CN103533884A - 氧化敏感性材料的集成催化保护 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有体内功能的可植入装置,其中所述装置的功能不受典型地与因组织受伤造成的炎症反应和慢性的外源体应答相关的ROS的不利影响,其被防止装置受到任何炎症反应损伤的保护性材料、结构和/或涂层至少部分地围绕。所述保护性材料、结构和/或涂层是生物相容的金属,优选银、铂、钯、金、锰或合金或它们的氧化物,其分解反应性氧物质(ROS),例如过氧化氢,并防止ROS氧化装置表面或装置内的分子。所述保护性材料、结构和/或涂层由此防止ROS降低所述可植入装置的体内功能。
Description
本发明请求于2011年3月15日提交的在先提交的临时专利申请U.S.61/452,893的权益,并请求于2011年8月25日提交的在先提交的美国临时专利申请U.S.61/527,368的权益,将两者的内容以其全部援引加入本文。本发明不是在任何联邦局署授予的政府合约下由政府支持进行的,因此政府不保有本发明中的权利。
技术领域
本发明涉及通过将催化保护与材料或装置集成而使对氧化敏感的材料和装置进行催化保护。本发明特别涉及设计以植入或嵌入动物,包括人类身体内的装置。更特别地,本发明涉及(但不限于)用于检测介质中的分析物的存在或浓度的基于电光的传感装置,其特征在于完全是自含的,并且具有优异的紧凑尺寸,其使得该装置可植入人体内用于各种分析物的原位检测。
背景技术
本文描述或援引的文献都不视为是本发明的现有技术。
用于检测各种生理状况的可植入装置是已知的。它们包括例如在以下专利申请中描述的传感器:Colvin的美国专利申请5,517,313;Colvin的5,910,661;Colvin的5,917,605;Colvin的5,894,351;Colvin的6,304,766;Colvin等的6,344,360;Colvin的6,330,464;Lesho的6,400,974;Colvin的6,794,195;Colvin等的7,135,342;Colvin等的6,940,590;Daniloff等的6,800,451;Colvin等的7,375,347;Colvin等的7,157,723;Colvin等的7,308,292;Colvin等的7,190,445、Lesho的7,553,280;Colvin,Jr.等的7,800,078;Colvin,Jr.等的7,713,745;Colvin,Jr.等的7,851,225;J.Colvin等的7,939,832;和以下的美国专利申请:Colvin等人于2004年4月16日提交的10/825,648;Colvin等人于2004年8月24日提交的10/923,698;Waters等人于2006年6月7日提交的11/447,980;Merical等人于2006年7月17日提交的11/487,435;Colvin于2007年10月26日提交的11/925,272;Colvin,Jr.等人于2009年7月24日提交的12/508,727;Lesho于2009年6月29日提交的12/493,478;Colvin,Jr.等人于2010年4月21日提交的12/764,389;Colvin,Jr.等人于2010年12月13日提交的12/966,693;Colvin等人于2011年5月9日提交的13/103,561;和J.Colvin等人与2011年6月29日提交的13/171,711,将以上所有的内容援引加入本文。在本申请使用的术语与所加入的文献中的术语使用冲突之处,以本申请中的定义为准。
当外源体进入身体时,立即出现免疫应答(即炎症)以消除或中和该外源体。当外源体是有意植入的材料、装置或传感器时,炎症应答可造成对植入物的功能的损伤或不利影响。因此,需要这样的可植入装置(或材料),其可耐受炎症应答和慢性外源体应答,即氧化的生物化学活性,使得该装置的有效性和可用寿命不受不利影响。相应地需要制造或处理这样的可植入装置(或材料)的方法,使得它可耐受炎症和外源体应答的生物化学活性,而不显著损失有效性和有用寿命。
体内氧化和相应的由与炎症应答相关的活性氧物质(ROS)对材料和功能的体内损伤是熟知的。本文中使用的ROS是指反应性氧物质,高度反应性氧物质或反应性氧自由基物质,并包括过氧化物,例如过氧化氢。至少部分保护植入的装置或材料避免损伤性氧化的一些手段包括使用抗氧化剂,所述抗氧化剂可固定在体内的周围空间中或从装置或材料渗出而进入到体内的周围空间中。系统性药物,例如消炎类、过氧化物歧化酶模拟物和其它相似的试剂也可与抗氧化剂组合或替代抗氧化剂而局部地渗入或注入植入装置或材料周围的区域中。在该情况中,所述装置或材料必须包含药物或物质或渗出药物或物质进入局部的体内环境中,并由此可对伤口愈合产生影响,并使得装置本身除了其初始的意图目的之外成为药物递送机构。加之额外的药物/物质的释放性质可对植入物设计增加复杂性、可变性和不确定性,并可使证明装置或材料的安全性和有效性复杂化。此外,由于炎症应答是愈合的正常部分,其起着杀灭可能在伤口中的任何细菌,所以可能使该正常的伤口愈合方面无效的药物或渗出的试剂可能不利于病患。理想地,可恰好保护易感且脆弱的植入物元件的集成装置解决方案将是解决该问题最安全且最有效的手段。
发明内容
本发明的方面具体实现,但不限于以下描述的本发明的各形式。
在一个方面,本发明涉及一种包括具有体内功能的可植入装置和与可植入装置的表面相邻的保护性材料的装置。所述保护性材料避免或减少因炎症反应和/或外源体应答对可植入装置的降解或干扰。此外,所述保护性材料可包含金属或金属氧化物,所述金属或金属氧化物催化分解体内的反应性氧物质或生物氧化剂或使其失活。
在另一方面,本发明涉及包括具有体内功能的可植入装置和沉积在可植入装置的表面上的保护性涂层的装置。所述保护性涂层避免或减少因炎症反应和/或外源体应答对可植入装置的降解或干扰。此外,所述保护性涂层可包含金属或金属氧化物,所述金属或金属氧化物催化分解体内的反应性氧物质或生物氧化剂或使其失活。
在另一方面,本发明涉及用于在体内应用中使用可植入装置的方法。所述方法包括至少提供具有体内功能的可植入装置。所述可植入装置具有涂覆在该装置上的保护性涂层,其中通过该方法涂覆的保护性涂层避免或减少因炎症反应和/或外源体应答对可植入装置的降解或干扰。通过该方法涂覆的保护性涂层可包含金属或金属氧化物,所述金属或金属氧化物催化分解体内的反应性氧物质或生物氧化剂或使其失活。所述方法还包括将所述可植入装置植入对象身体中。
在另一方面,本发明涉及用于在体内的样品中检测分析物的存在或浓度的方法。所述方法包括至少使体内的样品暴露于具有可检测性质的装置,当该装置暴露于感兴趣的分析物时,可检测性质发生变化。该装置部分包括保护性涂层,其中所述保护性涂层避免或减少因炎症反应和/或外源体应答对可植入装置的降解或干扰。所述保护性涂层可包含金属或金属氧化物,所述金属或金属氧化物催化分解体内的反应性氧物质或生物氧化剂或使其失活,使得该装置与相应的不具有保护性涂层的装置相比,对因氧化导致的降解或干扰具有增强的耐受性。所述方法还包括测试可检测性质的任何变化以由此确定体内样品中感兴趣的分析物的存在或浓度。
在另一方面,本发明是可植入的葡萄糖传感器,用于测定动物中的葡萄糖的存在或浓度。所述传感器可包括:传感体,其具有围绕传感体的外表面;在所述传感体中的辐射源,其在所述传感器体内发射辐射;受所述动物中葡萄糖的存在或浓度影响的指示剂元件,其中所述指示剂元件与至少一部分传感体的外表面相邻放置。此外,所述传感器可包括位于传感体内的光敏元件,其设置以接收传感体内的辐射,其中所述光敏元件设置以发射信号,所述信号是响应从指示剂元件接收的辐射,并且是动物中葡萄糖的存在或浓度的指示。此外,所述传感器可包括至少部分围绕所述指示剂元件的保护性阻隔物,所述保护性阻隔物包括银、钯、铂、锰或合金或含金合金或它们的组合。
