KR20160084498A - 개방창 및 폐쇄창 척수 손상의 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

개방창 및 폐쇄창 척수 손상의 치료를 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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polymeric
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KR1020167017768A
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로버트 레인저
라지브 사이갈
양 텡
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칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션
메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지
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Abstract

개방창 및 폐쇄창 척수 손상의 치료를 위한 장치 및 방법이 개시된다. 예를 들어, 척수 1차적 손상에 대한 2차적 손상을 경감시키고 척수 1차적 손상의 회복을 촉진하기 위한 장치 및 방법이 본원에 기재되어 있다. 더욱 특히, 본 발명의 특정 실시양태는 척수 손상의 치료를 위해 사용될 수 있는 중합체성 미니튜브(mini-tube)에 관한 것이다. 또한, 다른 실시양태는 척수 손상의 치료를 위해 사용될 수 있는 중합체성 "내부 충전형(fill-in)" 붕대에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 침식성 또는 생체분해성 형태의 생체적합성 중합체가 척수 손상 부위에 수술 이식하기 위해 제작된다.

Description

개방창 및 폐쇄창 척수 손상의 치료를 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OPEN AND CLOSED WOUND SPINAL CORD INJURIES}
관련 출원
본 출원은 내용이 전체적으로 본원에 참조 인용되는 미국 특허 출원 제60/794,986호(2006년 4월 25일 출원)의 이익을 주장한다.
많은 척수 손상(SCI)은 척수가 절단되지 않고 압박됨에 따른 결과이다. 척수에 대한 상해는 종종 척추골, 신경 및 혈관 손상을 초래한다. 출혈, 체액 축적 및 팽창이 척수 내 또는 외, 다만 척주관 내에서 일어날 수 있다. 주위 뼈 및 수막 구조로부터의 압력은 척수를 더욱 손상시킬 수 있다. 또한, 척수 자체의 부종은 2차적 조직 손실을 부가적으로 가속화할 수 있다. 1차적 기계적 손상이 과다흥분성 신경 전달 물질 축적; 부종 형성; 전해질 이동, 예를 들어 세포내 칼슘 증가; 유리 라디칼 생성, 특히 산화제 불포함 라디칼; 및 에이코사노이드 생성을 포함한 2차적 손상 메커니즘의 캐스캐이드를 개시한다는 유의적 증거가 있다. 그러므로, SCI는 2-단계 과정으로 볼 수 있다. 1차적 손상은 척주에 대한 충격, 압박 또는 일부 기타 상해로부터 비롯되어, 기계적이다. 2차적 손상은 세포성이고 생화학적이며, 여기에서 세포/분자 반응은 조직 파괴를 유발한다. 이 두 번째 과정을 차단하고 임의의 척수 부종뿐만 아니라 1차적 기계적 병변으로부터 비롯되는 임의의 압박 및 임의의 척수 부종을 퍼뜨림으로써 치유가 촉진된다.
상기 논의된 바와 같이, 척수 손상은 초기 조직 손상뿐만 아니라, 파괴적인 2차적 손상을 수반한다. 흥분독성, 유리-라디칼 형성 및 항신경성 지지의 결핍에 의해 유발되는 상기 병리학적 발병에는 신경교성 반흔, 유수-관련 축색 성장 억제, 탈수초, 2차적 세포사, 예컨대 아포프토시스가 포함된다. 예를 들어, 희소돌기아교세포사는 많은 SCI 후에 수주 동안 지속된다. 축색 재생에 대해 길항적인 환경이 후속하여 형성된다. 손상된 재생 경로, 항진 과다흥분증 및 근육 경련에 부가하여, 예를 들어 호흡기 및 방광 기능장애의 추가 복합증들이 있다. 시간이 경과함에 따라 신경분포 손실 및 비사용의 결과로서 근육량이 소실된다. 이 척수 상해들의 최종 결과는 일관되게 기능적 손실이며, 이의 정도는 2차적 손상뿐만 아니라 척수 1차적 병변의 중증도에 의해 결정된다. 심지어 불완전 운동 기능 상실의 경우에서도, 통상적 문제에는 정세(posture), 감소된 도보 속도, 비정상적 균형 및 걸음걸이, 및 충분한 체중 부하 결핍이 포함된다.
척수의 수술 감압법(surgical decompression)은 종종 (골절되거나 탈구된 척추골 또는 디스크의 제거에 의해) 주위 뼈로부터 임의의 압력을 경감시키기 위해 사용된다. 그러나, 수술 감압법의 타이밍은 쟁점이 되는 주제가 되어 왔다. 래트 연구를 통해 조기 감압으로 2차적 손상을 감소시킴이 입증되었으나, 인간 임상 시험에서의 결과는 덜 일관되었다. 임상 설정에서 수술 감압법 개입의 효과적 적용을 위한 시간 윈도우를 결정하는 것이 어려웠다. 또한, 1차적 SCI로부터 비롯되는 실질내(intra-parenchyma) 압력의 증가를 효과적으로 조절하기 위해 사용될 수 있는 기술이 없다. 그러한 기술의 결손은 수술 감압법의 수술을 많은 경우들에서 효과적이지 않게 만든다. 뼈 및 연조직 구조의 제거는 SCI 부위에서의 2차적 고유 압력의 근본적 문제를 해결하지 못한다. 그러므로, 1차적 척수 손상 부위에서 2차적 손상을 유도하는 과정을 저해하는 대안적 장치 및 방법을 제공할 필요가 존재한다. 이 대안적 방법을 사용하여 감압 수술 프로토콜을 보충할 수 있다.
손상/압박된 척수(즉 손상/압박된 척추 그 자체)의 고유 성질에 부여되는 치료적 대처법이 있다고 해도 부족하였다. 상기 언급된 바와 같이, 감압 수술은 조직내 압력 구축의 결과를 완화하기 위한 요망에 따른 손상의 부대적 성질(즉, 손상을 둘러싸거나 손상을 유발하는 뼈 또는 체액의 제거)에 관한 것이다. 2차적 손상은 종종 신경 재생 및/또는 신경 재생 과정을 저해할 것이다. 궁극적으로, 예를 들어, 2차적 조직 파괴, 부종 형성 및 염증성 인자의 유입(influx)로부터 1차적 척수 손상을 완화시키는 장치 및 방법에 대한 필요가 존재한다.
또한, 척수 손상(SCI)이 사람들이 겪게 되는 가장 치명적인 신경외상이라는 것이 공지되어 있다. 베트남전 중의 전투 관련 개방창 SCI에 대한 보고는, 이 유형의 손상이 100%에 근접한 치사율을 초래함을 가리킨다. 방탄 조끼의 보호능에 있어 진전이 이루어졌으나, 오늘날의 조끼들 중 다수의 조끼를 착용하는 사람들의 목 부위가 종종 많은 고속 무기의 위험을 받기 쉽다. 처음에는 90%가 넘는 SCI가 척수의 완전 심각화를 초래하지는 않는 "불완전"한 것으로 진단된다. 손상을 입지 않은 조직을 보호하고 내인성 치유 및 수복을 촉진할 수 있는 기술은 관통상 및 타박상의 외상성 SCI로부터 비롯되는 기능성 결핍을 경감시킬 수 있을 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 "미니튜브" 또는 "관상 물품(tubular article)"으로 제작될 수 있는 생체적합성의 중합체성 물질에 관한 것이다. 이 미니튜브를 사용하여, 임의의 국소화된 SCI를 치료할 수 있다. 한 실시양태에서, 미니튜브가 손상의 진원에 삽입되며, 여기에서 중공 튜브는 손상 부위를 통과한다. 도 1을 참조한다. 미니튜브는 피처리 병변에 대해 문측(rostal) 또는 미측(caudal)이 되도록 만들어진 수술 절개부를 통해 삽입될 수 있다. 미니튜브는 압박된 척수 실질 내에 새 계면을 생성시킨다. 이 새 계면은 압력 부위를 경감시키고, 손상을 입지 않은 조직을 보호한다. 척추에 가해지는 압박력으로부터 비롯되는 압력은, (1) 미니튜브의 표면 아래로, 또한 초기 압박 부위에서 멀어지게 힘을 확산시키거나 재지정하고, (2) 압박 에너지를 미니튜브의 생체적합성 물질에 흡수시킴으로써 완화된다. 도 1을 참조한다. 또한, 손상 부위와 주변 조직 사이에 소정의 구조(새 계면)를 제공함으로써, 기능적으로 관련된 잔여 척추 조직이 손상을 입지 않을 수 있는 인접 부위에서 염증이 경감될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내부 표면, 외부 표면 및 양쪽 말단부를 갖는 중공 미니튜브 또는 관상 물품으로 제작된 생체적합성 중합체에 관한 것이다. 미니튜브는 기하학적 형상 및 크기로 제작될 수 있다. 예를 들어, 미니튜브의 크기 및 형상은 더욱 효과적인 완화를 전달하기 위해 다양화될 수 있다. 얇고 긴 원통형이 하나의 가능한 입체배치이나, 긴 직사각형 튜브, 구, 나선 구조 및 기타 형상과 같은 다른 형상들도 가능하다. 미니튜브의 수, 배향 및 형상과 같은 입체배치의 부가적 변형이 더욱 효과적인 완화를 전달하기 위해 다양화될 수 있다. 예를 들어, 미니튜브는 직사각형 또는 임의의 기타 유용한 형상일 수 있고, 척수 손상의 진원을 따라, 또한/또는 그 진원 주변에 분포될 수 있다. 크기는 피처리 척수 병변에 따라 다양화될 것이다. 미니튜브는 피처리 병변보다 작거나 그와 동일한 크기이거나 더 길 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 미니튜브는 손상된 부위의 길이보다 더 길 것이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 수술 이식되는 미니튜브의 길이는 척수를 따라 길이 방향으로 걸쳐 있는 손상된 부위 또는 병변 길이의 대략 1.2 내지 3배일 것이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 미니튜브는 손상된 부위의 문측 및 미측 측면을 지나서 손상된 부위의 길이의 대략 1/4의 거리를 두고 연장될 것이다. 한 바람직한 실시양태에서, 미니튜브는 손상된 부위의 문측 및 미측 측면을 넘어서 동등하게 연장될 것이다.
