KR20150142953A - 금앵자 알코올 추출물을 포함하는 항비만 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 금앵자 알코올 추출물을 포함하는 항비만 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 지방전구세포의 지방세포로의 분화 억제를 통해 항비만 효과를 갖는 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 비만의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 의약외품 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 지방전구세포가 지방세포로 분화되는 것을 억제하고, 지방세포분화에 관여하는 C/EBP-α, C/EBP-β 및 PPAR-γ의 발현 억제 효과를 나타내어, 최종적으로 세포 내 중성지방(TG, Triglyceride)의 생성을 억제할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 조성물은 비만 또는 비만으로 인해 유발될 수 있는 다양한 질환의 예방이나 치료를 위한 식품 또는 의약품, 그리고 지방 생성을 억제하는 바디 라인 관리 화장품으로도 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 금앵자 알코올 추출물을 포함하는 항비만 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 지방전구세포의 지방세포로의 분화 억제를 통해 항비만 효과를 갖는 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 비만의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 의약외품 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다.
비만(obesity) 또는 비만증은 사람의 몸무게가 지나치게 많이 나가는 것을 통틀어 부르는 말로서 병리학적으로는 세계보건기구(WHO)에서 정한 이른바 표준 몸무게 기준치(body mass index; BMI)가 30 이상인 경우를 일컫지만 한국에서는 25 이상이면 비만으로 진단한다. 대부분의 경우 체중이 정상치보다 많이 나가는 것을 뜻하지만 체중이 그다지 많이 나가지 않더라도 몸의 구성성분 중 지방의 비율이 높은 경우 비만이라고 한다. 비만은 그 자체로서는 문제가 되지 않을 수도 있으나, 이로 인해 야기되는 사회적 장애 및 과다한 지방으로 유발되는 2차 합병증이 심각하다. 예를 들어 비만은 고지혈증, 고혈압, 동맥경화, 당뇨병, 지방간, 관절이상 등의 발생비율을 현저하게 증가시킬 수 있다.
이와 같이 비만은 각종 성인병의 원인이 된다. 체중이 늘면 혈당처리 능력이 떨어져 당뇨병을 일으키기 쉬우며 고혈압도 발생할 수 있다. 체중이 정상체중보다 20% 증가되면 당뇨병 발병 가능성은 정상인의 10배로 증가한다. 또한 심장 및 폐기능이 약해져서 수명이 단축될 수도 있다. 고혈압, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증 등의 복합적인 요인들이 심장기능에 압박을 주어 심부전증에 빠지고 돌발사를 유발하기도 한다. 여성의 경우는 여기에 더해 자궁내막암의 발병률이 높아지며 담석증이 생길 가능성도 높아진다. 남성에게는 대장암과 전립선암의 발병확률이 높아진다. 뿐만 아니라, 체중이 증가하면 남들이 자신을 바라보는 시선을 의식하지 않을 수 없고 이에 대한 강박관념이 심해지면 사람들을 기피하고 혼자만 지내려는 증상이 생긴다. 또 신체에서 오는 열등감이 자신의 삶에 대한 자신감을 잃게 하여 자아에까지 영향을 미친다.
이러한 비만을 예방하고 건강 체중을 유지하기 위해서는 균형잡힌 식사와 규칙적인 운동으로 평생 동안 꾸준히 관리해야 한다. 특히 지방세포는 한번 만들어지면 크기는 줄일 수 있지만 자연적으로 제거하는 것은 불가능하여 영구적으로 인체에 남아있게 되므로 처음부터 비만이 되지 않도록 예방하는 것이 중요하다. 따라서, 일차적으로는 섭취하는 칼로리의 양을 줄이고 활동 및 운동량을 증가시키는 방법으로 체중을 줄일 수 있다.
그러나 상기한 바와 같이 일단 형성된 지방세포는 제거가 불가능하므로, 다이어트 식이 섭취와 더불어 지방흡수를 감소시키는 등의 약물을 복용하는 경우가 있다.
현재 비만을 치료하는 치료제로는 크게 중추 신경계에 작용하여 식욕에 영향을 주는 약제와 위장관에 작용하여 흡수를 저해하는 약물로 나누어 볼 수 있다. 그러나, 기존에 사용되어온 약물 중 펜플루라민 등은 원발성 폐고혈압이나 심장 판막 병변과 같은 부작용을 일으켜 최근에 사용이 금지되었으며, 다른 약물들도 혈압감소나 유산혈증 등의 문제점이 발생하여 심부전, 신질환 등의 환자에는 사용하지 못하는 문제점이 있다.
