KR20160047391A - 바이오 물질 검출 장치, 이를 제조하는 방법 및 이를 이용한 바이오 물질 검출 방법 - Google Patents

바이오 물질 검출 장치, 이를 제조하는 방법 및 이를 이용한 바이오 물질 검출 방법 Download PDF

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Abstract

바이오 물질 검출 장치, 이를 제조하는 방법 및 이를 이용하는 바이오 물질 검출 방법을 제공한다. 바이오 물질 검출 장치는 미세관 내측에 순차적으로 배열되는 필터, 동결 건조된 바이오 물질 검출 물질들 및 미세관 내측벽에 고정된 바이오 물질 캡쳐 물질들을 포함한다. 필터에는 혈액 내 혈구를 포획하는 항체들이 결합되고, 바이오 물질 검출 물질들 각각은 검출 항체들이 결합된 금 나노 입자들을 포함한다. 바이오 물질 검출 장치는 휴대가능하며 소량의 바이오 물질을 높은 강도로 감지할 수 있다.

Description

바이오 물질 검출 장치, 이를 제조하는 방법 및 이를 이용한 바이오 물질 검출 방법{APPARATUS FOR DETECTING BIO MATERIALS, METHOD OF FABRICATING THE APPARATUS AND METHOD OF DETECTING BIO MATERIALS BY USING THE APPARATUS}
본 발명은 바이오 물질 검출 장치, 이를 제조하는 방법 및 이를 이용한 바이오 물질 검출 방법에 관련된 것으로, 더욱 상세하게는 휴대 가능한 바이오 물질 검출 장치, 이를 제조하는 방법 및 이를 이용한 바이오 물질 검출 방법에 관련된 것이다.
바이오 센서란, 특정한 바이오 물질에 대하여 인식 기능을 갖는 생물학적 수용체와 분석하고자 하는 분석체와의 선택적 반응 및 결합에 따라 변화되는 광학적 또는 전기적 신호를 감지할 수 있는 소자이다. 상기 바이오 센서는 바이오 물질들의 존재를 확인하거나, 정성적 또는 정량적으로 분석할 수 있다. 상기 생물학적 수용체(즉, 감지 물질)로는 특정 물질과 선택적으로 반응 및 결합할 수 있는 효소, 항체 및 DNA 등이 사용된다. 그리고, 상기 신호 감시 방법으로는 분석체의 유무에 따른 전기적 신호 변화, 수용체와 분석체의 화학적 반응에 의한 광학적 신호 변화 등 다양한 물리화학적 방법을 사용하여 바이오 물질을 검출 및 분석한다.
이러한 바이오 센서는 계속 발전되면서, 소량의 바이오 물질로 질병을 진단할 수 있으며 더 나아가 휴대 가능한 바이오 센서가 요구되고 있다.
본 발명이 이루고자 하는 일 기술적 과제는 휴대 가능하며, 소량의 바이오 물질들로 질병을 검출할 수 있는 바이오 물질 검출 장치를 제공하는데 있다.
본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 상기 바이오 물질 검출 장치를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명이 이루고자 하는 또 다른 기술적 과제는 상기 바이오 물질 검출 장치를 이용하여 바이오 물질을 검출하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 개념에 따른 일 실시예는 바이오 물질 검출 장치를 제공한다. 상기 바이오 물질 검출 장치는: 제1 단부 및 제2 단부를 포함하는 미세관; 상기 제1 단부에 인접하여, 상기 제1 단부로부터 제공된 체액을 필터링하는 필터; 상기 미세관 내에 상기 필터 및 상기 제2 단부 사이에 배치되며, 동결 건조된 상태로 상기 필터링된 체액 내 바이오 물질과 특이 결합하는 바이오 물질 검출 물질들을 포함하는 제1 반응 영역; 및 상기 제1 반응 영역 및 상기 제2 단부 사이에 배치되며, 상기 미세관 내측 표면에 고정되며 상기 바이오 물질과 특이 결합하는 바이오 물질 캡쳐 물질들을 포함하는 제2 반응 영역을 포함한다.
본 발명의 개념에 따른 일 실시예는 바이오 물질 검출 장치를 제공한다. 상기 바이오 물질 검출 장치는: 반응부, 센서부 및 산출부를 포함하는 바이오 센서; 및 상기 바이오 센서를 고정 및 지탱하는 거치대를 포함하되, 상기 반응부는: 제1 단부 및 제2 단부를 포함하는 미세관; 상기 제1 단부에 인접하여, 상기 제1 단부로부터 제공된 체액을 필터링하는 필터; 상기 미세관 내에 상기 필터 및 상기 제2 단부 사이에 배치되며, 동결 건조된 상태로 상기 필터링된 체액 내 바이오 물질과 특이 결합하는 바이오 물질 검출 물질들을 포함하는 제1 반응 영역; 및 상기 제1 반응 영역 및 상기 제2 단부 사이에 배치되며, 상기 미세관 내측 표면에 고정되며 상기 바이오 물질과 특이 결합하는 바이오 물질 캡쳐 물질들을 포함하는 제2 반응 영역을 포함한다.
본 발명의 개념에 따른 일 실시예는 바이오 물질 검출 장치의 제조 방법을 제공한다. 상기 바이오 물질 검출 장치의 제조 방법은: 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 중공의 미세관을 준비하는 단계; 상기 미세관의 제1 단부에 인접하며, 상기 미세관의 내측 표면에 바이오 물질 캡쳐 물질들을 방향성을 갖도록 고정하는 단계; 상기 바이오 물질 캡쳐 물질들이 고정된 영역과 상기 제2 단부 사이에, 바이오 물질 검출 물질들을 동결 건조하는 단계; 및 상기 바이오 물질 검출 물질들이 동결 건조된 영역과 상기 제2 단부 사이에, 혈구 포획 항체들이 결합된 필터를 배치하는 단계를 포함한다.
