TWI592663B - 氧化敏感性材料之整合催化保護 - Google Patents

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TWI592663B
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Description

氧化敏感性材料之整合催化保護
本發明係關於藉由整合催化保護與對氧化敏感之材料或裝置來催化保護該等材料及裝置。本發明尤其係關於經設計以植入或插入動物(包括人類)之身體中之裝置。更特定言之，本發明係關於(但不限於)用於偵測分析物在介質中之存在或濃度的基於電光之感測裝置，其特徵在於為完全自含的且具有異常緊湊規模，該異常緊湊規模使得裝置可植入於人類中供原位偵測各種分析物。
本申請案主張2011年3月15日申請的先前申請之臨時專利申請案美國61/452,893之權益，且亦主張2011年8月25日申請的先前申請之臨時專利申請案美國61/527,368之權益，其中兩者之內容皆以全文引用的方式併入本文中。本發明並非在政府支持下在由任何聯邦機構授予之任何政府合約下進行，且因此政府不保留本發明之權利。
本文中所描述或提及之參考文獻均未經認可為所主張之發明的先前技術。
已知用於監測各種生理狀況之可植入裝置。其包括例如以下文獻中所述之感測器：Colvin之美國專利第5,517,313號；Colvin之美國專利第5,910,661號；Colvin之美國專利第5,917,605號；Colvin之美國專利第5,894,351號；Colvin之美國專利第6,304,766號；Colvin等人之美國專利第6,344,360號；Colvin之美國專利第6,330,464號；Lesho之 美國專利第6,400,974號；Colvin之美國專利第6,794,195號；Colvin等人之美國專利第7,135,342號；Colvin等人之美國專利第6,940,590號；Daniloff等人之美國專利第6,800,451號；Colvin等人之美國專利第7,375,347號；Colvin等人之美國專利第7,157,723號；Colvin等人之美國專利第7,308,292號；Colvin等人之美國專利第7,190,445號；Lesho之美國專利第7,553,280號；Colvin,Jr.等人之美國專利第7,800,078號；Colvin,Jr.等人之美國專利第7,713,745號；Colvin,Jr.等人之美國專利第7,851,225號；J.Colvin等人之美國專利第7,939,832號；及以下美國專利申請案：Colvin等人在2004年4月16日申請之美國專利申請案10/825,648；Colvin等人在2004年8月24日申請之美國專利申請案10/923,698；Waters等人在2006年6月7日申請之美國專利申請案11/447,980；Merical等人在2006年7月17日申請之美國專利申請案11/487,435；Colvin在2007年10月26日申請之美國專利申請案11/925,272；Colvin,Jr.等人在2009年7月24日申請之美國專利申請案12/508,727；Lesho在2009年6月29日申請之美國專利申請案12/493,478；Colvin,Jr.等人在2010年4月21日申請之美國專利申請案12/764,389；Colvin,Jr.等人在2010年12月13日申請之美國專利申請案12/966,693；Colvin等人在2011年5月9日申請之美國專利申請案13/103,561；及J.Colvin等人在2011年6月29日申請之美國專利申請案13/171,711；所有前述文獻之內容均以引用的方式併入本文中。在用於本申 請案之術語與併入之參考文獻中所用術語衝突的情況下，本申請案中之定義將為控制性的。
當外物進入身體時，存在即刻免疫反應(亦即發炎)以消除或中和彼外物。當外物為有意植入之材料、裝置或感測器時，發炎反應可損壞或以其他方式消極地影響植入物之功能。因此，需要可忍受發炎反應及慢性異物反應之生化活性(亦即氧化)的可植入裝置(或材料)，以使得裝置之功效及有效壽命不受不利地影響。相應地，需要製造或處理可植入裝置(或材料)以使得其可忍受發炎及異物反應之生化活性而不顯著損失功效或有效壽命的方法。
熟知因與發炎反應相關之反應性氧物質(ROS)所致之活體內氧化及對材料及功能之相應活體內破壞的問題。如本文中所用，ROS代表反應性氧物質、高度反應性氧物質或反應性氧基團物質，且包括諸如過氧化氫之過氧化物。至少部分保護植入之裝置或材料不受破壞性氧化的一些方法包括使用可固定於活體內周圍空間內或自植入之裝置或材料瀝濾至活體內周圍空間中之抗氧化劑。亦可將全身藥物(諸如消炎種類、超氧化歧化酶模擬劑及其他類似藥劑)與抗氧化劑組合或者替代抗氧化劑局部地瀝濾或注入至圍繞植入之裝置或材料之區域中。在該等情況下，裝置或材料必須包括或瀝濾藥物或物質至局部活體內環境中且因此可變得對創口癒合有影響，且導致裝置自身除其初始意欲目的之外亦變為藥物傳遞機制。在其他藥物/物質中添加釋放特徵可增加植入物設計之複雜性、變異性及不確定性且 可使證明裝置或材料之安全性及功效複雜化。又，因為發炎反應為癒合之正常部分，其用於殺死可存在於創口中之任何細菌，所以可使創口癒合之此另一正常態樣失效之藥物或瀝濾試劑可損害患者。理想地，可僅保護植入物之敏感及脆弱組件之整合裝置解決方法將為解決該問題之最安全且最有效的方法。
本發明之態樣包括有(但不限於)如下所述之本發明之各種形式。
在一態樣中，本發明係關於一種裝置，其包含具有活體內功能之可植入裝置以及緊密近接於可植入裝置之表面的保護材料。保護材料防止或減少可植入裝置因發炎反應及/或異物反應所致之劣化或干擾。此外，保護材料可包含金屬或金屬氧化物，其催化分解活體內反應性氧物質或生物氧化劑或使活體內反應性氧物質或生物氧化劑失活。
在另一態樣中，本發明係關於一種裝置，其包含具有活體內功能之可植入裝置以及沈積於可植入裝置之表面上的保護塗層。保護塗層防止或減少可植入裝置因發炎反應及/或異物反應所致之劣化或干擾。此外，保護塗層可包含金屬或金屬氧化物，其催化分解活體內反應性氧物質或生物氧化劑或使活體內反應性氧物質或生物氧化劑失活。
在另一態樣中，本發明係關於一種在活體內應用中使用可植入裝置的方法。該方法包含至少提供具有活體內功能之可植入裝置。可植入裝置具有塗覆於裝置上之保護塗層 之層，其中藉由該方法塗覆之保護塗層防止或減少可植入裝置因發炎反應及/或異物反應所致之劣化或干擾。藉由該方法塗覆之保護塗層可包含金屬或金屬氧化物，其催化分解活體內反應性氧物質或生物氧化劑或使活體內反應性氧物質或生物氧化劑失活。該方法進一步包含植入可植入裝置於個體之身體中。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於偵測分析物在活體內樣品中之存在或濃度的方法。該方法包含至少暴露活體內樣品於裝置，該裝置具有當暴露裝置於所關注之分析物時會改變的可偵測品質。該裝置部分地包含保護塗層之層，其中保護塗層防止或減少裝置因發炎反應及/或異物反應所致之劣化或干擾。保護塗層可包含金屬或金屬氧化物，其催化分解活體內反應性氧物質或生物氧化劑或使活體內反應性氧物質或生物氧化劑失活，以使得裝置與不具有保護塗層之相應裝置相比，對因氧化所致之劣化或干擾的抗性增強。該方法進一步包含量測可偵測品質之任何變化，進而測定活體內樣品中所關注之分析物的存在或濃度。