이에 따라, 부작용이 적은 비만의 예방 또는 치료법으로서 지방세포 분화 억제제가 등장하게 되었다. 지방세포에 저장된 지방은 체내의 중요한 에너지원으로 사용되나, 비만이 진행됨에 따라서 지방세포는 수적 증가가 일어날 뿐만 아니라, 과다한 지방세포의 분화에 의한, 다량의 중성지방(TG, Triglyceride) 합성을 초래하고, 이에 따라 지방세포의 크기 증가를 포함한 형태적 변화와 더불어 여러 유전자 발현의 변화 또한 동반한다. 한편, 지방의 저장에 따라 지방세포의 크기 증가는 그 직경이 약 20배까지 늘어날 수 있으며 그 결과 세포 용적은 수천 배까지 증가 되는 것으로 알려져 있다. 이러한, 지방세포의 크기는 일반적으로 식사 조절로 가능하지만 새로운 지방전구세포가 지방세포로 분화되는 과정은 식사조절로는 효과가 없기 때문에 비만의 근본적 치료 또는 억제를 제어하기 위해서는 지방세포의 분화 과정을 조절하는 것이 중요하다. 지방세포 분화는 인슐린이나 인슐린 성장인자-I(insulin like growth factor-1), 성장 호르몬 등의 자극에 의하여 촉진되며, 이 과정에 CCAAT enhancer-binding protein(C/EBP) family, PPAR-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ) 등의 전사인자들의 증가가 관찰된다. 이들, 전사인자들은 지방세포 조절 인자와 더불어 지방세포의 분화를 촉진시키며, 지방산 결합 단백질인 aP2(adipocyte fatty acid binding protein)나 지방산 생합성효소(fatty acid synthase; FAS)와 같은 효소들의 발현량을 증가시킨다. 한편, 지방간의 진행에도 과다한 중성지방의 축적이 관여되고 있음이 보고되고 있다[J. Clin. Invest., 98, 1575-1584 (1996)].
한편, 금앵자는 열매와 뿌리를 약용으로 이용하는, 열대지방에서 자라는 상록성 관목의 장미과 식물이다. 이와 관련하여, 기존에 금앵자의 일 구성성분 중 하나로 알려져 있는 폴리페놀 중 하나인 틸리로사이드가 항비만 또는 항당뇨 활성을 가지고 있음이 공지되어 있었고(일본등록특허, 제4229942호), 또 다른 일 구성성분 중 하나로 알려진 플라보노이드가 지방 축적을 저해할 수 있음이 알려져 있었으며[Food Chemistry, 141(3), 2108-2116 (2013)], 또 다른 일 구성성분 중 하나로 알려진 다당류가 간에서 지방 축적을 저해할 수 있음이 알려져 있었다[Carbohydr Polym., 94(1), 56-62 (2013)].
그러나, 상기와 같은 성분들은 금앵자 뿐만 아니라 다양한 식물에 포함되어 있는 성분이며, 금앵자 추출물 자체를 사용하여 항비만 용도에 적용하고자 하는 연구는 진행되지 않았음에 착안하여, 본 발명자들은 부작용이 적은 천연물 중 하나인 금앵자 추출물 자체가 항비만 용도를 갖는지 여부에 대하여 연구하였다.
그 결과, 본 발명자들은 금앵자 열수 추출물의 경우 항비만 활성을 전혀 확인할 수 없었으나, 그에 반해 금앵자 알코올 추출물은 지방전구세포에서 지방세포로의 분화를 억제함으로써 높은 항비만 활성을 가진다는 새로운 특이적인 사실을 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 하나의 목적은 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 "비만(obestiy)"이란 체지방이 과도한 상태를 말하는 것으로, 임상적으로 체질량지수가 한국의 경우 25, 세계보건기구(WHO)에 의하면 30 이상인 경우를 의미한다. 이때 체질량지수(body mass index; BMI)는 신장의 제곱에 대한 체중(kg/m2)으로 계산된다. 일반적으로 체중이 정상치보다 높은 경우를 의미하지만 체중이 많이 나가지 않더라도 몸의 구성성분 중 체지방의 비율이 높은 경우 비만이라고 진단하며, 성인과 어린이 모두에서 발병하는 질환이다. 비만은 생명을 단축시키며, 고혈압, 당뇨, 심장질환 및 일부 암과 같은 질환에 걸릴 위험에 처하게 할 수 있다. 비만인 경우 건강에 문제가 생길 확률이 높으며 비만의 정도가 증가할수록 위험성 또한 높아진다. 비만이 생기는 이유는 매우 다양하며 여러 가지 원인이 복합적으로 작용하는 경우가 많다. 이 중 가장 빈번한 원인은 유전적 영향, 생리적 영향, 음식섭취 및 섭식장애, 생활방식, 체중력, 임신 또는 약물 등이다. 비만의 첫 번째 징후는 평균을 웃도는 체중이상이며 증상은 하기와 같다: 수면문제, 수면 무호흡, 호흡 짧아짐, 정맥류, 피부문제, 담석 또는 체중부하로 인한 골관절염 등. 비만은 또한 고혈압을 비롯한 고혈당(당뇨), 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 등의 질환과 관련이 있다. 한번 과체중이 되면 그 상태를 벗어나기가 쉽지 않으므로 비만은 대부분 평생 겪게 된다. 하지만 비만에 의해 생긴 질병이나 문제는 체중이 감소되면 호전될 수 있다.
