KR20160052048A - 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 7번 위치가 치환된 2-니트로-6,7-디하이드로이미다졸[2,1-b][1,3]옥사진의 유도체 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체는 결핵균, 특히 비활동성 결핵균에 대한 억제 효과가 우수하여 이를 유효성분으로 함유하는 결핵질환 치료용 약제학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물{Imidazo oxazine derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof or optical isomer thereof and pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient}
본 발명은 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 7번 위치가 치환된 2-니트로-6,7-디하이드로이미다조- [2,1-b][1,3]옥사진의 유도체 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
결핵은 호흡기를 통하여 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis)의 감염이 이루어지며 활동성 결핵의 경우 감염되면 3 ~ 4 개의 약제로 6 개월 이상 복약치료를 하게 되면 완치할 수 있는 질환이다. 하지만 복약치료 기간을 채우지 못하면 결핵균의 약제내성 변형을 야기할 수 있어 각별히 유의해야 하는 질병이다. 2012년 세계보건기구(World Health Organization, WHO)는 Global Tuberculosis Control Report 2011 보고서를 통해 2011년 세계적으로 1,200 만 명(10만명당 170명)이 결핵질환을 앓고 있는 것으로 보고하고 있다. 우리나라는 2012년 국제통화기금(International Monetary Fund, IMF)에서 구분한 국내총생산(Gross Domestic Product, GDP) 순위가 세계 15위임에도 불구하고 OECD회원 국가 중 결핵 발생률, 유병률과 사망률이 가장 높다. 우리나라는 전국민의 1/3인 약 1,500만명이 잠복결핵 감염자인 것으로 추정되며, 사망률은 인구 10만명당 5.4명이 사망하고 있고 이는 일본의 3배이다. 또한 우리나라는 최근 들어 결핵의 새로운 환자 발생율이 더 이상 감소하지 않고 있으며, 매년 10 ~ 20대 청소년에서 집단 결핵이 유발되어 사회문제가 되고 있다. 결핵에 감염된 사람들 중 5 내지 10 %만이 결핵으로 발병한다고 알려져 있고 사망률이 많이 감소한 데 비해 신환자수나 최근 3년간 결핵환자의 수는 유지될 뿐 감소하고 있지 않은 추세이다.
결핵균은 증식속도가 매우 느린 막대 모양의 간균으로 건조상태, 강산 또는 알칼리에도 잘 견디는 항산성균이다. 결핵의 감염경로는 결핵환자의 객담 방울 속에 섞여 나온 균이 공기 중에 떠다니다가 숨을 쉴 때 들여 마셔 폐 속에 들어가 감염되는 것이다. 대부분은 자연 치유되지만 감염자 중 5 내지 10 %는 결핵환자로 발전하여 과로, 영양부족, 당뇨병 등과 같은 합병증으로 몸의 면역력이 떨어졌을 때 발병하게 된다.
따라서 결핵치료용 백신을 개발하는 것은 매우 시급한 일이라 할 수 있다. 이에, 항결핵 효과가 알려져 있는 화합물로는 니트로 이미다졸계열의 PA-824 가 있다. 이는 현재항결핵제로서 임상연구 중에 있는 화합물이며(비특허문헌 1 참조), 또 다른 니트로 이미다졸계 화합물인 OPC-67683 역시 항결핵제로서 PA-824보다는 빠르게 임상연구 단계가 끝난 상태로 최근에는 TBA-354 화합물이 임상 개발단계에 있다(비특허문헌 1 내지 4 및 특허문헌 1 내지 4 참조).
이러한 배경에서 본 발명자들은 기존의 모노시클릭 니트로이미다졸계 화합물에 비해 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 중 7번 위치가 치환된 2-니트로-6,7-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 유도체가 결핵균, 특히 비활동성 결핵균에 우수한 억제 효과를 보임을 발견 함으로써 본 발명을 완성하였다.
WO2007/075872 WO2009/120789 WO2011/014774 WO2011/014776
J. Med. Chem., 2006, 49 (26), pp 7854-7860 J. Med. Chem., 2009, 52 (5), pp 1329-1344 J. Med. Chem., 2011, 54 (19), pp 6563-6585 J. Med. Chem., 2012, 55 (1), pp 312-326
본 발명의 목적은 결핵균에 우수한 억제 효과를 보이는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 하는 결핵질환 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[상기 화학식 1에서,
상기 A는 단일결합, (C1-C20)알킬렌, -C(=O)OL1- 또는 -C(=O)NRa-이고, 상기 L1 은 (C1-C20)알킬렌이고, 상기 Ra 는 수소 또는 (C1-C20)알킬이며;
상기 R1 은 (C6-C30)아릴, (C3-C30)시클로알킬, (C3-C30)헤테로아릴 또는 (C3-C30)헤테로시클로알킬이며, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 (C1-C30)알킬, (C1-C30)알콕시, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C3-C30)헤테로아릴, 할로(C1-C30)알킬, 할로(C1-C30)알콕시, 할로(C6-C30)아릴, (C6-C30)아릴옥시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.]
본 발명의 일 실시예에 따른, 상기 A는 단일결합, (C1-C10)알킬렌, -C(=O)OL1- 또는 -C(=O)NH-이고, 상기 L1 은 (C1-C10)알킬렌인 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른, 상기 R1은 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐, 플루오레닐, 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 푸라잔일, 테트라졸릴, 트라이아졸릴 또는 옥시피리딘일이고, 이들은 각각 독립적으로 (C1-C30)알킬, (C1-C30)알콕시, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C3-C30)헤테로아릴, 할로(C1-C30)알킬, 할로(C1-C30)알콕시, 할로(C6-C30)아릴, (C6-C30)아릴옥시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른, 상기 이미다조 옥사진 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002
[상기 화학식 2에서,
A는 단일결합, (C1-C10)알킬렌, -C(=O)OL1- 또는 -C(=O)NH-이고, 상기 L1 은 (C1-C10)알킬렌이며;
상기 R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C30)알킬, (C1-C30)알콕시, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C3-C30)헤테로아릴, 할로(C1-C30)알킬, 할로(C1-C30)알콕시, 할로(C6-C30)아릴, (C6-C30)아릴옥시, 할로겐 또는 시아노이다.]
본 발명의 일 실시예에 따른, 상기 화학식 2로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체에 있어, 상기 R2 및 R3 는 수소이고, 상기 R4 는 (C6-C30)아릴, (C3-C30)헤테로아릴, 할로(C1-C30)알킬, 할로(C1-C30)알콕시, 할로(C6-C30)아릴, (C6-C30)아릴옥시, 할로겐 또는 시아노일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른, 상기 이미다조 옥사진 유도체는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 일 수 있다.
라세미-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
라세미-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-(4-터트-부틸벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-(4-브로모벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-(4-클로로벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-(4-(트리플로오로메틸)벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
라세미-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 3-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 2-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메틸)벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-클로로벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-브로모벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-플루오로벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-아이오도벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-메틸벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-터트-부틸벤질 카보네이트;
(R)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-(4-트리플루오로메톡시)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-(4-클로로)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-(4-브로모)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-(4-트리플루오로메틸)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-(4-페닐)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-(4'-플루오로바이페닐-4-일옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-클로로페닐카바메이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐l-4-일카바메이트;
(S)-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(S)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트; 및
(S)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진.
본 발명의 일 실시예에 따른, 상기 이미다조 옥사진 유도체에 있어 보다 바람직하게는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 일 수 있다.
라세미-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
라세미-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-(4-터트-부틸벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-(4-브로모벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-(4-클로로벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메틸)벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-브로모벤질 카보네이트;
(R)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-(4-트리플루오로메톡시)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-(4-클로로)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-(4-페닐)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-(4'-플루오로바이페닐-4-일옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-클로로페닐카바메이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐l-4-일카바메이트;
(S)-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진; 및
(S)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진.
본 발명은 상기 니트로 이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 결핵질환 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 7번 위치가 치환된 2-니트로-6,7-디하이드로이미다조- [2,1-b][1,3]옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체의 제조방법은 R-폼 화합물, S-폼 화합물 또는 라세믹 화합물로 선택적인 합성이 가능하고, 99.8 % 이상의 높은 순도와 99.8 % 이상의 높은 키랄 순도로 정제가 가능하여 상업적 생산에 적합하다는 장점을 가진다.
