KR20160125518A - 추간판 관련 통증의 치료에 사용하기 위한 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 추간판-관련 통증, 예를 들어 요통, 만성 요통, 경부통, 만성 경부통 및 미골통에 관한 것이다. 상기 추간판-관련 통증의 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 락트산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 조성물을 추간판의 수핵을 포함하는 디스크 공간내에 투여한다.

Description

추간판 관련 통증의 치료에 사용하기 위한 조성물{A COMPOSITION FOR USE IN THE TREATMENT OF INTERVERTEBRAL DISC-RELATED PAIN}
본 발명은 추간판-관련 (intervertebral disc-related) 통증, 예를 들어 요통, 만성 요통, 경부통, 만성 경부통 및 미골통 (coccygodynia), 및 추간판-관련 통증의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
요통 (low back pain), 예를 들어 만성 요통은 성인 집단의 약 80%가 그의 생애 중에 걸리는 통상적인 상태이다. 요통은 공지된 병태생리학을 갖는 특이질환이 아니라, 오히려 다수의 원인을 갖는 증상이다. 종양, 골절 또는 감염과 같은 직접적인 원인은 상기 환자의 단지 약 5 내지 10%에서만 알려진 것으로 추산되었다. 상기 사례의 나머지 90 내지 95%에서 요통은 특발성이다, 즉 알려진 기원이 없다.
주로 요통 발생의 원인으로 보이는 등의 구조는 추간판이다. 추간판은 2개의 인접한 척추골 사이에 배열된다. 상기 추간판은 전형적으로 유연성이 있으며 인접한 척추골간의 이동을 허용한다. 상기는 주로 콜라겐을 포함하는 결합 조직의 고리, 및 예를 들어 콜라겐 및 프로테오글리칸을 포함하는 반-액체 중심에 의해 형성된다. 상기 고리는 섬유륜 (annulus fibrosus)이라 지칭되고, 상기 중심은 수핵 (nucleus pulposus)이라 지칭된다.
이미 20 내지 30세에, 인간의 추간판은, 종종 디스크 퇴행이라 칭하는 과정인 노화를 겪기 시작한다. 상기 노화 과정 동안 상기 추간판은 누출되거나 탈출되어 요통 및 좌골신경통과 같은 증상들을 발생시킬 수 있다. 상기 추간판의 노화는 대개 60 내지 80세에 끝난다. 이 단계에서, 상기 추간판은 단단하고 치밀한 결합 조직으로 변형되었다. 이것이 발생하는 경우, 상기 추간판은 덜 누출되거나 덜 탈출될 듯하므로, 전형적으로는 더 이상 증상들을 발생시키지 않을 것이다. 상기 추간판의 노화는 디스크 높이의 감소 및 척추 이동성의 감소를 추가로 수반한다.
디스크 퇴행은 상기 추간판의 중심과 상기 섬유륜의 외부 표면 간의 연통을 허용할 수 있는 섬유륜 인열 (tear)을 유도하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 염증성 물질과 같은 물질이 상기 추간판의 중심으로부터 상기 섬유륜의 외부 표면상으로 누출될 수 있다. 이어서, 보통은 침묵하고 상기 섬유륜의 외부 표면상에 배열되는 수용체들이 디스크 퇴행 중 상기 추간판의 중심에 전형적으로 존재하는 염증성 물질에 의해 활성화될 수 있다. 상기 기전은 요통의 원인인 하나의 기전으로서 제안된다.
요통의 원인으로 제안된 또 다른 기전은 상기 섬유륜의 외부 표면으로부터 상기 섬유륜의 인열을 통해 상기 추간판의 중심내로 성장하는 새로 형성되는 혈관 및 신경일 수 있다. 상기 신경은 상기 추간판이 이동하여 상기 신경에 압력을 가할 때 통증을 발생시킬 수 있는 것으로 추정된다.
요통의 치료를 위한 하나의 통상적인 시술은, 추정상 통증을 발생시키고 있는 추간판을 포함하는 척추골 분절의 수술적 안정화에 의한다. 상기의 근본적 원리는 안쪽으로 성장하는 신경이 압박되어 통증을 발생시키는 것을 피하기 위해 상기 통증-발생 추간판의 이동을 감소시키는 것이다. 그러나 이러한 수술적 치료는 침습적이며, 그다지 만족스럽지 않다.
요통, 더 정확히 말하면 좌골신경통의 치료에 제안된 또 다른 시술은 소위 화학적수핵분해에 의한 것이며, 여기에서는 수핵을 용해시켜, 예를 들어 신경상에 추간판의 수핵에 의해 가해지는 압력을 감소시키기 위해 상기 추간판에 효소를 주사한다.
추가로, 요통의 치료에 제안된 또 다른 시술은, 예를 들어 배양된 디스크 세포 및 줄기 세포의 도입에 의한 추간판의 회춘 또는 재생에 의한 것이다. 그러나, 상기 추간판 중심의 영양 고갈된 환경이 새로 도입된 세포의 생존을 성공적으로 보장할 것 같지는 않다.
예를 들어, 섬유화제에 의해 촉진된 재생이 WO 2005/046746에 개시되었다. WO 2005/046746은 예를 들어 치료가 필요한 환자의 추간판 공간에 치료 유효량의 섬유화제 또는 섬유화제를 포함하는 조성물을 도입시킴을 포함하는 방법에 관한 것이다. 상기 섬유화제는 상기 환자의 추간판 공간에서 섬유형성 반응을 유도하여, 상기 환자에게 이로운 결과를 제공한다. WO 2005/046746은 또한 섬유화제 및 벌크제를 포함하는 주사성 조성물에 관한 것이다.
그러나, 당해 분야에서는 요통을 보다 성공적으로 치료하기 위한 안전하고 만족스러운 시술을 제공하는 것이 여전히 필요하다.
본 발명의 목적은 추간판-관련 통증, 예를 들어 요통, 만성 요통, 경부통, 만성 경부통 및 미골통의 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
추간판-관련 통증의 치료에 사용하기 위한 조성물을, 상기 조성물을 추간판에의 국소 주사에 의해 치료 유효량으로 투여할 수 있도록 제형화할 수 있다.
본 발명의 개념은, 예를 들어 상기 추간판의 단단하고 치밀한 결합 조직으로의 변형에 의해 상기 추간판의 노화를 촉진하여 상기 추간판을 보다 경직되게 함으로써 상기 추간판-관련 통증을 감소시키는 것이다. 상기 추간판의 단단하고 치밀한 결합 조직으로의 변형은 상기 추간판을 보다 안정성으로 만들며, 결과적으로 상기 추간판은 이동 범위가 감소한다. 단단하고 치밀한 결합 조직으로 변형된 추간판은 어떠한 체액 성분도 상기 디스크 공간으로부터, 예를 들어 섬유륜의 외부 표면상으로 누출되지 않게하고, 신경을 상기 추간판내로 성장하지도 않게 할 것이다.
이미 1959년에 칼 허쉬(Carl Hirsch)는 문헌[The Journal of Bone and Joint Surgery, Vol. 41B, No. 2, p. 237-243, May 1959]에 공개된 "요통의 병리학에 대한 연구"란 논문에서 "조만간 퇴행된 디스크를 치밀한 결합 조직으로 변형시킬 수 있는 물질이 발견될 수 있다"고 진술하였다. 그럼에도 불구하고, 지금까지 어느 누구도 임의의 상기와 같은 물질을 제공하지 못하고 있는 듯하다.
놀랍게도 본 발명의 발명자는 성공적으로 상기 물질이 락트산, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있음을 발견하였다. 이러한 발견은, 오히려 통증을 유발하는 추간판 내부에 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 감소시키는 것에 초점을 두고 있는 종래 기술에 비추어 특히 놀라운 것이다. 예를 들어, US 2012/0022425 A1은 락트산 억제제를 추간판에 주사하여 락트산의 도입을 억제함으로써 상기 추간판내 락트산을 감소시키고 이에 의해 락트산 연소로부터 요통을 경감시키는 방법을 개시한다. 추가로, WO 2013/092753 A1은 예를 들어 만성 요통의 치료에서 락테이트 생성을 억제하기 위한 인돌 유도체 화합물을 보여주고 있다.