본 발명에서 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 비만의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 비만의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어 "금앵자(Rosae laevigata fructus)"는 열대지방에서 자라는 상록성 관목의 장미과 식물로, 가시가 있으며 적갈색의 작은 석류와 흡사한 모양을 하고 있으며, 열매 속에 30 내지 40개의 황갈색 종자가 들어있다. 금앵자는 시고 떫은 맛을 지니고 있으며, 열매와 뿌리를 약용으로 이용한다. 금앵자의 성분으로는 꽃받침과 열매에 유기산, 탄닌, 정유, 비타민 C, 수지, 사포닌 등이 있으며, 강장, 수렴, 지사, 유정, 유뇨, 빈뇨, 만성장염, 설사 등에 사용하는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서 금앵자 추출물은 금앵자의 다양한 부분, 즉 금앵자의 줄기, 뿌리, 잎, 꽃봉오리 및 꽃가루 중 적어도 한 부분을 추출하여 얻은 생성물을 의미한다.
본 발명에서 용어 "추출물(extract)"은 생약을 적절한 침출액으로 짜내고 침출액을 증발시켜 농축한 제제를 의미하는 것으로, 이에 제한되지는 않으나, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물일 수 있다. 상기 금앵자 추출물은 당업계에 공지된 일반적인 추출방법, 분리 및 정제방법을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 추출방법으로는, 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게 열탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 추출물은 추출용매로 추출하거나 추출용매로 추출하여 제조한 추출물에 분획용매를 가하여 분획함으로써 제조할 수 있다. 상기 추출용매는 본 발명의 기술적 특징에 해당하는 구성요소로서, 알코올을 사용할 수 있다. 상기 알코올은 그대로 사용하거나 희석하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알코올, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알코올을 사용할 수 있으며, 이들의 혼합용매를 사용할 수도 있다. 또한, 보다 더 바람직하게는 추출용매로서 에탄올을 사용할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 30%로 희석한 에탄올을 사용하였다.
본 발명의 금앵자 추출물은 일정 중량의 금앵자를 분말로 파쇄하고 5 내지 15배의 용매, 바람직하게는 10배의 용매를 가하여 추출할 수 있다. 또한 상기 추출은 바람직하게 65 내지 85℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 보다 바람직하게 75℃에서 수행될 수 있다. 상기 추출은 수회 반복하여 수행될 수 있으며, 추출한 시료는 여과 후 감압농축기로 농축하고 동결건조하여 수득되는 것일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에 의하면, 본 발명의 금앵자 추출물은 일정 중량의 금앵자를 분말로 파쇄하고 5 내지 15배의 용매를 가하여 추출하였다. 용매로는 유기용매를 사용할 수 있으며, 상기 유기용매는 C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 알코올일 수 있다. 또한 상기 추출은 바람직하게 65 내지 85℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 보다 바람직하게 75℃에서 수행될 수 있다. 상기 추출은 수회 반복하여 수행되었으며, 추출한 시료는 여과 후 감압농축기로 농축하고 동결건조하였다.
본 발명에서 상기 비만 예방 또는 치료는 지방전구세포의 지방세포로의 분화 억제활성에 의해 달성될 수 있으며, 보다 구체적으로는 지방세포 분화에 관여하는 인자인 C/EBP-α, C/EBP-β 및 PPAR-γ의 발현을 감소시킴으로써, 최종적으로 세포 내 중성지방(TG, Triglyceride)의 생성을 억제함에 의해 달성되는 것일 수 있다. 또한, 지방세포 분화 프로그램의 클론 증식(clonal expansion) 단계를 억제하여 지방세포의 분열을 저해하고, G1 세포 주기 억류(G1 arrest) 유도 및 세포 주기 관련 단백질의 발현을 조절함으로써, 최종적으로 지방세포의 증식을 저해함에 의해 달성되는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어 "지방전구세포"란 지방세포의 분화 단계 중 줄기세포로부터 가장 먼저 생성되는 지방세포로의 분화능을 갖는 세포를 의미하며, 지방전구세포는 성장이 진행되어 100% confluency가 되면 성장이 정지되고 지방세포로의 분화가 서서히 진행된다. 지방전구세포가 지방세포로 분화되는 과정은 배양액에 첨가한 혈청 중의 분화유도인자들에 의해 일어나는 현상이다. 그러므로 배양액 중에 분화촉진인자들(인슐린, 덱사메타손(dexamethasone), 3-isobutyl-1-methylxanthine)을 첨가함으로써 세포분화를 더욱 촉진시킬 수 있으며, 반대로 분화억제인자들(액티노마이신 D(actinomycin D), 종양괴사인자(tumor necrosis factor a), 브로모데옥시우리딘(bromo-deoxyuridine) 등)을 첨가함으로써 분화를 억제할 수도 있다. 최종적으로 분화된 지방전구 세포는 세포 내 지방이 축적되는 등의 성숙 지방세포로서의 형태를 나타내게 되며, 지방세포 특유의 유전자 발현 및 지방축적을 유도하는 효소의 활성화가 일어나게 된다. 지금까지 알려진 대표적인 지방세포 분화촉진인자들로는 인슐린과 인슐린-유사 성장인자-I(insulin-like growth factor-I, IGF-I)등이 있다.
