CN106102733B - 一种用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的组合物 - Google Patents

一种用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及椎间盘相关性疼痛，诸如下背痛、慢性下背痛、颈痛、慢性颈痛及尾骨痛。提供了一种用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的组合物。所述组合物包含乳酸或其药学上可接受的盐。所述组合物被施用进椎间盘的包含髓核的盘间隙中。

Description

一种用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的组合物
发明的技术领域
本发明涉及椎间盘相关性疼痛，诸如下背痛(low back pain)、慢性下背痛、颈痛、慢性颈痛及尾骨痛，以及用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的组合物。
背景
下背痛，例如慢性下背痛，是影响约80％的成年群体其一生期间的常见状况。下背痛不是具有已知病理生理学的特定疾病，而是具有许多成因的症状。据估计，直接原因，诸如肿瘤、骨折或感染仅在约5％-10％的患者中是已知的。在剩余90％-95％的情况下，下背痛是自发性的，即没有已知的起源。
似乎主要负责下背痛产生的背部结构是椎间盘。椎间盘排列在两个相邻的椎骨之间。椎间盘通常是柔性的，并允许在相邻椎骨之间的移动。它由主要包含胶原的结缔组织的环和包含例如胶原和蛋白聚糖的半液体中心形成。该环被称为纤维环(annulusfibrosus)，且该中心被称为髓核(nucleus pulposus)。
已在20-30岁的年龄时，人的椎间盘开始经历老化，通常称为椎间盘退化的过程。在老化过程期间，椎间盘可能泄漏或突出，并产生如下背痛和坐骨神经痛的症状。椎间盘的老化通常在60-80岁的年龄时结束。在此阶段，椎间盘已经转化为坚实且致密的结缔组织。当这种情况发生时，由于它不太可能泄漏或突出，椎间盘通常将不再产生症状。椎间盘的老化进一步意味着盘高度的减少和脊柱的移动性的减少。
已知椎间盘退化将引起环撕裂，该环撕裂可允许椎间盘的中心和纤维环的外表面之间的通信。如此，来自椎间盘的中心的物质，诸如炎性剂可能泄漏出去到纤维环的外表面上。然后，在椎间盘退化期间，通常是沉默的且排列在纤维环的外表面上的受体可被通常存在于椎间盘的中心的炎性剂激活。这种机制被提出为负责下背痛的一种机制。
已被提出是负责下背痛的另一机制是，可能存在新形成的血管和神经从纤维环的外表面通过环形撕裂长入椎间盘的中心。据推测，当椎间盘移动并对神经施加压力时，这些神经可产生疼痛。
用于治疗下背痛的一个常见的程序是通过手术稳定包含推测产生疼痛的椎间盘的椎骨节段。基本原理是减少产生疼痛的椎间盘的移动，以避免向内生长的神经被压缩并产生疼痛。然而，这种手术治疗是侵入性的，且不能完全令人满意。
用于治疗下背痛，或更确切地是坐骨神经痛的另一个提议的程序是，通过所谓的化学髓核溶解术(chemonucleolysis)，其中酶被注射进椎间盘，以溶解髓核，从而降低由椎间盘的髓核施加在例如神经上的压力。
此外，用于治疗下背痛的另一个建议的程序是，由通过引入例如培养的椎间盘细胞和干细胞复原或再生椎间盘。然而，在椎间盘的中心的营养剥夺的环境成功确保新引入的细胞的存活似乎是不可能的。
例如，通过纤维化剂促进的再生已被公开于WO 2005/046746中。WO2005/046746涉及例如一种包括将治疗有效量的纤维化剂或包含纤维化剂的组合物引入进需要其的患者的椎间盘间隙的方法。纤维化剂引起在患者的椎间盘间隙处的纤维化响应，从而提供给患者有益的结果。WO2005/046746还涉及一种包含纤维化剂和膨胀剂的可注射组合物。
然而，本领域仍存在对提供更成功治疗下背痛的安全和令人满意的程序的需求。
发明概述
本发明的目的是，提供在治疗椎间盘相关性疼痛，诸如下背痛、慢性下背痛、颈痛、慢性颈痛及尾骨痛中使用的组合物。
用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的组合物可被配制，使得它可通过局部注射以治疗有效量被施用至椎间盘。
本发明的概念是，通过加速椎间盘的老化从而使椎间盘更硬，以减少椎间盘相关性疼痛，例如，通过椎间盘转化为坚实且致密的结缔组织。椎间盘转化为坚实且致密的结缔组织，使它更稳定，并因此，椎间盘获得减小的运动范围。椎间盘转化为坚实且致密的结缔组织将既不允许任何流体组分从椎间盘间隙泄漏出去，例如到纤维环的外表面上，也不允许神经长入椎间盘。
早在1959年，Carl Hirsch在The Journal of Bone and Joint Surgery,第41B卷，第2号，237-243页，May 1959中公布的文章“Studies on the Pathology of Low BackPain”中指出“迟早可以发现可将退化的盘转化为致密结缔组织的物质”。然而，似乎至今无人提出过任何此类物质。
本发明的发明人出人意料地发现了，该物质成功地可以是乳酸或其药学上可接受的盐。鉴于现有技术相反地专注于减少在引起疼痛的椎间盘内的乳酸或其药学上可接受的盐的量，该发现是特别地出人意料的。例如，US 2012/0022425A1公开了一种用于通过将乳酸抑制剂注射进椎盘以抑制乳酸的产生来减少在椎间盘内的乳酸，并从而由乳酸消耗(burn)缓解背痛的方法。此外，WO 2013/092753A1揭示了一种用于抑制在治疗例如慢性背痛中的乳酸盐产生的吲哚衍生物的化合物。
乳酸是具有化学式CH3CH(OH)COOH的羧酸。如在下文式(I)中显示的，乳酸可在水性溶液中从它的羧基基团失去质子，产生乳酸根离子CH3CH(OH)COO-。乳酸与乳酸根粒子的摩尔分数为1:1。
乳酸根离子可与反荷离子一起形成药学上可接受的盐。反荷离子可以是选自由以下元素的离子组成的组的金属离子：Li、Be、Na、Mg、K及Ca。可选地，反荷离子可以是有机离子，诸如铵或胆碱。乳酸或其药学上可接受的盐天然地存在于人体中。
在具有背痛的患者的腰椎间盘的组织液(tissue water)中的乳酸根离子的浓度已被测量为在从1mmol/L至接近12mmol/L的范围内，通常在从2mmol/L至6mmol/L的范围内。这些测量的值已被呈现在由Bartels等，1998年公布在Spine 23(1)：1-8页中的科学文章“Oxygen and lactate concentrations measured in vivo in the intervertebraldiscs of patients with scoliosis and back pain”的第5页和图6中。
