KR20160045844A - 생-감지 분석물의 생체 내 보호를 위한 약물 용출 - Google Patents

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KR20160045844A
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제레미 엠켄
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센세오닉스, 인코포레이티드
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Abstract

살아있는 동물(예를 들면, 인간) 내에 이식될 수 있고, 동물 내부의 매질(예를 들면, 간질액, 혈액 또는 복강액) 내 분석물을 측정하는데 이용될 수 있는 센서(예를 들면, 광학 센서). 상기 센서는 센서 하우징, 상기 센서 하우징의 적어도 일부를 감싸는 분석물 표시자, 및 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 치료제는 상기 분석물 표시자의 열화를 감소시키는 것일 수 있다. 상기 하나 이상의 치료제는 상기 분석물 표시자, 상기 분석물 표시자의 적어도 일부를 감싸는 막, 및/또는 상기 센서 하우징의 외부 또는 내부에 있을 수 있는 하나 이상의 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에 통합되어 있는 것일 수 있다.

Description

생-감지 분석물의 생체 내 보호를 위한 약물 용출{Drug elution for in vivo protection of bio-sensing analytes}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2013년 8월 21일 출원된 미국 가출원 번호 61/868,179에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 통합된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 살아있는 동물에 이식(implanted) 또는 삽입(inserted)된 센서를 포함하는 시스템을 이용하여 살아있는 동물의 매질(medium) 내의 분석물(analyte)을 측정하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에 통합된 것일 수 있는 하나 이상의 치료제, 분석물 표시자(indicator), 및/또는 분석물 표시자의 적어도 일부를 감싸는 막을 이용하는 센서에 관한 것이다.
센서는 살아있는 동물(예를 들면, 인간) 내에 이식될 수 있고, 매질(예를 들면, 간질액(interstitial fluid: ISF), 혈액, 또는 복강액) 내 분석물(예를 들면, 글루코스, 산소, 심장질환 마커, 저밀도 지질단백질(LDL), 고밀도 지질단백질(HDL), 또는 트리글리세리드)을 측정하는데 이용될 수 있다. 센서는 광원(예를 들면, 발광 다이오드(LED) 또는 다른 발광 요소), 표시 분자, 및 광검출기(예를 들면, 광다이오드, 광트랜지스터, 광레지스터 또는 다른 감광 요소)를 포함할 수 있다. 분석물을 측정하기 위한 표시 분자를 이용하는 이식 가능한 센서의 예시는 미국 특허 번호 5,517,313 및 5,512,246에 기재되어 있으며, 이들은 그 전체가 본 명세서에 참조로서 통합된다.
센서는 분석물 표시자를 포함할 수 있고, 이는 이식물(graft)(즉, 층 또는 매트릭스) 내에 내포된(embedded) 표시 분자의 형태일 수 있다. 예를 들면, 이식 가능한 형광-기반 글루코스 센서 내의 형광 표시 분자는 가역적으로 글루코스와 결합하는 것일 수 있고, 여기 광(excitation light)으로 조사되었을 때(예를 들면, 대략 378 nm의 파장을 갖는 광) 글루코스와 표시 분자의 결합 여부에 따라 일정량의 광(예를 들면, 400 내지 500 nm의 광)을 방출한다.
센서가 살아있는 동물의 신체에 이식된 경우, 그 동물의 면역 체계는 센서에 대한 공격을 시작할 수 있다. 예를 들면, 센서가 인간에 이식된 경우에는, 백혈구가 센서를 외부체로서 공격할 수 있고, 초기 면역 시스템의 공격에서, 호중구(neutrophil)가 센서를 공격하는 주요(primary) 백혈구일 수 있다. 호중구의 방어 메커니즘은 활성 산소 종으로 알려진 매우 가성적인(caustic) 물질의 방출을 포함한다. 활성 산소 종은 예를 들면 과산화수소를 포함한다.
과산화수소 및 다른 활성 산소 종은 분석물 표시자의 분석 분자를 분해할 수 있다. 예를 들면 보로네이트기를 갖는 표시 분자에서, 과산화수소는 보로네이트기를 산화하여 표시 분자를 분해할 수 있고, 따라서 글루코스에 결합하는 표시 분자의 능력을 불능으로 만들 수 있다.
글루코코르티코이드는 심장 박동기(cardiac pace maker) 및 눈 수술에서 함께 사용되어 염증을 감소시킨다. 예를 들면, 하기의 유럽 특허 출원 공개 문헌은 박동기 도선(lead) 및 스테로이드의 제어되는 방출을 기재한다: EP2416782 A1("Improved glucocorticoid therapy"), EP1477187 B1 ("Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents"), EP1637164 A2 ("Improved formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents"), 및 EP2303227 A2 ("Controlled release corticosteroid compositions and methods for the treatment of optic disorders"). 그러나 이러한 장치들은 분석물 표시자를 가지고 있지 않으며, 글루코코르티코이드는 분석물 표시자의 분해를 감소시키기 위해 사용되지 않는다. 대신, 글루코코르티코이드는 구축(building up)시 조직에 상처가 생기는 것을 막기 위해 사용된다.
당업계에서는 분석물 표시자의 분해를 감소시키는 것에 있어서의 향상에 대한 요구가 있다.
본 발명은 여러 장점 중에서도 감소된 분석물 표시자 분해를 제공하는 것으로서 선행 시스템의 단점을 극복한다.
본 발명의 일 측면은 살아있는 동물 내 이식 또는 삽입 및 살아있는 동물 내 매질 내의 분석물의 측정을 위한 것일 수 있는 센서를 제공한다. 상기 센서는 센서 하우징, 센서 하우징의 적어도 일부를 감싸는 분석물 표시자, 및 분석물 표시자의 열화(deterioration)를 감소시키는 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 센서는 적어도 하나의 약물 용출 폴리머 매트릭스를 포함할 수 있고, 하나 이상의 치료제는 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에 분산되어 있는 것일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 센서 하우징의 적어도 일부를 감싸는 것일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 상기 센서 하우징 내에 있는 것일 수 있다. 상기 센서 하우징은, 상기 센서 하우징 내의 약물 용출 폴리머 매트릭스로부터 하나 이상의 치료제를 용출시킬 수 있도록 천공된 것일 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 치료제는 분석물 표시자 내에 통합된 것일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 센서는 분석물 표시자의 적어도 일부를 감싸는 막을 포함하는 것일 수 있고, 상기 하나 이상의 치료제는 상기 막 내에 통합된 것일 수 있다.
본 시스템 내에 포함되는 다양한 변형 및 방법들은 하기 본 발명의 상세한 설명에 기재되어 있다.
본 명세서에 통합되고 그 일부를 이루는 첨부된 도면들은 본 발명의 다양하고 비제한적인 구체예들을 도시한다. 본 도면들에서, 유사한 참조 번호는 동일하거나 기능적으로 유사한 요소를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 양상을 구현하는 센서 시스템을 설명하는 모식도이다.
도 2는 본 발명의 양상을 구현하는 센서의 사시도이다.
도 3은 본 발명의 양상을 구현하는 센서의 분해도이다.
도 4 및 5는 본 발명의 양상을 구현하는 센서의 센서 몸체/쉘/캡슐 내 센서의 구성요소의 사시도이다.
도 6은 본 발명의 양상을 구현하는 센서의 측면도이다.
도 7은 본 발명의 양상을 구현하는 본 발명의 양상을 구현하는 센서의 말단의 단면도이다.
도 8은 본 발명의 양상을 구현하는 딥 코팅된(dip coated) 약물 용출 폴리머 매트릭스를 갖는 센서를 도시한다.
