KR101959067B1 - 산화 민감성 물질의 통합된 촉매적 보호 - Google Patents

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아더 이. 주니어 콜빈
후이 쟝
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센세오닉스, 인코포레이티드
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Abstract

생체 내 기능성을 갖는 이식가능한 장치로서, 상기 장치의 기능성은 조직 손상의 결과로, 염증 반응 및 만성 이물 반응과 일반적으로 관련된 ROS에 의해 부정적으로 영향받고, 상기 장치는 적어도 부분적으로 염증 반응으로부터 장치의 손상을 방지하는 보호 물질, 구조, 및/또는 코팅으로 둘러싸여 있다. 이 보호 물질, 구조, 및/또는 코팅은, 과산화수소와 같은 활성산소종 (ROS)을 분해하는 생체적합성 금속, 바람직하게는 은, 백금, 팔라듐, 금, 망간, 또는 그의 합금 또는 산화물이고, ROS가 이 장치의 표면상에 있거나 장치 내에 있는 분자를 산화시키는 것을 방지한다. 그에 의해, 이 보호 물질, 구조, 및/또는 코팅은 ROS가 이 이식가능한 장치의 생체 내 기능성을 저하시키는 것을 방지한다.

Description

산화 민감성 물질의 통합된 촉매적 보호{Integrated catalytic protection of oxidation sensitive materials}
본 출원은 선출원인, 2011년 3월 15일에 제출된 미국 가출원 제61/452,893호의 이익을 주장하고, 또한 선출원인, 2011년 8월 25일에 제출된 미국 가출원 제61/527,368호의 이익을 주장하며, 이에 의해 이들 출원의 내용은 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명은 정부 기관에 의해 수여된 행정 계약 하의 정부 지원에 의해 이루어진 것이 아니므로, 정부는 본 발명에서 권리를 보유하지 않는다.
본 발명은 촉매적 보호와 물질 또는 장치의 통합에 의한, 산화에 민감한 물질 및 장치의 촉매적 보호에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 사람을 포함한 동물의 체내로 이식되거나 삽입되도록 설계된 장치에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 매질(medium) 중 분석 물질의 존재 또는 농도를 검출하기 위한, 완전히 자족적(self-contained)이고, 여러 분석 물질의 인 시투(in situ) 검출을 위해 장치를 사람에게 이식될 수 있게 하는 매우 작은 크기를 특징으로 하는, 전자-광학-기반(electro-optical-based) 감지 장치에 관한 것이나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기술되거나 참조된 참고문헌 중 어느 것도 청구된 발명에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다.
여러 생리적 조건을 모니터링하기 위한 이식가능한 장치가 알려져 있다. 이들 장치는, 예를 들면, Colvin에 의한 미국 특허 제5,517,313호; Colvin에 의한 미국 특허 제5,910,661호; Colvin에 의한 미국 특허 제5,917,605호; Colvin에 의한 미국 특허 제5,894,351호; Colvin에 의한 미국 특허 제6,304,766호; Colvin 등에 의한 미국 특허 제6,344,360호; Colvin에 의한 미국 특허 제6,330,464호; Lesho에 의한 미국 특허 제6,400,974호; Colvin에 의한 미국 특허 제6,794,195호; Colvin 등에 의한 미국 특허 제6,940,590호; Daniloff 등에 의한 미국 특허 제6,800,451호; Colvin 등에 의한 미국 특허 제7,375,347호; Colvin 등에 의한 미국 특허 제7,135,342호; Colvin 등에 의한 미국 특허 제7,157,723호; Colvin 등에 의한 미국 특허 제7,308,292호; Colvin 등에 의한 미국 특허 제7,190,445호; Lesho에 의한 미국 특허 제7,553,280호; Colvin, Jr.등에 의한 미국 특허 제7,800,078호; Colvin, Jr.등에 의한 미국 특허 제7,713,745호; Colvin, Jr.등에 의한 미국 특허 제7,851,225호; J. Colvin 등에 의한 미국 특허 제7,939,832호; 및 하기 미국 특허 출원: 2004년 4월 16일에 제출된 Colvin 등에 의한 미국 특허 출원 제10/825,648호; 2004년 8월 24일에 제출된 Colvin 등에 의한 미국 특허 출원 제10/923,698호; 2006년 6월 7일에 제출된 Waters 등에 의한 미국 특허 출원 제11/447,980호; 2006년 7월 17일에 제출된 Merical 등에 의한 미국 특허 출원 제11/487,435호; 2007년 10월 26일에 제출된 Colvin에 의한 미국 특허 출원 제11/925,272호; 2009년 7월 24일에 제출된 Colvin, Jr. 등에 의한 미국 특허 출원 제12/508,727호; 2009년 6월 29일에 제출된 Lesho에 의한 미국 특허 출원 제12/493,478호; 2010년 4월 21일에 제출된 Colvin, Jr. 등에 의한 미국 특허 출원 제12/764,389호; 2010년 12월 13일에 제출된 Colvin, Jr. 등에 의한 미국 특허 출원 제12/966,693호; 2011년 5월 9일에 제출된 Colvin 등에 의한 미국 특허 출원 제13/103,561호; 및 2011년 6월 29일에 제출된 J. Colvin 등에 의한 미국 특허 출원 제13/171,711호에 기술된 센서를 포함한다; 전술된 내용 모두는 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 본 출원에서 사용된 용어가 포함된 참고문헌에서의 용어의 사용과 상충되는 경우, 본 출원의 정의가 지배할 것이다.
외부 물질(foreign object)이 체내에 들어올 경우, 그 외부 물질을 제거하거나 중화시키기 위한 즉각적인 면역 반응 (즉, 염증)이 존재한다. 외부 물질이 의도적으로 이식된 물질, 장치 또는 센서일 경우, 염증 반응은 이식물(implant)의 기능성에 손상을 유발하거나 그렇지 않으면 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 염증 반응 및 만성 이물 반응(chronic foreign body response), 즉 산화의 생화학적 활성을 견딤으로써, 장치의 효능 및 유효 수명이 부정적인 영향을 받지 않게 할 수 있는, 이식가능한 장치 (또는 물질)에 대한 요구가 존재한다. 효능 또는 유효 수명의 중대한 상실 없이 염증 반응 및 이물 반응의 생화학적 활성을 견딜 수 있도록, 이식가능한 장치 (또는 물질)를 제조하거나 처리하는 방법에 대한 상응하는 요구가 존재한다.
생체 내 산화의 문제점 및 이에 상응하는, 염증 반응과 연관된 활성산소종 (ROS)에 의한 생체 내 물질 및 기능의 파괴가 잘 알려져 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, ROS는 활성산소종, 고활성산소종(highly reactive oxygen species), 또는 활성산소 라디칼 종을 나타내고, 과산화수소와 같은 과산화물을 포함한다. 파괴적인 산화로부터 이식된 장치 또는 물질을 적어도 부분적으로 보호하는 일부 수단은, 이식된 장치 또는 물질 내에 고정화되거나 그로부터 생체 내의 주변 공간으로 침출될 수 있는 항산화제의 사용을 포함하였다. 또한, 다양한 항-염증제(anti-inflammatory varieties), 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 모방체(superoxide dismutase mimetic), 및 기타 유사 작용제와 같은 전신성 약물(systemic drug)은, 항산화제와 조합으로, 또는 항산화제 대신에, 이식된 장치 또는 물질 주위의 영역으로 국소적으로 침출되거나 주입될 수 있다. 그와 같은 경우, 그 장치 또는 물질은 국소 생체 내 환경에 약물 또는 물질을 포함하거나 침출시켜야 하므로 상처 치유에 영향력을 갖게 될 수 있고, 장치 자체를 그의 본래 의도된 목적 이외에 약물 전달 장치(mechanism)가 되도록 한다. 추가의 약물/물질 방출 특성을 추가하는 것은 이식물 설계에 복잡성, 변동성, 및 불확실성을 부여할 수 있고 장치 또는 물질의 안전성 및 효능의 입증을 복잡하게 할 수 있다. 또한, 염증 반응은 상처에 존재할 수 있는 박테리아를 죽이는 치유의 정상적인 부분이기 때문에, 이와 같은 그 외에는 정상적인 상처 치유의 측면을 불가능하게 할 수 있는 약물 또는 침출된 시약은 환자를 위태롭게 할 수 있다. 이상적으로는, 단지 이식물의 민감하고 취약한 구성요소(들)를 보호할 수 있는 통합된 장치 해결책(integrated device solution)은 이 문제를 해결하는 가장 안전하고 효율적인 수단일 것이다.
발명의 요약
본 발명의 양태는 하기 기술된 여러 형태의 발명으로 실시되나, 이에 한정되지 않는다.
일 양태에서, 본 발명은 생체 내 기능성(in vivo functionality)을 갖는 이식가능한 장치, 및 상기 이식가능한 장치의 표면에 근접해 있는 보호 물질을 포함하는 장치에 관한 것이다. 상기 보호 물질은 염증 반응 및/또는 이물 반응으로 인한 상기 이식가능한 장치의 열화(degradation) 또는 간섭(interference)을 방지 또는 감소시킨다. 또한, 상기 보호 물질은 생체 내 활성산소종 또는 생물산화제(biological oxidizer)를 촉매에 의해 분해하거나 불활성화시키는 금속 또는 금속 산화물을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 생체 내 기능성을 갖는 이식가능한 장치 및 상기 이식가능한 장치의 표면에 증착된 보호용 코팅을 포함하는 장치에 관한 것이다. 상기 보호용 코팅은 염증 반응 및/또는 이물 반응으로 인한 상기 이식가능한 장치의 열화 또는 간섭을 방지 또는 감소시킨다. 또한, 상기 보호용 코팅은 생체 내 활성산소종 또는 생물산화제를 촉매에 의해 분해하거나 불활성화시키는 금속 또는 금속 산화물을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 생체 내 적용에 있어서 이식가능한 장치를 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 적어도, 생체 내 기능성을 갖는 이식가능한 장치를 제공하는 단계를 포함한다. 상기 이식가능한 장치는 상기 장치상에 가해진 보호용 코팅층을 갖고, 상기 방법에 의해 가해진 보호용 코팅은 염증 반응 및/또는 이물 반응으로 인한 상기 이식가능한 장치의 열화 또는 간섭을 방지 또는 감소시킨다. 상기 방법에 의해 가해진 보호용 코팅은 생체 내 활성산소종 또는 생물산화제를 촉매에 의해 분해하거나 불활성화시키는 금속 또는 금속 산화물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 방법은 상기 이식가능한 장치를 개체의 체내에 이식하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 생체 내 시료 중 분석 물질의 존재 또는 농도를 검출하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 적어도, 상기 장치가 목적 분석 물질에 노출될 경우 변화하는 검출가능한 특성을 갖는 장치에 생체 내 시료를 노출시키는 단계를 포함한다. 상기 장치는 부분적으로, 염증 반응 및/또는 이물 반응으로부터 상기 장치의 열화 또는 간섭을 방지 또는 감소시키는 보호용 코팅층을 포함한다. 상기 보호용 코팅은 생체 내 활성산소종 또는 생물산화제를 촉매에 의해 분해 또는 불활성화시키는 금속 또는 금속 산화물을 포함함으로써, 상기 장치는 보호용 코팅이 없는 상응하는 장치에 비하여, 산화에 의한 열화 또는 간섭에 대해 향상된 내성을 가질 수 있다. 상기 방법은 상기 검출가능한 특성의 변화를 측정함으로써 생체 내 시료 중 목적 분석 물질의 존재 또는 농도를 결정하는 단계를 더 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 동물에서 글루코스의 존재 또는 농도를 결정하기 위한, 이식가능한 글루코스 센서이다. 상기 센서는, 센서 몸체를 둘러싼 외부 표면을 갖는 센서 몸체, 상기 센서 몸체 내에서 방사선을 방출하는, 상기 센서 몸체 내의 방사선원, 상기 센서 몸체의 상기 외부 표면의 적어도 일부와 근접하게 위치한, 상기 동물 내 글루코스의 존재 또는 농도에 의해 영향받는 지시 요소(indicator element)를 포함할 수 있다. 또한, 상기 센서는, 상기 센서 몸체 내에 위치하고 상기 센서 몸체 내에서 방사선을 수용하도록 배치된 감광성 요소를 포함할 수 있고, 상기 감광성 요소는 지시 요소로부터 수용되는 방사선에 반응하고, 동물 내 글루코스의 존재 또는 농도를 나타내는 신호를 방출하도록 배열된다. 또한, 상기 센서는 은, 팔라듐, 백금, 망간, 또는 합금, 또는 금-함유 합금, 또는 그의 조합을 포함하고, 적어도 부분적으로 상기 지시 요소를 둘러싸는 보호용 장벽을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 발전기, 상기 발전기에 연결된 리드선(lead wire) 및 적어도 심박조율기의 표면에 근접해 있거나 그 표면을 포함하는 보호 물질을 포함하는 심박조율기일 수 있다. 상기 보호 물질은 염증 반응 및/또는 이물 반응으로 인한 상기 심박조율기의 열화 또는 간섭을 방지 또는 감소시킬 수 있다. 또한, 상기 보호 물질은 생체 내 활성산소종 또는 생물산화제를 촉매에 의해 분해하거나 불활성화시키는 금속 또는 금속 산화물을 포함할 수 있다.
본 발명의 이들 및 기타의 특징, 양태, 및 이점은, 하기의 상세한 설명, 첨부된 청구항 및 수반되는 도면을 고려한 후 통상의 기술자에게 명백해질 것이다.
본 발명은, 생체 내로 이식되고 생체 내 기능성을 수행하도록 설계된, 장치 및/또는 물질, 및 그와 같은 장치 및/또는 물질을 사용하는 방법으로 구현된다. 그와 같은 시스템은 바람직하게는 이식가능한 센서, 및 보다 바람직하게는, 이식가능한 글루코스 측정 센서를 포함할 수 있다. 그와 같은 센서는 매끄럽고 둥근, 직사각형(oblong), 계란(oval), 또는 타원(elliptical) 형태 (예를 들면, 콩-형태 또는 약제학적 캡슐-형태)를 가질 수 있다. 본 명세서에 기술된 장치의 바람직한 구체예는 글루코스 검출 센서의 구체예이나, 본 발명은 단지 이식가능한 글루코스 센서, 또는 단지 이식가능한 센서로 한정되거나, 또는 단지 센서로 한정되지 않는다.
본 발명의 목적은, 파괴되거나 (신호 또는 기계적 강도에서) 약화되거나, 또는 일반적으로 염증 반응으로 인한 ROS로부터의 산화의 결과로 감소된 기능 또는 유용성을 가질 수 있는 이식가능한 센서, 물질, 또는 장치를 보호하는 것이다. 그와 같은 감소된 기능 또는 유용성은, 기계적 강도의 상실, 피팅(pitting), 원하지 않는 분해 산물의 체내로의 침출, 표면 변형에 의한 조직 손상, 또는 약물 전달 시스템의 동태 프로파일(kinetic profile)의 손상으로 나타날 수 있다. 염증은 종종 이식 과정, 이식된 장치, 또는 이들 두 가지에 의해 촉진될 수 있다. 본 발명의 추가의 목적은, 센서 또는 (주위 활성산소종에 의한 손상에 영향받기 쉬울 수 있는 장치 또는 구성요소인) 기타 이식가능한 장치 또는 구성요소의 설계 내에 포함된, 산화적 손상 또는 분해로부터 이식된 센서 또는 장치를 보호할 특징을 결합시키는 것이다. 생명체 내에서 발생하고 손상을 유발하는 것으로 알려진 고활성산소종 (ROS)은 예를 들면, 과산화수소 (H2O2), 수산기 라디칼 (OH·), 하이포클로라이트 (OCl-), 퍼옥시니트리트 (OONO-), 및 수퍼옥사이드 (O2 -)를 포함한다. 이들 ROS 종 중에서, 과산화수소는 생체 내 이식된 센서 또는 장치에 손상을 유발하는 데 있어 가장 문제가 되는 것으로 보인다. 그러므로, 본 발명의 특정한 목적은, 체내에 생성된 과산화수소 및 기타 ROS로 인한 신호의 상실 및 단축된 유효 수명으로부터 센서 또는 장치의 생체 내 기능을 보호하는 것이다.