본 발명에서 용어 "C/EBP(CCAAT enhancer binding protein)"란, 염기성-루신지퍼 모티프(basic-leucine zipper motif)를 가진 전사인자 가운데 하나로, 이들은 지방세포에 한정되어 발현되지는 않으며, 과립구(granulocyte)나 간세포에서도 발현하여 상기 세포들의 최종분화에 중요한 기능을 담당하는 것으로 알려져 있다. 또한, 본 발명에서 용어 "PPAR-γ(peroxisome proliferator activated receptor-γ)"란, PPARs(peroxisome proliferator activated receptors)인 핵수용체(nuclear hormone receptor) 수퍼패밀리(superfamily)에 속하는 것으로, PPAR-α, PPAR-γ 및 PPAR-δ 등이 상기 수퍼패밀리에 포함되며 지방세포 분화 조절 기능을 하는 것으로 알려져 있다.
상기 전사인자들은 지방전구세포(preadipocyte)가 증식 및 분화되는 과정을 거쳐 성숙한 지방세포(adipocyte)로 되는 과정인 지방세포분화(Adipogenesis)에 관여하는 일련의 유전자 발현을 조절하는 역할을 하는데, 특히, C/EBP 패밀리와 PPAR-γ는 호르몬에 의해 지방세포분화가 유도되는 과정에서 중요하게 작용하는 전사인자로, 지방세포분화를 총괄적으로 조절하는 역할을 하며, 지방세포로 분화된 상태를 유지하는데 필수적인 인자이다. 또한, C/EBP-β는 PPAR-γ발현을 촉진시켜 지방전구세포의 초기 분화과정에서 중요한 역할을 하는 한편, PPAR-γ와의 강한 상승작용을 통해 지방전구세포의 말기 분화과정을 촉진하는 역할을 한다.
본 발명에서 용어 "지방세포 분화 프로그램"이란, 지방전구세포가 지방세포로 분화되는 일련의 과정으로, 융합(confluence), 호르몬에 의한 유도(hormonal induction), 클론 증식(clonal expansion), 성장 정지(growth arrest)와 최종 분화(terminal differentiation) 단계로 나눌 수 있다. 먼저, 지방전구세포는 융합(confluence) 상태가 되면 세포주기가 G0/G1 시기가 되어 성장 정지(growth arrest)가 일어난다. 이후, 분화 유도 자극과 C/EBP-β와 C/EBP-δ의 발현에 의해, 한 번 혹은 두 번의 세포분열이 일어나는 클론 증식(clonal expansion) 단계에 들어가게 되고, PPAR-γ와 C/EBP-α의 발현을 통하여 지방전구세포가 완전한 분화의 형태를 보이기 직전의 단계에 접어들게 되며, 최종적으로 분화된 지방세포의 비율이 증가하게 된다.
본 발명은 금앵자를 알코올로 추출한 추출물이 항비만 용도를 가짐을 밝힌 것을 기술적 특징으로 한다. 구체적으로, 본 발명의 일실시예에서는, 알코올이 아닌 물을 용매로 하여 금앵자 열수 추출물을 제조하고 이의 중성지방세포 생성 저해 효과를 검증한 결과, 그 효과가 전혀 없음을 확인하여(도 2a), 항비만 활성이 거의 없다는 것을 알 수 있었다. 반면, 알코올을 용매로 하여 제조한 금앵자 에탄올 추출물의 경우에는 현저한 수준의 중성지방세포 생성 저해 효과를 나타내어(도 2b) 명확한 항비만 활성을 확인할 수 있었으며, 지방세포 분화 단백질의 발현 억제 및 세포 주기 진행 조절 효과 등의 측면에서도 항비만 활성을 추가적으로 확인할 수 있었다. 즉, 본 발명의 금앵자는 알코올로 추출하였을 때 그 유효성분이 적절하게 발현되어 항비만 활성을 가질 수 있는 것이다.
본 발명의 항비만 조성물은 체중감소, 체지방 감소, 혈중 중성지방 함량 감소 및 혈중 콜레스테롤 함량 감소의 효과를 가진다. 본 발명의 구체적인 실시예에 의하면, IBMX(3-isobutyl-1-methylxanthine), 덱사메타손 및 인슐린(MDI solution)을 포함하는 지방세포 분화 배지를 이용하여 3T3-L1 지방전구세포의 분화를 유도한 경우, 상기 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물을 첨가하여 지방세포 생성을 억제함으로 조성물의 처리 농도에 따라 중성지방 함량이 감소하는 것을 확인할 수 있었다(도 2b).
또한, 본 발명자들은 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물에 의한 지방전구세포의 분화 억제 활성 효과를 확인하기 위하여, 지방전구세포의 분화 인자인 C/EBP-β, C/EBP-α 및 PPAR-γ의 발현을 확인한 결과, 상기 유전자 모두의 발현이 감소됨을 확인하였으며, 이로부터 본 발명의 조성물이 지방전구세포의 분화 억제 활성을 가짐을 확인하였다(도 3a 및 도 3b). 아울러, 지방세포 분화 프로그램에 미치는 영향을 확인한 결과, 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물은 지방세포의 생존율(viability)에 영향은 주지 않으면서, 클론 증식(clonal expansion) 단계에서, 농도 의존적으로 세포의 분열을 저해함을 확인하였다(도 4). 더 나아가 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물의 지방세포 증식 저해 효과가 세포 주기 진행 및 관련 단백질의 발현 양상과 어떠한 관련성이 있는지 확인한 결과, 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물에 의해 농도 의존적으로 사이클린-의존성 인산화 효소 억제제(cyclin-dependent kinase inhibitor; Cdk inhibitor)인 p21의 발현 수준이 상향 조절되고, 증가된 p21에 결합하여 CyclinE/Cdk2 복합체의 활성이 저해되고, 이후 단계의 Rb의 인산화가 억제되어 S기로의 진행이 저해됨으로써, G1 세포 주기 억류(G1 arrest)가 유도됨을 확인하였다(도 5 및 도 6). 이에 따라, 본 발명 조성물의 지방전구세포의 분화 억제 활성은 주요 전사인자의 발현을 감소시킴에 의해 지방세포 형성 단백질(adipogenic protein)의 발현을 억제시키므로, 최종적으로 세포 내 중성지방 생성을 줄일 수 있고, 지방세포의 분화 프로그램, 세포주기 및 관련 단백질의 발현 양상을 조절하여 지방세포의 증식을 저해함으로써, 비만의 개선 또는 치료에 효과적임을 나타내는 바이다.