락트산은 화학식 CH3CH(OH)COOH를 갖는 카복실산이다. 하기 화학식 I에 나타낸 바와 같이, 락트산은 수용액 중에서 그의 카복실기로부터 양성자를 상실하여 락테이트 이온 CH3CH(OH)COO-를 생성시킬 수 있다. 락트산 대 락테이트 이온의 몰 분율은 1:1이다.
[화학식 I]
CH3CH(OH)COOH (aq) ↔ CH3CH(OH)COO- + H+
상기 락테이트 이온은 카운터이온과 함께 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 상기 카운터이온은 Li, Be, Na, Mg, K 및 Ca의 원소의 이온들로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 금속 이온일 수 있다. 한편으로, 상기 카운터이온은 유기 이온, 예를 들어 암모늄 또는 콜린일 수 있다. 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 인체 중에 자연적으로 존재한다.
요통이 있는 환자의 요추 추간판의 조직수 중 락테이트 이온의 농도는 1 mmol/L 내지 거의 12 mmol/L의 범위, 전형적으로는 2 mmol/L 내지 6 mmol/L의 범위인 것으로 측정되었다. 상기 측정치는 문헌[Bartels et al., Spine 23(1): pp. 1-8, 1998]의 과학 논문 "척추 측만증 및 요통이 있는 환자의 추간판에서 생체내 측정된 산소 및 락테이트 농도"의 5페이지와 도 6에서 제공되었다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 락테이트 이온의 분자량은 89.07 g/mol이다. 따라서 요추 추간판 중의 조직수 리터당 1 mmol 락테이트 이온의 몰 농도는 89.07 ㎎/L의 질량 농도에 상응한다. 유사하게, 상기 디스크 중의 조직수 리터당 12 mmol 락테이트 이온의 몰 농도는 1067 ㎎/L의 질량 농도에 상응한다.
인간에서, 요추 추간판 (lumbar intervertebral)의 디스크 공간은 대략 1.5 ㎖ 내지 3.0 ㎖로 추정되는 부피를 갖는다.
상기에 비추어, 당해 분야의 숙련가는 상기 디스크 중의, 몰 또는 그램으로 표현되는 락테이트의 양을 쉽게 산정할 수 있었다. 일례를 표 1에 제공한다.
요통이 있는 환자의 요추 추간판 중 락테이트 이온의 대략적인 양
요통이 있는 환자의 요추 디스크(L3-L4)의 조직수 중 관찰된 락테이트 이온 농도 1 - 12 mmol/L
조직수를 포함하는 요추 디스크의 디스크 공간의 평균 부피 1.5 - 3 ㎖
조직수 중 락테이트 이온의 계산된 몰 0.0015 - 0.036 mmol
락테이트 이온의 몰 중량 89.07 g/mol
조직수 중 락테이트 이온의 계산된 질량 0.134 - 3.21 ㎎
상기 락트산, 락테이트 이온 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 추간판의 세포, 특히 디스크의 노화를 방지하기에 필요한 프로테오글리칸을 생산하는 세포의 기능을 부정적으로 방해할 수 있다.
추간판의 노화는 인접한 척추골 중의 혈관 및 주위 구조로부터의 확산을 통한 영양분 및 산소의 감소된 공급에 의해 개시된다. 이는 상기 추간판 중에, 예를 들어 수핵 중에 점차적인 대사 노폐물의 축적을 유도할 것이다. 존재할 수 있는 대사 노폐물의 한 종류는 락트산 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
락트산 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 추간판에서 세포사하게 만드는 다수의 기전들, 예를 들어 세포내 지방 축적, 미토콘드리아 팽창, 염색질 응괴, 및 흥분독성 글루타메이트의 유리에 기여할 수 있다.
락트산 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 PGE2를 유리시켜 결합 조직의 염증 및 생성을 유발할 수 있다. 더욱이, 락트산 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 TGF-베타의 유리를 자극할 수 있으며, 이는 차례로 섬유아세포를 자극하여 콜라겐을 생성시킨다.
락트산 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 파종성 혈관내 응고 및 소비성 응고장애에 기여할 수 있으며, 상기 장애는 적혈구의 응집 성향을 증가시켜 "혈액 찌꺼기"를 형성시키고 적혈구를 보다 경직되게 하며, 차례로 혈액의 점도를 증가시키고 소혈관의 순환을 해친다.
따라서, 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 추간판의 디스크 공간내에 투여함에 의한 상기 추간판 중 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도의 증가는 상기 디스크의 노화를 촉진하고 수핵의 결합조직으로의 변형을 유도할 것이다.
수핵의 결합조직으로의 변형을 포함하여, 추간판의 노화는 상기 추간판을 보다 경직되게 하며, 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 투여에 의해 상기 노화를 조절 가능한 방식으로 촉진시킬 수 있다. 상기 노화를 촉진시키기 위해서는 전형적으로 추간판 중의 락트산 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도를 증가시킬 수 있다.
본 발명자는 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 상기 추간판의 현저한 변형을 유도하고, 따라서 상기 추간판을 보다 경직되게 한다는 것을 발견하였다. 상기 현저한 변형은 수핵의 결합 조직으로의 변형에 의한 추간판의 촉진된 노화로서 해석되었다. 결과적으로, 본 발명자는 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 추간판의 수핵에 투여하여 상기 디스크 공간내 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 증가된 농도를 생성시키는 경우 추간판-관련 통증에 대한 환자의 개선을 예상한다.
본 발명자는 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의, 적어도 부분적으로 추간판-관련 통증의 원인인 추간판의 디스크 공간내로의 투여시, 상기 추간판-관련 통증, 예를 들어 경부통, 요통 또는 미골통에 대한 환자의 개선을 예상한다.
본 발명의 첫 번째 태양에 따라, 추간판-관련 통증의 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 조성물은 추간판의 수핵을 포함하는 디스크 공간내로 투여된다.
추간판-관련 통증의 치료에 사용하기 위한 조성물은 락트산 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 락테이트 이온 및 카운터이온을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명에 따른 추간판-관련 통증의 치료에 사용하기 위한 상기 조성물의 이점은 추간판-관련 통증의 보다 안전하고 보다 효율적인 치료이며, 또한 현재의 기술 수준에서 공지된 치료들, 예를 들어 수술적 치료보다 덜 비싸고 덜 침습적이다. 더욱이, 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 생체 적합성이다. 척추동물, 예를 들어 인간의 몸은 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이들 화합물이 상기 척추동물의 몸 중에 존재하는 천연 화합물, 예를 들어 노폐물이기 때문에 다룰 수 있다, 예를 들어 분해할 수 있다.
본 발명자는 본 발명에 따른 추간판-관련 통증의 치료에 사용하기 위한 조성물을 수핵에 투여할 때, 상기 추간판의 디스크 공간 중의 수핵을 섬유륜의 결합조직과 유사한 단단하고 치밀한 결합 조직으로 변형시킬 수 있음을 제안한다. 예를 들어, 또한 상기 수핵의 결합조직으로의 변형 중에 혈액 응고가 발생하여 상기 추간판을 훨씬 더 단단하고 치밀하게 만들 수 있다. 상기 증가된 경직은 통증을 감소시킬 것으로 예상된다.
하나의 실시태양에 따라, 상기 용도의 조성물을, 디스크 공간 중의 락트산의 농도 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로부터의 락테이트 이온의 농도를 12 mmol/L 이상으로 증가시키기에 유효한 양으로 투여한다.
상기 용도의 조성물을, 디스크 공간 중 락트산 또는 락테이트 이온의 농도를 자연 노화 중 발생하는 농도보다 더 높은 농도로 증가시키기에 유효한 양으로 투여할 수 있다.