또한 본 발명에 따른 7번 위치가 치환된 2-니트로-6,7-디하이드로- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체는 우수한 항결핵 효과를 나타내며, 현재 임상실험에 있는 화합물 PA-824 보다 더욱 우수한 항결핵 효과를 가지는 것으로 향후 결핵치료에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 대하여 이하 상술하나, 이때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
이하 구체적인 실시예를 들어 본 발명에 따른 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 설명하나, 이는 본 발명의 특허청구범위의 권리범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체는 결핵균, 특히 비활동성 결핵균에 우수한 억제 효과를 보임을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
[화학식 1]
Figure pat00003
[상기 화학식 1에서,
상기 A는 단일결합, (C1-C20)알킬렌, -C(=O)OL1- 또는 -C(=O)NRa-이고, 상기 L1 은 (C1-C20)알킬렌이고, 상기 Ra 는 수소 또는 (C1-C20)알킬이며;
상기 R1 은 (C6-C30)아릴, (C3-C30)시클로알킬, (C3-C30)헤테로아릴 또는 (C3-C30)헤테로시클로알킬이며, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 (C1-C30)알킬, (C1-C30)알콕시, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C3-C30)헤테로아릴, 할로(C1-C30)알킬, 할로(C1-C30)알콕시, 할로(C6-C30)아릴, (C6-C30)아릴옥시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.]
본 명세서에서, "아릴"은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 일환상 또는 다환상 방향족 탄화수소라디칼일 수 있으며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함 할 수 있으며, 비한정적인 일예로, 탄소수 6 내지 15의 탄화수소라디칼, 탄소수 16 내지 20의 탄화수소라디칼 또는 탄소수 21 내지 30의 탄화수소라디칼일 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로아릴"은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8개의 고리원자를 포함하는 일환상 또는 다환상 방향족 탄화수소 라디칼일 수 있으며, 비한정적인 일예로는 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 푸라잔일, 테트라졸릴, 트라이아졸릴 또는 옥시피리딘일일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, "시클로알킬"이란 탄소수 3 내지 30의 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리형 탄화수소라디칼을 지칭하며, 비한정적인 일예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, "헤테로시클로알킬"이란 , N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 탄소수 3 내지 30의 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리형 탄화수소라디칼을 지칭하는 것일 수 있다.
본 명세서에서, "할로알킬", "할로알콕시" 또는 "할로아릴"은 각각 독립적으로 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자로 치환된 것을 지칭하며, 바람직하게 상기 할로겐 원자는 플루오로 또는 클로로일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 명세서에서, "아릴옥시"는 라디칼 -O-아릴을 지칭하며, 상기 아릴은 상기의 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체에 있어, 상기 A는 단일결합, (C1-C10)알킬렌, -C(=O)OL1- 또는 -C(=O)NH-이고, 상기 L1 은 (C1-C10)알킬렌일 수 있으며, 상기 R1은 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐, 플루오레닐, 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 푸라잔일, 테트라졸릴, 트라이아졸릴 또는 옥시피리딘일일 수 있다.
상술한 화학식 1로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체는 우수한 항결핵 효과를 가지는 측면에서 바람직하게 하기 화학식 2로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00004
[상기 화학식 2에서,
상기 A는 단일결합, (C1-C20)알킬렌, -C(=O)OL1- 또는 -C(=O)NH-이고, 상기 L1 은 (C1-C20)알킬렌이며;
상기 R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C30)알킬, (C1-C30)알콕시, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C3-C30)헤테로아릴, 할로(C1-C30)알킬, 할로(C1-C30)알콕시, 할로(C6-C30)아릴, (C6-C30)아릴옥시, 할로겐 또는 시아노이다.]
본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체에 있어, 보다 우수한 항결핵 효과를 가지는 측면에서, 상기 R2 및 R3 는 수소이고, 상기 R4 는 (C6-C30)아릴, (C3-C30)헤테로아릴, 할로(C1-C30)알킬, 할로(C1-C30)알콕시, 할로(C6-C30)아릴, (C6-C30)아릴옥시, 할로겐 또는 시아노일 수 있다.
본 발명에 따른 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체의 구체적인 일예로는 하기 화합물일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
1) 라세미-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
2) 라세미-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
3) (R)-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
4) (R)-7-(2-(4-터트-부틸벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
5) (R)-7-(2-(4-브로모벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
6) (R)-7-(2-(4-클로로벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
7) (R)-7-(2-(4-(트리플로오로메틸)벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
8) (R)-7-(2-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
9) 라세미-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
10) (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
11) (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 3-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
12) (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 2-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
13) (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메틸)벤질 카보네이트;
14) (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 벤질 카보네이트;
15) (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-클로로벤질 카보네이트;
16) (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-브로모벤질 카보네이트;
17) (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-플루오로벤질 카보네이트;
18) (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-아이오도벤질 카보네이트;
19) (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-메틸벤질 카보네이트;
20) (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-터트-부틸벤질 카보네이트;
21) (R)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
22) (R)-2-니트로(2-페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
23) (R)-2-니트로(2-(4-트리플루오로메톡시)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
24) (R)-2-니트로(2-(4-클로로)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
25) (R)-2-니트로(2-(4-브로모)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
26) (R)-2-니트로(2-(4-트리플루오로메틸)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
27) (R)-2-니트로(2-(4-페닐)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
28) (R)-7-(2-(4'-플루오로바이페닐-4-일옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
29) (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-클로로페닐카바메이트;
30) (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐l-4-일카바메이트;
31) (S)-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
32) (S)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트; 및
33) (S)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진.
이때, 현재 임상실험에 있는 화합물 PA-824 과 동등하거나 동등이상의 항결핵 효과를 가지는 측면에서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
라세미-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
라세미-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-(4-터트-부틸벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-(4-브로모벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-(4-클로로벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메틸)벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 벤질 카보네이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-브로모벤질 카보네이트;
(R)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-(4-트리플루오로메톡시)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-(4-클로로)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-니트로(2-(4-페닐)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-7-(2-(4'-플루오로바이페닐-4-일옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-클로로페닐카바메이트;
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐l-4-일카바메이트;
(S)-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진; 및
(S)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진.
본 발명은 상술한 화학식 1로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 유기용매에 용해한 후 반응하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있으나, 이외의 통상의 당업자가 인식할 수 있는 방법으로도 합성 가능함은 물론이다.
[화학식 3]
Figure pat00005
[화학식 4]
R1-A-X1
[화학식 1]
Figure pat00006
[상기 화학식 1, 화학식 3 및 화학식 4에서,
상기 A는 단일결합, (C1-C20)알킬렌, -C(=O)OL1- 또는 - C(=O)NRa-이고, 상기 L1 은 (C1-C20)알킬렌이고, 상기 Ra 는 수소 또는 (C1-C20)알킬이며;
상기 R1 은 (C6-C30)아릴, (C3-C30)시클로알킬, (C3-C30)헤테로아릴 또는 (C3-C30)헤테로시클로알킬이며, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 (C1-C30)알킬, (C1-C30)알콕시, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C3-C30)헤테로아릴, 할로(C1-C30)알킬, 할로(C1-C30)알콕시, 할로(C6-C30)아릴, (C6-C30)아릴옥시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있으며;
상기 X1 은 OCN- 또는 할로겐이다.]
이때, 상기 제조방법에서 사용된 유기용매는 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아마이드(DMF), 아세토나이트릴(ACN), 아세톤, 메틸에틸케톤(MEK), 메틸아이소부틸케톤(MIBK), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세토아마이드(DMAc) 및 N-메틸피롤리돈(NMP)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 상기 화학식 3 및 화학식 4를 용이하게 용해 시킬 수 있는 유기용매라면 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 하기 반응식 1의 제조방법으로 제조 될 수 있으며, 이는 R-폼 화합물과 S-폼 화합물이 모두 포함된 라세믹 화합물일 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00007
상기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
펜탄-1,3,5-트리올 (화합물 a, 문헌[Riatto, Veleria B 등, Journal of the Brazilian Chemical Society, 2011, 22, 172-175]참고) 을 아세토나이드 보호기를 도입하여 화합물 b를 제조하는 단계; 화합물 b를 브롬화하여 화합물 c를 제조하는 단계; 화합물 c 및 2-브로모-4-니드로-1H-이미다졸을 반응하여 화합물 d를 제조하는 단계; 화합물 d와 이온교환수지를 혼합 및 교반하여 화합물 e를 제조하는 단계; 염기와 반응하여 고리화된 3(화학식 3)을 제조하는 단계; 및 3(화학식 3)과 4(화학식 4)를 반응하여 1(화학식 1)을 제조하는 단계; 를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있다.