은, 팔라듐, 및 백금과 같은 특정 금속, 및 그의 산화물 및, 망간과 같은 기타 금속은 과산화수소를 산소 분자와 물로 분해하는 촉매적 기능을 갖는다. 따라서, 본 발명의 구체예는 과산화수소가 산화에 영향받기 쉬운 물질을 산화시키는 것을 방지하기 위하여 그와 같은 금속을 산화에 민감한 물질과 결합하여 사용하는 것을 추구한다. 특히, 산화에 민감한 물질은 본 발명의 구체예에 따른 다공성 센서 이식물 전체에 분산된 지시 고분자일 수 있다. 본 명세서에 사용된, "지시 고분자(indicator macromolecule)"는 비교적 친수성인 분자 또는 구조와 공-중합된 지시 단량체(indicator monomer)를 포함하는 구조를 의미한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 과산화수소의 분해를 촉매하는 금속 또는 금속 산화물은 보호 대상인 물질을 적어도 부분적으로 둘러싸는, 와이어, 메쉬(mesh), 또는 코일의 형태와 같이, 민감성 물질에 근접해 있는 여러 배열에 의해 산화에 민감한 물질과 조합된다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 촉매적 기능을 갖는 금속은, 기타 금속의 특성을 이용하기 위하여, 금과 같은, 기타의 금속과 합금될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 과산화수소의 분해를 촉매하는 금속은 스퍼터 증착(sputter deposition)을 통해 민감성 물질에 근접한 영역을 금속 또는 금속 산화물로 코팅함으로써, 산화에 민감한 물질과 조합된다. 구체예에서, 산화에 민감한 물질의 일부는 나머지 인접 부위에 보호를 제공하기 위해 촉매에 의해 코팅될 수 있다. 구체예에서, 촉매적 다공성 또는 ROS 확산성 접촉층은 ROS와 보호 대상인 종(speices) 사이에 위치될 수 있다. 본 발명의 구체예는 촉매적 선택성 장벽(catalytic selective barrier) 또는 선택투과 확산 장벽(permseletive diffusion barrier)으로 작용할 수 있다.
과산화수소는 이식물 기능(implant functionality)을 파괴하는 ROS 중 가장 문제가 있는 것으로 고려된다. 나머지 4개의 ROS 종은 생체 내에서 파괴되거나, 생성이 촉진되지 않거나, 또는 과산화물로 전환되기 때문에, 이식물 기능에 유의한 영향을 미치는 것으로 보이지 않는다. 보다 반응성이 높은 수퍼옥사이드는 수퍼옥사이드 디스뮤타아제에 의해 자연적으로 과산화수소로 전환된다. 수산기 라디칼은 극도로 반응성이 높아서 무언가와 반응하기 전에 아주 멀리 확산될 수는 없고, 그러므로, 일부 구체예에서 이식된 장치 또는 물질의 표면상에서 옹스트롬(angstrom) 단위의 거리로 한정된다. 하이포클로라이트는, 과산화수소의 존재하에서, 물, 산소, 및 염소 이온으로 분해된다. 일산화질소 (NO) 라디칼은, 생체 내 수퍼옥사이드의 존재 하에서, 그 자체가 분해 촉매로 작용하는 주위 이산화탄소를 통해 분해되는 퍼옥시니트리트를 생성한다. 과산화수소는 반응성이 있고 충분히 안정하여, 다공성 센서 이식물 및 센서의 지시 영역(indicator region) 전체로 확산되고 존재하는 모든 지시 분자를 산화시키는 지속성을 가져서, 생체 내 센서 기능의 상실을 초래한다.
본 발명의 실시에 있어 유용한 장치는 상기 (단락 [0004]) 열거되고 본 명세서에 참조에 의해 포함된 특허 및 문헌에 기술된 장치를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 장치는 미국 특허 제7,553,280호, 미국 특허 제7,800,078호, 또는 미국 특허 제7,713,745호에 기술된 센서와 같은 이식가능한 글루코스 측정 센서이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 센서는 센서 몸체, 포켓(pocket) 상에 코팅되거나, 매립된(imbedded), 또는 센서 몸체의 외부 표면상에 고정화된 다공성 이식물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 센서는 지시 이식물(indicator graft)의 형광 수준을 나타내는 신호를 발생시키는 다공성 센서 이식재(graft material) 전체에 분포되고 그와 공-중합된 형광 지시 단량체를 포함할 수 있다. 또한, 상기 센서는 방사선원 (예를 들면, LED), 및 감광성 검출기 요소를 포함할 수 있다. 이들 예는 본 명세서에 참조에 의해 포함되는, 미국 특허 제7,553,280호에 개시되어 있다. 지시 고분자로 지칭될 수 있는, 공-중합된 지시 단량체는, 다공성 공-중합체 이식재 전체에 위치된 이식물의 인식 단량체(recognition monomer)와 함께, 다공성 센서 이식물을 형성하기 위해 제조된다(formulated). 대안적으로 센서 중심(sensor core)으로 지칭되는 센서 몸체(sensor body)는, 그 센서가 이용될 매질의 굴절률과는 충분히 상이한 굴절률을 갖는, 적합한, 광학적 투과성 중합체 물질(optically transmissive polymer material)로부터 형성되어, 그 중합체는 광도파로(optical wave guide)로서 작용할 수 있다. 일 구체예에서, 또한 상기 센서는, 방사선원을 작동시키는 전원 및, 신호를, 감광성 검출기에 기반하여, 외부 수신기에 무선으로 전송할 수 있는 자료 전송(data telemetry)의 능동 수단 또는 수동 수단을 가질 수 있다. 이것의 예는, 본 명세서에 참조에 의해 포함되는 미국 특허 제7,800,078호에 개시되어 있다. 센서 몸체는 방사선원과 감광성 검출기, 및 기타 전자 기기를 완전히 봉입(encapsulate)하여, 자족적인 장치를 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 다공성 센서 이식물 및 지시 고분자는 센서 몸체의 표면상에 있는 특정 영역 내에만 위치한다.
본 발명의 여러 구체예에서, 다공성 센서 이식물 및 지시 단량체의 특정한 조성은 센서를 이용한 검출 대상인 특정의 분석 물질 및/또는 센서가 분석 물질을 검출하는데 이용될 장소에 따라 변할 수 있다. 바람직하게는, 통상적으로 마크로-세공(macro-pore) 또는 마이크로-세공(micro-pore)으로 지칭되는 다양한 크기의 세공을 포함할 수 있는 다공성 센서 이식물은, 지시 고분자의 분석 물질에 대한 노출을 촉진하고, 지시 고분자의 광학적 특성 (예를 들면, 형광 지시 고분자의 형광 수준)은 지시 분자가 노출되는 특정 분석 물질의 농도의 함수이다. 통상적으로, 센서 이식물의 세공은 특정 분석 물질의 센서 이식물을 통한 확산을 가능하게 하기에 충분한 크기를 갖는다. 바람직한 구체예에서, 센서 이식물의 다공성 막 구조, 및 마크로세공의 크기 (평균 약 1 마이크론)는, 투명한 비-산란성 중합체 제제(non-scattering polymer formulation)에 비해 약 78%의 신호 증가를 제공하는 광 산란 효과를 생성한다. 이 광 산란은 시스템의 전반적인 효율을 증가시키고 이식물에 백색 외관을 제공한다.
형광 분자는 항체 또는 기타 분자와 결합될 경우 진단 분야에서 태그(tag) 및 프로브로 이용될 수 있고, 특정 분석 물질, 예를 들면, 글루코스를 검출하기 위해 특별히 설계된 화학적 및 생화학적 활성 지시자(indicator)로 이용될 수 있도록 분자 수준에서 배열될 수 있다. 안트릴보론산(anthrylboronic acid)-함유 화합물을 이용한 형광 센서는 글루코스와 프락토스의 결합을 포함한, 탄수화물 결합을 표시하는 형광 화학센서(fluorescent chemosensor)로 이용될 수 있다. 형광 분자는, 분해에 영향받기 쉬워서, 시간 경과에 따라 종종 다양한 산화 속도로 형광 강도 (또는 휘도)를 상실한다. 산화는 공통적으로 광표백(photobleaching), (즉, 광-산화), 또는 형광 분자의 국소 환경 내에 있는 여러 활성산소종과 연관될 수 있다. 생체 내에서, 정상적인 활성산소종은 잠재적인 산화제이고, 과산화수소, 수산기 라디칼, 퍼옥시니트리트, 수퍼옥사이드 등과 같은, 일반적인 건강한 치유 반응(healthy healing reaction)에 포함된 활성산소종을 포함할 수 있다. 또한, 생명체 내에는 분자의 분해에 있어서 특정한 목적의 산화를 위한 옥시게나제(oxygenase)로 불리는 특정의 효소가 존재한다. 일반적으로, 형광 분자에 대한 활성산소종 또는 옥시게나제 활성의 역효과는 형광의 상실이다. 지시 분자, 또는 수동적 태그, 프로브, 또는 표지(label)의 경우, 장치, 또는 진단의 유효 수명 및 민감도는, 형광 신호의 산화적 열화에 의해 제한되거나, 또는 완전히 효과 없는 것으로 될 수 있다.
간질액(interstitial fluid; ISF)에서 ROS의 원천은, 상처에 대해 반응하는 경우를 제외하고는 정상적으로 ISF 내에 존재하지 않는 호중구(neutrophil)로부터 일 수 있다. 호중구는 일반적으로 그의 특별한 회복 및 보호 기능을 수행하기 위하여 손상에 반응하여 제한된 시간 동안 간질 공간(interstitial space) 내에 존재한다. 호중구는 손상된 조직 및 이물질을 산화시키고 분해하여 재생/회복이 완료되도록 하는 고활성산소종을 방출한다. 도 1a에 나타낸 바와 같이, 또한 이들 활성산소종은, 산화에 영향받기 쉬울 수 있는 물질 및/또는 화학적 지시자와 같은 핵심적인 기능성 구성요소를 공격함으로써 이식된 장치, 물질 또는 센서에 손상을 줄 수 있다.
본 발명의 구체예에서 이용되는 바람직한 지시 단량체는 활성산소종에 의한 산화적 손상에 내성을 갖도록 설계된, 미국 특허 출원 공개 제2007/0014726호에 기술된 것을 포함한다. 그러나, 통상의 기술자는 여러 유형의 지시자, 특히 상기 (단락 [0004])에 인용된 특허 및 문헌에 기술된 지시자가 이용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 바람직한 구체예에서, 상기 지시자는 페닐보론산 잔기를 포함한다.
또한, 본 발명의 구체예에서 이용되는 바람직한 지시 단량체는 지시 분자의 산화에 대한 감수성을 감소시키기 위하여 전자흡인기(electron withdrawing group)를 포함하도록 설계된, 미국 특허 제7,851,225호에 기술된 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 구체예에서, 아릴 보론산 잔기를 포함하는 지시 분자는 하나 이상의 전자흡인기를 보론산 잔기를 포함하는 방향족 모이어티에 첨가함으로써, 보로네이트 모이어티를 안정화시켜, 산화에 대해 더욱 내성을 갖도록 제조될 수 있다. 용어 "아릴(aryl)"은 페닐 화합물, 다핵성 방향족 화합물, 헤테로방향족 화합물, 다핵성 헤테로방향족 화합물 등과 같은, 광범위한 방향족 기(aromatic group)를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 비-한정적 예는 페닐, 나프틸, 안트릴, 피리딜 등을 포함한다. 광범위한 전자흡인기가 본 발명의 범위 내에 속하고, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로-치환(halo-substituted) 알킬, 카르복실산, 에스테르, 설폰산, 케톤, 알데히드, 설폰아마이드, 설폰, 설포닐, 설폭사이드, 할로-치환 설폰, 할로-치환 알콕시, 할로-치환 케톤, 아마이드 등, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 가장 바람직하게는, 전자흡인기는 트리플루오로메틸이다. 본 발명의 구체예에서, 지시 분자의 전자흡인기는 하기 나타낸 지시 분자의 특정한 화학 구조 중 R1 및/또는 R2 위치를 차지한다:
Figure 112013093087421-pct00001
여기서, 각 "Ar"은 아릴 기이고; R1 및 R2 각각은 동일하거나 상이하고 전자흡인기이며; "m" 및 "n"은 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고; R4는 검출가능한 모이어티이며; 및 각 R은 독립적으로, 0개 내지 10개의 인접한(contiguous) 또는 분지형 탄소 및/또는 헤테로원자를 갖는 결합기이고 하나 이상의 R은 추가로 중합성 단량체 단위를 갖는다. 특히 바람직한 구체예에서, 지시자는 도 2aa 내지 2bc에 도시된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 또한, 지시 단량체 화합물 및 검출 시스템이 중합체 형태로 존재할 수 있다는 것이 상기 정의로부터 이해될 것이다.
본 명세서에 기술된 발명은 지시자를 보호할 수 있고, 도 2aa 내지 2bc에 상세히 나타낸 바람직한 구조에 한정되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 체내로 투여되는 기타의 물질 및 생물의약품(biologics)는 산화, 특히 ROS로 인한 산화에 의해 손상될 수 있다. 그와 같은 기타의 물질은 흡광형(absorbance type) 지시자, 단백질, 분자, 정형외과용 이식물, 미용 이식물, 심박조율기 와이어 등일 수 있다. 지시자 또는 구조가 퍼옥사이드/ROS에 의한 산화에 영향받기 쉬운 한, 본 명세서에 기술된 발명은 그와 같은 지시자 또는 구조를 보호할 것이다.
이식가능한 장치는 단지 그 장치의 삽입을 가능하게 하는 일정 크기의 피부의 파괴(breach)를 요한다. 본 발명의 일 구체예에서, 센서는 그것을 근육과 진피 사이의 피하 공간 내에 위치시키는 과정에서 피부를 통해 이식된다. 가장 작고 생체적합성이 가장 높은 장치의 경우에도, 이물질 침입의 결과로 국소 조직 및 인접 조직에 기계적 손상이 발생한다. 이는, 우선 장치가 피부를 관통해야 하고, 그 후 그의 의도된 생체 내 기능을 발휘하기 위해 조직을 치환(displace)하여, 장치가 배치되고 머무르게 될, 포켓 또는 공간을 형성해야 하기 때문이다. 센서의 상대적인 크기 및 이동(displacement) 이외의, 센서 그 자체의 상대적인 생체적합성은, 센서 또는 장치를 제자리에 놓기 위하여 국소 조직에 가해지는 최소의 손상에 영향을 미치지 않는다. 이물질 침입 및 국소 조직 손상의 결과, 즉각적이고 정상적인 염증 케스케이드(cascade)가 숙주를 보호하기 위한 목적으로 그 침입에 직접 반응하여 숙주 내에서 시작되고, 침입의 기계적 손상을 교정하기 위한 회복 과정을 즉시 시작한다, 즉 상처가 치유되기 시작한다.
센서가 동물, 및 보다 정확하게는 사람의 내부에 배치될 경우, 거의 즉각적인 생물학적 반응, 및 염증의 직접적인 결과로 신체에 의한 센서의 확대된 성능에 가해지는 손상이 존재한다는 것이 관찰된다. 염증에 의한 손상의 순 결과는, 예를 들면 신호 강도를 감소시킴으로써 장치의 유효 수명을 단축시키는 것이다. 기타의 장치에 있어서, 유효 수명의 감소는 반응 파울링(response fouling), 기계적 강도의 감소, 전기적 또는 기계적 단열 특성, (생체적합성에 영향을 미칠 수 있는) 표면 침식의 관점에서, 또는 기타 측정가능한 특성에 따라 측정될 수 있다.
