KR20160023686A

KR20160023686A - 3 고리성 복소 고리 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20160023686A
Application number: KR1020157035748A
Authority: KR
Inventors: 히사키 가지노; 마코토 미치다; 야스오 다카하시; 야스히사 구와하라
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2013-06-26
Filing date: 2014-06-25
Publication date: 2016-03-03
Also published as: CA2916391A1; CN105308047A; EP3015468A4; EP3015468A1; US20160137644A1; WO2014208586A1; TW201506010A; JPWO2014208586A1

Abstract

본 발명의 과제는, 의약의 제조 중간체로서 유용한, 식 (I) 로 나타내는 고순도의 3 고리성 복소 고리 화합물의 제조법으로서, 원료로서 고가인 브로모피루브산에스테르 및 유해성이 높은 구리 크로메이트를 사용하지 않고, 단공정, 고수율이며, 또한 많은 폐기물이 부생되는 실리카 겔 칼럼 정제 조작을 필요로 하지 않는 효율적인 제조법을 제공하는 것이고, 본 발명은 하기 방법에 의해서 화합물 (I) 을 제조하는 것이다.

Description

3 고리성 복소 고리 화합물의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING TRICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUND}

본 발명은 의약의 제조 중간체로서 유용한, 식

[화학식 1]

로 나타내는 3 고리성 복소 고리 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

식 (I) 로 나타내는 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 (별명, 릴롤리딘) 은 항암제 등의 의약품의 합성 중간체로서 이용 가치가 높은 화합물이다 (특허문헌 1 및 2 참조). 또, 특허문헌 1 ∼ 3 에는 릴롤리딘을 제조하기 위한 4 가지의 공정이 다음과 같이 개시되어 있다.

[화학식 2]

상기 공정은, 원료로서 고가인 브로모피루브산에스테르 및 유해성이 높은 구리 크로메이트를 사용하여, 제거 곤란한 부생성물을 포함하는 반응 혼합물로부터, 많은 폐기물이 부생되는 실리카 겔 칼럼 정제 조작을 필요로 하는 점을 과제로 들 수 있다. 따라서, 보다 저가이고, 간편한 조작으로 고순도의 화합물 (I) 을 제조하는 방법이 요구되었다.

특허문헌 4 에는, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (화합물 (Ⅱ)) 와 염화클로로아세틸을 반응시켜 화합물 (Ⅵ) 을 제조하는 방법이 기재되어 있는데, 용매 및 염기를 사용하고 있기 때문에, 반응 후의 중화, 추출, 용매 제거 등의 후처리를 필요로 한다.

[화학식 3]

특허문헌 5 및 비특허문헌 1 에는, 화합물 (Ⅵ) 으로부터 염화알루미늄을 작용시켜, 분자 내 고리화 반응에 의해서 화합물 (Ⅶ) 을 제조하는 방법이 기재되어 있다.

[화학식 4]

비특허문헌 2 에는, N-알킬옥시인돌 유도체의 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄을 사용한 환원 반응에 의한 인돌 유도체의 합성법이 기재되어 있다.

국제 공개번호 WO2003/076442호 팜플렛 국제 공개번호 WO2006/086484호 팜플렛 중국 공개번호 CN101302216호 미국 출원번호 US2007/213321호 일본 특허공보 소52-048176호

약학 잡지, 을호, vol.64, No.1, p.15 ∼ 19 Journal of Heterocyclic Chemistry, 25(3), p.937 - 942 (1998)

종래의 선행 기술에서는, 고수율이고 간편한 조작에 의해서 화합물 (I) 을 취득하는 것은 곤란했고, 특히 정제법에 있어서는 효율적으로 고순도의 화합물 (I) 을 얻는 산업상 유용한 정제법은 지금까지 찾아내지 못하였다.

본 발명의 과제는, 화합물 (I) 에 있어서, 고가의 브로모피루브산에스테르 및 유해성이 높은 구리 크로메이트를 사용하지 않으며, 또한, 제거 곤란한 부생성물을 포함하는 반응 혼합물로부터, 많은 폐기물이 부생되는 실리카 겔 칼럼 정제 조작을 필요로 하지 않는, 단(短) 공정에서 또한 고수율로 고순도의 화합물 (I) 을 취득하는 산업상 유용한 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은,

(1) 식

[화학식 5]

로 나타내는 화합물을, 염화클로로아세틸과 반응시키고 (제 1 공정), 식

[화학식 6]

으로 나타내는 화합물을 얻고, 화합물 (Ⅵ) 을 염화알루미늄과 반응시키고 (제 2 공정), 식

[화학식 7]

로 나타내는 화합물을 얻고, 이어서 수소화디이소부틸알루미늄 (이하, DIBAL) 으로, 화합물 (Ⅶ) 을 환원함으로써 (제 3 공정), 화합물 (I) 의 제조 방법, 및,