미니튜브의 직경(외부 표면에서 외부 표면까지; 즉 "외경")은 0.1 마이크로미터 내지 10 밀리미터의 범위일 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 미니튜브의 전체 직경(외부 표면에서 외부 표면까지)은 약 5 내지 200 마이크로미터이다. 다른 실시양태에서, 미니튜브의 직경(외부 표면에서 외부 표면까지)은 약 20 내지 200 마이크로미터, 약 50 내지 175 마이크로미터, 약 100 내지 200 마이크로미터, 및 약 150 내지 300 마이크로미터이다. 또 다른 실시양태에서, 미니튜브의 직경(외부 표면에서 외부 표면까지)은 약 0.5 밀리미터 내지 20 밀리미터이다. 다른 실시양태에서, 미니튜브의 직경(외부 표면에서 외부 표면까지)은 약 1 밀리미터 내지 10 밀리미터, 약 1 밀리미터 내지 5 밀리미터, 및 약 1 밀리미터 내지 3 밀리미터이다.
미니튜브의 직경(내부 표면에서 내면 표면까지; 또는 "루멘(lumen) 직경")은 또한 마이크로미터 내지 밀리미터의 범위일 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 미니튜브의 직경(루멘 직경)은 약 5 내지 200 마이크로미터이다. 다른 실시양태에서, 미니튜브의 직경(루멘)은 약 20 내지 200 마이크로미터, 약 50 내지 175 마이크로미터, 약 100 내지 200 마이크로미터, 및 약 150 내지 300 마이크로미터이다. 또 다른 실시양태에서, 미니튜브의 직경(루멘)은 약 0.5 밀리미터 내지 15 밀리미터이다. 다른 실시양태에서, 미니튜브의 직경(루멘)은 약 1 밀리미터 내지 10 밀리미터, 약 1 밀리미터 내지 5 밀리미터, 및 약 1 밀리미터 내지 3 밀리미터이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 형성가능하고 성형가능한, 생체적합성의 중합체성 물질이 본원에 개시되어 있다. 유리하게, 중합체성 물질은 퍼티(putty)로서 제작될 수 있다. "퍼티"란, 물질이 형성가능하거나 성형가능한 도우(dough) 유사 컨시스턴시를 가짐을 의미한다. 이 물질은 충분히 또한 용이하게 성형가능하고, 피처리 표적 부위에 대해 상보적인 가요성 3차원 구조 또는 형상으로 형성될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 생체적합성의 중합체성 물질은 용이하게 형성가능하거나 성형가능한 붕대, 또는 신경패치(neuropatch)로 제작될 수 있다. 한 실시양태에서, SCI는 국소화되고, 붕대 또는 신경패치는 손상된 부위(예를 들어, 반절개 척수)를 보완하도록 손으로 형성된다. 이어서, 손으로 형성된 붕대가 손상의 진원에 이식되며, 여기에서 붕대는 손상 부위를 충전한다. 이식된 붕대는 척수 병변에 의해 형성된 임의의 갭을 가교하고, 인공 경로로서 기능하여, 재성장 뉴런을 양성하고 신경돌기를 재조직화하며 기능적 시냅스를 형성하는 것을 돕는다. 이 새 붕대 계면은 내인성 신경 세포(붕대에 혼입될 경우, 신경 줄기 세포 포함)와 억제성 분자-불포함 중합체 이식 환경 간의 세포 생존을 촉진하는 상호작용을 허용한다. 또한, 손상 부위와 주변 조직 사이에 구조(새 계면)를 제공함으로써, 기능적으로 관련된 잔여 척추 조직이 손상받지 않을 수 있는 인접 부위에서 염증이 경감될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내부 표면 및 외부 표면을 갖는 단일 중합체성 스캐폴드를 포함하는, 임의의 형상 및 크기로 용이하게 제작/형성될 수 있는 생체적합성의 중합체성 붕대에 관한 것이다. 실시예 15를 참조한다. 형성된 붕대는 임의의 기하학적 형상 및 크기로 제작될 수 있다. 예를 들어, 붕대의 크기 및 형상은 더욱 효과적인 완화를 전달하기 위해 다양화될 수 있다. 얇고 긴 붕대가 하나의 가능한 입체배치이나, 긴 직사각형 붕대, 구, 나선 구조 및 기타 형상과 같은 다른 형상들도 가능하다. 붕대의 수, 배향 및 형상과 같은 입체배치의 부가적 변형이 더욱 효과적인 완화를 전달하기 위해 다양화될 수 있다. 예를 들어, 붕대는 직사각형 또는 임의의 기타 유용한 형상일 수 있고, 척수 손상의 진원 내에, 또한/또는 그 진원 주변에 분포될 수 있다. 또한, 붕대는 내부 및/또는 외부 표면에 복수개의 세공 및/또는 마이크로그루브를 포함하는 조직화 표면을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 세공은 약 0.5 μm 내지 4 μm의 직경 및 0.5 μm 이상의 깊이를 가진다. 마이크로그루브는 약 0.5 μm 내지 4 μm의 폭 및 0.5 μm 이상의 깊이를 가질 수 있다. 붕대의 크기, 및 그것의 세공 및 마이크로그루브의 크기 및 직경은 피처리 척수 병변에 따라 다양할 것이다. 내부 표면 및/또는 외부 표면 상의 세공 및/또는 마이크로그루브는 하나 이상의 의약제, 예를 들어 세포성 대체 및 영양성 지지를 제공하기 위한 인간 신경 줄기 세포가 시딩되어(seeded) 있을 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 붕대는, 예를 들어 척수의 병변 부위 내에 붕대를 이식한 후에, 충전제로서 작용할 것이다(즉, 병변을 충전할 것이다). 한 실시양태에서, 붕대가 이식될 때 붕대 내부 표면은 병변 척수로 흘러 넘치게 되는데, 즉 병변과 접촉하게 된다.
본원에 기재된 미니튜브 및 형성가능한 붕대 또는 신경패치 물품의 제작을 위한 생체적합성 중합체는 당업계에 공지되어 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 생체적합성 중합체는 생체분해성이다(예를 들어, PLGA). 본원에 사용되는, 생체분해성 및 침식성은 호환 사용된다. 생체분해성인 생체적합성 중합체의 예에는 생체분해성 친수성 중합체, 예컨대 다당류, 단백질성 중합체, 다당류의 가용성 유도체, 단백질성 중합체의 가용성 유도체, 폴리펩티드, 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르 등이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 다당류는 폴리-1,4-글루칸, 예를 들어 전분 글리코겐, 아밀로스 및 아밀로펙틴 등일 수 있다. 바람직하게, 생체분해성 친수성 중합체는 폴리-1,4-글루칸의 수용성 유도체, 예를 들어 가수분해된 아밀로펙틴, 가수분해된 아밀로펙틴의 히드록시알킬 유도체, 예컨대 히드록시에틸 전분(HES), 히드록시에틸 아밀라제, 디알데히드 전분 등이다. 단백질성 중합체 및 이의 가용성 유도체에는 겔화 생체분해성 합성 폴리펩티드, 엘라스틴, 알킬화 콜라겐, 알킬화 엘라스틴 등이 포함된다. 생체분해성 합성 폴리펩티드에는 폴리-(N-히드록시알킬)-L-아스파라긴, 폴리-(N-히드록시알킬)-L-글루타민, N-히드록시알킬-L-아스파라긴 및 N-히드록시알킬-L-글루타민과 기타 아미노산의 공중합체가 포함된다. 제시된 아미노산에는 L-알라닌, L-리신, L-페닐알라닌, L-루이신, L-발린, L-티로신 등이 포함된다.
상기 용어들 중 임의의 것에 대한 정의 및 추가 설명이 당업계에 공지되어 있고, 본원에 모두 참조 인용되는, 문헌 ["Biochemistry", Albert L. Lehninger, Worth Publishers, Inc.] 및 문헌 ["Biochemistry", Lubert Stryer, W. H. Freeman and Company]와 같은 임의의 표준 생화학 자료를 참조함으로써 알 수 있다.
상기 생체분해성 친수성 중합체는 특징적으로 낮은 인간 독성 및 실질적으로 완전한 생체분해성으로 인해 본 발명의 방법 및 조성물에 특히 적당하다. 물론, 이용된 특정 중합체는 임계적이지 않고, 다양한 생체분해성 친수성 중합체들이 본 발명의 신규 가공 방법의 결과로서 이용될 수 있음을 이해할 것이다.