상술한 화학식 1의 제조방법에 있어, 상기 이온교환수지는 양이온교환수지라면 제한되는 것은 아니나, 강산성 이온교환수지를 사용하는 것이 바람직하며, 이의 비한정적인 일예로는 도웩스 50X8-100 또는 도웩스 88일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 염기는 고리화 반응을 수행하며, 이의 반응에 악영행을 미치지 않는 어떠한 염기를 사용할 수 있으며, 이의 비한정적인 일예로는 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민, 나트륨카보네이트, 포타슘카보네이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨하이드라이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 및 세슘카보네이트 중에서 선택된 1 종 이상일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 1로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체를 제조시 알킬에테르나 벤질에테르 제조 반응에 있어 사용하는 염기의 일예로는 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민, 나트륨카보네이트, 포타슘카보네이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨하이드라이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 세슘카보네이트를 사용할수 있다. 페닐에테르화 반응시는 아조카르복실레이트 화합물과 트리페닐포스핀을 이용하여 미츠노브 반응(Mitsunobu reaction)을 수행한다. 상기 아조카르복실레이트 화합물의 비한정적인 일예로는 다이에틸아조다이카르복실레이트(diethyl azodicarboxylate, DEAD) 또는 다이이소프로필아조다이카르복실레이트(diisopropylazodicarboxylate, DIAD)일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 카보네이트 화합물제조시에는 염기로 카본산(H2CO3), 리튬 카보네이트(Li2CO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 포타슘 카보네이트(K2CO3), 루비듐 카보네이트(Rb2CO3), 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 베릴륨 카보네이트(BeCO3), 마그네슘 카보네이트(MgCO3), 칼슘 카보네이트(CaCO3), 스트론튬 카보네이트(SrCO3), 바륨 카보네이트(BaCO3), 망간 카보네이트(MnCO3), 철 카보네이트(FeCO3), 코발트 카보네이트(CoCO3), 니켈 카보네이트(NiCO3), 구리 카보네이트(CuCO3), 실버 카보네이트(Ag2CO3), 징크 카보네이트(ZnCO3), 카드뮴 카보네이트(CdCO3), 알루미늄 카보네이트(Al2(CO3)3), 탈륨 카보네이트(Tl2CO3), 리드 카보네이트(PbCO3) 또는 란타늄 카보네이트(La2(CO3)3)일 수 있다. 상기 카바메이트제조시 이소시아네이트 화합물과 금속 촉매를 이용하여 반응을 수행하여 할 수 있다. 상기 금속 촉매는 구리 기재 촉매일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 구리 기재 촉매의 비한정적인 일예로는 염화제일구리(CuCl) 또는 염화제이구리(CuCl2)일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 이미다조 옥사진 유도체의 광학이성질체로 R-폼 화합물은 화합물은 하기 반응식 2의 제조방법으로 제조 될 수 있으며, 이외의 통상의 당업자가 인식할 수 있는 방법으로도 합성 가능함은 물론이다.
[반응식 2]
Figure pat00008
상기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 광학이성질체인 R-폼 화합물(1-1)은 c-1 및 2-브로모-4-니드로-1H-이미다졸을 반응하여 화합물 d-1을 제조하는 단계; 및 화합물 d-1과 이온교환수지와 반응 후 염기와 반응하여 고리화된 화합물 B를 제조하는 단계; 를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있으며, 상기 화합물 B는 상술한 반응식 1에 따른 4(화학식 4)와 반응함으로써 R-폼 화합물(1-1)을 선택적으로 제조할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 상기 이미다조 옥사진 유도체의 광학이성질체로 S-폼 화합물은 화합물(1-2)은 하기 반응식 3의 제조방법으로 제조 될 수 있으며, 이외의 통상의 당업자가 인식할 수 있는 방법으로도 합성 가능함은 물론이다.
[반응식 3]
Figure pat00009
상기 반응식 3에 도시한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 광학이성질체인 S-폼 화합물(1-2)은 c-2 및 2-브로모-4-니드로-1H-이미다졸을 반응하여 화합물 d-2을 제조하는 단계; 및 화합물 d-2와 이온교환수지와 반응 후 염기와 반응하여 고리화된 화합물 C를 제조하는 단계; 를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있으며, 상기 화합물 C는 상술한 반응식 1에 따른 4(화학식 4)와 반응함으로써 S-폼 화합물(1-2)을 선택적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체는 상술한 제조방법에 따라 합성될 수 있으며, R-폼 화합물, S-폼 화합물 또는 라세믹 화합물중에서 선택적인 합성 또한 가능하다는 장점을 가지며, 상기 화학식 1로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체의 R-폼 화합물, S-폼 화합물 또는 라세믹 화합물의 제조방법은 후술되는 제조예로부터 예시될 수 있으나, 이외의 통상의 당업자가 인식할 수 있는 방법으로도 합성 가능함은 물론이다.
본 발명은 상기 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 결핵질환 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 것이라면 한정되는 것은 아니나, 이의 비한정적인 일예로는 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산 또는 탄산 등과 같은 무기산과의 염; 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염; 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신 또는 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염; 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염; 또는 암모늄 이온과의 염; 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체는 현재 임상실험에 있는 화합물 PA-824 에 버금가는 우수한 항결핵 효과를 가지는 것으로 향후 결핵치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 결핵질환 치료용 약제학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체과 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 보강제 등을 첨가하여, 약제학적 분야에서 통상적인 제제인 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제 또는 현탁제 등의 경구 투여용 제제; 또는 비경구 투여용 제제;로 제조하여 향후 결핵치료에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
이때, 상기 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 상기 담체 및 보강제는 당업계에 공지된 임의의 물질이라면 한정되는 것은 아니며, 담체는 부형제, 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제, 붕괴 억제제, 흡수촉진제 등이 포함될 수 있으며, 이의 비한정적인 일예로는 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나린 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세라이드, 전분, 젖당 등의 붕해제; 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제; 4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제; 글리세롤, 전분 등의 습윤제; 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드형 규산 등의 흡착제; 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 들 수 있으며, 상기 보강제의 비한정적인 일예로는 사포닌, GM-CSF, CpG 뉴클레오타이드, RNA, 사이토카인, 케모카인 또는 이들의 혼합물 일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 정제의 경우 필요에 따라서 통상적인 코팅재로 코팅되어, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피복정, 장용피정, 필름 코팅정, 이중정 또는 다층정 등으로 제조될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 명확히 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적에 불과하며 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다.
(제조예 1)
라세미-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에탄올의 제조(A)
Figure pat00010
단계1: 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에탄올의 제조
펜탄-1,3,5-트리올 15.67 g(114 mmol)을 아세톤 340 ml에 녹인 후 디메톡시 프로판 70 ml(569 mmol)을 상온(25 ℃)에서 가해준 뒤 피리디늄 파라-톨루엔 설포네이트 214 mg을 넣고 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응에 사용된 아세톤을 모두 감압 농축한 뒤 관 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에탄올 10 g을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 4.16-3.76(m, 5H), 2.62(t, 1H), 1.77-1.68(m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
단계2: 2-브로모-1-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에탄올 10 g을 디클로로메탄 160 ml에 녹인 후 테트라브로모메탄 28.38 g(87.39 mmol)과 트리에틸아민 10 ml(69 mmol)을 가하였다. 이에 트리페닐포스핀 19.65 g(75mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 용액을 0 ℃에서 한 방울씩 떨어뜨려주고 상온(25 ℃)에서 5 시간 동안 반응하였다. 반응이 완결 되면 감압 증류 한 후 에틸아세테이트:헥산(=1:4) 혼합용액으로 희석 시켜 준 뒤 고체를 필터하고 여액을 실리카겔로 필터하여 목적 화합물을 별도의 정제없이 다음반응에 사용하였다.
상기 목적 화합물 14 g과 2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸 12 g, 탄산칼륨 10.3 g 및 테트라부틸암모늄아이오다이드 1 g을 혼합하고 130 ℃에서 4 시간동안 반응하였다. 반응이 완결되면 물에 희석하여 에틸에세테이트 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네?으로 건조하고 여과한 다음 농축하고 남은 잔류물을 관 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-1-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸 (12.33 g)을 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.80 (s, 1H), 4.26-4.07(m, 2H), 3.94(td, J=9.6Hz, 2.5Hz, 2H), 3.86-3.75(m, 2H), 1.95-1.89(m, 2H), 1.68-1.60(m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
단계3: 2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에탄올의 제조
2-브로모-1-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸 12.33 g을 메탄올 110 ml에 녹인 후 Dowex 50x8-100 H+ resin 13 g을 넣고 상온(25 ℃)에서 12시간 동안 반응하였다. 반응 완결 후 셀라이트로 필터하고 감압농축하여 5-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)펜탄-1,3-디올 10.9 g을 얻었다.