본 발명의 개념에 따른 일 실시예는 바이오 물질 검출 방법을 제공한다. 상기 바이오 물질 검출 방법은: 바이오 물질들을 포함하는 체액을 미세관의 제1 단부로 주입하는 단계; 상기 체액이 상기 미세관 내 필터를 통과하여 필터링되는 단계; 상기 필터링 체액 내 상기 바이오 물질들이 바이오 물질 검출 물질들과 각각 결합하는 단계; 상기 바이오 물질 검출 물질들 각각과 결합된 바이오 물질들이 바이오 물질 캡쳐 물질들과 각각 결합하여 상기 미세관 내에 고정되는 단계; 및 상기 바이오 물질 캡쳐 물질들에 의해 고정되고 바이오 물질 검출 물질들이 결합된 바이오 물질들의 유무 및 양을 감지하는 단계를 포함한다.
본 발명의 개념에 따른 실시예들에 의하면, 바이오 물질 검출 물질들이 동결 건조되어 휴대하기 용이하며, 바이오 물질 검출 물질들과 증강 용액을 반응시킴으로써 소량의 바이오 물질들을 높은 강도로 감지할 수 있다. 또한, 바이오 물질 캡쳐 물질들이 미세관 내측 표면에 방향성을 가지며 배열되어 바이오 물질들과 효과적으로 결합할 수 있다.
미공들을 갖는 필터에 혈구 포획 항체들을 결합시킴으로써, 상기 혈구가 상기 미공에 의해 물리적으로 걸러지고 상기 항체들에 의해 포획됨으로써 효과적으로 혈구가 필터링될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 바이오 물질 검출 장치를 설명하기 위한 구성도이다.
도 2는 도 1의 바이오 물질 검출 장치의 반응부를 설명하기 위한 단면도이다.
도 3은 도 2의 바이오 물질이 반응부를 통과하는 메커니즘을 설명하기 위한 도식도이다.
도 4는 바이오 물질 검출 물질들이 증강 용액에 반응 전과 후를 설명하기 위한 도식도이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 바이오 물질 검출 장치의 제조 방법을 설명하기 위한 순서도이다.
도 6a, 도 6b, 도 7a, 도 7b, 도 8a 및 도 8b은 본 발명의 실시예에 따른 바이오 물질 검출 장치의 제조 방법을 설명하기 위한 도면들이다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 바이오 물질 검출 방법을 설명하기 위한 순서도이다.
이상의 본 발명의 목적들, 다른 목적들, 특징들 및 이점들은 첨부된 도면과 관련된 이하의 바람직한 실시예들을 통해서 쉽게 이해될 것이다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
본 명세서에서, 어떤 구성 요소가 다른 구성 요소 상에 있다고 언급되는 경우에 그것은 다른 구성요소 상에 직접 형성될 수 있거나 또는 그들 사이에 제 3의 구성요소가 개재될 수도 있다는 것을 의미한다. 또한, 도면들에 있어서, 구성요소들의 두께는 기술적 내용의 효과적인 설명을 위해 과장된 것이다.
본 명세서에서 기술하는 실시예들은 본 발명의 이상적인 예시도인 단면도 및/또는 평면도들을 참고하여 설명될 것이다. 도면들에 있어서, 막 및 영역들의 두께는 기술적 내용의 효과적인 설명을 위해 과장된 것이다. 따라서, 제조 기술 및/또는 허용 오차 등에 의해 예시도의 형태가 변형될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예들은 도시된 특정 형태로 제한되는 것이 아니라 제조 공정에 따라 생성되는 형태의 변화도 포함하는 것이다. 예를 들면, 직각으로 도시된 식각 영역은 라운드지거나 소정 곡률을 가지는 형태일 수 있다. 따라서, 도면에서 예시된 영역들은 속성을 가지며, 도면에서 예시된 영역들의 모양은 소자의 영역의 특정 형태를 예시하기 위한 것이며 발명의 범주를 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서의 다양한 실시예들에서 제1, 제2 등의 용어가 다양한 구성요소들을 기술하기 위해서 사용되었지만, 이들 구성요소들이 이 같은 용어들에 의해서 한정되어서는 안 된다. 이들 용어들은 단지 어느 구성요소를 다른 구성요소와 구별시키기 위해서 사용되었을 뿐이다. 여기에 설명되고 예시되는 실시예들은 그것의 상보적인 실시예들도 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 '포함한다(comprises)' 및/또는 '포함하는(comprising)'은 언급된 구성요소는 하나 이상의 다른 구성요소의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
이하, 도면들을 참조하여, 본 발명의 실시예들에 대해 상세히 설명하기로 한다.
본 명세서에서, 바이오 물질은, 특정 기질을 나타내는 생체 분자로서, 타겟 분자(target molecule), 분석체 또는 애널라이트(analyte)와 동일한 의미로 해석될 수 있다. 본 발명의 실시예에서 상기 바이오 물질은 항원(antigen)일 수 있다.