在另一態樣中，本發明為一種用於測定動物中葡萄糖之存在或濃度的可植入葡萄糖感測器。該感測器可包含感測器主體，其具有圍繞該感測器主體之外表面、於該感測器主體中之輻射源(其在該感測器主體內發射輻射)、受該動物體內葡萄糖之存在或濃度影響之指示劑元件，其中指示劑元件緊密近接於感測器主體之至少一部分外表面定位。 此外，感測器可包含位於感測器主體中、經定位以接收感測器主體內之輻射的感光性元件，其中感光性元件經組態以發射對自指示劑元件接收之輻射起反應之信號且該信號指示動物中葡萄糖之存在或濃度。此外，感測器可包含至少部分地圍繞該指示劑元件之保護障壁，其包含銀、鈀、鉑、錳或其合金或包括金在內之合金或組合。
在另一態樣中，本發明可為心臟節律器，其包含發電機、與該發電機連接之導線及緊密近接於心臟節律器之表面或至少構成心臟節律器之表面之保護材料。保護材料可防止或減少心臟節律器因發炎反應及/或異物反應所致之劣化或干擾。此外，保護材料可包含金屬或金屬氧化物，其催化分解活體內反應性氧物質或生物氧化劑或使活體內反應性氧物質或生物氧化劑失活。
在考量以下實施方式、隨附申請專利範圍及隨附圖式之後，本發明之此等及其他特徵、態樣及優勢將對熟習此項技術者變得顯而易知。
本發明包括經設計以植入至生物體中且執行活體內功能之設備及/或材料及使用該設備及/或材料之方法。該系統較佳可包含可植入感測器，且更佳可包含可植入葡萄糖監測感測器。該感測器可具有平滑及圓形、長方形、卵形或橢圓形(例如豆形或醫藥膠囊形)。雖然本文中所描述之裝置之較佳實施例為葡萄糖偵測感測器之實施例，但本發明不僅限於可植入葡萄糖感測器，或不僅限於可植入感測 器，或甚至不僅限於感測器。
本發明之一目標為保護可植入感測器、材料或裝置，其可由於通常因發炎反應所致之ROS氧化而經毀壞、弱化(在信號或機械強度方面)或遭受功能或效用減少。該功能或效用減少可表現為機械強度損失、坑洞、瀝濾不合需要之降解產物至身體中、因表面變形所致之組織損壞或藥物傳遞系統之動力學型態損失。發炎通常由植入程序、植入之裝置或兩者刺激。本發明之另一目標為併入包括於感測器或其他可植入裝置或組件(該裝置或組件易由環境反應性氧物質損壞)之設計內的特徵，其將保護植入之感測器或裝置不受氧化損壞或劣化。已知存在於生物系統內且造成損壞之高度反應性氧物質(ROS)包括例如過氧化氫(H2O2)、羥基(OH-)、次氯酸根(OCl-)、過氧亞硝酸根(OONO-)及超氧離子(O2 -)。在此等ROS物質之中，過氧化氫似乎在對植入之感測器或裝置活體內造成損壞方面最有問題。因此，本發明之特定目標為保護感測器或裝置之活體內功能不會因身體內產生之過氧化氫及其他ROS而遭受信號損失及有效壽命縮短。
某些金屬(諸如銀、鈀及鉑)及彼等及其他金屬(諸如錳)之氧化物具有將過氧化氫分解為分子氧及水之催化功能。因此，本發明之實施例設法與對氧化敏感之材料結合使用該等金屬以防止過氧化氫氧化易受氧化之材料。特定言之，對氧化敏感之材料可為分散於根據本發明之實施例之多孔感測器移植片各處之指示劑巨分子。如本文中所用， 「指示劑巨分子」係指包含與相對親水性分子或結構共聚合之指示劑單體之結構。在本發明之一些實施例中，採取緊密近接於對氧化敏感之材料之各種組態，將催化過氧化氫分解之金屬或金屬氧化物與敏感性材料組合，諸如以至少部分地圍繞待保護之材料之線、網或線圈之形式。在本發明之其他實施例中，具有催化功能之金屬可為與其他金屬(諸如金)之合金，以利用該等其他金屬之性質。在本發明之其他實施例中，藉由濺鍍沈積用金屬或金屬氧化物塗佈緊密近接於對氧化敏感之材料之區域，藉此將催化過氧化氫分解之金屬與敏感性材料組合。在實施例中，一部分對氧化敏感之材料可塗有催化劑以向剩餘鄰近部分提供保護。在實施例中，催化多孔或ROS擴散接觸層可定位於ROS與待保護之物質之間。本發明之實施例可充當催化選擇性障壁或選擇性滲透擴散障壁。
過氧化氫在毀壞植入物功能之ROS中被視為問題最大。其他四種ROS物質似乎對植入物功能不具有顯著作用，因為此等物質在活體內經毀壞，未經刺激產生，或轉化為過氧化物。更具反應性之超氧離子自然地藉由超氧化歧化酶轉化為過氧化氫。羥基極具反應性以致其在與某物反應之前無法擴散太遠且因此在一些實施例中限於在植入之裝置或材料之表面上埃米級之距離。次氯酸根在過氧化氫存在下分解為水、氧氣及氯離子。氧化氮(NO)基團在活體內超氧離子存在下產生過氧亞硝酸根，其經由自身充當分解催化劑之環境二氧化碳分解。過氧化氫為反應性及足夠穩定 的以持續擴散於感測器之多孔感測器移植片及指示劑區域各處且氧化存在之所有指示劑分子，導致活體內感測器功能損失。
適用於本發明之實務之裝置包括以上列出(段落[0004])且以引用的方式併入本文中之專利及公開案中所述者。在一較佳實施例中，裝置為可植入葡萄糖監測感測器，諸如美國專利第7,553,280號、美國專利第7,800,078號或美國專利第7,713,745號中所述之感測器。在本發明之一些實施例中，感測器可包括感測器主體、塗佈於感測器主體之外表面上、嵌入感測器主體之凹穴內或固定於感測器主體之外表面上的多孔移植片。感測器亦可包括分佈於多孔感測器移植片材料各處且與其共聚合之螢光指示劑單體，其產生指示螢光在指示劑移植片中之水準之信號。感測器亦可包括輻射源(例如LED)及感光性偵測元件。其實例揭示於美國專利第7,553,280號中，該專利係以引用的方式併入本文中。可稱為指示劑巨分子之共聚合指示劑單體經調配以產生多孔感測器移植片，移植片之識別單體位於多孔共聚物移植片材料各處。感測器主體(或者稱為感測器核心)可由適合光學透射性聚合物材料形成，該聚合物材料之折射率與將使用感測器之介質之折射率完全不同，以使得該聚合物可充當光波導。在一個實施例中，感測器亦可具有對輻射源提供動力之電源，以及可基於感光性偵測器向外部接收器無線傳達信號之主動或被動資料遙測構件。其實例揭示於美國專利第7,800,078號中，該專利係以引用的方式併 入本文中。感測器主體可完全囊封輻射源及感光性偵測器以及其他電子設備，從而產生自含式裝置。在一些實施例中，多孔感測器移植片及指示劑巨分子僅位於感測器主體之表面上之某一區域內。
在本發明之各實施例中，多孔感測器移植片及指示劑單體之特定組成可視欲使用感測器來偵測之特定分析物及/或欲使用感測器來偵測何處之分析物而變化。較佳地，可包含不同尺寸之孔隙(通常稱為大孔隙或微孔隙)之多孔感測器移植片促進指示劑巨分子暴露於分析物，且指示劑巨分子之光學特徵(例如螢光指示劑巨分子之螢光水準)隨指示劑分子所暴露之特定分析物之濃度而變。感測器移植片之孔隙通常具有足以使特定分析物擴散穿過感測器移植片之尺寸。在一較佳實施例中，感測器移植片之多孔膜結構及大孔隙之尺寸(平均約1微米)產生光散射效應，其提供相對於澄清不散射聚合物調配物約78%之信號增加。此光散射增加系統之總效率且給予移植片白色外觀。
螢光分子當與抗體或其他分子連接時可在診斷劑中用作標籤及探針，且可在分子水準下經組態以用作經特定設計以偵測某些分析物(例如葡萄糖)之化學及生化活性指示劑。使用含蒽酸之化合物之螢光感測器可用作用於碳水化合物結合(包括葡萄糖及果糖之結合)之信號傳導的螢光化學感測器。螢光分子易受降解，其中其隨時間由於通常可變氧化速率而損失螢光強度(或亮度)。氧化通常可與光褪色(亦即光氧化)或與螢光分子之局部環境內之各種反應 性氧物質相關。在生物體內，正常反應性氧物質為可能的氧化劑且可包括與典型健康癒合反應有關之反應性氧物質，諸如過氧化氫、羥基、過氧亞硝酸根、超氧離子及其他物質。在生物系統內，出於在分子分解中氧化之特定目的，亦存在稱為加氧酶之特定酶。反應性氧物質或加氧酶活性對螢光分子之不良結果通常為螢光損失。在指示劑分子或被動標籤、探針或標記之情況下，裝置之有效壽命及敏感性或診斷受螢光信號之氧化劣化限制或可由螢光信號之氧化劣化而變得完全無效。