상기 5-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)펜탄-1,3-디올 10.9 g을 디메틸포름아마이드 110 ml에 녹이고 탄산칼륨 44.28 g과 테트라부틸암모늄아이오다이드 680 mg을 넣고 75 ℃에서 12시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 감압농축하여 디메틸포름아마이드를 최대한 제거해준 후 관 컬럼크로마토그래피로 목적화합물 A을 (5.8 g, 수율= 74 %) 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) : δ 7.76 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.06-2.35 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
13C-NMR (125 MHz, MeOD-d4) : δ 148.7, 115.9, 75.9, 56.8, 42.0, 36.9, 26.0.
(제조예 2)
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에탄올의 제조(B)
Figure pat00011
단계1: 2-브로모-1-(2-((2R,7R,10S)-7-이소프로필-10-메틸-1,5-디옥사- 스피로[5,5]언데칸-2-일)에틸)-4-니트로-1 H -이미다졸의 제조
디메틸포름아마이드 250 ml에 2-((2S,6R,7S,10R)-7-이소프로필-10-메틸-1, 5-디옥사스피로[5,5]언데칸-2-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 32 g(78 mmol)과 2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸 16.5 g(86 mmol) 및 탄산칼륨 13 g(94 mmol)을 넣고 100 ℃에서 4시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 물에 희석하여 에틸아세테이트로 세 번 추출한 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 여과, 건조 및 감압 농축하고 관 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:5)로 정제하여 2-브로모-1-(2-((2R,7R,10S)-7-이소프로필-10-메틸-1,5-디옥사스피로[5,5]언데칸-2-일)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조 (21.7 g, 수율= 65%)를 노란색 액체로 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 7.81 (s, 1H), 4.27 (ddd, J = 14.4, 9.3, 5.3 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m, 2H), 3.96-3.81 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.06-1.54 (m, 6H), 1.49-1.33 (m, 3H), 1.29-1.23 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 9H), 0.83-0.75 (m, 1H).
단계2: (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5 H -이미다조[2,1-b][1,3]옥사진- 7-일)에탄올의 제조
2-브로모-1-(2-((2R,7R,10S)-7-이소프로필-10-메틸-1,5-디옥사스피로[5,5]언데칸-2-일)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸 21 g(48 mmol)을 메탄올 170 ml에 녹인 후 Dowex 50 〉8-100 acidic resin 23 g을 상온에서 첨가해주고 10 시간 동안 상온(25 ℃)에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 여과하고 관 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=5/95)로 정제하여 (R)-5-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)펜탄-1, 3-디올 (12.3 g, 수율= 87 %)을 노란색 고체로 얻었다.
상기 (R)-5-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다조-1-일)펜탄-1,3-디올 11.8 g을 디메틸포름아마이드 120 ml에 녹이고, 세슘카보네이트 2 를 노란색 액체로 6 g(80 mmol)을 첨가한 뒤 75 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 식히고 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축한 혼합물을 관 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/10)으로 정제하여 목적 화합물 B (6.37 g, 수율= 74 %)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) : δ 1.98 (m, 2H), 2.06-2.35 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 7.76 (s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, MeOD-d4) : δ 26.0, 36.9, 42.0, 56.8, 75.9, 115.9, 148.7.
(제조예 3)
(S)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에탄올의 제조(C)
Figure pat00012
단계1: 2-브로모-1-(2-((2S,7R,10S)-7-이소프로필-10-메틸-1,5-디옥사- 스피로[5,5]언데칸-2-일)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
디메틸포름아마이드 100 ml에 2-((2R,6R,7S,10R)-7-이소프로필-10-메틸-1,5-디옥사스피로[5,5]언데칸-2-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 13.4 g(33 mmol) 과 2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸 6.88 g(36 mmol) 및 탄산칼륨 5.4 g(39 mmol)을 넣고, 100 ℃에서 4시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 물에 희석하여 에틸아세테이트로 세 번 추출한 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 여과, 건조 및 감압 농축하고 관 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:5)로 정제하여 2-브로모-1-(2-((2S,7R,10S)-7-이소프로필-10-메틸-1,5-디옥사스피로[5,5]언데칸-2-일)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸 (6.2 g, 수율= 56 %)를 노란색 액체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.80 (s, 1H), 4.27-4.05 (m, 2H), 4.00-3.67 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.07-1.81 (m, 2H), 1.79-1.26 (m, 7H), 1.23-1.09 (m, 1H), 0.88 (m, 10H), 0.69 (t, J = 12.9 Hz, 1H).
단계2: (S)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진- 7-일)에탄올의 제조
2-브로모-1-(2-((2R,7R,10S)-7-이소프로필-10-메틸-1,5-디옥사스피로[5,5]언데칸-2-일)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸 6.5 g(15 mmol)을 메탄올70 ml에 녹인 후 Dowex 50 〉8-100 acidic resin 8 g을 상온(25 ℃)에서 첨가해주고 10시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 여과하고, 관 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=5/95)로 정제하여 (S)-5-(2-브로모-4-니트로 -1H-이미다졸-1-일)펜탄-1,3-디올 (4 g, 수율= 90 %)을 노란색 고체로 얻었다.
상기 (S)-5-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다조-1-일)펜탄-1,3-디올 4 g(14 mmol)을 디메틸포름아마이드 50 ml에 녹이고, 세슘카보네이트 8.9 g(27 mmol)을 첨가한 뒤 75 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 식히고 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축한 혼합물을 관 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/10)으로 정제하여 목적 화합물 C (1.4 g, 수율= 48 %)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD d4) : δ 1.98 (m, 2H), 2.06-2.35 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 7.76 (s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, MeOD) : δ 26.0, 36.9, 42.0, 56.8, 75.9, 115.9, 148.7.
(실시예 1)
라세미-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(1)
Figure pat00013
단계1: 2,2-디메틸-4-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-1,3-디옥산의 제조
디메틸포름아마이드 28 ml에 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에탄올 1.5 g(9.4 mmol)를 넣고 0 ℃로 냉각시킨 뒤 질소가스 하에서 소듐하이드라이드(60 %) 900 mg(22.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 20분 동안 교반한 뒤 4-(트리플루오로메톡시)벤질브로마이드 2 ml(14 mmol)을 넣고, 상온(25 ℃)에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 얼음물을 넣고 희석한 뒤 에틸아세테이트로 3 번 추출하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축하고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/10)로 정제하여 2,2-디메틸-4-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-1,3-디옥산 (1.72 g, 수율= 54 %) 을 투명한 액체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.46-7.27 (m, 5H), 6.94-6.78 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.13 (dtd, J = 8.9, 6.4, 2.7 Hz, 1H), 4.07-3.90 (m, 3H), 3.84 (ddd, J = 11.7, 5.4, 1.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 1.65 (dt, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 17.9 Hz, 6H).
단계2: 라세미-3-( 터트 -부틸디메틸실릴옥시)-5-(4-(트리플루오로메톡시) 벤질옥시)펜탄-1-올의 제조
단계 1에서 얻은 화합물 1 g(3 mmol)을 메탄올 9 ml에 녹이고 Dowex 50x8-100 H+ resin 1.1 g을 첨가한 뒤, 상온에서 3 시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 셀라이트로 여과하여 5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)펜탄-1,3-디올 (764 mg, 수율= 87 %)로 얻었다.
디메틸포름아마이드 5 ml에 5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)펜탄-1, 3-디올 470 mg(1.6 mmol)과 이미다졸 435 mg(6.4 mmol)을 넣고 0 ℃로 냉각한 후 터트-부틸다이메틸실릴클로라이드 723 mg(4.8 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 반응하였다. 반응이 끝나면 물로 희석하고 에틸아세테이트로 3 번 추출한 뒤 유기 층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축하여 2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-5-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-4,8-디옥사-3,9-디실라언데칸 (773 mg)얻어 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
테트라하이드로퓨란 5 ml에 2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-5-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-4,8-디옥사-3,9-디실라언데칸 860 mg(1.7 mmol)을 녹이고 0 ℃로 냉각한 후 아세트산 0.44 ml(8.5 mmol)과 테트라부틸암모늄플로라이드 1M(테트라하이드로퓨란) 용액 8 ml(8.5 mmol)을 넣고 상온으로 천천히 올려주며 30분 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 탄산수소나트륨 포화용액으로 pH를 7로 맞춰준 뒤 클로로포름용액으로 세 번 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축하고, 관 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/10)로 정제하여 라세미-3-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)펜탄-1-올 (614 mg, 수율= 88 %)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 7.77 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.51 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 4.23-3.96 (m, 3H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 20.2, 6.6 Hz, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (d, J = 4.6 Hz, 6H).