본 발명의 금앵자 알코올 추출물을 포함하는 약학적 조성물은, 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제, 기제, 부형제, 윤활제 등 당업계에 공지된 것이라면 제한 없이 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 나아가, 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태의 피부 외용제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 통초 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오 지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "투여"란, 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
상기 용어 "개체"란 비만이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 바람직하게는, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
상기 용어 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 바람직하게 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물은 고형분을 기준으로 1일 0.0001 내지 100 mg/체중 kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/체중 kg으로 투여할 수 있다. 투여는 상기 권장 투여량을 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
따라서, 다른 하나의 양태로서 본 발명은 상기 금앵자 알코올 추출물을 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만의 치료방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 비만을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있으며, 기존의 비만 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 금앵자 알코올 추출물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 금앵자 알코올 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
즉, 본 발명의 금앵자 알코올 추출물을 비만의 예방 또는 개선을 목적으로, 항비만 활성이 잘 알려진 캡사이신과 마찬가지로 중성지방의 분해를 촉진하며 셀룰라이트 감소 효과를 지니는 의약외품 조성물에 첨가될 수 있다. 본 발명의 금앵자 알코올 추출물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 금앵자 알코올 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
바람직하게는, 상기 의약외품 조성물은 소독 청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터 충진제일 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
즉, 본 발명의 금앵자 알코올 추출물을 비만의 예방 또는 개선을 목적으로, 중성지방의 분해를 촉진하며 셀룰라이트 감소 효과를 지니는 화장료 조성물에 첨가될 수 있다. 본 발명의 금앵자 알코올 추출물을 화장료 첨가물로 사용할 경우, 금앵자 알코올 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 화장료 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
바람직하게는, 상기 화장료 조성물의 제형은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일, 바디에센스, 메이컵 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스 또는 바디 세정제일 수 있다.
본 발명의 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 지방전구세포가 지방세포로 분화되는 것을 억제하고, 지방세포분화에 관여하는 C/EBP-α, C/EBP-β 및 PPAR-γ의 발현 억제 효과를 나타내어, 최종적으로 세포 내 중성지방(TG, Triglyceride)의 생성을 억제할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 조성물은 비만 또는 비만으로 인해 유발될 수 있는 다양한 질환의 예방이나 치료를 위한 식품 또는 의약품, 그리고 지방 생성을 억제하는 바디 라인 관리 화장품으로도 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물의 세포독성을 나타낸 도이다.
도 2a는 본 발명의 금앵자 열수 추출물의 처리에 따른, 농도(600, 700, 800, 900, 1000 ㎍/mL) 의존적 지방생성억제 정도를 나타낸 도이다.
도 2b는 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물의 처리에 따른, 농도(600, 700, 800, 900, 1000 ㎍/mL) 의존적 지방생성억제 정도를 나타낸 도이다.
도 3a는 본 발명의 금앵자 열수 추출물 및 에탄올 추출물 처리에 따른, 농도(600, 700, 800, 900, 1000 ㎍/mL) 의존적 지방형성 관련 단백질인 C/EBP-β의 발현 변화 정도를 나타낸 도이다.
도 3b는 본 발명의 금앵자 열수 추출물 및 에탄올 추출물 처리에 따른, 농도(600, 700, 800, 900, 1000 ㎍/mL) 의존적 지방형성 관련 단백질인 C/EBP-α 및 PPAR-γ의 발현 변화 정도를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물의 처리에 따른, 지방전구세포의 증식률(proliferation) 및 생존율(viability)을 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물의 처리에 따른, 지방전구세포의 세포 주기(cell cycle) 진행 정도를 분석한 도이다.
도 6은 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물의 처리에 따른, G1 세포 주기 억류(G1 arrest) 관련 전사인자의 발현 변화 정도를 나타낸 도이다.
도 2a는 본 발명의 금앵자 열수 추출물의 처리에 따른, 농도(600, 700, 800, 900, 1000 ㎍/mL) 의존적 지방생성억제 정도를 나타낸 도이다.
도 2b는 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물의 처리에 따른, 농도(600, 700, 800, 900, 1000 ㎍/mL) 의존적 지방생성억제 정도를 나타낸 도이다.