如在表1中所见的，乳酸根离子的分子量为89.07g/mol。如此，在腰椎间盘中每升组织液1mmol乳酸根离子的摩尔浓度对应于89.07mg/L的质量浓度。类似地，在腰椎间盘中每升组织液12mmol乳酸根离子的摩尔浓度对应于1067mg/L的质量浓度。
在人中，腰椎间盘的盘间隙具有被估计为约从1.5mL至3.0mL的体积。
鉴于以上，本领域技术人员可容易地以摩尔或克表示来计算出椎间盘中的乳酸根的量。实例示于表1中。
表1.在具有背痛的患者的腰椎间盘中的乳酸根离子的近似量。
乳酸、乳酸根离子或其药学上可接受的盐可消极地干扰椎间盘的细胞，特别是产生防止盘老化所需的蛋白聚糖的细胞的功能。
椎间盘的老化通过减少经由从相邻椎骨中的血管及从周围结构扩散的营养物和氧气的供应来启动。这将逐渐引起在椎间盘，诸如髓核中的代谢废弃产物的积累。可存在的一种代谢废弃产物是乳酸及其药学上可接受的盐。
乳酸及其药学上可接受的盐可有助于将致使椎间盘中的细胞死亡的若干机制，诸如细胞内脂肪积累、线粒体肿胀、染色质凝集和兴奋毒性谷氨酸盐的释放。
乳酸及其药学上可接受的盐可释放PGE2，导致炎症和结缔组织的生产。此外，乳酸及其药学上可接受的盐，可刺激TGF-β的释放，这继而又刺激成纤维细胞产生胶原。
乳酸及其药学上可接受的盐还可促进弥散性血管内凝血和消耗性凝血病，弥散性血管内凝血和消耗性凝血病增加红细胞聚集形成“血淤泥(blood sludge)”的倾向，并使红细胞更刚性，继而，增加血液的粘度并损害小血管中的循环。
如此，通过将包含乳酸或其药学上可接受的盐的组合物施用进椎间盘的盘间隙增加椎间盘中的乳酸或其药学上可接受的盐的浓度将因此加速椎间盘的老化并引起髓核转化为结缔组织。
椎间盘的老化，包括髓核转化为结缔组织，使椎间盘更硬，并且通过施用包含乳酸或其药学上可接受的盐的组合物，老化可以以可控制的方式加速。通常，在椎间盘中，更具体地在盘间隙中的乳酸或其药学上可接受盐的浓度可被增加，以加速老化。
本发明人已发现了包含乳酸或其药学上可接受的盐的组合物引起椎间盘的显著转化，如此使它更硬。显著转化已被解释为通过髓核转化为结缔组织加速椎间盘的老化。因此，本发明人预期了，在包含乳酸或其药学上可接受的盐的组合物被施用进椎间盘的髓核中导致在盘间隙内的乳酸或其药学上可接受的盐的浓度增加的条件下患者关于椎间盘相关性疼痛方面的改进。
本发明人确实预期了，在将乳酸或其药学上可接受的盐或者包含乳酸或其药学上可接受的盐的组合物施用进至少部分地负责椎间盘相关性疼痛的椎间盘的盘间隙后，对于患者关于椎间盘相关性疼痛，诸如颈痛、下背痛或尾骨痛的改进。
根据本发明的第一方面，提供了一种用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的组合物。该组合物包含乳酸或其药学上可接受的盐。该组合物被施用进椎间盘的包含髓核的盘间隙中。
用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的组合物可包含乳酸及其药学上可接受的盐的至少一种。药学上可接受的盐是包含乳酸根离子和反荷离子的药学上可接受的盐。
比起治疗，例如，本领域现有技术中已知的手术治疗，根据本发明的用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的组合物的优势是更安全和更有效地治疗椎间盘相关性疼痛，此外还更便宜且更少侵入性的。此外，乳酸或其药学上可接受的盐是生物可相容的。脊椎动物，诸如人的身体能够处理，诸如降解乳酸或其药学上可接受的盐，因为这些化合物是天然的化合物，诸如存在于脊椎动物的身体内的废弃产物。
本发明人提出，当根据本发明的用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的组合物被施用进髓核时，在椎间盘的盘间隙中的髓核可以转化为坚实且致密的结缔组织，类似于纤维环的结缔组织。例如，另外，在髓核转化为结缔组织期间，血液凝结可发生，使椎间盘甚至更坚实且致密。期望增加的刚度导致降低的疼痛。
根据一个实施方案，用于使用的组合物以将在盘间隙中的乳酸的浓度或来自药学上可接受的盐的乳酸根离子的浓度有效增加至12mmol/L以上的量来施用。
用于使用的组合物可以以将在盘间隙中的乳酸或乳酸根离子的浓度有效增加至高于在自然老化期间存在的浓度的浓度的量来施用。
根据一个实施方案，根据权利要求1至2中任一项所述的用于使用的组合物，其中在组合物中的乳酸的浓度或药学上可接受的盐的乳酸根离子的浓度为至少12mmol/L，例如，在以下的范围内：从12mmol/L至12000mmol/L，诸如从100mmol/L至10000mmol/L，诸如从500mmol/L至5000mmol/L，诸如从800mmol/L至2000mmol/L。
根据一个实施方案，药学上可接受的盐是选自由以下组成的组中的任何元素的乳酸盐：碱金属和碱土金属。例如，药学上可接受的盐是以下的至少一种：乳酸锂、乳酸钠、乳酸钾、乳酸铍、乳酸镁及乳酸钙。
根据一个实施方案，药学上可接受的盐选自由以下组成的组：乳酸铵、乳酸胆碱、乳酸锂、乳酸钠、乳酸钾、乳酸铍、乳酸镁及乳酸钙。
根据一个实施方案，用于使用的组合物被施用至导致椎间盘相关性疼痛的椎间盘的盘间隙。
在一个实例中，用于使用的组合物可被施用至任何或所有的疑似导致椎间盘相关性疼痛的椎间盘。
根据一个实施方案，乳酸或其药学上的盐通过局部注射被施用进包含髓核的盘间隙。
局部注射通常可通过注射器进行。
根据一个实施方案，乳酸以在以下的范围内的单剂量被施用：从2mg至200mg，诸如从5mg至200mg，诸如从10至100mg，诸如从10至50mg，诸如从15至30mg。单剂量对应于每盘间隙被施用的乳酸的量。
考虑到乳酸与乳酸根离子的摩尔分数，如果药学上可接受的盐被施用，药学上的盐的乳酸根离子以对应于以上乳酸的单剂量的量来施用。
根据一个实施方案，用于使用的包含乳酸或其药学上的盐的组合物以单剂量在单一时机来施用。
根据一个实施方案，组合物呈包含所述乳酸或其药学上的盐的水性溶液的形式。
通常，用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的组合物以适合于局部注射的液体状态来提供。
根据一个实施方案，椎间盘相关性疼痛选自颈痛、慢性颈痛、下背痛、慢性下背痛和尾骨痛。
在一些实施方案中，组合物还可包含选自以下的至少一种试剂：增溶剂、稳定剂、缓冲液、张力调节剂、膨胀剂、粘度增强剂、降粘剂、表面活性剂、螯合剂、防腐剂及佐剂。
在一个可选的实例中，乳酸的衍生物可另外或可选地作为前药，诸如乳酸乙酯被施用。