(2) 제 1 공정의 반응이 염기 비존재 하, 무용매 하에서 행해지는, (1) 에 기재된 제조 방법,

(3) 제 2 공정이 제 1 공정과 동일 반응 용기 내에서 행해지는, (1) 또는 (2) 에 기재된 제조 방법,

(4) 제 1 공정 종료 후, 중화 및 추출 조작을 행하지 않고 제 2 공정을 행하는, (3) 에 기재된 제조 방법,

(5) 제 3 공정의 반응이 테트라하이드로푸란 존재 하에 행해지는, (1) ∼ (4) 중 어느 1 항에 기재된 제조 방법,

(6) 제 3 공정의 반응 종료 후, 수증기 증류에 의해서 화합물 (I) 을 정제하는, (1) ∼ (5) 중 어느 1 항에 기재된 제조 방법,

(7) 수증기 증류가 유기 용매 존재 하, 수층을 배출하면서 행하는 수증기 증류인, (6) 에 기재된 제조 방법,

(8) 유기 용매가 톨루엔인, (7) 에 기재된 제조 방법,

(9) 수증기 증류로 정제 후, 정석(晶析) 조작에 의해서 고극성 불순물을 제거하는, (6) 또는 (7) 에 기재된 제조 방법,

(10) 수증기 증류에 의해서 화합물 (I) 을 정제하는 공정을 포함하는, 화합물 (I) 의 제조 방법,

(11) 유기 용매 존재 하, 수층을 배출하면서 수증기 증류를 행함으로써 화합물 (I) 을 정제하는 공정을 포함하는, (10) 에 기재된 제조 방법,

(12) 유기 용매가 톨루엔인, (11) 에 기재된 제조 방법, 및,

(13) 수증기 증류로 정제 후, 정석 조작에 의해서 고극성 불순물을 제거하는, (10) ∼ (12) 중 어느 1 항에 기재된 제조 방법이다.

본 발명에 의해서, 원료로서 고가인 브로모피루브산에스테르 및 유해성이 높은 구리 크로메이트를 사용하지 않으며, 또한, 제거 곤란한 부생성물을 포함하는 반응 혼합물로부터, 많은 폐기물이 부생되는 실리카 겔 칼럼 정제 조작을 필요로 하지 않고, 고순도의 화합물 (I) 을 단공정으로 또한 고수율로 취득할 수 있게 된다.

도 1 은 본 발명에 있어서의 수증기 증류

본 발명의 출발 물질인 식 (Ⅱ) 로 나타내는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린은 공지된 화합물이다.

본 발명을 실시하여 화합물 (I) 을 제조하는 방법은 다음과 같다.

[화학식 8]

(제 1 공정)

본 공정은 화합물 (Ⅱ) 를 무용매 하에서, 염기 비존재 하, 염화클로로아세틸과 반응시켜 화합물 (Ⅵ) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에 사용되는 염화클로로아세틸의 화합물 (Ⅱ) 에 대한 양은 바람직하게는 1 당량 이상이면 특별히 한정은 없고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 1.2 당량이다. 본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 60 ℃ ∼ 120 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 90 ℃ ∼ 110 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게는 0.5 시간 ∼ 5 시간이고, 보다 바람직하게는 1 시간 ∼ 2 시간이다. 본 공정에서 얻어지는 화합물 (Ⅵ) 은 단리하지 않고 다음 공정에 사용할 수 있다. 또, 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축, 또는 질소 통기함으로써 염화수소 및 과잉된 염화클로로아세틸을 없앨 수 있다. 또, 염화클로로아세틸이 잔존한 상태에서 제 2 공정에 사용하면, 원료가 잔존하여 수율이 저하된다. 바람직하게는 반응 종료 후, 반응액을 감압 증류 제거함으로써 양호한 재현성으로 염화수소 및 염화클로로아세틸을 제거할 수 있다.

(제 2 공정)

본 공정은 화합물 (Ⅵ) 을 무용매 하에서 염화알루미늄과 반응시킴으로써 화합물 (Ⅶ) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에 사용되는 염화알루미늄의 화합물 (Ⅵ) 에 대한 양은 바람직하게는 1 ∼ 3 당량이고, 보다 바람직하게는 1.5 ∼ 2.2 당량이다. 본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 80 ℃ ∼ 150 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 90 ℃ ∼ 110 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게는 0.5 시간 ∼ 5 시간이고, 보다 바람직하게는 1 시간 ∼ 2 시간이다. 또, 제 1 공정 및 제 2 공정의 반응은 동일 용기 내에서 중화, 추출 등의 후처리를 행하지 않고 실시할 수 있다. 본 공정에서 얻어지는 화합물 (Ⅶ) 은 반응 종료 후, 반응액을 냉수에 부어 유기층을 분리하고, 유기층을 염산으로 세정 후, 감압 농축하여, 정제하지 않고 제 3 공정에 사용할 수 있다.