하나의 실시태양에 따라, 청구항 1 또는 2에 따른 용도의 조성물에서, 상기 조성물 중의 락트산의 농도 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 락테이트 이온의 농도는 적어도 12 mmol/L, 예를 들어 12 내지 12000 mmol/L, 예를 들어 100 내지 10000 mmol/L, 예를 들어 500 내지 5000 mmol/L, 예를 들어 800 내지 2000 mmol/L의 범위이내이다.
하나의 실시태양에 따라, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 및 알칼리토 금속으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 원소들 중 어느 하나의 락테이트이다. 예를 들어, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 리튬 락테이트, 나트륨 락테이트, 칼륨 락테이트, 베릴륨 락테이트, 마그네슘 락테이트 및 칼슘 락테이트 중 적어도 하나이다.
하나의 실시태양에 따라, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 암모늄 락테이트, 콜린 락테이트, 리튬 락테이트, 나트륨 락테이트, 칼륨 락테이트, 베릴륨 락테이트, 마그네슘 락테이트 및 칼슘 락테이트로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에 따라, 상기 용도의 조성물을 추간판-관련 통증에 기여하는 추간판의 디스크 공간에 투여한다.
일례로, 상기 용도의 조성물을 추간판-관련 통증에 기여하는 것으로 의심이 가는 추간판 중 어느 하나 또는 전부에 투여할 수 있다.
하나의 실시태양에 따라, 락트산 또는 그의 약학적 염을 수핵을 포함하는 디스크 공간내에 국소 주사에 의해 투여한다.
상기 국소 주사를 전형적으로는 주사기에 의해 수행할 수 있다.
하나의 실시태양에 따라, 상기 락트산을 2 ㎎ 내지 200 ㎎, 예를 들어 5 ㎎ 내지 200 ㎎, 예를 들어 10 ㎎ 내지 100 ㎎, 예를 들어 10 내지 50 ㎎, 예를 들어 15 내지 30 ㎎ 범위내의 단일 용량으로 투여한다. 상기 단일 용량은 디스크 공간당 투여되는 락트산의 양에 상응한다.
약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 경우, 상기 약학적 염의 락테이트 이온을, 락트산 대 락테이트 이온의 몰 분율을 고려하여, 상기 락트산의 단일 용량에 상응하는 양으로 투여한다.
하나의 실시태양에 따라, 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 상기 용도의 조성물을 단일 용량으로 1회의 기회에 투여한다.
하나의 실시태양에 따라, 상기 조성물은 상기 락트산 또는 그의 약학적 염을 포함하는 수용액의 형태이다.
전형적으로, 추간판-관련 통증의 치료에 사용하기 위한 조성물을 국소 주사에 적합한 액체 상태로 제공한다.
하나의 실시태양에 따라, 상기 추간판-관련 통증은 경부통, 만성 경부통, 요통, 만성 요통 및 미골통 중에서 선택된다.
일부 예에서, 상기 조성물은 용해제, 안정제, 완충제, 긴장 조절제, 벌크제, 점도 증강제, 점도 감소제, 계면활성제, 킬레이트제, 보존제 및 보조제 중에서 선택되는 적어도 하나의 작용제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 락트산의 유도체를 추가로 또는 선택적으로 전구-약물, 예를 들어 에틸 아세테이트로서 투여할 수 있다.
인간에서, 상기 투여되는 조성물의 양은 0.05 ㎖ 내지 5 ㎖, 예를 들어 0.1 내지 3 ㎖, 예를 들어 0.2 ㎖ 내지 2 ㎖의 범위이내일 수 있다. 이들 양은 인간의 수핵 부피의 초과 또는 미만으로 상응한다. 요추 추간판의 경우, 상기 투여되는 조성물의 양은 대략 1.5 ㎖ 내지 3.0 ㎖일 수 있다. 경추 추간판의 경우, 상기 투여되는 조성물의 양은 대략 0.5 ㎖일 수 있다. 미추 추간판의 경우, 상기 투여되는 조성물의 양은 대략 0.2 ㎖일 수 있다.
"1회의 기회"란 용어는 본 명세서에서 진료소에 1회 방문, 예를 들어 병원의 의사에게 1회 방문하는 동안을 의미한다. 상기 방문은 24시간 이하, 예를 들어 0.5 내지 5시간일 수 있다. 상기 용어는 전형적으로, 반드시는 아니지만, 단일 용량을 1회의 기회에 오직 한 번의 주사에 의해 투여함을 암시한다. 그러나, 상기 용어는 상기 단일 용량을 1회의 기회에, 그러나 여러 번의 주사에 의해, 예를 들어 1회의 기회당 2 내지 10번의 주사, 예를 들어 1회의 기회당 2 내지 5번의 주사에 의해 투여하는 경우들도 포함한다.
"반복된 기회"란 용어는 본 명세서에서 진료소에 1회 초과 방문시, 즉 다수의 방문, 예를 들어 병원의 의사에게 1회 초과하여 방문하는 동안을 의미한다. 각각의 방문은 24시간 이하, 예를 들어 0.5 내지 5시간일 수 있다. 상기 용어는 전형적으로, 반드시는 아니지만, 단일 용량을 단지 한 번의 주사에 의해, 그러나 반복된 기회로 투여함을 암시한다. 그러나, 상기 용어는 또한 상기 단일 용량을 반복된 기회에, 그러나 여러 번의 주사에 의해, 예를 들어 상기 반복된 각각의 기회당 2 내지 10번의 주사, 예를 들어 상기 반복된 각각의 기회당 2 내지 5번의 주사에 의해 투여하는 경우들도 포함한다.
"추간판"이란 용어는 척추 중 2개의 인접한 척추골 사이에 놓인 요소를 의미한다. 각각의 추간판은 연골성 관절을 형성하여 상기 척추골들의 약간의 이동을 허용하며, 인대로서 작용하여 상기 척추골들을 함께 유지시킨다. 추간판은 내부 수핵을 둘러싸는 외부 섬유륜으로 이루어진다. 인간 척주는 23개의 추간판, 즉 경부에 6개(경추 영역), 가운데 등(흉추 영역)에 12개, 및 허리(요추 영역)에 5개를 포함한다. 또한, 추간판은 꼬리뼈사이에도 배열된다. 추간판을 또한 디스크라고도 칭할 수 있다.
"수핵"이란 용어는 추간판 가운데의 젤리같은 물질을 의미한다. 상기 수핵은 연골세포같은 세포, 콜라겐 섬유, 및 히아루론산 쇄를 통해 응집되는 프로테오글리칸 아그레칸을 포함한다. 각각의 아그레칸 분자에 콘드로이친 설페이트 및 케라탄 설페이트의 글리코스아미노글리칸(GAG) 쇄가 부착된다. 상기 수핵은 충격 흡수기로서 작용하며, 2개의 인접한 척추골을 분리하여 유지시킨다.
"섬유륜"이란 용어는 상기 수핵의 주변부에 형성되는 섬유성 조직과 섬유연골의 얇은 층을 의미한다. 상기 섬유륜은 상기 추간판을 가로질러 압력을 균일하게 분배하는 작용을 한다.
"디스크 공간"이란 용어는, 상기 수핵에 의해 충전되고 상기 섬유륜에 의해 한정되는 주변부를 갖는 추간판의 공간을 의미한다.
"두개 종판 (crunial endplate)"이란 용어는 두개골을 향해 마주하는 추간판의 표면을 의미한다. 상기 두개 종판은 미부 종판에 비해 상기 추간판의 반대쪽에 배열된다.
"미부 종판"이란 용어는 두개골로부터 멀리 떨어져 마주하는 추간판의 표면을 의미한다. 상기 미부 종판은 상기 두개 종판에 비해 상기 추간판의 반대쪽에 배열된다.
"후관절"이란 용어는 전형적으로 관절 연골로 덮여있는 관절 표면을 갖는 한 쌍의 관절 구조를 의미한다. 상기 후관절은 전형적으로 캡슐에 의해 둘러싸여 있다. 상기 후관절은 척추골의 아래 관절돌기와 척추골의 위 관절돌기 사이의 관절을 형성한다. 후관절은 전형적으로, 움직임을 허용하고 척주에 대한 기계적 지지를 제공하도록 구성된다.
