KR20160060580A - 세스퀴테르펜 화합물을 포함하는, stat3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
세스퀴테르펜 화합물을 포함하는, stat3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 세스퀴테르펜 화합물을 포함하는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 조성물을 이용한 STAT3 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 세스퀴테르펜 화합물을 포함하는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 의약외품 조성물, 사료 및 사료첨가제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 조성물을 이용한 STAT3 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 의약외품 조성물, 사료 및 사료첨가제에 관한 것이다.
인터루킨-6(IL-6)는 B 세포 자극 인자 2(BSF2) 또는 인터페론-2(INF-2)로도 불리는 사이토카인(cytokine)으로, B 임파구의 활성화에 관여하는 분화인자로 발견되었다. 그 후, 여러 가지 세포의 기능에 영향을 미치는 다기능 사이토카인이라는 것이 밝혀졌다. IL-6는 세포막 위에 두 종류의 단백질을 매개로 그 생물학적 활성을 전달한다. 하나는 IL-6가 결합하는 단백질인 IL-6 수용체로, IL-6 수용체는 세포막을 관통하여 발현되어 있으며 약 80kDa의 분자량을 가지는 막결합형 단백질이다. 다른 하나는, 비리간드 결합성의 시그날 전달에 속하는 약 130kDa의 분자량을 가지는 막단백질 gp130이다. IL-6와 IL-6 수용체는 IL-6/IL-6 수용체 복합체를 형성하고, 이어서 gp130과 결합한다. 이러한 리간드와 수용체들의 결합 후, 세포 내에서는 JAK2(Janus Kinase 2)가 인산전이반응(transphosphorylation)에 의해 활성화된다. 활성화된 JAK2에 의해 수용체 세포질 도메인(cytoplasmic domains)의 여러 타이로신 잔기(tyrosine residues)가 인산화(phosphorylation)되고, 이것은 SH2나 다른 인산타이로신 결합 모티프(phosphotyrosine binding motif)를 가지고 있는 STAT3(signal transducers and activators of transcription 3)와 같은 세포질 내 단백질의 도킹 사이트(docking site) 역할을 하게 된다. 수용체의 세포질 도메인(cytoplasmic domain)에 결합한 STAT3는 JAK2에 의해 인산화가 된 후 수용체에서 떨어져 나오며, 이러한 활성화된 STAT3들은 세포질 내에 서로서로 결합하여 호모다이머(homodimer) 또는 헤테로다이머(heterodimer)를 이룬 후 핵 내로 들어가 목적유전자의 인식 서열(recognition sequence)에 결합하여 전사를 증가시킨다.
이러한 IL-6에 의해 유도되는 신호전달체계와 염증성 질환, 자가면역질환 및 대사성 질환에 대한 관련성이 이미 알려져 있다. 염증성, 자가면역질환 등의 치료를 위해서 IL-6에 의해 유도되는 신호전달체계의 억제에 대하여 연구가 활발히 진행되고 있으며, 현재 IL-6의 신호전달체계의 억제에 대하여 항 IL-6 R 항체(anti-IL-6 receptor antibody)를 이용한 것이 가장 많이 알려져 있다. 상기 항 IL-6 R 항체를 이용한 류마티스성 관절병에 대한 활액 세포 성장 억제제(국제특허공개 제1996/011020호), 항 IL-6 R 항체를 이용한 형질구 증가증, 초면역 글로불린 혈증, 빈혈, 신염, 악액질, 류마티스성 관절염, 목축업자 질병 및 맥관증식신염과 같은 IL-6 산물에 기인하는 질병의 치료 등이 이미 알려진 바 있다(국제공개특허 제1996/012503호). 또한, 항 IL-6 R 항체는 다발성 경화증, 포도막염, 만성 갑상선염, 지연성 과민증 및 아토피성 피부염과 같은 민감성 T 세포 관련 질병(국제특허공개공보 제1998/042377호), 전신성 에리테마토스의 치료, 크론병의 치료(국제특허공개공보 제1999/047170호), 췌장염의 치료(국제특허공개공보 제2000/010607호), 건선의 치료(국제특허공개공보 제2002/034292호) 및 연소성 만성 관절염의 치료(국제특허공개공보 제2002/080969호)에 적용될 수 있음이 보고되었다. 그러나, 상기 항 IL-6 R 항체의 경우 개체 내에 도입되는 경우 외래 단백질로서 인지될 수 있는 부분인 에피토프를 가질 수 있으므로, 치료제로서 사용될 경우 여전히 면역원성일 수 있다. 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 면역체계에 인지되지 않는 단백질이 아닌 작은 분자 화합물(small molecule compound)을 이용하여 IL-6 및 STAT3에 의해 매개되는 질병의 치료제를 개발하기 위하여 많은 연구가 이루어지고 있다.
한편, 인터루킨-11(IL-11)은 IL-6 패밀리에 속해 있는 염증성 사이토카인으로 IL-6와 거의 같은 신호전달체계를 갖는 것으로 알려져 있으며, 조혈, 면역반응, 염증 및 각종 암세포에서 그 발현이 증가된 것으로 알려져 있다. 최근 IL-11이 그 수용체인 IL-11R와 gp130에 결합하여 위암, 대장암 세포 증식 및 암 침윤을 촉진시키는 것이 보고되었고(Nakayama T 등 Int J Oncol, 2007, 30, 825-833, Yoshizaki A 등, Int J Oncol 2006, 29, 869-876), IL-11/STAT3 신호에 의해 smad7가 활성화되고 동시에 TGF 시그날을 유도하는 smad 활성인자(smad activator)가 차단됨으로서 항세포사멸 유전자, 전혈관형성 유전자 또는 증식유전자가 관여하는 발암 프로그램(oncogenic program)이 활성화되어 염증관련 위종양이 유도될 수 있다(Ernst 등 J. Clin. Invest 2008, 118(5), 1728-1738). 또한, IL-11은 뼈 세포의 증식 및 분화의 조절에 관여하고 있어, 골다공증에 있어 치료 표적이 될 수 있음이 알려져 있다(Sims NA el al., J Bone Miner Res. 2005 Jul;20(7):1093-102.). 이러한 사실들이 밝혀지면서 IL-11에 의한 gp130/JAK/STAT3 경로가 골다공증과 같은 다양한 질병의 치료에 있어서 새로운 표적으로 부각되고 있다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 상기 IL-6 또는 IL-11에 의해 활성화되는 STAT3 경로를 표적으로 하는 제제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 세스퀴테르펜 화합물이 IL-6에 의해 활성화되는 염증, 자가면역 질환 등에 관련된 전사인자인 STAT3의 전사활성 및 인산화를 저해하고, 파골세포로의 분화를 억제함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 STAT3 매개 질환이 의심되는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, STAT3 매개 질환의 치료 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 사료 또는 사료첨가제를 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 구현예는 하기 화학식 1로 표시되는 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
R1= -H, -OH 또는 -O=C-CH3(-OAc),
R2= -H 또는 =O,
R3= -H, -OH, =O 또는 -OAc,
R4= -H, -OH 또는 -OCH3(-OMe),
구체적으로, 상기 세스퀴테르펜 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 10의 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
본 발명 일 실시예에서는 곰보배추 추출물의 분획물에서 상기 화학식 2 내지 10의 세스퀴테르펜 화합물을 분리하였으며, 특히 화학식 3 내지 5, 화학식 7, 화학식 8 및 화학식 10으로 표시되는 유데스만계 타입의 세스퀴테르펜 화합물은 신규 화합물임을 확인하였다.