在另一方面,本发明可以是起搏器,其包括发电机、与所述发电机连接的导线和与起搏器的至少一个表面相邻或包括起搏器的至少一个表面的保护性材料。所述保护性材料可避免或减少因炎症反应和/或外源体应答对起搏器的降解或干扰。此外,所述保护性材料可包含金属或金属氧化物,所述金属或金属氧化物催化分解体内的反应性氧物质或生物氧化剂或使其失活。
在考虑以下的详述、随附的权利要求和附图之后,本发明的这些和其他特征、方面和益处对于本领域技术人员将变得清楚。
附图说明
图1A是化学反应的图示,在所述化学反应中葡萄糖指示剂的未保护的–B(OH)2识别元件当暴露于体内的反应性氧物质(ROS)时被氧化。
图1B是化学反应的图示,在该化学反应中由于在–B(OH)2识别元件可被氧化之前,银、钯和/或铂催化过氧化氢的分解,所以葡萄糖指示剂的–B(OH)2识别元件不被体内的反应性氧物质(ROS)氧化。
图2A和2B包含根据本发明的实施方案用于与亲水性共聚物组合的优选的指示剂单体的实例的说明。
图3是植入活体之后未根据本发明的实施方案处理的三个葡萄糖传感器由于反应性氧物质(ROS)而随时间丧失信号的示意图。
图4A是根据本发明的一个实施方案的用以使过氧化氢失活的银网状物的照片。
图4B和4C是根据本发明的一个实施方案用于网状物设计的说明,网状物设置为围绕可植入传感器。
图5A是用以测试过氧化氢检测的4个基于二甲酚橙的样品的吸收曲线。
图5B是体内的过氧化氢产生曲线与通过银降解的过氧化氢的曲线的对比。
图6A和6B是本发明的一个实施方案的侧面和横截面示意,其中金属丝包裹在绕可植入传感器芯体一部分的线圈中。
图6C和6D是本发明的一个实施方案的侧面和横截面示意,其中金属网状物围绕在可植入传感器芯体一部分。
图6E是本发明的一个实施方案的侧面示意,其中开缝的金属外壳围绕可植入传感器芯体一部分。
图6F是本发明的一个实施方案的侧面示意,其中多孔金属箔围绕可植入传感器芯体一部分。
图6G是本发明的一个实施方案的侧面示意,其中多孔金属夹套围绕可植入传感器芯体一部分。
图6H是本发明的一个实施方案的侧面示意,其中金属环和金属局部环围绕可植入传感器芯体一部分。
图6I是本发明的一个实施方案的侧面示意,其中金属编织物邻近可植入传感器芯体一部分。
图6J是本发明的一个实施方案的侧面示意,其中之字形图案的金属网状物围绕可植入传感器芯体一部分。
图7是将金属等离子溅射到可植入传感器的多孔传感器接枝物上的示意。
图8A、8B和8C是溅射在可植入传感器芯体上的金属金的放大倍率增大的横截面扫描电子显微镜(SEM)图像。
图9是用金溅射的可植入传感器芯体的外表面的SEM图像。
图10A是根据本发明的一个实施方案的多孔传感器接枝物的弯曲膜的图示。
图10B是弯曲膜的图,其另外显示遍及多孔传感器接枝物分布并且用金属溅射涂布的指示剂大分子。
图11A是植入装置的示意,其显示根据本发明的一个实施方案用于固定指示剂单体的固定载体。
图11B是图11的细节图,其进一步显示固定载体,特别是具有指示剂单体和铂阻隔层的多孔传感器接枝物膜,指示剂单体集成在接枝物上,铂阻隔层溅射在多孔传感器接枝物表面上,并且更通常是溅射在装置总体上。
图12A是根据本发明的一个实施方案的可植入传感器的传感器芯体的说明,其显示具有锥形深度的切割的传感器芯体上的鞍形切口。
图12B是根据本发明的一个实施方案的可植入传感器的传感器芯体的说明,其显示具有均匀深度的切割的传感器芯体上的鞍形切口。
图12C是根据本发明的一个实施方案的鞍形切口传感器芯体的设计图。
图12D是根据本发明的一个实施方案的均匀深度的鞍形切口的传感器芯体的俯视说明。
图13是在表面上再水化的指示剂大分子的鞍形切口的传感器芯体的图像。
图14是在表面上具有再水化的指示剂大分子的360度切割的传感器芯体的图。
图15是在鞍形切口的传感器芯体上将施用溅射的金属层的说明。
图16A和16B是在其上部溅射有铂层的鞍形切口的传感器芯体的图。
图16C是在指示剂大分子已暴露于缓冲液并再水化之后,在其上部溅射有铂层的鞍形切口的传感器芯体的图。
图17A和17B是关于从具有或不具有溅射涂布的铂层的传感器芯体调制光强的图形数据、以及溅射涂布的铂对暴露于过氧化氢的效果。
图18是根据本发明的一个实施方案可结合保护性材料的起搏器的说明。
具体实施方式
本发明具体以装置和/或材料、以及使用该装置和/或材料的方法实施,其设计以植入体内和施行体内的功能。该系统可优选包括可植入传感器,更优选包括可植入的葡萄糖监控传感器。该传感器可具有平滑和圆形、长方形、卵形或椭圆形(例如豆形或药物胶囊形)。虽然本文所述的优选的装置实施方案是葡萄糖检测传感器,但是本发明不限于仅为可植入的葡萄糖传感器,或不限于仅为可植入传感器,或甚至不限于仅为传感器。
本发明的一个目的是保护可植入传感器、材料或装置,通常由于炎症反应而被ROS氧化,从而导致其受损、弱化(在信号或机械强度上)或功能或利用率下降。该功能或利用率上的下降可表现为机械强度的损失、点状腐蚀、使不理想的降解产物渗入机体、因表面变形的组织受损或药物递送系统的动力学性质的损失。炎症通常是由植入步骤、植入的装置或两者而引起。本发明的另一目的是将所包括的特征并入传感器或其他可植入装置或元件(该装置或元件因环境的反应性氧物质而易于受损)的设计中,其将保护植入的传感器或装置免于氧化性受损或降解。高反应性氧物质(ROS)已知存在于活体系统内,并造成损伤,其包括例如过氧化氢(H2O2)、羟基自由基(OH·)、次氯酸盐(OCl-)、过亚硝酸盐(OONO-)和过氧化物(O2 -)。在这些ROS物质中,过氧化氢似乎在对体内的植入传感器或装置造成损伤中是最有问题的。因此,本发明的一个特定目的是保护传感器或装置的体内功能免于受到由过氧化氢和其它体内产生的ROS导致的信号损失和使用寿命缩短。
某些金属,例如银、钯和铂、以及这些和其他的金属例如锰的氧化物具有催化过氧化氢分解成氧分子和水的功能。由此,本发明的实施方案寻求使用该类金属与对氧化敏感的材料组合以防止过氧化氢氧化易于氧化的材料。特别地,对氧化敏感的材料可以是分散于根据本发明的实施方案的多孔传感器接枝物的指示剂大分子。本文使用的“指示剂大分子”是指包含与相对亲水性的分子或结构共聚的指示剂单体的结构。在本发明的一些实施方案中,通过与敏感性材料邻近的各种构造,例如以至少部分围绕待保护的材料的线、网或线圈的形式使催化过氧化氢分解的金属或金属氧化物与对氧化敏感的材料组合。在本发明的其它实施方案中,具有催化功能的金属可以是与其他金属例如金的合金以取得该类其他金属性质的益处。在本发明的其他实施方案中,通过在邻近敏感材料的区域由溅射沉积涂布金属或金属氧化物而使催化过氧化氢分解的金属与对氧化敏感的材料组合。在实施方案中,部分对氧化敏感的材料可涂布催化剂以提供对剩余的邻近部分的保护。在实施方案中,催化性多孔或ROS扩散性接触层可位于ROS和待保护的物质之间。本发明的实施方案可起着催化选择性阻隔物或选择性渗透扩散阻隔物的作用。
过氧化氢被认为是破坏植入物功能的ROS中问题最大的。其他四种ROS物质似乎不具有对植入物功能显著的影响,因为这些物质被破坏,也不受刺激产生或者在体内转化为过氧化物。更具反应性的过氧化物天然地通过过氧化物岐化酶而转化为过氧化氢。羟基自由基是极具反应性的,以至于它们在与某物反应之前不可能非常远的扩散,并因此在一些实施方案中限制于在植入的装置或材料的表面上埃尺度的距离。次氯酸盐在过氧化氢的存在下分解成水、氧气和氯离子。一氧化氮(NO)自由基在体内的过氧化物的存在下产生过亚硝酸盐,其通过本身起着降解催化剂作用的环境二氧化碳而分解。过氧化氢具有反应性且足够稳定而具有扩散遍及多孔传感器接枝物和传感器的指示剂区域并氧化所存在的所有指示剂分子的持久性,造成体内的传感器功能的丧失。