본 명세서에서, 바이오 물질 검출 물질은, 상기 바이오 물질과 특이 결합(specific binding)하는 생체 분자로서, 프로브 분자(probe molecule), 수용체(receptor) 또는 억셉터(acceptor)와 동일한 의미로 해석될 수 있다. 본 발명의 실시예에서 상기 바이오 물질 검출 물질은 검출 항체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 바이오 물질 캡쳐 물질은, 상기 바이오 물질과 특이 결합하는 생체 분자로서, 본 발명의 실시예에서 상기 바이오 물질 캡쳐 물질은 캡쳐 항체를 포함할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 바이오 물질 검출 장치를 설명하기 위한 구성도이며, 도 2는 도 1의 바이오 물질 검출 장치의 반응부를 설명하기 위한 단면도이고, 도 3은 도 2의 바이오 물질이 반응부를 통과하는 메커니즘을 설명하기 위한 도식도이다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 바이오 물질 검출 장치는, 바이오 센서(100) 및 거치대(200)를 포함할 수 있다. 상기 바이오 센서(100)는, 반응부(150), 센서부(160) 및 산출부(185)를 포함할 수 있다.
상기 반응부(150)는, 서로 마주하는 제1 및 제2 단부들(103, 105)이 열린 상태이며 속이 빈 미세관(110)을 포함할 수 있다. 일 실시예에 따르면 상기 미세관(110)은 약 40 내지 60mm의 길이 및 약 0.5 내지 1.5mm의 지름을 가질 수 있다. 또한, 상기 미세관(110)은 예를 들어, 플라스틱, 유리 또는 실리콘을 포함할 수 있다.
상기 미세관(110)의 제1 단부(103)를 통해 상기 미세관(110) 내부로 바이오 물질들을 포함하는 용액이 제공될 수 있다. 상기 바이오 물질들을 포함하는 용액은, 혈액, 소변 및 타액 등과 같은 생체로부터 획득된 체액일 수 있다. 상기 바이오 물질들 각각은 핵산, 세포, 바이러스, 단백질, 유기 분자 또는 무기 분자 중 하나일 수 있다. 상기 바이오 물질이 단백질의 경우는 항원, 항체, 기질 단백질, 효소 및 조효소 중 하나일 수 있다. 또한, 상기 바이오 물질(AG)이 핵산의 경우, DNA, RNA, PNA, LNA 또는 그들의 혼성체일 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 상기 바이오 물질들을 포함하는 용액은 혈액일 수 있다. 상기 혈액은 혈구 및 혈장을 포함하며, 지방 대사산물, 수분, 효소, 항원, 항체 및 각종 세포와 같은 단백질 성분을 포함할 수 있다. 이때, 검출하고자 하는 바이오 물질들은 주로 혈장에 존재할 수 있다.
한편, 상기 미세관(110)은 상기 바이오 센서(100)로부터 분리 가능하게 배치되며, 사용 후 상기 바이오 센서(100)로부터 제거될 수 있다. 따라서, 상기 미세관(110)은 일회용일 수 있다.
상기 반응부(150)는, 상기 미세관(110) 내에 배치되는 필터(120)(filter), 제1 반응 영역(130) 및 제2 반응 영역(140)을 더 포함할 수 있다. 상기 필터(120), 상기 제1 반응 영역(130) 및 상기 제2 반응 영역(140)은 상기 미세관(110)의 제1 단부(103)로부터 상기 제2 단부(105)로 순차적으로 배치될 수 있다.
도 2 및 도 3을 참조하면, 상기 필터(120)는 상기 미세관(110)의 제1 단부(103)로 제공된 혈액으로부터 혈구를 걸러내고, 상기 바이오 물질들(AG)을 포함하는 혈장만을 상기 제1 및 제2 반응 영역들(130, 140)로 통과시킬 수 있다. 상기 필터(120)는 미공들(pores, 123)이 형성된 마이크로 종이 필터(micro paper filter)일 수 있다. 상기 필터(120)는 혈액에 포함된 상기 바이오 물질들(AG)의 크기 또는 상기 필터(120)로 유입되는 혈액의 양에 따라 상기 필터(120)의 두께 및 미공(123)의 크기가 달라질 수 있다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 필터(120)에 혈구를 포획하는 항체(125)를 고정하여, 상기 혈구를 더 효과적으로 걸러낼 수 있다. 상기 필터(120)에 혈구를 포획하는 항체(125)를 고정하는 방법은 후속에서 상세하게 하기로 한다.
상기 제1 반응 영역(130)은 상기 필터(120) 및 상기 제2 반응 영역(140) 사이에 배치될 수 있다. 상기 제1 반응 영역(130)에는 동결 건조된 바이오 물질 검출 물질들(135)이 배치될 수 있다. 상기 바이오 물질 검출 물질들(135)은 임의로(random) 배치될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 바이오 물질 검출 물질들(135)은, 검출 항체들(133)이 결합된 금 나노 입자들(131)(immuno-gold conjugates)를 포함할 수 있다. 상기 금 나노 입자(131)에 결합된 검출 항체들(133)은 상기 바이오 물질들(AG)과 생화학적 반응 또는 결합될 수 있다. 일 실시예에 따르면, 상기 검출 항체들(133)이 결합된 금 나노 입자들(131)의 양은 약 10ng/ml 이하일 수 있다. 통상적으로 상기 바이오 물질 검출 물질들(135)의 양이 상기 바이오 물질들(AG)의 양보다 상당히 큰데, 이럴 경우, 상기 바이오 물질 검출 물질들(135)이 미세관(110) 바닥면에 붙거나, 목적하지 않는 물질과 결합하는 경우가 발생하여 검출에 있어서 악영향을 미칠 수 있다.
