KR20160074508A

KR20160074508A - 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태

Info

Publication number: KR20160074508A
Application number: KR1020167010572A
Authority: KR
Inventors: 발테르 카브리; 다니엘레 치체리; 루카 도메니기니; 안드레아 감비니; 페데리코 페테를론고
Original assignee: 인데나 에스.피.에이
Priority date: 2013-10-23
Filing date: 2014-10-09
Publication date: 2016-06-28
Also published as: CA2928304A1; WO2015058960A1; CN105722832A; JP2016534066A; BR112016007595A2; AU2014339221A1; RU2016115559A; US20160257663A1; MX2016005229A; EP3060555A1; EP2865674A1; SG11201603170YA; IL245259A0

Abstract

본 발명은 식 (Ⅰ)의 카바지탁셀의 신규한 결정형 형태에 관한 것이다.

(Ⅰ)
특히 본 발명은 형태 S2(2-메틸테트라히드로푸란과의 용매화물), 형태 S4(tert-부틸 아세테이트와의 용매화물), 형태 S5(디메틸카르보네이트와의 용매화물) 및 형태 S6(N-메틸-2-피롤리디논과의 용매화물)로 지칭되는, 카바지탁셀의 4개의 신규한 결정형 용매화물 형태를 제공한다. 본 발명의 추가적인 목적은 상기한 결정형 형태를 제조하기 위한 방법이다. 본 발명의 결정형 용매화물 형태는 카바지탁셀, 카바지탁셀 염, 및 그들의 다형성 형태의 제조에 특히 유용하다.

Description

카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태{Crystalline solvate forms of cabazitaxel}

본 발명은 카바지탁셀의 신규한 결정형 용매화물 형태 및 이를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

카바지탁셀은 상용화된 아세톤 용매화물인 천연(natural) 탁소이드 10-데아세틸바카틴 Ⅲ(taxoid 10-deacetylbaccatin Ⅲ)의 반-합성적 유도체이다. 이는 미세소관을 안정화시키고 결국 증식 중인 세포의 체세포 분열의 정지를 유도한다. 이는 호르몬-불응성 전립선암의 도세탁셀-기반 치료 후 2차 치료로서 미국에서 승인을 받았다.

카바지탁셀은 하기의 식(Ⅰ)을 갖는다:

(Ⅰ)

이의 화학명은 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트(4α-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate)이다.

카바지탁셀 및 이를 제조하는 방법은 WO96/30355 및 WO99/25704에 기재되어 있다.

WO2005/028462는 카바지탁셀의 아세톤 용매화물을 기재하고, 때때로 이를 형태 A라고 언급한다.

추가적인, 형태 Ⅰ(톨루엔 용매화물), 형태 Ⅱ(메틸 tert-부틸 에테르 용매화물), 형태 Ⅲ(2-프로판올 용매화물), 형태 Ⅳ(1-부탄올 용매화물), 형태 Ⅴ(1-프로판올 용매화물)로 언급되는 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태 및 분말형의 카바지탁셀의 무정형(amorphous) 형태, 비-포말(non-formy) 형태는 WO2012/142117(Teva)에 기재되어 있다. 용매화물들은, 그 용매들이 휘발성이고, 따라서 그 결정에서 용매를 유지하는 것이 어려워지므로, 의약품에서 거의 사용되지 않는다. 만약 저장 조건 또는 그 외의 이유로 API를 용매화물화(desolvate)한다면, 이는 다양한 물리적 특성을 갖는 다중 다형체(multiple polymorph)들의 형성을 유도할 것이다. 게다가, 무정형 고체는 준안정적(metastable)이고, 시간에 따라 다양한 물리적 특성을 갖는 여러 다형체의 형성을 유도할 수 있다.

WO2009/115655(Sanofi)는 형태 B, C, D, E 및 F로 언급되는 5개의 무정형 형태 화합물을 개시한다; 에탄올레이트 형태 B, D, E로 언급되는 에탄올 용매화물 3개; 에탄올/물 헤테로용매화물 형태 F; 및 무 일수화물-용매(monohydrate-solvent free) 형태 C 및 무 이수화물(dihydrate-solvent free)-용매 형태 C이다. 이러한 형태에서 높은 순도에 도달하는 것은 오직 API가, 예를 들면 아세톤 용매화물을 통과시키는 것(passing through)(본 명세서에 기재된 바와 같이)과 같이, 다른 기술로 미리 정제되는 경우에만 가능하다. 그러나 추가적인 정제 기술의 도입은 긴 생산 시간 및 낮은 수율로 인한 비효율과 함께 제조 과정에 지장을 초래한다.