"횡돌기 (transverese process)"란 용어는 양쪽이 추골궁으로부터 측 방향으로 연장되는 골 형성을 의미한다. 상기를 또한 늑골돌기라 칭한다.
"추간판-관련 통증"이란 용어는 본 명세서에서 통증-발생 추간판과 관련 통증을 의미한다. 추간판-관련 통증은 경추(C), 요추(L), 천추(S) 및 미추(Co) 중 적어도 하나와 관련 통증일 수 있다. 추간판-관련 통증의 예는 요통, 만성 요통, 경부통, 만성 경부통 및 미골통일 수 있다.
"만성 요통"이란 용어는 증상이 12주 넘는 동안 발생해 온 요통을 의미한다.
"만성 경부통"이란 용어는 증상이 12주 넘는 동안 발생해 온 경부통을 의미한다.
"미골통"이란 용어는 미추 또는 꼬리뼈 영역의 통증을 의미한다.
"굴곡 강직"이란 용어는 본 명세서에서 척주의 분절 중에 배열된 추간판의 강직을 묘사하는 특성을 의미한다. 상기 굴곡 강직은, 척주가 완전한 외측 굴곡 모드에 도달할 때까지 상기 척주의 분절에 힘을 가하고, 그 후에 상기 추간판의 2개의 대향면상에 각각 배열되는 척추골의 횡돌기 사이의 거리를 측정함으로써 측정될 수 있다. 상기 완전한 외측 굴곡 모드는 상기 척주 분절의 추간판이 상기 척주 분절의 파괴없이는 더 이상 강제될 수 없는 상태로서 정의된다. 상기 특성은 밀리미터로 측정된다. 상기 굴곡 강직은 상기 척주 분절의 굽힘 강도, 및 보다 구체적으로 추간판의 굽힘 강도를 특성화하는 수단이다.
굽힘 강도는 일반적으로 비-강성 구조를 단위 곡률까지 구부리는데 필요한 짝힘 (force couple)으로서 정의된다. 이는 구조 구성원의 강직의 척도; 구성원의 길이로 나눈 탄성률과 관성 모멘트의 곱이다. 즉, 상기는 탄성 물질을 구부릴 때 상기 물질 중의 응력 대 변형의 비이다.
두 번째 태양에 따라, 치료 유효량의 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료가 필요한 환자의 추간판의 수핵에 투여함에 의한 추간판-관련 통증의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 상기 두 번째 태양의 효과 및 특징은 본 발명의 첫 번째 태양과 관련하여 상술한 바와 유사하다.
세 번째 태양에 따라, 추간판-관련 통증의 치료를 위한 약제의 제조에서 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 본 발명의 상기 세 번째 태양의 효과 및 특징은 본 발명의 선행 태양들과 관련하여 상술한 바와 유사하다.
네 번째 태양에 따라, 추간판-관련 통증의 치료에 사용하기 위한 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명의 상기 네 번째 태양의 효과 및 특징은 본 발명의 선행 태양들과 관련하여 상술한 바와 유사하다.
본 발명의 추가의 특징들 및 본 발명에 의한 이점들은 첨부되는 특허청구범위 및 하기의 설명을 연구할 때 자명해질 것이다. 숙련가는 본 발명의 상이한 특징들을 조합하여, 본 발명의 범위로부터 이탈됨 없이 하기에 설명된 실시태양들과 다른 실시태양들을 생성시킬 수 있음을 이해한다.
본 발명의 상기 및 다른 태양들을 이제 본 발명의 실시태양(들)을 나타내는 첨부된 도면을 참조하여 보다 상세히 개시할 것이다.
도 1에서, 인간의 척주의 횡단면을 개략적으로 도시한다.
도 2에서, 인간 척주의 2개의 인접한 척추골을 측면도로 개략적으로 도시한다.
도 3에서, 인간 척주의 허리 부분을 측면도로 개략적으로 도시한다.
도 4에서, 척추골 분절을 후면도로 개략적으로 도시한다.
도 5에서, 추간판의 횡단면의 전후 길이를 어떻게 측정하는가를 개략적으로 도시한다.
도 6에서, 추간판의 횡단면의 양측 너비를 어떻게 측정하는가를 개략적으로 도시한다.
도 7은 3개의 추간판의 횡단면, 및 본 발명의 하나의 실시태양에 따른 조성물이 투여된 디스크에서 수핵의 결합 조직으로의 변형을 도시한다.
도 8은 락트산 처리시 섬유아세포에서 콜라겐 생성의 연구로부터의 실험 결과를 도시한다.
도 9는 락트산 처리시 수핵세포에서 콜라겐 생성의 연구로부터의 실험 결과를 도시한다.
상기 도면들에 예시된 바와 같이, 층 및 영역의 크기들을 예시를 목적으로 과장하며, 따라서 본 발명의 실시태양들의 일반적인 구조를 예시하고자 제공한다. 전체를 통해 같은 도면번호는 같은 요소를 지칭한다.
척추동물은 노화에 따라 그의 추간판이 변형을 겪는다. 상기 변형의 영향은 수핵이 수화되기 시작하고 기질 중 프로테오글리칸의 농도가 감소하여, 결과적으로 상기 추간판의 크기가 감소된다는 것이다. 또 다른 영향은 섬유륜이 보다 약해지고 인열의 위험이 증가한다는 것이다. 상기 추간판 변형의 영향들은 추간판이 충분히 단단하고 치밀해지기 전의 상태에서 상기 추간판-관련 통증, 예를 들어 경부통, 요통 또는 미골통을 유발할 수 있다.
척추동물의 척주는 척수를 둘러싸고 보호하는 척추골들을 포함한다. 인간에서, 상기 척주는 몸통의 등쪽에 위치한다. 2개의 인접한 척추골 사이에, 중간의 추간판이 배열된다, 즉 상기 척추골들이 상기 척주를 형성하는 추간판들과 번갈아 있다. 상기 척주의 구체적인 구조 및 추가의 부분들은 당해 분야의 숙련가들에 공지되어 있다.
도 1은 인간 척주(100)의 횡단면을 개략적으로 도시한다. 척추골의 추체(15)에 인접하여, 섬유륜(10) 및 수핵(11)을 포함하는 추간판이 배열된다. 상기 수핵(11)은 소위 추간판의 디스크 공간으로 채워진다. 상기 섬유륜(10)은 상기 수핵(11)을 둘러싸고 상기 디스크 공간뿐만 아니라 상기 수핵의 경계를 한정한다.
척수(17)는 상기 척주의 중심에 위치하며, 상기 추간판에 인접한다. 척수신경(16),(16')이 상기 척수(17)로부터 나와 상기 추간판의 대향면들로 상기 추간판에 가깝게 연장된다.
후관절(14),(14')이 아래 관절돌기(13),(13') 및 위 관절돌기(12),(12') 사이에 위치한다. 척수(17)의 대향면들에, 2개의 후관절(14),(14')이 각각 배열된다. 상기 후관절(14),(14')은 대략 동일한 횡단면 및 평면에 배열된다.
도 2는 2개의 인접한 척추골(20),(22)을 포함하는 척주(200)의 분절을 개략적으로 도시한다. 제1 척추골(22) 및 제2 척추골(20)이 추간판(21)의 대향면들상에 배열된다. 상기 제1 척추골(22)은 흉추에 비교적 가깝게 배열되고, 상기 제2 척추골(20)은 천추에 비교적 가깝게 배열된다. 상기 제1 척추골(22)의 미부 종판(23) 및 상기 제2 척추골(20)의 두개 종판(25)을 도 2에 도시한다. 상기 두개 종판(25) 및 미부 종판(23)은 상기 추간판(21)의 대향면들에 마주하고 있다.