間質液(ISF)中之ROS來源可來自嗜中性白血球，其通常不在ISF內，除當對損傷作出反應時以外。嗜中性白血球通常在間質空間內，有限次數地對損傷作出反應以便進行其特定修復及保護功能。嗜中性白血球釋放用來氧化及分解任何受損組織及任何外來材料以使再生/修復完成的高度反應性氧物質。如圖1A中可見，此等反應性氧物質亦可藉由侵蝕關鍵功能性組件(諸如可易受氧化之材料及/或化學指示劑)來損壞植入之裝置、材料或感測器。
用於本發明實施例之較佳指示劑單體包括美國專利申請公開案第2007/0014726號中所述之指示劑單體，其經設計以對反應性氧物質之氧化損壞具有抗性。然而，一般技術者將認識到可使用許多類型之指示劑，尤其以上提及(段落[0004])之專利及公開案中所述之指示劑。在一較佳實施例中，指示劑包含苯基酸殘基。
用於本發明實施例之較佳指示劑單體亦可包括美國專利 第7,851,225號中所述之指示劑單體，其經設計以包括拉電子基團以便減少對指示劑分子之氧化的敏感性。在本發明實施例中，可藉由添加一或多個拉電子基團至含有酸殘基之芳族部分、因此穩定化酸酯部分來使含有芳基酸殘基之指示劑分子更具有抗氧化性。應瞭解，術語「芳基」涵蓋各種芳族基團，諸如苯基、多核芳族物、雜芳族物、多核雜芳族物等。非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基、吡啶基等。各種拉電子基團在本發明之範疇內且包括(但不限於)鹵素、氰基、硝基、經鹵基取代之烷基、羧酸、酯、磺酸、酮、醛、磺醯胺、碸、磺醯基、亞碸、經鹵基取代之碸、經鹵基取代之烷氧基、經鹵基取代之酮、醯胺等或其組合。最佳地，拉電子基團為三氟甲基。在本發明實施例中，指示劑分子之拉電子基團佔據展示如下之指示劑分子之任一特定化學結構中之R1及/或R2位置： 其中各「Ar」為芳基；各R1及R2為相同或不同的且為拉電子基團；「m」及「n」各獨立地為1至10之整數；R4為可偵測部分；且各R獨立地為具有零至十個鄰接或分支鏈碳及/或雜原子之鍵聯基團，其中至少一個R進一步含有可聚合單體單元。在尤其較佳實施例中，指示劑包含一或多種圖2A及圖2B中所描繪之化合物。亦應自以上定義瞭 解，指示劑單體化合物及偵測系統可呈聚合形式。
應瞭解，本文中所描述之本發明可保護任何指示劑且不限於圖2A及圖2B中詳述之較佳結構。置於主體中之其他材料及生物製劑亦可由於氧化、尤其由於因ROS所致之氧化而損壞。該等其他材料可為吸收型指示劑、蛋白、分子、矯形植入物、化妝植入物、心臟節律器線等。只要指示劑或結構易由過氧化物/ROS氧化，則本文中所描述之本發明將保護該等指示劑或結構。
可植入裝置需要皮膚以某一尺寸破口以簡單使裝置插入。在本發明之一個實施例中，感測器係以將其置放於肌肉與真皮之間之皮下間隙內之程序穿過皮膚植入。即使對於最小及最具生物相容性之裝置，局部及鄰近組織亦由於異物侵入而發生機械損壞。此係因為吾人必須首先穿透皮膚且隨後必須使組織移位以產生凹穴或間隙，其中裝置將沈積且保留於適當位置以執行其所欲活體內功能。感測器自身之相對生物相容性不同於其相對尺寸及移位，不影響為了將感測器或裝置置於所要位置而施加於局部組織之最小損壞。由於異物侵入及局部組織損壞，在主體內出於保護主體之目的直接對侵入作出反應開始即刻及正常發炎級聯，且即刻開始修復過程以矯正侵入之機械損壞，亦即創口開始癒合。
觀測到當將感測器置放於動物中且甚至更急性地置放於人類體內時，存在幾乎即刻生物反應，且作為發炎之直接後果由身體對感測器之長期效能造成損壞。由於發炎反應 所致之損壞之最終結果為例如藉由減少信號強度來縮短裝置之有效壽命。對於其他裝置，可根據反應積垢、降低之機械強度、電絕緣性質或機械絕緣性質、表面侵蝕(其可影響生物相容性)或根據其他可量測之性質來量測有效壽命之減少。
發炎反應部分地由直接對損傷作出反應而出現之瞬時狀態構成。因植入裝置而必需存在微量組織損傷且已觀察到與ROS相關之發炎反應之特定態樣可負面地影響植入之裝置。此外，在癒合之暫態期之後，儘管圍繞感測器之發炎狀況顯著消退，但對植入之裝置存在慢性低水準異物反應。
以上提及之問題之解決方法為於植入之裝置之表面上或圍繞植入之裝置之表面塗覆材料、結構及/或塗層，其分解在植入物之區域中局部產生之ROS。一旦植入裝置，則材料、結構及/或塗層提供針對進入多孔感測器移植片之ROS之化學障壁，因此如圖1B中所說明防止ROS經由氧化侵蝕指示劑系統。
在本發明實施例中，材料、結構及/或塗層可包括能夠催化ROS(尤其過氧化氫)分解的生理學上可相容之金屬或金屬氧化物(諸如銀、鈀或鉑或其氧化物)，其在活體內環境內充分地無毒。當生理學上可相容之金屬作為塗層包括在本發明實施例中時，塗層可以任何適合方式(諸如藉由濺鍍沈積)塗覆於感測器材料。材料、結構及/或塗層之厚度可例如自約0.5 nm至約2.5 mm廣泛變化。在本發明之其 他實施例中，材料、結構及/或塗層之厚度可為約1 nm至約20 nm厚。在本發明之其他實施例中，材料、結構及/或塗層之厚度可為約3 nm至約6 nm厚。
圖3為說明因對裝置植入之生物反應(尤其存在ROS)所致之經校正信號損失之實例之圖，其中信號來自於植入之葡萄糖感測器。圖3之資料係自植入於三個不同人類(經鑑別為P06、P10及P11)中背側腕區域之皮下間隙內之三個感測器獲得。在完成程序之後，將外部監視讀取器置放於感測器上以使得感測器與外部讀取器之間可存在資料通訊。持續四天自感測器採集信號資料。自圖3可見，在植入程序後之第一天內出現極快速及顯著信號下降(程序自身需要約5分鐘)。基於經校正之尺度，兩個感測器之信號在二十四小時之後實際上下降100%，而第三感測器之信號在二十四小時之後下降約90%。信號下降為不合需要的，因為其縮短植入物之總有效壽命。
本發明實施例闡明氧化機制，與發炎反應相關之ROS可藉由該機制損壞置放於可存在ROS之間質空間或任何位置內之感測器植入物。特定言之，本發明實施例闡明因指示劑巨分子之氧化所致之信號損失，其中氧化係由ROS引起。對自人類(及動物)外植之感測器之分析展示反應性氧物質侵蝕之特定及確定證據。在本發明之情形下，外植之感測器為已植入於生物體中且隨後自彼身體中移出的感測器(或通常不為生物組織之任何外物)。外植之感測器可具有在自生物體提取之後保持與外植體連接之生物材料。與 創口癒合可能相關之氧化劑包括如自回應於損傷遷移至該位點之局部修復細胞產生的過氧化氫、超氧離子、次氯酸根、過氧亞硝酸根及羥基。ROS對指示劑巨分子(在本發明實施例中作為葡萄糖感測器運作)造成之特定氧化反應損壞展示於圖1A中。
圖1A表示可與本發明結合使用之一種葡萄糖指示劑分子(單體)之活體內ROS氧化脫硼反應，且展示作為由嗜中性白血球修復細胞機制產生之ROS之直接後果，指示劑系統之酸酯識別元件轉化為羥基。標準指示劑分子向活體內變化之指示劑分子之轉化(其中指示劑系統之酸酯識別元件已經氧化為羥基)導致分子之總活性損失(特定言之，受葡萄糖濃度影響之螢光調變)。如圖1A中所示之反應之臨界鍵能為：C-C=358 kJ/mol；C-B=323 kJ/mol；且B-O=519 kJ/mol。此等鍵能表明具有最低鍵能之碳-硼鍵最容易受氧化侵蝕且裂解。此分析由茜素紅(Alizarin Red)分析(對於酸酯為陰性)證實，且另外由對於來自長期動物測試之外植之感測器之吉布斯測試(Gibbs test)(對於苯酚為陽性)證實。指示劑分子之酸酯損失直接導致螢光信號調變之損失。