WO2013/134534는 하기의 결정형 카바지탁셀 용매화물을 개시한다:

- 에틸 아세테이트(형태 Ⅶ), 이소프로필 아세테이트(형태 Ⅷ), 메틸 아세테이트(ⅩⅦ), 부틸 아세테이트(ⅩⅧ) 및 이소부틸 아세테이트(ⅩⅩⅠ)와의 용매화물과 같은 알킬 아세테이트;

- 메틸 에틸 케톤(형태 Ⅸ) 및 메틸 이소부틸 케톤(형태 Ⅹ)과의 용매화물과 같은 케톤;

- 2-부탄올(형태 ⅩⅠ), 이소부탄올(형태 ⅩⅡ) 및 아밀 알콜(형태 ⅩⅢ)과의 용매화물과 같은 알콜.

WO2013/134534는 또한 디옥솔란(dioxolane)(형태 ⅩⅣ), 1,4-디옥산(형태 ⅩⅤ), 1,2-프로판디올(형태 ⅩⅨ), 글리세롤(형태 ⅩⅩ) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(형태 ⅩⅩⅡ)과의 용매화물을 개시한다. 무수형일 수 있는, 형태(ⅩⅥ)로 지정된 결정형 카바지탁셀 형태 또한 개시된다.

카바지탁셀의 결정형 에틸 아세테이트 용매화물 또한 WO2013/088335에 개시된다.

WO2009/115655는 특히 일- 및 이-수화물인 두 수화물을 개시하고, 둘 모두의 수화물 형태는 무수 형태 C를 수분에 노출시키는 것으로 얻는 것이다. 상기 기재된 무수 형태 C의 높은 순도는 아세톤 용매화물을 통과시키는 것으로만 얻는다.

아세톤/물로부터 얻은 카바지탁셀의 결정 형태는 CN 102675257 A에 기재되어 있다.

형태 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C8b, C9 및 C9p로 지정된, 무수 형태를 포함하는 카바지탁셀의 결정 형태는 WO2013/034979에 기재되어 있다.

마지막으로, 형태-1, 형태-2, 형태-3, 형태-4, 형태-5, 형태-6, 형태-7, 형태-8, 형태-9, 형태-10, 형태-11, 형태-12, 및 형태-13으로 언급되는 13개 결정 형태는 WO2013/0109870에 개시되어 있다.

상기한 문제를 해결할 수 있는 신규한 결정 형태를 찾는 것이 여전히 요구되고 있다.

본 발명의 목적은, 형태 S2, 형태 S4, 형태 S5 및 형태 S6으로 지정된 카바지탁셀의 4개의 신규한 결정형 용매화물 형태이다. 본 발명의 추가적인 목적은 상기 언급한 신규한 결정형 형태를 제조하는 방법이다.

본 발명에서 용어 "용매화물(solvate)"은 화학량론적 또는 비-화학량론적으로, 그 결정형 구조 내에 용매를 통합하는 카바지탁셀의 결정형 형태를 의미한다.

형태 S2는 2-메틸테트라히드로푸란(MHTF)과의 카바지탁셀 용매화물이며, MHTF/n-헥산 혼합물로부터 카바지탁셀의 결정화로 얻는다. 상기 결정형 형태에서, 카바지탁셀/MHTF 몰비는 약 1:0.8이다.

형태 S4는 tert-부틸 아세테이트(tBuOAc)와의 카바지탁셀 용매화물이며, tBuOAc로부터 카바지탁셀의 결정화로 얻는다. 상기 결정형 형태에서 카바지탁셀/tBuOAc 몰비는 약 1:1이다.