도 3a는 본 발명의 금앵자 열수 추출물 및 에탄올 추출물 처리에 따른, 농도(600, 700, 800, 900, 1000 ㎍/mL) 의존적 지방형성 관련 단백질인 C/EBP-β의 발현 변화 정도를 나타낸 도이다.
도 3b는 본 발명의 금앵자 열수 추출물 및 에탄올 추출물 처리에 따른, 농도(600, 700, 800, 900, 1000 ㎍/mL) 의존적 지방형성 관련 단백질인 C/EBP-α 및 PPAR-γ의 발현 변화 정도를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물의 처리에 따른, 지방전구세포의 증식률(proliferation) 및 생존율(viability)을 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물의 처리에 따른, 지방전구세포의 세포 주기(cell cycle) 진행 정도를 분석한 도이다.
도 6은 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물의 처리에 따른, G1 세포 주기 억류(G1 arrest) 관련 전사인자의 발현 변화 정도를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
1:
금앵자
추출물의 제조
추출 용매에 따른, 금앵자 추출물의 항비만 용도를 비교하기 위하여, 하기와 같이 금앵자 추출물을 제조하였다.
실시예
1-1:
금앵자
열수
추출물의 제조
금앵자(Rosae laevigatae fructus) 100 g을 측량하여 분말로 파쇄한 후 증류수를 이용하여 추출하였다. 구체적으로, 파쇄한 분말 시료에 증류수 1 L를 가한 후 100℃에서 3시간 동안 3회 반복하여 추출하였다. 추출물은 와트만지(Whatman No. 2 paper; Whatman international Ltd., England)로 여과하여 불순물을 제거하고, 감압 농축하여 33.28 g의 추출물을 수득하였다. 이하, 상기 금앵자 열수 추출물을 R.L.D(Rosae laevigatae fructu distilled water extracts)로 명명하였다.
실시예
1-2:
금앵자
에탄올 추출물의 제조
금앵자(Rosae laevigatae fructus) 100 g을 측량하여 분말로 파쇄한 후 30% 에탄올을 이용하여 추출하였다. 구체적으로, 파쇄한 분말 시료에 30% 에탄올 1 L를 가한 후 75℃에서 3시간 동안 3회 반복하여 추출하였다. 추출물은 와트만지(Whatman No. 2 paper; Whatman international Ltd., England)로 여과하여 불순물을 제거하고, 감압 농축하여 29.75 g의 추출물을 수득하였다. 이하, 상기 금앵자 에탄올 추출물을 R.L.E(Rosae laevigatae fructus 30% EtOH extracts)으로 명명하였다.
실시예
2: 지방전구세포의 준비
3T3-L1 지방전구세포는 ATCC(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA; ATCC No. CL-173)로부터 구입하여 이용하였으며, 상기 세포는 10 % 송아지혈청(bovine calf serum; BCS)과 100 units/mL 농도의 페니실린 및 스트렙토마이신(penicillin/streptomycin) 항생제가 함유된 DMEM(dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에 넣고 37 ℃, 5 % CO2의 조건에서 배양하였다. 3T3-L1은 지방세포의 대사과정을 연구하는 실험에 널리 이용되는 것으로, 상기 세포의 분화가 활발할수록 지방세포 내의 지방 축적이 활발하여 비만을 유도하게 된다. 항비만 효과를 가질 것으로 생각되는 물질을 상기 세포에 처리하였을 때, 세포의 분화가 적을수록 항비만 효과가 큰 물질인 것으로 볼 수 있다.
실시예
3:
금앵자
에탄올 추출물(R.L.E)의 지방전구세포에 대한 세포독성(
cell
cytotoxicity) 측정
상기 실시예 1-2에서 수득한 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)이 세포 생존율에 미치는 영향을 확인하기 위하여, PreMix WST-1 Cell Proliferation Assay System(Takara bio., Cat. No. MK400)을 이용하여 제조업자의 지시에 따라 수행하였다.
구체적으로, R.L.E에 의한 세포독성 여부를 확인하기 위해, 우선 96-웰 플레이트의 각 웰에 3T3-L1 지방전구세포의 세포수가 5 × 103 개가 되도록 시딩하고, 24시간 동안 배양하였다. 배양 후, 상기 세포에 각각 600, 700, 800, 900, 1000 ㎍/mL의 농도로 R.L.E를 처리하고 48시간 동안 배양한 후, 상기 키트의 WST-1 시약을 각 웰에 20 ㎕씩 첨가하였다. 첨가 후 30분 동안 반응시키고, 살아있는 세포의 미토콘드리아에 존재하는 숙실산탈수소효소(succinate dehydrogenase)에 의해 생성된 수용성 포르마잔(formazan)의 양을 마이크로플레이트 리더를 이용하여 450 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 세포 생존율은 비히클(vehicle, dimethylsulfoxide; DMSO)을 처리한 대조군에 대한 %로 나타내었다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 각각 600, 700, 800, 900, 1000 μg/mL의 농도로 처리한 경우, 세포 생존율이 각각 99.5±4.74, 95.6±4.64, 90.35±6.63, 94.06±2.97, 85.59±4.03 %로 측정되었으며, 실험한 모든 농도에서 세포 생존율에 영향을 주지 않음을 알 수 있었다.