如上所述，ROS驅動之氧化為使由植入感測器於皮膚下之刺激及對局部組織之相隨破壞及小損傷產生之發炎正常癒合的結果。當指示劑巨分子包括一或多個酸識別元件時，ROS驅動之氧化導致脫硼，導致指示劑巨分子之信號損失，進而縮短感測器之有效壽命。ROS驅動之氧化亦可 縮短其他類似敏感裝置或材料之有效壽命。過氧化氫已經鑑別為最有可能氧化植入物之指示劑巨分子之ROS物質。
然而，過氧化氫分解為氧氣及水係如下藉由金屬銀催化：藉由金屬銀催化過氧化氫分解
進行如下所述實驗以測定如何根據本發明實施例將金屬銀安裝或組態於感測器上或感測器內，以該方法藉由比過氧化物毀壞感測器之活體內功能更快地使過氧化氫分解來保護指示劑移植片。另外，根據本發明實施例研究其他金屬(包括鈀及鉑)針對過氧化氫之類似活性及與感測器之合併。圖1B表示根據本發明實施例，因存在催化過氧化氫分解之金屬而活體內保護可與本發明結合使用之一種葡萄糖指示劑分子免於ROS驅動之氧化脫硼反應。此外，催化分解過氧化氫之金屬之氧化物可適用於本發明實施例。
本發明實施例為包括保護裝置免於ROS驅動之氧化效應之保護層的可植入裝置。在實施例中，裝置可為至少部分地包覆有多孔感測器移植片之感測器，其中多孔感測器移植片可使對所關注之分析物敏感之指示劑巨分子嵌入移植 片內。在較佳實施例中，指示劑巨分子可對葡萄糖之存在敏感。在實施例中，保護層包含在ROS可與可植入裝置之任何其他組分反應之前催化ROS分解的金屬。在一些實施例中，保護層之金屬包含銀、鉑、鈀、錳及/或其合金或包括金在內之合金。在一些實施例中，保護層可呈圍繞至少一部分裝置纏繞之線、網或其他結構外殼形式。在其他實施例中，保護層可呈濺鍍沈積於至少一部分裝置上之塗層形式。如下文所闡述，此等非限制性實施例用作例示性實施例。
在本發明之一實施例中，將金屬銀置放於感測器移植片與外部環境之間，以使得任何過氧化氫均將需要通過多孔催化障壁(諸如網)擴散，且因此在與指示劑分子發生任何反應之前經分解為水及氧氣。如圖4A中可見，使用180×180微米純銀網測試銀對於分解過氧化氫之功效。(用於網之值係指線/吋。圖4A亦展示25微米厚(直徑)金線及銀網以提供尺度。)根據本發明實施例，圖4B說明網403及網403將如何圍繞感測器401裝配，其中感測器401具有多孔感測器移植片402區域。圖4C進一步說明根據本發明實施例所用網之側視圖及端視圖。
為了測試銀網對於過氧化氫之催化效應，如下文所闡述測試四個含有二甲酚橙之樣品(樣品A、B、C及D)。偵測係基於在二甲酚橙存在下氧化亞鐵離子為三價鐵離子，其中在溶液中不含過氧化氫之樣品呈現澄清及橙色。當過氧化氫與二甲酚橙組合存在時，溶液呈現紫色且不透明。樣 品(A)為不添加過氧化氫之對照物。樣品(B)含有0.2 mM過氧化氫，不存在任何銀；樣品中之過氧化氫致使溶液為紫色及不透明。樣品(C)含有0.2 mM過氧化氫，銀網存在三十(30)分鐘。與樣品(B)相比，樣品(C)在顏色方面更澄清且更淡，表明樣品(C)之溶液中過氧化氫之量減少。樣品(D)含有0.2 mM過氧化氫，銀網存在六十(60)分鐘。樣品(D)為橙色及澄清且呈現與對照物樣品(A)一致，表明無過氧化氫殘留於樣品(D)之溶液中。
圖5A展示樣品(A)、(B)、(C)及(D)在可見光譜中之吸收曲線。值得注意的是，0.2 mM過氧化氫暴露於銀六十(60)分鐘之樣品(D)之吸收曲線幾乎與不含過氧化氫之對照樣品(A)之吸收曲線相同。
圖5B展示在水中利用銀網實現之過氧化氫活體外分解曲線與如在人體植入物位點所量測之過氧化氫之活體內產生曲線之間的比較。活體外分解曲線具有約60 mg銀網，在1.5 mL含0.2 mM過氧化氫之水中，在約7之pH值下。在比較兩個曲線時，顯然使用銀催化劑(諸如180×180純銀網)之過氧化氫分解速率比如在人類1型糖尿病創口癒合中所量測之活體內過氧化氫產生速率快約七倍。
銀在分解過氧化氫為水及氧氣方面之催化活性為如此有效，以致出於此目的與可植入裝置組合使用之任何銀即使僅緊密近接於植入物亦將仍然有效。換言之，銀不一定需要與裝置之結構結合或與裝置之結構合併。然而，已知銀降解過氧化氫之活體外催化活性可受氯離子抑制。氯離子 對銀之此抑制作用可稱為銀催化劑中毒。
其他金屬(諸如鈀及鉑)亦以不同速率及效率及動力學曲線分解過氧化氫。本發明之發明者已發現鈀及鉑均不受氯離子毒化或均不受血清白蛋白之高蛋白濃度(70 mg/ml或更大)抑制。類似於銀，鈀及鉑亦以比身體產生過氧化氫更快之速率分解過氧化氫且緊密近接於可植入裝置時對防止過氧化氫達至及/或損壞裝置有效。或者，銀、鈀、鉑、金之合金或其組合或氧化物可用於催化過氧化氫降解為氧氣及水。在本發明之情形下，緊密近接為足以使裝置及/或材料以所欲方式起作用之接近的距離。限定為緊密近接之距離或厚度的範圍將視結構實施例之結構及組態而變化。一般而言，緊密近接之範圍將為至多約2.5毫米。在本發明實施例中，用於保護感測器之結構不必完全圍繞或囊封感測器主體，但僅需要經實施以保護感測器之指示劑區域。
在37℃下將鉑及鈀之樣品各別地置放於0.2 mM過氧化氫於磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中之溶液中持續數個小時。根據本發明實施例，樣品為由純金屬線纏繞且在感測器核心之膜移植片區域上滑動的鉑網及鈀線圈。用許多不同樣品重複此實驗，在各試驗中引入新鮮過氧化氫。鉑及鈀樣品完全降解溶液中之過氧化氫。在本發明之一些實施例中，鉑及鈀為在設計將金屬催化劑併入感測器中之結構中使用之較佳金屬。自裝置之表面量測，該等結構可為至多約2.5 mm厚。
圖6A及6B說明根據本發明實施例圍繞感測器核心601捲繞之線602的側視圖及剖視圖。圖6C及6D說明根據本發明實施例圍繞感測器核心601捲繞之網603。在非限制性實施例中，線及網經纏繞為線圈或圓筒組態且在感測器上滑動以使得分析物(諸如葡萄糖)可擴散於線圈或網之裂紋之間。除呈線圈或網形式之金屬或金屬氧化物之外，本發明實施例亦預期之其他結構組態為如圖6E中之穿孔或槽形外殼604、如圖6F中之穿孔或槽形箔605、如圖6G中之穿孔或槽形夾套606、如圖6H中之環或部分環607、如圖6I中之編織或荷蘭(Dutch)編織608、如圖6J中之鋸齒形圖案化網609及由金屬及/或金屬氧化物線及/或帶或其他形式之材料原料製造之其他該等結構。此等結構經設計以使得當過氧化氫試圖擴散至可植入感測器之移植片中時，環境中之過氧化氫將對金屬起反應。在本發明之較佳實施例中，設計意欲既增加暴露於外部環境之金屬之表面積且又為覆蓋可植入感測器之移植片表面的具有足夠孔隙、間隙及/或穿孔密度之擴散層，以便保護移植片指示劑巨分子免於由環境過氧化氫氧化。
本發明之替代實施例可使用催化過氧化氫降解之金屬懸浮於多孔感測器移植片內之奈米微粒形式(如本文中所揭示)。在一個非限制性實施例中，形成之多孔感測器移植片材料可包括凝膠懸浮液，可向其中添加奈米微粒金屬。一旦形成為裝置之一部分，則有奈米微粒金屬截留於移植片內之多孔感測器移植片可運作以防止ROS驅動氧化感測 器移植片及裝置之其他組分(諸如指示劑分子)。在本發明實施例中，奈米微粒金屬可均勻地分佈在多孔感測器移植片各處及/或微定位於移植片內。在本發明之非限制性實施例中，奈米微粒金屬之直徑可為至多80 nm。