도 9a-9g는 본 발명의 양상을 구현하는 기성(preformed) 약물 용출 폴리머 매트릭스를 갖는 센서의 예시를 도시한다.
도 10은 일 구체예에 따른 약물 용출 폴리머 매트릭스로부터의 덱사메타손 아세테이트의 용출 프로필을 도시한다.
도 11은 약물 용출 폴리머 매트릭스가 없는 센서와 링 모양 약물 용출 폴리머 매트릭스를 갖는 센서의 일 구체예의 분석물 변조(modulation)를 동물 모델에서 30일 후 비교한 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1은 본 발명의 양상을 구현하는 센서 시스템의 모식도이다. 비제한적인 일 구체예에서, 상기 시스템은 센서(100) 및 외부 트랜시버(101)를 포함한다. 도 1에 나타나는 구체예에서, 센서(100)는 살아있는 동물에 이식될 수 있다(예를 들면, 살아있는 인간). 상기 센서(100)는 예를 들면 살아있는 동물의 팔, 손목, 다리, 복부, 복막, 또는 센서 이식에 적합한 살아있는 동물의 다른 부위에 이식될 수 있다. 예를 들면, 비제한적인 일 구체예에서, 상기 센서(100)는 피부 아래에 이식될 수 있다(즉, 피하 또는 복막 조직). 일부 구체예에서, 상기 센서(100)는 광학 센서일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 센서(100)는 화학적 또는 생화학적 센서일 수 있다.
트랜시버(101)는 센서(100)에 전원을 공급 및/또는 센서(100)로부터 측정 정보(예를 들면, 광검출기 및/또는 온도 센서 판독)를 수신하기 위해 센서(100)와 통신하는 전자 기기일 수 있다. 상기 측정 정보는 센서의 하나 이상의 광 검출기로부터의 하나 이상의 판독 및/또는 센서의 하나 이상의 온도 센서로부터의 하나 이상의 판독을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 트랜시버(101)는 상기 센서(100)로부터 수신한 측정 정보로부터 분석물(예를 들면, 글루코스)의 농도를 계산할 수 있다.
일부 비제한적인 구체예에서, 상기 트랜시버(101)는 휴대용 장치 또는 신체-부착(on-body)/웨어러블(wearable) 장치일 수 있다. 예를 들면, 트랜시버(101)가 신체-부착/웨어러블 장치인 일부 구체예에서, 상기 트랜시버(101)는 밴드(예를 들면, 팔밴드 또는 손목밴드) 및/또는 부착제로 고정될 수 있고, 상기 트랜시버(101)는 측정 명령(즉, 측정 정보를 요청)을 상기 센서(100)에 전달(예를 들면, 매 2분과 같이 주기적으로, 및/또는 사용자의 기동에 따라)할 수 있다. 상기 트랜시버(101)가 휴대용 장치인 일부 구체예에서, 상기 트랜시버(101)를 센서 이식 부위(즉, 센서(100)의 근거리 내) 상의 범위 내에 위치시키는 것(공중에서 흔들기(hovering) 또는 휘두르기(swiping), 흔들기(waving), 통과시키기(passing))은 상기 트랜시버(101)가 자동적으로 측정 명령을 상기 센서에 전달시키고 센서(100)로부터 판독을 받는 것을 유발할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 트랜시버(101)는 예를 들면 코일과 같은 유도성 소자(103)를 포함할 수 있다. 상기 트랜시버(101)는 상기 센서(100)에 전원을 공급하는 센서(100)의 유도성 소자(114) 내에 전류를 유도하기 위한 전자기적 파장 또는 전기역학적 필드를 생성하는 것일 수 있다(예를 들면 코일을 사용하여). 상기 트랜시버(101)는 또한 센서(100)에 데이터를 전달(예를 들면, 명령)하는 것일 수 있다. 예를 들면, 비제한적인 구체예에서, 상기 트랜시버(101)는 센서(100)에 전원을 공급하는 전자기적 파장을 변조하여 데이터를 전달할 수 있다(예를 들면, 트랜시버(101)의 코일(103)을 통과하는 전류를 변조하는 것으로). 상기 트랜시버(101)에 의해 발생하는 전자기적 파장의 변조는 상기 센서(100)에 의해 검출/추출될 수 있다. 더욱이, 상기 트랜시버(101)는 센서(100)로부터 데이터(예를 들면, 측정 정보)를 받을 수 있다. 예를 들면, 비제한적인 구체예에서, 상기 트랜시버(101)는 센서(100)에 의해 발생하는 전자기적 파장 내 변조를 검출하는 것으로 데이터를 받을 수 있다(예를 들면 트랜시버(101)의 코일(103)일 통과하는 전류의 변조를 검출하는 것으로).
상기 트랜시버(101)의 유도성 소자(103) 및 상기 센서(100)의 유도성 소자(114)는, 두 유도성 소자가 적절히 물리적으로 근접하게 되었을 때 적절한 전계 강도(field strength)를 허용하는 임의의 배열로 있는 것일 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 센서(100)는 센서 하우징(102)(즉, 몸체, 쉘, 캡슐, 또는 용기)을 포함하는 것일 수 있고, 이는 단단하고 생적합적인 것일 수 있다. 예시적인 구체예에서, 센서 하우징(102)은, 예를 들면 아크릴 폴리머(예를 들면, 폴리메틸메타크릴레이트: PMMA)와 같은 적절하고, 광학적으로 투과적인 폴리머 물질로 형성된 것일 수 있다.
일부 구체예에서, 센서(100)는 분석물 표시자를 포함할 수 있다. 일부 비제한적인 구체예에서, 상기 분석물 표시자는 센서 하우징(102)의 외부 표면의 적어도 일부 상에 코팅, 확산, 접착, 또는 내포된 폴리머 이식물(106)일 수 있다. 상기 폴리머 이식물(106)은 센서 하우징(102)의 전체 표면, 또는 오직 센서 하우징(102)의 하나 이상의 부분만 감싸는 것일 수 있다. 상기 센서 하우징(102)의 외부 표면상의 이식물(106)을 코팅하는 대안으로서, 상기 이식물(106)은 증착 또는 부착 등의 다른 방법으로 센서 하우징(102)의 외부 표면 상에 배치될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 폴리머 이식물(106)는 폴리머를 표시하는 형광 글루코스일 수 있다. 비제한적인 일 구체예에서, 상기 폴리머는 생적합성이고 안정하며, 센서 하우징(102)의 표면 위에 이식되고, 센서(100)의 이식 후 간질액(ISF), 혈액 또는 복강액 내 글루코스의 직접적인 측정이 가능하도록 디자인된다.