형태 S5는 디메틸카르보네이트(DMC)와의 카바지탁셀 용매화물이며, DMC로부터 카바지탁셀의 결정화로 얻는다. 상기 결정형 형태에서 카바지탁셀/DMC 몰비는 약 1:0.25이다.

형태 S6는 N-메틸-2-피롤리디논(N-methyl-2-pyrrolidinone: NMP)과의 카바지탁셀 용매화물이며, NMP/물 혼합물로부터 카바지탁셀의 결정화로 얻는다. 상기 결정형 형태에서 카바지탁셀/NMP 몰비는 약 1:0.9이다.

본 발명에 따른 카바지탁셀의 형태 S2는, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같이, 각각 1.54056 Å 및 1.54439 Å의 구리 파장 λ₁ 및 λ₂를 이용하여 얻은 x-선 분말 회절(X-RPD)로 특성화되었다(characterized). 상기 X-RPD 패턴은 결정 구조를 나타내고, 7.4, 7.7, 8.8, 10.1, 12.6, 13.3, 14.4, 14.8, 15.2, 15.6, 16.3, 17.0, 17.6, 18.0, 18.5, 18.8 및 19.5 ± 0.2에서 2-세타 각도 값(2-theta degree value)으로 표현되는 특유의(distinctive) 반사를 포함한다.

형태 S2는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같이 ATR 모드의 4000-550 cm^-1 스펙트럼 범위 내에서 얻은 푸리에-변환 적외선 분광법(Fourier-Transform InfraRed Spectroscopy: FTIR) 스펙트럼에 의해 추가적으로 특성화될 수 있다. 상기 형태 S2의 FTIR 스펙트럼은 3536, 3343, 2973, 2934, 2825, 1707, 1525, 1500, 1450, 1375, 1366, 1345, 1250, 1161, 1096, 1071, 997, 952, 919, 831, 801, 709, 703 및 687 + 4 cm^-1에서 특징적인 흡수 진동수를 포함한다.

형태 S2는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같이 열중량 분석(Thermogravimetric: TG) 및 시차 열 분석(Differential Thermal Analysis: DTA) 프로필로 추가적으로 특징화될 수 있다. 상기 DTA 프로필은 약 151℃에서 시작되고 각각 최대 163.4℃ 및 169.9℃의 비-분해성(non-resolved) 흡열(endothermic) 피크에 의해 특징화된다.

형태 S2의 용매 함량은 ¹H-NMR로 결정하였고, 중량 기준 약 MTHF 7.4% 및 n-헥산 0.17%의 값을 얻었고, 카바지탁셀/MHTF 몰/몰 비는 약 1:0.8이다.

본 발명에 따른 카바지탁셀의 형태 S4는, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같이, 각각 1.54056 Å 및 1.54439 Å의 구리 파장 λ₁ 및 λ₂를 이용하여 얻은 x-선 분말 회절(X-RPD)로 특성화되었다. 상기 X-RPD 패턴은 결정 구조를 나타내고, 7.7, 8.6, 10.1, 12.6, 13.5, 14.2, 15.0, 15.8, 16.2, 17.1, 17.5, 17.8, 18.1, 18.5, 19.1 및 19.8 ± 0.2에서 2-세타 각도 값으로 표현되는 특유의 반사를 포함한다.

형태 S4는 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같이 ATR 모드의 4000-550 cm^-1 스펙트럼 범위 내에서 얻은 푸리에-변환 적외선 분광법(FTIR) 스펙트럼에 의해 추가적으로 특성화될 수 있다. 상기 형태 S4의 FTIR 스펙트럼은 3536, 3337, 2988, 2940, 2826, 1719, 1703, 1525, 1500, 1449, 1392,1365, 1344, 1251, 1209, 1159, 1097, 1071, 1052, 997, 971, 950, 917, 899, 846, 831, 801, 782, 765, 711, 702 및 611 + 4 cm^-1에서 특징적인 흡수 진동수를 포함한다.

형태 S4는 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같이 열중량 분석(TG) 및 시차 열 분석(DTA) 프로필로 추가적으로 특징화될 수 있다. 상기 DTA 프로필은 약 152℃에서 시작되고 최대 156.6℃의 흡열 피크에 의해 특징화된다.