이러한 결과를 통하여, 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)은 세포독성이 없는 안전한 물질임을 확인할 수 있었다.
실시예
4: 추출 용매에 따른,
금앵자
추출물의
항비만
효과 검증
추출 용매에 따른, 금앵자 추출물의 항비만 효과를 검증하기 위하여, 상기 금앵자 열수 추출물(R.L.D) 및 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)의 중성지방세포(Triglyceride; TG) 생성에 대한 저해 효과 및 지방세포 분화 단백질의 발현 억제 효과를 확인하였다.
실시예
4-1: 지방전구세포의 분화 유도 및 시료 처리 방법
지방전구세포의 세포 분화가 활발할수록 지방세포 내의 지방 축적이 활발하여 비만을 유도하게 된다. 이에, 통상적으로, 항비만 효과가 큰 물질을 도출하기 위한, in vitro 실험에서는 주로 마우스 지방전구세포인 3T3-L1을 지방세포로 분화를 유도하여 사용한다.
구체적으로, 마우스 지방전구세포인 3T3-L1을 지방세포로 분화를 유도하기 위해, 35 mm 세포 배양 디쉬에 상기 세포의 세포수가 5 × 104 개가 되도록 시딩하고, 상기 지방전구세포가 confluent 단계(stage)에 도달할 때까지 10 % 소태아혈청(fetal bovine serum; FBS)과 100 units/mL 농도의 페니실린 및 스트렙토마이신 항생제가 함유된 DMEM 배지로 배양하였다. 상기 지방전구세포가 confluent 단계(stage)에 도달하면, MDI(0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴(3-isobuty1-IBMX; IBMX), 0.25 uM 덱사메타손(dexamethasone; DEX), 10 ㎍/mL 인슐린(insulin))를 첨가하여 지방세포 분화를 2일 동안 유도하였다. 이때 상기 실시예 1에서 수득한 금앵자 열수 추출물(R.L.D)과 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)의 지방세포로의 분화 억제력을 확인하기 위해, 상기 각각의 금앵자 추출물을 농도별(600, 700, 800, 900, 1000 μg/mL)로 분화 유도물질(differentiation inducer)인 MDI 및/또는 인슐린을 처리할 때마다 배지에 첨가하였다. 지방세포로의 분화를 촉진하기 위해, 분화 유도 2일 후, 10 ㎍/mL 인슐린만 첨가한 배지를 이용하여, 4일 동안 지방세포로 성숙시켰다. 또한, 지방세포로의 완전 분화를 위해, 10 % FBS와 100 units/mL 농도의 페니실린 및 스트렙토마이신 항생제가 함유된 DMEM 배지를 가하여 2일간 더 배양하였다.
실시예
4-2: 추출 용매에 따른,
금앵자
추출물의 중성지방세포(
TG
, Triglyceride) 생성에 대한 저해 효과 검증
추출 용매에 따른, 금앵자 추출물의 항비만 효과를 검증하기 위하여, 상기 실시예 1에서 제조한 금앵자 열수 추출물(R.L.D) 및 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 유효성분으로 포함하는 조성물이 중성지방세포(Triglyceride; TG) 생성에 대한 저해 효과를 나타내는지 확인하였다.
구체적으로, 상기 실시예 4-1과 같이 지방분화를 유도한 3T3-L1 세포에 금앵자 열수 추출물(R.L.D) 및 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 농도별(600, 700, 800, 900, 1000 μg/mL)로 6일간 처리한 후, 지방세포 분화를 억제하는 정도를 오일 레드 오 염색(Oil red O staining)을 하여 측정하였다.
오일 레드 오 염색 방법은 지방전구세포의 분화 및 성숙 6일 후에 배지를 제거한 뒤, 차가운 인산염완충용액(phosphate buffered saline; PBS)으로 세포를 세척하고, 10% 포르말린(formalin) 용액을 이용하여 실온에서 1시간 동안 세포를 고정시켰다. 1시간 동안 고정 후, 포르말린을 완전히 제거하고, 60% 이소프로판올(isopropanol)로 세척한 뒤, 세포내 생성된 지방 방울(lipid droplet)과 특이적으로 반응하는 오일 레드 오 용액을 이용하여 10분 동안 염색하였다. 이때, 상기 오일 레드 오 용액은, 100 mL의 이소프로판올에 0.35 g의 오일 레드 오 파우더를 녹이고, 6 : 4의 비율로 증류수에 희석한 것을 여과하여 사용하였다.
염색 완료 후, 증류수로 4회 세척하여 오일 레드 오 용액을 완전히 제거하였으며, 도 2a 및 도 2b에 나타난 바와 같이, 금앵자 열수 추출물(R.L.D) 및 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 각각 농도별로 처리하여 배양한 3T3-L1의 오일 레드 오 염색 이미지는 현미경 관찰을 통해 얻었다. 현미경 관찰 후 염색된 세포는 이소프로판올(isopropanol)을 이용하여 용해한 뒤 500 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 흡광도를 측정하여 계산한 지방축적능은 시료를 처리하지 않은 대조군(0.5% DMSO 처리군)을 100%로 기준하여 비교하였다.