(제 3 공정)

본 공정은 화합물 (Ⅶ) 을 불활성 용매 중, 테트라하이드로푸란 (THF) 존재 하에서 수소화디이소부틸알루미늄 (DIBAL) 과 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다. 본 공정에 있어서는, THF 의 첨가에 의해서 반응을 촉진시킬 수 있다. 본 공정을 THF 비존재 하에 행하면 원료가 잔존하여 수율이 저하된다. 본 공정에 사용되는 화합물 (Ⅶ) 에 대한 DIBAL 의 양은 통상적으로는 1 당량 이상이고, 바람직하게는 1.5 ∼ 2.0 당량이다. 본 공정에서 사용되는 화합물 (Ⅱ) 에 대한 THF 의 양은 0.5 배 이상이면 특별히 한정은 없고, 바람직하게는 1 배량이다. 본 공정에 사용되는 불활성 용매는 화합물 (Ⅶ) 을 어느 정도 용해시켜 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 톨루엔, 헥산 등의 탄화수소류 ; THF 등의 에테르류일 수 있고, 바람직하게는 톨루엔 또는 THF 이다. 본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 -20 ℃ ∼ 10 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 ℃ ∼ 5 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게는 0.5 시간 ∼ 5 시간이고, 보다 바람직하게는 1 시간 ∼ 2 시간이다.

(정제 공정)

본 발명의 화합물 (I) 은 실리카 겔 처리나 재결정, 감압 증류, 수증기 증류 등의 통상적인 방법에 의해서 추가로 정제할 수 있고, 바람직하게는 수증기 증류에 의해서 정제할 수 있다. 보다 바람직하게는 수증기 증류 후에 정석 조작을 조합할 수 있다. 감압 증류 또는 수증기 증류 조작은 생성물과 반응 부생성물을 용이하게 분리할 수 있지만, 화합물 (I) 은 가열 조건 하에서 분해되는 경향이 있기 때문에 저온에서 행하는 것이 바람직하다. 그러나, 릴롤리딘은 융점 (80 - 85 ℃) 이고, 융점 이하에서는 증류 설비의 배관이 폐색될 가능성이 있다. 이상과 같이, 안정성과 조작성을 만족시키는 온도 범위에서 증류 조작을 행할 경우, 감압 증류 조작을 행하기 위해서는 특수한 고진공 설비를 필요로 하고, 회수율도 낮기 때문에 곤란하다. 한편, 수증기 증류 조작은 상압 하에서 행해지기 때문에, 범용 설비로 행할 수 있고, 비교적 저온에서 행할 수 있기 때문에 안정성도 확보할 수 있고, 회수율도 높다.

수증기와 화합물 (I) 의 분압비는 약 120 : 1 이기 때문에, 대량의 물과의 혼합물로부터 화합물 (I) 을 분리할 필요가 있지만, 반응 종료 후의 추출에 의해서 얻은 화합물 (I) 의 유기 용매 용액에 수증기를 연속적으로 도입하여 용기 내를 가열 수증기로 채우고, 유출 (流出) 되는 가열 수증기를 콘덴서로 냉각시킴으로써 목적물을 물 및 유기 용매와 함께 수용기에 포집할 수 있다. 수용기 내에서 혼합액을 교반하여 화합물 (I) 을 유기층으로 추출하고, 수용기의 바닥으로부터 수층을 배수하는 것을 반복함으로써 화합물 (I) 의 유기 용매 용액이 얻어진다. 수용기 내에 식염 또는 식염수를 첨가함으로써 효율적으로 추출할 수 있다. 이와 같은 수증기 증류의 조작에 의해서 저극성 불순물을 효과적으로 제거할 수 있다. 본 발명의 수증기 증류에서 사용되는 유기 용매는 물과 혼화되지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 펜탄, 헥산, 혹은 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 혹은 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 또는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다.

계속하여 정석 조작을 행하여, 소량 혼입된 고극성 불순물을 효율적으로 제거할 수 있다. 정석 조작에 대해서는, 구체적으로는 수증기 증류에 의해서 얻어진 유기 용매 용액으로부터 용매 치환에 의해서 2-프로판올/수계로 정석함으로써, 수증기 증류 조작으로 제거할 수 없었던 고극성 불순물을 제거함으로써 고순도의 화합물 (I) 을 고회수율로 얻을 수 있다. 농축 건고된 화합물 (I) 의 조(粗) 생성물에 직접 수증기를 불어 넣어 수증기 증류를 행함으로써, 수중으로부터 석출된 결정을 여과 채취함으로써, 화합물 (I) 을 용매를 사용하지 않고 취득할 수도 있지만, 이 경우에는 소량의 고극성 불순물이 혼입될 경우가 있다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예에 의해서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이 방법에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 (화합물 (I)) 의 제조 (수증기 증류·톨루엔 추출법에 의해서 정제)

(제 1 공정)

염화클로로아세틸 (50.88 g, 0.451 ㏖) 을 약 70 ℃ 로 가열하고, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (50 g, 0.375 ㏖) 을 10 분간에 걸쳐서 적하 후, 100 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 염화수소 및 과잉된 염화클로로아세틸을 증류 제거함으로써, 2-클로로-1-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)에탄온 (화합물 (Ⅵ)) 의 농축액을 얻었다.