형태 S4의 용매 함량은 ¹H-NMR로 결정하였고, tBuOAc의 중량 기준 약 10.9%의 값을 얻었고, 카바지탁셀/tBuOAc 몰/몰 비는 1:0.9이다.

본 발명에 따른 카바지탁셀의 형태 S5는, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같이, 각각 1.54056 Å 및 1.54439 Å의 구리 파장 λ₁ 및 λ₂를 이용하여 얻은 x-선 분말 회절(X-RPD)로 특성화되었다. 상기 X-RPD 패턴은 결정 구조를 나타내고, 7.4, 8.2, 8.8, 10.0, 10.3, 11.2, 12.8, 13.0, 14.4, 15.1, 16.0, 16.4, 17.4, 17.6 및 18.7 ± 0.2에서 2-세타 각도 값으로 표현되는 특유의 반사를 포함한다.

형태 S5는 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같이 ATR 모드의 4000-550 cm^-1 스펙트럼 범위 내에서 얻은 푸리에-변환 적외선 분광법(FTIR) 스펙트럼에 의해 추가적으로 특성화될 수 있다. 상기 형태 S5의 FTIR 스펙트럼은 3505, 3307, 2946, 2822, 1706, 1517, 1497, 1451, 1366, 1317, 1250, 1163, 1099, 1072, 1046, 988, 976, 952, 874, 850, 831, 780, 758, 741, 723, 705 및 610 + 4 cm^-1에서 특징적인 흡수 진동수를 포함한다.

형태 S5는 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같이 열중량 분석(TG) 및 시차 열 분석(DTA) 프로필로 추가적으로 특징화될 수 있다. 상기 DTA 프로필은 최대 162.0℃의 넓은 흡열 신호에 의해 특징화된다.

형태 S5의 용매 함량은 ¹H-NMR로 결정하였고, DMC의 중량 기준 약 2.5%의 값을 얻었고, 카바지탁셀/DMC의 몰/몰 비는 1:0.25이다.

본 발명에 따른 카바지탁셀의 형태 S6는, 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같이, 각각 1.54056 Å 및 1.54439 Å의 구리 파장 λ₁ 및 λ₂를 이용하여 얻은 x-선 분말 회절(X-RPD)로 특성화되었다. 상기 X-RPD 패턴은 결정 구조를 나타내고, 6.2, 6.8, 7.4, 8.2, 9.1, 9.7, 10.4, 11.0, 11.4, 12.7, 13.3, 13.7, 14.6, 15.4, 15.6, 16.3, 16.5, 17.3, 17.7, 18.2, 18.8 및 19.5 ± 0.2에서 2-세타 각도 값으로 표현되는 특유의 반사를 포함한다.

형태 S6는 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같이 ATR 모드의 4000-550 cm^-1 스펙트럼 범위 내에서 얻은 푸리에-변환 적외선 분광법(FTIR) 스펙트럼에 의해 추가적으로 특성화될 수 있다. 상기 형태 S6의 FTIR 스펙트럼은 3562, 3449, 3313, 2969, 2933, 2825, 1753, 1723, 1700, 1661, 1644, 1525, 1498, 1453, 1367, 1266, 1250, 1172, 1098, 1071, 1026, 987, 955, 922, 906, 832, 751, 711 및 602 + 4 cm^-1에서 특징적인 흡수 진동수를 포함한다.

형태 S6는 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같이 열중량 분석(TG) 및 시차 열 분석(DTA) 프로필로 추가적으로 특징화될 수 있다. 상기 DTA 프로필은 약 139℃에서 시작되고 최대 146.3℃의 흡열 피크에 의해 특징화된다. 형태 S6의 용매 함량은 ¹H-NMR로 결정하였고, NMP의 중량 기준 약 9.2%의 값을 얻었고, 카바지탁셀/NMP의 몰/몰 비는 1:0.9이다.