본 발명에서 용어, "STAT3 매개 질환"은 IL(interleukin)-6 또는 IL-11이 그의 수용체에 결합하여 STAT3의 인산화, 즉 STAT3의 활성화를 유도하고, 인산화된 STAT3가 핵 내로 이동하여 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환의 발병 또는 진행에 관여하는 그의 표적 유전자를 발현시킴으로써 발병되는 질환을 총칭하는 의미이다. 상기 STAT3 매개 질환은 특별히 이에 제한되지는 않으나, 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환일 수 있다.
본 발명에서 용어, "자가면역질환"은 병적인 개체의 자체 항원에 대한 면역 반응이 직간접적 원인으로 나타나는 질환을 총칭하는 의미로서, 구체적으로 본 발명의 목적상 IL-6 또는 IL-11에 의해 활성화된 STAT3에 의하여 매개되는 자가면역질환일 수 있다. 상기 자가면역질환은 이에 제한되지는 않으나, 그 예로 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 천식, 이식편대 숙주질환, 면역결핍증, 전신 홍반성 루푸스 또는 다발성 경화증일 수 있다. 자가면역질환에서 활성화된 STAT3는 주요 전사인자로 작용하므로, IL-6에 의해 매개되는 STAT3의 활성화를 억제시키는 본 발명의 조성물은 자가면역질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "염증성 질환"은 염증을 주 병변으로 하는 질병을 총칭하는 의미로서, 구체적으로 본 발명의 목적상 상기 IL-6 또는 IL-11에 의해 활성화된 STAT3에 의하여 매개되는 염증성 질환일 수 있다. 상기 염증성 질환은 이에 제한되지는 않으나, 형질구 증가증, 초면역 글로불린 혈증, 빈혈, 신염, 악액질, 목축업자 질병, 맥관증식신염, 포도막염, 만성 갑상선염, 지연과민증, 크론병, 췌장염, 연소성 특발성 위축증, 당뇨병 및 알츠하이머를 포함한다.
본 발명에서 용어, "대사성 질환"은 생체 내 물질대사 장애에 의해서 발생하는 질환을 총칭하는 의미로서, 구체적으로 본 발명의 목적상 IL-6 또는 IL-11에 의해 활성화된 STAT3에 의해 매개된 대사성 질환일 수 있다. 상기 대사성 질환은 이에 제한되지 않으나, 골다공증, 동맥경화 또는 심근경색일 수 있다. 상기 골다공증의 원인 중 하나로 골 흡수를 촉진하는 IL-6의 과도한 생산을 들 수 있으며, 이에 따라 IL-6에 의해 매개되는 STAT3의 활성을 억제하는 본 발명의 조성물은 골다공증의 치료에 효과적일 수 있다.
STAT3는 염증성 빈혈에서 활성화되어 대식세포의 철의 분비를 막는 헵시딘(Hepcidin)의 발현을 증가시키는 것으로 알려져 있고(Wrighting DM et al, Blood. 2006 Nov 1;108(9):3204-9), 사구체 신염(Arakawa T et al, Nephrol Dial Transplant. 2008 Nov;23(11):3418-26.), 악액질, 크론병(Lovato P et al., J Biol Chem. 2003 May 9;278(19):16777-81.), 만성 췌장염(Fukuda A et al, Cancer Cell. 2011 Apr 12;19(4):441-55)과 같은 염증성 질환에서 활성화되어 있으므로, 상기 세스퀴테르펜 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 상기 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, STAT3는 류마티스 관절염에 있어서 골흡수의 치료에 새로운 표적으로 여겨지고 있으며, 천식의 경우 기도(air way)의 상피에 존재하는 STAT3는 천식 등에 있어 알러지성 염증반응을 유도하는 것으로 보고되었으며(Simeone-Penney MC et al., J Immunol. 2007 May 15;178(10):6191-9.), 이식편대 숙주질환의 발생(Ma HH et al., Cell Immunol. 2011;268(1):37-46.), 다발성 경화증 환자 및 동맥경화가 발생된 ApopE-/- 마우스에서는 STAT3가 인산화되어 활성화되어 있음이 알려져 있다.
본 발명 일 실시예에서는 화학식 2 내지 화학식 10의 세스퀴테르펜 화합물이 IL-6에 의해 유도되는 STAT3 루시퍼라제 활성을 농도 의존적으로 저해시킴을 확인하였고(도 1), 파골세포로의 분화 및 형성을 억제하는 것을 확인하였다(도 2).
또한, 본 발명 일 실시예에서는 화학식 3의 세스퀴테르펜 화합물 3이 파골세포의 분화 및 형성과 골 흡수를 억제하는 것을 확인하였고(도 3), 파골세포 분화관련 유전자의 발현을 억제하는 것을 확인하였으며(도 4), 난소적출에 의해 유도되는 마우스 골다공증 모델을 이용하여 골다공증 치료 및 예방 효과를 가지는 것을 확인하였다(도 5 및 6).
상기와 같은 결과로부터 세스퀴테르펜 화합물은 우수한 STAT3 억제 활성, 파골세포의 분화 및 형성 저해 활성, 골 흡수 억제 활성, 파골세포 분화 유전자 발현 억제 활성을 나타냄을 알 수 있었으며, 이는 세스퀴테르펜 화합물을 포함하는 조성물이 자가면역질환, 염증성 질환 및 대사성 질환의 예방 또는 치료에 있어 유용하게 사용될 수 있음을 나타내는 것이다.
본 발명에서 용어, "예방"은 상기 조성물의 투여에 의해 STAT3 매개 질환을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물의 투여에 의해 STAT3 매개 질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가 염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하며, 이들 금속염을 적당한 염(예를 들어, 질산염)과 반응시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함할 수 있다.