(제 2 공정)

얻어진 화합물 (Ⅵ) 의 농축액에 염화알루미늄 (84.97 g, 0.637 ㏖) 을 약 80 ∼ 100 ℃ 에서 약 2 시간에 걸쳐서 분할 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 약 70 ℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 (100 ㎖) 을 첨가 후, 10 ℃ 로 냉각시키고, 미리 10 ℃ 로 냉각시킨 톨루엔 (250 ㎖), 물 (250 ㎖) 및 6N-염산 (100 ㎖) 의 혼합액에 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용기를 톨루엔 (100 ㎖) 으로 씻고, 35 ℃ 로 가온하여 유기층을 분리 후, 유기층을 250 ㎖ 까지 감압 농축함으로써, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 (Ⅶ)) 의 톨루엔 용액을 얻었다.

(제 3 공정)

얻어진 화합물 (Ⅶ) 의 톨루엔 용액에 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 을 첨가하고, 용액을 약 0 ℃ 로 냉각시키고, 25 ％ 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 (321.14 g, 0.565 ㏖) 을 약 1 시간 20 분에 걸쳐서 적하하고, 추가로 3 시간 교반하였다. 미리 약 0 ℃ 로 냉각시킨 6N-염산 (125 ㎖) 및 물 (125 ㎖) 의 혼합액 중에 반응 혼합물을 약 30 분간에 걸쳐서 적하 후, 40 ℃ 로 가온하여 유기층을 분리하고, 1N-염산 (150 ㎖) 및 5 ％ 중조수 (150 ㎖) 의 순서로 유기층을 세정하고, 300 ㎖ 까지 감압 농축하여 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 (화합물 (I)) 의 톨루엔 용액을 얻었다.

(정제 공정)

얻어진 화합물 (I) 의 톨루엔 용액에 대해서, 물로 환산하여 약 5.5 ℓ 상당의 수증기를 7 시간에 걸쳐 불어 넣어 수증기 증류를 행하였다. 증류 중, 수시로 20 ％ 식염수를 주입함으로써 수용기의 수층의 염화나트륨 농도를 0.1 ％ 이상으로 조정한 후, 적절히 분액하여 수층을 배출하였다. 얻어진 톨루엔 용액을 150 ㎖ 까지 감압 농축하여, 2-프로판올 (250 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 150 ㎖ 까지 감압 농축하였다. 2-프로판올 (110 ㎖) 을 첨가하여 약 70 ℃ 로 가온하고, 용해 후, 물 (190 ㎖) 을 첨가하여 0 ℃ 로 냉각시키고, 1 시간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 40 ％ 2-프로판올 수용액 (80 ㎖) 으로 세정하고, 40 ℃ 에서 4 시간 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물 44.24 g (화합물 (I), 순도 100 ％, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터의 수율 74.9 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

[실시예 2]

(제 1 공정)

염화클로로아세틸 (25.4 ㎏, 224.9 ㏖) 을 약 80 ℃ 로 가열하고, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (25.0 ㎏, 187.7 ㏖) 을 약 1 시간에 걸쳐서 적하 후, 약 100 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 염화수소 및 과잉된 염화클로로아세틸을 증류 제거함으로써, 2-클로로-1-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)에탄온 (화합물 (Ⅵ)) 의 농축액을 얻었다.

(제 2 공정)

얻어진 화합물 (Ⅵ) 의 농축액에 염화알루미늄 (42.5 ㎏, 318.7 ㏖) 을 약 80 ∼ 100 ℃ 에서 약 3 시간에 걸쳐서 분할 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 약 70 ℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 (43.5 ㎏) 을 첨가 후, 약 0 ∼ 10 ℃ 로 냉각시키고, 미리 약 0 ∼ 10 ℃ 로 냉각시킨 톨루엔 (108.8 ㎏), 물 (175 ℓ) 및 농염산 (30 ㎏) 의 혼합액 중에 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용기를 톨루엔 (43.5 ㎏) 으로 씻고, 약 35 ℃ 로 가온하여 유기층을 분리 후, 용액을 약 125 ℓ 까지 감압 농축함으로써, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 (Ⅶ)) 의 톨루엔 용액을 얻었다.

(제 3 공정)

얻어진 화합물 (Ⅶ) 의 톨루엔 용액에 테트라하이드로푸란 (22.3 ㎏) 을 첨가하고, 용액을 -3 ℃ ∼ 0 ℃ 로 냉각시키고, 25.4 ％ 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 (157.6 ㎏, 281.5 ㏖) 을 약 4 시간에 걸쳐서 적하하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 미리 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시킨 염산 (40.2 ㎏) 및 물 (88 ℓ) 의 혼합액 중에 반응 혼합물을 약 30 분간에 걸쳐서 적하 후, 반응 용기를 톨루엔 (21.8 ㎏) 으로 씻고, 약 40 ℃ 로 가온하여 유기층을 분리하고, 1N-염산 (75 ㎏) 으로 2 회, 추가로 5 ％ 중조수 (75 ㎏) 로 1 회 세정하고, 약 175 ℓ 까지 감압 농축함으로써, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 (화합물 (I)) 의 톨루엔 용액을 얻었다.