도 2는 또한 후관절(24)이 상기 제1 척추골(22)의 아래 관절돌기와 상기 제2 척추골(20)의 위 관절돌기 사이에 어떻게 배열되는지를 개략적으로 도시한다. 횡돌기(26)가 추골궁으로부터 측방향으로 연장된다.
도 3은 척주(300)의 하부 부분을 개략적으로 도시한다. 상기 척주의 미추(36)가 상기 척주(300)의 하부 부분의 말단 부분에 배열된다. 상기 척주의 천추(39)는 상기 미추(36)보다 흉추에 더 가깝게, 상기 미추(36)에 인접하여 배열된다. 다섯 번째 요추(본 명세서에서 L5라 지칭된다)(30)는 상기 천추(39)보다 흉추에 더 가깝게, 상기 천추(39)에 인접하여 배열된다. 상기 천추(39)로부터 흉추를 향한 방향으로, 다수의 척추골이 L5(30)에서 출발하여 잇달아 배열된다. 상기 다섯 번째 요추(30), 즉 L5에 인접하여 하기의 척추골들이 순서대로 배열되고: 네 번째 요추(32), 즉 L4, 세 번째 요추, 즉 L3, 두 번째 요추, 즉 L2, 및 첫 번째 요추(38), 즉 L1; 상기 첫 번째 요추가 상기 흉추에 비교적 가장 가깝게 배열된다. 각각 2개의 인접한 척추골 사이에서, 중간 디스크(31)가 배열된다. 추간판(도시 안 됨)이 또한 미추(36)에도 놓인다.
실시예
락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 추간판-관련 통증의 치료에 사용하기 위한 조성물의 투여에 의해 돼지의 추간판에서 수핵의 결합조직으로의 촉진된 변형을 유도하고 평가하기 위한 과정을 이후에 본 명세서에 충분히 개시할 것이다.
본 실시예에서, 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 추간판-관련 통증의 치료에 사용하기 위한 조성물을 세 번째 요추 L3과 네 번째 요추 L4 사이에 배열된 추간판의 수핵내에 투여한다. 당해 분야의 숙련가는 같은 과정을 척주 중의 임의의 추간판에 적용할 수 있음을 쉽게 이해할 수 있다.
따라서, 상기 과정의 단계들은 하기와 같다:
100. 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제조하고;
101. 상기 조성물이 투여되는 수핵을 포함하는 추간판을 포함하는 척주를 포함하는 돼지를 마취시키고;
102. 상기 돼지의 가장 아래쪽 갈비뼈와 장골능 사이의 측면 절개를 통해 상기 추간판에 접근하고;
103. 상기 추간판을 절개하고;
104. 상기 조성물을 주사 바늘에 의해(여기에서 국소 주사에 의해) 수핵내에 투여하고;
105. 상기 돼지를 마취로부터 회복 후 7일 동안 자유롭게 움직이게 하고;
106. 상기 요추를 일괄적으로 수확하고, 상기 수확된 분절은 추체, 및 주사맞은 수핵을 포함하지만 후부 요소들(추골궁 및 후관절)은 없는 추간판을 포함하며;
107. 어떠한 외부 힘도 적용하지 않고 디스크 L2-3, L3-4, L4-5의 수준에서 횡돌기들간의 거리를 측정하고;
108. 완전한 외측 굴곡 모드가 상기 요추 시편에 대해 성취될 때까지 상기 척주의 분절에 외부 힘을 적용하고;
109. 완전한 외측 굴곡하에 디스크 L2-3, L3-4, L4-5의 수준에서 횡돌기들 간의 거리를 측정하고;
110. 상기 디스크의 횡 절개를 수행하고 상기 디스크 공간의 길이(전-후 방향) 및 너비(양측 방향)를 측정한다.
실시예 1. 락트산을 포함하는 조성물의 제조
락트산의 순수한 용액을 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 구입하였다(제품 번호: 69775 플루카(Fluka); CAS 번호: 50-21-5, 스웨덴 스톡홀름 소재). 표 2에 나타낸 바와 같이, 각각 락트산의 분자량은 90.08 g/mol이고 시그마 알드리치로부터의 순수한 용액의 밀도는 1.209 g/㎖이었다.
상기 시그마 알드리치로부터의 순수한 용액 중의 락트산의 농도는 결과적으로 0.0134 mol/㎖(=13.4 mol/L)인 것으로 계산되었다.
그 후에 상기 락트산의 순수한 용액을 실온에서 증류수를 사용하여 10배 희석하였다. 보다 명쾌하게, 1 ㎖의 상기 시그마 알드리치로부터의 락트산의 순수한 용액을 9 ㎖의 증류수로 희석하였다. 상기 제조된 조성물 중의 락트산의 생성 농도는 결과적으로 1.34 mol/L이었다.
제조된 조성물 중의 락트산의 양
순수한 락트산 용액 중의 락트산의 밀도 1.209 g/㎖
락트산의 몰 중량 90.08 g/mol
순수한 락트산 용액 중의 락트산의 계산된 농도 13.4 mol/L
희석 정도 10 %
희석된 순수한 락트산 용액 중의 락트산의 계산된 농도 1.34 mol/L
실시예 2: 국소 주사에 의한 돼지 추간판의 수핵에의 락트산 포함 조성물의 투여
2마리의 돼지를 마취시키고 오른쪽으로 눕혔다. L4-5 추간판에의 통로를 각 돼지의 왼쪽의 가장 아래쪽 갈비뼈와 장골능 사이의 측면 절개를 통해 획득하였다. 그 후에, 상기 L3-4 추간판을 메스로 절개하였다.
상기 락트산을 포함하는 조성물을 주사기에 의해 상기 L3-4 추간판의 수핵에 주사하였다. 총 1.34 mol/L 농도의 락트산 포함 조성물을 표 3에 나타낸 바와 같이 대략 0.2 ㎖의 양으로 상기 수핵에 주사하였다. 상기 조성물을 1회의 기회에 단일 단계로 주사하였다.
상기 2마리의 돼지는 모두 상기 과정을 잘 견디는 듯하였으며 수확까지 7일의 기간 동안 감소된 움직임이나 발성과 같은 부작용들이 관찰되지 않았다. 수확시, 상기 돼지들을 죽였다.
돼지의 L3-4 추간판에 투여된 조성물 중의 락트산의 양
주사된 희석된 순수한 락트산 용액의 부피 0.2 ㎖
주사 중 락트산의 계산된 몰 0.268 mmol
주사 중 락트산의 계산된 질량 23.9 ㎎
실시예 3: 락트산을 포함하는 조성물이 투여된 추간판에서 수핵의 결합조직으로의 변형에 대한 평가
상기 주사 부위를 육안으로 관찰하였다. 상기 돼지 중 어떤 돼지에서도 주사 부위에 부작용, 예를 들어 출혈, 염증 또는 괴사가 관찰되지 않았다. 요추 L2에서부터 천추 S1까지 연장되는 척주의 분절을 제거하였다. 후관절을 제거하였으며, 따라서 다른 구조로부터의 속박 없이 상기 디스크의 충분한 굽힘이 허용되었다.
3a - 각각 상기 조성물의 투여 전후의 추간판의 굴곡강직
도 4에서, 추간판(21), 즉 추간판 L2-3, L3-4 및 L4-5를 포함하는 척주의 분절을 도시한다.
굴곡강직을 평가하는 동안, 척주의 각각의 인접한 횡돌기들(26)간의 거리, 따라서 요추 L2에서부터 천추 S1까지 연장되는 척주의 분절을, 상기 척주의 분절이 어떠한 외부 하중도 적용되지 않는 모드로 배열되었을 때 캘리퍼에 의해 측정하였다.
그 후에, 상기 척주, 따라서 요추 L2에서부터 천추 S1까지 연장되는 척주의 분절을, 허용 한계가 충족될 때까지, 즉 충분한 굴곡 모드가 성취될 때까지 상기 척주 부분의 2개의 단부 부분 각각에 외부 힘을 적용함으로써 손으로 강제로 완전한 외측 굴곡 모드로 되게 하였다. 적용된 힘에 따른 상기 횡돌기들의 움직임을 도 4에 점선과 함께 화살표로 개략적으로 도시한다.