본 발명의 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 공지된 합성 방법으로 합성하여 사용할 수도 있고, 식물에서 분리 및 정제하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 세스퀴테르펜 화합물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 10 중량%로, 구체적으로는 0.001 내지 1 중량%를 포함하도록 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 구체적으로는 0.001 내지 100mg/kg으로 투여될 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
상기 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 다양한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사 등의 다양한 방식이 고려될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는 상기 조성물을 STAT3 매개 질환 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, STAT3 매개 질환 치료 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 치료 방법은 상기 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 STAT3 매개 질환 의심 개체 내에 투여하는 것을 포함한다. 상기 개체는 개, 소, 말, 토끼, 마우스, 래트, 닭 또는 인간을 포함한 포유류 전체를 의미하나, 상기 예에 의해 본 발명의 포유류가 한정되는 것은 아니다. 상기 약학적 조성물은 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 및 비강 내로 투여될 수 있고, 국부적 면역억제 치료를 위해, 필요하다면 병변 내 투여를 포함하는 적합한 방법에 의해 투여된다. 비 경구주입에는 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하투여가 포함될 수 있으며, 구체적으로 정맥 주사, 피하주사, 피내주사제, 근육주사 및 점적 주사를 이용할 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 STAT3 매개 질환 의심개체에 투여하여, STAT3 매개 질환의 발생 또는 진행을 막아 STAT3 매개 질환을 치료할 수 있다. 상기 STAT3 매개 질환에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 세스퀴테르펜 화합물에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
구체적으로, 본 발명의 식품 조성물은 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선을 목적으로, 보다 구체적으로는 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물일 수 있으며, 식품 첨가물로 사용될 수도 있다.
본 발명의 용어 "생리학적으로 허용 가능"은 생리학적으로 허용되고 생물체에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않으면서, 투여되는 화합물이 목적하는 효과를 발휘할 수 있는 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명의 세스퀴테르펜 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 세스퀴테르펜 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
본 발명이 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 세스퀴테르펜 화합물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함하는 낙농제품, 각종 스프, 음료, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 포함될 수 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 식품은 공지의 제조방법에 따라 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환 등의 제형으로도 제조될 수 있다.
또한, 통상의 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로서 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다. 세스퀴테르펜 화합물에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
구체적으로, 본 발명의 의약외품 조성물은 STAT3 매개 질환이 예방 또는 개선을 목적으로, 보다 구체적으로는 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 하는 의약외품 조성물일 수 있다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적을 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염형 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미한다. 또한 상기 의약외품은 피부외용제 및 개인위생용품을 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 비누, 화장품, 물티슈, 휴지, 샴푸, 피부 크림, 얼굴 크림, 치약, 립스틱, 향수, 메이크-업, 파운데이션, 볼터치, 마스카라, 아이섀도우, 선스크린 로션, 모발 손질 제품, 에어프레쉬너 겔 또는 세정 겔일 수 있다.
또한, 본 발명의 의약외품 조성물의 또 다른 예로 소독청결제, 샤워폼, 구강청결제, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제가 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 사료 또는 사료첨가제를 제공한다. 세스퀴테르펜 화합물에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
구체적으로, 본 발명의 사료 또는 사료첨가제는 STAT3 매개 질환이 예방 또는 개선을 목적으로, 보다 구체적으로는 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 하는 사료 또는 사료첨가제일 수 있다.
본 발명의 상기 사료 첨가제는 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 사료 첨가제 형태로 따로 제조하여 사료에 혼합시키는 방식으로 사용하거나, 상기 화합물을 포함하는 조성물을 사료 제조시 직접 첨가하는 방식으로 사용할 수 있다.
사료의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
상기 사료 첨가제는 액상 또는 건조 상태일 수 있으며, 구체적으로는 건조된 분말 형태일 수 있다. 본 발명의 상기 사료 첨가제를 건조된 분말 형태로 제조하기 위한 건조 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 건조 방법의 비제한적인 예로는, 통풍 건조, 자연 건조, 분무 건조, 동결 건조 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 가지 이상의 방법을 함께 이용하는 방식으로 수행될 수 있다.
상기 사료 또는 사료 첨가제는 필요에 따라 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 사용 가능한 첨가제의 비제한적인 예로는, 사료 또는 사료첨가제의 품질 저하를 방지하기 위하여 첨가하는 결착제, 유화제, 보존제 등; 사료 또는 사료첨가제의 효용 증대를 위하여 첨가하는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 생균제, 향미제, 비단백질태질소화합물(非蛋白質態窒素化合物), 규산염제, 완충제, 착색제, 추출제 또는 올리고당 등이 있으며, 그 외에 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상이 함께 첨가될 수 있다.
본 발명의 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 IL-6에 유도되는 STAT3 신호전달 체계를 효율적으로 저해시키므로, STAT3 매개성 질환, 예컨대 염증성 질환, 자가면역질환 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 있어서 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 각 세스퀴테르펜 화합물의 IL-6에 의해 유도되는 STAT3 루시퍼라제의 발현 저해 활성을 나타낸 것이다.
도 2는 각 세스퀴테르펜 화합물의 파골세포 분화 및 형성 억제 활성을 나타낸 것이다.
도 3은 세스퀴테르펜 화합물 3의 파골세포 분화 및 형성 억제 활성(A), 세포독성(B) 및 골 흡수 억제 활성(C)을 나타낸 것이다.
도 4는 세스퀴테르펜 화합물 3이 RANKL에 의해 유도되는 파골세포 분화에 관련된 유전자 MMP-9, Ctsk, NFATc1, DC-STAMP의 발현을 저해하는 것을 나타낸 것이다.
도 5는 난소적출술로 유도되는 골다공증 모델에 세스퀴테르펜 화합물 3을 투여한 경우의 치료효과를 3차원적인 이미지(A), 골질량(BV/TV, B) 및 해면골의 수(Tb.N, C)로 나타낸 것이다(OVX:난소적출된 마우스, Ad:알렌드로네이트, 화합물 3-5: 화합물 3의 5 mg/kg, 화합물 3-10: 화합물 3의 10 mg/kg).
도 6은 난소적출술로 유도되는 골다공증 모델에 세스퀴테르펜 화합물 3을 투여한 경우의 골밀도(BMD)가 정상수준으로 회복되는 것을 나타낸 것이다(OVX:난소적출된 마우스, Ad: 알렌드로네이트).
도 2는 각 세스퀴테르펜 화합물의 파골세포 분화 및 형성 억제 활성을 나타낸 것이다.
도 3은 세스퀴테르펜 화합물 3의 파골세포 분화 및 형성 억제 활성(A), 세포독성(B) 및 골 흡수 억제 활성(C)을 나타낸 것이다.