단계3: 라세미-2-브로모-1-(3-( 터트 -부틸디메틸실릴옥시)-5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)펜틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
디클로로메탄 2.2 ml에 단계 2에서 얻은 화합물 300 mg(0.7 mmol)과 트리페닐포스핀 212 mg(0.8 mmol)을 녹이고 0 ℃로 냉각 한 뒤 N-브로모석신이미드 157 mg(0.9 mmol)을 천천히 첨가한 후 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 싸이오설폰나트륨 포화용액으로 브로민을 제거해주고, 디클로로메탄으로 세 번 추출하고 유기층을 감압농축 한 뒤 에틸아세테이트/헥산=1/4 용액에 희석한 뒤 고체를 여과 및 감압농축하여 (1-브로모-5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)펜탄-3-일옥시)(터트-부틸)디메틸실란을 얻었고 별도의 정제없이 다음반응에 사용하였다.
디메틸포름 1.3 ml에 (1-브로모-5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시) 펜탄-3-일옥시)(터트-부틸)디메틸실란과 2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸 81 mg(0.42 mmol), 탄산칼륨 88 mg(0.64 mmol) 및 테트라부틸암모늄아이오다이드 8 mg을 넣고, 120 ℃에서 1시간 동안 반응하였다. 반응이 종결되면 물로 희석하여 에틸아세테이트로 세 번 추출하고 유기층을 브라인으로 다시 씻어준 뒤, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축하고, 관 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/5)로 정제하여 라세미-2-브로모-1-(3-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)펜틸)-4-니트로-1H-이미다졸 (52 mg, 수율= 12 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.62-4.44 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.83-3.59 (m, 3H), 3.41 (s, 1H), 2.02-1.64 (m, 4H).
단계4: 라세미-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6, 7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(1)
테트라하이드로퓨란 1 ml에 라세미-2-브로모-1-(3-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)펜틸)-4-니트로-1H-이미다졸을 넣고 0 ℃로 냉각시키고 피리디늄 플로라이드 0.2 ml를 천천히 가해주고, 40 ℃에서 5 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결되면 감압농축하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산=1/5)로 정제하여 화합물(20 mg, 수율= 53 %)을 얻었다.
얻은 화합물을 디메틸포름아마이드 0.5 ml에 녹이고 탄산세슘 28 mg(0.1 mmol)을 넣고 75 ℃에서 12 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트로 희석하고 물로 씻어주고 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축하고, 관 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/2)로 정제하여 목적 화합물 1(5 mg, 수율= 32 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.6, 1H), 7.20 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.51 (dd, J=18Hz, 6Hz, 2H), 4.08(m, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.03-2.30 (m, 4H).
(실시예 2)
라세미-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(2)
Figure pat00014
단계1: 4-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산의 제조
디클로로메탄 30 ml에 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)에탄올 2 g(12.5 mmol)과 테트라브로모메탄 5.8 g(17.5 mmol), 트리에틸아민 1.9 ml(13.7 mmol)을 넣고, 0 ℃로 냉각한 후 트리페닐포스핀 3.93 g(15 mmol)을 디클로로메탄 8 ml에 녹여서 천천히 첨가하고 상온에서 2 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결되면 감압 농축하고 에틸에세테이트/헥산(=1/3) 혼합 용액으로 희석하고 실리카겔로 여과해준 뒤, 감압농축하여 4-(2-브로모에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산을 얻어 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
디메틸포름아마이드 27 ml에 4-(벤질옥시)페놀 3.75 g(18.7 mmol)을 녹이고 0 ℃에서 소듐하이드라이드 749 mg(18.7 mmol)을 천천히 첨가하고 15 분간 교반한 후 단계 1에서 얻은 4-(2-브로모에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산을 디메틸포름아마이드 10 ml에 녹여 천천히 가해주고 상온에서 12 시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축하고, 관 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/5)로 정제하여 목적 화합물 (1.94 g, 수율= 46 %)을 하얀색 고체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.47-7.28 (m, 5H), 6.93-6.78 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.23-4.05 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 3H), 3.84 (ddd, J = 11.7, 5.4, 1.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
단계2: 5-(4-(벤질옥시)페녹시)-3-( 터트 -부틸디메틸실릴옥시)펜탄-1-올의 제조
단계 1에서 얻은 화합물 1.84 g(5.4 mmol)을 실시예 1의 단계2와 동일한 방법으로 반응하여 목적 화합물 (780 mg, 수율= 33 %)을 투명한 액체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) : δ 7.38 (ddd, J = 19.6, 14.2, 7.3 Hz, 5H), 6.90 (q, J = 9.2 Hz, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.16-3.95 (m, 3H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05-1.63 (m, 4H).
단계3: 1-(5-(4-(벤질옥시)페녹시)-3-( 터트 -부틸디메틸실릴옥시)펜틸l)-2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
단계 2에서 얻은 화합물 908 mg을 실시예 1의 단계3와 동일한 방법으로 반응하여 목적 화합물(508 mg, 수율= 51 %)을 노란색 액체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.78 (s, 1H), 7.45-7.28 (m, 5H), 6.97-6.68 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 4.20-3.88 (m, 5H), 2.18-1.83 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (d, J = 10.5 Hz, 6H).
단계4: 라세미-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로- 5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조
단계3에서 얻은 화합물 439 mg을 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물 (18 mg, 수율= 15 %)을 하얀색 고체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.44(s, 1H), 7.32-7.45(m, 5H), 6.92(dt, 2H), 6.83(dt, 2H), 5.04(s, 2H), 4.72(m, 1H), 4.20-4.24(m, 1H), 4.10-4.16(m, 3H), 2.33-2.37(m, 1H), 2.20-2.26(m, 3H).
(실시예 3)
(R)-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(3)
Figure pat00015
디메틸포름아마이드 2.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 107 mg(0.5 mmol)을 넣고 -30 ℃로 냉각한 후 소듐하이드라이드(60 %) 40 mg(1 mmol)을 질소가스 하에서 첨가하였다. 20분 후 4-(트리플루오로메톡시)벤질브로마이드 0.80 ml(5.0 mmol)을 넣고 상온으로 천천히 올려주고 2 시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 물로 희석하고 에틸아세테이트로 세 번 추출하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축하고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산/디클로로메탄=2/2/1)로 정제하여 목적 화합물(67 mg, 수율= 34 %)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 7.42(s, 1H), 7.35(d, 2H), 7.20(d, 2H), 4.61(m, 1H), 4.51(dd, 2H), 4.08(m, 2H), 3.72(m, 2H), 2.51(m, 4H).
(실시예 4)
(R)-7-(2-(4- 터트 -부틸벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(4)
Figure pat00016
디메틸포름아마이드 2.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 107 mg(0.5 mmol)을 넣고 -30 ℃로 냉각한 후 소듐하이드라이드(60 %) 40 mg(1 mmol)을 질소가스 하에서 첨가하였다. 20분 후 4-터트-부틸벤질브로마이드 0.69 ml(5.0 mmol)을 넣고 실시예 3과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(50 mg, 수율= 28 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41(s, 1H), 7.37(d, 2H), 7.25(d, 2H), 4.62(m, 1H), 4.47(dd, 2H), 4.06(m, 2H), 3.71(m, 2H), 2.03-2.27(m, 4H), 1.31(s, 9H).
(실시예 5)
(R)-7-(2-(4-브로모벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(5)
Figure pat00017
디메틸포름아마이드 2.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 107 mg(0.5 mmol)을 넣고 -30 ℃로 냉각한 후 소듐하이드라이드(60 %) 40 mg(1 mmol)을 질소가스 하에서 첨가하였다. 20분 후 4-브로모벤질브로마이드 1.222g(5.0 mmol)을 넣고 실시예 3과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(70 mg, 수율= 37 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,48(s, 1H), 7,43(d, 2H), 7.18(d, 2H), 4.61(m, 1H), 4.45(dd, 2H), 4.06(m, 2H), 3.71(m, 2H), 2.16(m, 4H).
(실시예 6)
(R)-7-(2-(4-클로로벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(6)
Figure pat00018
디메틸포름아마이드 2.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 107 mg(0.5 mmol)을 넣고 -30 ℃로 냉각한 후 소듐하이드라이드(60 %) 40 mg(1 mmol)을 질소가스 하에서 첨가하였다. 20분 후 4-클로로벤질브로마이드 1g(5.0 mmol)을 넣고 실시예 3과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(57 mg, 수율= 34 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41(s, 1H), 7.31(d, 2H), 7.25(d, 2H), 4.60(m, 1H), 4.47(dd, 2H), 4.07(m, 2H), 3.71(m, 2H), 2.15(m, 4H).