在人中，待施用的组合物的量可在以下的范围内：从0.05mL至5mL，诸如从0.1mL至3mL，例如从0.2mL至2mL。这些量或多或少地对应于人中的髓核的体积。对于一个腰椎间盘，待施用组合物的量可以为约从1.5mL至3.0mL。对于一个颈椎间盘，待施用组合物的量可以为约0.5mL。对于一个尾骨椎间盘，待施用组合物的量可以为约0.2mL。
术语“单一时机(single occasion)”在本文意指在医疗办公室的单一就诊，诸如在例如在医院向医生寻诊期间。就诊可以不超过24小时，诸如从0.5至5小时。该术语通常，但不一定，意味着单剂量在单一时机仅通过单一注射来施用。然而，该术语还涵盖以下情况，在该情况中单剂量在单一时机但通过几次注射来施用，诸如每单一时机从2次至10次注射，例如每单一时机从2次至5次注射。
术语“多次时机(repeated occasions)”在本文意指在医疗办公室的多于一次的就诊时，即多次就诊，诸如在例如在医院多于一次向医生寻诊期间。每次就诊可以不超过24小时，诸如从0.5至5小时。该术语通常，但不一定，意味着单剂量仅通过单一注射但在多次时机来施用。然而，该术语还涵盖以下情况，在该情况中单剂量在多次时机但通过几次注射来施用，诸如所述多次时机的每一个从2次至10次注射，例如所述多次时机的每一个从2至5次注射。
术语“椎间盘”意指处于脊柱中的两个相邻椎骨之间的元件。每个椎间盘形成软骨关节以允许椎骨的轻微移动，并且用作系带以保持椎骨在一起。椎间盘由包围内髓核的外纤维环组成。人脊柱包含23个椎间盘：6个在颈部(颈椎区域)、12个在中背部(胸椎区域)及5个在下背部(腰椎区域)。另外，椎间盘也排列在尾骨之间。椎间盘还可被称为盘。
术语“髓核”意指在椎间盘的中间的胶状物样物质。髓核包含软骨细胞样细胞、胶原纤维以及通过透明质酸链聚集的蛋白聚糖聚集蛋白聚糖。附连至每个聚集蛋白聚糖分子的是硫酸软骨素和硫酸角质素的糖胺聚糖(GAG)链。髓核充当减震器，并保持两个相邻的椎骨分开。
术语“纤维环”意指纤维组织和纤维软骨形成的作为在髓核的圆周处的薄层(lamina)。纤维环起将压力跨越椎间盘均匀分布的作用。
术语“盘间隙”意指椎间盘的被髓核填充的并具有由纤维环界定的圆周的间隙。
术语“颅端板(cranial endplate)”意指面向颅的椎间盘的表面。颅端板排列在椎间盘与尾端板相比的相对的侧面上。
术语“尾端板(caudal endplate)”意指面向远离颅的椎间盘的表面。尾端板排列在椎间盘与颅端板相比的相对的侧面上。
术语“小平面关节(facet joint)”意指通常具有被关节软骨覆盖的关节表面的配对的关节结构。小平面关节通常由被膜包围。小平面关节形成椎骨的下关节突和椎骨的上关节突之间的关节。小平面关节通常被构造成允许移动并提供对脊柱的机械支撑。
术语“横突”意指从两侧上的椎弓侧向延伸的骨形成。它还被称为肋突(processuscostarius)。
术语“椎间盘相关性疼痛”在本文意指与椎间盘产生的疼痛相关的疼痛。椎间盘相关性疼痛可以是与以下的至少一种相关的疼痛：颈椎(C)、腰椎(L)、骶椎(S)和尾椎(Co)。椎间盘相关性疼痛的实例可以是下背痛、慢性下背痛、颈痛、慢性颈痛及尾骨痛。
术语“慢性下背痛”意指其中症状在已超过12周的期间出现的下背痛。
术语“慢性颈痛”意指其中症状在已超过12周的期间出现的颈痛。
术语“尾骨痛”意指在尾骨或尾椎骨区域中的疼痛。
术语“屈曲刚度(flexion stiffness)”在本文意指描述排列在脊柱节段中的椎间盘的刚度的特性。屈曲刚度可通过如下来确定，通过将力施加至脊柱的节段直到它达到完全侧屈模式，并且此后，测量在分别排列在椎间盘的两个相对侧上的椎骨的横突之间的距离。完全侧屈模式被定义为如下状态，在该状态中脊柱的该节段的椎间盘不能进一步被强压，而不破坏脊柱的该节段。该特性以毫米来测量。屈曲刚度是表征脊柱的节段的抗弯刚度(flexural rigidity)，且更具体地，椎间盘的抗弯刚度的方式。
抗弯刚度通常被定义为将非刚性结构弯曲至一个单位的曲率所需的力偶。它是结构元件的刚度的测量；弹性模量和惯性力矩的乘积除以该元件的长度。换言之，当弹性材料被弯曲时，这是该材料中的应力与张力的比值。
根据第二方面，提供了一种用于通过将治疗有效量的乳酸或其药学上可接受的盐施用进需要其的患者的椎间盘的髓核中治疗椎间盘相关性疼痛的方法。本发明的该第二方面的效果和特征类似于以上关于本发明的第一方面描述的那些。
根据第三方面，提供了乳酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗椎间盘相关性疼痛的药物中的用途。本发明的该第三方面的效果和特征类似于以上关于本发明的前述方面描述的那些。
根据第四方面，提供了用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的乳酸或其药学上可接受的盐。本发明的该第四方面的效果和特征类似于以上关于本发明的前述方面描述的那些。
本发明的另外的特征，和本发明的优势，将在研究所附权利要求和以下的描述时变得明显。本领域的技术人员认识到，本发明的不同特征可组合以产生不同于以下描述的那些的实施方案，而不脱离本发明的范围。
附图简述
参考示出了本发明的实施方案的附图，现将更详细地描述本发明的这些方面和其他方面。
在图1中，人的脊柱的横截面被示意性地示出。
在图2中，人脊柱的两个相邻的椎骨示意性地示于侧视图中。
在图3中，人的脊柱的下部示意性地示于侧视图中。
在图4中，脊椎节段示意性地示于后视图中。
在图5中，它示意性地示出了如何测量椎间盘的横截面的前-后长度。
在图6中，它示意性地示出了如何测量椎间盘的横截面的左右宽度(bilateralwidth)。
图7以横截面示出了三个椎间盘，以及在用根据本发明的实施方案的组合物施用的盘中髓核向结缔组织的转化。
图8示出了来自在用乳酸处理后的成纤维细胞中的胶原产生的研究的实验结果。
图9示出了来自在用乳酸处理后的髓核细胞中的胶原产生的研究的实验结果。
如在图中示出的，层和区域的尺寸出于说明的目的被放大，并如此，被提供以说明本发明的实施方案的一般结构。通篇相同的标记数字指代相同的组成部分。
发明详述
随着脊椎动物老化，其椎间盘经历转化。转化的效果是，髓核开始脱水，且基质中的蛋白聚糖的浓度降低，导致椎间盘的尺寸降低。另一个效果是，纤维环变得更弱，并具有增加的撕裂风险。在椎间盘变得足够坚实且致密之前，椎间盘在状态上的转化的影响可能导致椎间盘相关性疼痛，例如颈痛、下背痛或尾骨痛。
脊椎动物的脊柱包括包围并保护脊髓的椎骨。在人中，脊柱位于躯干的背侧。在两个相邻椎骨之间，排列着中间椎间盘，即，椎骨椎间盘交替形成脊柱。脊柱的具体结构和另外的部分对本领域技术人员来说是已知的。
图1示意性地示出了人的脊柱100的横截面。与椎骨的椎体15相邻排列着包含纤维环10和髓核11的椎间盘。髓核11填满了椎间盘的所谓的盘间隙。纤维环10包围髓核11并界定髓核以及盘间隙的边界。