(정제 공정)

얻어진 화합물 (I) 의 톨루엔 용액에 대해서, 물로 환산하여 약 150 ℓ 상당의 수증기를 30 시간에 걸쳐서 불어 넣고, 수증기 증류를 행하였다. 증류 중, 수시로 20 ％ 식염수를 주입함으로써 수용기의 수층의 염화나트륨 농도를 0.1 ％ 이상으로 조정한 후, 적절히 분액하여 수층을 배출하였다. 얻어진 톨루엔 용액을 75 ℓ 까지 감압 농축하여, 2-프로판올 (98.6 ㎏) 및 물 (50 ℓ) 을 첨가하고, 추가로 75 ℓ 까지 감압 농축하였다. 농축액에 2-프로판올 (43.3 ㎏) 을 첨가하여 약 70 ℃ 로 가온하고, 30 분간 교반하였다. 물 (95 ℓ) 을 첨가하여 약 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각시키고, 약 1 시간 교반한 후에 여과하고, 40 ％ 2-프로판올 수용액 (50 ℓ) 으로 결정을 세정하고, 약 40 ℃ 에서 약 33 시간 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물 21.94 ㎏ (화합물 (I), 순도 99.9 ％, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터의 수율 74.3 ％) 을 백색의 결정으로서 얻었다.

[참고예 1]

(1) 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 (화합물 (I)) 의 조(粗) 결정의 제조 (제 1, 제 2, 제 3 공정)

(제 1 공정)

질소 기류 하, 염화클로로아세틸 (100 g, 0.813 ㏖) 을 90 ℃ 로 가열하고, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (113.7 g, 0.854 ㏖) 을 약 2 시간에 걸쳐서 적하 후, 110 ℃ 에서 교반함으로써, 2-클로로-1-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)에탄온 (화합물 (Ⅵ)) 의 반응액을 얻었다.

(제 2 공정)

얻어진 화합물 (Ⅵ) 의 반응액에 염화알루미늄 (162.6 g, 1.220 ㏖) 을 약 2 시간에 걸쳐서 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 (500 ㎖) 을 첨가 후, 미리 0 ℃ 로 냉각시킨 톨루엔 (1 ℓ) 및 물 (750 ㎖) 의 혼합액에 적하하였다. 유기층을 분리 후, 수층을 톨루엔 (500 ㎖) 으로 재추출하고, 유기층을 합치시켜 1 ℓ 까지 감압 농축함으로써, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 (Ⅶ)) 의 톨루엔 용액을 얻었다.

(제 3 공정)

얻어진 화합물 (Ⅶ) 의 톨루엔 용액을 -20 ℃ 로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 을 첨가하여, 25 ％ 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 (1.09 ℓ, 1.626 ㏖) 을 약 1 시간에 걸쳐서 적하하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 미리 0 ℃ 로 냉각시킨 6N-염산 (500 ㎖) 중에 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐서 적하 후, 유기층을 분리하고, 500 ㎖ 까지 감압 농축하였다. 농축액에 2-프로판올 (500 ㎖) 을 첨가하여 300 ㎖ 까지 감압 농축하고, 추가로 2-프로판올 (500 ㎖) 을 첨가하여 500 ㎖ 까지 감압 농축하였다. 농축액을 0 ℃ 로 냉각 후, 물 (500 ㎖) 을 적하하고, 실온에서 16 시간 교반한 후에 여과하고, 50 ％ 2-프로판올 수용액 (200 ㎖) 으로 결정을 세정하고, 30 ℃ 에서 16 시간 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물 106.54 g (화합물 (I), 순도 92.0 ％, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터의 수율 74.9 ％) 을 담황색의 단공정으로 또한 고수율로 으로서 얻었다.

(2) 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 (화합물 (I)) 의 실리카 겔 및 활성탄 정제법 (정제 공정)

(1) 의 방법에 의해서 얻어진 화합물 (I) 의 단공정으로 또한 고수율로 (2 g) 을 헵탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 활성탄 (0.2 g) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 추가로 실리카 겔 (1 g) 을 첨가하여 10 분간 교반 후, 고체를 여과하고, 여과액을 10 ㎖ 까지 농축하였다. 혼합물에 2-프로판올 (20 ㎖) 을 첨가하여 10 ㎖ 까지 다시 농축을 2 회 반복하고, 0 ℃ 로 냉각 후, 냉수 (10 ㎖) 를 적하하였다. 정출된 결정을 여과하여 물 (10 ㎖) 로 세정하고, 30 ℃ 에서 16 시간 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물 1.42 g (화합물 (I), 순도 99.1 ％, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터의 수율 57.1 ％) 을 백색의 결정으로서 얻었다.

[참고예 2]

5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 (화합물 (I)) 의 제조 (제 3 공정, 감압 증류에 의해서 정제)

(제 1 공정)

질소 기류 하, 염화클로로아세틸 (104.2 g, 0.885 ㏖) 을 약 70 ℃ 로 가열하고, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (117.9 g, 0.885 ㏖) 을 약 30 분간에 걸쳐서 적하 후, 약 80 ℃ 에서 1 시간 교반함으로써, 2-클로로-1-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)에탄온 (화합물 (Ⅵ)) 의 반응액을 얻었다.