일부 구체예에서, 센서(100)의 분석물 표시자(예를 들면, 폴리머 이식물(106))는 표시 분자(104)를 포함하는 것일 수 있다. 상기 표시 분자(104)는 이식물(106)의 전체에 걸쳐 분산될 수 있고, 또는 오직 이식물(106)의 한 부분, 또는 여러 부분에 걸쳐 분산되는 것일 수 있다. 상기 표시 분자(104)는 형광 표시 분자(예를 들면, 9-[N-[6-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤라노)-3-(트리플루오로메틸)벤질]-N-[3-(메타크릴아미도)프로필아미노]메틸]-10-[N-[6-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤라노)-3-(트리풀루오로메틸)벤질]-N-[2-(카르복시에틸)아미노]메틸]안트라센 소듐 염: TFM) 또는 광 흡수, 비-형광 표시 분자일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 표시 분자(104)는 분석물(예를 들면, 글루코스, 산소, 심장질환 마커, 저밀도 지질단백질(LDL), 고밀도 지질단백질(HDL), 또는 트리글리세리드)에 가역적으로 결합할 수 있다. 표시 분자(104)가 분석물에 결합하였을 때, 상기 표시 분자(104)는 형광이 될 수 있고, 이 경우 상기 표시 분자(104)는 여기 광(329)를 흡수하고(또는 이에 의해 흥분되고), 방출 광(331)을 방출할 수 있다. 비제한적인 일 구체예에서, 상기 여기 광(329)는 대략 328 nm의 파장을 가지는 것일 수 있고, 방출 광(331)은 400 내지 500 nm의 파장을 갖는 것일 수 있다. 분석물과 결합하지 않는 경우, 상기 표시 분자(104)는 약한 형광만을 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 센서(100)는 광원(108)을 포함할 수 있고, 이는 예를 들면 발광 다이오드(LED) 또는 표시 분자(104)와 상호작용하는 범위의 파장의 방사(radiation)를 포함하는, 방사를 방출하는 다른 광원일 수 있다. 즉, 광원(108)은 매트릭스 층/폴리머 내의 표시 분자(104)에 의해 흡수되는 여기 광(329)을 방출할 수 있다. 상기한 바와 같이, 비제한적인 일 구체예에서, 상기 광원(108)은 대략 378 nm의 파장에서 여기 광(329)을 방출할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 센서(100)는 또한 하나 이상의 광검출기(예를 들면 광다이오드, 광트랜지스터, 광레지스터 또는 다른 광감각적 요소)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 도 1에 도시된 구체예에서, 센서(100)는 제1 광검출기(224) 및 제2 광검출기(226)를 갖는다. 그러나, 이는 필수적인 것은 아니고, 일부 대안적인 구체예에서, 상기 센서(100)는 오직 제1 광검출기(224)만 포함할 수 있다. 형광-기반 센서의 경우, 하나 이상의 광검출기가 표시 분자(104)에 의해 방출되는 형광을 검출할 수 있고, 그 반응으로 광검출기(예를 들면, 광검출기(224))에 의해 표시 분자의 형광 수준을 나타내는 신호가 발생할 수 있으며, 따라서 관심있는 분석물(예를 들면, 글루코스)의 양을 검출할 수 있다.
광원(108)에 의해 방출되는 여기 광(329)의 일부는, 반사 광(333)으로서, 폴리머 이식물(106)으로부터 센서(100)로 반사될 수 있고, 흡수된 여기 광의 일부는 방출(형광) 광(331)으로서 방출될 수 있다. 비제한적인 일 구체예에서, 상기 방출 광(331)은 여기 광(329)의 파장과는 다른 파장을 갖는 것일 수 있다. 반사 광(333) 및 방출(형광) 광(331)은 센서(100)의 몸체 내에서 하나 이상의 광검출기(예를 들면, 제1 광검출기(224) 및 제2 광검출기(226))에 의해 흡수될 수 있다.
각각의 하나 이상의 광검출기는 특정 일부의 광파장만 통과할 수 있는 필터(112)에 의해 감싸질 수 있다(도 3 참조). 일부 구체예에서, 하나 이상의 필터(112)는 유리 상에 증착된 얇은 필름(예를 들면, 다이크로익) 필터일 수 있고, 오직 좁은 파장 대역만이 통과하며, 그렇지 않으면 받은 광의 대부분을 반사하는 것일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 필터는 광검출기 상에 직접적으로 증착된 얇은 필름(다이크로익) 필터일 수 있고, 오직 좁은 파장 대역만이 통과하며, 그렇지 않으면 받은 광의 대부분을 반사하는 것일 수 있다. 상기 필터(112)들은 동일(예를 들면, 둘 모두의 필터가 신호를 통과시킴) 또는 다른(예를 들면, 하나의 필터(112)는 기준 필터(reference filer)이고 다른 하나의 필터(112)는 신호 필터(signal filter)) 필터일 수 있다.
비제한적인 일 구체예에서, 제2 광검출기(226)(기준)는 광원(108)으로부터 방출되는 파장(예를 들면, 378 nm)과 동일한 파장의 빛을 통과시키는 기준 광다이오드 필터에 의해 감싸질 수 있다. 제1 광검출기(224)(신호)는 이식물(106) 내 분자(104)로부터 방출되는 형광(331)의 양을 검출하는 것일 수 있다. 비제한적인 일 구체예에서, 표시 분자(104)의 방출 피크는 약 435 nm에서 발생할 수 있고, 제1 광검출기(224)는 약 400 내지 500 nm의 빛을 통과시키는 신호 필터로 감싸진 것일 수 있다. 일부 구체예에서, 높은 글루코스 수준/농도는 이식물(106) 내 분자(104)의 많은 형광량에 상응하고, 따라서 제1 광검출기(224)를 때리는 많은 광자 수와도 상응한다.
일부 구체예에서, 센서(100)는 기판(substrate)(116)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 기판(116)은 회로 기판(예를 들면, 인쇄 회로 기판(printed circuit board: PCB) 또는 플렉서블 PCB)일 수 있고, 그 위에 회로 구성 요소(아날로그 및/또는 디지털 회로 구성 요소)가 장착(mounted) 또는 부착(attached)될 수 있다. 그러나 일부 대안적인 구체예에서, 상기 기판(116)은 그 내부에 회로가 조립되어(fabricated) 있는 반도체 기판일 수 있다. 상기 회로는 아날로그 및/또는 디지털 회로를 포함할 수 있다. 또한, 일부 반도체 기판 구체예에서, 반도체 기판 내 조립된 회로 이외에도, 기판(116)에 다른 회로가 장착 또는 부착될 수 있다. 즉, 일부 반도체 회로 구체예에서, 회로의 일부 또는 전체는, 개별 회로 소자, 집적 회로(예를 들면, 주문형 집적회로(application specific integrated circuit: ASIC) 및/또는 다른 전기적 구성 요소를 포함할 수 있고, 반도체 기판(116)에 고정되는 회로의 남은 부분들과 함께 반도체 기판(116)에 조립된 것일 수 있고, 이는 다양한 고정된 구성요소들 사이의 통신 경로를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 센서(100)의 회로는 그 전체가 본 명세서에 참조로서 통합된 미국 특허 출원번호 13/650,016에 기재된 일부 또는 전부의 구조를 통합하고 있는 것일 수 있으며, 특히 도 11d를 참조한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 광검출기(예를 들면 광검출기 224 및 광검출기 (226))는 반도체 기판(116)에 장착되어 있는 것일 수 있으나, 일부 바람직한 구체예에서는 하나 이상의 광검출기가 반도체 기판(116) 내에 조립되어 있는 것일 수 있다. 예를 들면 비제한적인 구체예에서, 광원(108)은 반도체 기판(116)에 플립-칩(flip-chip) 장착된 것일 수 있다. 그러나, 일부 구체예에서, 상기 광원(108)은 반도체 기판(116)에 조립된 것일 수 있다.
도 2-7은 도 1에 도시된 센서 시스템에서 사용될 수 있는 본 발명의 양상을 구현하는 센서(100)의 비제한 적인 구체예를 도시한다. 도 2 및 3은 각각 센서(100)의 비제한적인 구체예의 사시도 및 분해도를 도시한다.
도 3에 도시된 바와 같은 일부 구체예에서, 센서 하우징(102)은 말단 캡(113)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 센서(100)는 하나 이상의 커패시터(118)를 포함할 수 있다. 하나 이상의 커패시터(118)는 예를 들면 하나 이상의 동조 커패시터 및/또는 하나 이상의 조절(regulation) 커패시터일 수 있다. 하나 이상의 커패시터(118)는 실제 사용하기 위해서는 반도체 기판(116)에 조립되기 너무 큰 것일 수 있다. 더욱이, 하나 이상의 커패시터(118)는 반도체 기판(116)에 조립된 하나 이상의 커패시터(118) 이외의 것일 수 있다.