본 발명에 따른 카바지탁셀의 결정 용매화물 형태가, 실질적으로 도면에 도시된 바와 같은 그래픽 데이터로 특징화되는 것과 같이, 예를 들면, X-RPD 회절도(diffractogram), TG/DTA 및 DSC 프로필, FTIR 스펙트럼과 같이 본 명세서에서 언급되는 경우, 당업자는 이러한 데이터의 그래픽적 표시가, 도구적 반응 및/또는 시료 농도 및 순도에 영향을 미치는 실험적 가변성에 의해 유발되는 약간의 변동에 의해 영향받을 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 변동은 당업자에게 잘 알려져 있고, 또한 당업자가 상기 본 명세서 도면 내의 그래픽 데이터를 알려지지 않은 결정 형태에 대해 생성된 그래픽 데이터와 비교하는 것과, 그래픽 데이터 두 세트가 동일한 결정 형태 또는 두 개의 다른 결정 형태인지 평가하는 것에 방해가 되지 않는다.

일반적으로, 본 발명의 결정형 용매화물 형태는 MTHF, tBuOAc, DMC 또는 NMP로부터 선택된 유기 용매에, 선택적으로 가열에 의해, 카바지탁셀을 용해시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. tBuOAc 또는 DMC 용매화물의 결정의 침전은 통상적으로 상온에서 교반시 자발적으로 발생하는 반면, MTHF 또는 NMP 용매화물의 경우는 각각 헥산 또는 물과 같은 반-용매(anti-solvent)의 첨가에 의해 유도될 수 있다.

상기 결정형 용매화물 형태 S2는 실시예 1에 기재된 바와 같이 MTHF의 혼합물로부터 크루드 카바지탁셀의 재결정화로 제조될 수 있다.

그러므로 본 발명의 추가적인 목적은 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태 S2를 제조하는 방법으로서:

a) 상온에서 MTHF에 카바지탁셀을 용해시키는 단계;

b) 단계 a)에서 얻은 용액에 n-헥산을 첨가하는 단계로서, 그 산물이 결정화하기 시작하는 단계;

c) 단계 b)에서 얻은 침전을 여과 및 건조시켜, 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태 S2를 수득하는 단계를 포함하는 방법이다.

일 구체예에서, 상기 단계 b)의 n-헥산의 첨가는 MTHF 일 부피에 대한 n-헥산 일 부피를 이용하는 적가(drop-wise)로 수행되고, 그 슬러리는 상온에서 교반된다.

결정형 용매화물 형태 S4는 실시예 2에 기재된 바와 같이 tBuOAc로부터 크루드 카바지탁셀의 재결정화로 제조될 수 있다.

그러므로 본 발명의 추가적인 목적은 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태 S4를 제조하는 방법으로서:

a) 30℃를 초과하는 온도에서 tBuOAc에 카바지탁셀을 용해시키는 단계;

b) 단계 a)에서 얻은 용액을 상온까지 냉각시키는 단계로서, 그 산물이 결정화하기 시작하는 단계;

c) 단계 b)에서 얻은 침전을 여과 및 건조시켜, 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태 S4를 수득하는 단계를 포함하는 방법이다.

결정형 용매화물 형태 S5는 실시예 3에 기재된 바와 같이 DMC로부터 크루드 카바지탁셀의 재결정화로 제조될 수 있다.

그러므로 본 발명의 추가적인 목적은 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태 S5를 제조하는 방법으로서:

a) 30℃를 초과하는 온도에서 DMC에 카바지탁셀을 용해시키는 단계;

c) 단계 b)에서 얻은 침전을 여과 및 건조시켜, 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태 S5를 수득하는 단계를 포함하는 방법이다.

결정형 용매화물 형태 S6는 실시예 4에 기재된 바와 같이 NMP 및 물의 혼합물로부터 크루드 카바지탁셀의 재결정화로 제조될 수 있다.

그러므로 본 발명의 추가적인 목적은 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태 S6를 제조하는 방법으로서:

a) 30℃를 초과하는 온도에서 NMP에 카바지탁셀을 용해시키는 단계;

b) 단계 a)에서 얻은 용액에 물을 첨가하여, 슬러리를 얻는 단계;

c) 단계 b)에서 얻은 슬러리를 상온까지 냉각시키는 단계;

d) 단계 c)에서 얻은 침전을 여과 및 건조시켜, 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태 S6를 수득하는 단계를 포함하는 방법이다.

일 구체예에서, 단계 b)의 물의 첨가는 NMP의 일 부피에 대한 물의 일 부피를 이용하는 적가로 수행된다.