상기 제2 반응 영역(140)에는, 상기 바이오 물질들(AG)과 생화학적 반응 또는 결합될 수 있는 바이오 물질 캡쳐 물질들이 고정될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 바이오 물질 캡쳐 물질들은, 상기 미세관(110) 내측벽에 방향성을 가지며 고정된 캡쳐 항체들(145)일 수 있다. 통상적으로 항체는 Y자 형상을 가지며, 동일한 2개의 긴 단백질 사슬(heavy chain, H사슬)과 동일한 2개의 짧은 단백질 사슬(light chain, L사슬)로 구성된다. Y의 줄기는 H사슬로만 구성되고, 팔 모양의 2개의 끝은 각각 하나의 H사슬과 L사슬로 구성되며 팔 모양의 2개의 끝에는 항원의 항원결정인자(epitope)와 결합된다. 이때, 상기 캡쳐 항체들(145)이 방향을 갖는다는 의미는 상기 Y의 줄기 부분들 각각이 상기 미세관(110) 내측벽에 결합되어, 상기 캡쳐 항체들(145) 각각의 양 팔이 상기 미세관(110) 내부를 향해 배치될 수 있다. 따라서, 상기 바이오 물질들(AG)의 항원들이 상기 캡쳐 항체들(145)에 보다 용이하고 일관성 있게 결합될 수 있다. 상기 제2 반응 영역(140)에 상기 캡쳐 항체들(145)을 고정하는 방법은 후속에서 상세하게 설명하기로 한다.
상기 센서부(160)는, 상기 반응부(150)의 제2 반응 영역(140)에 인접하게 배치될 수 있다. 일 실시예에 따르면, 상기 센서부(160)는 상기 제2 반응 영역(140)의 미세관(110)의 외측벽에 배치될 수 있다. 상기 센서부(160)는 상기 제2 반응 영역(140)으로 광을 제공하는 발광소자(162) 및 상기 제2 반응 영역(140)을 통과한 광을 검출하는 검출소자(164)를 포함할 수 있다. 일 예로, 상기 발광소자(162)는 레이저 다이오드 또는 발광 다이오드를 포함할 수 있고, 상기 검출소자(164)는 포토 다이오드 또는 포토 트랜지스터를 포함할 수 있다. 상기 센서부(160)는 상기 발광소자(162)에서 발생된 광을 상기 검출소자(164)에서 수광하여, 그 광량의 차이를 감지하여 바이오 물질(AG)의 양을 측정할 수 있다.
상기 바이오 물질들(AG) 각각은 상기 바이오 물질 검출 물질들(135)과 각각 특이 결합하고, 상기 바이오 물질 검출 물질들(135)과 각각 결합된 바이오 물질(AG)은 바이오 물질 캡쳐 물질들과 특이 결합하여 상기 미세관(110)의 제2 반응 영역(140)에 고정될 수 있다. 상기 발광소자(162)로부터 발생된 광은 상기 바이오 물질 검출 물질들(135)의 금 나노 입자(131)를 투과하지 못하고, 따라서 상기 검출소자(164)에 수광되는 광의 양은 상기 발광소자(162)에서 발생된 광보다 작을 수 있다. 이러한 광량의 차이를 이용하여 상기 금 나노 입자들(131)의 양을 검출하고, 상기 금 나노 입자들(131) 각각은 바이오 물질들(AG)과 결합되었으므로 상기 바이오 물질들(AG)의 양을 검출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 센서부(160)의 감도를 높이기 위하여, 상기 바이오 물질(AG)이 결합된 바이오 물질 검출 물질들(135)을 증강 용액과 반응시킬 수 있다. 이하 간략하게 설명하기로 한다. 도 4는 바이오 물질 검출 물질들이 증강 용액에 반응 전과 후를 설명하기 위한 도식도이다. 도 4를 참조하면, 검출 항체들(133)이 결합된 금 나노 입자들(131)에 금속성 은을 포함하는 증강 용액을 반응시키면, 은 이온이 상기 금 나노 입자들(131) 표면과 반응하여 응집하고, 상기 금 나노 입자들(131) 표면에 은(137)이 석출될 수 있다. 상기 금 나노 입자들(131) 각각에 석출된 은(137)에 의해 광투과를 조절하는 금속의 크기를 확장시킬 수 있다. 따라서, 상기 증강 용액을 이용하면, 수 내지 수십 pg/ml의 소량의 바이오 물질들(AG)까지 검출이 가능하다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 상기 산출부(185)는 상기 센서부(160)로부터 감지된 광량의 차이를 정량화하는 회로부(도시되지 않음)와, 상기 회로부로부터 정량화된 값을 외부로 표시되는 표시부(183)를 포함할 수 있다.
상기 바이오 센서(100)는, 상기 증강 용액 및 세척 용액을 저장하는 용액 저장부(170)와 상기 용액 저장부(170)와, 상기 미세관(110) 사이를 개폐하는 제어부(도시되지 않음)를 더 포함할 수 있다. 상기 용액 저장부(170)는 상기 미세관(110)의 제2 단부(105)와 연통되어 배치되며, 상기 미세관(110)으로 상기 증강 용액이나 상기 세척 용액을 제공할 수 있다. 상기 용액 저장부(170)는 상기 증강 용액을 저장하는 제1 저장부(도시되지 않음)와 상기 세척 용액을 저장하는 제2 저장부(도시되지 않음)를 포함할 수 있다. 또한, 상기 제1 저장부 및 상기 미세관(110)은 제1 도어(도시되지 않음)에 의해 차단되거나 연결될 수 있으며, 상기 제2 저장부 및 상기 미세관(110)은 제2 도어(도시되지 않음)에 의해 차단되거나 연결될 수 있다. 상기 제1 및 제2 도어들은 상기 제어부에 의해 조절될 수 있다.