도 4는 세스퀴테르펜 화합물 3이 RANKL에 의해 유도되는 파골세포 분화에 관련된 유전자 MMP-9, Ctsk, NFATc1, DC-STAMP의 발현을 저해하는 것을 나타낸 것이다.
도 5는 난소적출술로 유도되는 골다공증 모델에 세스퀴테르펜 화합물 3을 투여한 경우의 치료효과를 3차원적인 이미지(A), 골질량(BV/TV, B) 및 해면골의 수(Tb.N, C)로 나타낸 것이다(OVX:난소적출된 마우스, Ad:알렌드로네이트, 화합물 3-5: 화합물 3의 5 mg/kg, 화합물 3-10: 화합물 3의 10 mg/kg).
도 6은 난소적출술로 유도되는 골다공증 모델에 세스퀴테르펜 화합물 3을 투여한 경우의 골밀도(BMD)가 정상수준으로 회복되는 것을 나타낸 것이다(OVX:난소적출된 마우스, Ad: 알렌드로네이트).
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
곰보배추
추출물의 제조
곰보배추는 물로 깨끗이 세척하여 그늘에서 건조한 후, 건조된 곰보배추 30 ㎏을 분쇄하여 건조 중량 대비 5배 (kg/L)의 에탄올을 추출 용매로 사용하여 5시간 동안 70℃에서 추출하여 여지로 감압 여과하였다. 이후, 진공회전농축기로 실온에서 에탄올 용매를 제거한 후 추출된 잔사로서 곰보배추 에탄올 추출물 2.64 kg을 수득하였다.
실시예
2.
곰보배추
추출물에서의
곰보배추
분획물
및
세스퀴테르펜계
화합물의 분리 및 정제
상기 조추출물에서 활성 분획물을 분리하기 위하여, 곰보배추 에탄올추출물을 100g 당 물 1 l 비율로 현탁시켜 이를 분별 깔대기에 넣고, 동량의 n-헥산 및 에틸아세테이트를 이용하여 순서대로 각각 3회씩 분별 추출한 후, 감압농축하여 n-헥산 가용추출물 (778.5 g), 에틸아세테이트 가용추출물 (541 g) 및 물 가용추출물 (1.3 Kg)을 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸아세테이트 가용추출물 541g을 클로로포름, 메탄올 및 이들의 혼합용매 (100:0 ~ 0:100)를 이동상으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 14개의 분획물(1 ~ 14)로 분리하였다. 이중 여섯 번째 분획물(9.5 g)을 MPLC(Teledyne Technologies, Inc.)기기를 이용하고 클로로포름과 메탄올(100:0 ~ 0:100 (v/v))의 혼합용매를 이동상으로 하여 다시 15개의 분획물 (6-1 ~ 6-15)로 나누었다. 이중 6-4번 분획물(1.39 g)을 다시 MPLC기기를 이용하고 물과 메탄올(100:0 ~ 0:100 (v/v)) 혼합용매를 이동상으로 역상 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 19개의 분획물(6-4-1 ~ 6-4-19)을 얻었다. 이 중 6-4-6 분획물(119 mg)을 TFA가 0.1% 첨가된 25% 아세토나이트릴 용매를 이동상으로 preparative HPLC (Shimadzu, YMC, H-80, 250 mm × 20 mm, 6 mL/min)를 실시, 39.5분 및 45분에서 분취하여 각각 화합물 2(24.5 mg)와 화합물 3(21.6 mg)을 수득하였다.
또한, 에틸아세테이트 8번 분획물(7g)을 MPLC를 이용하여 헥산과 에틸아세테이트, 메탄올(100:0:0 ~ 0:100:0 ~ 0:0:100(v/v)) 혼합용매를 이동상으로 분리를 수행하여 9개의 분획물(8-1~8-9)을 수득하였다. 이 중 8-6(1.7g)을 MPLC를 이용하고 클로로포름과 에틸아세테이트 (100:0 ~ 0:100(v/v)) 혼합용매를 이동상으로하여 9개의 분획물(8-6-1~8-6-9)로 나눈 후, 이중 8-6-5(542 mg)를 MPLC를 이용하고 헥산과 아세톤(100:0 ~ 0:100(v/v)) 혼합용매를 이동상으로 하여 12개의 분획물(8-6-5-1~8-6-5-12)을 수득하였다. 이 중 8-6-5-4 분획물(173.6 mg)을 25% 아세토나이트릴 용매를 이동상으로 preparative HPLC (Shimadzu, Phenomenex, Kinetex C18, 150 mm × 20 mm, 3.5 mL/min)를 실시, 화합물 6(30 min, 15.4 mg)를 수득하였다.
또한, 에틸아세테이트 9번 분획물(79.4 g)을 핵산과 아세톤(10:1 ~ 0:100 (v/v))의 혼합용매를 이동상으로 하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행, 14개의 분획물(9-1~9-14)을 수득하였다. 이 중 9-3 분획물을 역상 카트리지(Agilent Technologies Inc., C18, 1GM)를 이용하여 비극성 물질들을 제거하고 이 중 9-3-1 분획물(40 mg)을 Shephadex LH-20 (GE Healthcare Inc., 100% 메탄올) 컬럼에 적용하여 8개의 소분획물 (9-3-1-1 ~ 9-3-1-8)을 수득하였다. 이 중 9-3-1-5는 화합물 4 (15 mg), 9-3-1-6은 화합물 5 (12.3 mg)임을 각각 확인하였다.
한편, 9-6 분획물(1.04 g)은 MPLC를 이용하고 물과 메탄올(100:0 ~ 0:100 (v/v)) 혼합용매를 이동상으로 역상 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 16개의 소분획물(9-6-1 ~ 9-6-16)을 얻었다. 이 중 9-6-5(75.7 mg)을 25%(0 ~ 110 분), 35% (110 ~ 140 분) 아세토나이트릴 용매를 이동상으로 preparative HPLC (Shimadzu, YMC, H-80, 150 mm × 20 mm, 6 mL/min)를 실시하여 화합물 7 (58 min, 7.9 mg),화합물 8 (74 min, 11.4 mg), 화합물 9 (102 min, 11.6 mg) 및 화합물 10(120 min, 2.2 mg)을 수득하였다.
실시예
3.