脊髓17位于脊柱的中心，并与椎间盘相邻。脊神经16、16’从脊髓17延伸出去至椎间盘的相对的侧面，并靠近椎间盘。
小平面关节14、14’位于下关节突13、13’和上关节突12、12’之间。在脊髓17的相对的侧面上，分别排列着两个小平面关节14、14’。小平面关节14、14’排列在近似相同的横截面和平面内。
图2示意性地示出了包含两个相邻椎骨20、22的脊柱的节段200。第一椎骨22和第二椎骨20排列在椎间盘21的相对的侧面上。第一椎骨22相对更靠近胸部来排列，且第二椎骨20相对更靠近骶骨来排列。第一椎骨22的尾端板23和第二椎骨20的颅端板25示于图2中。颅端板25和尾端板23面向椎间盘21的相对的侧面。
图2还示意性地示出了小平面关节24如何排列在第一椎骨22的下关节突和第二椎骨20的上关节突之间。横突26从椎弓侧向延伸。
图3示意性地示出了脊柱下部300。脊柱的尾椎36排列在脊柱下部300的末端部分处。脊柱的骶骨39与尾椎36相邻排列，比尾椎36更靠近胸部。第五腰椎(本文称为L5)30与骶骨39相邻排列，比骶骨39更靠近胸部。在从骶骨39朝向胸部的方向，几个椎骨以L5，30开始排成列。与第五腰椎30，即L5相邻按顺序排列着以下椎骨：第四腰椎32，即L4，第三腰椎，即L3，第二腰椎，即L2，以及第一腰椎38，即L1；第一腰椎排列相对最靠近胸部。在每两个相邻的椎骨之间，排列着中间盘31。椎间盘(未示出)还影响尾骨36。
实施例
在下文将更充分描述用于通过施用用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的组合物在猪中诱导并评价加速椎间盘中的髓核转化为结缔组织的程序。
在本发明的实施例中，将用于在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的包含乳酸或其药学上可接受的盐的组合物施用进排列在第三腰椎L3和第四腰椎L4之间的椎间盘的髓核中。本领域的技术人员可以容易地理解，相同的程序可被应用于脊柱中的任何椎间盘。
如此，程序的步骤如下：
100.制备包含乳酸或其药学上可接受的盐的组合物；
101.使包含脊柱的猪麻醉，脊柱包含椎间盘，椎间盘包含组合物待被施用进的髓核；
102.允许通过在猪的最下肋和髂嵴之间的横向切口接近椎间盘；
103.切开椎间盘；
104.通过注射针(本文通过局部注射)将组合物施用进髓核；
105.在从麻醉中恢复之后，允许猪自由行动七天；
106.收获全体腰椎，收获的节段包含椎体和椎间盘，椎间盘包含经历注射的髓核，但没有后侧元件(椎弓和小平面关节)；
107.测量在盘L2-3、L3-4、L4-5的水平处的横突之间的距离，而不施加任何外力；
108.将外力施加至脊柱的节段直到腰椎样本达到完全侧屈模式；
109.在完全侧屈下，测量在盘L2-3、L3-4、L4-5的水平处的横突之间的距离；
110.进行盘的横截，并测量盘间隙的长度(前-后方向)和宽度(左右方向)。
实施例1：包含乳酸的组合物的制备
纯乳酸溶液购自Sigma Aldrich(产品编号：69775Fluka；CAS号：50-21-5,Stockholm,Sweden)。如在表2中分别示出的，乳酸的分子量为90.08g/mol，且来自SigmaAldrich的纯溶液的密度为1.209g/mL。
因此，来自Sigma Aldrich的纯溶液中的乳酸的浓度被计算为0.0134mol/mL，等于13.4mol/L。
此后，乳酸纯溶液在室温使用蒸馏水稀释10倍。更明确地，1mL来自Sigma Aldrich的乳酸纯溶液用9mL蒸馏水来稀释。因此，在制备的组合物中所得的乳酸浓度为1.34mol/L。
表2.在制备的组合物中的乳酸的量。
在纯乳酸溶液中的乳酸的密度 1.209g/mL
乳酸的摩尔量 90.08g/mol
计算的在纯乳酸溶液中的乳酸的浓度 13.4mol/L
稀释度 10％
计算的在稀释的纯乳酸溶液中的乳酸的浓度 1.34mol/L
实施例2：通过局部注射将包含乳酸的组合物施用至猪的椎间盘的髓核
将两只猪麻醉并以右侧卧来放置。通过在每只猪的左侧的最下肋和髂嵴之间的横向切口获得对L4-5椎间盘的接近。此后，用手术刀切开L3-4椎间盘。
将包含乳酸的组合物通过注射器注射进L3-4椎间盘的髓核中。将包含总浓度1.34mol/L的乳酸的组合物以如表3中示出的约0.2mL的量中注射进髓核中。组合物在单一时机以单个步骤来注射。
两只猪对程序耐受良好，并且在七天的周期直到收获期间未观察到不良反应，诸如降低的活动性或发声。在收获时，将猪处死。
表3.被施用至猪的L3-4椎间盘的组合物中的乳酸的量。
注射的稀释的纯乳酸溶液的体积 0.2mL
计算的在注射液中的乳酸的摩尔数 0.268mmol
计算的在注射液中的乳酸的质量 23.9mg
实施例3：在用包含乳酸的组合物施用的椎间盘中，髓核转化为结缔组织的评价
注射部位通过肉眼来观察。在任一只猪中，在注射部位未观察到不良反应，诸如出血、炎症或坏死。将脊柱的从腰椎L2延伸至骶椎S1的节段取出。去除小平面关节，如此，允许盘的完全柔性，而没有来自其他结构的限制。
3a–在施用组合物之前和之后的椎间盘各自的屈曲刚度
在图4中，示出了，脊柱的包含椎间盘21，即椎间盘L2-3、L3-4和L4-5的节段。
在评价屈曲刚度期间，当脊柱的节段以不施加任何外部负载的模式排列时，通过卡尺来测量在脊柱的各相邻横突26的每一个之间的距离，由此测量脊柱的从腰椎L2延伸至骶椎S1的节段。
此后，脊柱，例如，脊柱的从腰椎L2延伸至骶椎S1的节段如下经手动强压至完全侧屈模式：通过将外力施加至脊柱的该部分的两个端部的每一个直到满足临界极限，即直到达到完全屈曲模式。在施加的力之后的横突的移动由箭头与虚线示意性地示于图4中。
临界极限被定义为就在脊柱的节段的断裂点之前的点。如此，施加外力使得获得最大侧屈，而不破坏椎段的任何部分。
假定，用于两只猪的每一只的脊柱的节段的力是相似的。在完全侧屈的位置，在盘L2-3、L3-4、L4-5的相邻横突之间的距离通过卡尺来测量。
将对于某一盘在无外部负载的模式中的相邻横突之间的距离从在具有施加的达到完全侧屈模式的外部负载的模式中的同一横突之间的距离中减去，从而提供通过完全侧屈获得的距离的平衡值。用于注射的椎间盘的平衡值反映用在治疗椎间盘相关性疼痛中使用的组合物处理的椎间盘相比于未注射的椎间盘的屈曲刚度。
屈曲刚度是髓核转化为结缔组织的间接测量，由于平衡值越小，椎间盘越硬。椎间盘越硬，坚实且致密的结缔组织的含量越高。因此，屈曲刚度指示髓核是否已经历了向结缔组织的转化，即，加速老化。