雖然使用結構外殼(例如線、網、外鞘等)之實施例對保護可植入裝置免於受過氧化氫氧化降解為成功的，但由於可植入裝置之極小尺寸，認識到該等保護結構可為難使用的或難以機械安裝於該等裝置上作為移植片與外部溶液(及組織)之間之障壁。該等結構包覆之使用亦可具有高成本，尤其在鉑及鈀材料之情況下。欲與可植入裝置合併之結構所需在小尺寸下之邊緣效應、表面形態及製造品質亦可為結構包覆之問題所在。另外，過氧化氫之催化作用發生在金屬表面上，且相對於過氧化氫原子之尺寸，結構實施例中所預期之金屬量可大於實現過氧化氫之所要分解理論上所需之量數個數量級。又一問題為組織亦可生長至線圈、網、編織等之間隙中且使得感測器之任何可能移除更冗長且在一定程度上損壞局部組織。然而，此不意欲意味使用結構外殼之實施例不為關於ROS驅動之氧化之上述問題的可行及實用解決方法。相反地，其已展示極為有效。
在本發明之其他實施例中，可使用濺鍍塗佈技術將保護性金屬塗覆於多孔感測器移植片。舉例而言，該等技術可使用包含銀、鉑、鈀、錳、金及其合金及/或氧化物之濺鍍標靶。濺鍍塗佈有金屬或金屬氧化物之感測器移植片必須保持充分多孔以使得分析物可穿過至感測器移植片中， 但實際上仍充當針對過氧化氫擴散至感測器移植片中之保護障壁。在本發明實施例中，充當催化劑之金屬或金屬氧化物可經組態為外部世界與內部移植片之間之略微繚繞擴散層，其保護指示劑不受過氧化氫(即使在高濃度及快速生理產生速率下)氧化。略微繚繞擴散層亦可經表徵為永久選擇性催化障壁。
濺鍍沈積為藉由濺鍍(亦即噴射)金屬來源之材料或「標靶」，在此之後標靶之原子沈積於基板上來沈積金屬薄膜的熟知方法。一般而言，在真空密封環境內，高能離子化氣體形成電漿且投射於標靶上，其導致金屬標靶之原子自標靶脫落。由於自標靶移位之金屬原子沈積於基板上，所以在基板上形成彼金屬之薄膜且該薄膜與基板結合。視用於投射至標靶上之氣體及標靶自身之組成而定，沈積於基板上之金屬薄膜可為純金屬、合金、氧化物、氮化物、氮氧化物等。圖7為濺鍍塗佈腔室之一般圖像。
金標靶用於濺鍍沈積於多孔感測器移植片上之初始測試。圖8A至圖8C為濺鍍塗佈有金之感測器移植片的三個放大率漸增之SEM影像。多孔感測器移植片材料自身藉由SEM通常不可見。相片中之影像為在SEM下可見之金屬金，其濺鍍於甲基丙烯酸羥基乙酯(HEMA)共聚物移植片801之表面上。因此，此等相片僅具有在使用金標靶濺鍍沈積之後覆蓋移植片元件表面之金屬金殼層。使用於圖8A至圖8C之感測器移植片801裂開且隨後濺鍍，以使得可在SEM下觀察到移植片膜之橫剖面影像及全深。若僅由外部 濺鍍、隨後裂開、隨後SEM攝像，則預期影像將為留在下方不可見有機移植片層頂上之金屬多孔薄層。在移植片區域中可見之金屬金層非常薄(數奈米)，具有至少匹配多孔移植片自身之表面積之極高表面積。用金屬濺鍍塗佈移植片801不會使移植片之大孔隙率阻塞或積垢；亦即所關注之分析物將仍能夠擴散通過且與指示劑分子相互作用。在本發明實施例中，用於保護感測器之塗層不必完全圍繞或囊封感測器主體802，或甚至不必覆蓋感測器上存在之多孔移植片801之整個部分，但僅需要經實施以保護感測器之指示劑區域。
圖9為自移植片之外表面看向感測器主體內之SEM相片。再次，此影像技術上不為移植片，而更確切地為濺鍍於移植片上之金屬金之影像，該金屬金使得移植片可藉由SEM觀測到。此影像展示實際上可見移植片之整個表面區域均經金塗佈。因此，可推斷暴露金屬之表面積至少等於移植片之表面積。如以上圖6A中所述之實施例使用圍繞外徑纏繞之400微米直徑鈀線圈且展示針對過氧化氫之優良保護。濺鍍塗佈於多孔感測器移植片上之金屬具有大於線圈之表面積。此意味濺鍍塗佈之金屬對多孔感測器移植片之保護能力可優於使用以上所論述之本發明之結構外殼之實施例。
圖10A表示根據本發明實施例包含多孔感測器移植片之繚繞膜結構1000，其可為感測器主體1003之外部結構之一部分。任何溶質1001均須沿著繚繞擴散路徑1002穿過且橫 穿膜1000。圖10B表示具有金屬化表面層1004之繚繞膜1000，指示劑分子1005亦呈現在多孔感測器移植片1000中。儘管此產生繚繞擴散障壁，但大孔隙仍為約1微米，且敞開而無金屬積垢。在實施例中，濺鍍之多孔感測器移植片之深度限於微米級之視線。自標靶濺鍍之金屬通常無法深度擴散至繚繞膜結構中，因為濺鍍之金屬在經衝擊時沈積，且因此如圖10B中所表示，附有陰影之表面以下之區域保持未經塗佈。在本發明之一些實施例中，此金屬化層1004至多孔感測器移植片中之厚度可為5微米或小於5微米。在其他實施例中，可將額外壓力引入濺鍍環境，可使用磁場，或可使用其他方法來使待濺鍍之繚繞膜1000超過視線沈積之點，以致金屬化層1004可向下延伸穿過多孔感測器移植片之全深。如上所述，感測器移植片在濺鍍沈積之後保持多孔。
在本發明之某些實施例中，多孔感測器移植片之全深為約100微米。預期濺鍍塗佈有金屬之多孔感測器移植片之表面積耗損由濺鍍之金屬覆蓋之任何指示劑分子之功能。然而，在該實施例中，若分配約頂部5微米供表面金屬化以提供催化金屬保護層，則剩餘約95微米感測器移植片在根據本發明實施例提供信號及調變方面綽綽有餘。不存在濺鍍於移植片膜上之金屬將對移植片膜之結構完整性或功能有任何負效應的問題。在本發明實施例中，金屬層之厚度可為約0.5 nm至約500 nm厚。在本發明之一特定實施例中，濺鍍之金屬層之厚度為約1 nm至20 nm厚。在本發明 之一較佳實施例中，濺鍍之金屬層之厚度為約3 nm至6 nm厚。
對於較佳實施例，通常使用鈀及鉑兩者及市售濺鍍標靶。此等金屬中任一者或此等金屬之合金或組合或視情況選用之其他類型可用於濺鍍多孔移植片層之表面。濺鍍於感測器移植片上之此等金屬可在移植片上構造保護層，該保護層在創口癒合期間及感測器活體內有效壽命之持續期間，將允許葡萄糖(或其他所關注之分析物)自由擴散，但亦將分解在感測器表面所遇到之過氧化氫。在各實施例中，可濺鍍塗佈感測器核心之整個表面或可僅塗佈一部分感測器核心。
圖11A及圖11B說明可用於本發明之情形的代表性感測裝置。特定言之，圖11A及圖11B展示在代表性電光感測裝置之內部1104中含有微電子器件1105之聚合物外殼1103。微電子器件1105可包含微電子組件，諸如輻射源1102及偵測器1101。在一個較佳實施例中，輻射源1102為LED，但可使用其他輻射源。又在一個較佳實施例中，偵測器1101為感光性元件(例如光偵測器、光電二極體)，但可使用其他偵測裝置。可含於代表性電光感測裝置中之微電子器件描述於美國專利第6,330,464號中，該專利係以全文引用的方式併入本文中。
如圖11B中更詳細地展示，感測裝置之表面包含具有覆蓋多孔感測器移植片之鉑金屬塗層1004的繚繞膜1000，如圖10B中類似可見。
用作濺鍍塗層的在本發明範疇內之金屬(例如鉑、鈀等)不導致感測器移植片之孔隙可能阻塞或積垢之問題。舉例而言，鉑原子之原子半徑為135 pm，直徑為270 pm，亦即鉑原子之直徑為0.27 nm。因此，於感測器移植片表面之上的約3 nm厚之鉑濺鍍塗層將為約11個鉑原子厚。類似地，約6 nm厚鉑塗層將為約22個鉑原子厚。因此，由孔隙壁上金屬塗層厚度致使1 μm(1,000 nm)寬之大孔隙窄化6 nm將留下994 nm之孔隙直徑，其不為孔隙之顯著縮窄。類似地，在金濺鍍塗層的情況下，如圖9之SEM影像中可見多孔感測器移植片之大孔隙之最大直徑為約1 μm。