세스퀴테르펜계
화합물의 구조 분석
상기 실시예 2에서 수득한 화합물 2 내지 10의 세스퀴테르펜계 화합물의 분자량 및 분자식을 분자식 고분해능 HR/MS 분광기 (JMS-700(JEOL), Fast Atom Bombardment(FAB) MS)를 사용하여 분석하였다. 비선광도 측정은 P2000 Digital Polarimeter (Jasco Inc.)를 사용하였으며, 또한 핵자기공명 (NMR) 분석 (JEOL Ltd., JNM-EX400, JNM-ECA600)을 통하여 1H-NMR, 13C-NMR 및 2D NMR 분광학 자료를 이용하여 분자구조를 결정하였다.
상기 기기분석결과를 기존의 문헌과 비교 분석한 결과, 하기 화학식 2, 화학식 6, 화학식 9의 경우 유데스만계 세스퀴테르펜으로 확인하였다(Phytochemistry. 29(11), 3581-3585, 1990; Fitoterapia 94, 142-147, 2014).
구체적인 분석결과는 다음과 같으며, 특히 하기 화학식 3 내지 5, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 10으로 표시되는 유데스만계 타입의 세스퀴테르펜 화합물은 신규 화합물임을 확인하였다.
3-1. 화합물 2: 1α-
acetoxy
-8α-
hydroxy
-2-
oxo
-
eudesman
-3,7(11)-
dien
-8,12-olide
[화학식 2]
1) 물성 : 무정형의 갈색 결정
2) 분자량 : 320.34
3) 분자식 : C17H20O6
4) 1H-NMR (Methanol-d4, 400 ㎒) δ 5.20 (1H, s, H-1), 5.98 (1H, q, J = 1.6 Hz, H-3), 2.86 (1H, br d, J = 12.8 Hz, H-5), 3.10 (1H, dd, J = 13.2, 3.6 Hz, H-6α), 2.50 (1H, dt, J = 13.2, 2 Hz, H-6β), 2.38 (1H, d, J = 13.6 Hz H-9β), 1.66 (1H, d, J = 13.6 Hz H-9α), 1.87 (3H, s, H-13), 1.19(3H, s, H-14), 2.10 (3H, s, H-15), 2.17 (3H, s, OAc). 13C-NMR (Methanol-d4, 100 ㎒) δ 84.3(C-1), 194.8(C-2), 126.6(C-3), 164.1(C-4), 50.4(C-5), 24.2(C-6), 160.6(C-7), 104.4(C-8), 47.1(C-9), 44.2(C-10), 124.3(C-11), 174.0(C-12), 8.3(C-13), 12.8(C-14), 22.2(C-15), 172.0(OAc), 20.6(OAc-CH3).
3-2. 화합물 3:
플레베이올라이드
D (
Plebeiolide
D)
[화학식 3]
1) 물성 : 흰색 결정
2) 분자량 : 262.31
3) 분자식 : C15H18O4
4) 1H-NMR (Methanol-d4, 400 ㎒) δ 6.87 (1H, d, J = 10.0 Hz, H-1), 5.80 (1H, d, J = 10.0), 2.56 (1H, m, H-4), 1.72 (1H, dt, J = 3.2, 12.8 Hz, H-5), 2.85 (1H, dd, J = 3.2, 13.2, H-6β), 2.36 (1H, t, J = 13.2, H-6α), 2.38 (1H, d, J = 12.8, H-9β), 1.63 (1H, d, J = 12.8 Hz, H-9α), 1.80 (3H, s, H-13), 1.40 (3H, s, H-14), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz, H-15). 13C-NMR (Methanol-d4, 100 ㎒) δ 161.0 (C-1), 126.7 (C-2), 202.8 (C-3), 43.7 (C-4), 51.8 (C-5), 25.8 (C-6), 161.4 (C-7), 105.2 (C-8), 49.2 (C-9, CD3OD overlap), 38.5 (C-10), 123.5 (C-11), 174.2 (C-12), 8.2 (C-13), 19.1 (C-14), 12.5 (C-15).
3-3. 화합물 4:
플레베이올라이드
E (
Plebeiolide
E)
[화학식 4]
1) 물성 : 무정형의 노랑색 결정
2) 분자량 : 276.33
3) 분자식 : C16H20O4
4) 1H-NMR (Methanol-d4, 400 ㎒) δ 6.88 (1H, d, J = 10.0 Hz, H-1), 5.80 (1H, d, J = 10.0 Hz, H-2), 2.56 (1H, m, H-4), 1.73 (1H, dt, J = 3.2, 13.2 Hz, H-5), 2.88 (1H, dd, J = 3.2, 13.6 Hz, H-6β), 2.52 (1H, m, H-6α), 2.45 (1H, d, J = 13.6 Hz, H-9β), 1.62 (1H, d, J = 13.6 Hz, H-9α), 1.86 (3H, s, H-13) 1.35 (3H, s, H-14) 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz, H-15), 3.15 (3H, s, 8-OCH3). 13C-NMR (Methanol-d4, 100 ㎒) δ 161.0 (C-1), 126.8 (C-2), 202.7 (C-3), 43.6 (C-4), 50.7 (C-5), 26.1 (C-6), 159.5 (C-7), 107.8 (C-8), 48.2 (C-9), 38.5 (C-10), 126.5 (C-11), 173.4 (C-12), 8.2 (C-13), 19.0 (C-14), 12.5 (C-15), 51.7 (8-OCH3).
3-4. 화합물 5:
플레베이올라이드
F (
Plebeiolide
F)
[화학식 5]
1) 물성 : 무정형의 노랑색 결정
2) 분자량 : 244.29
3) 분자식 : C15H16O3
4) 1H-NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) δ 7.18 (1H, d, J = 10.0 Hz, H-1), 5.88 (1H, d, J = 10.0 Hz, H-2), 2.54 (1H, m, H-4, overlap with H-6α), 2.10 (1H, dt, J = 4.2, 13.2 Hz, H-5), 2.94 (1H, dd, J = 4.2, 17.4 Hz, H-6β), 2.51 (1H, m, H-6α), 6.10 (1H, s, H-9), 1.86 (3H, s, H-13), 1.23 (3H, s, H-14), 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz, H-15). 13C-NMR (DMSO-d6, 100 ㎒) δ 157.0 (C-1), 126.5 (C-2), 199.7 (C-3), 41.6 (C-4), 45.7 (C-5), 22.8 (C-6), 147.4 (C-7), 148.2 (C-8), 115.9 (C-9), 38.9 (C-10), 120.5 (C-11), 170.2 (C-12), 8.4 (C-13), 21.3 (C-14), 11.5 (C-15).