작용 전위의 형태인 전기 신호는 중추 신경계에서 수십억개 세포에 대해 신호전달하는 수단이다. 수많은 연구들이, 이 전기적 활성이 단지 소통 수단일 뿐만 아니라, 신경계의 정상 발달 및 기능적 신경 회로의 개선을 위해 필요하다는 것을 보여주었다. 척수 손상의 경우, 세포 대 세포 소통이 차단될 수 있고, 정상적인 신경학적 발달의 메커니즘은, 전기적 활성이 기능적 연결의 복원의 일부임을 나타낸다. 그러한 활성은 기존 세포의 생존 및 작용 회로에의 임의의 이식 세포(예컨대, 신경 줄기 세포)의 혼입을 위해 중요하다. 본 발명의 한 실시양태에서, 단일 및 이중 층 스캐폴드 및 미니튜브는 합성 바이오물질로부터 제작되고, 신체 내부에서 천연 침식 및 전기 전도가 가능하다. 한 예시적 실시양태에서, 단일 스캐폴드, 이중 스캐폴드 또는 미니튜브는 폴리피롤 중합체인 전기 전도능이 있는 생체적합성 중합체를 포함한다. 폴리아닐린, 폴리아세틸린, 폴리-p-페닐렌, 폴리-p-페닐렌-비닐렌, 폴리티오펜 및 헤모신이 전기 전도능이 있고 본 발명과 함께 사용될 수 있는 다른 생체적합성 중합체의 예이다. 다른 침식성 전도성 중합체가 익히 공지되어 있다(예를 들어, 문헌 [Zelikin et al., Erodible, conducting polymers for Potential Biomedical Applications, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2002, 41(1):141-144] 참조). 상기 전기 전도성 중합체들 중 임의의 것을 유연한 또는 성형가능한 물품 상에 도포 또는 코팅할 수 있다. 코팅된 물품은 또한 본원이 기재된 바와 같이, 붕대 또는 신경패치로 사용될 수 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 생체분해성 및/또는 생체흡수성 중합체는 글리콜리드, 락티드, 디옥사논, 카프로락톤, 트리메틸렌 카르보네이트, 에틸렌 글리콜 및 리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단량체를 함유한다. 용어 "단량체를 함유한다"란, 특정된 단량체(들)로부터 생성되거나 특정 단량체성 단위(들)를 함유하는 중합체를 의미하기 위한 것이다. 중합체는 동종중합체, 이들 단량체의 임의의 조합을 함유하는 랜덤 또는 블록 공중합체 또는 이종중합체일 수 있다. 물질은 이들 단량체를 함유하는, 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 또는 동종중합체, 공중합체 및/또는 이종중합체의 블렌드일 수 있다.
한 실시양태에서, 생체분해성 및/또는 생체흡수성 중합체는 생체흡수성 및 생체분해성 선형 지방족 폴리에스테르, 예컨대 폴리글리콜리드(PGA) 및 이의 랜덤 공중합체 폴리(글리콜리드-코-락티드)(PGA-코-PLA)를 함유한다. FDA는 의료적 봉합을 비롯한 수술 용도들에 사용하기 위해 상기 중합체들을 승인하였다. 이 합성 흡수성 물질의 이점은, 이들이 수성 환경, 예컨대 신체 체액에서 에스테르 골격의 단순 가수분해에 의해 분해가능하다는 것이다. 분해 생성물은 이산화탄소 및 물로 궁극적으로 대사되거나, 신장을 통해 분비될 수 있다. 이 중합체는 신체에 의해 흡수될 수 없는 셀룰로스 기재 물질과는 상이하다.
본원에 기재된 발명의 형성가능한 물품에 사용되는 중합체의 분자량(MW)은 사용된 중합체 및 달성하고자 요망하는 분해 속도에 따라 변화할 수 있다. 한 실시양태에서, 제작된 붕대 내의 중합체의 평균 MW는 약 1,000 내지 약 50,000이다. 또 다른 실시양태에서 제작된 붕대 내의 중합체의 평균 MW는 약 2,000 내지 30,000이다. 또 다른 실시양태에서, 평균 MW는 PLGA의 경우에는 약 20,000 내지 50,000이고, 폴리리신의 경우에는 약 1,000 내지 3,000이다.
본원에 기재된 미니튜브 및 형성가능한 물품에는 임의 수의 의료적으로 유용한 물질이 혼입될 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 미니튜브의 내부 및/또는 외부 표면은 줄기 세포; 예를 들어, 중간엽 및/또는 신경 줄기 세포가 시딩되어 있고, 여기에서 세포는 내부(미니튜브의 경우에는 루멘) 및/또는 외부 표면(들)에 침착된다. 도 3을 참조한다. 줄기 세포의 혼입은 손상 부위에서 영양성 지지 및/또는 세포성 대체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 중합체성 물품은 조절된 조직 치유를 제공하기 위한 방법에 사용된다. 이 방법은, 예를 들어, 동물에서의 표적 압박 손상 부위에, 생체분해성 및/또는 생체흡수성의 중합체성 중공 튜브를 포함하는 조절되는 조직 치유를 위한 시스템을 이식하는 것을 포함한다. 표적 손상 부위는 신경교성 반흔, 유수 억제, 탈수초, 세포사, 항신경성 지지의 결핍, 허혈, 자유 라디칼 형성 및 흥분독성을 포함하나, 이에 국한되지 않는 2차적 조직 손상을 받기 쉬운 임의의 손상일 수 있다. 한 실시양태에서, 피처리 손상은 압착되는 척수의 손상이다. 본원에 기재된 방법은 감압 수술과 함께; 예를 들어 감압 수술과 동시에, 감압 수술 전에, 또는 감압 수술 후에, 이용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 중합체성 물품은 동물에서의 표적 압박 손상 부위에 생체분해성 및/또는 생체흡수성의 중합체성 중공 튜브를 이식하는 것을 포함하는, 압박 척수 손상을 치료하는 방법에 사용된다. 척수 손상은 신경교성 반흔, 유수 억제, 탈수초, 세포사, 항신경성 지지의 결핍, 허혈, 자유 라디칼 형성 및 흥분독성을 포함하나 이에 국한되지 않는 2차적 조직 손상을 받기 쉬울 수 있다. 본원에 기재된 방법은 감압 수술과 함께; 예를 들어 감압 수술과 동시에, 감압 수술 전에, 또는 감압 수술 후에, 사용될 수 있다.
도 1. 주변 조직을 보호하기 위해 병변 부위의 중심 주위에 삽입된 폴리피롤 스캐폴드의 2가지 모식도(a 및 b).
도 2. 미니튜브 스캐폴드를 형성하기 위한 침식성 PPy의 전착.
도 3. 미세제작된 PPy 튜브의 SEM 사진. a. 600 μm 내경 튜브의 내부에 시딩된 쥐 신경 줄기 세포(150×). b. 25 μm 내경 튜브의 고확대율(350×) 도면. 거친 표면 조직은 낮은 전착 온도(4℃)의 결과이다. c. 24℃에서 전착에 의해 평활한 표면 조직으로 생성된 25 μm 내경 튜브의 저확대율(150×) 도면. d. c에서와 동일한 튜브의 보다 높은 확대율(500×)의 도면.
도 4. MRI는 비처리 대조군(좌측 도시) 대비의 PPy 스캐폴드(우측 도시)로 처리된 설치류에서 체액 충전 포낭(T2 칭량 MR 이미지에서 밝은 백색으로 나타냄)의 감소를 나타낸다.
도 5. 폴리피롤 미니튜브 이식 래트(n=8) 및 병변-대조군 래트(n=11)에 대한 개방 필드 전위운동(open field locomotor) 점수.
도 6. 이중 스캐폴드 붕대(2-구획)으로 처리된 동측의 병변 측면에서의 4개 군에 대한 BBB 개방 필드 도보 점수. 뒷다리를 비대칭도를 결정하기 위해 독립적으로 평가하였다. 스캐폴드-처리 군에 대한 향상율은 줄기 세포 단독에 대한 속도보다 유의적으로 더 컸고(P<0.001), 또한 병변-대조군에 대한 속도보다 유의적으로 더 컸다((P<0.004; ANOVA의 이원 반복 측정; 각 군 N=12).
도 7. PLGA 중합체 스캐폴드를 관통 병변 부위에 적용함으로써 비롯되는 척수 조직 보호.
도 8. 붕대-스캐폴드에 대한 기능 회복 분석 요약, a, "병변 단독"(상단 행) 및 "높은 용량의 hNSC를 갖는 스캐폴드"(하단 행)에서의 동물 개방 필드 도보 스틸 이미지의 몽타주, b, 병변 측 BBB 개방 필드 도보 점수. 단일-스캐폴드 내 시딩된 hNSC로 처리된 군의 절대 점수(즉, 평균 16 내지 17)는 "hNSC 단독" 군(평균 9의 BBB 점수; 정규 용량의 경우에는 P=0.004, 높은 용량의 경우에는 P<0.001), "스캐폴드 단독" 군(정규 용량의 경우에는 P=0.004, 높은 용량의 경우에는 P=0.001); (스캐폴드 단독 군은 단일 다공 층 설계에서 PLGA 중합체를 주입함), "병변 단독" 군(정규 용량의 경우에는 P<0.001, 높은 용량의 경우에는 P=0.001, ANOVA, 본페로니(Bonferroni) 사후 분석)보다 유의적으로 더 높다. 향상율은 또한 "hNSC 단독" 군(정규 용량의 경우에는 P=0.004, 높은 용량의 경우에는 P<0.001, ANOVA의 이원 반복 측정), 스캐폴드 군(정규 용량의 경우에는 P=0.004, 높은 용량의 경우에는 P<0.001), 및 "병변 단독" 군(정규 용량의 경우에는 P=0.004, 높은 용량의 경우에는 P<0.001)보다 스캐폴드 군에 시딩된 hNSC에서의 값이 유의적으로 더 큼을 보여준다. c, 경사판 시험. 아래로 향할 때, hNSC+스캐폴드 처리 래트는 유의적으로 더 높은 각도로 각진 기울어진 판에서 그 신체를 안정화할 수 있었다(크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 시험, P<0.001). 모수 및 비모수 분석 모두는 유사한 결과를 나타낸다. d, 통증 위축 반사 점수. 좌측 곡선 패널은 정상 반응에 상응하는 점수 2를 나타내는 각 군 내의 동물의 백분율이다. 우측 패널은 과잉활동 반응에 상응하는 점수 3을 나타내는 각 군 내의 동물의 백분율이다. 두 패널은 일관되게, 단일-스캐폴드에 시딩된 hNSC를 주입한 군은 hNSC 용량과 상관되는 뒷다리 반사의 유의적 향상을 나타냈다(독립성의 피어슨(Pearson) χ2 시험). e, 정향 반사를 나타내는 각 군 내의 동물의 백분율. 단일-스캐폴드에 시딩된 hNSC를 주입한 군은 다른 군들에 비해 정향 반사를 회복한 래트의 유의적으로 더 높은 백분율을 가졌다(피어슨 χ2 시험).