测量值显示注射的盘(L3-4)具有比未注射的相邻盘(L2-3；L4-5)小得多的平衡值，这指示注射的盘的较高的屈曲刚度。如此，与未注射的盘的盘间隙的内部相比，在注射的盘的盘间隙的内部，发生了髓核向结缔组织的加速的转化(参见表4)。
表4.在完全侧屈之前和之后的横突之间的距离中的差异(mm±SD)。
椎间盘 距离(mm)
L2-3 3.1±1.1
L3-4 0.3±0.6
L4-5 2.7±0.9
3b–在施用组合物之前和之后的盘间隙各自的尺寸
椎间盘(L2-3、L3-4、L4-5)被横截，并且盘间隙的长度(前-后方向)及盘间隙的宽度(左右方向)通过卡尺来测量。
在图5和6中，椎间盘以横截面示意性地示出。椎间盘包含纤维环10，以及由纤维环界定并包含髓核11的盘间隙。
在图5中，箭头示意性地示出了如何测量椎间盘的盘间隙的前-后长度。在图6中，箭头示意性地示出了如何测量椎间盘的盘间隙的左右宽度。
如从测量值所见，盘间隙的平均前-后长度在注射的盘(L3-4)中比在相邻未注射的盘(L2-3、L4-5)中显著更低(参见表5)。
表5.盘间隙的平均前-后长度(mm±SD)。
椎间盘 长度(mm)
L2-3 22.0±1.0
L3-4 13.5±1.3
L4-5 21.3±2.2
如从测量值所见，盘间隙的平均左右宽度在注射的盘(L3-4)中比在相邻未注射的盘(L2-3、L4-5)中显著更低(参见表6)。
表6.盘间隙的平均左右宽度(mm±SD)。
椎间盘 宽度(mm)
L2-3 8.4±0.7
L3-4 4.0±1.4
L4-5 8.6±2.3
图7分别示出了来自以上实验中的一只猪的椎间盘L2-3、L-3-4和L4-5。盘间隙的宽度和深度由对应于图5-6中的示意图的粗体直线来指示。
在图7中，它进一步示出了注射的L3-4盘的盘间隙具有分别比未注射的L2-3和L4-5盘小得多的横截面面积。如此，可通过肉眼证实，在注射的椎间盘中的之前包含髓核的盘间隙中存在新形成的结缔组织。
实验的结论
显然，在两个未注射的盘(L2-3)和(L4-5)中的盘间隙比已用包含乳酸的组合物施用的盘(L3-4)深且宽得多。似乎，前者盘间隙已被新形成的结缔组织替换(在图7中，由在弧状排列中的渐淡的另外的线强调)，使得纤维环(由主要包含胶原的结缔组织的环形成)在具有降低尺寸的髓核损失的情况下，被消耗。
如此，达到注射的椎间盘的屈曲刚度，并且刚度可抑制具有椎间盘相关性疼痛的患者经历的疼痛。治疗椎间盘相关性疼痛的该方法的优势是，该治疗比目前的治疗方法更少侵入性，诸如目前与关节固定术治疗方法相比。
在以上描述的实例中，椎间盘排列在腰椎中。然而，认为在排列在颈椎或尾椎中的椎间盘中将观察到类似的过程。
为了观察乳酸对细胞水平的影响，分别对通常存在于结缔组织诸如纤维环中的成纤维细胞和通常存在于髓核中的髓核细胞进行研究。作为对细胞如何响应乳酸的处理而转化的测量，研究了在该细胞中的胶原产生。
在用乳酸处理之后的成纤维细胞中的胶原产生的研究
成人皮肤成纤维细胞(HDFa)的培养
将从成人皮肤分离的人皮肤成纤维细胞，所谓的HDFa(Life TechnologiesFrederick,USA)进行培养和研究。在外纤维环中的成熟的人椎间盘细胞已被描述为是纤维细胞性的(或成纤维细胞样的)。成纤维细胞是在结缔组织中发现的最常见的细胞类型。成纤维细胞可天然分泌用来保持许多组织的结构框架并且还在伤口愈合中起重要作用的胶原蛋白。
首先，将冷冻保存的成纤维细胞在37℃水浴中解冻。解冻的成纤维细胞然后通过使用1毫升移液管分散，以在小瓶中上下移动解冻的成纤维细胞悬液。分散的成纤维细胞然后在台盼蓝溶液(目录号15250-061，批号1311086,Gibco Life Technologies)中稀释，并且有活力的成纤维细胞的浓度通过细胞计数器来确定。
然后，这次将分散的成纤维细胞在补加培养基106中再次稀释至每毫升2.5x 104个有活力的成纤维细胞的浓度。然后将5ml成纤维细胞悬液添加至具有25cm3体积的T25细胞培养瓶中，以通过用补加培养基106进一步稀释达到在T25瓶中每毫升5.0x 103个有活力的成纤维细胞的初始密度。
补加培养基106由补充有按体积计2％的胎牛血清的浓度的低血清生长补充剂LSGS(Life Technologies,Paisley,Great Britain)的培养基106(目录号M-106-500,LifeTechnologies,Paisley,Great Britain)组成。
将包含制备的成纤维细胞的T25瓶涡旋，以将成纤维细胞分散在培养基中。此后，将细胞培养物在37℃、5％CO2/95％空气加湿的细胞培养箱中孵育72小时。
在汇合时，将成纤维细胞在补加培养基中稀释，以避免细胞表型的改变。
乳酸的制备
将乳酸(Fluka 69775,Sigma-Aldrich,Stockholm,Sweden)称重进无菌10mL管或50mL管中。添加Milli-Q水(>18.2Ω)，以制备乳酸的储备溶液。将储备溶液混合并储存，然后制备具有不同浓度的乳酸的最终溶液。存储期在环境温度下小于1小时，或可选地，在4℃的温度下小于24小时。
乳酸对成人皮肤成纤维细胞(HDFa)中的胶原产生的影响
使如以上描述培养的成纤维细胞脱离细胞培养瓶，并以每孔6.0x 104个有活力的细胞的初始密度放置在6孔板上。成纤维细胞生长在补加培养基106中。在一些孔中的成纤维细胞还用在以下多种浓度的乳酸(Fluka 69775,Sigma-Aldrich,Stockholm,Sweden)来处理：分别为0mg/mL、0.5mg/mL、2mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL及50mg/mL。将成纤维细胞在37℃、5％CO2/95％空气加湿的细胞培养箱中孵育48小时。
为了研究乳酸对成纤维细胞中的胶原产生的影响，应用基于天狼星红染料与胶原的结合的称为可溶性胶原测定(QuickZyme Biiosciences,Leiden,Netherlands)的分光光度方法。该研究进行两次。
从每孔收集细胞培养基并将140μL用移液器吸取进96孔板。样品以一式两份来采集。通过至少五次上下用移液器吸取将培养基样品与60μL天狼星红染料溶液充分混合。96孔板以3000x g离心1小时。所有的这些步骤在低于25℃的温度下进行，例如离心在4℃下进行。
将离心的样品洗涤并去除上清液。通过经由至少10次上下用移液器吸取充分混合，将细胞沉淀重悬于150μL检测溶液中。此后，将100μL各个样品转移进新的96孔板中，并且在540nm的光密度经分光光度法测量胶原含量。
从各自以一式两份进行的两个研究中，清楚地显示了乳酸至成纤维细胞的添加增加成纤维细胞中的胶原平均产量，如在表7和图8中指示的。平均产量在用乳酸处理2天之后来测量。