3-5. 화합물 6:
플레베이올라이드
A (
Plebeiolide
A)
[화학식 6]
1) 물성 : 무정형의 흰색 결정
2) 분자량 : 324.37
3) 분자식 : C17H24O6
4) 1H-NMR (Acetone-d6, 400 ㎒) δ 3.39 (1H, m, H-1), 2.17 (3H, m, H-2α), 1.96 (4H, m, H-2β), 5.00 (1H, dd, J = 8.4, 3.6 Hz, H-3), 1.93 (4H, m, H-4), 1.88(4H, m, H-5), 2.80 (1H, dd, J = 3.6, 13.2, H-6β), 2.14(3H, m, H-6α), 2.17(3H, d, J = 12.4, H-9β), 1.63(4H, d, J = 13.6 Hz, H-9α), 1.76 (3H, s, H-13), 1.18 (3H, s, H-14), 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-15), 1.98(3H, s, OAc). 13C-NMR (Acetone-d6, 100 ㎒) δ 74.1 (C-1), 32.8 (C-2), 74.4 (C-3), 35.1 (C-4), 40.9 (C-5), 24.8 (C-6), 161.3 (C-7), 105.3 (C-8), 46.5 (C-9), 40.4 (C-10), 121.8 (C-11), 172.5 (C-12), 8.3 (C-13), 17.9 (C-14), 15.9 (C-15), 170.7 (OAc), 21.2 (OAc-CH3).
3-6. 화합물 7:
플레베이올라이드
G (
Plebeiolide
G) - 9652
[화학식 7]
1) 물성 : 무정형의 노랑색 결정
2) 분자량 : 264.32
3) 분자식 : C15H20O4
4) 1H-NMR (Methanol-d4, 400 ㎒) δ 3.77 (1H, t, J = 2.8 Hz, H-1), 2.01 (2H, dd, J = 6.4, 2.8 Hz, H-2α, H-2β), 3.80 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz, H-3), 1.75 (1H, m, H-4), 2.24 (1H, dt, J = 13.6, 3.6 Hz, H-5), 2.88 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz, H-6β), 2.34 (1H, dt, J = 16.8, 2.0 Hz, H-6α), 5.79 (1H, s, H-9), 1.88 (3H, d, J = 1.6, H-13), 1.04 (3H, s, H-14), 1.07 (3H, d, J = 6.8 Hz, H-15). 13C-NMR (Methanol-d4, 100 ㎒) δ 76.7 (C-1), 34.8 (C-2), 73.7 (C-3), 37.2 (C-4), 37.5 (C-5), 23.6 (C-6), 150.4 (C-7), 150.1 (C-8), 120.9 (C-9), 43.5 (C-10), 121.1 (C-11), 173.5 (C-12), 8.4 (C-13), 19.4 (C-14), 16.2 (C-15).
3-7. 화합물 8:
플레베이올라이드
H (
Plebeiolide
H) - 9653
[화학식 8]
1) 물성 : 흰색 결정
2) 분자량 : 296.36
3) 분자식 : C16H24O5
4) 1H-NMR (Methanol-d4, 400 ㎒) δ 3.43 (1H, br s, H-1), 2.06 (1H, m, H-2α), 1.92 (1H, m, H-2β), 3.81 (1H, br s, H-3), 1.75 (1H, m, H-4), 1.70 (1H, m, H-5), 2.80 (1H, dd, J = 12.8, 2.0 Hz, H-6β), 2.02 (1H, t, J = 12.8 Hz, H-6α), 2.06 (1H, d, J = 13.6 Hz, H-9β), 1.93 (1H, d, J = 13.6 Hz, H-9α), 1.86 (3H, d, J = 0.8, H-13), 1.09 (3H, s, H-14), 1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-15), 3.11(3H, s, 8-OCH3). 13C-NMR (Methanol-d4, 100 ㎒) δ 76.7 (C-1), 34.5 (C-2), 76.7 (C-3), 37.3 (C-4), 41.6 (C-5), 25.5 (C-6), 161.5 (C-7), 109.1 (C-8), 46.1 (C-9), 41.1 (C-10), 125.0 (C-11), 173.9 (C-12), 8.1 (C-13), 17.5 (C-14), 16.6 (C-15), 50.7 (8-OCH3)
3-8. 화합물 9:
플레베이올라이드
C (
Plebeiolide
C) - 9654
[화학식 9]
1) 물성 : 무정형의 노랑색 결정
2) 분자량 : 306.36
3) 분자식 : C17H22O5
4) 1H-NMR (Methanol-d4, 400 ㎒) δ 3.73 (1H, T, J = 2.8 Hz, H-1), 2.07 (1H, m, H-2α, H-2β), 4.96 (1H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz, H-3) 1.93 (1H, m, H-4), 2.37 (1H, dt, J = 13.6, 2.8 Hz, H-5), 2.88 (1H, d, J = 12.8 Hz, H-6β), 2.30 (1H, dt, J = 13.6, 1.6 Hz, H-6α), 5.80 (1H, s, H-9), 1.87 (3H, s, H-13), 1.05 (3H, s, H-14), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz, H-15), 2.04 (3H, s, OAc-CH3). 13C-NMR (Methanol-d4, 100 ㎒) δ 74.4 (C-1), 33.2 (C-2), 75.0 (C-3), 35.2 (C-4), 37.4 (C-5), 23.5 (C-6), 149.9 (C-7), 150.2 (C-8), 120.3 (C-9), 42.9 (C-10), 121.1 (C-11), 173.4 (C-12), 8.4 (C-13), 19.2 (C-14), 15.5 (C-15), 173.0 (OAc), 21.3(OAc-CH3).
3-9. 화합물 10:
플레베이올라이드
I (
Plebeiolide
I) - 9655
[화학식 10]
1) 물성 : 무정형의 흰색 결정
2) 분자량 : 338.40
3) 분자식 : C18H26O6
4) 1H-NMR (Methanol-d4, 600 ㎒) δ 3.41 (1H, t, J = 3.0 Hz, H-1), 2.15 (1H, dt, J = 16.2, 3.0 Hz, H-2α), 1.96 (1H, dt, J = 16.2, 3.0 Hz, H-2β), 4.96 (1H, q, J = 3.0 Hz, H-3), 1.94 (1H, m, H-4), 1.83 (1H, dt, J = 13.2, 3.6, H-5), 2.82 (1H, dd, J = 13.2, 3.6 Hz, H-6β), 2.02(1H, dt, J = 13.2, 1.8 Hz, H-6α), 2.10 (1H, d, J = 13.2 Hz, H-9β), 1.97 (1H, d, J = 13.2, H-9α), 1.86 (3H, d, J = 0.6, H-13), 1.12 (3H, s, H-14), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz, H-15), 3.13 (3H, s, 8-OCH3), 2.02 (3H, s, OAc-CH3). 13C-NMR (Methanol-d4, 150 ㎒) δ 74.3 (C-1), 33.1 (C-2), 75.2 (C-3), 35.5 (C-4), 41.5 (C-5), 25.6 (C-6), 161.1 (C-7), 109.1 (C-8), 46.2 (C-9), 40.7 (C-10), 125.2 (C-11), 173.9 (C-12), 8.2 (C-13), 18.0 (C-14), 16.0 (C-15), 50.8 (8-OCH3), 173.0 (OAc), 21.3(OAc-CH3).