(실시예 7)
(R)-7-(2-(4-(트리플로오로메틸)벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(7)
Figure pat00019
디메틸포름아마이드 2.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 107 mg(0.5 mmol)을 넣고 -30 ℃로 냉각한 후 소듐하이드라이드(60 %) 40 mg(1 mmol)을 질소가스 하에서 첨가하였다. 20분 4-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 0.755 ml(5.0 mmol)을 넣고 실시예 3과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(56 mg, 수율= 30 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.71-4.47 (m, 3H), 4.23-3.96 (m, 2H), 3.88-3.63 (m, 2H), 2.36-1.96 (m, 4H).
(실시예 8)
(R)-7-(2-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(8)
Figure pat00020
디메틸포름아마이드 2.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 107 mg(0.5 mmol)을 넣고 -30 ℃로 냉각한 후 소듐하이드라이드(60 %) 40 mg(1 mmol)을 질소가스 하에서 첨가하였다. 20분 5-(클로로메틸)-2-메틸-2H-테트라졸 600 mg(5 mmol)을 넣고 실시예 3과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(18 mg, 수율= 12 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.44 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.39 (s, 3H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.91-3.74 (m, 2H), 2.28 (ddt, J = 14.4, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 2.23-2.03 (m, 3H).
(실시예 9)
라세미-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트의 제조(9)
Figure pat00021
디메틸포름아마이드 3 ml에 화합물 A(제조예 1) 213 mg(1 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)벤질브로마이드 0.5 ml(3 mmol), 실버카보네이트 827 mg(3 mmol) 및 테트라부틸암모늄아이오다이드 37 mg을 넣고 75 ℃에서 12 시간 동안 반응하였다. 반응 종료 후 셀라이트로 필터하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘을 사용해서 건조, 여과 및 감압농축하고, 관 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 목적 화합물(173 mg, 수율= 40 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.42 (d, J=8.6Hz), 7.41 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.0Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.34-4.46(m, 2H), 4.01-4.16 (m, 2H), 2.04-2.29(m, 4H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 154.6, 149.3, 147.5, 143.5, 133.7, 130.0, 121.1, 114.6, 74.5, 68.8, 63.2, 42.1, 33.7, 26.5.
(실시예 10)
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트의 제조(10)
Figure pat00022
디메틸포름아마이드 3 ml에 화합물 B(제조예 2) 213 mg(1 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)벤질브로마이드 0.5 ml(3 mmol), 실버카보네이트 827 mg(3 mmol), 테트라뷰틸암모늄아이오다이드 37 mg을 넣고 실시예 9과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(138 mg, 수율= 32 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 2H), 4.17-3.99 (m, 2H), 2.30-2.06 (m, 4H).
(실시예 11)
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 3-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트의 제조(11)
Figure pat00023
디메틸포름아마이드 3 ml에 화합물 B(제조예 2) 213 mg(1 mmol), 3-(트리플루오로메톡시)벤질브로마이드 0.5 ml(3 mmol), 실버카보네이트 827 mg(3 mmol) 및 테트라뷰틸암모늄아이오다이드 37 mg을 넣고 실시예 9과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(102 mg, 수율= 26 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22(dd, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.41(t, 2H), 4.02-4.14 (m, 2H), 2.08-2.28(m, 4H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 154.6, 149.3, 147.9, 143.3, 137.2, 130.1, 126.5, 120.9, 114.8, 74.5, 68.7, 63.3, 42.2, 33.6, 26.4.
(실시예 12)
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 2-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트의 제조(12)
Figure pat00024
디메틸포름아마이드 3 ml에 화합물 B(제조예 2) 213 mg(1 mmol), 2-(트리플루오로메톡시)벤질브로마이드 0.5 ml(3 mmol), 실버카보네이트 827 mg(3 mmol) 및 테트라뷰틸암모늄아이오다이드 37 mg을 넣고, 실시예 9과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(55 mg, 수율= 14 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.49 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30(dd, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.41(t, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 2.12-2.29(m, 4H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 154.6, 147.9, 147.3, 143.4, 130.6, 130.2, 127.6, 127.0, 120.5, 114.7, 74.5, 64.2, 63.3, 42.2, 33.7, 26.4.
(실시예 13)
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메틸)벤질 카보네이트의 제조(13)
Figure pat00025
디메틸포름아마이드 3 ml에 화합물 B(제조예 2) 213 mg(1 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 0.5 ml(3 mmol), 실버카보네이트 827 mg(3 mmol) 및 테트라뷰틸암모늄아이오다이드 37 mg을 넣고 실시예 9과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(145 mg, 수율= 35 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.64 (d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.41(t, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 2.13-2.29(m, 4H).
(실시예 14)
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 벤질 카보네이트의 제조(14)
Figure pat00026
디메틸포름아마이드 3 ml에 화합물 B(제조예 2) 213 mg(1 mmol), 벤질브로마이드 0.36 ml(3 mmol), 실버카보네이트 827 mg(3 mmol) 및 테트라뷰틸암모늄아이오다이드 37 mg을 넣고 실시예 9과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(125 mg, 수율= 36 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.42(s, 1H), 7.37 (brs, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.39(m, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 2.13-2.29(m, 4H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 154.7, 147.9, 143.4, 134.9, 128.7, 128.6, 114.8, 74.6, 69.9, 63.1, 42.2, 33.7, 26.4.
(실시예 15)
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-클로로벤질 카보네이트의 제조(15)
Figure pat00027
디메틸포름아마이드 3 ml에 화합물 B(제조예 2) 213 mg(0.47 mmol), 4-클로로벤질브로마이드 619 mg(3.0 mmol), 실버카보네이트 827 mg(3.0 mmol) 넣고, 실시예 9과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(134 mg, 수율= 35 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.42(s, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.12 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.39(m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.10-2.28(m, 4H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) :δ 154.6, 147.9, 143.5, 134.6, 133.4, 129.8, 128.8, 114.5, 74.5, 69.0, 63.2, 42.1, 33.7, 26.5.
(실시예 16)
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-브로모벤질 카보네이트의 제조(16)
Figure pat00028
디메틸포름아마이드 3 ml에 화합물 B(제조예 2) 213 mg(1 mmol), 4-브로모벤질브로마이드 750 mg(3 mmol), 실버카보네이트 827 mg(3 mmol), 테트라뷰틸암모늄아이오다이드 37 mg을 넣고 실시예 9과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(145 mg, 수율= 34 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.50 (d, 2H), 7.41(s, 1H), 7.26 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.41(m, 2H), 4.04-4.12 (m, 2H), 2.10-2.27(m, 4H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 154.6, 147.9, 143.4, 134.0, 131.7, 130.0, 122.8, 114.7, 74.5, 69.0, 63.2, 42.2, 33.7, 26.5.
(실시예 17)
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-플루오로벤질 카보네이트의 제조(17)
Figure pat00029
디메틸포름아마이드 3 ml에 화합물 B(제조예 2) 213 mg(1 mmol), 4-플루오로벤질브로마이드 567 mg(3 mmol), 실버카보네이트 827 mg(3 mmol) 및 테트라뷰틸암모늄아이오다이드 37 mg을 넣고 실시예 9과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(124 mg, 수율= 34%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41 (s, 1H), 7.37(dd, 2H), 7.05 (dd, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.39(m, 2H), 4.04-4.12 (m, 2H), 2.10-2.28(m, 4H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 163.8, 161.9, 154.6, 147.9, 143.4, 130.8, 115.7, 114.7, 74.5, 69.1, 63.1, 42.2, 33.7, 26.5.
(실시예 18)
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-아이오도벤질 카보네이트의 제조(18)
Figure pat00030
디메틸포름아마이드 3 ml에 화합물 B(제조예 2) 213 mg(1 mmol), 4-아이오도벤질브로마이드 938 mg(3 mmol), 실버카보네이트 827 mg(3 mmol) 및 테트라뷰틸암모늄아이오다이드 37 mg을 넣고 실시예 8과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(151 mg, 수율= 32 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.73 (s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.15 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.41(m, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.12-2.29(m, 4H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 154.6, 147.9, 143.5, 137.7, 134.6, 130.2, 114.5, 94.5, 74.4, 69.1, 63.2, 42.2, 33.7, 26.5.
(실시예 19)
라세미-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-메틸벤질 카보네이트의 제조(19)
Figure pat00031
디메틸포름아마이드 3 ml에 화합물 B(제조예 2) 213 mg(1 mmol), 4-메틸벤질브로마이드 555 mg(3 mmol), 실버카보네이트 827 mg(3 mmol) 및 테트라뷰틸암모늄아이오다이드 37 mg을 넣고 실시예 9과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(56 mg, 수율= 15 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41 (d, J=8.6Hz), 7.27 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.37(t, 2H), 4.01-4.16 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.04-2.29(m, 4H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 154.8, 147.9, 143.3, 138.6, 131.9, 129.3, 128.6, 114.9, 74.6, 69.8, 63.1, 42.2, 33.7, 26.4, 21.2.