본 발명의 결정형 형태는 크루드 카바지탁셀로부터 시작하여 실시예 1-4에 기재된 바와 같이 얻어질 때 98% 초과의 순도로 얻을 수 있다. 용매화물 형태 S5 및 S6은 통상적으로 99%를 초과하는 순도로 얻는다.

본 발명의 결정형 용매화물 형태는, 카바지탁셀의 먼저 개시된 형태와 비교하여, 예를 들면, 추가적인 결정화가 필요 없이도 얻을 수 있는 높은 순도, 다른 다형성 형태로 전환될 수 있는 안정성, 더 나은 취급(handling) 및 향상된 가공성과 같은 관점에서, 여러 유리한 특성이 부여된다.

상기한 이점의 관점에서, 본 발명의 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태들은 카바지탁셀, 카바지탁셀 염, 및 이들의 다형성 형태를 제조하는데 유용하다.

도 1 카바지탁셀의 결정 형태 S2의 X-RPD 패턴
도 2 카바지탁셀의 결정 형태 S2의 4000-550 cm^-1 스펙트럼 범위 내 FTIR 스펙트럼
도 3 카바지탁셀의 결정 형태 S2의 TG 및 DTA 프로필
도 4 카바지탁셀의 결정 형태 S4의 X-RPD 패턴
도 5 카바지탁셀의 결정 형태 S4의 4000-550 cm^-1 스펙트럼 범위 내 FTIR 스펙트럼
도 6 카바지탁셀의 결정 형태 S4의 TG 및 DTA 프로필
도 7 카바지탁셀의 결정 형태 S5의 X-RPD 패턴
도 8 카바지탁셀의 결정 형태 S5의 4000-550 cm^-1 스펙트럼 범위 내 FTIR 스펙트럼
도 9 카바지탁셀의 결정 형태 S5의 TG 및 DTA 프로필
도 10 카바지탁셀의 결정 형태 S6의 X-RPD 패턴
도 11 카바지탁셀의 결정 형태 S6의 4000-550 cm^-1 스펙트럼 범위 내 FTIR 스펙트럼
도 12 카바지탁셀의 결정 형태 S6의 TG 및 DTA 프로필

본 발명을 이하 크루드 카바지탁셀이 출발 물질로서 사용된 하기 실시예로 추가적으로 예시한다.

실시예 1

크루드 카바지탁셀의 2- 메틸 -테트라히드로푸란( MTHF )/ 헥산 결정화에 의한 카 바지탁셀 용매화물 형태 S2의 제조

크루드 카바지탁셀(1 g)을 MTHF(10 mL) 중에 상온에서 용해시키고 헥산(10 mL)를 적가하여 첨가하였다. 그 산물이 결정화하기 시작하고, 그 슬러리를 여과하고, 세척한 후, 진공 하에서 16시간 동안 약 60℃에서 건조시켰다. 98%를 초과하는 순도의 카바지탁셀 용매화물 형태 S2(0.65 g)을 얻었다. 수율 65%.

실시예 2

크루드 카바지탁셀의 tert -부틸 아세테이트( t BuOAc ) 결정화에 의한 카바지탁 셀 용매화물 형태 S4의 제조

크루드 카바지탁셀(1 g)을 tBuOAc(60 mL) 중에 30℃ 초과의 온도에서 용해시켰다. 완전히 용해시킨 후, 그 온도를 상온까지 감소시키고 그 산물이 결정화되도록 두었다. 그 침전을 여과하고, 세척한 후, 진공 하에서 16시간 동안 약 60℃에서 건조시켰다. 98%를 초과하는 순도의 카바지탁셀 용매화물 형태 S4(0.90 g)을 얻었다. 수율 90%.

실시예 3

크루드 카바지탁셀의 디메틸 카르보네이트 (DMC) 결정화에 의한 카바지탁셀 용매화물 형태 S5의 제조

크루드 카바지탁셀(1 g)을 DMC(6 mL) 중에 30℃ 초과의 온도에서 용해시켰다. 완전히 용해시킨 후, 그 온도를 상온까지 감소시키고 그 산물이 결정화되도록 두었다. 그 침전을 여과하고, 세척한 후, 진공 하에서 16시간 동안 약 60℃에서 건조시켰다. 총 불순물이 0.10% 미만(HPLC 분석)인 카바지탁셀 용매화물 형태 S5(0.85 g)을 얻었다. 수율 85%.