因為所揭示之濺鍍塗佈製程不會完全填滿多孔感測器移植片之大孔隙，而是排齊(line)外部大孔隙，所以本發明之一些實施例可維持有意多孔結構之優勢。或者，可濺鍍塗佈無孔結構以達成防止由ROS所致之劣化之同一標靶。具有相對快速氧化劑降解速率之濺鍍沈積催化塗層可鄰接於氧化敏感性材料(諸如本發明實施例中之多孔感測器移植片)替代地或同時塗覆，且實際上防止彼等氧化敏感性材料氧化降解。舉例而言，對於僅在一半或小於一半之感測器上或在其一部分表面上具有氧化敏感性區域之感測器(或其他裝置)，可塗覆濺鍍塗層於彼感測器之相對面(亦即背面)(類似於圖6H中可見之結構外殼實施例)，且塗層之近接度可足以保護感測器之功能性元件免於因ROS之快速動力學降解速率而氧化。濺鍍塗層不必為連續的；其可以具有足夠面積、近接度及/或形狀之一或多個區域形式塗 覆，視需要提供達成保護裝置、感測器或材料所需之氧化劑分解速率之量(就面積及/或質量而言)之催化劑。或者，可藉由簡單地遮罩感測器或裝置表面，接著將其置於濺鍍腔室中，使濺鍍之催化材料根據所要催化劑之形狀及置放沈積來進行濺鍍材料之所要塗佈。
出於測試目的，用鉑標靶進行濺鍍塗佈，產生感測器核心(根據本發明實施例不具有內部電源、傳輸器等之感測器主體)上之鉑塗層。就重量而言，預期濺鍍於多孔感測器移植片表面上之鉑之總量為約10 μg。由感測器核心表面積估計、金屬密度及標稱金屬化厚度(約3 nm)來進行此確定。對於相同金屬化厚度，鈀之相應重量為約5 μg。
為了高效地濺鍍塗佈多孔感測器移植片，修改感測器核心之實施例以使其具有沿感測器核心長度之一部分的「鞍狀切口」。在一些實施例中，此鞍狀切口為加工至感測器主體之表面中的凹入、均一深度凹穴，其使指示劑單體與待澆鑄於感測器主體之彼凹穴區域中之多孔感測器移植片材料共聚合製造。在實施例中，多孔感測器移植片與指示劑巨分子位於此等區域內。鞍狀切口定位多孔感測器移植片與指示劑巨分子之區域及因此定位供濺鍍塗佈之區域，其有助於將來自活體內起作用的感測器之電感性功率遙測之任何寄生干擾減到最少。此外，鞍狀切口使感測器在濺鍍腔室中有效設置，從而去除旋轉感測器核心之需要，因為僅局部區域需要塗佈。在本發明之其他實施例中，可濺鍍塗佈感測器核心之一個以上側面或區域。在本發明之其 他實施例中，塗佈區域可具有適合形狀，諸如圓形、正方形、矩形或甚至連續地圍繞感測器核心之區域，只要濺鍍塗層之尺寸及幾何形狀適應感測器之功能即可。
本發明實施例進一步展示且說明於圖12至圖16中。圖12A說明具有逐漸減少之切割深度的鞍狀切口之側面型態影像。圖12B說明具有均一切割深度的鞍狀切口之側面型態影像。圖12C為鞍狀切口感測器核心之設計示意圖。圖12D說明均一深度鞍狀切口感測器核心之俯視圖。圖13及圖14展示鞍狀切口感測器核心(圖13)與標準「360度切口」感測器核心(圖14)之間之差異。圖13及圖14中之感測器核心已浸沒於緩衝液中，且具有再水合指示劑巨分子之區域可見為不透明及白色的。如圖14中可見，鞍狀切口移植片不為本發明之所有實施例所需；無論多孔感測器移植片位於感測器主體之特定區域或完全覆蓋感測器主體，其均可受到保護。圖15進一步說明為了保護具有指示劑分子之多孔感測器移植片區域，使鞍狀切口感測器核心經受濺鍍(如所說明，感測器核心具有多孔感測器移植片之左半區域)的情形。
若製造考慮因素或活體內功能藉由其他組態增強，則可使用該等組態或切口。舉例而言，感測器核心可根據其他幾何形狀進行切割，具有可濺鍍的各種深度之穿孔，或由已各別地自感測器核心濺鍍之膜(其可應用於任何形狀之裝置)圍繞。
圖16A及圖16B為展示具有已用3 nm鉑濺鍍、用氬氣電 漿沈積之經乾燥指示劑層(多孔感測器移植片)之鞍狀切口核心的影像。不存在鉑塗層之可見跡象，因為該層極薄。在浸沒於緩衝液中時，澄清之經乾燥(濺鍍)移植片經再水合為如圖16C中所示之白色不透明功能狀態。不可見表面金屬化之跡象，因為3 nm之金屬化層僅為約11個原子厚。
圖17A及圖17B提供三個感測器核心之信號強度之調變資料(分別就調變之百分比及絕對調變而言)。調變係指自感測器核心量測之信號強度。測試三個鞍狀切口核心，即一個不經受濺鍍塗佈之對照物，及用鉑以兩種不同厚度濺鍍之「核心2」及「核心3」，其中核心3具有比核心2厚之鉑層。
在過氧化氫處理之前，在0 mM葡萄糖及18 mM葡萄糖存在下用螢光計量測各核心之信號強度。隨後，在37℃下將各核心浸沒於緩衝液中之0.2 mM過氧化氫中24小時，隨後再次測試信號強度。無保護核心之信號強度在使用過氧化氫之僅一個24小時處理內即經破壞。核心2及核心3保持未受影響(在實驗誤差內)。對於核心2及核心3再裝載系統以進行第二24小時過氧化氫暴露作業階段。在第二氧化(總共48小時之累計過氧化氫暴露)之後，核心2及核心3均不展示因過氧化氫所致之顯著降解。關於在表面上具有較厚鉑層之核心3之資料看來略微更佳(更強保護)，但此可為光譜儀設置之實驗誤差或極小取樣之結果。
圖17A及圖17B展示在浸沒於0.2 mM過氧化氫中24小時之後，不用鉑濺鍍塗佈之對照樣品核心之信號受過氧化氫 暴露破壞。相反，具有鉑濺鍍塗層之核心在相同時期中完全受保護。此證明移植片表面上之極薄濺鍍催化劑保護移植片指示劑層免於因高環境濃度之過氧化氫所致之氧化的活體外有效性。
本發明之目的為防止由在創口癒合期間氧化以及在感測器之壽命期間較低水準慢性氧化所引起的主要信號損失。若裝置受保護免於在創口癒合期間發生之氧化，則變成較低水準慢性氧化，最終確定感測器植入物之有效壽命。防止由於長期異物反應而氧化之保護層將大大延長感測器之有效壽命。
活體內裝置之另一重要效能因素為校準之間之時間延長。具有較長再校準間隔之裝置因增加之感測器壽命而在成本方面及在健康方面對於使用者均更佳。一般而言，只要分析物濃度為唯一變數，則在機械、化學及電學方面穩定之感測器將保持經校準。然而，在慢性氧化下，藉由氧化構造之指示劑或材料對裝置施加穩定降解變化，進而導致除僅歸因於分析物變化之機械及/或化學變化之外的機械及/或化學變化。對於使用化學或生化轉導系統之感測器，指示劑之進行性氧化等於第二變數，其表現為信號隨時間浮動或衰減。不由分析物引起或由信號處理系統瞭解且補償之任何信號移動均導致感測器浮動出校準且必須在其效能標準內再校準回來。藉由消除或甚至減慢感測器轉導系統內之指示劑或任何材料組分之氧化，可延長再校準間隔。一些活體內感測器可每24小時時期需要多達三次再 校準。需要持續顯著較長間隔(諸如僅每週、每月或每季度一次)再校準之感測器將對使用者具有更高價值。在本發明實施例中，若指示劑分子受到充分保護以致沒有劇烈信號損失，或若完全停止降解變化，則所需要之唯一校準將為在製造的時候。
進行研究以評估藉由使用安裝於感測器表面上之電漿濺鍍鉑多孔催化擴散障壁來保護人類體內植入之感測器免於ROS劣化。在此研究中，使用Electron Microscopy Sciences EMS150TS用金屬鉑濺鍍二十一個感測器達3奈米之深度。沖洗EMS150TS之電漿腔室，抽空，且用氬氣回填至0.01毫巴。設定電流為25 mA，且藉由安裝於腔室內之厚度監測器測定鉑厚度。在鉑沈積之後，封裝感測器以藉由環氧乙烷滅菌且在70%相對濕度(RH)下儲存。
將所有二十一個實驗性鉑濺鍍感測器植入至十二個人類(1型糖尿病)自願者之背側腕區域之筋膜上之皮下間隙中。類似地，將12個未經鉑處理之對照感測器植入至七個1型糖尿病人類自願者之相同腕位置中。個體鑑別編號包括「LA」或「RA」以分別表示彼感測器植入於左臂或右臂中。所提供資料為至外部讀取器的取自感測器之無線遙測饋給之調變。