도 3에 도시된 바와 같은 일부 구체예에서, 상기 센서(100)는 반사 장치(119)(즉, 거울)를 포함할 수 있다. 반사 장치(119)는 반도체 기판(116)의 끝에 부착되어 있는 것일 수 있다. 비제한적인 구체예에서, 반사 장치(119)는 반도체 기판(116)에 부착될 수 있고, 반사 장치(119)의 대면부(121)는 일반적으로 반도체 기판(116)의 상측면(즉, 광원(108) 및 하나 이상의 광검출기(110)가 장착 또는 조립된 반도체 기판(116)의 측면)에 수직일 수 있으며, 광원(108)과 마주한다. 상기 반사 장치(119)의 대면부(121)는 광원(108)에 의해 방출되는 방사를 반사할 수 있다. 즉, 반사 장치(119)는 센서(100)의 축방향 말단부로부터 방출되는 광원(108)에 의한 방사를 차단할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 동물(인간 포함)의 살아있는 신체 내 다양한 생물학적 분석물을 측정하는 것에 사용하기 위해 상기 센서(100)가 개발되었다. 예를 들면, 센서(100)는, 예를 들면 인간 신체 내의, 글루코스, 산소, 독, 의약품 또는 다른 약물, 호르몬, 및 다른 대사적 분석물을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
폴리머 이식물(106)의 특정 조성물 및 표시 분자(104)는 상기 센서가 검출하기 위해 이용되는 특정 분석물 및/또는 상기 센서가 분석물을 검출하기 위해 이용되는 위치(예를 들면, 피하 조직, 혈액 또는 복막 내)에 의존적으로 다를 수 있다. 그러나 바람직하게는, 이식물(106)은 분석물에 대한 표시 분자의 노출을 촉진할 수 있는 것일 수 있다. 또한, 표시 분자의 광학적 특성(예를 들면, 형광 표시 분자의 형광 수준)은 표시 분자가 노출되는 특정 분석물의 농도의 함수가 되는 것이 바람직하다.
도 4 및 5는 센서(100)의 사시도를 도시한다. 도 4 및 5에서, 센서 하우징(102), 필터(112), 및 반사 장치(119)는 센서(100)의 일부 구체예에서 포함될 수 있으나, 도시되지 않았다. 도시된 구체예와 같이, 유도성 소자(114)는 코일(220) 을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 코일(220)은 구리 코일일 수 있으나, 예를 들면 스크린 인쇄 골드(screen printed gold)와 같은 다른 전도성 물질이 대안적으로 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 코일(220)은 페라이트 코어(222) 주변에 형성된다. 비록 일부 구체예에서 코일(220)은 페라이트이지만,다른 구체예에서는, 다른 코어 물질이 대안적으로 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 코일(220)은 코어 주변에 형성되어 있지 않다. 비록 코일(220)은 도 4 및 5에 원통형 코일로서 도시되어 있지만, 다른 구체예에서, 코일(220)은 예를 들면 플랫 코일과 같은 다른 유형의 코일일 수 있다.
일부 구체예에서, 코일(220)은, 코일(220)을 페라이트 코어(222) 주변에 인쇄하여, 페라이트 코어(222) 상에 형성되어 있고, 따라서 코일(220)의 주요축(자성적으로)은 페라이트 코어(222)의 종축(longitudinal axis)에 평행하다. 페라이트 코어(222) 상에 인쇄된 코일(220)의 비제한적인 예시는 그 전체가 참조로서 본 명세서에 통합된 미국 특허 번호 7,800,078에 기재되어 있다. 대안적인 구체예에서, 코일(220)은 권선(wire-wound) 코일일 수 있다. 그러나, 권선 코일과는 반대로 코일(220)이 인쇄된 코일인 구체예가 바람직하며, 이는 각각의 권선 코일은 제조 허용 오차로 인해 그 특성이 약간씩 다르기 때문에, 관련 안테나와 동작 주파수를 적절히 일치시키기 위해 권선 코일을 사용하는 각각의 센서를 개별적으로 동조시키는 것이 필요할 수 있기 때문이다. 대조적으로 인쇄된 코일은 자동화된 기술을 이용하여 생산될 수 있고, 이는 신뢰도뿐만 아니라 물리적 특성에 있어서 높은 정도의 재현성 및 균일성을 제공하고, 이는 이식으로의 적용에 있어서 중요하고, 제조에서의 비용-효과를 증가시킨다.
일부 구체예에서, 유전층(dielectric layer)이 코일(220)의 상단에 인쇄될 수 있다. 상기 유전층은, 비제한적인 구체예에서, 코일(220) 위에 스크린 인쇄되고 소성된(fired) 유리 기반 절연체일 수 있다. 예시적 구체예에서, 하나 이상의 커패시터(118) 및 반도체 기판(116)은 유전체를 통하여 비아(vias)에 장착된 것일 수 있다.
도시된 구체예에서, 하나 이상의 광검출기(110)는 제1 광검출기(224) 및 제2 광검출기(226)를 포함한다. 제1 광검출기(224) 및 제2 광검출기(226)는 반도체 기판(116)에 장착 또는 조립된 것일 수 있다.
도 6 및 7은 각각 일 구체예에 따른 센서(100)의 측면도 및 단면도를 도시한다. 도 6 및 7에 도시된 바와 같이, 광원(108)은 센서 하우징(102)을 지나고 폴리머 이식물(106)의 표시 분자(104)에 도달하는 빛을 방출하기 위해 위치될 수 있고, 상기 광검출기(110)는 필터(112)의 아래에 위치할 수 있고, 폴리머 이식물(106)의 표시 분자(104)로부터 빛을 받기 위해 위치될 수 있다.
바이오 센서 등의 의료 기기의 사용자/환자의 신체로의 이식 또는 삽입은 신체가 상기 장치의 기능에 불리한 부작용적인 생리 반응을 나타내는 것을 초래할 수 있다. 상기 반응은 이식 수술로 인한 감염으로부터 체내에 이식된 외부 물질의 면역 반응까지 포함하는 범위일 수 있다. 이는, 인 비보에서 감염 또는 장치 자체에 대한 면역 반응을 통해, 이식 가능한 바이오 센서의 성능이 방해받거나 영구적으로 손상될 수 있음을 말한다. 특히, 분석물 표시자의 성능은 상기 센서(100)가 이식되는 신체의 면역학적 반응에 의해 저하된다. 예를 들면, 상기 설명한 바와 같이, 호중구를 포함하는 백혈구는 이식된 센서(100)를 공격할 수 있다. 그 중에서도 호중구는 과산화수소를 방출하고, 이는 표시 분자(104)를 분해할 수도 있다(예를 들면, 표시 분자(104)의 보로네이트기의 산화와 표시 분자의 글루코스에 대한 결합 능력을 불능으로 만드는 것으로).
상기 센서(100)는 하나 이상의 약물 용출 폴리머 매트릭스를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약물 용출 매트릭스는 센서 하우징(102)의 적어도 일부를 감싸는 것일 수 있다. 하나 이상의 치료제는 약물 용출 폴리머 매트릭스(예를 들면, 불활성 폴리머 매트릭스) 내에 분산되어 있을 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 치료제는 상처 부위로 들어가는 호중구의 이동(migration)을 감소시키거나 중지시키고, 따라서, 과산화수소의 생산 및 섬유성 피막형성(fibrotic encapsulation)을 감소시키거나 중지시키는 것일 수 있다. 따라서 일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 치료제는 분석물 표시자(예를 들면, 폴리머 이식물(106))의 열화를 감소시킬 수 있다.