도 9. 이중-스캐폴드 PLGA 이식 처리 후, T9-10 척수에 대한 관통 손상을 갖는 래트의 기능적 회복.
용어 목록
용어 생체분해성이란, 이식 후, 물질이 동물, 예를 들어 포유동물의 신체에 의해 (통상 점차적으로) 분해됨을 의미하기 위한 것이다.
용어 생체흡수성이란 물질이 이식 후, 동물, 예를 들어 포유동물의 신체에 의해 (통상 점차적으로) 흡수되거나 재흡수되어, 그 물질이 궁극적으로 이식 부위에서 본질적으로 검출가능하지 않게 됨을 의미하기 위한 것이다.
용어 "생체분해성 및/또는 생체흡수성 물품 또는 미니튜브"란 생체적합성, 및 생체분해성 및/또는 생체흡수성이고, 본원에 더욱 충분히 기재되는 바와 같이 튜브로 형성될 수 있는 임의의 물질을 의미하기 위한 것이다. 그 물질은 또한 동물에게 이식하기에 적당하고 동물에 의해 생체분해 및/또는 생체흡수될 수 있는 물품으로 형성될 수 있다.
본 발명의 생체분해성 및/또는 생체흡수성 물품은 바람직하게 생체분해성 및 생체흡수성 중합체이다. 적합한 중합체의 예는, 개시 내용이 전체적으로 본원에 참조 인용되는 문헌 [Bezwada, Rao S. et al. (1997) Poly(p-dioxanone) and its copolymers, in Handbook of Biodegradable Polymers, A. J. Domb, J. Kost and D. M. Wiseman, editors, Hardwood Academic Publishers, The Netherlands, pp. 29-61]에서 찾아볼 수 있다.
"미니튜브" 및 "관상 물품"은 본 명세서에서 호환 사용된다.
"성형가능한" 및 "형성가능한"은 본 명세서에서 호환 사용된다.
발명의 상세한 설명
척수 1차적 손상에 대한 2차적 손상을 경감시키고 척수 1차적 손상의 회복을 촉진하기 위한 장치 및 방법이 본원에 기재되어 있다. 더욱 특히, 본 발명의 특정 실시양태는 척수 손상의 치료를 위해 사용될 수 있는 중합체성 미니튜브에 관한 것이다. 또한, 다른 실시양태는 척수 손상의 치료를 위해 사용될 수 있는 중합체성 "내부 충전형(fill-in)" 붕대에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 침식성 또는 생체분해성 형태의 생체적합성 중합체는 척수 손상의 부위에 수술 이식하기 위해 제작된다.
본 발명의 특정 실시양태는 "미니튜브"로 제작될 수 있는 생체적합성의 중합체성 물질에 관한 것이다. 이 미니튜브를 사용하여, 일단 SIC가 국소화되면, 그 SCI를 치료할 수 있다. 한 실시양태에서, 미니튜브가 손상의 진원에 삽입되며, 여기에서 중공 튜브는 손상 부위를 통과한다. 도 1을 참조한다. 미니튜브는 압박된 척수 실질 내에 새 계면을 생성시킨다. 이 새 계면은 압력 부위를 경감시키고, 손상을 입지않은 조직을 보호한다. 척추에 가해지는 압박력으로부터 비롯되는 압력은, (1) 미니튜브의 표면 아래로, 또한 초기 압박 부위에서 멀어지게 힘을 확산시키거나 재지정함으로써, 또한 (2) 압박 에너지를 미니튜브의 생체적합성 물질에 흡수시킴으로써 완화된다. 도 1을 참조한다. 또한, 손상 부위와 주변 조직 사이에 구조(새 계면)를 제공함으로써, 기능적으로 관련된 잔여 척추 조직이 손상을 입지 않을 수 있는 인접 부위에서 염증이 경감될 수 있다.
본 발명의 침식성 또는 생체분해성 형태의 생체적합성 중합체가 척수 손상 부위로 수술 이식하기 위한 미니튜브로 제작된다. 수술 이식에 의해 중합체에 의해 캡슐화되는 표적 부위, 예를 들어 척수의 괴사 구획이 만들어진다. 한 실시양태에서, 수술은 표적 부위 또는 단지 중심 괴사 부위만의 완전 캡슐화를 초래한다. 도 1을 참조한다. 중심 괴사 부위의 캡슐화는 염증성 사이토킨으로 세포간 신호전달을 억제함으로써 2차적 손상을 최소화한다. 체액-충전 포낭의 션팅(shunting)은 척추 내 압력 구성을 감소시키고, 뉴런에 대한 손상을 감소시킨다. 포낭에 의해 형성된 갭의 가교는 뉴런을 재성장시켜, 미측 측면에 도달하여 기능적 시냅스를 형성하기 위한 경로를 허용한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 생체적합성 중합체는 전기 전도성 물질이다. 이 물질은 생존 뉴런으로부터의 내인성 전기 활성의 전도를 허용함으로써, 세포 생존을 촉진한다. 임의의 그러한 물질은 현장내에서(is situ) 생체재흡수성이어야 하며, 이에 따라 그 기능이 일단 수행되면 천연 침식한다. 마지막으로, 3차원 스캐폴드는 기질로 제조되는데, 이 기질에 의해 세포를 시험관내 성장시킨 후, 생체내 이식할 수 있게 된다. 예를 들어, 폴리피롤(PPy)로 된 중공 원통형 스캐폴드(미니튜브)는 이 모든 요건들을 충족한다. 현장내 설계의 모식도가 도 1에 나와 있다. 한 예시적 실시양태에서, 전기 전도능이 있는 생체적합성 중합체는 폴리피롤 중합체이다. 폴리아닐린, 폴리아세틸린, 폴리-p-페닐렌, 폴리-p-페닐렌-비닐렌, 폴리티오펜 및 헤모신이, 전기 전도능이 있고 본 발명과 함께 사용될 수 있는 기타 생체적합성 중합체의 예이다. 다른 침식성의 전도성 중합체가 공지되어 있다(예를 들어, 문헌 [Zelikin et al., Erodible Conducting Polymers for Potential Biomedical Applications, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2002, 41(1):141-144).
본 발명의 중합체성 미니튜브는 PPy와 같은 전기 전도성 중합체에 국한되지 않는다. 본 발명의 중합체성 미니튜브는 예를 들어 글리콜리드, 락티드, 디옥사논, 카프로락톤, 트리메틸렌 카르보네이트, 에틸렌 글리콜 및 리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단량체를 포함할 수 있다. 또한, 중합체성 붕대가 하나 이상의 생체분해성 및/또는 생체흡수성 선형 지방족 폴리에스테르, 공중합체 폴리(글리콜리드-코-락티드), 및/또는 생물학적 조직으로부터 유래된 물질을 포함하는 것이 가능하다. 생물학적 조직으로부터 유래된 물질은 의약제로서 사용될 수 있는 신경 줄기 세포 및/또는 중간엽 줄기 세포일 수 있으나, 이에 국한되지 않는다.
이하 더욱 상세히 기술되는 바와 같이, 본 발명의 생체분해성 및/또는 생체흡수성의 중합체성 관상 물품은 주형 전도성 와이어 상에 전기 전도성 중합체를 전착함으로써 형성될 수 있고, 여기에서 중합체는 염수 용액 내 주형 전도성 와이어에 역전위를 인가함으로써 와이어로부터 방출된다. 본 발명의 중합체성 미니튜브는 PPy와 같은 전기 전도성 중합체이나, 이에 국한되지 않는다. 본 발명의 중합체성 미니튜브는 예를 들어 글리콜리드, 락티드, 디옥사논, 카프로락톤, 트리메틸렌 카르보네이트, 에틸렌 글리콜 및 리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단량체를 포함할 수 있다. 또한, 중합체성 미니튜브가 하나 이상의 생체분해성 및/또는 생체흡수성 선형 지방족 폴리에스테르, 공중합체 폴리(글리콜리드-코-락티드), 및/또는 생물학적 조직으로부터 유래된 물질을 포함하는 것이 가능하다. 생물학적 조직으로부터 유래된 물질은 의약제로서 사용될 수 있는 신경 줄기 세포 및/또는 중간엽 줄기 세포일 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. 예를 들어, 도 3을 참조한다.