本发明的实践中可用的装置包括以上列举的专利和公开中所述的那些(第4段),并将其援引加入本文。在一个优选的实施方案中,所述装置是可植入的葡萄糖监测传感器,例如美国专利7,553,280、美国专利7,800,078或美国专利7,713,745中所述的传感器。在本发明的一些实施方案中,所述传感器可包括传感体、多孔接枝物,所述多孔接枝物涂覆在传感体上,埋嵌在套中,或固定在传感体的外表面上。所述传感器还可包括荧光指示剂单体,其分布遍及多孔传感器移植材料,并与多孔传感器移植材料共聚,其在指示剂接枝物中产生指示荧光水平的信号。所述传感器还可包括辐射源(例如LED)和光敏性检测器元件。一个这样的实例公开于美国专利7,553,280中,将其援引加入本文。配制可被称为指示剂大分子的共聚指示剂单体以产生多孔传感器接枝物,所述接枝物的识别单体遍布多孔共聚物接枝材料整体。传感体,或称为传感器芯体可由合适的光学传输的聚合物材料形成,其具有充分不同于将使用传感器的介质的折射率,使得该聚合物可起光波导引的作用。在一个实施方案中,所述传感器还可具有电源以对辐射源、以及可基于光敏性检测器向外部接受器无线输送信号的数据遥测的主动或被动的装置供电。一个这样的实例公开于美国专利7,800,078,将其援引加入本文。所述传感体可完全封装辐射源和光敏性检测器、以及其他电子装置,产生自包容的装置。在一些实施方案中,多孔传感器接枝物和指示剂大分子仅位于传感体的表面上的特定区域中。
在本发明的不同实施方案中,多孔传感器接枝物和指示剂大分子的特定组成可根据将使用传感器检测的特定的分析物和/或将使用检测器检测分析物的地点而变化。优选地,可包括通常被称为大孔或微孔的不同尺寸的孔的多孔传感器接枝物有助于使指示剂大分子暴露于分析物,并且指示剂大分子的光学特性(例如荧光指示剂大分子的荧光水平)是指示剂分子所暴露的特定分析物浓度的函数。传感器接枝物的孔通常尺寸足以使得特定的分析物扩散通过传感器接枝物。在一个优选的实施方案中,传感器接枝物的多孔膜结构和大孔的尺寸(平均约1微米)产生光散射效果,其相对于干净、无散射的聚合物配制物在信号上提供约78%的提高。该光散射提高了系统的总体效率,并给予接枝物白色的外观。
荧光分子可用于诊断中作为当与抗体或其他分子连接时的标记物或探针,并可以分子水平构造用作为了检测某些分析物,例如葡萄糖而特定设计的化学和生化活性指示剂。使用含蒽硼酸的化合物的荧光传感器可用作用于表示碳水化合物结合,包括葡萄糖和果糖结合的荧光化学传感器。荧光分子易于降解,其中通过经常可变的氧化速率,经过时间,它们失去荧光强度(或亮度)。氧化通常可与光褪色(即光氧化)相关,或与荧光分子的局部环境中的各种反应性氧物质相关。在体内,正常的反应性氧物质是潜在的氧化剂,并可包括常规的健康愈合反应中涉及的那些,例如过氧化氢、羟基自由基、过亚硝酸盐、过氧化物等。在活体系统内还存在特异酶,称作氧酶用于在分子断键中氧化的特定目的。反应性氧物质或氧酶活性对于荧光分子的不利结果通常是失去荧光性。在指示剂分子或被动标记物、探针或标记物的情况中,装置或诊断的有效寿命和灵敏度是有限的,或可因荧光信号的氧化降解而完全失效。
间液(ISF)中ROS来源可来自中性白细胞,其通常不在ISF中,除了当响应损伤时。中性白细胞通常响应损伤而在间质空间内有限的时间以进行它们特定的修复和保护功能。中性白细胞释放高反应性氧物质,所述高反应性氧化物质用于氧化和使任何损伤组织和任何外来材料分解,以完成再生/修复。如图1A所示,这些反应性氧物质也可能通过攻击关键性功能组分,例如可易于氧化的材料和/或化学指示剂而损伤植入的装置、材料或传感器。
本发明的实施方案中使用的优选的指示剂单体包括美国专利申请公开2007/0014726中描述的那些,其设计以耐受来自反应性氧物质的氧化受损。但是,本领域技术人员将意识到可使用许多类型的指示剂,特别是以上引用的专利和公开(第4段)中所述的那些。在一个优选实施方案中,所述指示剂包含苯硼酸残基。
本发明的实施方案中使用的优选的指示剂单体还可包含美国专利7,851,225中所述的那些,其设计为包含吸电子基以减少指示剂分子对氧化的敏感性。在本发明的实施方案中,通过向包含硼酸残基的芳族部分加入一种或多种吸电子基可使包含芳基硼酸残基的指示剂分子更耐氧化,由此稳定硼酸盐部分。应理解术语“芳基”包括宽范围的芳族基,例如苯基、多环芳族物、杂芳族物、多核杂芳族物等。非限制性的实例包括苯基、萘基、蒽基、吡啶基等。宽范围的吸电子基在本发明范围中,并且包括但不限于卤素、氰基、硝基、卤素取代的烷基、羧酸、酯、磺酸、酮、醛、磺酰胺、砜、磺酰基、亚砜、卤素取代的砜、卤素取代的烷氧基、卤素取代的酮、酰胺等或它们的组合。最优选地,吸电子基是三氟甲基。在本发明的实施方案中,指示剂分子的吸电子基占据以下显示的指示剂分子的特定化学结构中的R1和/或R2的位置。
其中,每个“Ar”是芳基;每个R1和R2是相同或不同的,并且是吸电子基;“m”和“n”各自独立地是整数1-10;R4是可检测部分;并且每个R独立地是具有0-10个连续或支化的碳和/或杂原子的连接基,至少一个R还包含可聚合的单体单元。在一个特别优选的实施方案中,指示剂包含图2A和2B中的描绘的化合物中的一个或多个。从以上定义中还应理解指示剂单体化合物和检测系统可以是聚合物形式。
应理解本文所述的本发明可保护任何指示剂,并不限于图2A和2B中具体的优选结构。放入体内的其他材料和生物体也可能受到氧化,特别是由ROS的氧化的损坏。该类其他材料可以是吸收型指示剂、蛋白质、分子、整形植入物、美容植入物、起搏器线等。只要指示剂或结构容易被过氧化物/ROS氧化,本文所述本发明将保护该类指示剂或结构。
可植入装置需要使皮肤开裂一定大小以能够插入装置。在本发明的一个实施方案中,通过将其放置在肌肉和真皮之间的皮下空间中而将传感器植入皮肤。对于局部和邻近的组织,因外源体的侵入而出现机械性损伤,即使对于最小且最生物相容的装置。这是因为可植入装置必须首先穿透皮肤,然后必须替换组织以产生将放置所述装置,并保留在合适位置以实施其意图的体内的功能的空间。传感器自身的相对生物相容性而非它的相对大小和位置不影响为了将传感器或装置放置而对于局部组织施加的最小损伤。由于外源体的侵入和局部组织的损伤,为了保护主体而直接响应侵入,即时且正常的炎症在主体中开始发生,并且即时开始修复过程以校正侵入的机械损伤,即伤口开始愈合。
已发现当将传感器放入动物中,并且甚至更急性地在人体中时,存在几乎即时的生物应答,并且直接由于炎症而通过机体对于传感器的扩展性能而施加的损伤。因炎症反应的损伤所致的最后结果将是例如通过减少信号强度而缩短装置的使用寿命。对于其他装置,使用寿命的降低可根据应答混乱(response fouling)、下降的机械强度、电子或机械绝缘性质、表面侵蚀(其可影响生物相容性)或根据其他可测试的性质进行度量。
炎症应答部分由在受伤的直接响应下出现的短暂状况构成。由于植入装置必然存在小的组织受伤,并且已发现与ROS相关的炎症应答的特定方面可不利地影响植入装置。此外,在短暂的愈合期后,尽管传感器周围的炎症状况显著下降,但是存在对植入装置的慢性低水平的外源体应答。
上述问题的解决方案是在植入装置表面上或周围施用分解在植入物区域中局部产生的ROS的材料、装置和/或涂层。如图1B所示,一旦将装置植入,该材料、装置和涂层提供使ROS不进入多孔传感器接枝物的化学阻隔物,由此避免ROS通过氧化攻击指示剂体系。
在本发明的实施方案中,所述材料、装置和/或涂层可包含能够催化ROS(特别是过氧化氢)的分解的生理学上相容的金属或金属氧化物,例如银、钯或铂或它们的氧化物,其在体内环境中是足够无毒的。当所述生理学上相容的金属具体实施为本发明实施方案中的涂层时,该涂层可以任何合适的形式,例如通过溅射沉积施用于传感器材料上。材料、装置和/或涂层的厚度可宽泛地变化,例如从约0.5nm至约2.5mm。在本发明的另一些实施方案中,材料、装置和/或涂布物的厚度可以为约1nm-约20nm厚。在本发明的另一些实施方案中,材料、装置和/或涂布物的厚度可以为约3nm-约6nm厚。