在图8中，来自第一组研究的结果由菱形来呈现，而来自第二组研究的结果由正方形来呈现。已包括两个时期的移动平均趋势线，以示意性地显示各组的胶原产生的趋势。分别地，对于第一组的趋势线由点线呈现，且对于第二组的趋势线由短划线呈现。x轴示出了添加至包含成纤维细胞的孔的乳酸的浓度，且y轴示出了在从乳酸添加进孔两天之后测量时这些孔中产生的胶原的平均量。
更具体地，当乳酸被添加到在孔中至少2mg/mL，诸如至少5mg/mL的浓度时，胶原产量的增加是显著的。此外，显示出，随着乳酸浓度增加胶原产量增加多达至少20mg/mL或至少50mg/mL，如还在图8中示出的。
表7.乳酸对成纤维细胞中的胶原产生的影响。
由于平均胶原产量与能够产生胶原的细胞的数目相关，在第一组研究和第二组研究之间的平均胶原产量中的微小差异可归因于在研究的孔中的细胞的数目的自然变化。
在用乳酸处理之后的髓核细胞中的胶原产生的研究
人髓核细胞的培养
将从人分离的髓核(NP)细胞(4800,ScienCell,USA)进行培养和研究。NP细胞是在髓核中的椎间盘细胞。
首先，冷冻保存的NP细胞在37℃水浴中解冻。将解冻的NP细胞然后重悬于补加髓核细胞培养基中，并且此后，接种于具有75cm3体积并在其内部用聚-L-赖氨酸(0413,ScienCell,USA)涂覆的T75细胞培养瓶中。初始接种密度为每毫升5.0x 103个有活力的NP细胞。
补加髓核细胞培养基由补充有按体积计2％胎牛血清(0010,ScienCell,USA)、1X髓核细胞生长补充剂(4852,ScienCell,USA)和1X青霉素/链霉素溶液(0503,ScienCell,USA)的髓核细胞培养基(4801,ScienCell,USA)组成。
将包含制备的NP细胞的T75瓶涡旋，以将NP细胞分散在培养基中。此后，将细胞培养物在37℃、5％CO2/95％空气加湿的细胞培养箱中孵育过夜。
在汇合时，将NP细胞在补加培养基中稀释，以避免在细胞表型、细胞增殖和/或细胞分化的改变。
乳酸的制备
将乳酸(PURAC PF 90，批号1406001940,Corbion Purac,the Netherlands)称重进无菌10mL管或50mL管中。添加Milli-Q水(>18.2Ω)，以制备乳酸的储备溶液。将储备溶液混合并储存，然后制备具有不同浓度的乳酸的最终溶液。存储期在环境温度下小于1小时，或可选地，在4℃的温度下小于24小时。
乳酸对人髓核细胞中的胶原产生的影响
使如以上描述培养的NP细胞脱离细胞培养瓶，并以每孔4.5x 104个有活力的细胞的初始密度放置在6孔板上。NP细胞生长在补加髓核细胞培养基中。在一些孔中的NP细胞还用在以下多种浓度的乳酸(PURAC PF 90，批号1406001940,Corbion Purac,theNetherlands)来处理：分别为0mg/mL、0.5mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL及50mg/mL。将NP细胞在37℃、5％CO2/95％空气加湿的细胞培养箱中孵育48小时。
为了研究乳酸对NP细胞中的胶原产生的影响，应用基于天狼星红染料与胶原的结合的称为可溶性胶原测定(QuickZyme Biiosciences,Leiden,Netherlands)的分光光度方法。
从每孔收集细胞培养基并将140μL用移液器吸取进96孔板。样品以一式三份来采集。通过至少五次上下用移液器吸取将培养基样品与60μL天狼星红染料溶液充分混合。96孔板以1500x g离心2小时。所有的这些步骤在低于25℃的温度下进行，例如离心在4℃下进行。
将离心的样品洗涤并去除上清液。通过经由至少10次上下用移液器吸取充分混合，将细胞沉淀重悬于150μL检测溶液中。此后，将100μL各个样品转移进新的96孔板中，并且在540nm的光密度经分光光度法测量胶原含量。
为了适应测量的仪器，将细胞在磷酸盐缓冲溶液(PBS)中以1:1的比率稀释。
从以一式三份进行的研究中，清楚地显示了乳酸至NP细胞的添加增加NP细胞中的胶原平均产量，如在表8和图9中指示的。平均产量在用乳酸处理2天之后来测量。
在图9中，来自研究的结果由菱形呈现。已包括两个时期的移动平均趋势线，以示意性地显示胶原产生的趋势。x轴示出了添加至包含NP细胞的孔的乳酸的浓度，且y轴示出了在从乳酸添加进孔两天之后测量时这些孔中产生的胶原的平均量。
更具体地，当乳酸被添加到在孔中至少5mg/mL的浓度时，胶原产量的增加是显著的。此外，显示出，随着乳酸浓度增加胶原产量增加多达约10-20mg/mL，其中达到还如在图9中示出的平台。在50mg/mL时胶原产生减少是这样解释的，用在这样高浓度的乳酸的处理可能具有引起细胞死亡的细胞毒性效应。
表8.乳酸对NP细胞中的胶原产生的影响。
结论
本发明人相信根据本发明实施方案的使用将还在人中治疗椎间盘相关性疼痛。
可在体内观察到，经历物质，诸如乳酸或其药学上可接受的盐的注射的椎间盘的向结缔组织的预期的转化。通常，该程序将在麻醉或轻度镇静下并通过使用放射指导来进行。如此，当造影剂在放射指导下被注射进椎间盘时，治疗程序将类似于椎间盘的放射性评价，所谓的椎间盘造影。
能够诱导椎间盘的加速退化的其他物质也可被认为是乳酸或其药学上可接受的盐的替代品和/或替代选择。

Claims (75)

1.乳酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗椎间盘相关性疼痛的药物中的用途，其中，当所述药物被施用时，所述药物被施用进椎间盘的包含髓核的盘间隙中。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述药物以将在所述盘间隙中的乳酸的浓度或来自所述药学上可接受的盐的乳酸根离子的浓度有效增加至12mmol/L以上的量来施用。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的用途，其中在所述药物中的所述乳酸的浓度或所述药学上可接受的盐的乳酸根离子的浓度为至少12mmol/L。
4.根据权利要求3所述的用途，其中在所述药物中的所述乳酸的浓度或所述药学上可接受的盐的乳酸根离子的浓度在从12mmol/L至12000mmol/L的范围内。
5.根据权利要求4所述的用途，其中在所述药物中的所述乳酸的浓度或所述药学上可接受的盐的乳酸根离子的浓度在从100mmol/L至10000mmol/L的范围内。
6.根据权利要求5所述的用途，其中在所述药物中的所述乳酸的浓度或所述药学上可接受的盐的乳酸根离子的浓度在从500mmol/L至5000mmol/L的范围内。
7.根据权利要求6所述的用途，其中在所述药物中的所述乳酸的浓度或所述药学上可接受的盐的乳酸根离子的浓度在从800mmol/L至2000mmol/L的范围内。