본원에 기재된 미니튜브 중합체를 제작하기 위해 사용되는 한 유형의 방법의 한 예가 도 2에 나와 있다. 예를 들어, 폴리피롤(PPy)의 전착을 위한 전도성 주형의 패턴은 생성되는 PPy 스캐폴드의 형상을 제어한다. 주형을 제어함으로써, 중합체 스캐폴드는 가는 선에서 직사각형 평면 임플란트에 이르는, 상이한 형상 및 크기로 제조될 수 있다. 실시예 5를 참조한다. 튜브형 PPy 스캐폴드는 전도성 와이어 상에 PPy를 플레이팅함으로써 생성될 수 있다. 주형으로부터의 스캐폴드의 제거를 위해, 역전위가 염수 용액 내 주형에 인가된다. 충분한 시간 동안, 충분한 강도로 인가될 때, 스캐폴드가 약간의 당김으로 와이어 몰드에서 미끄러져 나간다. 실시예 1을 참조한다. 이 방법은, 내부 와이어 주형을 에칭하기 위해 조질의 유기물을 사용해야만 하여 생체내 사용하기에 부적당한 중합체성 장치가 초래되는 제조자의 부담을 경감시킨다.
상기 기재된 바와 같이, 미니튜브는 임의의 기하학적 형상 및 크기로 제작될 수 있다. 예를 들어, 미니튜브의 크기 및 형상은 더욱 효과적인 완화를 전달하기 위해 다양화될 수 있다. 얇고 긴 원통이 하나의 가능한 입체배치이나, 긴 직사각형 튜브, 구, 나선 구조 등과 같은 다른 형상들도 가능하다. 미니튜브의 수, 배향 및 형상과 같은 입체배치의 부가적 변형이 더욱 효과적인 완화를 전달하기 위해 다양화될 수 있다. 예를 들어, 미니튜브는 직사각형 또는 임의의 기타 유용한 형상일 수 있고, 척수 손상을 따라, 또한/또는 그 손상의 진원 주변에 분포될 수 있다. 크기(길이 및 직경)는 피처리 척수 병변에 따라 다양할 것이다. 예를 들어 (척수 길이 방향으로) 길이가 10 마이크로미터이고 깊이가 3 마이크로미터인 척추 병변은 길이가 15 마이크로미터이고 전체 직경이 2.5 마이크로미터인 중합체성 미니튜브를 필요로 할 수 있다. 중합체성 미니튜브는 병변을 통해 수술 삽입되어, 병변의 중심 구획이 튜브에 의해 캡슐화되도록 한다. 이 예에서, 튜브는 표적 병변 부위의 미측 및 문측 말단 각각을 대략 2.5 마이크로미터 넘어가 연장될 것이다. 본 발명의 중합체성 관상 물품은 전체 직경이 약 0.1 마이크로미터 내지 10 밀리미터인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 전체 직경이 약 50 내지 175 마이크로미터인 물품이다. 그러나, 임의의 크기, 직경, 길이가 척수의 임의의 병변을 수용하기 위해 본원에 기재된 방법에 따라 제작될 수 있다.
본 발명의 생체적합성 및 생체분해성의 중합체성 미니튜브는 예를 들어 항염증제, 성장 인자 및 줄기 세포와 같은, 약학적으로 또는 생물학적으로 활성인 물질을 함유할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 척수 손상의 치료를 위해 사용될 수 있는 중합체성 "내부 충전형" 붕대에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 침식성 또는 생체분해성 형태의 생체적합성 중합체는 척수 손상의 부위에 수술 이식하기 위해 제작된다. 이식은 손상된 부위에 맞도록 붕대를 성형한 직후에 달성될 수 있다. 표적 부위, 예를 들어 척수의 괴사 구획을 중합체로 캡슐화하거나, 대안적으로는 형성된 중합체로 충전할 수 있다. 이식은 표적 부위 또는 단지 중심 괴사 부위만이 완전 캡슐화되도록 할 수 있거나; 사전에 개방된 병변 부위가 형성된 중합체로 충전되도록 할 수 있다. 중심 괴사 부위의 캡슐화는 염증성 사이토킨으로 세포간 신호전달을 억제함으로써 2차적 손상을 최소화한다. 병변에 의해 형성된 갭의 가교로 뉴런을 미측 측에 도달하도록 재성장시키기 위한 경로 및 기능적 시냅스의 형성이 허용된다.
임의적으로, 전기 전도성인, 성형가능한 생체적합성의 중합체성 물질을 사용하여, 생존 뉴런으로부터 내인성 전기 활성이 전도되도록 함으로써, 세포 생존을 촉진할 수 있다. 임의의 그러한 물질은 현장내 재흡수성이어야 하며, 이에 따라 그것의 기능이 수행되면 그것이 자연 침식하게 된다. 마지막으로, 3차원 스캐폴드는 기질로 제조되며, 이 기질에 의해 세포를 시험관내 성장시켜 생체내 이식할 수 있게 된다. 예를 들어, 폴리피롤(PPy)로 된 붕대 스캐폴드는 이 설계 요건들 모두를 충족한다. 현장내 설계의 모식도가 도 1에 나와 있다.
본 발명의 중합체성 붕대는 PPy와 같은 전기 전도성 중합체에 국한되지 않는다. 본 발명의 중합체성 붕대는 예를 들어 글리콜리드, 락티드, 디옥사논, 카프로락톤, 트리메틸렌 카르보네이트, 에틸렌 글리콜 및 리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단량체를 포함할 수 있다. 또한, 중합체성 붕대가 하나 이상의 생체분해성 및/또는 생체흡수성 선형 지방족 폴리에스테르, 공중합체 폴리(글리콜리드-코-락티드) 및/또는 생물학적 조직으로부터 유래된 물질을 포함하는 것이 가능하다. 생물학적 조직으로부터 유래된 물질은 의약제로서 사용될 수 있는 신경 줄기 세포 및/또는 중간엽 줄기 세포일 수 있으나, 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 생체적합성 및 생체분해성의 중합체성 붕대는 예를 들어 항염증제, 성장 인자 및 줄기 세포와 같은 약학적으로 또는 생물학적으로 활성인 물질을 함유할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 중합체 붕대는, 외부 표면이 축삭돌기 유도를 위한 긴 축 배향의 세공 및/또는 체액 수송을 허용하는 방사 세공을 가지고, 반흔 조직의 성장을 억제하는 외부 스캐폴드인 구조로 제작될 수 있다. 이하 실시예 7을 참조한다. 내부 표면 또는 내부 스캐폴드는 다공성이고, 하나 이상의 의약제, 예를 들어 세포성 대체 및 영양성 지지를 위한 인간 신경 줄기 세포가 시딩되어 있을 수 있다. 그러므로, 이 특정 실시양태에서, 제작되고 형성된 붕대는 2개의 스캐폴드(이중 스캐폴드)를 포함하고, 아마도 신경 줄기 세포가 시딩된 중합체 스캐폴드로 구성된 임플란트를 통해 건강한 척수의 구조를 모의한다. 내부 스캐폴드는 회색 물질을 모사하고(emulate), 외부 부분은 백색 물질을 모사한다. 붕대는 각종 동공에 맞도록 조정되기 위해 용이하게 설계될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내부 표면 및 외부 표면을 갖는 단일 중합체성 스캐폴드를 포함하는, 임의의 형상 및 크기로 용이하게 제작/형성될 수 있는 생체적합성의 중합체성 붕대에 관한 것으로, 여기에서 상기 형성된 붕대는 임의의 기하학적 형상 및 크기로 제작될 수 있다. 이 단일 중합체성 스캐폴드는 의약제를 혼입하고/하거나 신경 줄기 세포를 침착하기 위한 세공(예를 들어, 병변과 접촉하는 표면 상의 세공)을 포함할 수 있다. 이 다공성 단일 스캐폴드는 실시예 15에 기재된 바와 같이 제작된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자의 척수 내에 이식하기에 적당한 의료 물품에 관한 것이다. 물품은 (1) 폴리(락틱-코-글리콜산) 및 (2) 폴리(락틱-코-글리콜산)-폴리리신의 블록 공중합체의 50:50 블렌드를 포함하는 성형가능한 생체적합성 물질을 포함한다. (1) 폴리(락틱-코-글리콜산)은 75% 폴리(락틱-코-글리콜산)이고, 여기에서 평균 분자량은 Mn ~40,000이다. (2) 폴리(락틱-코-글리콜산)-폴리리신의 블록 공중합체는 25% 폴리(락틱-코-글리콜산)-폴리리신 공중합체이고, 여기에서 폴리(락틱-코-글리콜산) 블록의 평균 분자량은 Mn ~30,000이고, 폴리리신 블록의 평균 분자량은 Mn ~2,000이다. 한 대안적 실시양태에서, 물품은 폴리(락틱-코-글리콜산)의 단일 블록을 포함한다. 상기 물품들 중 임의의 것이 대략 약 30일 내지 60일의 분해 속도를 가지는 것이 바람직하나; 그 속도는 원하는 처리 효능 수준을 제공하도록 변경될 수 있다. 물품은 중합체성 물질들 중 임의의 것과 함께 줄기 세포를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 줄기 세포는 중합체 상에 시딩되거나, 보다 구체적으로는 중합체의 표면 상의 세공 내에 시딩되어 있을 수 있다. 임의 줄기 세포 유형이 사용될 수 있다. 척수 손상의 치료를 위해, 줄기 세포가 신경 줄기 세포 및/또는 중간엽 줄기 세포로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또 다른 실시양태에서, 물품은 폴리피롤과 같은 전기 전도성 중합체의 단일 스캐폴드를 포함한다. 