表1提供活體內植入物之比較結果。在植入期間在第7、10、16、23及28天報導對照感測器之資料。在植入之後第3、13、21、26及29天報導實驗性鉑濺鍍感測器之資料。
如自表1中之資料可見，鉑表面擴散障壁保持相對於未經處理之裝置超過兩倍之信號。重要地，無使用鉑濺鍍處 理之感測器劣化為如未經處理組中典型的零。資料展示鉑提供指示劑移植片之微環境內對指示劑系統之局部保護，而不干擾可在環境中進行的需要ROS之正常癒合反應。此外，對照組中展示的剩餘調變之顯著感測器間及/或個體間變異性不可見於實驗性鉑濺鍍組中。
表2提供表1中之活體內植入物之預期壽命資料。藉由曲線擬合外推來計算植入物之預期壽命。在表2中，各欄就天數範圍及隨訪數目而言給出資料。自特定天數範圍內收集之資料用於計算及外推感測器在其信號下降得過低以致不能維持準確性規格之前的預期有效壽命。在植入裝置或材料之後，繼續天然癒合過程，其包括ROS之發炎反應。因此，與緊接著植入之後當癒合剛開始時進行之計算相比，在癒合時期內或在癒合時期之後在隨後時間間隔進行之計算可預期為更可代表植入裝置或材料之全部壽命。預期接近該時期末期所用之資料將比初期資料更固定且更準確，因為癒合過程在接近該時期末期時更固定。各欄中所註釋之隨訪係指植入後至進行取自患者之植入物的計算所用之量測時患者進入診所中進行隨訪之次數。
如自表2中之計算資料可見，如自感測器之調變所測定之植入物之預期壽命在植入物受濺鍍於其表面上之鉑障壁層保護時大大增加。
在其他態樣中，本發明應用於任何生物材料或植入之材料或裝置，其中該等材料或裝置可為本質上被動、結構或功能性，其可在某些方面對活體內發炎反應敏感。本發明之例示性非限制性應用闡述如下。
除本申請案中以上揭示之實施例以外之連續葡萄糖監測器亦很可能受益於本發明。舉例而言，經皮針型內在連續葡萄糖監測器(CGM)裝置亦以刺激局部發炎及異物反應之方式直接與皮下組織建立界面連接。身體將恰如完全可植入裝置般對外來材料之此等侵入及機械組織損傷作出反應。預期過氧化氫及ROS將具有相同效應，即對任何化學或生物化學轉導系統造成實質性氧化損壞，且因此受益於本發明。
特定言之，使用過氧化氫作為感測功能之一部分的葡萄糖氧化酶感測器通常需要防止過氧化氫自由地進入活體內環境。該等感測器可使用其他催化劑來降解過氧化氫或使用層壓物作為感測器之一部分以防止過氧化氫進入及/或聚集於活體內環境中。本申請案中揭示之催化保護可應用於該等裝置。
所有植入物，無論其為主動(諸如感測器)或被動材料(諸 如在矯形或化妝應用中)，均暴露於活組織及流體且因此易受經由身體之正常反應系統所致的氧化。活細胞在由植入之材料/裝置直接刺激及/或由因物理地植入材料或裝置所引起之不可避免之組織破壞修復刺激的通常稱為局部發炎及異物反應之反應中產生反應性氧物質(諸如過氧化氫)。一般而言，裝置或材料受活組織中之氧化攻擊損害。該等裝置可包括(不限於)心臟節律器、關節植入物、繃帶、矯形裝置、化妝植入物或重建手術植入物或供瀝濾藥物傳遞之限時釋放多孔聚合物材料植入物。例示性植入之生物材料可包括諸如聚胺基甲酸酯及其他聚合物之材料。損害可表現為結構弱化、性質劣化、功能損失或化學結構自身改變為不同於所欲之組成。此等氧化攻擊為正常的，但通常縮短有效壽命、損害最佳效能或導致植入物澈底失效。根據本發明，應用塗覆於暴露之植入材料的約0.5 nm至約2.5 mm厚之極薄(在一些實施例中為次微米級)保護障壁層可局部地保護裝置免於受ROS氧化。
在本發明之替代實施例中，如圖18中可見，可將防止ROS驅動之氧化的催化障壁應用於心臟節律器，該心臟節律器包含至少心臟節律器之發電機1801及經植入以調控心臟1800之心臟節律器導線1802。心臟節律器經受發炎反應及慢性異物反應及相關ROS驅動之氧化。特定言之，根據本發明實施例，可以至少部分地包覆心臟節律器導線1802之結構外殼或可能經由濺鍍沈積塗覆於心臟節律器導線1802之塗層之形式將催化障壁應用於心臟節律器導線 1802。
或者，可回應於刺激在皮膚之外表面上發生發炎反應，該等刺激包括(不限於)EEG或EKG貼片中之聚合物黏著劑、手錶帶、耳飾或使人類具有急性敏感性或過敏之任何其他材料。根據本發明，應用塗覆於該等材料的約0.5 nm至約2.5 mm厚之極薄(在一些實施例中為次微米級)保護障壁層可保護該等材料免於ROS。
其他非植入環境或應用內之任何其他暴露亦將受益於本發明，其中暴露於過氧化氫(ROS)可損害或劣化材料或分子之效能或裝置功能。分子、微電路、光學、化學或微機械構造可包覆於自外部金屬化之多孔保護層內，且允許自由擴散接近所欲分子但提供針對破壞過氧化物及其他ROS之保護障壁，該等ROS在金屬化層降解為無害的氧氣及水。受益於保護但不需要擴散接近分析物之裝置(諸如具有RFID組件之裝置)可受益於在不具有多孔塗層之材料表面上直接金屬化。此外，不塗覆金屬膜至多孔表面之應用可具有充分保護更均一表面之適當厚度。
雖然上文已詳細描述本發明，但本發明不欲限於所描述之特定實施例。顯然，熟習此項技術者現可在不悖離本發明之概念的情況下對本文中所描述之特定實施例進行眾多使用及修改及變更。
401‧‧‧感測器
402‧‧‧多孔感測器移植片
403‧‧‧網
601‧‧‧感測器核心
602‧‧‧線
603‧‧‧網
604‧‧‧穿孔或槽形外殼
605‧‧‧穿孔或槽形箔
607‧‧‧環或部分環
608‧‧‧編織或荷蘭編織
801‧‧‧甲基丙烯酸羥基乙酯(HEMA)共聚物移植 片/感測器移植片
802‧‧‧感測器主體
1000‧‧‧繚繞膜結構
1001‧‧‧溶質
1002‧‧‧繚繞擴散路徑
1003‧‧‧感測器主體
1004‧‧‧金屬化表面層/鉑金屬塗層
1005‧‧‧指示劑分子
1101‧‧‧偵測器
1102‧‧‧輻射源
1103‧‧‧聚合物外殼
1104‧‧‧裝置內部
1105‧‧‧微電子器件
1800‧‧‧心臟
1801‧‧‧發電機
1802‧‧‧心臟節律器導線
圖1A說明化學反應，其中當暴露於活體內反應性氧物質(ROS)時，葡萄糖指示劑之無保護-B(OH)2識別元件經氧 化。
圖1B說明化學反應，其中葡萄糖指示劑之-B(OH)2識別元件不受活體內反應性氧物質(ROS)氧化，因為存在之銀、鈀及/或鉑在-B(OH)2識別元件可經氧化之前催化過氧化氫分解。
圖2A及2B含有關於根據本發明實施例與親水性共聚物組合使用之較佳指示劑單體之實例的說明。
圖3為展示根據本發明實施例在三個未經處理之葡萄糖感測器植入於生物體中之後信號因反應性氧物質(ROS)而隨時間損失的圖。
圖4A為根據本發明實施例用以去活化過氧化氫之銀網的照片。
圖4B及4C說明根據本發明實施例經組態以圍繞可植入感測器裝配之網之設計。
圖5A為用於供偵測過氧化氫之測試之四個基於二甲酚橙之樣品的吸收曲線。
圖5B為活體內過氧化氫產生曲線與利用銀實現之過氧化氫降解曲線的比較。
圖6A及6B為本發明實施例之側面及橫剖面說明，其中金屬線纏繞在圍繞一部分可植入感測器核心之線圈中。
圖6C及6D為本發明實施例之側面及橫剖面說明，其中金屬網圍繞一部分可植入感測器核心裝配。
圖6E為本發明實施例之側面說明，其中槽形金屬外殼圍繞一部分可植入感測器核心裝配。
圖6F為本發明實施例之側面說明，其中穿孔金屬箔圍繞一部分可植入感測器核心裝配。
圖6G為本發明實施例之側面說明，其中穿孔金屬夾套圍繞一部分可植入感測器核心裝配。