또한, 상기 바이오 센서(100)는, 상기 센서부(160)의 센싱 과정을 조작할 수 있는 스위치(180)와, 전자 회로를 포함하는 메인-보드(도시되지 않음)와, 베터리(175)부를 더 포함할 수 있다.
상기 거치대(200)는 상기 바이오 센서(100)를 고정하고 지탱하는데 사용될 수 있다. 상기 바이오 센서(100) 내에서 검출 결과가 나올 때까지 수 내지 수십 분 정도가 소요되는데, 그 동안 상기 바이오 센서(100)는 상기 거치대(200)에 수용될 수 있다. 또한, 상기 거치대(200) 상부에 오목부(210)가 형성되어 상기 바이오 센서(100)에서 사용된 증강 용액 및 세척 용액을 수용할 수 있는 공간을 제공할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 바이오 물질 검출 장치는 교환 가능한 미세관(110)을 포함하며, 혈액 등과 같이 체액을 통해 간단하게 질병을 진단할 수 있으며, 휴대 가능하다. 그리고, 상기 바이오 물질 검출 장치에서 증강 용액을 사용하여 소량의 바이오 물질들(AG)로도 질병 진단에 적합한 고감도 검출이 가능하다.
이하에서는 상기 바이오 물질 검출 장치의 제조하는 방법을 설명하기로 한다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 바이오 물질 검출 장치의 제조 방법을 설명하기 위한 순서도이고, 도 6a, 도 6b, 도 7a, 도 7b, 도 8a 및 도 8b은 본 발명의 실시예에 따른 바이오 물질 검출 장치의 제조 방법을 설명하기 위한 도면들이다. 도 5, 도 6a, 도 6b, 도 7a, 도 7b, 도 8a 및 도 8b에서는, 도 1 내지 도 3에서 설명한 바이오 물질 검출 장치에서 바이오 센서의 반응부를 제조하는 방법을 설명한다.
이하, 설명의 용이함을 위하여 "제1" 및 "제2"는 도 1 내지 도 4에서 사용한 "제1" 및 "제2"을 동일하게 사용하여 설명하기로 한다.
도 5, 도 6a 및 도 6b을 참조하면, 미세관(110)의 제2 반응 영역(140) 내 바이오 물질 캡쳐 물질들을 고정시킬 수 있다.
상세하게 설명하면, 상기 미세관(110) 내측 표면에 하이드록시 작용기(hydroxyl group)를 도입할 수 있다.(단계 S110) 예컨대, 상기 미세관(110)이 유리인 경우, 상기 미세관(110)을 피라나 용액(piranha solution, H2SO4:H2O2=7:3(v/v))에 약 80 내지 약 90℃에서 약 30분 동안 담가두면, 상기 하이드록시 작용기가 상기 미세관(110) 내측 표면에 형성될 수 있다.
상기 미세관(110) 내측 표면에 결합된 하이드록시 작용기에 알데하이드 작용기(aldehyde group)를 결합시킬 수 있다.(단계 S110) 예컨대, 상기 하이드록시 작용기가 형성된 미세관(110)으로 알데하이드 실란(aldehyde silane) 0.5 내지 1.5%의 에타올(ethanol) 용액을 유입하고 약 1시간 후, 에탄올로 세척한다. 그 후 약 100 내지 약 120℃에서 약 10분 동안 베이킹(baking)하여, 상기 하이드록시 작용기에 상기 알데하이드 작용기가 결합될 수 있다.
이어서, 상기 알데하이드 작용기에 캡쳐 항체들(145)을 넣어 배양하여 상기 캡쳐 항체들(145)을 상기 미세관(110) 내측 표면에 결합시킬 수 있다.(단계 S120)
이와 같이, 상기 캡쳐 항체들(145)을 화학적으로 결합시킴으로써, 상기 캡쳐 항체들(145)이 방향성을 가지며 배치될 수 있다. 전술한 바와 같이, 상기 캡쳐 항체들(145)의 Y의 줄기 부분들 각각이 상기 알데하이드 작용기에 결합되어, 상기 캡쳐 항체들(145) 각각의 양 팔이 상기 미세관(110) 내부를 향해 배치될 수 있다.
도 5, 도 7a 및 도 7b를 참조하면, 상기 미세관(110)의 제1 반응 영역(130)에 바이오 물질 검출 물질들(135)을 동결 건조시킬 수 있다. 상기 동결 건조는 진공 하에서 약 -10 내지 -25℃에서 냉각시킴으로써 수행될 수 있다. (단계 S200)
보다 상세하게 설명하면, 상기 바이오 물질 검출 물질들(135)을 PBS(phosphate buffer saline)과 같은 버퍼를 포함하는 물과 함께 저온에서 고체 상태로 만든 후, 상기 미세관(110) 내 제1 반응 영역(130)에 배치할 수 있다. 이어서, 상기 고체 상태의 상기 물질을 동결 건조하여, 상기 PBS 및 물을 건조시키고, 상기 바이오 물질 검출 물질들(135)를 상기 제1 반응 영역(130)에 잔류시킬 수 있다. 이와 같이, 고체 상태에서 동결 건조로 바이오 물질 검출 물질들(135)을 제공함으로써, 상기 바이오 물질 검출 물질들(135) 내 검출 항체들(133)의 변형을 최소화할 수 있다.
도 5, 도 8a 및 도 8b를 참조하면, 상기 미세관(110)의 제1 단부(103)에 인접하게 필터(120)를 고정시킬 수 있다.