(실시예 20)
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4- 터트 -뷰틸벤질 카보네이트의 제조(20)
Figure pat00032
디메틸포름아마이드 3 ml에 화합물 B(제조예 2) 213 mg(1 mmol), 4-터트-뷰틸벤질브로마이드 0.55 ml(3 mmol), 실버카보네이트 827 mg(3 mmol) 및 테트라뷰틸암모늄아이오다이드 37 mg을 넣고 실시예 9과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(30 mg, 수율= 7 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.38(t, 2H), 4.01-4.14 (m, 2H), 2.04-2.29(m, 4H), 1.31(s, 9H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 154.8, 151.8, 147.9, 143.4, 131.9, 128.4, 125.6, 114.8, 74.6, 69.7, 63.0, 42.2, 35.2, 34.6, 33.7, 24.4.
(실시예 21)
(R)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(21)
Figure pat00033
디메틸포름아마이드 1.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 51 mg(0.24 mmol)과 4-벤질옥시페놀 62 mg(0.31 mmol), 트리페닐포스핀 69 mg(0.26 mmol)을 넣고 0 ℃로 냉각한 후 디이소프로필아조다이카복실레이트 0.07 ml(0.31 mmol)을 천천히 첨가한 후 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 물로 희석시키고 디에틸에테르로 세 번 추출해준 뒤 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축하고 디에틸에테르로 씻어서 목적 화합물(30 mg, 수율= 32 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.44(s, 1H), 7.32-7.45(m, 5H), 6.92(dt, 2H), 6.83(dt, 2H), 5.04(s, 2H), 4.72(m, 1H), 4.20-4.24(m, 1H), 4.10-4.16(m, 3H), 2.33-2.37(m, 1H), 2.20-2.26(m, 3H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 153.3, 152.7, 148.1, 137.1, 128.5, 127.9, 127.4, 115.9, 115.3, 114.4, 75.0, 70.6, 63.3, 42.2, 34.4, 26.6.
(실시예 22)
(R)-2-니트로(2-페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(22)
Figure pat00034
디메틸포름아마이드 1.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 107 mg(0.5 mmol)과 페놀 71 mg(0.7 5mmol), 트리페닐포스핀 197 mg(0.75 mmol)을 넣고 0 ℃로 냉각하고 디이소프로필아조다이카복실레이트 0.148 ml(0.75 mmol)을 천천히 첨가하고 실시예 21와 같은 방법으로 목적 화합물(58 mg, 수율= 40 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41 (s, 1H), 7.28 (t, 2H), 6.93(t, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.15 (m, 4H), 2.18-2.37(m, 4H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 158.3, 148.1, 143.5, 129.6, 121.1, 114.5, 114.4, 75.0, 62.6, 42.2, 34.4, 26.6.
(실시예 23)
(R)-2-니트로(2-(4-트리플루오로메톡시)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(23)
Figure pat00035
디메틸포름아마이드 1.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 107 mg(0.5 mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)페놀 0.07 ml(0.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 170 mg(0.65 mmol)을 넣고 0 ℃로 냉각한 후 디이소프로필아조다이카복실레이트 0.128 ml(0.65 mmol)을 천천히 첨가하고 실시예 21와 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(60 mg, 수율= 32 %)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 7.45 (s, 1H), 7.16(dt, 2H), 6.90 (dt, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.18 (m, 4H), 2.16-2.37(m, 4H).
(실시예 24)
(R)-2-니트로(2-(4-클로로)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(24)
Figure pat00036
디메틸포름아마이드 1.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 139 mg(0.65 mmol)과 4-클로로페놀 0.05 ml(0.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 170 mg(0.65 mmol)을 넣고 0 ℃로 냉각한 후 디이소프로필아조다이카복실레이트 0.128 ml(0.65 mmol)을 천천히 첨가하고 실시예 21와 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(61 mg, 수율= 38 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.45 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.26 (dt, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 3H), 2.36 (ddt, J = 14.4, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.30-2.16 (m, 3H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 156.9, 148.0, 143.2, 129.4, 126.0, 115.6, 114.4, 74.7, 63.0, 42.2, 34.3, 26.6.
(실시예 25)
(R)-2-니트로(2-(4-브로모)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(25)
Figure pat00037
디메틸포름아마이드 1.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 139 mg(0.65 mmol)과 4-브로모페놀 87 mg(0.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 170 mg(0.65 mmol)을 넣고 0 ℃로 냉각한 후 디이소프로필아조다이카복실레이트 0.128 ml(0.65 mmol)을 천천히 첨가하고 실시예 21와 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(75 mg, 수율= 41 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.43 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.76-4.61 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 2.40-2.10 (m, 4H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 157.4, 148.0, 143.6, 132.4, 116.2, 114.4, 113.3, 74.7, 62.9, 42.2, 34.3, 26.6.
(실시예 26)
(R)-2-니트로(2-(4-트리플루오로메틸)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(26)
Figure pat00038
디메틸포름아마이드 1.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 139 mg(0.65 mmol)과 4-트리플루오로메틸페놀 84 mg(0.5 mmol), 트리페닐포스핀 170 mg(0.65 mmol)을 넣고 0 ℃로 냉각한 후 디이소프로필아조다이카복실레이트 0.128 ml(0.65 mmol)을 천천히 첨가하고, 실시예 21와 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(57 mg, 수율= 31 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.78-4.62 (m, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.26-4.04 (m, 3H), 2.39-2.13 (m, 4H).
(실시예 27)
(R)-2-니트로(2-(4-페닐)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(27)
Figure pat00039
디메틸포름아마이드 1.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 139 mg(0.65 mmol)과 4-페닐페놀 128 mg(0.5 mmol), 트리페닐포스핀 170 mg(0.65 mmol)을 넣고 0 ℃로 냉각한 후 디이소프로필아조다이카복실레이트 0.128 ml(0.65 mmol)을 천천히 첨가하고 실시예 21와 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(62 mg, 수율= 34 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.54 (dd, J = 7.8, 6.1 Hz, 4H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.79-4.67 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.25-4.06 (m, 3H), 2.31 (dt, J = 17.0, 12.4 Hz, 4H).
(실시예 28)
(R)-7-(2-(4'-플루오로바이페닐-4-일옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(28)
단계1: 4'-플루오로바이페닐-4-올의 제조
Figure pat00040
증류수 3 ml에 4-브로모페놀 173 mg(1 mmol)과 4-플루오로페닐보론산 147 mg(1 mmol)을 녹이고 탄산칼륨 415 mg(3 mmol) 및 팔라듐아세테이트 1 mg을 넣고 2 시간 동안 상온(25 ℃)에서 교반하였다. 반응이 끝나면 고체는 여과해주고 디클로로메탄으로 여러 번 씻어주어 유기층은 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압건조 후 관 크로마토그래피(디에틸에테르/헥산=1/9)로 정제하여 목적 화합물 (127 mg, 수율= 67 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.45 (m, 4H), 7.09(tt, 2H), 6.89 (dt, 2H), 4.73(s, 1H).
단계2: (R) -7-(2-(4'-플루오로바이페닐-4-일옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(28)
Figure pat00041
디메틸포름아마이드 1.5 ml에 화합물 B(제조예 2) 139 mg(0.65 mmol)과 상기 4'-플루오로바이페닐-4-올 94 mg(0.5 mmol), 트리페닐포스핀 170 mg(0.65 mmol)을 넣고 0 ℃로 냉각한 후 디이소프로필아조다이카복실레이트 0.128 ml(0.65 mmol)을 천천히 첨가한 후 실시예 21와 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(59 mg, 수율= 31 %)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 7.47(m, 4H), 7.42(s, 1H), 7.09 (tt, 2H), 6.95 (dt, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.19(m, 4H), 2.27(m, 4H).
(실시예 29)
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-클로로페닐카바메이트의 제조(29)
Figure pat00042
디메틸포름아마이드 0.7 ml에 화합물 B(제조예 2) 50 mg(0.23 mmol)을 녹이고 염화구리 3 mg과 4-클로로페닐이소시아네이트 43 mg(0.28 mmol)을 넣고 상온에서 12 시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 에틸에세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어준 후, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축하고 관 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 목적 화합물(22 mg, 수율= 25 %)을 얻었다.
1NMR (300 MHz, MeOD) : δ 7.75 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 2H), 4.21-3.98 (m, 3H), 2.44-2.09 (m, 4H).