실시예 4

크루드 카바지탁셀의 N- 메틸 -2- 피롤리디논 ( NMP )/물 결정화에 의한 카바지탁셀 용매화물 형태 S6의 제조

크루드 카바지탁셀(1 g)을 NMP(10 mL) 중에 30℃ 초과의 온도에서 용해시켰다. 완전히 용해시킨 후, 물을 적가로 첨가하였고, 그 슬러리를 상온까지 냉각시켰다. 그 침전을 여과하고, 세척한 후, 진공 하에서 16시간 동안 약 60℃에서 건조시켰다. 총 불순물이 0.10% 미만(HPLC 분석)인 카바지탁셀 용매화물 형태 S6(0.90 g)을 얻었다. 수율 90%.

실시예 5

실시예 1-4에 따라 얻은 상기 화합물을 하기 기재된 기법을 이용하여 특성화하였다.

X-선 분말 회절(X- RPD )

X-RPD 패턴은 Bruker D2-페이저 회절계로 수집하였다. x-선 발생기는 30 kV 및 10 mA에서 작동시켰고, CuKα선을 방사원으로서 이용하였다. 그 시료는 적절한 슬릿에 패킹하였고, 조사 길이(irradiated length)는 10 mm였다. 데이터는, 0.02 도(deg) 2-세타 단계 폭(step size) 및 3초 단계마다의 계수 시간(counting time)으로, 2 내지 50 도 2-세타에서 수집하였다.

열중량 (TG) 및 시차 열 분석( DTA )

상기 분석은 열린 알루미늄 팬(40 μL 부피)을 이용하는 Seiko TG/DTA7200의 동시 시스템을 이용하여 수행하였다. 상기 TG/DT 신호는 200 mL/분 질소 흐름(nitrogen flow) 하의 선형 가열 속도(10℃/분)로 30 내지 300℃에서 기록하였다. 본 측정을 위해 약 10 mg의 분말이 이용되었다.

용매 함량

용매 함량은 Varian 300 MHz 기기를 이용하는 ¹H-NMR로 결정하였다.

푸리에-변환 적외선 분광법( FTIR )

적외선 분광은, Specac ATR Golden Gate 부속물이 장착된 푸리에-변환 분광기 Perkin Elmer Spectrum One을 이용하여, 감쇠 전반사(Attenuated Total Reflectance: ATR) 모드로 기록되었다. 그 스펙트럼은 4000-550 cm^-1 스펙트럼 영역 내 4 cm^-1의 분해능에서 16 공동-첨가(co-added) 스캔을 획득하고 변환한 결과이다.

Claims

식 (Ⅰ)의 카바지탁셀의 2-메틸테트라히드로푸란과의 결정형 용매화물 형태

(Ⅰ).
청구항 1에 있어서, 상기 결정형 용매화물 형태는:
- 각각 1.54056 Å 및 1.54439 Å의 구리 파장 λ₁ 및 λ₂를 이용하여 얻은 것이고, 7.4, 7.7, 8.8, 10.1, 12.6, 13.3, 14.4, 14.8, 15.2, 15.6, 16.3, 17.0, 17.6, 18.0, 18.5, 18.8 및 19.5 ± 0.2에서 2-세타 각도 값(2-theta degree value)으로 표현되는 특유의(distinctive) 반사를 포함하는 것인 X-RPD 패턴;
- 각각 1.54056 Å 및 1.54439 Å의 구리 파장 λ₁ 및 λ₂를 이용하여 얻은 것이고, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 것인 X-RPD 패턴; 및
- 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은, 선형 가열 속도 10℃/분으로 얻은 것인 TG 및 DTA 프로필 중 하나 이상을 갖는, 형태 S2로 언급되는 것인 결정형 용매화물 형태.
식 (Ⅰ)의 카바지탁셀의 tert-부틸아세테이트와의 결정형 용매화물 형태