圖6H為本發明實施例之側面說明，其中金屬環及金屬部分環圍繞一部分可植入感測器核心裝配。
圖6I為本發明實施例之側面說明，其中金屬編織緊密近接於一部分可植入感測器核心。
圖6J為本發明實施例之側面說明，其中鋸齒形圖案化金屬網圍繞一部分可植入感測器核心裝配。
圖7表示電漿濺鍍金屬於可植入感測器之多孔感測器移植片上。
圖8A、圖8B及圖8C為濺鍍於可植入感測器核心上之金屬金在漸增之放大倍數下的橫剖面掃描式電子顯微鏡(SEM)影像。
圖9為用金濺鍍之可植入感測器核心之外表面之SEM影像。
圖10A為根據本發明實施例之多孔感測器移植片之繚繞膜的圖。
圖10B為繚繞膜之圖，另外展示分散在多孔感測器移植片各處及用金屬濺鍍塗佈之指示劑巨分子。
圖11A為植入裝置之一般示意圖，展示根據本發明實施例用於固定化指示劑單體之固定化支撐。
圖11B為圖11A之詳細圖，進一步展示固定化支撐，尤 其多孔感測器移植片膜，其中整合指示劑單體至移植片中且濺鍍鉑障壁層於多孔感測器移植片之表面上，且更一般而言濺鍍於整個裝置上。
圖12A說明根據本發明實施例展示感測器核心上具有逐漸減少之切割深度之鞍狀切口的可植入感測器之感測器核心。
圖12B說明根據本發明實施例展示感測器核心上具有均一切割深度之鞍狀切口的可植入感測器之感測器核心。
圖12C為根據本發明實施例的鞍狀切口感測器核心之設計圖。
圖12D為根據本發明實施例的均一深度鞍狀切口感測器核心之俯視圖說明。
圖13為有指示劑巨分子再水合於表面上之鞍狀切口感測器核心的影像。
圖14為有指示劑巨分子再水合於表面上之360度切口感測器核心的影像。
圖15說明在鞍狀切口感測器核心上塗覆濺鍍金屬層之情形。
圖16A及16B為有鉑層濺鍍於頂部上之鞍狀切口感測器核心之影像。
圖16C為在指示劑巨分子已暴露於緩衝液且再水合之後有鉑層濺鍍於頂部上之鞍狀切口感測器核心的影像。
圖17A及17B為關於在存在及不存在濺鍍塗佈之鉑層的情況下來自感測器核心之光強度之調變及濺鍍塗佈之鉑暴 露於過氧化氫之效應的圖形資料。
圖18說明根據本發明實施例可與保護材料合併之心臟節律器。

Claims (29)

  1. 一種具有活體內功能之感測器，其包含：包圍感光性偵測元件及光源之感測器主體，該感測器主體包含外表面；在該感測器主體之外表面上至少一部分的多孔感測器移植片，其中該多孔感測器移植片包含一或多種指示劑巨分子；及緊密近接於該多孔感測器移植片的保護材料，其中：(1)該保護材料防止或減少該多孔感測器移植片因發炎反應及/或異物反應所致之劣化或干擾；且(2)該保護材料包含金屬或金屬氧化物，其催化分解活體內反應性氧物質或生物氧化劑或使活體內反應性氧物質或生物氧化劑失活。
  2. 如請求項1之感測器，其中該感測器係用於監測葡萄糖含量。
  3. 如請求項1之感測器，其中該一或多種指示劑巨分子包含苯基酸殘基。
  4. 如請求項1之感測器，其中該保護材料為包含至少部分地圍繞該多孔感測器移植片之圓筒或環的結構。
  5. 如請求項1之感測器，其中該保護材料為包含至少部分地圍繞該多孔感測器移植片之線圈、網、編織或穿孔及/或槽形結構的結構。
  6. 如請求項1之感測器，其中該金屬或金屬氧化物包含銀、鈀、鉑、錳或其合金或包括金在內之合金或其組 合。
  7. 如請求項1之感測器，其中該多孔感測器移植片係由對氧化敏感或易受氧化損壞的材料所製成。
  8. 如請求項1之感測器，其中該保護材料緊密近接於包含聚合物之該感測器主體之至少一部分。
  9. 如請求項1之感測器，其中該保護材料為約0.5nm至約2.5mm厚。
  10. 一種具有活體內功能之感測器，其包含：包圍感光性偵測元件及光源之感測器主體，該感測器主體包含外表面；在該感測器主體之外表面上至少一部分的多孔感測器移植片，其中該多孔感測器移植片包含一或多種指示劑巨分子；及塗覆於該多孔感測器移植片之一或多個部份或全部上及該感應器主體之外表面的一部分或全部上的保護塗層，其中：(1)該保護塗層防止或減少該多孔感測器移植片因發炎反應及/或異物反應所致之劣化或干擾；且(2)該保護塗層包含金屬或金屬氧化物，其催化分解活體內反應性氧物質或生物氧化劑或使活體內反應性氧物質或生物氧化劑失活。
  11. 如請求項10之感測器，其中該感測器係用於監測葡萄糖含量。
  12. 如請求項10之感測器，其中該一或多種指示劑巨分子包 含苯基酸殘基。
  13. 如請求項10之感測器，其中該保護塗層係藉由濺鍍沈積塗覆。
  14. 如請求項10之感測器，其中該金屬或金屬氧化物包含銀、鈀、鉑、錳或其合金或包括金在內之合金或其組合。
  15. 如請求項10之感測器，其中該保護塗層為約0.5nm至約500nm厚。
  16. 如請求項10之感測器，其中該保護塗層為約1nm至約20nm厚。
  17. 如請求項10之感測器，其中該保護塗層為約3nm至約6nm厚。
  18. 如請求項10之感測器，其中該保護塗層為至少約1nm厚。
  19. 如請求項10之感測器，其中該感測器主體具有鞍狀切口形狀。
  20. 如請求項10之感測器，其中該多孔感測器移植片係由對氧化敏感或易受氧化損壞的材料所製感。
  21. 如請求項10之感測器，其中該保護塗層係塗覆於包含聚合物之該感測器主體之至少一部分上。
  22. 如請求項10之感測器，其中在植入於該感測器遭受發炎反應及/或異物反應之環境中之後，與具有活體內效用但不具有該層保護塗層之個別材料之有效壽命相比，該感測器具有持續實質上延長時段的活體內功能。
  23. 一種用於測定動物體內葡萄糖之存在或濃度之可植入葡萄糖感測器，該感測器包含：(a)感測器主體，其具有圍繞該感測器主體之外表面；(b)於該感測器主體中之輻射源，其在該感測器主體內發射輻射；(c)受該動物體內葡萄糖之存在或濃度影響之指示劑元件，該指示劑元件係緊密近接於該感測器主體之該外表面的至少一部分定位；(d)位於該感測器主體中且經定位以接收該感測器主體內之輻射的感光性元件，該感光性元件經組態以產生對自該指示劑元件接收之輻射起反應之信號且該信號指示該動物體內葡萄糖之存在或濃度；及(e)至少部分地圍繞該指示劑元件之一或多者及該感測器主體之該外表面之保護障壁，其包含銀、鈀、鉑、錳或其合金或包括金在內之合金或其組合。
  24. 如請求項23之感測器，其中該外表面包含聚合物。
  25. 如請求項23之感測器，其中該指示劑元件包含至少一種指示劑巨分子。
  26. 如請求項23之感測器，其中該保護障壁進一步包含銀、鉑、鈀、錳、其合金或包括金在內之合金或組合之氧化物。
  27. 如請求項23之感測器，其中該保護障壁為呈至少部分地圍繞該指示劑元件及該感測器主體之該外表面之線、網、編織或穿孔及/或槽形外殼形式的結構外殼。
  28. 如請求項23之感測器，其中該保護障壁為直接覆蓋該指示劑元件及該感測器主體之該外表面之至少一部分的塗層。
  29. 一種心臟節律器，其包含：(a)發電機；(b)與該發電機連接之導線；及(c)緊密近接於該等心臟節律器導線之表面或至少構成該等心臟節律器導線之表面的保護材料，其中：(1)該保護材料防止或減少該等心臟節律器導線因發炎反應及/或異物反應所致之劣化或干擾；且(2)該保護材料包含金屬或金屬氧化物，其催化分解活體內反應性氧物質或生物氧化劑或使活體內反應性氧物質或生物氧化劑失活。
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