图3是显示因对装置植入,特别在ROS的存在下的生物应答而造成的归一化信号损失的一个实例,其中信号来自植入的葡萄糖传感器。图3中的数据从植入三个不同人士(标记为P06、P10和P11)的腕背区域的皮下空间中的三个传感器得到。在完成该步骤之后,将外部监视读数仪放置在传感器上以在传感器和外部读数仪之间传送数据。经过4天从传感器取得信号数据。从图3可发现在植入步骤之后的第一天内(该步骤本身需要约5分钟)出现非常快且显著的信号下降。在归一化范围中,传感器中的两个信号在24小时后有效下降100%,同时在24小时后来自第三个传感器的信号下降约90%。该信号下降是不理想的,因为它缩短了植入物的总使用寿命。
本发明的实施方案解决了氧化机理,通过氧化机理,炎症反应相关的ROS可损伤置于间质空间或ROS可存在的任何地方的传感器植入物。特别地,本发明的实施方案解决了因指示剂大分子的氧化而造成的信号损失,其中由ROS导致氧化。从人类(和动物)外植的传感器的分析显示出反应性氧物质攻击的特异且确定的证据。在本发明中,外植传感器是已植入活体中并随后从该机体中移出的传感器(或通常是非生物组织的任何外源体)。外植传感器可具有生物材料,所述生物材料在从活体取出之后与外植体保持连接。与伤口愈合可能相关的氧化剂包括迁移入响应受伤的位置的局部修复的细胞所产生的过氧化氢、超氧化物、次氯酸盐、过亚硝酸盐和羟基自由基。从施加于在本发明的实施方案中作为葡萄糖传感器运行的指示剂大分子的来自ROS的特定氧化反应损伤示于图1A。
图1A表示可用于本发明的一个葡萄糖指示剂分子(单体)的体内ROS氧化性去硼化(deboronation)反应,并且显示了直接因通过嗜中性修复细胞机理产生的ROS,指示剂体系的硼酸盐识别要素转化为羟基。标准指示剂分子向体内的变化指示剂分子的转化,其中指示剂体系的硼酸盐识别要素已被氧化为羟基,这造成分子中活性的总体损失(特别地,受葡萄糖浓度影响的荧光调制)。如图1A中所示的反应中的临界键能是:C-C=358kJ/mol;C-B=323kJ/mol;和B-O=519kJ/mol。这些键能表示具有最低键能的碳-硼键最易于被氧化攻击并断裂。对于来自扩展的动物测试的外植传感器,该分析由茜素红测试(对于硼酸盐为阴性),并另外从Gibbs测试(对于酚为阳性)确认。来自指示剂分子的硼酸盐损失直接造成荧光信号调制的损失。
如上所述,ROS引发的氧化是由于在皮肤下植入传感器的刺激和附带的干扰和对局部组织的小损伤的正常的愈合性炎症的结果。当指示剂大分子包含一个或多个硼酸识别要素时,ROS引发的氧化造成脱硼化,导致来自指示剂大分子的信号损失,由此缩短传感器的使用寿命。ROS引发的氧化还可缩短其他相似易感的装置或材料的使用寿命。过氧化氢已被认作是最可能氧化植入物的指示剂大分子的ROS物质。
但是,如下通过金属银催化过氧化氢分解成氧气和水:
如下所述,进行试验以确定金属银如何能够安装或配置在根据本发明的一个实施方案的传感器之上或之内,以通过以快于过氧化物能够破坏传感器的体内功能的速度分解过氧化氢来保护指示剂接枝物。此外,研究了对于其他金属,包括钯和铂对过氧化氢的相似活性和与根据本发明的一个实施方案的传感器的结合。图1B表示可用于本发明的一个葡萄糖指示剂分子的体内保护,因根据本发明的实施方案中存在的催化过氧化氢分解的金属的存在而保护其不受ROS引发的氧化性去硼化。此外,催化分解过氧化氢的金属氧化物可适于本发明的实施方案。
本发明的一个实施方案是一种可植入装置,其包括保护所述装置避免受到ROS引发的氧化的影响的保护层。在实施方案中,所述装置可以是由多孔传感器接枝物至少部分包围的传感器,其中所述多孔传感器接枝物可具有埋嵌在接枝物中的对感兴趣的分析物敏感的指示剂大分子。在优选实施方案中,所述指示剂大分子可对葡萄糖的存在敏感。在实施方案中,所述保护层可由在ROS可与所述可植入装置的任何其他组分反应之前催化ROS的分解的金属构成。在一些实施方案中,所述保护层的金属由银、钯、铂、锰和/或它们的合金或含金合金构成。在一些实施方案中,所述保护层可以是以线、网或缠绕所述装置的至少一部分的其他结构封装物的形式。在其他的实施方案中,所述保护层可以是溅射沉积在所述装置的至少一部分上的涂层的形式。这些非限制性的实施方案用作如下所述的示例性实施方案。
在本发明的一个实施方案中,将金属银置于传感器接枝物和外部环境之间,使得任何过氧化氢需要通过多孔催化阻隔物例如网扩散,由此在任何与指示剂分子的反应之前被分解成水和氧气。如图4A所示,使用180x180微米的纯银网测试用于分解过氧化氢的银的功效。(用于网的值是指线/英寸。图4A还显示了伴随银网的25微米厚(直径)的金线以提供尺度)。图4B显示了网403、以及网403如何配置围绕传感器401,其中根据本发明的一个实施方案,传感器401具有多孔传感器接枝物402区域。图4C是根据本发明的一个实施方案使用的网的侧视图和端视图。
为了测试银网对过氧化氢的催化效果,如下所述地测试包含二甲酚橙的4个样品(样品A、B、C和D)。该检测基于在二甲酚橙存在下亚铁离子氧化成铁离子,其中溶液中不包含过氧化氢的样品显示出澄清的橙色。当过氧化氢与二甲酚橙组合存在时,溶液显示出紫色且混浊。样品(A)是无过氧化氢加入的对照样。样品(B)包含0.2mM的过氧化氢而不含任何银存在;样品中的过氧化氢造成溶液变为紫色且混浊。样品(C)包含0.2mM的过氧化氢,其中银网存在30分钟。相对于样品(B),样品(C)更澄清且颜色更浅,这表明样品(C)溶液中的过氧化氢的量下降。样品(D)包含0.2mM的过氧化氢,其中银网存在60分钟。样品(D)颜色上为橙色且澄清,看起来与对照样样品(A)一样,这表明样品(D)溶液中没有过氧化氢剩余。
图5A显示对于样品(A)、(B)、(C)和(D)的可见光光谱的吸收曲线。特别地,0.2mM的过氧化氢暴露于银60分钟的样品(D)的吸收曲线几乎与不包含过氧化氢的对照样的样品(A)的吸收曲线相同。
图5B显示水中通过银网的过氧化氢体外分解曲线和在人体植入位置测试的过氧化氢的体内产生曲线的对比。体外分解曲线为在约7的pH下的水中,在1.5mL的0.2mM过氧化氢中,约60mg银网的体外分解曲线。对比两个曲线,清楚地看到如在人类1型糖尿病伤口愈合中测试的,使用银催化剂,例如180x180的纯银网的过氧化氢分解速率几乎比过氧化氢产生的体内速率快7倍。
银在将过氧化氢分解成水和氧气中的催化活性如此有效,以至于用于此目的任何银与可植入装置组合都仍将是有效的,即使仅邻近植入物。也就是说,银不一定需要与所述装置结构键合或结合。但是,已知银分解过氧化氢的体外催化活性可受到氯离子的抑制。这种银受到氯离子的抑制可称为银催化剂中毒。
其他金属,例如钯和铂也以不同速率和效率及动力学曲线分解过氧化氢。本发明的发明人已发现钯和铂都不因氯而中毒或被血清白蛋白的高蛋白浓度(70mg/ml或更多)抑制。与银相似,钯和铂同样以比身体可产生过氧化氢更快的速率分解过氧化氢,并且在邻近可植入装置时防止过氧化氢到达和/或损坏装置上是有效的。或者,可将银、钯、铂、金或它们的组合的合金或它们的氧化物用以催化过氧化氢分解成氧气和水。在本发明中,邻近是指近至足以使装置和/或材料以意图方式起作用的距离。定性为邻近的距离或厚度的范围将根据结构性实施方案的结构和构造而变化。通常,邻近的范围将不大于约2.5毫米。在本发明的实施方案中,用以保护传感器的结构不必完全围绕或封装传感体,而仅需要用以保护传感器的指示剂区域。
将铂和钯的样品分别置于0.2mM过氧化氢在37℃下的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液中数小时。该样品是铂网和从纯金属线缠绕的钯线圈,并滑过根据本发明的一个实施方案的传感器芯体的膜接枝物区域。用许多个不同的样品重复该试验,在每次试验中加入新鲜的过氧化氢。铂和钯的样品完全分解溶液中的过氧化氢。在本发明的一些实施方案中,铂和钯是设计将金属催化剂结合入传感器的结构中优选使用的金属。从装置表面测试,该结构可至多为约2.5mm厚。