(Ⅰ).
청구항 3에 있어서, 상기 결정형 용매화물 형태는:
- 각각 1.54056 Å 및 1.54439 Å의 구리 파장 λ₁ 및 λ₂를 이용하여 얻은 것이고, 7.7, 8.6, 10.1, 12.6, 13.5, 14.2, 15.0, 15.8, 16.2, 17.1, 17.5, 17.8, 18.1, 18.5, 19.1 및 19.8 ± 0.2에서 2-세타 각도 값으로 표현되는 특유의 반사를 포함하는 것인 X-RPD 패턴;
- 각각 1.54056 Å 및 1.54439 Å의 구리 파장 λ₁ 및 λ₂를 이용하여 얻은 것이고, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 것인 X-RPD 패턴; 및
- 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은, 선형 가열 속도 10℃/분으로 얻은 것인 TG 및 DTA 프로필 중 하나 이상을 갖는, 형태 S4로 언급되는 것인 결정형 용매화물 형태.
식 (Ⅰ)의 카바지탁셀의 디메틸카르보네이트와의 결정형 용매화물 형태

(Ⅰ).
청구항 5에 있어서, 상기 결정형 용매화물 형태는:
- 각각 1.54056 Å 및 1.54439 Å의 구리 파장 λ₁ 및 λ₂를 이용하여 얻은 것이고, 7.4, 8.2, 8.8, 10.0, 10.3, 11.2, 12.8, 13.0, 14.4, 15.1, 16.0, 16.4, 17.4, 17.6 및 18.7 ± 0.2에서 2-세타 각도 값으로 표현되는 특유의 반사를 포함하는 것인 X-RPD 패턴;
- 각각 1.54056 Å 및 1.54439 Å의 구리 파장 λ₁ 및 λ₂를 이용하여 얻은 것이고, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 것인 X-RPD 패턴; 및
- 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은, 선형 가열 속도 10℃/분으로 얻은 것인 TG 및 DTA 프로필 중 하나 이상을 갖는, 형태 S5로 언급되는 것인 결정형 용매화물 형태.
식 (Ⅰ)의 카바지탁셀의 N-메틸-2-피롤리디논과의 결정형 용매화물 형태

(Ⅰ).
청구항 7에 있어서, 상기 결정형 용매화물 형태는:
- 각각 1.54056 Å 및 1.54439 Å의 구리 파장 λ₁ 및 λ₂를 이용하여 얻은 것이고, 6.2, 6.8, 7.4, 8.2, 9.1, 9.7, 10.4, 11.0, 11.4, 12.7, 13.3, 13.7, 14.6, 15.4, 15.6, 16.3, 16.5, 17.3, 17.7, 18.2, 18.8 및 19.5 ± 0.2에서 2-세타 각도 값으로 표현되는 특유의 반사를 포함하는 것인 X-RPD 패턴;
- 각각 1.54056 Å 및 1.54439 Å의 구리 파장 λ₁ 및 λ₂를 이용하여 얻은 것이고, 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 것인 X-RPD 패턴; 및
- 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은, 선형 가열 속도 10℃/분으로 얻은 것인 TG 및 DTA 프로필 중 하나 이상을 갖는, 형태 S6로 언급되는 것인 결정형 용매화물 형태.
청구항 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 카바지탁셀, 카바지탁셀 염 및 그들의 다형성 형태의 제조에 사용하기 위한 것인 결정형 형태.
청구항 1 또는 2에 따른 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태를 제조하기 위한 방법으로서, 2-메틸테트라히드로푸란 및 헥산의 혼합물로부터의 카바지탁셀의 결정화를 포함하는 방법.
청구항 3 또는 4에 따른 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태를 제조하기 위한 방법으로서, tert-부틸아세테이트로부터의 카바지탁셀의 결정화를 포함하는 방법.
청구항 5 또는 6에 따른 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태를 제조하기 위한 방법으로서, 디메틸카르보네이트로부터의 카바지탁셀의 결정화를 포함하는 방법.
청구항 7 또는 8에 따른 카바지탁셀의 결정형 용매화물 형태를 제조하기 위한 방법으로서, N-메틸-2-피롤리디논 및 물의 혼합물로부터의 카바지탁셀의 결정화를 포함하는 방법.