(제 2 공정)

얻어진 화합물 (Ⅵ) 의 반응액에 염화알루미늄 (177.09 g, 1.328 ㏖) 을 약 80 ∼ 100 ℃ 에서 약 3 시간에 걸쳐서 분할 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 약 40 ℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 (500 ㎖) 을 첨가 후, 약 10 ℃ 로 냉각시키고, 미리 약 10 ℃ 로 냉각시킨 물 (500 ㎖) 에 적하하고, 추가로 톨루엔 (1000 ㎖) 을 첨가하였다. 유기층을 분리 후, 용액을 1000 ㎖ 까지 감압 농축함으로써, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 (Ⅶ)) 의 톨루엔 용액을 얻었다.

(제 3 공정)

얻어진 화합물 (Ⅶ) 의 톨루엔 용액에 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 25 ％ 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 (820 ㎖, 1.771 ㏖) 을 약 1 시간 30 분에 걸쳐서 적하하고, 추가로 30 분간 교반하였다. 미리 0 ℃ 로 냉각시킨 6N-염산 (250 ㎖) 및 물 (250 ㎖) 의 혼합액 중에 반응 혼합물을 약 40 분간에 걸쳐서 적하 후, 약 40 ℃ 로 가온하여 유기층을 분리하고, 300 ㎖ 까지 농축함으로써, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 (화합물 (I)) 의 톨루엔 용액을 얻었다 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터의 화합물 (I) 의 반응 수율 : 70.2 ％).

(정제 공정)

얻어진 화합물 (I) 의 톨루엔 용액을 사용하여 감압 증류를 행하였다. 증류 장치의 모든 배관을 85 ℃ - 90 ℃ 로 보온하고, 외온 100 - 120 ℃, 진공도 0.18 ㎜Hg 에서 22 시간에 걸쳐서 증류 조작함으로써, 표기 화합물 71.8 g (화합물 (I), 순도 95.3 ％, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터의 수율 52.1 ％) 을 백색의 결정으로서 얻었다.

[실시예 3]

5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 (화합물 (I)) 의 제조 (수증기 증류에 의해서 정제)

(제 1 공정)

염화클로로아세틸 (101.76 g, 0.901 ㏖) 을 약 70 ℃ 로 가열하고, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (100 g, 0.751 ㏖) 을 약 30 분간에 걸쳐서 적하 후, 약 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 염화수소 및 과잉된 염화클로로아세틸을 증류 제거함으로써, 2-클로로-1-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)에탄온 (화합물 (Ⅵ)) 의 농축액을 얻었다.

(제 2 공정)

얻어진 화합물 (Ⅵ) 의 농축액에 염화알루미늄 (170.19 g, 1.276 ㏖) 을 약 80 ∼ 100 ℃ 에서 약 2 시간에 걸쳐서 분할 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 약 60 ℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 (200 ㎖) 을 첨가 후, 약 10 ℃ 로 냉각시키고, 미리 약 10 ℃ 로 냉각시킨 톨루엔 (500 ㎖), 물 (500 ㎖) 및 6N-염산 (200 ㎖) 의 혼합액에 적하하였다. 유기층을 분리 후, 용액을 500 ㎖ 까지 감압 농축함으로써, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 (Ⅶ)) 의 톨루엔 용액을 얻었다.

(제 3 공정)

얻어진 화합물 (Ⅶ) 의 톨루엔 용액에 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 25 ％ 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 (640.96 g, 1.127 ㏖) 을 약 1 시간 30 분에 걸쳐서 적하하고, 추가로 30 분간 교반하였다. 미리 0 ℃ 로 냉각시킨 6N-염산 (250 ㎖) 및 물 (250 ㎖) 의 혼합액 중에 반응 혼합물을 약 40 분간에 걸쳐서 적하 후, 약 40 ℃ 로 가온하여 유기층을 분리하고, 1N-염산 (300 ㎖) 으로 2 회, 추가로 5 ％ 중조수 (300 ㎖) 로 1 회 세정하고, 농축 건고시킴으로써 화합물 (I) 을 얻었다.

(정제 공정)

얻어진 화합물 (I) 의 농축 건고물에 대해서 물로 환산하여 약 11 ℓ 상당의 수증기를 14 시간에 걸쳐서 불어 넣고, 수증기 증류를 행하였다. 수용기에 석출된 결정을 수시로 여과하고, 실온에서 약 16 시간 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물 87.25 g (화합물 (I), 순도 98.0 ％, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터의 수율 73.9 ％) 을 백색의 결정으로서 얻었다.

[실시예 4]

화합물 (I) 의 순도 측정

화합물 (I) 의 순도는 HPLC 에 의한 피크의 면적 백분율에 의해서 구하였다.

분석 조건

칼럼 : CAPCELL PAK C18 MGⅡ, 250 ㎜ × 4.6 ㎜, I.D, 5 ㎛ (시세이도 주식회사)

칼럼 온도 : 40 ℃

샘플러 온도 : 25 ℃

검출 파장 : UV265 ㎚

이동상 A : 5 mM 아세트산암모늄 수용액

이동상 B : 아세토니트릴

유량 : 1.0 ㎖/분

주입량 : 5 ㎕

분석 시간 : 40 분.

구배 조건 :

시간 (분) 이동상 A (％) 이동상 B (％)

0.0 40 60

25.0 5 95

30.0 5 95

31.0 40 60

40.0 40 60.