염증 반응은 부분적으로는 손상에 직접 반응하여 발생하는 일시적인 상태로 구성된다. 장치를 이식한 결과 필연적으로 작은 조직 손상이 존재하고, ROS와 연관된 염증 반응의 특정의 양태는 이식된 장치에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 것이 관찰되었다. 또한, 일시적인 치유 기간 후, 센서 주변의 염증 상태가 유의하게 진정됨에도 불구하고, 이식된 장치에 대한 만성적인, 낮은 수준의 이물 반응이 존재한다.
상기-언급된 문제에 대한 해결책은 이식물의 영역에서 국소적으로 발생되는 ROS를 분해하는 물질, 구조, 및/또는 코팅을 이식된 장치의 표면상에 또는 그 주변에 적용하는 것이다. 일단 장치가 이식되면, 그 물질, 구조, 및/또는 코팅은 다공성 센서 이식물로 들어오는 ROS에 대한 화학적 장벽을 제공함으로써, 도 1b에 도시된 바와 같이, ROS가 산화를 통해 지시 시스템(indicator system)을 공격할 수 있는 것을 방지한다.
본 발명의 구체예에서, 물질, 구조, 및/또는 코팅은, 예를 들면, 은, 팔라듐 또는 백금, 또는 그의 산화물과 같은, 생체 내 환경에서 충분히 무독성인, ROS (특히 과산화수소)의 분해를 촉매할 수 있는 생리적으로 적합한 금속 또는 금속 산화물을 포함할 수 있다. 생리적으로 적합한 금속이 본 발명의 구체예에서 코팅으로 구현되는 경우, 그 코팅은 스퍼터 증착에 의한 것과 같은, 적합한 방식으로 센서 물질에 적용될 수 있다. 상기 물질, 구조, 및/또는 코팅의 두께는 광범위하게, 예를 들면, 약 0.5 nm 내지 약 2.5 nm로 변할 수 있다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 상기 물질, 구조, 및/또는 코팅의 두께는 약 1 nm 내지 20 nm 두께일 수 있다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 상기 물질, 구조, 및/또는 코팅의 두께는 약 3 nm 내지 약 6 nm 두께일 수 있다.
도 3은 신호가 이식된 글루코스 센서로부터 나올 경우, 장치 이식에 대한 생물학적 반응, 특히, ROS의 존재의 결과로서, 정규화된(normalized) 신호 상실의 예를 도시하는 그래프이다. 도 3의 데이터는, 세 명의 서로 다른 사람에게, 후방 손목(dorsal wrist) 영역의 피하 공간 내에 이식된 3개의 센서 (P06, P10, 및 P11로 표시)로부터 얻었다. 이 과정의 종결 후, 외부 와치 판독기(external watch reader)를 센서 위에 두어 센서와 외부 판독기 간의 데이터 소통을 가능하게 하였다. 이 센서로부터 4일에 걸쳐 신호 데이터를 수집하였다. 이식 과정 (과정 자체는 약 5분이 요구됨) 후 1일 내에 매우 신속하고 유의한 신호의 감소가 발생한 것을 도 3으로부터 확인할 수 있다. 정규화 스케일 상에서, 두 개의 센서에서의 신호는 24시간 후 실질적으로 100% 감소된 반면, 제3 센서로부터의 신호는 24시간 후 약 90% 감소하였다. 이 신호의 감소는 이식물의 전반적인 유효 수명을 단축시키므로 바람직하지 않다.
본 발명의 구체예는 염증 반응과 연관된 ROS가, ROS가 존재할 수 있는 간극 공간 등에 배치된 센서 이식물에 손상을 입힐 수 있는 산화 메커니즘을 다룬다. 구체적으로, 본 발명의 구체예는 산화가 ROS에 의해 유발되는, 지시 고분자의 산화에 의한 신호의 상실을 다룬다. 사람 (및 동물)로부터 외식된(explanted) 센서의 분석은 활성산소종 공격의 구체적이고 결정적인 증거를 보여준다. 본 발명의 맥락에서, 외식된 센서는 생체 내로 이식된 후 그 생체로부터 제거된 센서 (또는 통상적으로 생물 조직이 아닌 외부 물질)이다. 외식된 센서는 생체로부터의 추출 후 외식체(explant)에 부착된 채 남아있는 생물학적 물질을 가질 수 있다. 상처 치유와 잠재적으로 연관된 산화제는, 손상에 반응하여 그 부위로 이동되는 국소적 회복 세포(local repair cell)로부터 생성되는 과산화수소, 수퍼옥사이드, 하이포클로라이트, 퍼옥시니트리트, 및 수산기 라디칼을 포함한다. 본 발명의 구체예에서 글루코스 센서로 작동하는, 지시 고분자에 가해지는 ROS에 의한 특정의 산화 반응의 손상이 도 1a에 나타난다.
도 1a는 본 발명과 관련하여 유용할 수 있는 하나의 글루코스 지시 분자 (단량체)의 생체 내 ROS 산화성 탈붕소화(oxidative deboronation) 반응을 나타내고, 호중구 회복 세포 메커니즘에 의해 생성된 ROS의 직접적인 결과로, 이 지시 시스템의 보로네이트 인식 요소가 수산기로 전환됨을 나타낸다. 지시 시스템의 보로네이트 인식 요소가 수산기로 산화된, 표준 지시 분자의 생체 내 변화된(altered) 지시 분자로의 전환은, 그 분자에서 활성의 완전한 상실 (구체적으로, 글루코스 농도에 의해 영향 받는 형광 변조)을 유발한다. 도 1a에 나타낸 바와 같은 반응에서 임계적 결합 에너지(critical bond energy)는: C-C = 358 kJ/mol; C-B = 323 kJ/mol; 및 B-O = 519 kJ/mol이다. 이들 결합 에너지는, 가장 낮은 결합 에너지를 갖는 탄소-붕소 결합이 산화에 의한 공격 및 절단에 가장 쉽게 영향받을 수 있다는 것을 암시한다. 이 분석은 Alizarin Red 분석 (보로네이트에 대해 음성)에 의해, 및 추가적으로 확대된 동물 검사(extended animal testing)로부터 외식된 센서에 대한 Gibbs 검사 (페놀에 대해 양성)로부터 확인된다. 지시 분자로부터 보로네이트의 상실은 직접적으로 형광 신호 변조의 상실을 초래한다.
전술한 바와 같이, ROS에 의해 유도된 산화는 센서를 피부 아래에 이식하는 자극 및 국소 조직에 수반되는 파괴와 소규모 손상의 결과로 얻어지는 정상적인 치유 염증(healing inflammation)의 결과이다. 지시 고분자가 하나 이상의 보론산 인식 요소를 포함할 경우, ROS에 의해 유도된 산화는 탈붕소화를 유발하여 지시 고분자로부터 신호의 상실을 초래하고, 그에 의해 센서의 유효 수명을 단축시킨다. 또한, ROS에 의해 유도된 산화는 기타의 유사하게 영향받기 쉬운 장치 또는 물질의 유효 수명을 단축시킬 수 있다. 과산화수소는 이식물의 지시 고분자를 산화시키는 가능성이 가장 높은 ROS 종으로 확인되었다.
그러나, 과산화수소의 산소와 물로의 분해는 하기와 같이 금속성 은에 의해 촉매된다:
금속성 은에 의한 과산화수소의 촉매에 의한 분해
Figure 112013093087421-pct00002
열역학적으로 우세함(favored)
하기 기술된 실험은, 금속성 은이 어떻게 과산화물이 센서의 생체 내 기능성을 파괴할 수 있는 것보다 더 빠르게 과산화수소를 분해함으로써 지시 이식물을 보호하는 방식으로 본 발명의 일 구체예에 따른 센서 상에 설치되거나 센서 내에 배열되는지를 결정하기 위해 수행되었다. 또한, 팔라듐 및 백금을 포함한 기타 금속을 과산화수소에 대한 유사한 활성 및 본 발명의 일 구체예에 따른 센서와의 통합에 대해서 연구하였다. 도 1b는 본 발명의 구체예에 따라, 과산화수소의 분해를 촉매하는 금속의 존재로 인해, ROS로부터 유래된 산화성 탈붕소화 반응으로부터 본 발명과의 관계에서 유용할 수 있는 하나의 글루코스 지시 분자의 생체 내 보호를 나타낸다. 또한, 촉매 반응에 의해 과산화수소를 분해하는 금속의 산화물이 본 발명의 구체예에 있어서 적합할 수 있다.
본 발명의 일 구체예는, ROS로부터 유래된 산화의 효과로부터 장치를 보호하는 보호층을 포함하는 이식가능한 장치이다. 구체예에서, 이 장치는 목적 분석 물질에 민감한 이식물 내에 내장된(embedded) 지시 고분자를 가질 수 있는 다공성 센서 이식물에 적어도 부분적으로 매입된(encased) 센서일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 지시 고분자는 글루코스의 존재에 민감할 수 있다. 구체예에서, 보호층은 ROS가 이식가능한 장치의 기타 구성요소와 반응할 수 있기 전, ROS의 분해를 촉매하는 금속으로 구성된다. 일부 구체예에서, 보호층의 금속은 은, 백금, 팔라듐, 망간, 및/또는 그의 합금 또는 금-함유 합금으로 구성된다. 일부 구체예에서, 보호층은 장치의 적어도 일부를 둘러싸는 와이어, 메쉬, 또는 기타 구조 용기(structural encasement)의 형태일 수 있다. 다른 구체예에서, 보호층은 장치의 적어도 일부 상에 스퍼터-증착된(sputter-deposited) 코팅의 형태일 수 있다. 이들 비-한정적인 구체예가 하기 기재된 예시적인 구체예로 이용된다.
본 발명의 일 구체예에서, 금속성 은은 센서 이식물과 외부 환경 사이에 배치되어, 과산화수소가, 메쉬와 같은, 다공성 촉매 장벽을 통해 확산되는 것이 요구되고, 따라서 지시 분자와의 반응 전에 물과 산소로 분해될 것이다. 과산화수소를 분해하기 위한 은의 효능을 도 4a에 나타낸 바와 같이, 180 × 180 마이크론의 순은 메쉬(pure silver mesh)를 이용하여 시험하였다. (이 메쉬에 대해 사용된 값은 와이어/인치를 의미한다. 또한, 도 4a는 스케일을 제공하기 위하여 은 메쉬와 함께 25 마이크론 두께(직경)의 금 와이어를 나타낸다.) 도 4b는 본 발명의 일 구체예에 따라, 메쉬(403) 및 메쉬(403)가 어떻게, 다공성 센서 이식물(402)의 영역을 갖는 센서(401)의 주위에 맞춰지는지에 대한 도시이다. 도 4c는 본 발명의 일 구체예에 따라 사용된 메쉬의 측면도 및 단면도(end view)에 대한 추가의 도시이다.
과산화수소에 대한 은 메쉬의 촉매 효과를 시험하기 위하여, 자일레놀 오렌지를 함유한 4개의 시료 (시료 A, B, C, 및 D)를 하기 설명된 바와 같이 시험하였다. 검출은 자일레놀 오렌지의 존재하에서 철의 철 이온으로의 산화에 기초하고, 용액 중 과산화수소를 포함하지 않은 시료가 투명하고 오렌지 색으로 보인다. 과산화수소가 자일레놀 오렌지와 함께 존재하는 경우, 용액은 자주색이고 불투명하게 보인다. 시료 (A)는 과산화수소가 첨가되지 않은 대조군이었다. 시료 (B)는 은을 포함하지 않고 0.2 mM 과산화수소를 포함하였다; 이 시료 중 과산화수소는 용액을 자주색이고 불투명하게 하였다. 시료 (C)는 30분 동안 은 메쉬를 포함한 0.2 mM 과산화수소를 포함하였다. 시료 (B)에 비하여, 시료 (C)는 보다 투명하고 밝은 색을 띠어서, 시료 (C)의 용액 중 과산화수소의 양이 감소되었음을 나타내었다. 시료 (D)는 60분 동안 은 메쉬를 포함한 0.2 mM 과산화수소를 포함하였다. 시료 (D)는 오렌지 색을 띠고 투명하며 대조군인 시료 (A)와 동일하게 보여서, 시료 (D) 용액 중 남아있는 과산화수소가 존재하지 않음을 나타내었다.
도 5a는 시료 (A), (B), (C), 및 (D)에 대한 가시광선 스펙트럼에서의 흡수 프로파일을 나타낸다. 주목할만한 것은, 60분 동안 은에 노출시킨 0.2 mM의 과산화수소인, 시료 (D)의 흡수 프로파일이 과산화수소를 포함하지 않은 대조군 시료 (A)의 흡수 프로파일과 거의 동일하다는 점이다.
도 5b는 물에서 과산화수소의 은 메쉬에 의한 인 비트로 분해 프로파일과, 인체 이식 부위에서 측정된 과산화수소의 인 비보 생성 프로파일 간 비교를 나타낸다. 이 인 비트로 분해 프로파일은 pH 약 7인 물 중 0.2 mM 과산화수소 1.5 mL 내에 있는 약 60 mg의 은 메쉬의 것이다. 두 프로파일을 비교하면, 180 × 180의 순은 메쉬와 같은 은 촉매를 사용한 과산화수소 분해 속도가, 사람의 제1형 당뇨병 상처 치유에서 측정된 과산화수소의 인 비보 생성 속도보다 약 7배 빠르다는 것이 명백하다.
과산화수소를 물과 산소로 분해하는 데 있어서 은의 촉매 활성은 매우 효과적이어서, 이와 같은 목적을 위해 이식가능한 장치와 함께 사용되는 은이, 이식물과 근접해 있기만 한 경우에도 여전히 효과적일 것이다. 다시 말해서, 은은 장치의 구조에 반드시 결합되거나 포함될 필요는 없다. 그러나, 과산화수소를 분해하는 은의 인 비트로 촉매 활성은 염소 이온에 의해 억제될 수 있다는 것이 알려져 있다. 염소에 의한 은의 이와 같은 억제는 은 촉매 피독(silver catalyst poisoning)으로 지칭될 수 있다.
또한, 팔라듐 및 백금과 같은 기타의 금속은 상이한 속도 및 효율 및 반응속도(kinetic) 프로파일로 과산화수소를 분해한다. 본 발명의 발명자는 팔라듐 또는 백금 어느 것도 염소에 의해 피독되거나 혈청 알부민 (70 mg/ml 이상)의 높은 단백질 농도에 의해 억제되지 않았다는 것을 발견하였다. 은과 유사하게, 팔라듐과 백금 또한, 신체가 과산화수소를 생성할 수 있는 것보다 빠른 속도로 과산화수소를 분해하고, 이식가능한 장치에 근접하여, 과산화수소가 그 장치에 도달하고 및/또는 손상시키는 것을 방지하는 데 있어서 효과적이다. 대안적으로, 은, 팔라듐, 백금, 금 또는 그의 조합의 합금 또는 그의 산화물이 과산화수소의 산소와 물로의 분해를 촉매하는 데 이용될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 근접(close proximity)은 장치 및/또는 물질이 의도된 방식으로 기능할 수 있게 하는 충분히 가까운 거리이다. 근접한 것으로서 인정되는 거리 또는 두께의 범위는, 구조적 구체예(structural embodiment)의 구조 및 배열에 따라, 변할 것이다. 일반적으로, 근접의 범위는 약 2.5 mm 이하일 것이다. 본 발명의 구체예에서, 센서를 보호하기 위해 이용되는 구조는 센서 몸체를 완전히 둘러싸거나 봉입할 필요는 없으나, 센서의 지시 영역을 보호하도록 구현되어야 한다.