일부 비제한적인 구체예에서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 딥 코팅(dip coating)을 통해 센서 하우징(102)에 적용될 수 있다. 도 8은 딥 코팅된 약물 용출 폴리머 매트릭스(828)를 갖는 센서(100)를 도시한다. 도 8에 도시된 구체예에서, 상기 딥 코팅된 약물 용출 폴리머 매트릭스(828)는 센서 하우징(102)의 일부를 감싼다. 그러나 이는 필수적인 것은 아니며, 대안적인 구체예에서, 상기 딥 코팅된 약물 용출 폴리머 매트릭스(828)는 센서 하우징(102)의 다른 부위를 감싸거나 센서 하우징(102)의 전체를 감싸는 것일 수 있다. 일부 비제한적인 구체예에서, 딥 코팅의 대안으로서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 스프레이 코팅을 통해 센서 하우징(102)에 적용될 수 있다.
일부 비제한적인 구체예에서, 딥 또는 스프레이 코팅된 약물 용출 폴리머 매트릭스에 대한 대안으로서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 기성된(preformed) 모양, 예를 들면, 링 또는 슬리브 모양을 가지는 것일 수 있다. 다른 기성된 모양, 예를 들면 쉘(예를 들면, 등각 쉘(conformal shell)), 실린더, 또는 임의의 적절한 모놀리스(monolith)(예를 들면, 직각형)도 가능하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 도 9a는 기성된 예시인, 센서 하우징(102)의 일부를 감싸는 링 모양 약물 용출 폴리머 매트릭스(930)를 도시한다. 도 9b에 도시된 바와 같이, 상기 링 모양 약물 용출 폴리머 매트릭스(930)는 센서 하우징(102)의 일부를 둘러싸는 것일 수 있다. 일부 대안적인 구체예에서, 상기 링 모양 약물 용출 폴리머 매트릭스(930)는 도 9b에 도시된 링 모양 약물 용출 폴리머 매트릭스(930)보다 넓은 것이거나 또는 좁은 것일 수 있다. 예를 들면, 비제한적인 일 구체예에서, 기성된, 링 모양 약물 용출 폴리머 매트릭스(930)는 센서(100)의 폭과 동일한 폭을 갖는 것이고(폴리머 이식물(106)을 구성하는 부분은 제외), 센서(100)의 전체 폭을 감싸는 것일 수 있다. 다른 비제한적인 구체예에서, 도 9c에 도시된 바와 같이, 상기 링 모양 약물 용출 폴리머 매트릭스(930)는 폴리머 이식물(106)에 인접하여 위치한 것일 수 있다. 비록 도 9c에 도시된 구체예에서는 상기 링 모양 약물 용출 폴리머 매트릭스(930)가 폴리머 이식물(106)의 일 측면에 위치해 있지만, 상기 링 모양 약물 용출 폴리머 매트릭스(930)는 폴리머 이식물(106)의 다른 측면 또는 폴리머 매트릭스(930)의 양쪽 면에 위치한 것일 수 있다.
일부 비제한적인 구체예에서, 도 9d에 도시된 바와 같이, 상기 센서 하우징(102)은 홈(932)을 포함하는 것일 수 있고, 상기 링 모양 약물 용출 폴리머 매트릭스(930)는 상기 홈(932)에 위치하는 것일 수 있다. 상기 홈(932)의 가장자리 부분은 상기 센서 하우징(102) 상에 링 모양 약물 용출 폴리머 매트릭스(930)를 고정하는데 도움을 주는 것일 수 있다.
일부 비제한적인 구체예에서, 상기 분석물 표시자(예를 들면 폴리머 이식물(106))는 이식물(106)의 바깥쪽에 얇은 층(예를 들면, 10 nm)을 갖는 것일 수 있다. 상기 얇은 층은 표시 분자의 분해로부터 이를 보호하는 것일 수 있다.상기 얇은 층은 백금(platinum)일 수 있고, 상기 백금은, 표시 분자(104)를 포함하는 것일 수 있는, 이식물(106)의 외부 표면 상에 스퍼터링된 것일 수 있다. 백금은 과산화 수소의 물 및 산소로의 전환을 급속하게 촉진하고, 물과 산소는 상기 센서에 해롭지 않다. 이 반응의 속도는 보로네이트의 산화보다 더 빠르다; 따라서, 상기 백금은 활성 산소 종에 의한 산화로부터 보호를 제공할 것이다. 비록 백금은 과산화수소의 물 및 산소로의 전환의 촉매이지만, 대안적인 구체예에서, 본 반응의 다른 촉매, 예를 들면 팔라듐 또는 카탈라제가 백금에 더하여, 또는 그 대신에 얇은 층에 이용될 수 있다.
일부 비제한적인 구체예에서, 도 9e에서 도시된 바와 같이, 상기 센서(100)는 분석물 표시자의 적어도 일부를 감싸는 막(934)을 포함할 수 있다. 비제한적인 일 구체예에서, 상기 막(934)은 분석물이 투과 가능한 막일 수 있다. 상기 막(934)은 폴리머 이식물(106) 위에 위치할 수 있다(및 이식물(106)의 바깥쪽 상의 임의의 얇은 층 위). 상기 막(934)은 불투명한 것일 수 있고, 따라서 빛 차단 기능을 수행하는 것일 수 있다. 즉, 막(934)의 불투명한 특성은 이식물(106)의 표시 분자(104)를 자극시키는 외부의 빛을 효율적으로 차단하는 기능을 제공할 수 있다. 일부 비제한적인 구체예에서, 불투명 막(934)은, 추가적인 작은 웰을 캡슐/하우징(102)에 보링(boring)한 후, 물리적으로 이식물(106)에 부착된 것일 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 막(934)은 다공성일 수 있다. 즉, 상기 막(934)은 하나 이상의 분석물(예를 들면 글루코스)을 이식물(106)로 보내도록 구성된 것일 수 있다. 예를 들면, 비제한적인 일 구체예에서, 상기 막(934)은 6 내지 12 마이크론의 지름크기의 백혈구(예를 들면 호중구)를 그 밑의 이식물(106)에 도달하여 공격하는 것을 차단하는 작은 구멍(예를 들면, 수 마이크론 또는 그보다 작은 크기의 구멍 크기)을 갖는 것일 수 있다. 그러나 상기 작은 구멍은, 동시에 분석물이 이식물(106)에 도달할 수 있도록 충분히 큰 것일 것이다. 이러한 방법에서는, 작은 구멍을 갖는 다공성 막(934)은 센서의 수명을 증가시키는 반면, 분석물을 측정하는 센서(100)의 능력에는 영향을 미치지 않을 것이다.
일부 구체예에서, 상기 불투명 막(934)은 신체 방어에 악영향적으로 반응하는 것이 아닌 물질로 만든 것일 수 있다. 비제한적인 구체예에서, 불투명 막(934)을 만드는 상기 물질은 추가적으로 다공성(예를 들면, 글루코스 등의 분석물이 통과할 수 있도록 하는)이고 동시에 불투명한(예를 들면, 빛이 통과하는 것을 막는) 것일 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 막(예를 들면, 메쉬) 물질은 나일론, 셀룰로스 아세테이트, 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리부틸렌 테레프탈레이트(PBT), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 폴리안히드리드, 폴리아미드, 폴리비닐클로리드(PVC), 폴리에테르술폰(PES), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리비닐리덴 디플루오리드(PVDF), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 및/또는 폴리카르보네이트 등의 물질일 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 막(934)은 다공성이고, 실질적으로 백혈구가 막을 통과하는 것을 방지하고, 관심 있는 분석물이 막을 통과하여 이식물로 갈 수 있도록 하고, 및 실질적으로 적어도 특정 파장 또는 파장 범위의 빛이 막을 통과하는 것을 막도록 구성된 불투명 확산 막일 수 있다.