(실시예 30)
(R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-클로로페닐카바메이트의 제조(30)
Figure pat00043
디메틸포름아마이드 2.2 ml에 화합물 B(제조예 2) 159 mg(0.75 mmol)을 녹이고 염화구리 10 mg과 4-이소시아나토-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐 250 mg(0.89 mmol)을 넣고 상온에서 12 시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 에틸에세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어준 후, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압농축하고 관 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 목적 화합물(81 mg, 수율= 22 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.67-7.20 (m, 8H), 6.83 (s, 1H), 4.69-4.32 (m, 3H), 4.21-4.04 (m, 2H), 2.44-1.95 (m, 4H).
(실시예 31)
(S)-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(31)
Figure pat00044
디메틸포름아마이드 2.5 ml에 화합물 C(제조예 3) 107 mg(0.5 mmol)을 넣고 -30 ℃로 냉각한 후 소듐하이드라이드(60 %) 40 mg(1 mmol)을 질소가스 하에서 첨가하였다. 20분 후 4-(트리플루오로메톡시)벤질브로마이드 0.4ml(2.5 mmol)을 넣고 실시예 3과 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(62 mg, 수율= 32 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.42(s, 1H), 7.35(d, 2H), 7.20(d, 2H), 4.61(m, 1H), 4.51(dd, 2H), 4.08(m, 2H), 3.72(m, 2H), 2.51(m, 4H).
(실시예 32)
(S)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트의 제조(32)
Figure pat00045
디메틸포름아마이드 3 ml에 화합물 C(제조예 3) 140 mg(0.66 mmol), 4-?(트리플루오로메톡시)벤질브로마이드0.32 ml(2 mmol), 실버카보네이트 543 mg(2 mmol), 테트라뷰틸암모늄아이오다이드 24 mg을 넣고 실시예 9와 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(80 mg, 수율= 31 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.42 (d, J=8.6Hz), 7.41 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.0Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.46-4.34(m, 2H), 4.16-4.01 (m, 2H), 2.28-2.05(m, 4H).
(실시예 33)
(S)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진의 제조(33)
Figure pat00046
디메틸포름아마이드 1.5 ml에 화합물 C(제조예 3) 139 mg(0.65 mmol), 4-벤질옥시페놀 100 mg(0.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 170 mg(0.65 mmol)을 넣고 0 ℃로 냉각한 후 디이소프로필아조다이카복실레이트 0.13 ml(0.65 mmol)을 천천히 첨가한 후 실시예 21와 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물(30 mg, 수율= 15 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.44(s, 1H), 7.32-7.45(m, 5H), 6.92(dt, 2H), 6.83(dt, 2H), 5.04(s, 2H), 4.72(m, 1H), 4.20-4.24(m, 1H), 4.10-4.16(m, 3H), 2.33-2.37(m, 1H), 2.20-2.26(m, 3H).
(실시예 34)
상기 실시예에서 얻어진 화합물의 결핵균에 대한 효능을 하기와 같이 확인하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
1) 결핵균에 대한 효능
항결핵균에 대한 효능을 평가하기 위하여 결핵균 최소억제농도측정방법 (MIC)을 이용하여 다음과 같이 실험하였다. 실시예 1 내지 33에서 수득한 화합물(시험대상물질)을 미들부룩 7H9 액체배지(입수처: 디프코(Difco), USA)를 이용하여 2 배 계단희석(serial dilution)한 후 96웰 마이크로플레이트에 50 ㎕씩 분주하였다. 결핵균 표준균주인 마이크로박테리움 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37Rv의 균액 냉동스탁을 미들부룩 7H9 액체배지에 접종하여 5 일간 배양한 후 600 나노미터의 파장에서의 흡광도가 0.5일때 희석하여, 최종 균수가 2~5 X 105집락수/㎖가 되도록 약제희석플레이트에 50 ㎕씩 접종하였다. 시험플레이트를 37 ℃에서 7 일간 배양 후, 알라마블루 지시약 10 ㎕를 각 웰에 가하였다. 24 시간 후 각 웰의 색생 변화를 관찰하여 푸른색으로 남아 있는 가장 낮은 농도를 최소억제농도로 결정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050

본 발명에 따른 화합물의 결핵균에 대한 효능을 확인 한 결과, 화합물 1, 5, 6, 7, 12, 15, 16, 18, 24, 25, 26 및 31은 비교예 1(PA-824)과 동등한 효과를 나타내었고, 화합물 2, 3, 10, 21, 27, 30 및 33은 비교예 1(PA-824)보다 우수한 효과를 나타내고 있는 것으로 확인되어 향후 결핵치료제의 개발에 유용할 수 있을 것으로 기대된다.
이상에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 중심으로 설명하였지만, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변경이나 변형을 가할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기한 실시 예에 국한되어서는 안 되며, 이하에 서술되는 특허 청구범위에 의해 결정되어야 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체.
    [화학식 1]
    Figure pat00051

    [상기 화학식 1에서,
    상기 A는 단일결합, (C1-C20)알킬렌, -C(=O)OL1- 또는 -C(=O)NRa-이고, 상기 L1 은 (C1-C20)알킬렌이고, 상기 Ra 는 수소 또는 (C1-C20)알킬이며;
    상기 R1 은 (C6-C30)아릴, (C3-C30)시클로알킬, (C3-C30)헤테로아릴 또는 (C3-C30)헤테로시클로알킬이며, 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 (C1-C30)알킬, (C1-C30)알콕시, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C3-C30)헤테로아릴, 할로(C1-C30)알킬, 할로(C1-C30)알콕시, 할로(C6-C30)아릴, (C6-C30)아릴옥시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 A는 단일결합, (C1-C10)알킬렌, -C(=O)OL1- 또는 -C(=O)NH-이고, 상기 L1 은 (C1-C10)알킬렌인 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 R1 은 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐, 플루오레닐, 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 푸라잔일, 테트라졸릴, 트라이아졸릴 또는 옥시피리딘일인 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체.
  4. 제 3항에 있어서,
    하기 화학식 2로 표시되는 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체.
    [화학식 2]
    Figure pat00052

    [상기 화학식 2에서,
    상기 A는 단일결합, (C1-C20)알킬렌, -C(=O)OL1- 또는 -C(=O)NH-이고, 상기 L1 은 (C1-C20)알킬렌이며;
    상기 R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C30)알킬, (C1-C30)알콕시, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C3-C30)헤테로아릴, 할로(C1-C30)알킬, 할로(C1-C30)알콕시, 할로(C6-C30)아릴, (C6-C30)아릴옥시, 할로겐 또는 시아노이다.]
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 R2 및 R3 는 수소이고, 상기 R4 는 (C6-C30)아릴, (C3-C30)헤테로아릴, 할로(C1-C30)알킬, 할로(C1-C30)알콕시, 할로(C6-C30)아릴, (C6-C30)아릴옥시, 할로겐 또는 시아노인 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 이미다조 옥사진 유도체는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체.
    라세미-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    라세미-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-7-(2-(4-터트-부틸벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-7-(2-(4-브로모벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-7-(2-(4-클로로벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-7-(2-(4-(트리플로오로메틸)벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-7-(2-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    라세미-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 3-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 2-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메틸)벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-클로로벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-브로모벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-플루오로벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-아이오도벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-메틸벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-터트-부틸벤질 카보네이트;
    (R)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-니트로(2-페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-니트로(2-(4-트리플루오로메톡시)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-니트로(2-(4-클로로)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-니트로(2-(4-브로모)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-니트로(2-(4-트리플루오로메틸)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-니트로(2-(4-페닐)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-7-(2-(4'-플루오로바이페닐-4-일옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-클로로페닐카바메이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐l-4-일카바메이트;
    (S)-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (S)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트; 및
    (S)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 이미다조 옥사진 유도체는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체.
    라세미-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    라세미-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-7-(2-(4-터트-부틸벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-7-(2-(4-브로모벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-7-(2-(4-클로로벤질옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메톡시)벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-(트리플루오로메틸)벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 벤질 카보네이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-브로모벤질 카보네이트;
    (R)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-니트로(2-페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-니트로(2-(4-트리플루오로메톡시)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-니트로(2-(4-클로로)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-니트로(2-(4-페닐)페녹시에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-7-(2-(4'-플루오로바이페닐-4-일옥시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4-클로로페닐카바메이트;
    (R)-2-(2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)에틸 4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐l-4-일카바메이트;
    (S)-2-니트로-7-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)에틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진; 및
    (S)-7-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 상기 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 결핵질환 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
KR1020140151794A 2014-11-04 2014-11-04 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 KR101682356B1 (ko)

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