8.根据权利要求1至2和4至7中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是选自由以下组成的组中的任何元素的乳酸盐：碱金属和碱土金属。
9.根据权利要求3所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是选自由以下组成的组中的任何元素的乳酸盐：碱金属和碱土金属。
10.根据权利要求1至2、4至7和9中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐选自由以下组成的组：乳酸铵、乳酸胆碱、乳酸锂、乳酸钠、乳酸钾、乳酸铍、乳酸镁及乳酸钙。
11.根据权利要求3所述的用途，其中所述药学上可接受的盐选自由以下组成的组：乳酸铵、乳酸胆碱、乳酸锂、乳酸钠、乳酸钾、乳酸铍、乳酸镁及乳酸钙。
12.根据权利要求8所述的用途，其中所述药学上可接受的盐选自由以下组成的组：乳酸铵、乳酸胆碱、乳酸锂、乳酸钠、乳酸钾、乳酸铍、乳酸镁及乳酸钙。
13.根据权利要求1至2、4至7、9和11至12中任一项所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述药物被施用至导致所述椎间盘相关性疼痛的椎间盘的盘间隙。
14.根据权利要求3所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述药物被施用至导致所述椎间盘相关性疼痛的椎间盘的盘间隙。
15.根据权利要求8所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述药物被施用至导致所述椎间盘相关性疼痛的椎间盘的盘间隙。
16.根据权利要求10所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述药物被施用至导致所述椎间盘相关性疼痛的椎间盘的盘间隙。
17.根据权利要求1至2、4至7、9、11至12和14至16中任一项所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸或其药学上的盐通过局部注射被施用进所述包含髓核的盘间隙中。
18.根据权利要求3所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸或其药学上的盐通过局部注射被施用进所述包含髓核的盘间隙中。
19.根据权利要求8所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸或其药学上的盐通过局部注射被施用进所述包含髓核的盘间隙中。
20.根据权利要求10所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸或其药学上的盐通过局部注射被施用进所述包含髓核的盘间隙中。
21.根据权利要求13所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸或其药学上的盐通过局部注射被施用进所述包含髓核的盘间隙中。
22.根据权利要求1至2、4至7、9、11至12、14至16和18至21中任一项所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从2mg至200mg的范围内的单剂量被施用。
23.根据权利要求3所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从2mg至200mg的范围内的单剂量被施用。
24.根据权利要求8所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从2mg至200mg的范围内的单剂量被施用。
25.根据权利要求10所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从2mg至200mg的范围内的单剂量被施用。
26.根据权利要求13所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从2mg至200mg的范围内的单剂量被施用。
27.根据权利要求17所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从2mg至200mg的范围内的单剂量被施用。
28.根据权利要求1至2、4至7、9、11至12、14至16和18至21中任一项所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从5mg至200mg的范围内的单剂量被施用。
29.根据权利要求3所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从5mg至200mg的范围内的单剂量被施用。
30.根据权利要求8所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从5mg至200mg的范围内的单剂量被施用。
31.根据权利要求10所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从5mg至200mg的范围内的单剂量被施用。
32.根据权利要求13所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从5mg至200mg的范围内的单剂量被施用。
33.根据权利要求17所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从5mg至200mg的范围内的单剂量被施用。
34.根据权利要求28所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从10mg至100mg的范围内的单剂量被施用。
35.根据权利要求34所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从10mg至50mg的范围内的单剂量被施用。
36.根据权利要求35所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从15mg至30mg的范围内的单剂量被施用。
37.根据权利要求29至33中任一项所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从10mg至100mg的范围内的单剂量被施用。
38.根据权利要求37所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从10mg至50mg的范围内的单剂量被施用。