상기 물품들 중 임의의 것이 대략 약 30일 내지 60일의 분해 속도를 가지는 것이 바람직하나; 그 속도는 원하는 처리 효능 수준을 제공하도록 변경될 수 있다. 물품은 중합체성 물질들 중 임의의 것과 함께 줄기 세포를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 줄기 세포는 중합체 상에 시딩되거나, 보다 구체적으로는 중합체의 표면 상의 세공 내에 시딩되어 있을 수 있다. 임의 줄기 세포 유형이 사용될 수 있다. 척수 손상의 치료를 위해, 줄기 세포가 신경 줄기 세포 및/또는 중간엽 줄기 세포로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, (a) (1) 폴리(락틱-코-글리콜산) 및 (2) 폴리(락틱-코-글리콜산)-폴리리신의 블록 공중합체의 50:50 블렌드를 포함하는 생체적합성 물질을, 척수 손상의 병변 부위에 맞도록 성형하고; (b) 병변 부위 내를 생체적합성 물질로 충전하는 것을 포함하는, 개방창 척수 손상의 치료 방법이 개시된다. (1) 폴리(락틱-코-글리콜산)은 75% 폴리(락틱-코-글리콜산)이고, 여기에서 평균 분자량은 Mn ~40,000이다. (2) 폴리(락틱-코-글리콜산)-폴리리신의 블록 공중합체는 25% 폴리(락틱-코-글리콜산)-폴리리신 공중합체이고, 여기에서 폴리(락틱-코-글리콜산) 블록의 평균 분자량은 Mn ~30,000이고, 폴리리신 블록의 평균 분자량은 Mn ~2,000이다. 물질이 대략 약 30일 내지 60일의 분해 속도를 가지는 것이 바람직하나; 그 속도는 원하는 처리 효능 수준을 제공하도록 변경될 수 있다. 물품은 중합체성 물질들 중 임의의 것과 함께 줄기 세포를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 줄기 세포는 중합체 상에 시딩되거나, 보다 구체적으로는 중합체의 표면 상의 세공 내에 시딩되어 있을 수 있다. 임의 줄기 세포 유형이 사용될 수 있다. 척수 손상의 치료를 위해, 줄기 세포가 신경 줄기 세포 및/또는 중간엽 줄기 세포로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 척수 손상의 병변 부위에 맞도록 하기 위한 폴리피롤의 이중 스캐폴드를 포함하고; (b) 병변 부위 내를 생체적합성 폴리피롤 물질로 충전하는 것을 포함하는, 개방창 척수 손상의 치료 방법이 개시된다. 내부 표면 또는 내부 스캐폴드는 다공성이거나, 하나 이상의 의약제, 예를 들어 세포성 대체 및 영양성 지지를 위한 인간 신경 줄기 세포가 시딩되어 있을 수 있다. 그러므로, 이 특별한 실시양태에서, 제작되고 형성된 붕대가 2개의 스캐폴드를 포함하고, 아마도 신경 줄기 세포가 시딩된 중합체 스캐폴드로 구성된 임플란트를 통해 건강한 척수의 구조를 모의한다. 내부 스캐폴드는 회색 물질을 모사하고, 외부 스캐폴드(제2 스캐폴드)는, 예를 들어 축삭돌기 유도를 위한 긴 축 배향의 세공 및/또는 체액 수송을 허용하는 방사 다공성을 가지고, 반흔 조직의 성장을 억제함으로써 백색 물질을 모사한다. 붕대는 각종 동공에 맞도록 조정되기 위해 용이하게 설계될 수 있다.
폴리피롤이 대략 약 30일 내지 60일의 분해 속도를 가지는 것이 바람직하나, 그 속도는 원하는 처리 효능 수준을 제공하도록 변경될 수 있다. 그 물질은 중합체성 물질들 중 임의의 것과 함께 줄기 세포를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 줄기 세포는 중합체 상에 시딩되거나, 보다 구체적으로는 중합체의 표면 상의 세공 내에 시딩될 수 있다. 임의 줄기 세포 유형이 사용될 수 있다. 척수 손상의 치료를 위해, 줄기 세포가 신경 줄기 세포 및/또는 중간엽 줄기 세포로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 척수 손상을 수술 치료하기 위한 키트가 기재된다. 키트는 하나 이상의 용기 내에, 하나 이상의 예비-절단된 중합체성 붕대 스캐폴드 및/또는 미니튜브 스캐폴드, 하나 이상의 인공 경질막(dura), 트리밍 툴(trimming tool), 얼라인먼트 툴(alignment tool), 드레이프, 및 키트 및 그 안의 성분의 사용을 위한 사용설명서를 포함하나 이에 국한되지 않은, 상기 논의된 성분, 장치 및 중합체성 물품의 임의의 조합을 포함한다. 키트의 성분은 당업계에 공지된 바와 같은 무균 방식으로 포장될 수 있다.
실시예
본 발명의 바람직한 실시양태를 설명하기 위해, 하기 비제한적 실시예가 수행되었다.
실시예 1: 폴리피롤 미니튜브 제작(I).
250 μm 직경 백금 와이어 상에 30분 동안 100 μA에서 침식성 PPy를 전착함으로써 폴리피롤 튜브 스캐폴드를 생성시킨다. 도 2를 참조한다. 그 후, 5분 동안 3 V에서 역 플레이팅하여, 스캐폴드가 제거되도록 한다. 도 3(c 및 d)을 참조한다.
실시예 2: PPy 미니튜브는 병변 척수에서 1차적 손상후 공동 형성을 방지함(n=13, 각각 SCI 및 대조군 래트).
손상 후 2개월간 연구한, 손상후 공동 발달의 MRI 이미지는, PPy-처리 척수에 비해, 대조군 척수(손상된 척추가 수술 이식된 미니튜브로 처리되지 않음)에서 큰 공동이 형성됨을 나타낸다. 도 4를 참조한다.
실시예 3: 폴리피롤-이식 래트 및 병변 대조군 래트에 대한 개방 필드 전위운동 점수.
폴리피롤 미니튜브 스캐폴드로부터의 결과는 손상후 2주 시기에 기능적 전위운동 향상을 나타냈다. 비처리 대조군 대비의 기능적 회복의 양은 6주까지 계속 증가한다. 도 5를 참조한다. 처리 동물은 체중 부하 및 기능적 발걸음이 가능하고, 여기에서 비처리 동물은 크게 감소된 뒷다리 기능을 나타낸다. 자기 공명 이미지는, 체액 충전 포낭이 본원에 기재된 임플란트로 감소됨을 보여준다. 도 4에서 보여지는 바와 같이, 척수는 더욱 비변형적이고, 포낭은 폴리피롤로 처리 시에 거의 가시적이지 않다. 생체분해성 및/또는 생체적합성 중합체가 당업계에 공지되어 있고, 본 발명에 사용될 수 있다.
실시예 4: 폴리피롤 미니튜브 중합체 처리 SCI.
생체적합성 폴리피롤 중합체 미니튜브는 인간 신경 줄기 세포에 대한 높은 친화성을 나타냈다. 예를 들어 도 3a 및 3b를 참조한다. 생체내 연구에서, 25 mm 타박상 손상을 스프라그-도우리(Sprague-Dawley) 래트에 NYU 임팩터를 통해 가했다. 두 처리 군에서 손상 직후에, 척추 수막을 짧은(대략 1 내지 3 mm) 절단으로 절개하여, 신경수술로 감압되도록 하고, 튜브 삽입을 위한 공간을 생성시켰다. 스캐폴드 처리 군에서, 임플란트를 척추에 삽입하여, 중심관 및 주변 실질을 표적화하였다. 이식 후, 경질막을 듀라겐(Duragen) 콜라겐 매트릭스 및 폐쇄 봉합된 위에 놓인 조직을 이용하여 피복하고 봉합하였다.
실시예 5: PPy 미니튜브의 제작(II).
PPy를 전도성 와이어 몰드에 플레이팅함으로써 튜브형 PPy 스캐폴드를 생성시켰다. 이 기법을 스케일 조정하여, 임의의 길이, 내경 및 외경의 스캐폴드를 생성시킬 수 있다. 또한, 표면 조도를 전착 온도를 이용하여 조절할 수 있다(도 2). 염수 용액 중 음 전위를 인가함에 의한 주형으로부터의 스캐폴드 추출. 음 전위는 전기화학 환원을 유발하고, 스캐폴드의 크기를 약간 증가시킨다. 이어서, 그것은 최소의 인가 힘으로 백금 와이어 몰드로부터 기계적으로 해체될 수 있고, 이에 물질에 손상이 가지 않게 된다. 이 기법은 조질의 유기물로 내부 와이어를 에칭하기 때문에 임의의 생성되는 장치가 이식에 대해 적합하지 않은 종래 방법에 대한 개선법이다. 설치류의 생체내 시험을 위해, 250 μm 직경 백금 와이어 상에 40분 동안 100 μA에서 침식성 PPy를 전착시킴으로써 PPy 튜브 스캐폴드를 생성시켰다. 그 후, 20초 동안 3 V에서 역 플레이팅하여, 스캐폴드가 제거되도록 한다. 10 내지 15 mm 길이의 생성된 튜브를, 이식을 위한 3 mm 길이의 조각으로 구획화하였다.
실시예 6: 세포 유지 및 중합체 미니튜브로의 시딩
쥐 NSC(신경 줄기 세포)를 혈청 함유 배지에서 유지시켰다. 스캐폴드를 24시간 동안 70% 에탄올 중에 침지시키고, PBS 중에 3회 헹구며, 습화 5% CO2/공기 인큐베이터에서 37℃에서 5×105세포/ml로 오비탈 쉐이커에서 시딩시켰다. 다음 날에 배지를 바꾸고, 임플란트를 이식하기 전 4일 더 인큐베이션하였다.
실시예 7: 이중 스캐폴드 제작.