백금과 팔라듐 시료를 인산염 완충 염수(PBS) 중 0.2 mM 과산화수소의 용액에 수 시간 동안 37℃에서 각각 두었다. 시료는 본 발명의 일 구체예에 따른 센서 중심(sensor core)의 막 이식물 영역 상에 배치되고(slid) 순수 금속 와이어로 싸인 백금 메쉬 및 팔라듐 코일이었다. 이 실험은 각 시도(trial)마다 도입된 신선한 과산화수소로, 여러 상이한 시료에 의해 반복되었다. 백금과 팔라듐 시료는 용액 중의 과산화수소를 완전히 분해하였다. 본 발명의 일부 구체예에서, 백금과 팔라듐은 금속 촉매를 센서 내로 포함시키는 구조를 설계하는데 이용되는 바람직한 금속이다. 이와 같은 구조는 장치 표면으로부터 측정된, 약 2.5 mm 이하의 두께일 수 있다.
도 6a 및 6b는 본 발명의 구체예에 따른, 센서 중심(601)에 감긴 와이어(602)의 측면도 및 단면도를 도시한다. 도 6c 및 6d는 본 발명의 구체예에 따른, 센서 중심(601)에 감긴 메쉬(603)를 도시한다. 비-제한적인 구체예에서, 와이어와 메쉬는 코일 또는 실린더 배열로 감기고(wrap) 센서로 연결되어(slip over), 글루코스와 같은 분석 물질이 코일 또는 메쉬의 틈 사이로 확산될 수 있게 한다. 코일 또는 메쉬 형태의 금속 또는 금속 산화물 외에, 본 발명의 구체예에서 고려된 기타의 구조적 배열은, 도 6e에서와 같은 천공형(perforated) 또는 슬롯형(slotted) 용기(604), 도 6f에서와 같은 천공형 또는 슬롯형 호일(605), 도 6g에서와 같은 천공형 또는 슬롯형 재킷(jacket)(606), 도 6h에서와 같은 링 또는 부분 링(partial ring)(607), 도 6i에서와 같은 위브(weave) 또는 첩직(Dutch weave)(608), 도 6j에서와 같은 지그-재그 패턴의 메쉬(609), 및 금속 및/또는 금속 산화물 와이어 및/또는 리본, 또는 기타 형태의 원료(material stock)로 제조된 기타 그와 같은 구조이다. 이들 구조는, 과산화수소가 이식가능한 센서의 이식물 내로 확산되려고 할 경우, 주위에 있는 과산화수소가 금속상에서 반응하도록 설계된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 설계는, 주변 과산화수소에 의한 산화로부터 이식물 지시 고분자를 보호하기 위하여, 외부 환경에 노출되는 금속의 표면적을 증가시키고, 이식가능한 센서의 이식물 표면을 덮는 충분한 밀도의 세공(pore), 틈(gap), 및/또는 다공(perforation)을 갖는 확산층이 되도록 의도된다.
본 발명의 대안적인 구체예는, 다공성 센서 이식물 내에 현탁된(suspended), (본 명세서에 개시된) 과산화수소의 분해를 촉매하는 금속의 나노입자 형태를 이용할 수 있다. 비-제한적인 일 구체예에서, 다공성 센서 이식재의 형성은, 나노입자 금속이 첨가될 수 있는 겔 현탁액을 포함할 수 있다. 일단 장치의 일부로 형성되면, 이식물 내에 포획된 나노입자 금속을 갖는 다공성 센서 이식물은 지시 분자와 같은, 센서 이식물 및 장치의 기타 구성요소의, ROS에 의해 유도된 산화를 방지하기 위해 작동할 수 있다. 본 발명의 구체예에서, 나노입자 금속은 다공성 센서 이식물 전체에 균일하게 분포될 수 있고 및/또는 이식물 내에 미세-국재화(micro-localized)될 수 있다. 본 발명의 비-제한적인 일 구체예에서, 이 나노입자 금속은 직경이 80 nm 이하일 수 있다.
구조 용기 (예를 들면, 와이어, 메쉬, 시스(sheath) 등)을 이용하는 구체예는, 이식가능한 장치의 매우 작은 크기로 인해, 과산화수소에 의한 산화적 분해로부터 이식가능한 장치를 보호하는데 성공적인 반면, 그와 같은 보호용 구조가 이식물과 외측 용액 (및 조직) 간 장벽과 같은 장치상에 기계적으로 설치되기 곤란하거나 어려울 수 있다는 것이 인식된다. 또한, 그와 같은 구조 용기(encasing)의 이용은, 특히 백금 및 팔라듐 물질의 경우 고가일 수 있다. 또한, 이식가능한 장치에 포함되는 구조에 요구되는, 주변 효과(edge effects), 표면 형태학, 및 작은 크기의 제작 품질(fabrication quality)은 구조 용기에 관련된 문제일 수 있다. 또한, 과산화수소의 촉매화는 금속의 표면에서 발생하고, 과산화수소 원자의 크기에 비하여, 구조적 구체예에서 고려되는 금속의 양은 과산화수소의 원하는 분해를 달성하기 위해 이론적으로 요구될 수 있는 것보다 큰 규모(orders of magnitude)일 수 있다. 또한, 조직이 코일, 메쉬, 위브 등의 공간으로 성장할 수도 있고, 센서의 잠재적인 제거를 보다 지루하고 국소 조직에 일정 정도 손상을 미치게 할 수 있다는 우려가 있다. 그러나, 이는 구조 용기를 이용하는 구체예가 ROS에 의해 유도된 산화와 관련된 전술된 문제에 대한 실행가능하고 강력한 해결책이 아니라는 점을 암시하는 것을 의미하지는 않는다. 반대로, 그들은 매우 효과적인 것으로 확인되었다.
본 발명의 다른 구체예에서, 보호용 금속이 스퍼터 코팅 기법을 이용하여 다공성 센서 이식물에 적용될 수 있다. 예를 들면, 이 기법은 은, 백금, 팔라듐, 망간, 금, 및 그의 합금 및/또는 산화물을 포함하는 스퍼터링 표적(sputtering target)을 이용할 수 있다. 금속 또는 금속 산화물에 의해 스퍼터 코팅된 센서 이식물은 센서 이식물 내로 분석 물질을 통과시킬 수 있도록 충분히 다공성을 유지해야 하지만, 센서 이식물 내로의 과산화수소의 확산에 대한 보호용 장벽으로서 여전히 효과적으로 작용해야 한다. 본 발명의 구체예에서, 촉매로 작용하는 금속 또는 금속 산화물은, 외계 및 내부 이식물 간의 약간 구불구불한(tortuous) 확산층으로 배열될 수 있어서, 높은 농도 및 빠른 생리적 생성 속도의 과산화수소로부터도 지시자를 보호한다. 또한, 약간 구불구불한 확산층은 영구적으로 선택적인 촉매성 장벽(permanently selective catalytic barrier)으로 특징지어질 수 있다. 스퍼터 증착(sputter deposition)은 물질을 금속원 또는 "표적"으로부터 스퍼터링, 즉 토출(ejecting)한 후, 그 표적으로부터의 원자를 기질 상에 증착시킴으로써 얇은 금속 필름을 증착시키는 잘 알려진 방법이다. 일반적으로, 진공-밀폐 환경 내에서, 고에너지 이온화 가스는 플라스마를 형성하고 표적을 향해 투사되어(projected) 금속 표적의 원자를 그 표적으로부터 분리시킨다(broken off). 표적으로부터 제거된(dislodged) 금속 원자가 기질 상에 증착될 경우, 그 금속의 얇은 막이 기질 상에 형성되고 기질과 결합한다. 표적에 대한 투사에 사용되는 가스 및 표적 자체의 조성에 따라서, 기질 상에 증착되는 금속 필름은 순 금속, 합금, 산화물, 질화물, 산질화물 등일 수 있다. 도 7은 스퍼터 코팅 챔버의 일반적인 표현이다.
다공성 센서 이식물상으로의 스퍼터 증착의 초기 검사를 위해 금 표적을 이용하였다. 도 8A 내지 C는 금으로 스퍼터 코팅된 센서 이식물의, 배율 증가에 따른, 3개의 SEM 이미지이다. 다공성 센서 이식재 자체는 정상적으로는 SEM에 의해 가시적이지 않다. 사진 속 이미지는, SEM 하에서 가시적인, 하이드록시에틸메타크릴레이트 (hydroxyethylmethacrylate; HEMA) 공중합체 이식물(801)의 표면상에 스퍼터링된 금속성 금의 이미지이다. 따라서, 이들 사진은 단지, 금 표적을 이용한 스퍼터 증착 후 이식물 요소 표면을 덮은 금속성 금 쉘(shell)의 사진이다. 도 8A 내지 C에서 이용된 센서 이식물(801)은 절단된 후 스퍼터링되어, 이식물 막의 단면 이미지 및 풀 깊이(full depth)를 SEM 하에서 관찰할 수 있었다. 만일 단지 외측으로부터 스퍼터링된 후 절단되고, 그 후 SEM 이미지화되었다면, 예상되는 이미지는 하부의 비가시적인(invisible) 유기 이식물 층 위에 배치된(riding atop) 금속성 다공성 얇은 층일 것이다. 이식물 영역에서 가시적인 금속성 금 층은, 매우 얇고 (수 nm), 최소한 다공성 이식물 자체의 표면적과 일치하는 매우 큰 표면적을 갖는다. 금속에 의한 이식물(801)의 스퍼터 코팅은 이식물의 마크로-기공성(macro-porosity)을 방해하거나(clog) 또는 막지(foul) 않는다; 즉, 목적 분석 물질이 여전히 지시 분자를 통해 확산되고 이와 상호작용할 수 있을 것이다. 본 발명의 구체예에서, 센서를 보호하는데 이용되는 코팅은 센서 몸체(802)를 완전히 둘러싸거나 봉입할 필요도, 센서 상에 존재하는 다공성 이식물(801)의 전체 부분(entire portion)을 덮을 필요도 없으나, 다만 센서의 지시 영역을 보호하도록 구현될 필요는 있다.
도 9는 센서 몸체의 내부 지향적인, 이식물의 외측 표면으로부터의 SEM 사진이다. 또한, 이 이미지는 엄밀히 말해 이식물의 이미지가 아니고, 이식물을 SEM에 의해 가시화되도록 하는, 이식물 상에 스퍼터링된 금속성 금의 이미지이다. 이 이미지는, 가시적인 이식물의 전체 표면적이 효과적으로 금에 의해 코팅됨을 나타낸다. 따라서, 노출된 금속의 표면적이 적어도 이식물의 표면적에 상당한다는(equivalent) 것을 추론할 수 있다. 전술된 도 6a의 구체예는 400 마이크론 직경의 팔라듐 와이어 코일을 이용하고, 외경(outside diameter) 주위를 감은 과산화수소에 대한 탁월한 보호를 나타내었다. 다공성 센서 이식물 상으로의 금속의 스퍼터 코팅은 와이어 코일보다 더 큰 표면적을 갖는다. 이는, 다공성 센서 이식물 상에 스퍼터 코팅된 금속의 보호 능력이 상기 논의된 발명의 구조 용기를 이용하는 구체예보다 우수할 수 있다는 것을 암시한다.
도 10a는 본 발명의 일 구체예에 따른, 센서 몸체(1003)의 외측 구조의 일부일 수 있는, 다공성 센서 이식물을 포함하는 구불구불한 막 구조(1000)의 도시이다. 용질(1001)은 막(1000)을 통과하고 가로지르기 위해 구불구불한 확산 통로(1002)를 따라야 한다. 도 10b는, 또한 다공성 센서 이식물(1000)에 표시된 지시 분자(1005)를 갖는, 금속화된 표면층(1004)을 갖는 구불구불한 막(1000)의 도시이다. 이것은 구불구불한 확산 장벽을 형성함에도 불구하고, 마크로세공은 여전히 약 1 마이크론이고, 금속 오염(metal fouling) 없이 활짝 열려있다. 구체예에서, 스퍼터링된 다공성 센서 이식물의 깊이는 마이크로 수준의 시선에 제한된다. 표적으로부터 스퍼터링된 금속은, 스퍼터링된 금속이 충돌 후 증착(deposits upon impact)하므로, 통상적으로 구불구불한 막 구조로 깊게 확산될 수 없고, 따라서 도 10b에 나타낸 바와 같이, 그림자 진 표면 아래 영역은 코팅되지 않은 채 남아있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 다공성 센서 이식물 내로 금속화된 층(1004)의 두께는 5 마이크론 이하일 수 있다. 다른 구체예에서, 추가의 압력이 스퍼터링 환경에 도입될 수 있거나, 자기장이 이용될 수 있거나, 또는 기타의 방법이 이용되어 구불구불한 막(1000)이 가시선 증착의 지점(point of line of sight deposition)을 지나 스퍼터링되도록 함으로써, 금속화된 층(1004)이 다공성 센서 이식물의 풀 깊이를 통해 아래로 확장될 수 있다. 전술한 바와 같이, 센서 이식물은 스퍼터 증착 후 다공성으로 남아있다.
본 발명의 특정의 구체예에서, 다공성 센서 이식물의 풀 깊이는 약 100 마이크론이다. 금속에 의해 스퍼터 코팅된 다공성 센서 이식물의 표면적은 스퍼터링된 금속에 의해 덮인 지시 분자의 기능을 상실할 것으로 예상된다. 그러나, 그와 같은 구체예에서, 약 상부 5 마이크론이 표면 금속화에 할당되어 촉매성 금속 보호층을 제공한다면, 센서 이식물의 나머지 약 95 마이크론은 본 발명의 구체예에 따른 신호 및 변조를 제공하기에 충분하고도 남는다. 이식물 막 상에 스퍼터링된 금속이 이식물 막의 구조적 완전성 또는 기능에 부정적인 영향을 미칠 것에 대해서는 걱정할 필요가 없다. 본 발명의 구체예에서, 금속 층의 두께는 약 0.5 nm 내지 약 500 nm 두께일 수 있다. 본 발명의 특정한 구체예에서, 스퍼터링된 금속층의 두께는 약 1 내지 20 nm 두께이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 스퍼터링된 금속층의 두께는 약 3 내지 6 nm 두께이다.
바람직한 구체예에 있어서, 팔라듐과 백금은 모두 통상적으로 사용되고 상업적으로 입수가능한 스퍼터링 표적이다. 이들 금속, 또는 이들 금속의 합금 또는 조합 또는 선택적으로 이 종류의 다른 것이 다공성 이식물 층의 표면을 스퍼터링하는데 이용될 수 있다. 센서 이식물 상에 스퍼터링되는 이들 금속은, 글루코스 (또는 다른 목적 분석 물질)의 자유 확산을 가능하게 하나, 또한 상처 치유 동안 및 생체 내에서 센서의 유효 수명 기간 동안 센서 표면에 접하는 과산화수소를 분해시킬 이식물 상의 보호층을 구성할 수 있다. 여러 구체예에서, 센서 중심의 전체 표면이 스퍼터 코팅되거나 센서 중심의 일부만이 코팅될 수 있다.
도 11a 및 11b는 본 발명의 맥락에서 이용될 수 있는 대표적인 센서 장치를 도시한다. 구체적으로, 도 11a 및 11b는 대표적인 전자-광학 감지 장치의 내부(1104)의 마이크로일렉트로닉스(microelectronics)(1105)를 포함하는 중합체 용기(1103)를 나타낸다. 마이크로일렉트로닉스(1105)는, 예를 들면, 방사선원(1102) 및 검출기(1101)와 같은, 마이크로일렉트로닉 구성요소를 포함할 수 있다. 바람직한 일 구체예에서, 방사선원(1102)은 LED이고, 기타의 방사선원도 이용될 수 있다. 또한 바람직한 일 구체예에서, 검출기(1101)는 감광성 요소 (예를 들면, 광검출기, 광다이오드)이고, 기타의 검출 장치도 이용될 수 있다. 대표적인 전자-광학 감지 장치에 포함될 수 있는 마이크로일렉트로닉스는, 본 명세서에 참조에 의해 그 전체가 포함되는, 미국 특허 제6,330,464호에 기술되어 있다.