39.根据权利要求38所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸以在从15mg至30mg的范围内的单剂量被施用。
40.根据权利要求23至27、29至36和38至39中任一项所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸或其药学上的盐以所述单剂量在单一时机被施用。
41.根据权利要求22所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸或其药学上的盐以所述单剂量在单一时机被施用。
42.根据权利要求28所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸或其药学上的盐以所述单剂量在单一时机被施用。
43.根据权利要求37所述的用途，其中，当所述药物被施用时，所述乳酸或其药学上的盐以所述单剂量在单一时机被施用。
44.根据权利要求1至2、4至7、9、11至12、14至16、18至21、23至27、29至36、38至39和41至43中任一项所述的用途，其中所述药物呈包含所述乳酸或其药学上的盐的水性溶液的形式。
45.根据权利要求3所述的用途，其中所述药物呈包含所述乳酸或其药学上的盐的水性溶液的形式。
46.根据权利要求8所述的用途，其中所述药物呈包含所述乳酸或其药学上的盐的水性溶液的形式。
47.根据权利要求10所述的用途，其中所述药物呈包含所述乳酸或其药学上的盐的水性溶液的形式。
48.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物呈包含所述乳酸或其药学上的盐的水性溶液的形式。
49.根据权利要求17所述的用途，其中所述药物呈包含所述乳酸或其药学上的盐的水性溶液的形式。
50.根据权利要求22所述的用途，其中所述药物呈包含所述乳酸或其药学上的盐的水性溶液的形式。
51.根据权利要求28所述的用途，其中所述药物呈包含所述乳酸或其药学上的盐的水性溶液的形式。
52.根据权利要求37所述的用途，其中所述药物呈包含所述乳酸或其药学上的盐的水性溶液的形式。
53.根据权利要求40所述的用途，其中所述药物呈包含所述乳酸或其药学上的盐的水性溶液的形式。
54.根据权利要求1至2、4至7、9、11至12、14至16、18至21、23至27、29至36、38至29、41至43和45至53中任一项所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛选自颈痛、慢性颈痛、下背痛及慢性下背痛。
55.根据权利要求3所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛选自颈痛、慢性颈痛、下背痛及慢性下背痛。
56.根据权利要求8所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛选自颈痛、慢性颈痛、下背痛及慢性下背痛。
57.根据权利要求10所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛选自颈痛、慢性颈痛、下背痛及慢性下背痛。
58.根据权利要求13所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛选自颈痛、慢性颈痛、下背痛及慢性下背痛。
59.根据权利要求17所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛选自颈痛、慢性颈痛、下背痛及慢性下背痛。
60.根据权利要求22所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛选自颈痛、慢性颈痛、下背痛及慢性下背痛。
61.根据权利要求28所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛选自颈痛、慢性颈痛、下背痛及慢性下背痛。
62.根据权利要求37所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛选自颈痛、慢性颈痛、下背痛及慢性下背痛。
63.根据权利要求40所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛选自颈痛、慢性颈痛、下背痛及慢性下背痛。
64.根据权利要求44所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛选自颈痛、慢性颈痛、下背痛及慢性下背痛。
65.根据权利要求1至2、4至7、9、11至12、14至16、18至21、23至27、29至36、38至29、41至43和45至53中任一项所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛是尾骨痛。
66.根据权利要求3所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛是尾骨痛。
67.根据权利要求8所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛是尾骨痛。
68.根据权利要求10所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛是尾骨痛。
69.根据权利要求13所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛是尾骨痛。
70.根据权利要求17所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛是尾骨痛。
71.根据权利要求22所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛是尾骨痛。
72.根据权利要求28所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛是尾骨痛。
73.根据权利要求37所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛是尾骨痛。
74.根据权利要求40所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛是尾骨痛。
75.根据权利要求44所述的用途，其中所述椎间盘相关性疼痛是尾骨痛。
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