상기 허용 한계는 상기 척주 분절의 파괴점 직전의 점으로서 정의되었다. 따라서, 상기 외부 힘을 최대 외측 굴곡이 상기 척추골 분절의 어떠한 부분도 파괴하지 않으면서 획득되도록 적용하였다.
상기 힘은 상기 2마리 돼지 모두의 각각의 척주 분절에 대해 유사한 것으로 추정되었다. 완전한 외측 굴곡 자세에서, 디스크 L2-3, L3-4, L4-5에 대한 인접한 횡돌기들간의 거리를 캘리퍼로 측정하였다.
외부 하중 없는 모드의 몇몇 디스크에 대한 인접한 횡돌기들간의 거리를, 완전한 외측 굴곡 모드를 성취하기 위해 외부 하중을 적용하는 모드의 동일한 횡돌기들간의 거리로부터 감하여, 상기 완전한 외측 굴곡에 의해 획득된 평형 거리값을 제공하였다. 상기 주사된 추간판에 대한 평형값은 주사되지 않은 추간판에 비해 추간판-관련 통증 치료용 조성물로 처리된 추간판의 굴곡강직을 반영한다.
상기 굴곡강직은, 상기 평형값이 작을수록 상기 추간판이 더 강직되므로, 상기 수핵의 결합 조직으로의 변형의 간접적인 척도이다. 상기 추간판이 강직될수록, 단단하고 치밀한 결합 조직의 함량이 많아진다. 따라서, 상기 굴곡강직은 상기 수핵이 결합조직으로의 변형, 즉 촉진된 노화를 겪었는지 아닌지를 암시한다.
상기 측정은 주사된 디스크(L3-4)가 주사되지 않은 인접한 디스크(L2-3; L4-5)보다 훨씬 작은 균형값을 가졌음을 나타내며, 이는 상기 주사된 디스크의 보다 높은 굴곡강직을 암시한다. 따라서, 상기 수핵의 결합조직으로의 촉진된 변형이 상기 주사되지 않은 디스크의 디스크 공간내부에 비해 상기 주사된 디스크의 디스크 공간내부에서 발생하였다(표 4 참조).
완전한 외측 굴곡 전 및 상기 굴곡시의 횡돌기들간의 거리의 차이(㎜±SD)
추간판 거리 (㎜)
L 2-3 3.1 ± 1.1
L 3-4 0.3 ± 0.6
L 4-5 2.7 ± 0.9
3b - 각각 조성물 투여 전후의 디스크 공간의 치수
추간판(L2-3, L3-4, L4-5)을 횡-절개하고 디스크 공간의 길이(전후 방향) 및 상기 디스크 공간의 너비(양측 방향)를 캘리퍼로 측정하였다.
도 5 및 6에서, 추간판을 횡단면으로 개략적으로 도시한다. 상기 추간판은 섬유륜(10), 및 상기 섬유륜에 의해 한정되고 수핵(11)을 포함하는 디스크 공간을 포함한다.
도 5에서, 추간판의 디스크 공간의 전후 길이를 어떻게 측정하는가를 개략적으로 도시한다. 도 6에서, 추간판의 디스크 공간의 양측 너비를 어떻게 측정하는가를 개략적으로 도시한다.
상기 측정으로부터 나타난 바와 같이, 상기 디스크 공간의 평균 전후 길이는 인접한 주사되지 않은 디스크(L2-3, L4-5)에서보다 주사된 디스크(L3-4)에서 현저하게 더 낮았다(표 5 참조).
디스크 공간의 평균 전후 길이(㎜±SD)
추간판 길이 (㎜)
L 2-3 22.0 ± 1.0
L 3-4 13.5 ± 1.3
L 4-5 21.3 ± 2.2
상기 측정으로부터 나타난 바와 같이, 상기 디스크 공간의 평균 양측 너비는 인접한 주사되지 않은 디스크(L2-3, L4-5)에서보다 주사된 디스크(L3-4)에서 현저하게 더 낮았다(표 6 참조).
디스크 공간의 평균 양측 너비(㎜±SD)
추간판 너비 (㎜)
L 2-3 8.4 ± 0.7
L 3-4 4.0 ± 1.4
L 4-5 8.6 ± 2.3
도 7은 상기 실험들에서 돼지들 중 하나로부터의 추간판 L2-3, L3-4 및 L4-5를 각각 도시한다. 상기 디스크 공간의 너비 및 깊이는 도 5-6의 개략적 도면에 상응하는 굵은 직선으로 나타낸다.
도 7에서, 주사된 L3-4 디스크의 디스크 공간이 각각 주사되지 않은 L2-3 및 L4-5 디스크보다 얼마나 훨씬 더 작은 단면적을 갖는지를 추가로 도시한다. 따라서, 상기 주사된 추간판 중의 수핵을 포함하는 디스크 공간 중에 새로 형성된 결합 조직이 존재함을 육안으로 확인할 수 있다.
실험의 결론
2개의 주사되지 않은 디스크(L2-3) 및 (L4-5) 중의 디스크 공간은 락트산을 포함하는 조성물이 투여된 디스크(L3-4)보다 훨씬 더 깊고 넓음이 명백하다. 전자의 디스크 공간은 새로 형성된 결합 조직(도 7에서 음영, 아크형 배열의 추가적인 선에 의해 강조된다)으로 교환되고, 따라서 섬유륜(주로 콜라겐을 포함하는 결합 조직의 고리에 의해 형성됨)이, 감소된 크기를 갖는 수핵의 대가로 연장되는 것으로 보인다.
따라서, 주사된 추간판의 굴곡강직이 성취되며 상기 강직은 추간판-관련 통증이 있는 환자가 겪는 통증을 억제할 수 있다. 이러한 방식의 추간판-관련 통증의 치료 이점은, 상기 치료가 현행 치료 방법들보다, 예를 들어 현행 관절고정술 치료법에 비해 덜 침습적이라는 것이다.
상술한 실시예에서, 추간판은 요추에 배열되었다. 그러나, 유사한 과정이 경추나 미추에 배열된 추간판에서 관찰될 것으로 예상된다.
세포 수준에 대한 락트산의 효과를 관찰하기 위해서, 각각, 섬유륜과 같은 결합조직에 통상적으로 존재하는 섬유아세포, 및 수핵에 통상적으로 존재하는 수핵세포에 대한 연구를 수행하였다. 락트산의 처리에 반응하여 상기 세포들이 어떻게 변형되는지에 대한 척도로서, 상기 세포들 중의 콜라겐 생성을 연구하였다.
락트산 처리시 섬유아세포 중 콜라겐 생성의 연구
성인 인간 피부 섬유아세포( HDFa )의 배양
성인 피부로부터 단리된 인간 피부 섬유아세포(소위 HDFa)(라이프 테크놀로지스 프레데릭(Life Technologies Frederick), 미국 소재)를 배양하고 연구하였다. 성숙한 인간 추간판 세포는 외부 섬유륜에서 섬유세포성(또는 섬유아세포-형)인 것으로서 개시되었다. 섬유아세포는 결합조직에서 발견되는 가장 통상적인 유형의 세포이다. 섬유아세포는 다수 조직의 구조틀을 유지하는데 사용되고 또한 상처 치유에 중요한 역할을 하는 콜라겐 단백질을 천연으로 분비할 수 있다.
먼저, 저온보존된 섬유아세포를 37 ℃ 수욕에서 해동시켰다. 이어서 상기 해동된 섬유아세포를, 1 밀리리터 피펫을 사용하여 바이알 중의 상기 해동된 섬유아세포의 현탁액을 위아래로 이동시킴으로써 분산시켰다. 이어서 상기 분산된 섬유아세포를 트립판 블루 용액(Cat. No. 15250-061, Lot No. 1311086, 깁코 라이프 테크놀로지스(Gibco Life Technologies))으로 희석하고, 생육성 섬유아세포의 농도를 혈구계로 측정하였다.