도 11b에 보다 상세하게 나타낸 바와 같이, 센서 장치의 표면은, 도 10b에 유사하게 나타낸 바와 같이, 다공성 센서 이식물(1000)을 덮는 백금 금속 코팅(1004)을 갖는 구불구불한 막을 포함한다.
스퍼터 코팅으로 이용되는 본 발명의 범위 내의 금속 (예를 들면, 백금, 팔라듐 등)은 센서 이식물의 세공을 잠재적으로 방해하거나 막는 데 대한 걱정을 유발하지 않는다. 예를 들면, 백금 원자의 원자반경은 135 pm이고 직경은 270 pm이며, 즉, 백금 원자는 0.27 nm의 직경을 갖는다. 따라서, 센서 이식물 표면의 상부에 있는, 약 3 nm 두께인 백금의 스퍼터 코팅은, 약 11개의 백금 원자 두께가 될 것이다. 유사하게, 약 6 nm 두께의 백금 코팅은 약 22개의 백금 원자 두께일 것이다. 따라서, 1 ㎛ (1,000 nm) 너비의 마크로세공을, 세공 벽의 금속 코팅의 두께에 의해 6 nm까지 줄이는 것은, 994 nm의 세공 직경을 남기며, 이는 세공의 유의한 압축은 아니다. 유사하게, 금 스퍼터 코팅에 의해, 도 9의 SEM 이미지에서 나타난 바와 같은 다공성 센서 이식물의 마크로세공의 최대 직경은 약 1 ㎛이다.
개시된 스퍼터 코팅 방법은 다공성 센서 이식물의 마크로세공을 완전히 채우지 않고, 외측 마크로세공 안에 막을 형성(line)하므로, 본 발명의 일부 구체예는 의도적인 다공성 구조의 이점을 유지할 수 있다. 대안적으로, 비-다공성 구조가 스퍼터 코팅되어 ROS에 의한 분해를 방지하는 동일한 목표를 달성할 수 있다. 비교적 빠른 산화제 분해 속도를 갖는 스퍼터 증착된 촉매성 코팅은, 본 발명의 구체예의 다공성 센서 이식물과 같은 산화 민감성 물질에 인접하여 대안적으로 또는 추가로 적용될 수 있고, 그와 같은 산화 민감성 물질의 산화적 분해를 효과적으로 방지할 수 있다. 예를 들면, 센서의 단지 절반 또는 그 미만으로, 또는 그의 표면의 일부에 산화 민감성 영역을 갖는 센서 (또는 기타의 장치)에 있어서, 스퍼터 코팅은 (도 6h에 나타낸 구조 용기 구체예와 유사하게) 그 센서의 반대쪽 (즉, 뒤쪽)에 가해질 수 있고, 코팅의 근접성은, ROS의 빠른 동적 분해 속도로 인해, 산화로부터 센서의 기능적인 요소를 보호하기에 충분할 것이다. 스퍼터 코팅은 연속적이어야 할 필요는 없다; 스퍼터 코팅은 장치, 센서, 또는 물질을 보호하는데 필요한 산화제 분해 속도를 달성하기 위한 (면적 및/또는 질량의 관점에서) 양의 촉매를 제공하기 위해 필요한 만큼, 하나 이상의 충분한 영역, 근접성, 및/또는 형태로 가해질 수 있다. 대안적으로, 스퍼터링된 물질의 원하는 코팅은, 센서 또는 장치를 스퍼터 챔버에 넣기 전에 그의 표면을 단순히 마스킹함으로써 제조되어, 원하는 촉매의 형태 및 배치에 따라 스퍼터링된 촉매 물질의 증착을 가능하게 할 수 있다.
시험 목적을 위해, 백금 표적에 의한 스퍼터 코팅이 수행되어, 센서 중심 (내부 전원, 송신기 등이 없는 본 발명의 일 구체예에 따른 센서 몸체)에 백금 코팅을 생성시켰다. 중량의 관점에서, 다공성 센서 이식물 표면상에 스퍼터링된 백금의 총량은 약 10 ㎍으로 예상된다. 이 결정은 센서 중심 표면적 평가, 금속 밀도, 및 정격(nomimal) 금속화 두께 (약 3 nm)로부터 얻어진다. 동일한 금속화 두께에 해당하는 팔라듐의 중량은 약 5 ㎍이다.
다공성 센서 이식물을 효율적으로 스퍼터 코팅하기 위하여, 센서 중심의 구체예는 센서 중심 길이의 부분을 따르는 "새들 컷(saddle cut)"을 갖도록 변형시켰다. 일부 구체예에서, 이 새들 컷은, 센서 몸체의 포켓 영역에 주조될 다공성 센서 이식재와 지시 단량체의 공-중합 제조를 가능하게 하는, 센서 몸체의 표면으로 기계가공되는, 리세스된(recessed), 균일한 깊이의 포켓이다. 구체예에서, 지시 고분자를 갖는 다공성 센서 이식물은 이들 영역 내에 위치한다. 새들 컷은 지시 고분자를 갖는 다공성 센서 이식물의 영역, 및 그에 따라 스퍼터 코팅을 위한 영역을 국한시키고, 이는 생체 내에서 기능할 경우 센서로부터의 유도 전력 원격계측(inductive power telemetry)에 의한 기생 간섭(parasitic interference)을 최소화하도록 한다. 또한, 새들 컷은, 단지 국소 영역에만 코팅에 요구되므로, 스퍼터 챔버 내 센서의 효율적인 설치를 가능하게 하여, 센서 중심의 회전의 필요성을 제거한다. 본 발명의 다른 구체예에서, 센서 중심의 둘 이상의 측면 또는 영역이 스퍼터 코팅될 수 있다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 코팅 영역은, 스퍼터 코팅의 크기 및 기하학적 구조가 센서의 기능을 수용하는 한, 적합한 형태, 예를 들면, 둥근, 정사각형의, 직사각형의 형태, 또는 심지어 센서 중심을 연속해서 둘러싸는 영역의 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 구체예가 도 12 내지 16에 추가로 나타나고 도시되어 있다. 도 12a는 테이퍼형 깊이 절삭(tapered depth cut)을 갖는 새들 컷의 측면 프로파일 이미지를 도시한다. 도 12b는 균일한 절삭 깊이를 갖는 새들 컷의 측면 프로파일 이미지를 도시한다. 도 12c는 새들 컷 센서 중심에 대한 설계 도식(design schematic)이다. 도 12d는 균일한 깊이의 새들 컷 센서 중심의 평면도의 도시이다. 도 13 및 14는 새들 컷 센서 중심 (도 13)과 표준 "360도 컷" 센서 중심 (도 14) 간 차이를 나타낸다. 도 13 및 14의 센서 중심은 완충용액 내에 잠겨있고, 재수화된 지시 고분자를 갖는 영역은 불투명한 백색으로 보여진다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 새들 컷 이식물이 본 발명의 모든 구체예에 대하여 요구되는 것은 아니다; 다공성 센서 이식물은, 그것이 센서 몸체의 특정한 영역 내에 위치하거나 센서 몸체를 완전히 덮는지 여부와 무관하게 보호될 수 있다. 도 15는 새들 컷 센서 중심이, 지시 분자를 갖는 다공성 센서 이식물의 영역을 보호하기 위하여 스퍼터링에 노출되는 영역 (도시된 바와 같이, 다공성 센서 이식물 영역을 갖는 센서 중심의 좌측 절반)의 추가의 도시이다.
제조시의 고려사항 또는 생체 내 기능성이 배열에 의해 향상된다면 기타의 배열 또는 컷이 이용될 수 있다. 예를 들면, 센서 중심이 기타 기하학적 구조에 따라 절삭되거나, 스퍼터링될 수 있는 여러 깊이의 천공(perforation)을 갖거나, 또는 센서 중심과는 별개로 스퍼터링된 (어떤 형태의 장치에도 적용될 수 있는) 필름으로 둘러싸일 수 있다.
도 16a 및 16b는 아르곤 플라스마에 의해 증착된, 3 nm의 백금으로 스퍼터링된, 건조된, 지시층 (다공성 센서 이식물)을 갖는 새들 컷 중심을 나타내는 이미지이다. 이 층은 매우 얇기 때문에 백금 코팅의 가시적인 흔적이 존재하지 않는다. 완충용액 내에 침수 후, 투명한 건조된 (스퍼터링된) 이식물은 도 16c에 나타낸 바와 같이 백색의 불투명한 기능적인 상태로 재수화된다. 3 nm의 금속화 층은 단지 약 11개의 원자 두께이므로 표면 금속화의 흔적은 가시적이지 않다.
도 17a 및 17b는 (각각 변조의 퍼센트 및 절대 변조(absolute modulation)의 관점에서) 3개의 센서 중심으로부터의 신호 강도의 변조 데이터를 나타낸다. 변조는 센서 중심으로부터 측정된 신호 강도를 의미한다. 3개의 새들 컷 중심이 시험되었고, 그것은 스퍼터 코팅을 거치지 않은 하나의 대조군, 및 중심 3이 중심 2보다 더 두꺼운 백금층을 갖는 것인, 두 개의 상이한 두께의 백금으로 스퍼터링된 "중심 2" 및 "중심 3"이다.
과산화수소의 처리 전에, 0 mM의 글루코스 및 18 mM의 글루코스의 존재 하에서 각 중심의 신호 강도를 형광계에 의해 측정하였다. 다음으로, 각 중심을 37℃에서 24시간 동안 완충용액 중의 0.2 mM 과산화수소에 침수시킨 후 신호 강도를 다시 시험하였다. 탈보호된 중심의 신호 강도는 단지 과산화수소에 의한 1회의 24시간 처리에 의해 파괴되었다. 중심 2 및 중심 3은 (실험 오차 이내에서) 영향받지 않은 채 유지되었다. 이 시스템에 두 번째 24시간 과산화수소 노출 세션을 위해 중심 2 및 중심 3을 다시 로딩시켰다. 두 번째 산화, 총 누적 48시간의 과산화수소 노출 후, 중심 2 및 중심 3 어느 것도 과산화수소로 인한 유의한 분해를 나타내지 않았다. 분광계 설정에 있어서 실험적인 오차 또는 매우 작은 샘플링의 결과일 수도 있지만, 표면상에 더 두꺼운 백금층을 갖는 중심 3에 대한 데이터가 약간 더 우수한 (더 잘 보호되는) 것으로 보인다.
도 17a 및 17b는, 0.2 mM 과산화수소 중 24시간의 침수 후에, 백금으로 스퍼터 코팅되지 않았던 대조군 시료 중심은 그의 신호가 과산화수소 노출에 의해 파괴되었다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 백금 스퍼터 코팅을 갖는 중심은 동일한 기간 전체에 걸쳐 완전하게 보호되었다. 이는, 주변부의 고농도의 과산화수소로 인한 산화로부터 이식물 지시층을 보호하기 위한, 이식물 표면상의 매우 얇게 스퍼터링된 촉매의 인 비트로 효과를 입증한다.
본 발명의 목적은 상처 치유 동안의 산화 및 센서 수명기간 동안 더 낮은-수준의 만성 산화에 의해 유발되는 주요 신호 손실로부터 보호하는 것이다. 장치가 상처 치유 동안 발생하는 산화로부터 보호된다면, 궁극적으로 센서 이식물의 유효 수명을 확립하는 것은 더 낮은-수준의 만성 산화가 된다. 장기간의 이물 반응으로부터의 산화를 방지하는 보호층은 센서의 유효 수명을 크게 연장시킬 것이다.
생체 내 장치를 위한 추가의 중요한 성능 인자는 교정(calibration) 간 시간의 연장이다. 더 긴 재교정 간격(recalibration interval)을 갖는 장치가 센서의 증가된 수명으로 인해 비용 및 건강에 있어서 사용자에게 더 좋다. 일반적으로, 그 외에는 기계적, 화학적, 및 전기적으로 안정한 센서는, 분석 물질의 농도가 유일한 변수인 동안 교정 상태를 유지할 것이다. 그러나, 만성적인 산화 하에서, 꾸준한 분해성 변화(degradative change)가 지시자 또는 구성 물질의 산화에 의해 장치에 부과됨으로써, 단지 분석 물질의 변화에만 기인되는 변화를 초과하는 기계적 및/또는 화학적 변화를 유발한다. 화학적 또는 생화학적 전환 시스템(transduction system)을 이용하는 센서에 있어서, 지시자의 점진적 산화는 시간의 경과에 따라 신호 드리프트(signal drift) 또는 신호 감쇄로 나타내는 제2 변수가 된다. 분석 물질에 의해 유발되지 않는, 또는 신호 처리 시스템에 의해 이해되고 보상되는 신호 이동은, 센서가 교정으로부터 벗어나게 하고(drift out of calibration) 그의 성능 표준 내로 재-교정되어야 한다. 센서 전환 시스템 내의 지시자 또는 물질 성분의 산화를 제거하거나, 또는 그 진행을 늦추는 것에 의해서도, 재교정 간격은 연장된다. 일부 생체 내 센서는 24시간 마다 3회의 재교정을 요구할 수 있다. 단지 1주일, 1개월, 또는 1분기 마다 1회와 같은, 유의하게 더 긴 간격으로 재교정될 필요가 있는 센서는 사용자에게 훨씬 큰 가치를 지닌다. 본 발명의 구체예에서, 지시 분자가 충분히 보호되어 신호의 급격한 상실이 없거나, 분해성 변화가 완전히 중단된다면, 필요한 교정은 제조시에만 존재할 것이다.
센서의 표면상에 설치된 플라스마 스퍼터링된 백금 다공성 촉매성 확산 장벽(plasma sputtered platinum porous catalytic diffusion barrier)의 이용에 의해, 사람에서 ROS 분해로부터의 이식된 센서의 보호를 평가하기 위한, 연구를 수행하였다. 이 연구에서, 21개의 센서에 Electron Microscopy Sciences EMS150TS을 이용하여 3 nm 깊이까지 금속성 백금에 의해 스퍼터링하였다. EMS150TS의 플라스마 챔버를 플러싱 하고, 비우고, 0.01 mbar까지 아르곤 기체로 다시 채웠다. 전류는 25 mA로 설정하고, 백금 두께는 챔버 내에 장착된 두께 모니터에 의해 결정하였다. 백금 증착 후, 센서를 에틸렌 옥사이드에 의한 멸균을 위해 포장하고 70% 상대습도 (RH)에서 보관하였다.
21개 실험용(experimental) 모든, 백금 스퍼터링된 센서를 12명의 사람 (제1형 당뇨병) 자원자의 후방 손목 영역에서 근막(fascia) 위의 피하 공간으로 이식하였다. 유사하게, 백금 처리가 없는 12개의 대조군 센서를 7명의 제1형 당뇨병 사람 자원자에서 동일한 손목 위치에 이식하였다. 개체 식별 번호는, 센서가 각각 왼팔 또는 오른팔에 이식되었는지를 표시하기 위하여 각각 "LA" 또는 "RA"를 포함한다. 나타낸 데이터는 외부 판독자로의 센서의 무선 원격측정 이송(telemetry feed)으로부터 얻어진 변조이다.
표 1은 생체 내 이식물로부터 얻은 비교 결과를 나타낸다. 대조군 센서로부터 얻은 데이터는 이식 동안 7일, 10일, 16일, 23일, 및 28일에 기록되었다. 실험용, 백금 스퍼터링 된 센서로부터 얻은 데이터는 이식 후 3일, 13일, 21일, 26일, 및 29일에 기록되었다.