일부 구체예에서, 생체 적합성 및/또는 친수성을 향상시키기 위해, 상기 막(934)은 추가적인 얇은 막을 포함할 수 있고, 및/또는 상기 막(934)은 다중 메쉬 층을 포함하는 것일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 막(934) 및 하나 이상의 치료제는 분석물 표시자의 산화를 감소시키는데 부가적인 효과를 갖는 것일 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 센서(100)는 2013년 12월 27일 출원되고, 그 전체가 참조로서 본 명세서에 통합된 미국 특허 출원 번호 14/142,000 및 14/142,017에 기재된 하나 이상의 특징을 갖는 것일 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 치료제는 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에 분산된 것일 수 있고, 하나 이상의 항-염증 약물, 예를 들면, 비스테로이드성 항-염증 약물(예를 들면, 아세틸살리실산(아스피린) 및/또는 이소부틸페닐프로판산(이부프로펜)) 등을 포함하는 것일 수 있다. 일부 비제한적인 구체예에서, 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에 분산된 하나 이상의 치료제는 하나 이상의 글루코코르티코이드를 포함하는 것일 수 있다. 일부 비제한적인 구체예에서, 상기 하나 이상의 치료제는 덱사메타손, 트리암시놀론, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 베클로메타손, 플루드로코르티손, 이들의 유도체 및 이들의 유사체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 치료제는 호중구 및 대식 세포에 의한 과산화수소의 생산을 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 치료제는 상기 분석물 표시자(예를 들면, 폴리머 이식물(106))의 열화를 감소시킬 수 있다.
일부 비제한적인 구체예에서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 제어되는 방식으로 폴리머 매트릭스 내에 분산된 하나 이상의 치료제를 용출하는 것일 수 있다. 예를 들면, 다양한 구체예에서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 하나 이상의 치료제를 제어되는 방식으로 수시간, 수일, 수주, 또는 수개월의 기간 동안 용출하는 것일 수 있다. 도 10은 비제한적인 일 구체예에 따른 약물 용출 폴리머 매트릭스로부터의 덱사메타손 아세테이트의 용출 프로필을 도시한다.
상기 기재한 바와 같이, 일부 구체예에서, 상기 센서(100)는, 센서 하우징(102)의 외측에 위치하고 센서 하우징(102)의 적어도 일부를 감싸는, 하나 이상의 약물 용출 폴리머 매트릭스(예를 들면, 약물 용출 폴리머 매트릭스(930))를 포함할 수 있다. 그러나, 이는 필수적인 것은 아니며, 일부 구체예에서는, 상기 센서(100)는 추가적으로 또는 대안적으로 센서 하우징 내에 위차한 하나 이상의 약물 용출 폴리머 매트릭스를 포함할 수 있다. 예를 들면, 도 9f 및 9g와 같이, 상기 센서(100)은 상기 센서 하우징(102) 내에 각각 약물 용출 폴리머 매트릭스(936) 및 (939)을 포함하는 것일 수 있다. 일부 비제한적인 구체예에서, 상기 센서 하우징(102)은 하나 이상의 천공(예를 들면, 구멍, 개구부, 공동, 홈, 또는 채널)을 포함하는 것일 수 있고, 이는 하나 이상의 치료제의 용출을 가능하게 한다. 예를 들면, 도 9f에 도시된 비제한적인 구체예에서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스(936)는 센서 하우징(102)의 말단부(예를 들면, 말단부(113)) 내에 형성된 구멍 또는 공동(938) 내에 위치한 고체 형태(예를 들면 실린더)일 수 있다. 도 9g의 구체예에서, 상기 구멍 또는 공동(938)은 센서(100)의 종축 A에 실질적으로 평행한 방향으로 형성된다. 다른 비제한적인 구체예에서, 도 9g에 도시된 바와 같이, 약물 용출 폴리머 매트릭스(939)는 센서 하우징(102)의 말단부(예를 들면, 말단부(113)) 내에 형성된 채널 또는 공동(940) 내에 위치한 고체 형태(예를 들면 실린더)일 수 있다. 도 9g의 구체예에서, 상기 채널 또는 공동(940)은 센서(100)의 종축 A에 실질적으로 직교하는 방향으로 형성된다. 비록 도 9g의 구체예가 약물 용출 폴리머 매트릭스(940)가 센서(100) 한쪽 끝에서 반대 끝으로 연장되어 있는 것을 나타내지만, 이는 필수적인 것은 아니다. 다른 구체예에서, 채널 또는 공동(940) 및/또는 약물 용출 폴리머 매트릭스(939)는 센서 하우징(102)의 한쪽 끝 또는 양쪽 끝 모두로 향하는 방향의 일부분만 연장되는 것일 수 있다. 일부 구체예에서, 센서 하우징(102) 내에 약물 용출 폴리머 매트릭스(936) 및/또는 약물 용출 폴리머 매트릭스(939)를 갖는 것으로, 상기 센서 하우징(102)이 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스(936) 및/또는 약물 용출 폴리머 매트릭스(939)를 보호할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 일부 구체예에서, 상기 센서(100)는 하나 이상의 약물 용출 폴리머 매트릭스(예를 들면, 약물 용출 폴리머 매트릭스(930)) 내에 분산된 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 그러나 이는 필수적인 것은 아니며, 일부 구체예에서, 하나 이상의 치료제는 대안적으로 또는 추가적으로 분석물 표시자(예를 들면, 폴리머 이식물(106)) 및/또는 상기 분석물 표시자의 적어도 일부를 감싸는 막(예를 들면, 막(934)) 내에 통합되어 있는 것일 수 있다. 예를 들면, 비제한적인 일 구체예에서, 상기 센서(100)는 약물 용출 폴리머 매트릭스를 가지지 않을 수 있고, 대신 분석물 표시자의 적어도 일부를 감싸는 막 내에 통합된 하나 이상의 치료제를 갖는 것일 수 있다. 예를 들면, 비제한적인 일 구체예에서, 상기 센서(100)는 약물 용출 폴리머 매트릭스를 가지지 않을 수 있고, 대신, 막으로 감싸져 있거나 또는 그렇지 않은 것일 수 있는, 분석물 표시자(예를 들면, 폴리머 이식물(106)) 내에 통합된 하나 이상의 치료제를 갖는 것일 수 있다. 또 다른 비제한적인 구체예에서, 상기 센서(100)는 약물 용출 폴리머 매트릭스(예를 들면, 약물 용출 폴리머 매트릭스(930))을 포함하는 것일 수 있고, 또한 하나 이상의 분석물 표시자 및 상기 분석물 표시자의 적어도 일부를 감싸는 막 내에 통합된 하나 이상의 치료제를 포함하는 것일 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 치료제는 약물 용출 폴리머 매트릭스, 막, 또는 히드로겔 및/또는 분석물 표시자를 포함하는 폴리머 내에 화학적으로 통합된 것일 수 있다. 