이어서 상기 분산된 섬유아세포를 다시, 이번에는 보충 배지 106 중에 2.5 x 104 생육성 섬유아세포/밀리리터의 농도로 희석하였다. 이어서 5 ㎖의 섬유아세포 현탁액을 25 ㎤의 부피를 갖는 T25 세포 배양 플라스크에 가하여 보충 배지 106에 의한 추가의 희석에 의해 상기 T25 플라스크 중에서 5.0 x 103 생육성 섬유아세포의 초기 밀도를 성취하였다.
상기 보충 배지 106은 저 혈청 성장 보충제, LSGS(라이프 테크놀로지스, 영국 페이즐리 소재)가 2 부피%의 소 태아 혈청 농도로 보충된 배지 106(Cat. No. M-106-500, 라이프 테크놀로지스, 영국 페이즐리 소재)으로 이루어졌다.
상기 제조된 섬유아세포를 포함하는 T25 플라스크를 저어 상기 배지 중에 섬유아세포를 분배시켰다. 그 후에 상기 세포 배양물을 37 ℃, 5% CO2/95% 공기 가습 세포 배양 인큐베이터에서 72시간 동안 인큐베이션하였다.
융합시, 상기 섬유아세포를 상기 보충 배지 중에서 희석하여 세포 표현형의 교체를 피하였다.
락트산의 제조
락트산(플루카 69775, 시그마 알드리치, 스웨덴 스톡홀름 소재)을 멸균 10 ㎖ 튜브 또는 50 ㎖ 튜브에 칭량하였다. 밀리-Q 수(>18.2 Ω)를 가하여 락트산의 모액을 제조하였다. 상기 모액을 혼합하고 다양한 농도의 락트산의 최종 용액을 제조하기 전까지 보관하였다. 상기 보관 기간은 주변 온도에서 1시간 미만, 또는 한편으로 4 ℃의 온도에서 24시간 미만이었다.
성인 인간 피부 섬유아세포( HDFa ) 중 콜라겐 생성에 대한 락트산의 효과
상술한 바와 같이 배양된 섬유아세포를 세포 배양 플라스크로부터 탈착시키고 6.0 x 104 생육성 세포/웰의 초기 밀도로 6-웰 플레이트상에 놓았다. 상기 섬유아세포를 보충 배지 106 중에서 증식시켰다. 상기 웰들 중 일부의 섬유아세포를 또한 다양한 농도: 각각 0, 0.5, 2, 5, 10, 20 및 50 ㎎/㎖로 락트산(플루카 69775, 시그마 알드리치, 스웨덴 스톡홀름 소재)으로 처리하였다. 상기 섬유아세포를 37 ℃, 5% CO2/95% 공기 가습 세포 배양 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
상기 섬유아세포 중 콜라겐 생성에 대한 락트산의 효과를 연구하기 위해서, 콜라겐에 대한 시리우스 레드 염료의 결합에 기반한 용해성 콜라겐 분석(퀵자임 바이오사이언시즈(QuickZyme Biiosciences), 네덜란드 라이덴 소재)이라 칭하는 분광광도분석 방법을 적용하였다. 상기 연구를 2회 수행하였다.
세포 배지를 각각의 웰로부터 수집하고 104 ㎕를 96-웰 플레이트에 피펫팅하였다. 샘플을 중복하여 채취하였다. 배지 샘플을 적어도 5회 위아래로 피펫팅함으로써 60 ㎕ 시리우스 레드 염료 용액으로 철저히 혼합하였다. 상기 96-웰 플레이트를 3000 x g에서 1시간 동안 원심분리하였다. 이들 단계를 모두 25 ℃ 이하의 온도에서 수행하였다, 예를 들어 상기 원심분리를 4 ℃에서 수행하였다.
상기 원심분리된 샘플을 세척하고 상등액을 제거하였다. 상기 세포 펠릿을 적어도 10회 위아래로 피펫팅함으로써 철저히 혼합하여 150 ㎕ 검출 용액 중에 재현탁시켰다. 그 후에, 100 ㎕의 각 샘플을 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고 콜라겐 함량을 540 ㎚의 광학 밀도에서 분광광도분석에 의해 측정하였다.
상기 각각 중복 수행된 2개의 연구로부터, 표 7 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 섬유아세포에의 락트산의 첨가가 상기 섬유아세포 중 콜라겐의 평균 생성을 증가시킴이 명백히 입증되었다. 상기 평균 생성을 락트산 처리 2일 후에 측정하였다.
도 8에서, 상기 연구의 첫 번째 세트로부터의 결과를 다이아몬드로 나타내는 반면, 상기 연구의 두 번째 세트로부터의 결과는 사각형으로 나타낸다. 2-주기 이동 평균 추세선을 각 세트에 대한 콜라겐 생성의 추세를 개략적으로 나타내기 위해 포함시켰다. 각각 상기 첫 번째 세트에 대한 추세선은 점선으로 나타내고, 상기 두 번째 세트에 대한 추세선은 파선으로 나타낸다. x-축은 섬유아세포를 포함하는 웰에 첨가된 락트산의 농도를 나타내고, y-축은 상기 웰내에 락트산 첨가로부터 2일 후 측정시 상기 웰 중에 생성된 콜라겐의 평균량을 나타낸다.
더욱 특히, 상기 콜라겐 생성의 증가는 락트산을 상기 웰 중에 적어도 2 ㎎/㎖, 예를 들어 적어도 5 ㎎/㎖의 농도로 첨가했을 때 현저하였다. 더욱이, 상기 콜라겐 생성은 도 8에 또한 나타낸 바와 같이 적어도 20 ㎎/㎖ 또는 적어도 50 ㎎/㎖까지 락트산 농도를 증가시킴에 따라 증가하는 것으로 나타났다.
락트산의 섬유아세포 중 콜라겐 생성에 대한 효과
락트산의 농도
[㎎/㎖]		 연구의 첫 번째 세트:
웰당 생성된 콜라겐의 평균량[㎍]		 연구의 첫 번째 세트에서 표준 편차 연구의 두 번째 세트:
웰당 생성된 콜라겐의 평균량[㎍]		 연구의 두 번째 세트에서 표준 편차
0 0.033 0.1 0.0711 0.111
0.5 10.8 12 0.0995 0.0435
2 9.57 4 8.94 5.72
5 21.2 0.8 12.0 0.281
10 16.7 1 18.8 4.46
20 19.3 1.5 25.5 2.15
50 20.6 1 28.2 0.24
상기 평균 콜라겐 생성을 콜라겐을 생성시킬 수 있는 세포의 수와 상관시킬 때, 상기 연구의 첫 번째와 두 번째 세트간의 평균 콜라겐 생성의 약간의 차이는 상기 연구된 웰들 중 세포수의 자연적인 변량에 기인할 수 있다.
락트산 처리시 수핵 세포 중 콜라겐 생성의 연구
인간 수핵 세포의 배양
인간으로부터 단리된 수핵(NP) 세포(4800, 사이언셀(ScienCell) 미국 소재)를 배양하고 연구하였다. NP 세포는 수핵 중 추간판 세포이다.
먼저, 저온보존된 NP 세포를 37 ℃ 수욕에서 해동시켰다. 이어서 상기 해동된 NP 세포를 보충된 수핵 세포 배지에 현탁시키고, 그 후에 75 ㎤의 부피를 갖고 폴리-L-리신(0413, 사이언셀, 미국 소재)으로 내부가 코팅된 T75 세포 배양 플라스크에 시딩하였다. 상기 초기 시딩 밀도는 5.0 x 103 생육성 NP 세포/밀리리터였다.
상기 보충된 수핵 세포 배지는 2 부피%의 소 태아 혈청(0010, 사이언셀, 미국 소재), 1x 수핵 세포 성장 보충제(4852, 사이언셀, 미국 소재) 및 1x 페니실린/스트렙토마이신 용액(0503, 사이언셀, 미국 소재)이 보충된 수핵 세포 배지(4801, 사이언셀, 미국 소재)로 이루어졌다.