개체 Lot # 각 판독 세션에서 유지된 변조
(Modulation remaining at each read session)

대조군 		7일 10일 16일 23일 28일
D05 LA 03052011 33% 32% 31% 19% 18%
D05 RA 03252011 0% 0% 0% 0% 0%
D06 LA 03052011 66% 56% 55% 53% 52%
D06 RA 03252011 0% 0% 0% 0% 0%
D07 LA 03052011 59% 58% 57% 50% 48%
D07 RA 03252011 72% 71% 34% 23% 22%
D08 LA 03052011 86% 85% 37% 33% 30%
D08 RA 03252011 22% 22% 21% 20% 20%
D09 LA 03052011 53% 52% 51% 49% 48%
D09 RA 03252011 0% 0% 0% 0% 0%
D10 RA 03252011 47% 46% 45% 41% 40%
D11 LA 03252011 0% 0% 0% 0% 0%
합계
(combined)		 37%±32% 35%±31% 28%±23% 24%±21% 23%±20%
백금 스퍼 터링된 것
( platinum sputtered
3일
13일
21일
26일
29일
D18 LA 05202011 98% 94% 91% 90% 88%
D18 RA 05202011 94% 91% 88% 87% 85%
D19 LA 05202011 92% 90% 77% 75% 74%
D19 RA 05202011 91% 78% 76% 75% 73%
D20 LA 05202011 72% 69% 67% 66% 65%
D21 RA 05202011 87% 83% 80% 79% 77%
D22 LA 05202011 90% 81% 79% 77% 75%
D23 LA 06032011 92% 88% 85% 83% 82%
D23 RA 05202011 84% 74% 66% 62% 60%
D24 LA 06032011 98% 92% 88% 85% 84%
D24 RA 05202011 85% 74% 67% 63% 60%
D25 LA 06032011 91% 84% 79% 76% 74%
D25 RA 05202011 89% 83% 78% 76% 74%
D26 LA 06032011 99% 94% 91% 89% 88%
D26 RA 06032011 99% 94% 91% 89% 88%
D27 LA 07222011 99% 94% 91% 89% 88%
D27 RA 07222011 94% 90% 87% 85% 84%
D28 LA 07222011 75% 71% 67% 65% 64%
D28 RA 07222011 95% 91% 88% 86% 85%
D29 LA 07222011 99% 95% 91% 90% 88%
D29 RA 07222011 95% 90% 86% 84% 83%
합계 91%±7.5% 86%±8.3% 82%±8.9% 80%±9.3% 78%±9.5%
표 1의 데이터로부터 확인될 수 있는 바와 같이, 백금 표면 확산 장벽은 처리되지 않은 장치에 비하여 2배를 초과하는 만큼의 신호를 보존한다. 중요하게도, 백금 스퍼터 처리를 이용한 센서 어느 것도 처리되지 않은 군에서 전형적인 0까지 분해되지 않는다. 데이터는, 백금이 주변에서 계속 진행 중일 수 있는, ROS를 요구하는 정상적인 치유 반응(heal-up reaction)을 방해하지 않고 지시 이식물의 미세환경 내에서 지시 시스템의 국소적 보호를 제공한다는 것을 나타낸다. 또한, 대조군에서 남아있는 것으로 나타나는 변조의 유의한 센서-대-센서 및/또는 개체-대-개체의 가변성은 실험용, 백금 스퍼터 군에서 나타나지 않는다.
표 2는 표 1의 생체 내 이식물에 대한 기대 수명 데이터를 나타낸다. 이식물의 기대 수명은 곡선 적합 외삽(curve fit extrapolation)에 의해 계산된다. 표 2에서, 컬럼은 일 수의 범위 및 방문 횟수의 관점에서 데이터를 표시한다. 명시된 범위의 일 수로부터 수집된 데이터를, 그 신호가 너무 낮게 저하되어 정확성 규격(accuracy specification)을 유지할 수 없게 되기 전에, 센서의 기대 유효 수명을 계산하고 외삽하기 위해 이용하였다. 장치 또는 물질의 이식 후, 염증 반응의 ROS를 포함하는 자연적인 치유 과정이 계속된다. 따라서, 이 치료 기간 내에 또는 그 후에 후속 시간 간격에서 행해진 계산은, 이식 직후에 치유가 막 시작된 경우 계산된 것보다 이식된 장치 또는 물질의 완전한 수명을 보다 잘 나타내는 것으로 기대될 것이다. 이 기간의 종료 무렵에 이용된 데이터는, 그 치유 과정이 기간의 종료 무렵에 더 안정적이므로, 보다 일찍 얻어진 데이터보다 더 안정적이고 더 정확한 것으로 기대될 것이다. 각 컬럼에 표시된 방문은, 환자가 이식-후, 환자의 이식물로부터의 계산에 이용된 측정값이 취해질 때까지 행한 클리닉으로의 방문 횟수를 의미한다.
개체 Lot # 기대 수명 (일)
대조군 7-10일
(2회 방문)		 7-16일
(3회 방문)		 7-23일
(4회 방문)		 7-28일
(5회 방문)		 10-28일
(4회 방문)		 16-28일
(3회 방문)
D05 LA 03052011 335 335 77 79 73 65
D05 RA 03252011 0 0 0 0 0 0
D06 LA 03052011 63 146 215 253 377 398
D06 RA 03252011 0 0 0 0 0 0
D07 LA 03052011 370 389 225 228 214 190
D07 RA 03252011 395 45 45 54 55 88
D08 LA 03052011 403 43 54 66 70 123
D08 RA 03252011 218 234 238 239 241 242
D09 LA 03052011 320 368 374 377 383 382
D09 RA 03252011 0 0 0 0 0 0
D10 RA 03252011 359 360 242 243 222 211
D11 LA 03252011 0 0 0 0 0 0
합계 205±177 160±166 123±129 128±132 136±145 142±145

백금 스퍼 터링된 것 		3-13일
(2회 방문)		 3-21일
(3회 방문)		 3-25일
(4회 방문)		 3-29일
(5회 방문)		 13-29일
(4회 방문)		 21-29일
(3회 방문)
D18 LA 05202011 418 419 420 420 421 422
D18 RA 05202011 405 407 408 409 411 412
D19 LA 05202011 443 250 252 264 239 431
D19 RA 05202011 151 214 244 272 424 431
D20 LA 05202011 403 403 403 403 403 403
D21 RA 05202011 398 413 417 420 430 430
D22 LA 05202011 268 328 352 357 422 379
D23 LA 06032011 439 438 438 435 433 431
D23 RA 05202011 126 142 184 211 246 319
D24 LA 06032011 205 346 371 395 469 470
D24 RA 05202011 81 188 176 191 232 188
D25 LA 06032011 107 198 262 307 428 440
D25 RA 05202011 123 218 282 324 431 441
D26 LA 06032011 467 469 470 470 470 468
D26 RA 06032011 453 454 455 453 453 451
D27 LA 07222011 463 461 461 461 460 460
D27 RA 07222011 511 513 514 513 513 512
D28 LA 07222011 182 294 353 353 442 451
D28 RA 07222011 469 476 479 475 475 471
D29 LA 07222011 449 447 449 450 450 451
D29 RA 07222011 248 348 394 420 466 469
합계 324±149 354±113 371±100 381±89 415±78 425±67
표 2에서 계산된 데이터로부터 확인될 수 있는 바와 같이, 센서의 변조로부터 결정된, 이식물의 기대 수명은, 이식물이 그의 표면상에 스퍼터링된 백금 장벽층에 의해 보호되는 경우 훨씬 증가한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 일정 부분에서 생체 내 염증 반응에 영향받기 쉬울 수 있는, 생체물질 또는 이식된 물질 또는 장치에 적용을 가지며, 이러한 물질 또는 장치는 속성상 수동적, 구조적, 또는 기능적일 수 있다. 본 발명의 예시적인, 비-제한적인 적용이 하기에 설명된다.
본 출원의 상기 개시된 구체예 이외의 연속 글루코스 측정기(continuous glucose monitor)도 본 발명으로부터 이익을 얻을 것이다. 예를 들면, 경피적 침-형 내재성(transcutaneous needle-type indwelling) 연속 글루코스 측정기 (CGM)는 또한 국소 염증 반응 및 이물 반응을 촉진하는 방식으로 피하 조직과 직접 접한다. 신체는 완전히 이식가능한 장치로서 이들 이물질의 침입 및 기계적 조직 손상(insult)에 반응할 것이다. 과산화수소 및 ROS가 화학적으로 또는 생화학적으로 전환되는 시스템(chemically or biochemically transduced system)에 상당한 산화적 손상을 유발하는 데 있어서 동일한 효과를 갖고, 따라서 본 발명으로부터 이익을 얻을 것이 예상된다.
구체적으로, 과산화수소를 그의 감지 기능의 일부로 이용하는 글루코스 옥시다아제 센서는 종종 과산화수소가 생체 내 환경으로 자유롭게 들어가는 것을 방지해야 한다. 그와 같은 센서는 추가적인 촉매를 이용하여 과산화수소를 분해하거나 라미네이트(laminate)를 센서의 일부로 이용하여 과산화수소가 생체 내 환경으로 들어가고 및/또는 응집하는 것을 방지할 수 있다. 본 발명에 개시된 촉매성 보호가 그와 같은 장치에 적용될 수 있다.
(센서와 같은) 능동적인 물질 또는 (정형외과적 또는 미용적 적용에서와 같은) 수동적인 물질인 것에 관계없이, 모든 이식물은 생체 조직 및 체액에 노출되고, 따라서 신체의 정상적인 반응 시스템을 통한 산화에 영향받기 쉽다. 살아있는 세포는, 일반적으로 이식된 물질/장치에 의해 직접적으로, 및/또는 이식된 물질 또는 장치를 물리적으로 이식함으로써 유발되는 불가피한 조직 파괴 회복(tissue disruption repair)에 의해, 촉진되는 국소화된 염증 반응 및 이물 반응으로 알려져 있는 반응에서, 과산화수소와 같은 활성산소종을 생성한다. 일반적으로 장치 또는 물질은 생체 조직에서 산화성 공격(oxidative assault)에 의해 손상된다. 그와 같은 장치는, 제한 없이, 심박조율기, 관절 이식물, 붕대, 정형외과적 장치, 미용 또는 재건용 수술 이식물, 또는 침출 약물 전달을 위한 서방형 다공성 중합체 물질 이식물을 포함할 수 있다. 예시적인 이식된 생체물질은 폴리우레탄 및 기타 중합체와 같은 물질을 포함할 수 있다. 손상은 구조적 약화, 특성의 열화, 기능의 상실, 또는 의도된 것 이외의 상이한 조성으로의 화학 구조 자체의 변형으로 나타날 수 있다. 이와 같은 산화성 공격은 정상적이지만, 종종 이식물의 유효 수명을 단축시키거나, 이식물의 최적의 성능을 손상하거나, 또는 이식물의 완전한 고장(failure)을 유발한다. 본 발명에 따라, 이식되는 노출성 물질에 적용되는, 약 0.5 nm 내지 약 2.5 mm 두께의 보호용 장벽층의, 매우 얇은, 일부 구체예에서 서브마이크론(submicron)인 층의 적용은 장치를 ROS에 의한 산화로부터 국소적으로 보호할 수 있다.
본 발명의 대안적인 구체예에서, 도 18에 나타낸 바와 같이, ROS에 의해 유도되는 산화를 방지하는 촉매성 장벽은, 적어도 심장(1800)을 조절하기 위해 이식된 심박조율기의 발전기(1801) 및 심박조율기 리드(1802)를 포함하는, 심박조율기에 적용될 수 있다. 심박조율기는 염증 반응 및 만성 이물반응 및 관련된 ROS에 의해 유도되는 산화의 대상이 된다. 구체적으로, 촉매성 장벽은, 본 발명의 구체예에 따라, 적어도 부분적으로 심박조율기 리드(1802)를 둘러싸는 구조 용기, 또는 잠재적으로 스퍼터 증착을 통해 심박조율기 리드(1802)에 가해지는 코팅의 형태로 심박조율기 리드(1802)에 적용될 수 있다.
대안적으로, 염증 반응은, 제한 없이, EEG 또는 EKG 패치의 폴리머 접착제, 시계줄, 귀걸이, 또는 사람이 그에 대해 급성 민감성 또는 알러지를 갖는 기타의 물질을 포함한 자극에 반응하여, 피부의 외부 표면상에서 발생할 수 있다. 본 발명에 따라, 그와 같은 물질에 적용되는, 매우 얇은, 일부 구체예에서 서브마이크론일 수 있는, 약 0.5 nm 내지 약 2.5 mm 두께의 보호용 장벽층의 적용은 그와 같은 물질을 ROS로부터 보호할 수 있다.
또한, 과산화수소 (ROS)에의 노출이 물질 또는 분자의 성능, 또는 장치 기능성을 손상시키거나, 열화시킬 수 있는 것인 기타의 비-이식성 환경 또는 적용 내의 기타의 노출이 본 발명으로부터 이익을 얻을 것이다. 분자, 초소형회로, 광학적, 화학적, 또는 미세기계적 구조물(micromechanical construct)이 다공성 보호층 내에 매입(encase)되고, 외측으로부터 금속화되고, 의도된 분자에의 자유로운 확산 접근을 가능하게 하지만, 금속화 층에서 무해한 산소와 물로 분해되는, 손상을 주는 과산화물 및 기타 ROS에 대항하는 보호용 장벽을 제공할 수 있다. RFID 구성요소를 갖는 장치와 같은, 보호로부터 이득을 얻으나 분석 물질에의 확산성 접근을 요구하지 않는 장치는, 다공성 코팅이 없는 물질의 표면상으로의 직접적인 금속화에 의해 이익을 얻을 수 있다. 또한, 금속 필름을 다공성 표면에 가용하지 않는 적용은 보다 균일한 표면을 충분하게 보호하는데 적절한 두께를 가질 수 있다.
본 발명이 상기에 상세하게 기술되나, 본 발명은 기술된 특정의 구체예에 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 통상의 기술자가 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고 본 명세서에 기술된 특정의 구체예로부터 여러가지 용도 및 변형(modifications of and departures)을 만들 수 있다는 것은 명백하다.
도 1a는 생체 내 활성산소종(ROS)에 노출될 경우 글루코스 지시자(glucose indicator)의 탈보호된 -B(OH)2 인식 요소가 산화되는 화학 반응의 도해이다.
도 1b는 -B(OH)2 인식 요소가 산화될 수 있기 전에, 은, 팔라듐, 및/또는 백금의 존재가 과산화수소의 분해를 촉매하므로, 글루코스 지시자의 -B(OH)2 인식 요소가 생체 내 활성산소종(ROS)에 의해 산화되지 않는 화학 반응의 도해이다.
도 2aa 내지 2bc는 본 발명의 일 구체예에 따른, 친수성 공중합체와 조합으로 이용하기 위한 바람직한 지시 단량체의 예의 도시를 포함한다.
도 3은 생체 내 이식 후, 본 발명의 일 구체예에 따라서 처리되지 않았던 3개의 글루코스 센서로부터, 활성산소종(ROS)으로 인한, 시간 경과에 따른 신호의 상실을 나타내는 그래프이다.
도 4a는 본 발명의 구체예에 따라서, 과산화수소를 비활성화시키는데 이용되는 은 메쉬의 사진이다.
도 4b 및 4c는 이식가능한 센서의 주변에 맞도록 배열된, 본 발명의 일 구체예에 따른 메쉬에 대한 설계의 도시이다.
도 5a는 과산화수소의 검출을 검사하는데 이용된 4개의 자일레놀 오렌지-기반 시료의 흡수 프로파일이다.
도 5b는 생체 내 과산화수소 생성 프로파일과 은에 의한 과산화수소 분해 프로파일의 비교이다.