일부 비제한적인 구체예에서, 하나 이상의 치료제는 약물 용출 폴리머 매트릭스, 막, 또는 히드로겔 및/또는 분석물 표시자를 포함하는 폴리머 내에 공유 결합으로 통합된 것일 수 있다. 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스, 막, 또는 히드로겔 및/또는 분석물 표시자를 포함하는 폴리머는 하나 이상의 공유 결합이 깨졌을 때 하나 이상의 치료제를 용출하는 것일 수 있다. 예를 들면, 비제한적인 일 구체예에서, 상기 공유 결합은 물(예를 들면, 간질액, 혈액 또는 복강액)이 존재할 때 깨질 수 있다. 그러나 이는 필수적인 것은 아니며, 일부 대안적인 구체예에서, 상기 공유 결합은, 추가적으로 또는 대안적으로, 자외선 또는 가시 광선에 노출되는 것으로 깨지는 것일 수 있다. 일부 비제한적인 구체예에서, 상기 공유 결합은 광원(108)에 의해 방출되는 빛에 노출되는 것으로 깨지는 것일 수 있다. 예를 들면, 일 구체예에서, 광원(108)에 의해 방출되는 여기 광(329)(대략 378 nm의 파장을 갖는)에 대한 노출은 상기 공유 결합이 깨지는 것을 초래할 수 있다. 더욱이, 광원(108)은 하나 이상의 치료제의 용출 프로필(예를 들면, 표시자 종들의 산화를 방지하는 효과를 최대화하기 위해)을 변화(예를 들면, 하나 이상의 치료제가 용출되는 속도를 증가시키는 것)시키는 방법(예를 들면, 특정 간격 및/또는 강도에서 점멸)으로 빛을 방출하도록 제어될 수 있다. 일부 구체예에서, 특정 범위(예를 들면, 150-1000 nm 또는 300-600 nm) 내의 파장은 광분열(photocleave)(공유 결합을 깨고 방출)에 필수적인 것일 수 있고, 상기 센서(100)의 광원(108)에 의해 방출되는 빛의 파장은 상기 특정 범위 내의 것일 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 센서(100)는 다수의 약물 용출 구성 요소를 포함하는 것일 수 있다. 일부 비제한적인 구체예에서, 상기 센서(100)는 하나 이상의 외부 약물 용출 폴리머 매트릭스(즉, 센서 하우징(102)의 외부에 위치하고 센서 하우징(102)의 적어도 일부를 감싸는 약물 용출 폴리머 매트릭스), 하나 이상의 내부 약물 용출 폴리머 매트릭스(즉, 센서 하우징(102) 내에 위치한 약물 용출 폴리머 매트릭스), 분석물 표시자 내부에 통합된 하나 이상의 치료제를 갖는 하나 이상의 분석물 표시자, 및/또는 분석물 표시자의 적어도 일부를 감싸고 막 내에 통합된 하나 이상의 치료제를 갖는 하나 이상의 막 중의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 비제한적인 일 구체예에서, 상기 센서(100)는 두 개의 외부 약물 용출 폴리머 매트릭스를 가질 수 있다. 또 다른 비제한적인 구체예에서, 상기 센서(100)는 하나의 외부 약물 용출 매트릭스, 하나의 내부 약물 용출 폴리머 매트릭스, 및 분석물 표시자의 적어도 일부를 감싸고 막 내에 통합된 하나 이상의 치료제를 갖는 막을 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 다중의 약물 용출 구성 요소는 여러 용출/방출 속도를 갖는 것일 수 있다. 예를 들면, 비제한적인 일 구체예에서, 상기 센서(100)는 제1 약물 용출 폴리머 매트릭스 및 제2 약물 용출 폴리머 매트릭스를 포함할 수 있고, 상기 제1 약물 용출 폴리머 매트릭스는 제1 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에 분산된 하나 이상의 치료제를 제1 속도로 용출할 수 있고, 상기 제2 약물 용출 폴리머 매트릭스는 제2 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에 분산된 하나 이상의 치료제를 제1 속도와는 다른 제2 속도로 용출할 수 있다. 예를 들면, 비제한적인 일 구체예에서, 더 빠른 용출 속도가 초기 면역 반응(예를 들면, 0-21일차)에 이용될 수 있고, 느린 용출 속도가 임의의 만성 면역 반응(예를 들면, 14-365+일차)을 완화하기 위한 용출 유지로서 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 추가적인 약물 용출 구성 요소가 하나 이상의 치료제를 용출하는 다양한 속도를 가질 수 있다.
약물 용출 폴리머 매트릭스, 막, 또는 분석물 표시자를 포함하는 이식된 센서는 약물 용출 폴리머 매트릭스를 포함하지 않는 센서보다 향상된 성능을 가질 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 치료제의 제어된 용출(예를 들면, 약물 용출 폴리머 매트릭스에 의한)은 향상된 수명 및 기능을 가질 수 있다. 도 11은 동물 모델(랫)에서 30일 후 약물 용출 폴리머 매트릭스 및 막(934)이 없는 센서와 링 모양 약물 용출 폴리머 매트릭스(930)를 갖는 센서(100)의 비제한적인 구체예의 분석물 변조(modulation)를 비교한 실험 결과를 나타낸다. 도 11은 동물 모델에서 30일 후, 약물 용출 폴리머 매트릭스 및 막(934)이 없는 센서의 분석물 표시자가, 면역학적 반응이 없는 인 비트로 조건(IVC)에서의 변조에 비교하여, 대략 15%의 평균 변조를 갖는 것을 나타낸다. "Sensor"라고 라벨된 결과를 참조한다. 대조적으로, 동물 모델에서 30일 후, 약물 용출 폴리머 매트릭스를 갖는 센서 내에서는 분석물 표시자가 IVC 내의 변조에 비교하여 90%를 초과하는 변조를 가졌다. "Sensor+DEX"라고 라벨된 결과를 참조한다. 따라서, 동물 모델에서 30일의 분석물 표시자 변조의 비제한적인 실험 결과는 약물 용출 폴리머 매트릭스가 현저하게 센서의 수명 및 기능을 증가시키는 것을 나타낸다.
본 발명의 구체예는 도면을 참조하여 상기에 완전히 설명하였다. 비록 본 발명은 상기와 같은 바람직한 구체예를 기반으로 설명되었으나, 상기 기재된 구체예들에 어떤 수정, 변형 및 대안적인 구조들이 본 발명의 사상과 범위 내에서 만들어질 수 있다는 것은 당업자에게 있어서 자명할 것이다. 예를 들면, 비록 일부 구체예에서, 상기 분석물 센서(100)는 광학 센서일 수 있으나, 이는 필수적인 것이 아니며, 하나 이상의 대안적인 구체예에서 상기 분석물 센서는 예를 들면, 전기화학 센서, 확산 센서, 또는 압력 센서 등과 같은 다른 유형의 분석물 센서일 수 있다. 또한, 비록 일부 구체예에서, 상기 분석물 센서(100)는 이식 가능한 센서일 수 있으나, 이는 필수적인 것이 아니며, 일부 대안적인 구체예에서 상기 분석물 센서는 외부 트랜시버에 유선 연결된 경피성 센서일 수 잇다. 예를 들면, 일부 대안적인 구체예에서, 상기 분석물 센서(100)는 경피적 바늘(예를 들면, 그 끝에서) 내 또는 그 위에 위치할 수 있다. 상기 구체예들에서, 안테나(예를 들면, 유도성 소자(114))를 이용한 무선 연결 대신에, 상기 분석물 센서는, 외부 트랜시버 및 분석물 센서를 포함하는 트랜시버 경피성 바늘 사이의 하나 이상의 유선 연결을 이용하여, 외부 트랜시버와 통신할 수 있다. 또 다른 예시로, 일부 대안적인 구체예에서, 상기 분석물 센서는 카테터(예를 들면, 정맥 혈당 모니터링을 위해) 내에 위치할 수 있고 외부 트랜시버와 통신(무선 또는 유선으로)할 수 있을 것이다.