실시예
4.
세스퀴테르펜
화합물의 IL-6에 의해 유도되는
STAT3
의 전사활성 억제 효과 분석
4-1.
루시퍼라제(luciferase)가
도입된 형질전환체의 제조
Hep3B 세포(ATCC HB-8064)에 STAT3 리포터 유전자를 포함하는 pStat3-Luc와 pcDNA3.1(+)(Clontech laboratories, Palo Alto, CA)를 리포펙타민 플러스(lipofectamine plus, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 이용하여 형질감염(transfection)시켰다. 형질감염 이틀 후, 하이그로마이신(hygromycin)을 상기 형질감염시킨 세포에 100㎍/㎖의 농도로 처리하여 루시퍼라제(luciferase)가 안정하게 발현되는 클론(clone)을 얻었다. 이 클론에서 루시퍼라제가 안정하게 발현되는지 여부는 루시퍼라제 어세이를 통하여 확인하였다.
4-2. IL-6 반응성
STAT3
루시퍼라제
검사
상기 형질감염된 세포를 DMEM(GIBCO 119950965) 배지로 무혈청 배양(serum starvation)하고 시료를 하기와 같이 1시간 처리한 후, 10ng/㎖ IL-6(R&D system, USA)를 첨가하여 12시간 동안 배양하였다.
1: 음성대조군(비처리군);
2: 양성대조군(IL-6 10ng/㎖);
3: 화합물 2, 3 (10, 30, 100 μM), 4-10 (10, 30, 60 μM); 및
4: Genestein 처리군(100μM)
상기 반응한 세포를 PBS로 세척한 다음, 50㎕ 용해 완충용액(luciferase assay system, promega, USA)을 넣고 20분간 교반한 다음, 30 내지 100㎕의 루시퍼라제 기질(luciferase assay system, promega, USA)을 넣고 발색 정도를 루미노미터(luminometer; EG&G BERTHOLD, USA)를 이용하여 5분 안에 측정하였다. 실험 결과, 세스퀴테르펜 화합물은 농도 의존적으로 STAT3 루시퍼라제 활성을 저해하였다 (도 1).
이러한 결과는 세스퀴테르펜 화합물이 IL-6에 의해 유도되는 STAT3 활성화를 효과적으로 억제시킬 수 있음을 나타내는 것이다.
실시예
5.
세스퀴테르펜
화합물의 파골세포 분화 및 형성 억제 활성 확인
ICR mouse (age: 3-6 weeks)의 대퇴골로부터 bone marrow 세포를 분리하고 M-CSF(30 ng/ml)를 3일 동안 처리하여 bone marrow macrophage(BMM)으로 분화를 유도하였다. 이후 BMM 세포에 M-CSF(30 ng/ml)과 RANKL(100 ng/ml)을 4일 동안 처리하여 파골세포로의 분화를 유도하였다. 파골세포로의 분화과정에서의 세스퀴테르펜 화합물이 갖는 효능을 시험하기 위하여, 파골세포로 분화되기 전 BMM 세포에 세스퀴테르펜 화합물을 10 또는 30μM와 M-CSF 및 RANKL을 4일 동안 처리하여 파골세포가 분화 및 형성되었는지를 TRAP 염색을 통해 확인하였다. TRAP 염색은 4% paraformaldehyde 5분간 fix하고, PBS로 washing 후 0.1% triton X-100 (in PBS) 으로 permeabilization 하고 TRAP 염색 (Sigma-Aldrich)을 수행하였다. 그 결과, 세스퀴테르펜 화합물들이 효과적으로 파골세포의 분화 및 형성을 저해하는 것을 확인하였다(도 2).
실시예
6.
세스퀴테르펜
화합물 3의 파골세포 분화 및 형성 억제 활성 확인
세스퀴테르펜 화합물 3의 파골세포 분화 및 형성 억제 활성을 확인하기 위해 실시예 5와 동일한 실험방법을 수행하였다. 그 결과, M-CSF 및 RANKL와 함께 세스퀴테르펜 화합물 3을 10, 30, 또는 60 μM 농도로 처리한 경우, M-CSF 및 RANKL 만을 처리한 군보다 농도 의존적으로 파골세포 분화 및 형성이 저해되는 것을 TRAP 염색(도 3의 A) 및 상기 TRAP 염색 후 측정된 흡광도(405 nm)를 통해 확인하였다(도 3의 B).
실시예
7.
세스퀴테르펜
화합물 3의 세포독성 확인
세스퀴테르펜 화합물 3의 효과가 세포독성에 영향을 미치는지 확인하기 위해 BMMs에 세스퀴테르펜 화합물 3(10, 30, 60 μM)을 72시간 동안 처리하고 XTT assay (Cell Signaling Technology)를 수행한 결과, 세스퀴테르펜 화합물 3은 세포 독성 없이 파골세포 분화 및 형성을 저해하는 것을 확인하였다(도 3의 C).
실시예
8.
세스퀴테르펜
화합물 3의 골 흡수 억제 활성 확인
파골세포 분화에 따르는 골 흡수능을 확인하기 위해 hydroxyapatite coated plate(Corning, NY, USA)에 BMM을 시딩(seeding)하고, M-CSF 및 RANKL를 처리하여 파골세포로 분화를 유도하였다. 또한, 알렌드로네이트(Ad) 또는 세스퀴테르펜 화합물 3을 M-CSF 및 RANKL와 함께 처리하여 7일 배양 후 image J program을 이용하여 골 흡수 저해 정도를 분석하였다. 그 결과, M-CSF 및 RANKL 만을 처리한 군에서는 골 흡수가 유도되었으나, M-CSF 및 RANKL와 세스퀴테르펜 화합물 3을 같이 처리한 군에서는 골 흡수가 저해된 것을 확인하였다(도 3의 D).
실시예
9.