도 6a 및 6b는 금속 와이어가 이식가능한 센서 중심의 일부의 코일로 감긴 것인, 본 발명의 일 구체예의 측면도 및 단면도이다.
도 6c 및 6d는 금속 메쉬가 이식가능한 센서 중심의 일부에 끼워진, 본 발명의 일 구체예의 측면도 및 단면도이다.
도 6e는 슬롯형 금속 용기가 이식가능한 센서 중심의 일부에 끼워진, 본 발명의 일 구체예의 측면도이다.
도 6f는 천공형 금속 호일이 이식가능한 센서 중심의 일부에 끼워진, 본 발명의 일 구체예의 측면도이다.
도 6g는 천공형 금속 재킷이 이식가능한 센서 중심의 일부에 끼워진, 본 발명의 일 구체예의 측면도이다.
도 6h는 금속 링 및 금속 부분 링이 이식가능한 센서 중심의 일부에 끼워진, 본 발명의 일 구체예의 측면도이다.
도 6i는 금속 위브(metal weave)가 이식가능한 센서 중심의 일부에 근접한, 본 발명의 일 구체예의 측면도이다.
도 6j는 지그-재그 패턴의 금속 메쉬가 이식가능한 센서 중심의 일부에 끼워진, 본 발명의 일 구체예의 측면도이다.
도 7은 이식가능한 센서의 다공성 센서 이식물 상으로의 금속의 플라스마 스퍼터링의 도시이다.
도 8A, 8B, 및 8C는 이식가능한 센서 중심상으로 스퍼터링된 금속성 금의, 증가하는 확대 수준에서의, 주사전자현미경 (SEM)의 단면 이미지이다.
도 9는 금으로 스퍼터링된 이식가능한 센서 중심의 외측 표면의 SEM 이미지이다.
도 10a는 본 발명의 구체예에 따른, 다공성 센서 이식물의 구불구불한 막의 도해이다.
도 10b는 추가적으로 다공성 센서 이식물 전체적으로 분산되고 금속으로 스퍼터 코팅된 지시 고분자를 보여주는, 구불구불한 막의 도해이다.
도 11a는 본 발명의 구체예에 따른, 지시 단량체를 고정화하기 위한 고정화 지지체를 나타내는 이식 장치의 일반적인 도식이다.
도 11b는, 구체적으로 이식물 내로 통합된 지시 단량체 및 다공성 센서 이식물의 표면상으로, 및 보다 일반적으로는, 장치 전체에 스퍼터링된 백금 장벽층을 갖는 다공성 센서 이식물 막인, 고정화 지지체를 추가로 나타내는, 도 11a의 상세 도식이다.
도 12a는 본 발명의 구체예에 따른, 테이퍼형 깊이 절삭에 의한 센서 중심에서의 새들 컷을 나타내는 이식가능한 센서의 센서 중심의 도시이다.
도 12b는 본 발명의 구체예에 따른, 균일한 깊이 절삭에 의한 센서 중심에서의 새들 컷을 나타내는 이식가능한 센서의 센서 중심의 도시이다.
도 12c는 본 발명의 구체예에 따른, 새들 컷 센서 중심의 설계 도해이다.
도 12d는 본 발명의 구체예에 따른, 균일한 깊이의 새들 컷 센서 중심의 평면도 도시이다.
도 13은 표면상에 재수화된 지시 고분자를 갖는 새들 컷 센서 중심의 이미지이다.
도 14는 표면상에 재수화된 지시 고분자를 갖는 360도 컷 센서 중심의 이미지이다.
도 15는 스퍼터링된 금속층이 적용될 새들 컷 센서 중심의 도시이다.
도 16a 및 16b는 상부에 스퍼터링된 백금층을 갖는 새들 컷 센서 중심의 이미지이다.
도 16c는 지시 고분자를 완충용액에 노출시키고 재수화시킨 후, 상부에 스퍼터링된 백금층을 갖는 새들 컷 센서 중심의 이미지이다.
도 17a 및 17b는 스퍼터 코팅된 백금층을 갖는 센서 중심과, 갖지 않는 센서 중심으로부터의 광 강도의 변조, 및 스퍼터 코팅된 백금의 과산화수소에의 노출에 대한 영향에 관련된 그래프 데이터이다.
도 18은 본 발명의 구체예에 따른 보호 물질이 내포될 수 있는 심박조율기의 도시이다.
401: 센서
402: 다공성 센서 이식물
403: 메쉬(mesh)
601: 센서 중심
602: 와이어(wire)
603: 메쉬
604: 천공형(perforated) 또는 슬롯형(slotted) 용기
605: 천공형 또는 슬롯형 호일
606: 천공형 또는 슬롯형 재킷(jacket)
607: 링 또는 부분 링(partial ring)
608: 위브(weave) 또는 첩직(Dutch weave)
801: 다공성 이식물
802: 센서 몸체
1000: 구불구불한 막 구조
1001: 용질
1002: 구불구불한 확산 통로
1003: 센서 몸체
1004: 금속화된 표면층
1005: 지시 분자
1101: 검출기
1102: 방사선원
1103: 중합체 용기
1104: 전자-광학 감지 장치의 내부
1105: 마이크로일렉트로닉스(microelectronics)
1800: 심장
1801: 심박조율기의 발전기
1802: 심박조율기 리드

Claims (62)

  1. 생체 내 기능성(in vivo functionality)을 갖는 센서로서, 상기 센서는,
    감광성 검출기 요소(photosensitive detector element) 및 광원을 둘러싸는 센서 몸체로서, 외부 표면을 포함하는 것인 센서 몸체;
    상기 센서 몸체의 외부 표면의 적어도 일부 상의 다공성 센서 이식물(porous sensor graft)로서, 상기 다공성 센서 이식물이 하나 이상의 지시 고분자(indicator macromolecule)를 포함하는 것인 다공성 센서 이식물; 및
    상기 다공성 센서 이식물에 근접해 있는 보호 물질(protective material)을 포함하고,
    (1) 상기 보호 물질은 염증 반응 및/또는 이물 반응(foreign body response)으로 인한 상기 다공성 센서 이식물의 열화(degradation) 또는 간섭(interference)을 방지 또는 감소시키고;
    (2) 상기 보호 물질은 생체 내 활성산소종 또는 생물산화제(biological oxidizer)를 촉매에 의해 분해하거나 불활성화시키는 금속 또는 금속 산화물을 포함하고; 및
    (3) 상기 보호 물질은 (a) 상기 다공성 센서 이식물의 일부 또는 전부 및 (b) 상기 센서 몸체의 외부 표면의 일부 중 하나 이상을 둘러싸는 코일, 메쉬(mesh) 또는 위브(weave)인 것인 센서.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 센서는 글루코스 수준을 모니터링하기 위한 것인 센서.
  4. 삭제
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 지시 고분자는 페닐보론산 잔기를 포함하는 것인 센서.
  6. 생체 내 기능성을 갖는 센서로서, 상기 센서는,
    감광성 검출기 요소 및 광원을 둘러싸는 센서 몸체로서, 외부 표면을 포함하는 것인 센서 몸체;
    상기 센서 몸체의 외부 표면의 적어도 일부 상의 다공성 센서 이식물로서, 상기 다공성 센서 이식물이 하나 이상의 지시 고분자를 포함하는 것인 다공성 센서 이식물; 및
    상기 다공성 센서 이식물에 근접해 있는 보호 물질을 포함하고,
    (1) 상기 보호 물질은 염증 반응 및/또는 이물 반응으로 인한 상기 다공성 센서 이식물의 열화 또는 간섭을 방지 또는 감소시키고;
    (2) 상기 보호 물질은 생체 내 활성산소종 또는 생물산화제를 촉매에 의해 분해하거나 불활성화시키는 금속 또는 금속 산화물을 포함하고; 및
    (3) 상기 보호 물질은 상기 다공성 센서 이식물을 적어도 일부를 둘러싸는 실린더 또는 고리를 포함하는 구조인 것인 센서.
  7. 삭제
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 금속 또는 상기 금속 산화물은 은, 팔라듐, 백금, 망간, 또는 그의 합금, 또는 금-함유 합금(gold-inclusive alloy), 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 센서.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 다공성 센서 이식물은 산화에 민감하거나, 산화로 인해 손상되기 쉬운 물질로부터 만들어진 것인 센서.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 보호 물질은 중합체를 포함하는 상기 센서 몸체의 적어도 일부와 근접해 있는 것인 센서.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 보호 물질은 약 0.5 nm 내지 약 2.5 mm의 두께를 갖는 것인 센서.
  12. 생체 내 기능성을 갖는 센서로서, 상기 센서는,
    감광성 검출기 요소 및 광원을 둘러싸는 센서 몸체로서, 외부 표면을 포함하고, 및 새들-컷(saddle-cut) 형태를 갖는 센서 몸체;
    상기 센서 몸체의 외부 표면의 적어도 일부 상의 다공성 센서 이식물로서, 상기 다공성 센서 이식물이 하나 이상의 지시 고분자를 포함하는 것인 다공성 센서 이식물; 및
    (i) 상기 다공성 센서 이식물의 일부 또는 전부 및 (ii) 상기 센서 몸체의 외부 표면의 일부 또는 전부 중 하나 이상에 가해진 보호용 코팅층(a layer of protective coating)을 포함하고,
    (1) 상기 보호용 코팅은 염증 반응 및/또는 이물 반응으로부터 상기 다공성 센서 이식물의 열화 또는 간섭을 방지 또는 감소시키고; 및
    (2) 상기 보호용 코팅은 생체 내 활성산소종 또는 생물산화제를 촉매에 의해 분해하거나 불활성화시키는 금속 또는 금속 산화물을 포함하는 것인 센서.
  13. 삭제
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 센서는 글루코스 수준을 모니터링하기 위한 것인 센서.
  15. 삭제
  16. 청구항 12에 있어서, 상기 하나 이상의 지시 고분자는 페닐보론산 잔기를 포함하는 것인 센서.
  17. 청구항 12에 있어서, 상기 보호용 코팅은 스퍼터 증착(sputter deposition)에 의해 가해지는 것인 센서.
  18. 청구항 12에 있어서, 상기 금속 또는 상기 금속 산화물은 은, 팔라듐, 백금, 망간, 또는 그의 합금, 또는 금-함유 합금, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 센서.
  19. 청구항 12에 있어서, 상기 보호용 코팅은 약 0.5 nm 내지 약 500 nm의 두께를 갖는 것인 센서.
  20. 청구항 12에 있어서, 상기 보호용 코팅은 약 1 nm 내지 약 20 nm의 두께를 갖는 것인 센서.
  21. 청구항 12에 있어서, 상기 보호용 코팅은 약 3 nm 내지 약 6 nm의 두께를 갖는 것인 센서.
  22. 청구항 12에 있어서, 상기 보호용 코팅은 약 1 nm 이상의 두께를 갖는 것인 센서.
  23. 삭제
  24. 청구항 12에 있어서, 상기 다공성 센서 이식물는 산화에 민감하거나, 산화로 인해 손상되기쉬운 물질로부터 만들어진 것인 센서.
  25. 청구항 12에 있어서, 상기 보호용 코팅은 중합체를 포함하는 상기 센서 몸체의 적어도 일부에 가해지는 것인 센서.
  26. 청구항 12에 있어서, 상기 센서는, 상기 센서가 염증 반응 및/또는 이물 반응에 노출되는 환경에서 이식 후, 생체 내 유용성을 가지나, 보호용 코팅층을 갖지 않는 독립된(separate) 물질의 유효 수명(useful life)에 비하여, 실질적으로 연장된 기간 동안 생체 내 기능성을 갖는 것인 센서.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
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  38. 삭제
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  41. 삭제
  42. 생체 내 시료 중 분석 물질의 존재 또는 농도를 검출하는 방법으로서, 상기 방법은,
    (a) 센서의 다공성 센서 이식물에 시료를 노출시키는 단계로서, 상기 다공성 센서 이식물은 상기 다공성 센서 이식물이 분석 물질에 노출될 경우 변화하는 검출가능한 특성(quality)을 갖고, 상기 센서는 센서 몸체, 다공성 센서 이식물, 및 보호용 코팅층을 포함하고, 상기 센서 몸체는 감광성 검출기 요소 및 강원을 둘러싸고, 외부 표면을 포함하고, 및 새들-컷 형태를 갖고; 상기 다공성 센서는 상기 센서 몸체의 외부 표면의 적어도 일부 상에 있고 및 하나 이상의 지시 고분자를 포함하고, 상기 보호용 코팅층은 (i) 상기 다공성 센서 이식물의 일부 또는 전부 및 (ii) 상기 센서 몸체의 외부 표면의 일부 또는 전부 중 하나 이상에 가해진 것으로서,
    (1) 상기 보호용 코팅은 염증 반응 및/또는 이물 반응으로부터 상기 다공성 센서 이식물의 열화 또는 간섭을 방지 또는 감소시키고; 및
    (2) 상기 보호용 코팅은 생체 내 활성산소종 또는 생물산화제를 촉매에 의해 분해하거나 불활성화시키는 금속 또는 금속 산화물을 포함하는 것이어서,
    상기 센서가 보호용 코팅이 없는 상응하는 센서에 비하여, 열화 또는 간섭에 대해 향상된 내성을 갖는 것인 단계; 및
    (b) 상기 검출가능한 특성의 변화를 측정함으로써 상기 시료 중 상기 분석 물질의 존재 또는 농도를 결정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  43. 청구항 42에 있어서, 상기 분석 물질은 글루코스인 것인 방법.
  44. 삭제
  45. 청구항 42에 있어서, 상기 하나 이상의 지시 분자는 페닐보론산 잔기를 포함하는 것인 방법.
  46. 청구항 42에 있어서, 상기 보호용 코팅은 스퍼터 증착에 의해 가해지는 것인 방법.
  47. 청구항 42에 있어서, 상기 금속 또는 상기 금속 산화물은 은, 팔라듐, 백금, 망간, 또는 그의 합금, 또는 금-함유 합금, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  48. 청구항 42에 있어서, 상기 보호용 코팅은 약 0.5 nm 내지 약 500 nm의 두께를 갖는 것인 방법.
  49. 청구항 42에 있어서, 상기 보호용 코팅은 약 1 nm 내지 약 20 nm의 두께를 갖는 것인 방법.
  50. 청구항 42에 있어서, 상기 보호용 코팅은 약 3 nm 내지 약 6 nm의 두께를 갖는 것인 방법.
  51. 청구항 42에 있어서, 상기 보호용 코팅은 약 1 nm 이상의 두께를 갖는 것인 방법.
  52. 삭제
  53. 청구항 42에 있어서, 상기 센서는 산화에 민감하거나, 산화로 인해 손상되기쉬운 물질로부터 만들어진 것인 방법.
  54. 청구항 42에 있어서, 상기 센서 몸체는 중합체를 포함하는 것인 방법.
  55. 청구항 42에 있어서, 상기 센서는, 상기 센서가 염증 반응 및/또는 이물 반응에 노출되는 환경에서 이식 후, 생체 내 유용성을 가지나, 보호용 코팅층을 갖지 않는 독립된 물질의 유효 수명에 비하여, 실질적으로 연장된 기간 동안 생체 내 기능성을 갖는 것인 방법.