图6A和6B显示根据本发明的实施方案的绕传感器芯体601缠绕的线602的侧面图和横截面图。图6C和6D显示了根据本发明的实施方案的绕传感器芯体601缠绕的网603的侧面图和横截面图。在非限制性的实施方案中,线和网缠绕成线圈或圆柱体构造,并在传感器上滑动,使得分析物,例如葡萄糖可在线圈或网的缝隙之间分散。除了以线圈或网形式的金属或金属氧化物,对本发明的实施方案可想到的其他结构性构造是如图6E中的多孔或开缝的外套604、如图6F中的多孔或开缝的箔605、如图6G中的多孔或开缝的外套606、如图6H的环或部分环607、如图6I的编织物或波浪网(Dutch weave)608、如图6J的之字形图案网609、以及其他由金属和/或金属氧化物的线和/或条或其它原料形式制得的其他这样该类结构。设计这些结构使得当过氧化氢试图扩散入可植入传感器的接枝物中时,环境中的过氧化氢将在金属上反应。在本发明的优选实施方案中,设计的意图是为了提高暴露于外部环境的金属的表面积,并意图形成具有足够的覆盖可植入传感器的接枝物表面的孔、间隙和/或穿孔的密度的扩散层,以保护接枝物指示剂大分子不被环境过氧化氢氧化。
本发明的一个可选实施方案可使用悬浮在多孔传感器接枝物中的纳米颗粒形式的金属,其催化过氧化氢的分解(如本文所公开的)。在一个非限制性的实施方案中,多孔传感器接枝物材料的形成可涉及凝胶悬浮,可向其中加入纳米颗粒金属。一旦形成为装置的一部分,具有夹带在接枝物中的纳米颗粒金属的多孔传感器接枝物可以避免传感器接枝物和装置的其他组分,例如指示剂分子受到ROS引发的氧化。在本发明的实施方案中,纳米颗粒金属可均匀地分布在整个多孔传感器接枝物中和/或微观局部位于(micro-localize)接枝物中。在本发明的一个非限制性的实施方案中,纳米颗粒金属可至多为直径80nm。
虽然利用结构性外套(例如线、网、护套等)的实施方案在保护可植入装置避免被过氧化氢氧化性分解上是成功的,但是由于可植入装置非常小的尺寸,该保护性结构可能是难堪的或难以机械性地安装在该类装置上作为接枝物和外部溶液(和组织)的阻隔物。该类结构性外套的使用还可能具有高成本,特别是在铂和钯材料的情况中。对于要与可植入装置结合的结构所需的小尺寸下的边缘效应、表面形貌和制造质量也可能是结构性外套的问题。此外,过氧化氢的催化发生在金属表面上,并且相对于过氧化氢原子的尺寸,结构性实施方案中设想的金属量可能比理论上实现过氧化氢的理想分解所需的金属量大多个数量级。还担心组织也可能生长在线圈、网、编织物等的空间中,并且使可能的传感器的移除更费力,并某种程度上损伤局部组织。但,这不表意味着使用结构性外套的实施方案不是对于上述与ROS引发的氧化相关的问题而言可行且稳健的解决方案。相反地,它们已显示出是非常有效的。
在本发明的其他实施方案中,可使用溅射喷涂技术将保护性金属施涂到多孔传感器接枝物上。例如,技术上可使用含银、铂、钯、锰、金及它们的合金和/或氧化物的溅射靶。使用金属或金属氧化物溅射涂布的传感器接枝物必须保留足够的多孔性以使得分析物通过进入到传感器接枝物中,但仍然有效用作保护性阻隔物防止过氧化氢扩散进入传感器接枝物中。在本发明的实施方案中,作为催化剂的金属或金属氧化物可构成为外界和内接枝物之间略微弯曲的扩散层,其保护指示剂避免甚至在高浓度下的过氧化氢和快速的生理产生速率。该略微弯曲的扩散层还可以是永久选择性的催化阻隔层。
溅射沉积是熟知的沉积薄金属膜的方法,其通过从金属源或“靶”溅射,即喷射材料,然后来自靶的原子沉积在基材上。通常,在真空密封的环境中,高能离子化气体形成等离子体,并投射在靶上,其造成金属靶的原子从钯断裂。当从靶逐出的金属原子沉积在基材上时,金属薄膜形成并结合在基材上。根据用于投射在靶上的气体和靶本身的组成,沉积在基材上的金属膜可以是纯金属、合金、氧化物、氮氧化物等。图7是溅射涂布室的一般表示。
将金靶用于溅射沉积在多孔传感器接枝物上的初始测试。图8A-C是3个倍数增大的用金溅射涂布的传感器接枝物的SEM图像。多孔传感器接枝物材料本身通常是通过SEM不可见的。照片中的图像是在SEM下是可见的金属金,其溅射在甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)共聚物接枝物801的表面上。因此,这些照片仅是在使用金靶溅射沉积之后覆盖在接枝物表面的金属金壳。用于图8A-C的传感器接枝物断裂,然后溅射,使得接枝物膜的横截面和全部深度可在SEM下观察。如果仅从外部溅射,然后断裂,然后SEM成像,则预期的图像将是金属多孔薄层在上,不可见的有机接枝物层在下。接枝物区域中可见的金属金层是非常薄的(数nm),具有非常高的表面积,至少匹配多孔接枝物本身。用金溅射涂布接枝物801不堵塞或污染接枝物的大孔隙;也就是说,感兴趣的分析物仍将能够分散通过并与指示剂分子相互作用。在本发明的实施方案中,用以保护传感器的涂层不必完全围绕或封闭传感体802,或甚至不必覆盖传感器上存在的多孔接枝物801的全部,而仅需要保护传感器的指示剂区域。
图9是从接枝物的外表面向传感体向内看的SEM照片。该图像从技术上仍然不是接枝物,而是溅射在接枝物上的金属金的图像,这使得接枝物可通过SEM可视。该图像显示出可视的接枝物的整个表面积有效地被金涂布。因此,可推断暴露的金属的表面积至少等于接枝物的表面积。图6A中的如上所述的实施方案使用400微米直径的钯线圈缠绕外直径,并显示出极佳的对过氧化氢的防护。在多孔传感器接枝物上溅射涂布金属具有比线圈更大的表面积。这暗示了在多孔传感器接枝物上溅射涂布的金属的保护能力可优于使用如上讨论的本发明的结构外壳的实施方案。
图10A表示根据本发明的一个实施方案的包含多孔传感器接枝物的弯曲膜结构1000,其可以是传感体1003的外结构的一部分。任何溶质1001必须按照弯曲的扩散路径1002通过并穿过膜1000。图10B表示具有金属化表层1004的弯曲膜1000,指示剂分子1005也表示在多孔传感器接枝物1000中。尽管这产生弯曲的扩散阻隔物,但是大孔仍然为约1微米,并且敞开而无金属污染。在实施方案中,溅射的多孔传感器接枝物的深度受限于微水平下的瞄准线(line of sight)。从靶溅射的金属通常不深入扩散到弯曲的膜结构中,因为如图10B所示,在冲击下溅射的金属沉积,因此阴影的表面以下的区域仍未涂布。在本发明的一些实施方案中,该金属化层1004进入多孔传感器接枝物的厚度可以为5微米或更小。在其他实施方案中,可向溅射环境引入额外的压力,可使用磁场,或可使用其他方法以使得弯曲膜1000溅射通过瞄准线沉积的点,使得金属化层1004可向下延伸通过多孔传感器接枝物的整个深度。如上所述,传感器接枝物仍然在溅射沉积后保持是多孔的。
在本发明的某些实施方案中,多孔传感器接枝物的整个深度为约100微米。用金属溅射涂布的多孔传感器接枝物的表面积预期失去被溅射的金属覆盖的任何指示剂分子的功能。但是,在该实施方案中,如果分配约至多5微米进行表面金属化以提供催化性金属保护层,剩下的约95微米的传感器接枝物足以提供根据本发明的实施方案的信号和调制。无需担心溅射在接枝物膜上的金属将对接枝物膜的结构完整性或功能具有任何不利的影响。在本发明的实施方案中,金属层的厚度可以为约0.5nm-约500nm厚。在本发明的一个特定实施方案中,溅射的金属层的厚度为约1-20nm厚。在本发明的一个优选实施方案中,溅射的金属层的厚度为约3-6nm厚。