세스퀴테르펜
화합물 3의 파골세포 분화 유전자 발현 억제 확인
세스퀴테르펜 화합물 3이 파골세포 분화에 관련된 유전자의 발현을 억제하는지 확인하기 위해, BMM에 파골세포로의 분화 유도 물질인 MCS-F 및 RANKL와 함께 세스퀴테르펜 화합물 3(1, 5, 10, 50 μM)을 처리하여 48시간 배양하였다. 그 후, 총 RNA를 수득하여 cDNA합성하였고, MMP-9, Ctsk, NFATc1, DC-STAMP에 해당하는 프로브(Taqman)와 Taqman Master Mix(Taqman)를 이용하여 quantitative real time PCR(Applied Biosystems)을 수행하였다. 그 결과, MCS-F와 RANKL 만을 처리한 군에서는 파골세포분화에 관련된 유전자인 MMP-9, Ctsk, NFATc1, DC-STAMP의 발현이 매우 높게 증가하나, 이와 달리 세스퀴테르펜 화합물 3을 같이 처리한 군에서는 농도 의존적으로 상기 유전자의 발현이 저해됨을 확인하였다(도 4).
실시예
10.
세스퀴테르펜
화합물 3의 골다공증 예방 및 치료 효과 확인
세스퀴테르펜 화합물 3의 골다공증 치료 효과를 확인하기 위해, 난소적출에 의해 유도되는 마우스 골다공증 모델(OVX)을 이용하였다. 6주령, female, C57/BL6 마우스를 온도 (20 - 24°C) 와 습도(50 - 60%)가 일정하게 유지되는 환경에서 1주일간 안정화시켰다. 그 후 7주령의 마우스를 Zoletil 50® 과 Rompun(2:1)을 이용하여 마취 후에 난소적출술을 수행하였다. 수술 후 Sham, PBS(OVX), 세스퀴테르펜 화합물 3의 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg 및 알렌드로네이트(alendronate, Ad) 1 mg/kg(n=5) 그룹으로 나눈 후, 골 손실을 유도하기 위해 수술 후 6주간 사육하였다. 골 손실 유도 후, 매일 6주간 각 화합물을 구강투여 하였다.
치료 효과를 분석하기 위해, 부검 후 대퇴골을 분리한 후 고정을 위해 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)에 밤새 냉장 보관하였다. 대퇴골을 고정액에 넣어 SkyScan 1076 microCT(Bruker microCT, Kontich, Belgium)를 이용하여 촬영하였다. Micro-CT 촬영 후, Nrecon®, CTAn®, 및 3차원 이미지 분석을 위해 CTVol® 소프트웨어를 이용하였다.
3차원 이미지 분석 결과, PBS 그룹에서는 해면골(trabecular bone)의 수가 줄어들고, 해면골의 공극이 더 커진반면, 세스퀴테르펜 화합물 3의 5 mg/kg, 10 mg/kg, 알렌드로네이트 1 mg/kg 그룹에서는 해면골의 수 및 공극이 회복된 것을 확인하였다(도 5의 A).
또한, 골질량(Bone volume/tissue volume, BV/TN, %)도 세스퀴테르펜 화합물 3을 투여한 그룹에서 정상수준으로 회복된 것을 확인하였다(도 5의 B).
또한, 해면골의 수(Tb. N, 1/mm)도 세스퀴테르펜 화합물 3을 투여한 그룹이 PBS 그룹보다 매우 높게 증가된 것을 확인하였다(도 5의 C).
또한, 골 밀도(BMD, g/cm2)도 세스퀴테르펜 화합물 3을 투여한 그룹에서 정상수준으로 회복된 것을 확인하였다(도 6).
이를 통해, 본원발명의 세스퀴테르펜 화합물이 매우 우수한 골다공증 치료 및 예방 효과를 가짐을 알 수 있었다.
이와 같은 결과는 세스퀴테르펜 화합물이 뼈를 파괴하는 세포인 파골세포의 분화 및 형성을 감소시킴으로써 뼈의 성장을 촉진시키고 골다공증 등을 치료 및 예방할 수 있음을 시사하는 것이다. 상기와 같은 결과를 종합하면, 세스퀴테르펜 화합물은 우수한 STAT3 억제 활성, 파골세포의 분화 및 형성 저해 활성, 골 흡수 억제 활성, 파골세포 분화 유전자 발현 억제 활성을 나타내는바, 세스퀴테르펜 화합물을 염증성 질환, 자가면역질환 및 대사성 질환과 같은 다양한 STAT3 매개 질환의 치료에 이용할 수 있음을 알 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
R1= -H, -OH 또는 -O=C-CH3(-OAc),
R2= -H 또는 =O ,
R3= -H, -OH, =O 또는 -OAc,
R4= -H, -OH 또는 -OCH3(-OMe),
는 단일결합 또는 이중결합이며, 8번 탄소 및 9번 탄소의 결합이 단일 결합인 경우에만 R4가 결합한다.
- 제1항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 10으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
- 제1항에 있어서, 상기 STAT3 매개 질환은 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환인 것인, 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 자가면역질환은 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 천식, 이식편대 숙주질환, 면역결핍증, 전신 홍반성 루푸스 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 염증성 질환은 형질구 증가증, 초면역 글로불린 혈증, 빈혈, 신염, 악액질, 목축업자 질병, 맥관증식신염, 포도막염, 만성 갑상선염, 지연과민증, 크론병, 췌장염, 연소성 특발성 위축증, 당뇨병 및 알츠하이머로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 대사성 질환은 골다공증, 동맥경화 또는 심근경색인 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 조성물을 STAT3 매개 질환이 의심되는, 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 하기 화학식 1로 표시되는 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 1]
R1= -H, -OH 또는 -O=C-CH3(-OAc),
R2= -H 또는 =O ,
R3= -H, -OH, =O 또는 -OAc,
R4= -H, -OH 또는 -OCH3(-OMe),
는 단일결합 또는 이중결합이며, 8번 탄소 및 9번 탄소의 결합이 단일 결합인 경우에만 R4가 결합한다.
- 하기 화학식 1로 표시되는 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물:
[화학식 1]
R1= -H, -OH 또는 -O=C-CH3(-OAc),
R2= -H 또는 =O ,
R3= -H, -OH, =O 또는 -OAc,
R4= -H, -OH 또는 -OCH3(-OMe),
는 단일결합 또는 이중결합이며, 8번 탄소 및 9번 탄소의 결합이 단일 결합인 경우에만 R4가 결합한다.
- 하기 화학식 1로 표시되는 세스퀴테르펜 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 사료 또는 사료 첨가제.
[화학식 1]
R1= -H, -OH 또는 -O=C-CH3(-OAc),
R2= -H 또는 =O ,
R3= -H, -OH, =O 또는 -OAc,
R4= -H, -OH 또는 -OCH3(-OMe),
는 단일결합 또는 이중결합이며, 8번 탄소 및 9번 탄소의 결합이 단일 결합인 경우에만 R4가 결합한다.
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