  56. 동물에서 글루코스의 존재 또는 농도를 결정하기 위한 이식가능한 글루코스 센서로서, 상기 센서는,
    (a) 센서 몸체를 둘러싸는 외부 표면을 갖는 센서 몸체;
    (b) 상기 센서 몸체 내로 방사선을 방출하는, 상기 센서 몸체 내의 방사선원(radiation source);
    (c) 동물 내 글루코스 존재 또는 농도에 의해 영향받는 지시 요소(indicator element)로서, 상기 센서 몸체의 상기 외부 표면의 적어도 일부와 근접하게 위치한 것인 지시 요소;
    (d) 상기 센서 몸체 내에 위치하고 상기 센서 몸체 내에서 방사선을 수용하도록 배치된 감광성 요소로서, 상기 지시 요소로부터 수용되는 방사선에 반응하여, 동물 내 글루코스의 존재 또는 농도를 나타내는 신호를 방출하도록 배열된 것인 감광성 요소; 및
    (e) 은, 팔라듐, 백금, 망간, 또는 그의 합금, 또는 금-함유 합금, 또는 이들의 조합을 포함하는 보호용 장벽(protective barrier)으로서, 상기 보호용 장벽은 (1) 상기 지시 요소의 일부 또는 전부 및 (2) 상기 센서 몸체의 상기 외부 표면의 일부 중 하나 이상을 둘러싸는 와이어, 메쉬, 또는 위브인 것인 센서.
  57. 청구항 56에 있어서, 상기 외부 표면은 중합체로 이루어지는 것인 센서.
  58. 청구항 56에 있어서, 상기 지시 요소는 하나 이상의 지시 고분자를 포함하는 것인 센서.
  59. 청구항 56에 있어서, 상기 보호용 장벽은, 추가로 은, 팔라듐, 백금, 망간, 또는 그의 합금, 또는 금-함유 합금의 산화물, 또는 이들의 조합으로 이루어지는 것인 센서.

  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
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CA (1) CA2830432C (ko)
SG (1) SG193496A1 (ko)
TW (1) TWI592663B (ko)
WO (1) WO2012125814A2 (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10201935B2 (en) 2007-03-19 2019-02-12 Augustine Temperature Management LLC Electric heating pad
US8283602B2 (en) 2007-03-19 2012-10-09 Augustine Temperature Management LLC Heating blanket
US20150366367A1 (en) 2007-03-19 2015-12-24 Augustine Temperature Management LLC Electric heating pad with electrosurgical grounding
AU2012229109A1 (en) 2011-03-15 2013-10-10 Senseonics, Incorporated Integrated catalytic protection of oxidation sensitive materials
WO2014043204A1 (en) * 2012-09-14 2014-03-20 Senseonics, Incorporated Integrated catalytic protection of oxidation sensitive materials
US11109779B2 (en) 2012-12-28 2021-09-07 Senseonics, Incorporated Chemical modification of analyte permeable membrane for enhanced oxidative stability
AU2013370204B2 (en) 2012-12-28 2019-02-14 Senseonics, Incorporated Analyte permeable membrane systems for oxidative and optical stability
JP6494044B2 (ja) * 2013-08-21 2019-04-03 センセオニクス，インコーポレイテッド 生きた動物の媒体中の被検体を測定するセンサ
US9963556B2 (en) * 2013-09-18 2018-05-08 Senseonics, Incorporated Critical point drying of hydrogels in analyte sensors
NZ722834A (en) 2014-02-19 2019-03-29 Mallinckrodt Hospital Products Ip Ltd Systems and methods for compensating long term sensitivity drift of electrochemical gas sensors exposed to nitric oxide
WO2015157674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Augustine Biomedical And Design, Llc Underbody warming systems
WO2016077742A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 Augustine Temperature Management, Llc Heated underbody warming systems with electrosurgical grounding
EP3378114A4 (en) 2015-11-16 2019-08-07 Hheli, LLC SURFACE FUNCTIONALIZED ACIDIFIED METAL OXIDE MATERIALS SYNTHESIZED FOR ENERGY STORAGE, CATALYSIS, PHOTOVOLTAIC AND SENSOR APPLICATIONS
US20180000997A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-04 Berlock Aps Implantable Device Having an Outer Surface Comprising Gold and Its Use as an Anti-Migration Device
WO2018075657A1 (en) * 2016-10-18 2018-04-26 Senseonics, Incorporated Real time assessement of sensor performance and prediction of the end of the functional life of an implanted sensor
WO2018093945A1 (en) 2016-11-15 2018-05-24 Hheli, Llc. A surface-functionalized, acidified metal oxide material in an acidified electrolyte system or an acidified electrode system
CA3059579A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 HHeLI, LLC Battery with novel components
CN110730631B (zh) 2017-04-19 2023-02-21 传感技术股份有限公司 对分析物指示剂变化的检测和修正
CA3062617C (en) 2017-05-17 2023-09-19 HHeLI, LLC A high capacity battery cell with low active material loading
WO2018213449A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 HHeLI, LLC Battery with acidified cathode and lithium anode
US10978731B2 (en) 2017-06-21 2021-04-13 HHeLI, LLC Ultra high capacity performance battery cell
US20190159708A1 (en) * 2017-11-28 2019-05-30 Senseonics, Incorporated Analyte indicator integrated with a catalytically active material
KR102098078B1 (ko) * 2018-07-13 2020-04-08 주식회사 엔게인 수화겔 및 이를 포함하는 글루코스 센서
WO2020055899A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 HHeLI, LLC Methods of use of ultra high capacity performance battery cell
CA3118592A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Senseonics, Incorporated Drug eluting matrix on analyte indicator
JP7407817B2 (ja) 2018-12-05 2024-01-04 センセオニクス，インコーポレーテッド 生きている動物内の媒質中の分析物を測定するためのセンサー、及び、インビボ試料中の分析物の存在または濃度を検出するための方法
US10765580B1 (en) 2019-03-27 2020-09-08 Augustine Biomedical And Design, Llc Patient securement system for the surgical trendelenburg position
US11963761B2 (en) 2019-05-16 2024-04-23 Senseonics, Incorporated Mediation of in vivo analyte signal degradation
EP4049032A1 (en) 2019-10-25 2022-08-31 Cercacor Laboratories, Inc. Indicator compounds, devices comprising indicator compounds, and methods of making and using the same
US11844733B1 (en) 2022-06-23 2023-12-19 Augustine Biomedical And Design, Llc Patient securement system for the surgical Trendelenburg position
CN116392648A (zh) * 2023-04-14 2023-07-07 中国科学院长春应用化学研究所 一种温度、炎症双响应性的抗凝复合涂层及其制备方法、应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005315871A (ja) * 2004-03-31 2005-11-10 Terumo Corp 体内物質測定用構成物、体内物質測定用構成物の製造方法、および埋込型物質センサー
JP2008506469A (ja) * 2004-07-13 2008-03-06 デックスコム・インコーポレーテッド 可変剛性を持つ経皮検体センサ
JP2013519101A (ja) * 2010-02-08 2013-05-23 グルメトリクス， インコーポレイテッド 化学センサーの抗酸化剤保護

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63291595A (ja) * 1987-05-22 1988-11-29 Meidensha Electric Mfg Co Ltd 生体試料中のグルコ−スの測定方法
US5517313A (en) 1995-02-21 1996-05-14 Colvin, Jr.; Arthur E. Fluorescent optical sensor
US5772864A (en) 1996-02-23 1998-06-30 Meadox Medicals, Inc. Method for manufacturing implantable medical devices
US5833603A (en) 1996-03-13 1998-11-10 Lipomatrix, Inc. Implantable biosensing transponder
US8527026B2 (en) 1997-03-04 2013-09-03 Dexcom, Inc. Device and method for determining analyte levels
US20050033132A1 (en) 1997-03-04 2005-02-10 Shults Mark C. Analyte measuring device
US5894351A (en) 1997-05-13 1999-04-13 Colvin, Jr.; Arthur E. Fluorescence sensing device
US5910661A (en) 1997-05-13 1999-06-08 Colvin, Jr.; Arthur E. Flourescence sensing device
US5917605A (en) 1997-05-13 1999-06-29 Colvin, Jr.; Arthur E. Fluorescence sensing device
US5922183A (en) 1997-06-23 1999-07-13 Eic Laboratories, Inc. Metal oxide matrix biosensors
DE59812090D1 (de) 1997-08-09 2004-11-11 Roche Diagnostics Gmbh Analysevorrichtung zur in-vivo-analyse im körper eines patienten
KR100718953B1 (ko) 1998-03-11 2007-05-16 센서즈 포 메드슨 앤드 사이언스 인코포레이티드 형광성 란타니드 킬레이트에 의한 검체의 분석
US6330464B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Sensors For Medicine & Science Optical-based sensing devices
US6304766B1 (en) * 1998-08-26 2001-10-16 Sensors For Medicine And Science Optical-based sensing devices, especially for in-situ sensing in humans
DE19855421C2 (de) * 1998-11-02 2001-09-20 Alcove Surfaces Gmbh Implantat
US6189536B1 (en) * 1999-04-15 2001-02-20 Medtronic Inc. Method for protecting implantable devices
US6400974B1 (en) 2000-06-29 2002-06-04 Sensors For Medicine And Science, Inc. Implanted sensor processing system and method for processing implanted sensor output
US7553280B2 (en) 2000-06-29 2009-06-30 Sensors For Medicine And Science, Inc. Implanted sensor processing system and method
JP2004506069A (ja) 2000-08-04 2004-02-26 センサーズ・フォー・メデセン・アンド・サイエンス・インコーポレーテッド 水性環境中での検体検出
US7470420B2 (en) 2000-12-05 2008-12-30 The Regents Of The University Of California Optical determination of glucose utilizing boronic acid adducts
US6800451B2 (en) 2001-01-05 2004-10-05 Sensors For Medicine And Science, Inc. Detection of glucose in solutions also containing an alpha-hydroxy acid or a beta-diketone
MXPA03010064A (es) 2001-05-04 2004-03-09 Sensors For Med & Science Inc Dispositivo de deteccion electro-optico con canal de referencia.
TWI293363B (en) 2001-12-11 2008-02-11 Sensors For Med & Science Inc High performance fluorescent optical sensor
KR20030055609A (ko) 2001-12-27 2003-07-04 김재열 꼬임 방지형 원주 자동 용접장치
SE0200269D0 (sv) * 2002-01-31 2002-01-31 Ellem Bioteknik Ab Material for implantation
US10022078B2 (en) * 2004-07-13 2018-07-17 Dexcom, Inc. Analyte sensor
WO2004007756A1 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Novo Nordisk A/S Minimising calibration problems of in vivo glucose sensors
EP1618768B1 (en) 2003-04-15 2013-06-12 Senseonics, Incorporated Implantable sensor processing system with integrated printed circuit board antenna
US7467003B2 (en) 2003-12-05 2008-12-16 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US20050095174A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 Wolf David E. Semipermeable sensors for detecting analyte
WO2005041767A2 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Microchips, Inc. Medical device for sensing glucose
WO2005051170A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Dexcom, Inc. Integrated receiver for continuous analyte sensor
WO2005057175A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Dexcom, Inc. Signal processing for continuous analyte sensor
US8165651B2 (en) 2004-02-09 2012-04-24 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor, and associated system and method employing a catalytic agent
US7450980B2 (en) 2004-03-31 2008-11-11 Terumo Kabushiki Kaisha Intracorporeal substance measuring assembly
US7713745B2 (en) * 2004-04-13 2010-05-11 Sensors For Medicine And Science, Inc. Non-covalent immobilization of indicator molecules
US20050234316A1 (en) 2004-04-16 2005-10-20 Sensors For Medicine And Science, Inc. Housing for a circuit that is to be implanted in-vivo and process of making the same
US7375347B2 (en) 2004-04-26 2008-05-20 Sensors For Medicine And Science, Inc. Systems and methods for extending the useful life of optical sensors
US8073548B2 (en) 2004-08-24 2011-12-06 Sensors For Medicine And Science, Inc. Wristband or other type of band having an adjustable antenna for use with a sensor reader
US8308794B2 (en) * 2004-11-15 2012-11-13 IZEK Technologies, Inc. Instrumented implantable stents, vascular grafts and other medical devices
US7308292B2 (en) 2005-04-15 2007-12-11 Sensors For Medicine And Science, Inc. Optical-based sensing devices
US20060282042A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Sensors For Medicine And Science, Inc. Insertion device and method
US20070014726A1 (en) 2005-07-18 2007-01-18 Sensors For Medicine And Science Oxidation-resistant indicator macromolecule
EP1790977A1 (en) 2005-11-23 2007-05-30 SONY DEUTSCHLAND GmbH Nanoparticle/nanofiber based chemical sensor, arrays of such sensors, uses and method of fabrication thereof, and method of detecting an analyte
US20100202966A1 (en) 2006-03-28 2010-08-12 Yossi Gross Implantable Sensor
US20080125838A1 (en) 2006-08-10 2008-05-29 Medtronic, Inc. Implantable Devices With Photocatalytic Surfaces
JP5517624B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-11 センセオニクス，インコーポレーテッド 耐酸化性指示薬分子
WO2008112128A2 (en) 2007-03-08 2008-09-18 Sensors For Medicine And Science, Inc. Light emitting diode for harsh environments
CA2686065A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Glumetrics, Inc. Equilibrium non-consuming fluorescence sensor for real time intravascular glucose measurement
KR20110051213A (ko) 2008-07-28 2011-05-17 센서즈 포 메드슨 앤드 사이언스 인코포레이티드 분석 대상 물질 농도의 광학적 측정을 위한 시스템과 방법
US8560039B2 (en) 2008-09-19 2013-10-15 Dexcom, Inc. Particle-containing membrane and particulate electrode for analyte sensors
JP5674760B2 (ja) * 2009-04-09 2015-02-25 ザ チルドレンズ ホスピタル オブフィラデルフィア 移植可能な生体材料への免疫細胞の結合に対するリガンド特異的阻害
WO2010123972A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-28 Sensors For Medicine And Science, Inc. Protective shell for an in vivo sensor made from resorbable polymer
JP6008370B2 (ja) 2010-02-16 2016-10-19 ライトシップ メディカル リミテッド グルコースセンサ用障壁層
JP5101659B2 (ja) * 2010-05-25 2012-12-19 株式会社東芝 血圧センサ
US20120053427A1 (en) * 2010-08-31 2012-03-01 Glumetrics, Inc. Optical sensor configuration and methods for monitoring glucose activity in interstitial fluid
CN103260501B (zh) 2010-10-06 2015-09-02 普罗弗萨股份有限公司 组织整合性传感器
AU2012229109A1 (en) 2011-03-15 2013-10-10 Senseonics, Incorporated Integrated catalytic protection of oxidation sensitive materials
WO2013024260A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Lightship Medical Limited Barrier layer for glucose sensor
CN104168827A (zh) 2012-03-15 2014-11-26 灯船医药有限公司 传感器

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005315871A (ja) * 2004-03-31 2005-11-10 Terumo Corp 体内物質測定用構成物、体内物質測定用構成物の製造方法、および埋込型物質センサー
JP2008506469A (ja) * 2004-07-13 2008-03-06 デックスコム・インコーポレーテッド 可変剛性を持つ経皮検体センサ
JP2013519101A (ja) * 2010-02-08 2013-05-23 グルメトリクス， インコーポレイテッド 化学センサーの抗酸化剤保護

Also Published As

Publication number Publication date
EP2685884B1 (en) 2020-09-23
KR20140035892A (ko) 2014-03-24
WO2012125814A3 (en) 2013-12-27
CA2830432A1 (en) 2012-09-20
US20120238842A1 (en) 2012-09-20
US9681824B2 (en) 2017-06-20
CA2830432C (en) 2022-04-26
US20180146885A1 (en) 2018-05-31
SG193496A1 (en) 2013-10-30
JP2014514033A (ja) 2014-06-19
CN103533884B (zh) 2016-06-01
AU2012229109A1 (en) 2013-10-10
EP2685884A4 (en) 2015-04-15
TWI592663B (zh) 2017-07-21
EP2685884A2 (en) 2014-01-22
WO2012125814A2 (en) 2012-09-20
US10674937B2 (en) 2020-06-09
JP6084172B2 (ja) 2017-02-22
TW201243332A (en) 2012-11-01
CN103533884A (zh) 2014-01-22

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