반응 수율 및 순도 측정

반응 수율 및 순도의 측정은 이하의 조작 및 계산식에 의해서 산출하였다.

반응 수율 : 화합물 (I) 의 톨루엔 추출액을 약 100 ㎎ 정밀 칭량하고, 아세토니트릴로 25 ㎖ 로 정확하게 희석하고, 분석하여 얻어진 면적을 사용하여 이하의 계산식에 의해서 산출하였다.

계산식 : [중량 (표준품) × 면적 (샘플)]/면적 (표준품) × [중량 (추출액)/중량 (샘플)]/화합물 (I) 의 이론 수량 × 100

순도 : 화합물 (I) 의 표준품, 샘플 각각 약 10 ㎎ 을 정밀 칭량하고, 아세토니트릴로 25 ㎖ 로 정확하게 희석하고, 분석하여 얻어진 면적을 이하의 계산식을 사용하여 산출하였다.

계산식 : [중량 (표준품) × 면적 (샘플)]/[중량 (샘플) × 면적 (표준품)] × 100

실시예 1 ∼ 3 및 참고예 1 ∼ 2 의 수율 및 순도의 측정 결과를 표 1 에 나타낸다.

실시예 1 및 2 에서는, 수증기 증류와 정석을 조합함으로써, 74 ％ 이상의 수율 또한 순도 99.9 ％ 이상의 화합물 (I) 을 취득할 수 있었다. 참고예 1 의 (1) 에 나타내는 바와 같이, 2-프로판올/수계의 정석만 행함으로써 화합물 (I) 을 취득하면, 수율은 79.4 ％ 로 높기는 하지만, 순도는 92.0 ％ 로 낮은 것이었다. 참고예 1 의 (2) 에서는, 참고예 1 의 (1) 에서 얻은 결정을, 실리카 겔 및 활성탄 처리에 의해서 정제한 결과, 99.1 ％ 까지 순도는 향상되었지만, 수율이 57.1 ％ 까지 대폭 저하되었다. 참고예 2 에서는, 화합물 (I) 의 감압 증류에 의한 정제를 실시하였으나, 얻어진 화합물 (I) 의 순도는 95.3 ％ 이고, 수율은 52.1 ％ 로 낮은 것이었다. 실시예 3 에서는, 화합물 (I) 의 톨루엔 추출액을 농축 건고시키고, 톨루엔 비존재 하에서의 수증기 증류를 시도한 결과, 수용기측의 수중으로부터 화합물 (I) 의 결정이 석출되고, 여과함으로써 화합물 (I) 을 직접 결정으로서 단리할 수 있었다. 이 경우, 실시예 1 및 2 와 마찬가지로 수율은 73.9 ％ 로 양호하였으나, 얻어진 화합물 (I) 의 순도는 98.0 ％ 였다. 이들 결과로부터, 실시예 1 및 2 의 조건에 있어서, 수증기 증류와 정석을 조합함으로써 실리카 겔을 사용하지 않고 고순도의 화합물 (I) 이 가장 높은 수율로 얻어졌다.

[참고예 3]

제 1 공정에서 잔존한 염화수소 및 염화클로로아세틸을 감압 증류 제거한 경우와, 감압 증류하지 않는 경우의 화합물 (Ⅶ) 의 수율에 미치는 영향의 비교

(1) 제 1 공정에서 잔존한 염화수소 및 염화클로로아세틸을 감압 증류 제거하지 않은 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 (Ⅶ)) 의 제조 (제 1 공정, 제 2 공정)

(제 1 공정)

염화클로로아세틸 (5.09 g, 0.045 ㏖) 을 약 70 ℃ 로 가열하고, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (화합물 (II), 5.00 g, 0.038 ㏖) 을 약 30 분간에 걸쳐서 적하 후, 약 100 ℃ 에서 1 시간 교반함으로써, 2-클로로-1-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)에탄온 (화합물 (Ⅵ)) 의 반응액을 얻었다.

(제 2 공정)

얻어진 화합물 (Ⅵ) 의 반응액에 염화알루미늄 (12.51 g, 0.094 ㏖) 을 약 80 ∼ 100 ℃ 에서 약 2 시간에 걸쳐서 분할 첨가하고, 추가로 1 시간 교반 후, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 (Ⅶ)) 의 생성량을 HPLC 면적 백분율로 평가하였다 (화합물 (Ⅶ) : 72.14 ％, 화합물 (Ⅵ) : 23.17 ％).

(2) 제 1 공정에서 잔존한 염화수소 및 염화클로로아세틸을 감압 증류 제거하는 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 (Ⅶ)) 의 제조 (제 1 공정, 제 2 공정)

(제 1 공정)

염화클로로아세틸 (5.09 g, 0.045 ㏖) 을 약 70 ℃ 로 가열하고, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (5.00 g, 0.038 ㏖) 을 10 분간에 걸쳐서 적하 후, 100 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 과잉된 염화클로로아세틸을 증류 제거함으로써, 2-클로로-1-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)에탄온 (화합물 (Ⅵ)) 의 농축액을 얻었다.