对于优选的实施方案,通常使用钯和铂,并且是市售可得的溅射靶。这些金属或合金或这些金属的组合或任选的这类型的其它金属可用以溅射多孔接枝物层的表面。溅射在传感器接枝物上的这些金属可构成覆盖接枝物的保护层,其可使葡萄糖(或其他感兴趣的分析物)自由扩散,但也将分解在伤口愈合过程中和在传感器体内有效寿命期间在传感器表面上遇到的过氧化氢。在各实施方案中,传感器芯体的整个表面可被溅射涂布,或仅一部分传感器芯体可被涂布。
图11A和11B显示在本发明中可使用的代表性传感器装置。特别地,图11A和11B显示在代表性的光电传感装置的内部1104中包含微电子件1105的聚合物外壳1103。微电子件1105可包括微电子元件,例如辐射源1102和检测器1101。在一个优选的实施方案中,辐射源1102是LED,不过也可使用其他辐射源。此外,在一个优选实施方案中,检测器1101是光敏元件(例如光检测器、光二极管),不过也可使用其他检测装置。可包含在代表性的光电传感装置中的微电子件被描述于美国专利6,330,464中,将其援引加入本文。
如图11B中详细显示的,传感器装置表面包括具有覆盖多孔传感器接枝物1000的铂金属涂层1004的弯曲膜,其与图10B所示相似。
将本发明范围中用作溅射涂布物的金属(例如铂、钯等)不造成对传感器接枝物的孔可能的堵塞或污染的顾虑。例如,铂原子的原子半径为135pm,直径为270pm,也就是说,铂原子的直径为0.27nm。因此,在传感器接枝物表面上部约3nm厚的铂溅射涂层将为约11个铂原子厚。类似地,约6nm厚的铂涂层将为约22个铂原子厚。所以,在孔壁上的金属涂层将1μm(1,000nm)宽的大孔变窄6nm将留下994nm的孔直径,这不会显著限制孔。相似地,通过金溅射涂布,多孔传感器接枝物的大孔的最大直径如图9的SEM图像所示为约1μm。
由于所公开的溅射涂布方法不完全填充多孔传感器接枝物的大孔,而是填塞外部大孔,所以本发明的一些实施方案可保留意图的多孔结构的益处。或者,可溅射涂布非多孔结构以实现避免被ROS分解的相同目标。具有相对快的氧化剂分解速率的溅射涂布的催化性涂层可替代或另外可邻近氧化敏感材料,例如本发明实施方案中的多孔传感器接枝物,并且有效防止那些氧化敏感性材料的氧化性分解。例如,对于传感器上仅一半或更小的区域上,或其表面的一部分上,具有氧化敏感区域的传感器(或其它装置),溅射涂布可施用于传感器(与图6H所示的结构性外壳实施方案相似)的相反侧(即背侧),并且涂层附近可足以保护传感器的功能元件不被氧化,这是由于ROS的快的动力学分解速率。溅射的涂层不必是连续的;它可以作为充足面积的一个或多个区域和/或按需的形状施用以提供催化剂量(根据面积和/或质量)以实现所需的氧化剂分解的速率来保护装置、传感器或材料。或者,理想的溅射材料的涂层可通过在将其放入溅射室之前简单地掩盖传感器表面或装置表面,使得根据理想的形状和催化剂放置沉积溅射的催化性材料而制得。
为了测试目的,在传感器芯体(根据本发明的实施方案的传感体,而没有内能量源、发射器等)上使用铂靶进行溅射涂布而产生铂涂层。在重量上,溅射在多孔传感器接枝物表面上的铂总量预期为约10μg。该测定是由传感器芯体表面积的预估、金属密度和标称金属化厚度(约3nm)作出。对于相同的金属化厚度,钯的对应重量约为5μg。
为了有效地喷溅涂布多孔传感器接枝物,修改传感器芯体的实施方案以具有沿传感器芯体长度的部分“鞍形切口”。在一些实施方案中,该鞍形切口是加工入传感体表面的凹陷、均一深度的袋状物,使得指示剂单体与多孔传感器接枝物材料共聚制备铸塑在传感器体的该袋状物区域。在实施方案中,具有指示剂大分子的多孔传感器接枝物位于这些区域中。鞍形切口局部位于具有指示剂大分子的多孔传感器接枝物的区域中,并由此位于溅射涂布的区域中,这有助于使体内作用时来自传感器的电感能量遥测信号的任何寄生干扰最小化。此外,鞍形切口能够将传感器充分地设置在溅射室中,消除旋转传感器芯体的需求,这是因为仅局部区域需要涂布。在本发明的其他实施方案中,传感器芯体的多于一侧或多于一个区域可被溅射涂布。在本发明的其他实施方案中,涂布区域可具有合适的形状,例如圆形、方形、矩形或甚至连续围绕传感器芯体的区域,只要溅射涂布的尺寸和几何形状适应传感器功能。
在图12-16中进一步显示和说明本发明实施方案。图12A示意具有尖锥深度切口的鞍形切口的侧轮廓图像。12B示意具有均一深度切口的鞍形切口的侧轮廓图像。图12C是对于鞍形切口的传感器芯体的设计示意图。图12D是均一深度的鞍形切口的传感器芯部的俯视图。图13和14显示鞍形切口的传感器芯体(图13)和标准的“360度切口”的传感器芯体(图14)之间的不同。图13和14中的传感器芯体已浸没于缓冲剂中,并且发现具有再水化的指示剂大分子的区域混浊且为白色。如图14所示,马鞍形切口接枝物对于本发明的所有实施方案不是必须的;可保护多孔传感器接枝物,无论其位于传感体的特定区域或完全覆盖传感体。图15是另一示意图,其中鞍形切口的传感器芯体将暴露于溅射下(如示意地,具有多孔传感器接枝物区域的传感器芯体的左半边)以保护具有指示剂分子的多孔传感器接枝物的区域。
如果通过该构造强化制造考量或体内功能,则可使用其他构造或切口。例如,可根据其他几何形状切割传感器芯体,传感器芯体具有可溅射的不同深度的孔,或被单独溅射的膜(可施用于任何形状的装置)围绕。
图16A和16B是显示具有干燥的指示剂层(多孔传感器接枝物)的鞍形切口芯体,所述指示剂层已用氩气等离子体沉积的3nm铂溅射。没有发现铂涂层,这是由于该层太薄。在浸没于缓冲液时,澄清的干燥(溅射)的接枝物再水化为如图16C所示的白色、混浊的功能状态。没有可见的表面金属化,这是因为3nm的金属化层仅为约11个原子的厚度。
图17A和17B表示来自三个传感器芯体的信号强度的调制数据(分别在调制的百分比和绝对调制上)。调制是指从传感器芯体测试的信号强度。测试三个鞍形切口的芯体,一个对照物不进行溅射涂布,并且“芯体2”和“芯体3”溅射两个不同的厚度的铂,芯体3具有比芯体2更厚的铂层。
在过氧化氢处理之前,在0mM葡萄糖和18mM的葡萄糖的存在下使用荧光计对每个芯体的信号强度进行测试。然后,将各芯体浸没于37℃下的0.2mM的过氧化氢的缓冲液中24小时,然后再次测试信号强度。未保护的芯体的信号强度在用过氧化氢仅1个24小时处理内被破坏。芯体2和芯体3不受影响(在实验误差内)。对于芯体2和芯体3的体系重新加载经过第二个24小时的过氧化氢暴露阶段。在第二次氧化后,总体48个累计小时的过氧化氢暴露后,芯体2和芯体3都没有显示出显著的被过氧化氢分解。在表面上具有更厚铂层的芯体3的数据显示出略微更佳(更受保护),尽管这可能是光谱仪设置中的实验误差或非常少量取样的结果。
图17A和17B显示出在浸没于0.2mM过氧化氢24小时之后,没有用铂溅射涂布的对照样品的芯体的信号由于过氧化氢的暴露而受损。相比之下,具有铂溅射涂层的芯体在相同的时间段中完全受保护。这证实了在接枝物表面上非常薄的溅射催化剂层的体外有效性,以保护接枝物指示剂层避免因过氧化氢的高环境浓度而氧化。
本发明的目的是保护避免在伤口愈合过程中的氧化和传感器使用寿命过程中的慢性氧化造成的主要信号的损失。如果保护装置避免在伤口愈合过程中出现氧化,它变成低水平的慢性氧化,其最终确立传感器植入物的有效寿命。避免长期外源体应答导致的氧化的保护层将大大延长传感器的有效寿命。
体内装置的另一主要的性能因素是校正之间的时间延长。具有更长的重新校正间隔的装置对于使用者,由于传感器增加的寿命,在成本和健康上都是更好的。通常,另外在机械性、化学性和电学性上稳定的传感器将保持校正,只要分析物浓度是唯一变量。但是,在慢性氧化下,由于指示剂或结构材料的氧化使装置受到稳定的分解变化,由此造成超过仅归为分析物变化的机械和/或化学的变化。对于使用化学或生物化学转换系统的传感器,指示剂的逐步氧化相当于表示信号经过时间而漂移或衰减的第二变量。不因分析物造成的任何信号移动或通过信号处理系统理解和补偿的任何信号移动造成传感器漂移出校正之外,并且必须重新校正回它的性能标准之内。通过消除或甚至减慢传感器转换系统内的指示剂或任何材料组分的氧化而延长重新校正的间隔。一些体内传感器可能需要每24小时的时间段多达3次的校正。需要显著更长的间隔,例如每周仅一次、每月仅一次、或每季度仅一次进行重新校正的传感器将对使用者具有高得多的价值。在本发明的实施方案中,如果充分保护指示剂分子,使得没有剧烈的信号损失,或者如果完全停止降解性变化,则所需的唯一校正将是在制造时。