상기 제조된 NP 세포를 포함하는 T75 플라스크를 저어 상기 배지 중에 상기 NP 세포를 분배시켰다. 그 후에 상기 세포 배양물을 37 ℃, 5% CO2/95% 공기 가습 세포 배양 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다.
융합시, 상기 섬유아세포를 상기 보충 배지 중에서 희석하여 세포 표현형의 교체, 세포 증식 및/또는 세포 분화를 피하였다.
락트산의 제조
락트산(PURAC PF 90, 배치 No. 1406001940, 코르비온 푸락(Corbion Purac), 네덜란드 소재)을 멸균 10 ㎖ 튜브 또는 50 ㎖ 튜브에 칭량하였다. 밀리-Q 수(>18.2 Ω)를 가하여 락트산의 모액을 제조하였다. 상기 모액을 혼합하고 다양한 농도의 락트산의 최종 용액을 제조하기 전까지 보관하였다. 상기 보관 기간은 주변 온도에서 1시간 미만, 또는 한편으로 4 ℃의 온도에서 24시간 미만이었다.
성인 수핵 세포 중 콜라겐 생성에 대한 락트산의 효과
상술한 바와 같이 배양된 NP 세포를 세포 배양 플라스크로부터 탈착시키고 4.5 x 104 생육성 세포/웰의 초기 밀도로 6-웰 플레이트상에 놓았다. 상기 NP 세포를 보충된 수핵 세포 배지 중에서 증식시켰다. 상기 웰들 중 일부의 NP 세포를 또한 다양한 농도: 각각 0, 0.5, 5, 10, 20 및 50 ㎎/㎖로 락트산(PURAC PF 90, 배치 No. 1406001940, 코르비온 푸락, 네덜란드 소재)으로 처리하였다. 상기 NP 세포를 37 ℃, 5% CO2/95% 공기 가습 세포 배양 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
상기 NP 세포 중 콜라겐 생성에 대한 락트산의 효과를 연구하기 위해서, 콜라겐에 대한 시리우스 레드 염료의 결합에 기반한 용해성 콜라겐 분석(퀵자임 바이오사이언시즈, 네덜란드 라이덴 소재)이라 칭하는 분광광도분석 방법을 적용하였다.
세포 배지를 각각의 웰로부터 수집하고 104 ㎕를 96-웰 플레이트에 피펫팅하였다. 샘플을 3회 중복하여 채취하였다. 배지 샘플을 적어도 5회 위아래로 피펫팅함으로써 60 ㎕ 시리우스 레드 염료 용액으로 철저히 혼합하였다. 상기 96-웰 플레이트를 1500 x g에서 2시간 동안 원심분리하였다. 이들 단계를 모두 25 ℃ 이하의 온도에서 수행하였다, 예를 들어 상기 원심분리를 4 ℃에서 수행하였다.
상기 원심분리된 샘플을 세척하고 상등액을 제거하였다. 상기 세포 펠릿을 적어도 10회 위아래로 피펫팅함으로써 철저히 혼합하여 150 ㎕ 검출 용액 중에 재현탁시켰다. 그 후에, 100 ㎕의 각 샘플을 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고 콜라겐 함량을 540 ㎚의 광학 밀도에서 분광광도분석에 의해 측정하였다.
상기 측정 장치를 적합하게 하기 위해서, 상기 세포를 포스페이트 완충 염수(PBS) 중에 1:1의 비로 희석하였다.
상기 3회 중복 수행된 연구로부터, 표 8 및 도 9에 나타낸 바와 같이, NP 세포에의 락트산의 첨가가 상기 NP 세포 중 콜라겐의 평균 생성을 증가시킴이 명백히 입증되었다. 상기 평균 생성을 락트산 처리 2일 후에 측정하였다.
도 9에서, 상기 연구의 결과를 다이아몬드로 나타낸다. 2-주기 이동 평균 추세선을 콜라겐 생성의 추세를 개략적으로 나타내기 위해 포함시켰다. x-축은 NP 세포를 포함하는 웰에 첨가된 락트산의 농도를 나타내고, y-축은 상기 웰내에 락트산 첨가로부터 2일 후 측정시 상기 웰 중에 생성된 콜라겐의 평균량을 나타낸다.
더욱 특히, 상기 콜라겐 생성의 증가는 락트산을 상기 웰 중에 적어도 5 ㎎/㎖의 농도로 첨가했을 때 현저하였다. 더욱이, 상기 콜라겐 생성은 도 9에 또한 나타낸 바와 같이 약 10 내지 20 ㎎/㎖(이때 평탄역에 도달하였다)까지 락트산 농도를 증가시킴에 따라 증가하는 것으로 나타났다. 50 ㎎/㎖에서 콜라겐 생성의 감소는 상기와 같은 높은 농도에서의 락트산 처리가 세포사를 유발하는 세포독성 효과를 가질 수 있는 것으로 해석된다.
락트산의 NP 세포 중 콜라겐 생성에 대한 효과
락트산의 농도 [㎎/㎖] 웰당 생성된 콜라겐의 평균량[㎍] 표준 편차
0 2.33 0.267
0.5 3.58 1.48
5 16.4 0.339
10 25.3 1.11
20 27.2 0.513
50 25.2 2.82
결론
본 발명자들은 본 발명의 실시태양에 따른 용도가 또한 인간의 추간판-관련 통증을 치료할 것이라 여긴다.
락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 물질이 주사된 추간판의 결합조직으로의 예상된 변형을 생체내에서 관찰할 수 있다. 전형적으로, 상기 과정은 마취 또는 얕은 진정하에서, 및 방사선 유도에 의해 수행될 것이다. 따라서, 상기 치료 과정은 조영제를 방사선 유도하에 추간판내에 주사하는 상기 추간판의 방사성 평가, 소위 추간판조영술과 유사할 것이다.
추간판의 촉진된 퇴행을 유도할 수 있는 다른 물질들도 또한 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 치환체 및/또는 대체제로서 간주할 수 있다.

Claims (13)

  1. 추간판-관련 통증의 치료에 사용하기 위한 조성물로, 락트산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 추간판의 수핵을 포함하는 디스크 공간내에 투여되는 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    디스크 공간 중의 락트산의 농도 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로부터의 락테이트 이온의 농도를 12 mmol/L 이상으로 증가시키기에 유효한 양으로 투여되는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    조성물 중의 락트산의 농도 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 락테이트 이온의 농도가 적어도 12 mmol/L, 예를 들어 12 내지 12000 mmol/L, 예를 들어 100 내지 10000 mmol/L, 예를 들어 500 내지 5000 mmol/L, 예를 들어 800 내지 2000 mmol/L의 범위 이내인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 염이 알칼리 금속 및 알칼리토 금속으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 원소들 중 어느 하나의 락테이트인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 염이 암모늄 락테이트, 콜린 락테이트, 리튬 락테이트, 나트륨 락테이트, 칼륨 락테이트, 베릴륨 락테이트, 마그네슘 락테이트 및 칼슘 락테이트로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    추간판-관련 통증에 기여하는 추간판의 디스크 공간에 투여되는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    락트산 또는 그의 약학적 염이 수핵을 포함하는 디스크 공간내에 국소 주사에 의해 투여되는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    락트산이 2 ㎎ 내지 200 ㎎ 범위 이내의 단일 용량으로 투여되는 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    락트산이 5 ㎎ 내지 200 ㎎, 예를 들어 10 ㎎ 내지 100 ㎎, 예를 들어 10 내지 50 ㎎, 예를 들어 15 내지 30 ㎎ 범위 이내의 단일 용량으로 투여되는 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    락트산 또는 그의 약학적 염이 단일 용량으로 1회의 기회에 투여되는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    락트산 또는 그의 약학적 염을 포함하는 수용액의 형태인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    추간판-관련 통증이 경부통, 만성 경부통, 요통 및 만성 요통 중에서 선택되는 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    추간판-관련 통증이 미골통인 조성물.
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