(제 2 공정)

얻어진 화합물 (Ⅵ) 의 농축액에 염화알루미늄 (11.01 g, 0.083 ㏖) 을 약 80 ∼ 100 ℃ 에서 약 2 시간에 걸쳐서 분할 첨가하고, 추가로 1 시간 교반 후, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 (Ⅶ)) 의 생성량을 HPLC 면적 백분율로 평가하였다 (화합물 (Ⅶ) : 96.17 ％, 화합물 (Ⅵ) : 0.54 ％).

[참고예 4]

제 3 공정에서 THF 를 사용한 경우와, 사용하지 않은 경우의 화합물 (I) 의 수율에 미치는 영향의 비교

(1) 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 (Ⅶ)) 의 단리

1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (화합물 (Ⅱ), 5 g, 0.038 ㏖) 을 사용하고, 실시예 1 의 제 1 공정 및 제 2 공정에 기재된 방법에 의해서 합성한 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 (Ⅶ)) 의 톨루엔 용액을 농축 건고하고, 헥산 (25 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 교반하고 정출한 결정을 여과하고, 헥산 (5 ㎖) 으로 세정하고, 30 ℃ 에서 16 시간 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물 5.36 g (82.5 ％, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 기준) 을 백색의 결정으로서 얻었다.

(2) 제 3 공정에서 THF 를 사용한 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 (화합물 (I)) 의 합성

(1) 에서 얻은 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 (Ⅶ), 5 g, 28.87 m㏖) 을 톨루엔 (35 ㎖) 에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 을 첨가하여 -20 ℃ 로 냉각 후, 25 ％ 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 (42.9 ㎖, 43.30 m㏖) 을 -10 ℃ 이하에서 30 분간에 걸쳐서 적하하였다. 반응 혼합물을 6N-염산 (25 ㎖) 에 적하하고, 40 ℃ 에서 30 분간 교반하고, 유기층을 분리 후, 화합물 (I) 의 생성량을 HPLC 에 의해서 정량 (定量) 하였다 (반응 수율 : 88.9 ％).

(3) 제 3 공정에서 THF 를 사용하지 않은 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 (화합물 (I)) 의 합성

(1) 에서 얻은 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 (Ⅶ), 354 ㎎, 2.04 m㏖) 을 톨루엔 (5 ㎖) 에 용해시키고, -20 ℃ 로 냉각 후, 25 ％ 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 (4.05 ㎖, 4.09 m㏖) 을 -10 ℃ 이하에서 15 분간에 걸쳐서 적하하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 6N-염산 (2 ㎖) 을 적하하고, 40 ℃ 에서 30 분간 교반하여 유기층을 분리 후, 화합물 (I) 의 생성량을 HPLC 에 의해서 정량하였다 (반응 수율 : 77.0 ％).

산업상 이용가능성

본 발명에 의해서, 원료로서 고가인 브로모피루브산에스테르 및 유해성이 높은 구리 크로메이트를 사용하지 않으며, 또한, 많은 폐기물이 부생되는 실리카 겔 칼럼 정제 조작을 필요로 하지 않는, 단공정으로 또한 고수율로 취득하는 방법에 의해서 고순도의 화합물 (I) 을 제조할 수 있게 된다.

Claims

식
[화학식 1]

로 나타내는 화합물을, 염화클로로아세틸과 반응시키고 (제 1 공정), 식
[화학식 2]

으로 나타내는 화합물을 얻고, 화합물 (Ⅵ) 을 염화알루미늄과 반응시키고 (제 2 공정), 식
[화학식 3]

로 나타내는 화합물을 얻고, 이어서 수소화디이소부틸알루미늄으로 화합물 (Ⅶ) 을 환원함으로써 (제 3 공정), 식
[화학식 4]

로 나타내는 화합물의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
제 1 공정의 반응이 염기 비존재 하, 무용매 하에서 행해지는 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
제 2 공정이 제 1 공정과 동일 반응 용기 내에서 행해지는 제조 방법.
제 3 항에 있어서,
제 1 공정 종료 후, 중화 및 추출 조작을 행하지 않고 제 2 공정을 행하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 공정의 반응이 테트라하이드로푸란 존재 하에 행해지는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 3 공정의 반응 종료 후, 수증기 증류에 의해서 화합물 (I) 을 정제하는 제조 방법.
제 6 항에 있어서,
수증기 증류가 유기 용매 존재 하, 수층을 배출하면서 행하는 수증기 증류인 제조 방법.
제 7 항에 있어서,
유기 용매가 톨루엔인 제조 방법.
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
수증기 증류로 정제 후, 정석(晶析) 조작에 의해서 고극성 불순물을 제거하는 제조 방법.
수증기 증류에 의해서 화합물 (I) 을 정제하는 공정을 포함하는, 화합물 (I) 의 제조 방법.
제 10 항에 있어서,
유기 용매 존재 하, 수층을 배출하면서 수증기 증류를 행함으로써 화합물 (I) 을 정제하는 공정을 포함하는 제조 방법.
제 11 항에 있어서,
유기 용매가 톨루엔인 제조 방법.
제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
수증기 증류로 정제 후, 정석 조작을 행함으로써 고극성 불순물을 제거하는 제조 방법.