进行研究以评价通过使用安装在传感器表面的等离子体溅射铂的多孔催化性扩散阻隔物而保护植入的传感器不受人体中的ROS降解。在该研究中,使用Electron Microscopy Sciences EMS150TS,用金属铂将21个传感器溅射3nm的厚度。冲洗、放空EMS150TS的等离子体室,并用氩气回充至0.01mbar。电流设定在25mA,并通过安装在室中的厚度监测器确定铂厚度。在铂沉积之后,通过环氧乙烷包装传感器以灭菌,并在70%相对湿度(RH)下储存。
将所有21个试验性的铂溅射传感器植入21个人(1型糖尿病)志愿者的腕背区域中的筋膜上的皮下空间。类似地,将不使用铂处理的12个对照传感器植入7位1型糖尿病志愿者的相同的腕位置。对象的识别号包括“LA”或“RA”以指定传感器分别植入左臂或右臂。所示数据是来自供向外部读取器的传感器的无线遥测所取得的调制。
表1表示体内植入物的相对结果。在植入过程中的第7天、第10天、第16天、第23天和第28天报出来自对照传感器的数据。在植入后的第3天、第13天、第21天、第26天和第29天报出来自试验性的铂溅射的传感器的数据。
表1
如表1中的数据可见,铂表面扩散阻隔物相对于未处理的装置保留信号两倍以上。重要地是,使用铂溅射处理的传感器无一降低至0,而在未处理组中这是典型的。数据显示出在指示剂接枝物的微环境中铂提供指示剂体系的局部保护而不干扰需要可在周围进行的ROS的正常的愈合反应。此外,在试验性的铂溅射组中未见对照组中依然显示出的调制上显著的传感器-传感器和/或对象-对象之间的变化。
表2显示了表1中的体内植入物的预期寿命数据。植入物的预期寿命通过曲线拟合外推法计算。在表2中,数据栏给出了天数范围和访问者的数量数据。在信号将降低过多而难以维持精确度规范之前,将从具体天数范围中收集的数据用以计算和外推传感器的预期使用寿命。在装置或材料植入之后,包括炎症应答的ROS的自然愈合过程继续。因此,在愈合期间或之后的后续时间段下进行的计算可预期比当愈合刚开始时在植入后立即进行的计算更代表植入装置的全部寿命。邻近时间结束时使用的数据将预期比更早的数据更稳定且更精确,这是由于愈合过程在邻近时间结束时更稳定。各栏中注释的访问者是指诊所中的访问者数,在从病患植入物进行用于计算的测试时病患已进行后期植入。
表2
如表2中的计算数据所见,当用溅射在其表面上的铂阻隔层保护植入物时由传感器调制测定的植入物的预期寿命大幅提高。
在其他方面,本发明应用于任何生物材料或植入材料或植入装置,其中该材料或装置可以是被动式、结构性或天然功能的,其可以一些方式对于体内炎症反应敏感。以下给出本发明的示例性的、非限制性的应用。
除了本申请以上公开的实施方案之外的连续式葡萄糖监测器也同样将从本发明受益。例如,经皮针型留置连续葡萄糖监测(CGM)装置也直接与皮下组织连接,以刺激局部炎症和外源体应答。机体将响应如同完全可植入装置的这些外来材料的侵入和机械组织的侵犯。预期过氧化氢和ROS在对任何化学或生物转换系统造成显著的氧化受损上具有相同作用,并因此从本发明获益。
特别地,使用过氧化氢作为传感功能的一部分的葡萄糖氧化酶传感器通常需要防止过氧化氢自由地进入体内环境。该类传感器可使用额外催化剂以分解过氧化氢或使用层压件作为传感器的一部分以防止过氧化氢进入和/或聚集在体内环境。本申请中公开的催化性保护可应用于该类装置。
所有植入物,无论它们是主动式(例如传感器)或被动式材料(例如在整形外科或美容应用中),暴露于活组织和液体下,并由此通过机体的正常响应系统对氧化敏感。活细胞在直接被所植入的材料/装置和/或被物理植入材料或装置造成的不可避免的组织干扰修复所刺激的局部炎症和外源体应答中产生反应性氧物质,例如过氧化氢。通常,装置或材料在活组织中因为氧化性攻击而受损。该类装置可包括但不限于起搏器、植入关节、绑带、整形装置、美容或重建外科植入物或用于渗出药物递送的定时释放多孔聚合物材料植入物。示例性的植入生物材料可包括材料例如聚氨酯和其他聚合物。该受损可表现为结构性衰弱、性能下降、功能损失或化学结构本身变化为不同于意图的组成。这些氧化攻击是正常的,但通常缩短有效寿命、降低最优性能或造成植入物完全失效。根据本发明,在一些实施方案中涂覆在暴露的植入材料上的约0.5nm-约2.5mm厚的非常薄的,在一些实施方案中为微米的保护性阻隔层的应用可保护装置不被ROS局部氧化。
在本发明的一个可选实施方案中,如图18所示,防止ROS引发的氧化的催化性阻隔物可施用于起搏器,其包括至少一个起搏器的发电机1801和植入以调节心脏1800的起搏器引线1802。起搏器受到炎症应答,并受到慢性外源体应答和相关的ROS引发的氧化。特别地,根据本发明的实施方案,催化性阻隔物可以至少部分套护起搏器引线1802的结构性外套、或通过溅射沉积施用于起搏器引线1802的涂层的形式施用于起搏器引线1802。
或者,炎症反应可发生在响应刺激的皮肤外表面上,所述刺激包括但不限于EEG或EKG贴剂、手表带、耳环或对人类具有急性敏感性或过敏的任何其他材料。根据本发明,施用于该类材料的约0.5nm-约2.5mm厚的非常薄的,在一些实施方案中为微米的保护阻隔层的应用可保护该类材料防止ROS。
在暴露于过氧化氢(ROS)可减弱或降低材料或分子的性能或装置的功能的其他非植入环境或应用中的任何其他的暴露也将从本发明受益。分子、微电路、光学、化学或微机械构造可套护在从外部金属化的多孔保护层中,并允许自由扩散通向意图的分子,但提供保护性阻隔物对抗在金属化层中分解成无害的氧气和水的破坏性过氧化物和其他ROS。从保护受益但不需要扩散通向分析物的装置,例如具有RFID元件的装置可通过在材料表面上直接金属化而没有多孔涂层而受益。此外,不向多孔表面施加金属膜的应用可具有适于充分保护更均匀表面的厚度。
虽然以上已详述本发明,但是不意图将本发明限于所述的特定实施方案。明显地,本领域技术人员已可各种各样地利用和修改本文所述的特定实施方案和从其进行新尝试而不背离本发明的理念。
Claims (62)
1.一种装置,其包括:
(a)具有体内功能的可植入装置,和;
(b)邻近所述可植入装置的表面的保护性材料,其中:
(1)所述保护性材料防止或减少所述可植入装置由于炎症反应和/或外源体应答导致的分解或干扰;和
(2)所述保护性材料包含金属或金属氧化物,所述金属或金属氧化物催化分解体内的反应性氧物质或生物氧化剂或使其失活。
2.权利要求1的装置,其中所述装置是传感器。
3.权利要求2的装置,其中所述传感器是用于监测葡萄糖水平。
4.权利要求2的装置,其中所述传感器包括传感体,所述传感体至少部分围绕光敏性检测器元件和光源,并且其中所述传感体的外表面包括多孔传感器接枝物层,所述多孔传感器接枝物层包含一种或多种指示剂大分子。
5.权利要求4的装置,其中所述一种或多种指示剂大分子包含苯基硼酸残基。
6.权利要求1的装置,其中所述保护性材料是包括至少部分围绕所述装置的圆柱或圆环的结构。
7.权利要求1的装置,其中所述保护性材料是包括至少部分围绕所述装置的线圈、网、编织物或多孔和/或开缝结构的结构。
8.权利要求1的装置,其中所述金属或金属氧化物包括银、钯、铂、锰或其合金或含金合金或它们的组合。
9.权利要求1的装置,其中所述装置是对氧化敏感或容易受到氧化的损伤的材料。
10.权利要求1的装置,其中所述保护性结构邻近包含聚合物的所述可植入装置的至少一部分。
11.权利要求1的装置,其中所述保护性材料为约0.5nm-约2.5mm厚。