내부 및 외부 스캐폴드 모두를, 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA)(75%, 수평균 분자량, Mn, ~40,000) 및 폴리(락틱-코-글리콜산)-폴리리신의 블록 공중합체(25%, PLGA 블록 Mn ~30,000, 폴리리신 블록 Mn ~2000)의 50:50 블렌드로부터 제작하였다. 약 30일 내지 60일의 분해 속도를 달성하도록 PLGA를 선택하였고, 관능화 중합체를 혼입하여, 가능한 표면 개질을 위한 부위를 제공하였다. 염-침출 공정을 이용하여 내부 스캐폴드를 제조하였다: 클로로포름 내 중합체 블렌드의 5%(wt/vol) 용액을 250 내지 500 μm 직경 범위로 하여 염 상에서 주조하였고, 용매를 증발시켰다. 이어서, 염을 물에서 침출하였다. 하기 방식으로 고체-액체 상 분리 기법을 이용하여 배향된 외부 스캐폴드를 제작하였다: 중합체의 5%(wt/vol) 용액을 여과하여, 실리콘 튜브에 주입하여, 에탄올/드라이아이스 조 내로 2.6×104 m/s의 속도로 하강시켰다. 일단 동결되면, 디옥산을 저장 온도-조절 동결건조기(비르티스(VirTis))를 이용하여 승화시켰다. 이어서, 스캐폴드를 제거하여, 트리밍하고, 조립하고, 사용 시까지 진공 데시케이터에서 보관하였다. 생성된 생성물은 내부 스캐폴드가, 예를 들어 줄기 세포가 시딩될 수 있는 다공성 중합체 층을 통해 회색 물질을 모사하고; 외부 스캐폴드는 축삭돌기 유도를 위한 긴 축 배향의 세공 및/또는 체액 수송을 허용하는 방사 다공성을 가지고, 한편 반흔 조직의 성장을 억제하는 백색 물질을 모사하는 생성물이다.
실시예 8: 병변 후 8주째에 수집된 투과 병변 진원 조직(n=8) 또는 PLGA 중합체 패치의 이식(n=8)에 있어, 극적인 척수 실질 보호가 육안 병리학(도 7A) 및 현미경관찰(도 7B) 수준 모두에서 관찰된다. 7A 및 7B의 상부 패널은 육안 병리학에 제시되는 투과 병변 진원 형태(도 7A 상부 패널) 및 현미경관찰 이미지(도 7B 상부 패널)를 보여준다. 초기 개방창 병변 후 8주째(즉, 중간선으로부터 반척수의 T9-T10 구획 제거)에, 단지 적은 양의 반흔 조직만이 남아 척수에 연결된다. 이와 대조적으로, 중합체 패치를 댄 척수(병변 직후에 삽입됨)는 척추의 초기 비변형 측에 대해 유의적 실질 보호를 나타냈고; 손상을 입지 않은 조직은 육안 병리학(7A 하부 패널) 및 현미경관찰 조사(7B 하부 패널) 모두의 수준에서 관통 병변 상해 후 8주째에 명료히 식별가능하였다.
실시예 9: 폴리피롤-이식 래트 및 병변 대조군 래트에 대한 개방 필드 전위운동 점수
폴리피롤 스캐폴드로부터의 결과는 손상후 2주 시기에 기능적 전위운동 향상을 나타냈다. 비처리 대조군 대비의 기능적 회복의 양은 6주까지 계속 증가한다. 도 5를 참조한다. 처리 동물은 체중 부하 및 기능적 발걸음이 가능하고, 여기에서 비처리 동물은 크게 감소된 뒷다리 기능을 나타낸다. 자기 공명 이미지는, 체액 충전 포낭이 본원에 기재된 임플란트로 감소됨을 보여준다. 도면에서 보여지는 바와 같이, 척수는 더욱 비변형적이고, 포낭은 폴리피롤 미니튜브 스캐폴드로 처리 시에 거의 가시적이지 않다. 생체분해성 및/또는 생체적합성 중합체가 당업계에 공지되어 있고, 본 발명에 사용될 수 있다.
*실시예 10: SCI 치료를 위해 구상된 PLGA 스캐폴드의 이식으로부터의 기능적 회복
바쏘-비티-브레스나한(Basso-Beattie-Bresnahan)(BBB) 스코어링이라는 척수 손상 연구 분야에서의 표준 정량적 계량법을 사용하여, 수술후 1일째에, 또한 손상후 6주 과정에 걸친 매주 시점에서 개방 필드 운동(locomotion)을 평가하였다. SCI 치료를 위해 구상된 PLGA 이중-스캐폴드로부터의 결과는 손상후 2주 시기에 기능적 전위운동 향상을 나타냈다. 도 6을 참조한다. 비처리 대조군에 대한 기능적 회복의 양은 8 내지 10주까지 계속 증가하였다. 연구는 8주 또는 10주 말기에 종료되었다. 부가적 연구에서, 설치류를 1년간에 걸쳐 유지시켰고, 지속가능한 기능적 회복을 나타냈고, 또한 생성물에 대한 반응에서 병리학성을 나타내지 않았다. 래트의 평균 수명은 2년이기 때문에, "1년 추가" 연구는 본원에 기재된 스캐폴드의 유효성을 입증한다.
실시예 11: BBB 개방 필드 도보 점수.
동측의 병변 측의 4개 군에 대한 BBB 개방 필드 도보 점수. 도 9를 참조한다. 비대칭도를 결정하기 위해 뒷다리를 독립적으로 평가하였다. 스캐폴드+세포 군에 대한 발달 속도는 세포 단독에 대한 속도보다 유의적으로 더 컸고(P<0.001), 또한 병변-대조군에 대한 속도보다 더 유의적으로 컸다((P<0.004; ANOVA의 이원 반복 측정). 부가적으로, 스캐폴드 단독 처리 군은 SCI 후 14일로부터의 모든 시점들에서 병변-대조군에 비해(P<0.05)(P<0.05), 또한 손상후 21, 35 및 42일째의 세포 단독 군에 비해(P<0.05)에 비해, 개방 필드 전위운동의 유의적 향상을 나타냈다(ANOVA, 본페로니 사후 분석).
실시예 12: 세포 유지 및 시딩.
쥐 및 인간 NSC(신경 줄기 세포)를 혈청 함유 배지에서 유지시켰다. 스캐폴드를 24시간 동안 70% 에탄올 중에 침지시키고, PBS 중에 3회 헹구며, 습화 5% CO2/공기 인큐베이터에서 37℃에서 5×105 세포/ml로 오비탈 쉐이커에서 시딩하였다. 다음 날에 배지를 바꾸고, 이식 전에 임플란트를 4일 더 인큐베이션하였다.
실시예 13: 조직병리학
척수 조직에 대해 통상적 조직병리학 분석을 수행하여, 병변 규모, 2차적 손상 발병 및 치유 과정의 변화를 결정하였다. 현미경관찰 이미지는, 손상 부위가 본 발명자들의 임플란트 처리로 유의적으로 감소하였음을 입증하였다. 척수는 또한 감소된 교질화(astrogliosis)에 의해 나타내어지는 바와 같이 경감된 반흔을 입증하였는데, 그 병리학 성질은 중합체+줄기 세포뿐만 아니라 중합체 단독에 의해서 저해되었다. 척수는 더욱 비변형적이고, 포낭은 폴리피롤로 처리 시에 거의 가시적이지 않다.
실시예 14:
동일한 모델의 손상 후의 기능적 회복 수준은 도 9에 입증된 바와 같이, 인간 NSC가 시딩된 PLGA 중합체의 처리에 의해 더욱 증진된다. 처리 동물의 100%는 체중 부하 및 기능적 발걸음이 가능하였다. 도면(도 9)에 나와 있는 바와 같이, 처리 동물의 50%가 일치 족저 발걸음 및 보조 동안의 일치 FL-HL 조정의 엄격한 기준을 충족하였고; 및 토우 클리어런스(Toe clearance)가 앞다리 전진 중에 빈번하게 일어나며; 주된 발 위치는 초기 접촉에서 평행하고, 들 때 회전되며, 이는 16 이상의 BBB 점수에 상응한다. 비처리 대조군 모두는 이 높은 회복 기준에 도달하지 않았으며, 오히려 크게 감소된 뒷다리 기능을 나타냈다.
실시예 15: 단일 스캐폴드 제작.
단일 스캐폴드를, 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA)(75%, 수평균 분자량, Mn ~40,000) 및 폴리(락틱-코-글리콜산)-폴리리신의 블록 공중합체(25%, PLGA 블록 Mn ~30,000, 폴리리신 블록 Mn ~2000)의 50:50 블렌드로부터 제작하였다. 약 30일 내지 60일의 분해 속도를 달성하도록 PLGA를 선택하였고, 관능화 중합체를 혼입하여, 가능한 표면 개질을 위한 부위를 제공하였다. 염-침출 공정을 이용하여 단일 스캐폴드를 제조하였다: 클로로포름 내 중합체 블렌드의 5%(wt/vol) 용액을 250 내지 500 μm 직경 범위로 하여 염 상에서 주조하였고, 용매를 증발시켰다. 이어서, 염을 물에서 침출하였다. 생성물은 예를 들어 줄기 세포가 시딩될 수 있는 단일 다공성 중합체 층이다.
실시예 16: 척수 조직 분석.
(병변 진원에 대해 2 mm 거리의 문측에 있는 신경교 세포의 GFAP 및 DAPI 염색을 통한) 척수 조직의 병리학, 조직학 및 면역세포화학 분석은, PLGA 스캐폴드 단독, 및 특히 인간 신경 줄기 세포가 시딩된 PLGA 스캐폴드는 손상된 부위에서 반흔 형성을 현저히 감소시켰음을 나타냈다. 병변 진원에 대해 2 mm 거리의 문측에 있는 척수 조직 내 침투된 다형핵 백혈구(PNL)의 라이트 염색(Wright's staining)은, PLGA 스캐폴드 단독 및 특히 인간 신경 줄기 세포가 시딩된 PLGA 스캐폴드는 척수로의 PNL, 주요 iNO(유도성 산화질소 합성효소) 담체의 침투를 현저히 저해하였음을 보여준다.