Claims (47)

  1. 살아있는 동물 내 매질(medium) 내의 분석물의 측정을 위한 센서로서, 상기 센서는 하기를 포함하는 것인 센서:
    센서 하우징;
    상기 센서 하우징의 일부 이상을 감싸는(covering) 분석물 표시자(indicator); 및
    상기 분석물 표시자의 열화를 감소시키는 하나 이상의 치료제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 센서는 살아있는 동물 내로 이식 가능한 것인 센서.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 센서는 하나 이상의 약물 용출 폴리머 매트릭스를 더 포함하고, 상기 하나 이상의 치료제는 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에 분산되어 있는 것인 센서.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 센서 하우징의 일부 이상을 감싸는 것인 센서.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 딥 코팅 또는 스프레이 코팅으로 상기 센서 하우징에 적용되는 것인 센서.
  6. 청구항 3에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제는 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에, 수성 매질의 존재 하에서 깨지고 상기 하나 이상의 치료제를 용출하는, 하나 이상의 공유 결합을 통해 통합되어 있는 것인 센서.
  7. 청구항 3에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제는 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에, 빛에 노출되어 깨지고 상기 하나 이상의 치료제를 용출하는, 하나 이상의 공유결합을 통해 통합되어 있는 것인 센서.
  8. 청구항 7에 있어서, 광원을 더 포함하는 것이고, 상기 공유 결합은 상기 광원에서 방출되는 빛에 노출되어 깨지는 것인 센서.
  9. 청구항 3에 있어서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 기성된(preformed) 모양을 갖는 것인 센서.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 기성된 모양은 링인 것인 센서.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 기성된 모양은 슬리브인 것인 센서.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 기성된 모양은 쉘인 것인 센서.
  13. 청구항 9에 있어서, 상기 기성된 모양은 실린더인 것인 센서.
  14. 청구항 9에 있어서, 상기 기성된 모양은 모놀리스(monolith)인 것인 센서.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 모놀리스는 직각형 모놀리스인 것인 센서.
  16. 청구항 3에 있어서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 상기 분석물 표시자에 인접하여 있는 것인 센서.
  17. 청구항 3에 있어서, 상기 분석물 표시자는 제1 측면 및 제2 측면을 갖고, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 상기 분석물 표시자에 인접하여 상기 분석물 표시자의 제1 측면 및 제2 측면 상에 위치한 것인 센서.
  18. 청구항 3에 있어서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 상기 센서 하우징 내에 있는 것인 센서.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 센서 하우징은 상기 하나 이상의 치료제가 용출될 수 있도록 천공되어 있는 것인 센서.
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 센서 하우징 내의 구멍, 개구부, 홈 또는 채널 내에 있는 것이고 상기 센서 하우징은 상기 하나 이상의 치료제가 용출될 수 있도록 하는 노출면(exposed face)을 갖는 것인 센서.
  21. 청구항 1에 있어서, 상기 분석물 표시자는 폴리머 매트릭스 내에 위치한 것인 센서.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제는 상기 분석물 표시자 폴리머 매트릭스 내에 통합되어 있는 것인 센서.
  23. 청구항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제는 항-염증제를 포함하는 것인 센서.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 항-염증제는 비-스테로이드성 항-염증제인 것인 센서.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 비-스테로이드성 항-염증제는 아세틸살리실산인 것인 센서.
  26. 청구항 24에 있어서, 상기 비-스테로이드성 항-염증제는 이소부틸페닐프로판산인 것인 센서.
  27. 청구항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제는 글루코코르티코이드를 포함하는 것인 센서.
  28. 청구항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제는 덱사메타손, 트리암시놀론, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 베클로메타손, 플루드로코르티손, 이들의 유도체 및 이들의 유사체 중 하나 이상을 포함하는 것인 센서.
  29. 청구항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제는 상기 분석물 표시자의 산화를 감소시키는 것인 센서.
  30. 청구항 1에 있어서, 상기 분석물 표시자는 표시 분자를 포함하는 이식물인 것인 센서.
  31. 청구항 1에 있어서, 상기 분석물 표시자의 일부 이상에 과산화수소를 물 및 산소로 전환시킬 수 있는 촉매 층을 더 포함하는 것인 센서.
  32. 청구항 1에 있어서, 상기 분석물 표시자의 일부 이상을 감싸는 막을 더 포함하는 것인 센서.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 막은 다공성이고, 불투명 확산 막인 것인 센서.
  34. 청구항 32에 있어서, 상기 막은 하기와 같이 구성된 것인 센서:
    백혈구가 막을 통과하는 것을 실질적으로 방지하고,
    관심 있는 분석물이 상기 막을 통과하여 이식물에 가는 것을 허용하고, 및
    적어도 특정 파장 또는 파장 범위의 빛이 상기 막을 통과하는 것을 방지.
  35. 청구항 32에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제는 상기 막 내에 통합된 것인 센서.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제는 수성 매질의 존재 하에서 깨지고 상기 하나 이상의 치료제를 용출하는 하나 이상의 공유 결합을 통해 막 내에 통합되어 있는 것인 센서.
  37. 청구항 35에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제는 빛에 노출되어 깨지고 상기 하나 이상의 치료제를 용출하는 하나 이상의 공유 결합을 통해 막 내에 통합되어 있는 것인 센서.
  38. 청구항 37에 있어서, 광원을 더 포함하고, 상기 공유 결합은 상기 광원으로부터 방출되는 빛에 노출되어 깨지는 것인 센서.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 빛은 UV 또는 가시광선인 센서.
  40. 청구항 1에 있어서, 제1 약물 용출 폴리머 매트릭스 및 제2 약물 용출 폴리머 매트릭스를 더 포함하고, 상기 하나 이상의 치료제는 상기 제1 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에 분산되어 있고, 하나 이상의 치료제가 상기 제2 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에 분산되어 있는 것인 센서.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 제1 약물 용출 폴리머 매트릭스는, 상기 제1 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에 분산되어 있는 상기 하나 이상의 치료제를 제1 속도로 용출하고, 상기 제2 약물 용출 폴리머 매트릭스는 상기 제2 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에 분산되어 있는 상기 하나 이상의 치료제를 상기 제1 속도와는 다른 제2 속도로 용출하는 것인 센서.
  42. 살아있는 동물 내 매질 내 분석물의 측정을 위한 센서로서, 상기 센서는 하기를 포함하는 것인 센서:
    센서 하우징;
    상기 센서 하우징의 일부 이상을 감싸는 분석물 표시자;
    과산화수소의 물 및 산소로의 전환을 촉진하고, 상기 분석물 표시자의 일부 이상 위에 위치한 촉매 층; 및
    상기 약물 용출 폴리머 매트릭스 내에 분산된 하나 이상의 약물 용출 폴리머 매트릭스로서, 상기 하나 이상의 치료제는 상기 분석물 표시자의 열화를 감소시키는 것.
  43. 청구항 42에 있어서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 상기 센서 하우징의 일부 이상을 감싸는 것인 센서.
  44. 청구항 42에 있어서, 상기 약물 용출 폴리머 매트릭스는 상기 센서 하우징 내부에 있고, 상기 센서 하우징은 상기 하나 이상의 치료제가 용출될 수 있도록 천공되어 있는 것인 센서.
  45. 청구항 42에 있어서, 상기 분석물 표시자의 열화를 감소시키는 상기 하나 이상의 치료제는 상기 분석물 표시자 내에 통합되어 있는 것인 센서.
  46. 청구항 42에 있어서, 상기 분석물 표시자의 일부 이상을 감싸는 막을 더 포함하는 것인 센서.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 분석물 표시자의 열화를 감소시키는 상기 하나 이상의 치료제는 상기 막 내에 통합되어 있는 것인 센서.
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