12.一种装置,其包括:
(a)具有体内功能的可植入装置,和;
(b)涂覆在所述可植入装置表面上的保护性涂层,其中:
(1)所述保护性涂层防止或减少所述可植入装置由于炎症反应和/或外源体应答导致的分解或干扰;和
(2)所述保护性涂层包含金属或金属氧化物,所述金属或金属氧化物催化分解体内的反应性氧物质或生物氧化剂或使其失活。
13.权利要求12的装置,其中所述装置是传感器。
14.权利要求13的装置,其中所述传感器是用于监测葡萄糖水平。
15.权利要求13的装置,其中所述传感器包括传感体,所述传感体至少部分围绕光敏性检测器元件和光源,并且其中所述传感体的外表面包括多孔传感器接枝物层,所述多孔传感器接枝物层包含一种或多种指示剂大分子。
16.权利要求15的装置,其中所述一种或多种指示剂大分子包含苯基硼酸残基。
17.权利要求12的装置,其中所述保护性涂层是通过溅射沉积而涂覆的。
18.权利要求12的装置,其中所述金属或金属氧化物包括银、钯、铂、锰或其合金或含金合金或它们的组合。
19.权利要求12的装置,其中所述保护性涂层为约0.5nm-约500nm厚。
20.权利要求12的装置,其中所述保护性涂层为约1nm-约20nm厚。
21.权利要求12的装置,其中所述保护性涂层为约3nm-约6nm厚。
22.权利要求12的装置,其中所述保护性涂层为至少约1nm厚。
23.权利要求15的装置,其中所述传感体具有鞍形切口形状。
24.权利要求12的装置,其中所述装置是对氧化敏感或容易受到氧化的损伤的材料。
25.权利要求12的装置,其中所述保护性涂层涂覆在包含聚合物的所述可植入装置的至少一部分上。
26.权利要求12的装置,其中在植入其中可植入装置暴露于炎症反应和/或外源体应答的环境中之后,与具有体内用途但不具有保护性涂层的材料的有效寿命相比,所述可植入装置具有持续显著延长时间的体内功能。
27.使用可植入装置用于体内应用的方法,所述方法包括:
(a)提供具有体内功能的可植入装置,并且所述可植入装置包括在其上的保护性涂层,其中:
(1)所述保护性涂层防止或减少所述可植入装置由于炎症反应和/或外源体应答导致的分解或干扰;
(2)所述保护性涂层包含金属或金属氧化物,所述金属或金属氧化物催化分解体内的反应性氧物质或生物氧化剂或使其失活;和
(b)在对象体内植入所述可植入装置。
28.权利要求27的方法,其中所述可植入装置的体内功能是作为用以检测葡萄糖的传感器运行。
29.权利要求27的方法,其中所述传感器包括传感体,所述传感体围绕光敏性检测器元件和光源,并且其中所述传感体的外表面包括多孔传感器接枝物层,所述多孔传感器接枝物层包含一种或多种指示剂大分子。
30.权利要求29的方法,其中所述一种或多种指示剂大分子包含苯基硼酸残基。
31.权利要求27的方法,其中所述保护性涂层是通过溅射沉积而涂覆的。
32.权利要求27的方法,其中所述金属或金属氧化物包括银、钯、铂、锰或其合金或含金合金或它们的组合。
33.权利要求27的方法,其中所述保护性涂层为约0.5nm-约500nm厚。
34.权利要求27的方法,其中所述保护性涂层为约1nm-约20nm厚。
35.权利要求27的方法,其中所述保护性涂层为约3nm-约6nm厚。
36.权利要求27的方法,其中所述保护性涂层为至少约1nm厚。
37.权利要求29的方法,其中所述传感体具有鞍形切口形状。
38.权利要求27的方法,其中所述可植入装置的体内功能是作为用以检测目标分析物的传感器运行。
39.权利要求27的方法,其中所述装置是对氧化敏感或容易受到氧化的损伤的材料。
40.权利要求27的方法,其中所述保护性涂层涂覆在包含聚合物的所述可植入装置的至少一部分上。
41.权利要求27的方法,其中在植入其中可植入装置暴露于炎症反应和/或外源体应答的环境中之后,与具有体内用途但不具有保护性涂层的材料的有效寿命相比,所述可植入装置具有持续显著延长时间的体内功能。
42.用于检测体内样品中分析物的存在或浓度的方法,所述方法包括:
(a)使所述样品暴露于一装置,所述装置具有当该装置暴露于分析物时变化的可检测性,所述装置包括涂覆在可植入装置表面上的保护性涂层,其中:
(1)所述保护性涂层防止或减少所述装置由于炎症反应和/或外源体应答导致的分解或干扰;和
(2)所述保护性涂层包含金属或金属氧化物,所述金属或金属氧化物催化分解体内的反应性氧物质或生物氧化剂或使其失活,
使得与不具有所述保护性涂层的相应装置相比,所述装置对分解或干扰的耐受性增强;和
(b)测试在所述可检测性上的任何变化,由此确定所述样品中所述分析物的存在或浓度。
43.权利要求42的方法,其中所述分析物是葡萄糖。
44.权利要求42的方法,其中所述装置包括传感体,所述传感体围绕光敏性检测器元件和光源,并且其中所述传感体的外表面包括多孔传感器接枝物层,所述多孔传感器接枝物层包含一种或多种指示剂大分子。
45.权利要求44的方法,其中所述一种或多种指示剂大分子包含苯基硼酸残基。
46.权利要求42的方法,其中所述保护性涂层是通过溅射沉积而涂覆的。
47.权利要求42的方法,其中所述金属或金属氧化物包括银、钯、铂、锰或其合金或含金合金或它们的组合。
48.权利要求42的方法,其中所述保护性涂层为约0.5nm-约500nm厚。
49.权利要求42的方法,其中所述保护性涂层为约1nm-约20nm厚。
50.权利要求42的方法,其中所述保护性涂层为约3nm-约6nm厚。
51.权利要求42的方法,其中所述保护性涂层为至少约1nm厚。
52.权利要求44的方法,其中所述传感体具有鞍形切口形状。
53.权利要求42的方法,其中所述装置是对氧化敏感或容易受到氧化的损伤的材料。
54.权利要求42的方法,其中所述保护性涂层涂覆在包含聚合物的所述可植入装置的至少一部分上。
55.权利要求42的方法,其中在植入其中可植入装置暴露于炎症反应和/或外源体应答的环境中之后,与具有体内用途但不具有保护性涂层的材料的有效寿命相比,所述可植入装置具有持续显著延长时间的体内功能。
56.用于检测动物中葡萄糖的存在或浓度的可植入的葡萄糖传感器,所述传感器包括:
(a)传感体,所述传感体具有围绕该传感体的外表面;
(b)所述传感体中的辐射源,所述辐射源在所述传感体内发出辐射;
(c)受所述动物中的葡萄糖的存在或浓度影响的指示剂元件,所述指示剂元件的位置邻近所述传感体的所述外表面的至少一部分;
(d)位于所述传感体中的光敏性元件,所述光敏性元件的位置是为了接收传感体内的辐射,所述光敏性元件构造为发出响应从所述指示剂元件接收的辐射的信号,所述信号指示所述动物中葡萄糖的存在或浓度;和
(e)保护性阻隔物,所述保护性阻隔物包括银、钯、铂、锰或其合金或含金合金或它们的组合,其至少部分围绕所述指示剂元件。
57.权利要求56的传感器,其中所述外表面包含聚合物。
58.权利要求56的传感器,其中指示剂元件包含至少一种指示剂大分子。
59.权利要求56的传感器,其中所述保护性阻隔物进一步包含银、钯、铂、锰或其合金或含金合金或它们的组合的氧化物。
60.权利要求56的传感器,其中所述保护性阻隔物是线圈、网、编织物或多孔和/或开缝外套形式的结构外套,其至少部分围绕所述多孔接枝物。
61.权利要求56的传感器,其中所述保护性阻隔物是直接覆盖所述多孔接枝物的至少一部分的涂层。
62.一种起搏器,其包括:
(a)发电机;
(b)与所述发电机连接的导线;和
(c)与所述起搏器导线的至少一个表面邻近或包含起搏器导线的至少一个表面的保护性材料,其中:
(1)所述保护性材料防止或减少所述起搏器导线由于炎症反应和/或外源体应答导致的分解或干扰;和
(2)所述保护性材料包含金属或金属氧化物,所述金属或金属氧化物催化分解体内的反应性氧物质或生物氧化剂或使其失活。
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