상기 필터(120)는 미공들(123)이 형성된 마이크로 종이 필터(120)일 수 있다. 본 발명의 실시예에 따르면, 바이오 물질들(AG)이 혈액 내에 포함되는 경우, 상기 혈액 내 혈구를 거르고 혈장을 상기 제1 및 제2 반응 영역들(130, 140)로 제공할 수 있다. 따라서, 상기 필터(120) 표면에는 혈구를 포획하는 항체들(125)이 고정될 수 있다.(단계 S300) 이하에서, 상기 필터(120) 표면에 항체들(125)을 고정하는 방법을 간략하게 설명한다.
도 8a 및 도 8b를 참조하면, 상기 필터(120) 표면에 알데하이드 작용기를 도입할 수 있다. 알데하이드 실란을 포함하는 가스를 이용하여 물리적 방법으로 상기 필터 표면에 알데하이드 작용기를 도입할 수 있다.
상기 필터(120) 표면에 결합된 상기 알데하이드 작용기에 단백질 G(protein G), 단백질 A(protein A) 및 이들의 복합체 중 하나를 고정할 수 있다.(단계 S310) 상기 단백질 G, 단백질 A 및 이들의 복합체 중 하나에 혈구를 포획하는 항체(125)를 결합시킬 수 있다.(단계 S320)
상기와 같이 필터(120) 표면에 혈구를 포획하는 항체를 결합함으로써, 생물학적 반응 또는 결합에 의해 상기 혈구를 일차적으로 거르고, 상기 필터(120) 내 미공들(123)에 의해 상기 혈구가 이차적으로 걸러질 수 있어, 혈액 내 혈구를 더욱 효과적으로 거를 수 있다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 바이오 물질 검출 방법을 설명하기 위한 순서도이다.
도 2, 도 3 및 도 9를 참조하면, 바이오 센서(100)의 미세관(110)의 제1 단부(103)로부터 혈액을 제공받을 수 있다.(단계 S1000) 상기 혈액은 바이오 물질(AG)을 포함하되, 상기 바이오 물질(AG)은 혈장 내 존재할 수 있다.
상기 혈액은 미세관(110) 내 필터(120)를 통해 혈구가 걸러지고, 혈장이 상기 미세관(110) 내부로 이동될 수 있다. 상기 혈액이 상기 필터(120)를 지나는 동안 상기 필터(120)의 미공들(123)에서 혈구가 물리적으로 걸러지고, 상기 필터(120)의 항체들(125)에 의해 상기 혈구가 포획되어 걸러질 수 있다. (단계 S2000)
상기 필터(120)를 통과한 혈장은 상기 미세관(110)의 제1 반응 영역(130)으로 이동하고, 상기 혈장 내 바이오 물질들(AG)은, 상기 제1 반응 영역(130)에 동결 건조된 바이오 물질 검출 항체들(133)과 특이 결합할 수 있다. (단계 S3000)
상기 바이오 물질 검출 항체들(133)과 각각 결합된 바이오 물질들(AG)은 상기 미세관(110)의 제2 반응 영역(140)으로 이동하고, 상기 바이오 물질들(AG) 각각은 상기 제2 반응 영역(140)에 고정된 캡쳐 항체들(145)과 특이 결합할 수 있다. (단계 S4000)
상기 바이오 물질 검출 물질들(135) 및 상기 캡쳐 항체들(145)과 결합된 바이오 물질들(AG)을 증강 용액과 반응시킬 수 있다. (단계 S5000) 일 실시예에 따르면, 상기 바이오 물질 검출 항체들(133)은 금 나노 입자들(131)과 각각 결합되고, 상기 증강 용액은 금속성 은을 포함할 수 있다. 상기 금속성 은 용액의 은 이온들은 상기 금 나노 입자들(131)의 표면에 반응하고 응집하여, 상기 금 나노 입자(131) 표면에서 은(147)으로 석출될 수 있다. 따라서, 상기 금 나노 입자들(131) 각각이 석출된 은(147)에 의해 광량을 조절하는 금속의 크기가 확장될 수 있다.
상기 바이오 물질 검출 물질들(135) 및 상기 캡쳐 항체들(145)과 결합된 바이오 물질들(AG)을 상기 증강 용액과 반응시키는 공정은 생략될 수 있다. 다만, 상기 증강 용액을 이용하면 센서부(160)에서 바이오 물질들(AG)을 고감도로 감지할 수 있다.
상기 미세관(110)의 제2 단부(105)로부터 상기 제1 단부(103) 방향으로 세척 용액을 제공할 수 있다.(단계 S6000) 상기 세척 용액은 상기 바이오 물질들(AG)과 미반응한 바이오 물질 검출 항체들(133)을 제거할 수 있다. 상기 바이오 물질들(AG)과 미반응한 바이오 물질 검출 항체들(133)은 상기 고정된 바이오 물질 캡쳐 물질들에 의해 고정되지 않아, 상기 세척 용액에 의해 상기 제1 단부(103)로 흘러갈 수 있다. 한편, 상기 세척 단계도 경우에 따라 생략될 수 있다.
센서부(160)에 의해 상기 바이오 물질들(AG)의 양이 측정될 수 있다.(단계 S7000) 구체적으로, 상기 바이오 물질들(AG) 각각에 결합된 상기 바이오 물질 검출 항체(133)는 각각 금 나노 입자(131)와 결합되어 있다. 상기 금 나노 입자(131)는 금속으로 광을 투과하지 않고 차단하는데, 상기 센서부(160)의 발광소자(162)로부터 발생된 광과 검출소자(164)에 수광된 광 사이의 차이에 의해 상기 금 나노 입자들(131)의 양을 검출하고, 상기 금 나노 입자들(131)의 양은 상기 바이오 물질들(AG)의 양과 실질적으로 동일할 수 있다. 이로써, 상기 바이오 물질들(AG)의 양을 검출할 수 있다.