실시예 17: 척수 손상(SCI) 수술 절차 및 동물 보호
수술 절차 및 동물 보호. 50마리 성체 암컷 스프라그-도우리 래트를 사용하였다. 동물을 4% 클로랄 수화물 용액(360 mg/kg i.p.)으로 마취하였다. 해부 현미경을 이용하여, 척추후궁절제술을 9번-10번 흉곽(T9-T10) 척수 척추골에 수행한 후, No. 11 수술용 블레이드를 이용하여 척추의 중간선을 따라 4-mm 길이의 수직 절단을 행함으로써, T9-T10 수준에서 측부 반절단하고, 그 후 문측 및 미측 말단에서 측부 절단을 행하고 흡인(aspiration)에 의해 조직을 제거하였다. 수술용 블레이드를 척주관의 복부 표면을 따라 반복 스크래핑한 후, 흡인에 의해 병변 부위에 있는 임의의 잔류 섬유를 제거하였다. 겔폼-촉발(gelfoam-triggered) 지혈이 일어난 후, 독립적 맹검 관찰자는 병변의 길이 및 폭의 적당성을 확인하였다. 단지 그 때에만, 의사에게 병변에게 투입된 (이전에 제조된) 처리법을 알렸다. 병변은 모든 실험군 및 동물 전반에 걸쳐 유사한 것으로 선험적으로 확인되었다. NSC 시딩 스캐폴드("스캐폴드+세포", n=13)의 삽입으로 이루어진 완전 처리, 또는 3개 대조 처리 중 하나를 수행하였다: (a) NSC가 없는 중합체 임플란트("스캐폴드 단독", n=11; (b) 배지 내 현탁된 NSC("세포 단독", n=12); 또는 (c) 반단(hemi-section) 단독("병변 대조군", n=12). 무작위 블록 설계로 수술을 수행하였다. 임플란트+대조군을 위한 수술을 동일 날짜에 수행하여, 연구 중 수술 기법의 임의의 개량으로부터 생기는 군들 간의 차이를 최소화하였고, 각 날에 수술 편향(bias)을 감소시키기 위해 순서를 변화시켰다. 반단을 우측과 좌측 사이에 교대로 하여, 편향을 더 감소시켰다. 완전 또는 대조군 치료 후, 근계(musculature)를 봉합하였고, 피부를 폐쇄하였으며, 동물을 가열 패드에서 깨끗한 우리에서 회복시켰다. 링거 락트산염 용액(10 ml)을 수술후 7일 동안 매일 주입하였고, 방광을 반사성 방광 기능이 달성될 때까지 매일 2회 평가하였다.
시클로스포린 A와 같은 면역억제제가 그 자체로 신경보호성인 것으로 나타났기 때문에, 이 실험들을 이 교락(confounding) 변수를 피하기 위해 그러한 뉴로이뮤노필린없이 수행하였다. 그럼에도 불구하고, 도너 세포는 연구 말기에 존재하였다. 스캐폴드+세포 동물이 별도의 군에 상기와 동일한 절차를 적용하였고, 그 군을 1년 동안 유지시켰다.
모든 절차들은 본 발명자들의 학회의 동물 보호 및 사용 위원회(Animal Care and Use Committee)에 의해 검토되고 승인되었다.
실시예 18: 붕대-스캐폴드에 대한 기능적 회복 분석 요약.
도 8을 참조하도록 하며, 이 도면은 다음과 같다: a, "병변 단독"(상단 행) 및 "높은 용량의 hNSC를 갖는 스캐폴드"(하단 행)에서의 동물 개방 필드 도보 스틸 이미지의 몽타주, b, 병변 측 BBB 개방 필드 도보 점수. 단일-스캐폴드(즉, 평균 16 내지 17)에 시딩된 hNSC로 처리된 군의 절대 점수는 "hNSC 단독" 군(평균 9의 BBB 점수; 정규 용량의 경우에는 P=0.004, 높은 용량의 경우에는 P<0.001), "스캐폴드 단독" 군(정규 용량의 경우에는 P=0.004, 높은 용량의 경우에는 P=0.001); 및 "병변 단독" 군(정규 용량의 경우에는 P<0.001, 높은 용량의 경우에는 P=0.001, ANOVA, 본페로니 사후 분석)보다 유의적으로 더 높다. 스캐폴드 단독 군은 단일 다공 층 설계에서 PLGA 중합체를 주입하였다. 향상율은 또한 "hNSC 단독" 군(정규 용량의 경우에는 P=0.004, 높은 용량의 경우에는 P<0.001, ANOVA의 이원 반복 측정), 스캐폴드 군(정규 용량의 경우에는 P=0.004, 높은 용량의 경우에는 P<0.001), 및 "병변 단독" 군(정규 용량의 경우에는 P=0.004, 높은 용량의 경우에는 P<0.001)보다 스캐폴드 군에 시딩된 hNSC에서의 값이 유의적으로 더 큼을 보여준다. c, 경사판 시험. 아래로 향할 때, hNSC+스캐폴드 처리 래트는 유의적으로 더 높은 각도로 각진 기울어진 판에서 그 신체를 안정화할 수 있었다(크루스칼-왈리스 시험, P<0.001). 모수 및 비모수 분석 모두는 유사한 결과를 나타낸다. d, 통증 위축 반사 점수. 좌측 곡선 패널은 정상 반응에 상응하는 점수 2를 나타내는 각 군 내의 동물의 백분율이다. 우측 패널은 과잉활동 반응에 상응하는 점수 3을 나타내는 각 군 내의 동물의 백분율이다. 두 패널은 일관되게, 단일-스캐폴드에 시딩된 hNSC를 주입한 군이 hNSC 용량과 상관되는 뒷다리 반사의 유의적 향상을 나타냈다(독립성의 피어슨 χ2 시험). e, 정향 반사를 나타내는 각 군 내의 동물의 백분율. 단일-스캐폴드에 시딩된 hNSC를 주입한 군은 다른 군들에 비해 정향 반사를 회복한 래트의 유의적으로 더 높은 백분율을 가졌다(피어슨 χ2 시험).
본 발명의 특별한 측면이 기재되었으나, 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않는 한, 각종 다른 변형들이 가해질 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 그러므로, 그러한 모든 변화 및 변형이 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 한다.

Claims (21)

  1. 단일층 선형 지방족 폴리에스테르 스캐폴드를 포함하며, 관상 물품, 성형가능한 중합체성 물품 및 신경패치로 이루어진 군으로부터 선택되는, 환자의 척수 내에 이식하기 위한 중합체성 물품.
  2. 제1항에 있어서, 선형 지방족 폴리에스테르가 폴리글리콜리드 또는 폴리(글리콜리드-코-락티드)의 공중합체인 중합체성 물품.
  3. 제1항에 있어서, 선형 지방족 폴리에스테르가 폴리(락틱-코-글리콜산)인 중합체성 물품.
  4. 제1항에 있어서, 폴리(락틱-코-글리콜산) 및 표면 개질을 위한 부위를 제공하는 관능화 중합체를 포함하는 중합체성 물품.
  5. 제1항에 있어서, 글리콜리드, 락티드, 디옥사논, 카프로락톤, 트리메틸렌 카르보네이트, 에틸렌 글리콜 및 리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단량체를 포함하는 것인 중합체성 물품.
  6. 제1항에 있어서, 스캐폴드가 생체내에서 30 내지 60일에 분해되는 것인 중합체성 물품.
  7. 제1항에 있어서, 원통형인 중합체성 물품.
  8. 제1항에 있어서, 성형가능한 것인 중합체성 물품.
  9. 제1항에 있어서, 관상인 중합체성 물품.
  10. 제8항에 있어서, 0.1 마이크로미터 내지 10 밀리미터의 전체 직경을 갖는 중합체성 물품.
  11. 제10항에 있어서, 1 밀리미터 내지 6 밀리미터의 전체 직경을 갖는 중합체성 물품.
  12. 제1항에 있어서, 중합체성 물품 상에 침착된 하나 이상의 의약제를 더 포함하는 중합체성 물품.
  13. 제12항에 있어서, 하나 이상의 의약제는 항염증제, 성장 인자 및 줄기 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 중합체성 물품.
  14. 제13항에 있어서, 줄기 세포가 신경 줄기 세포 및 중간엽 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 중합체성 물품.
  15. 제1항에 있어서, 생체분해성 및/또는 생체흡수성인 중합체성 물품.
  16. 제1항에 있어서, 단일 다공성 중합체 층인 중합체성 물품.
  17. 제1항에 있어서, 약학적으로 또는 생물학적으로 활성인 물질을 더 포함하는 중합체성 물품.
  18. 제17항에 있어서, 생물학적으로 활성인 물질이 생물학적 조직인 중합체성 물품.
  19. 제1항에 있어서, 척수 압박 손상의 병변 부위의 길이보다 약 1.5배 더 긴 중합체성 물품.
  20. 제1항에 있어서, 척수 압박 손상의 병변 부위의 길이보다 약 1.2 내지 약 3배 더 긴 중합체성 물품.
  21. 단일층 선형 지방족 폴리에스테르 스캐폴드를 포함하며, 관상 물품, 성형가능한 중합체성 물품 및 신경패치로 이루어진 군으로부터 선택되는, 환자의 척수 내에 이식하기 위한 중합체성 물품을 하나 이상의 용기 내에 포함하는 키트.
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