산출부(185)에서 상기 센서부(160)로부터 검출된 바이오 물질들(AG)의 양을 산출 및 정량화하여 외부로 표시할 수 있다.(단계 S8000)
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예에는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
100: 바이오 센서
110: 미세관
120: 필터
123: 미공
125: 항체
130: 제1 반응 영역
135: 바이오 물질 검출 물질
140: 제2 반응 영역
145: 바이오 물질 캡쳐 물질
150: 반응부
160: 센서부
170: 용액 저장부
185: 산출부

Claims (28)

  1. 제1 단부 및 제2 단부를 포함하는 미세관;
    상기 제1 단부에 인접하여, 상기 제1 단부로부터 제공된 체액을 필터링하는 필터;
    상기 미세관 내에 상기 필터 및 상기 제2 단부 사이에 배치되며, 동결 건조된 상태로 상기 필터링된 체액 내 바이오 물질과 특이 결합하는 바이오 물질 검출 물질들을 포함하는 제1 반응 영역; 및
    상기 제1 반응 영역 및 상기 제2 단부 사이에 배치되며, 상기 미세관 내측 표면에 고정되며 상기 바이오 물질과 특이 결합하는 바이오 물질 캡쳐 물질들을 포함하는 제2 반응 영역을 포함하는 바이오 물질 검출 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 체액은 혈액을 포함하고,
    상기 필터는 다수의 미공들을 포함하고, 상기 필터에는 상기 혈액 내 혈구를 포획하는 항체들이 결합된 바이오 물질 검출 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 바이오 물질 검출 물질들은 검출 항체들이 결합된 금 나노 입자들을 포함하는 바이오 물질 검출 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 바이오 물질 캡쳐 물질들은 캡쳐 항체들을 포함하되,
    상기 캡쳐 항체들은 상기 미세관 내측 표면에 방향성을 가지며 배열된 바이오 물질 검출 장치.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제2 반응 영역의 외측벽에 배치되며, 상기 바이오 물질 검출 물질들을 이용하여 상기 바이오 물질들의 유무 및 양을 감지하는 센서부를 더 포함하는 바이오 물질 검출 장치.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 센서부는:
    상기 제2 반응 영역으로 광을 제공하는 발광소자; 및
    상기 발광소자와 마주하며, 상기 제2 반응 영역을 통과한 상기 광을 수광하는 검출소자를 포함하는 바이오 물질 검출 장치.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 센서부와 연결되며, 상기 센서부로부터 감지된 신호를 정량화하여 외부로 표시하는 산출부를 더 포함하는 바이오 물질 검출 장치.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 미세관의 제2 단부와 개폐 가능하도록 배치되며, 상기 미세관의 제2 반응 영역으로 증강 용액을 제공하는 용액 제공부를 더 포함하는 바이오 물질 검출 장치.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 제2 반응 영역의 외측벽에 배치되며, 상기 바이오 물질 검출 물질들을 이용하여 상기 바이오 물질들의 유무 및 양을 감지하는 센서부를 더 포함하되,
    상기 증강 용액이 상기 제2 반응 영역으로 제공되면 상기 센서부에서 상기 바이오 물질들이 감지되는 강도가 증가하는 바이오 물질 검출 장치.
  10. 반응부, 센서부 및 산출부를 포함하는 바이오 센서; 및
    상기 바이오 센서를 고정 및 지탱하는 거치대를 포함하되,
    상기 반응부는:
    제1 단부 및 제2 단부를 포함하는 미세관;
    상기 제1 단부에 인접하여, 상기 제1 단부로부터 제공된 체액을 필터링하는 필터;
    상기 미세관 내에 상기 필터 및 상기 제2 단부 사이에 배치되며, 동결 건조된 상태로 상기 필터링된 체액 내 바이오 물질과 특이 결합하는 바이오 물질 검출 물질들을 포함하는 제1 반응 영역; 및
    상기 제1 반응 영역 및 상기 제2 단부 사이에 배치되며, 상기 미세관 내측 표면에 고정되며 상기 바이오 물질과 특이 결합하는 바이오 물질 캡쳐 물질들을 포함하는 제2 반응 영역을 포함하는 바이오 물질 검출 장치.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 바이오 센서는 상기 반응부에 인접하게 배치되는 용액 저장부를 더 포함하되,
    상기 용액 저장부는 세척 용액 및 증강 용액을 포함하고, 상기 세척 용액 및 증강 용액은 상기 미세관의 제2 단부에서 상기 제1 단부 방향으로 이동하며,
    상기 거치대는 상기 제1 단부로부터 배출되는 세척 용액 및 증강 용액을 처리하는 오목부를 포함하는 바이오 물질 검출 장치.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 용액 저장부에서 상기 증강 용액이 상기 제2 반응 영역으로 제공되면 상기 센서부에서 상기 바이오 물질들이 감지되는 강도가 증가하는 바이오 물질 검출 장치.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 센서부는 상기 제2 반응 영역의 미세관의 외측벽에 배치되며,
    상기 센서부는, 상기 제2 반응 영역으로 광을 제공하는 발광소자 및 상기 제2 반응 영역을 통과한 상기 광을 수광하는 검출소자를 포함하는 바이오 물질 검출 장치.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 산출부는 상기 센서부와 연결되며 상기 발광소자 및 상기 검출소자 사이의 광량을 비교하여 정량화하고 표시하는 바이오 물질 검출 장치.
  15. 제10항에 있어서,
    상기 체액은 혈액을 포함하고,
    상기 필터는 다수의 미공들을 포함하고, 상기 필터에는 상기 혈액 내 혈구와 반응하는 항체들이 결합된 바이오 물질 검출 장치.
  16. 제10항에 있어서,
    상기 바이오 물질 검출 물질들은 검출 항체들이 결합된 금 나노 입자들을 포함하는 바이오 물질 검출 장치.
  17. 제10항에 있어서,
    상기 바이오 물질 캡쳐 물질들은 캡쳐 항체들을 포함하되,
    상기 캡쳐 항체들은 상기 미세관 내측 표면에 방향성을 가지며 배열된 바이오 물질 검출 장치.
  18. 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 중공의 미세관을 준비하는 단계;
    상기 미세관의 제1 단부에 인접하며, 상기 미세관의 내측 표면에 바이오 물질 캡쳐 물질들을 방향성을 갖도록 고정하는 단계;
    상기 바이오 물질 캡쳐 물질들이 고정된 영역과 상기 제2 단부 사이에, 바이오 물질 검출 물질들을 동결 건조하는 단계; 및
    상기 바이오 물질 검출 물질들이 동결 건조된 영역과 상기 제2 단부 사이에, 혈구 포획 항체들이 결합된 필터를 배치하는 단계를 포함하는 바이오 물질 검출 장치의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 미세관의 내측 표면에 바이오 물질 캡쳐 물질들을 고정하는 단계는:
    상기 미세관의 내측 표면에 하이드록시 작용기들을 형성하는 단계;
    상기 하이드록시 작용기들에 알데하이드 작용기들을 결합하는 단계; 및
    상기 알데하이드 작용기들에 캡쳐 항체들을 결합하는 단계를 포함하는 바이오 물질 검출 장치의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 미세관의 내측 표면에 상기 하이드록시 작용기들을 형성하는 단계는, 80 내지 90℃ 온도 하에서 상기 미세관을 피라나 용액에 담가 형성하는 바이오 물질 검출 장치의 제조 방법.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 하이드록시 작용기들에 상기 알데하이드 작용기들을 결합하는 단계는:
    알데하이드 실란 0.5 내지 1.5%의 에탄올 용액을 제공하는 단계; 및
    100 내지 120℃ 온도로 가열하는 단계를 포함하는 바이오 물질 검출 장치의 제조 방법.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 알데하이드 작용기들에 상기 캡쳐 항체들을 결합하는 단계는, 상기 캡쳐 항체들을 넣어 배양하는 것을 포함하는 바이오 물질 검출 장치의 제조 방법.
  23. 제18항에 있어서,
    상기 바이오 물질 검출 물질들은 -10 내지 -25℃ 온도에서 동결 건조되는 바이오 물질 검출 장치의 제조 방법.
  24. 제18항에 있어서,
    상기 필터에 상기 혈구 포획 항체들을 결합하는 것은:
    상기 필터 표면에 알데하이드 작용기들을 도입하는 단계;
    상기 알데하이드 작용기들에 단백질 G, 단백질 A 및 이들의 복합체 중 하나를 고정화하는 단계; 및
    상기 단백질 G, 단백질 A 및 이들의 복합체 중 하나에 상기 혈구 포획 항체들을 결합하는 단계를 포함하는 바이오 물질 검출 장치의 제조 방법.
  25. 바이오 물질들을 포함하는 체액을 미세관의 제1 단부로 주입하는 단계;
    상기 체액이 상기 미세관 내 필터를 통과하여 필터링되는 단계;
    상기 필터링 체액 내 상기 바이오 물질들이 바이오 물질 검출 물질들과 각각 결합하는 단계;
    상기 바이오 물질 검출 물질들 각각과 결합된 바이오 물질들이 바이오 물질 캡쳐 물질들과 각각 결합하여 상기 미세관 내에 고정되는 단계; 및
    상기 바이오 물질 캡쳐 물질들에 의해 고정되고 바이오 물질 검출 물질들이 결합된 바이오 물질들의 유무 및 양을 감지하는 단계를 포함하는 바이오 물질 검출 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 바이오 물질 검출 물질들 각각은 검출 항체와 결합된 금 나노 입자를 포함하는 바이오 물질 검출 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 미세관의 제1 단부에 대응되는 제2 단부로부터 증강 용액을 제공하는 단계를 더 포함하되,
    상기 증강 용액은 상기 검출 항체와 결합된 금 나노 입자 표면에 석출되는 은을 포함하고, 상기 석출된 은에 의해 금속 입자의 크기를 확장하는 바이오 물질 검출 방법.
  28. 제25항에 있어서,
    상기 바이오 물질 캡쳐 물질들과 미결합한 바이오 물질들 및 상기 바이오 물질들과 미결합한 바이오 물질 검출 물질들을 제거하기 위하여, 상기 미세관의 제1 단부에 대응하는 제2 단부로부터 세정 용액을 제공하는 단계를 더 포함하는 바이오 물질 검출 방법.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2017200225A1 (ko) * 2016-05-17 2017-11-23 (주)플렉센스 바이오센서 및 이를 이용한 시료 분석방법
KR20180128556A (ko) * 2017-05-23 2018-12-04 한국전자통신연구원 바이오 물질 분석 방법
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