그 결과, 도 2a에 나타난 바와 같이, 금앵자 열수 추출물(R.L.D)을 각각 600, 700, 800, 900, 1000 μg/mL의 농도로 처리한 경우, 중성지방의 축적율이 각각 101.59±2.69, 99.58±3.58, 97.69±5.01, 98.73±8.07, 99.79±5.04 %로 측정되었고, 이를 통해, 금앵자 열수 추출물(R.L.D)의 경우, 중성지방 생성에 대한 저해 효과가 나타나지 않음을 알 수 있었다.
반면, 도 2b에 나타난 바와 같이, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 각각 600, 700, 800, 900, 1000 μg/mL의 농도로 처리한 경우, 중성지방의 축적율이 각각 86.96±4.22, 83.39±5.7, 60.58±1.57, 44.94±3.87, 16.49±2.42 %로 측정되었고, 또한, 1000 μg/mL의 최고 처리 농도에서, 미처리 대조군에 비해, 중성지방의 축적이 약 80 % 이상 억제됨을 알 수 있었다.
이러한 결과를 종합하면, 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)이 농도의존적인 지방세포 분화억제 효과를 나타내고, 효과적으로 지방 생성을 억제함으로써, 비만 예방 또는 치료에 효과적이라는 것을 알 수 있다.
실시예
4-3: 추출 용매에 따른,
금앵자
추출물의 지방세포 분화 단백질의 발현 억제 효과 검증
추출 용매에 따른, 금앵자 추출물의 항비만 활성에 대한 구체적인 기전을 확인하기 위하여, 상기 실시예 1에서 제조한 금앵자 열수 추출물(R.L.D) 및 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)이 지방세포 분화에 관여하는 핵심인자인 C/EBP-β, C/EBP-α 및 PPAR-γ 단백질 발현을 웨스턴블롯 방법을 통해 분석하였다. 즉, 상기 실시예 4-2에서 육안으로 관찰한 상기 조성물의 지방형성 억제를 확인한 것과 더불어 상기 조성물이 지방세포 분화 관련 단백질의 발현에 미치는 영향을 확인하였다.
구체적으로, 호르몬 유도(hormonal induction)에 의해 지방세포(adipocyte)에서 초기에 발현되는 단백질인 C/EBP-β의 발현량은 MDI 처리 후, 2일 뒤에 측정하였고, 지방세포형성(adipogenesis)에서 중요한 전사 인자(transcription factor)로 널리 알려져 있으며, C/EBP-β의 자극에 의해 발현되는 단백질인 C/EBP-α 및 PPAR-γ의 발현량은 MDI 및 인슐린 처리 후, 6일 뒤에 측정하였다.
이때, 상기 실시예 1에서 수득한 금앵자 열수 추출물(R.L.D)과 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)은, 상기 실시예 4-1과 같이 지방분화를 유도한 3T3-L1 세포에 농도별(600, 700, 800, 900, 1000 μg/mL)로 분화 유도물질(differentiation inducer)인 MDI 및/또는 인슐린을 처리할 때마다 함께 첨가되었다.
웨스턴블롯을 통한 단백질 발현 분석을 위해서는, 상기와 같이 금앵자 열수 추출물(R.L.D)과 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 농도별(600, 700, 800, 900, 1000 μg/mL)로 처리하고, 지방세포로의 분화가 완료된 3T3-L1 세포를 회수하여, 인산염완충용액(phosphate buffered saline; PBS)으로 1회 세척하였다. 세척 완료 후, 상기 세포에 CSK 완충액(CSK buffer; 100 mM PIPES(pH 6.8), 100 mM NaCl, 1mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1 mM dithiothreitol(DTT))에 0.1% Triton X-100, 1 mM ATP와 단백질가수분해효소억제제 칵테일(Protease inhibitor Cocktail, BD PharmingenTM)이 첨가된 용액을 가하여 세포를 현탁하고, 15분간 용출시킨 후 초음파 파쇄기로 세포를 파쇄하였다. 상기 파쇄한 세포는 14,000 rpm, 4℃에서 20분간 원심 분리하였으며, 수득한 금앵자 열수 추출물(R.L.D) 및 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E) 처리 농도별 세포 용해질(cell lysate)은 BCA 단백질 분석(BCA(Bicinchoninic Acid) protein assay)으로 단백질 농도를 정량하였고, 동량의 단백질을 10% 도데실 황산나트륨 폴리아크릴아미드 겔(SDS(sodium dodecyl sulfate) polyacrylamide gel)의 각 웰에 주입하여 전기영동을 실시하였다. 전기영동 후, 겔 상에 전개된 단백질을 PVDF 멤브레인(polyvinylidene fluoride membrane)에 옮긴 후, 블로킹 용액(blocking solution; 0.15 M NaCl, 1 M Tris-HCl(pH 7.5), 0.1% Triton X-100, 5% BSA)을 이용하여 4℃에서 16시간 동안 블로킹(blocking)하였다. 블로킹 후, 멤브레인은 4℃에서 16시간 동안 C/EBP-β, C/EBP-α 및 PPAR-γ의 1차 항체와 혼성화시켰으며, 혼성화가 끝난 멤브레인은 TBS(50 mM Tris-HCl(pH 7.5), 0.15 M NaCl)에 0.1% Triton X-100이 첨가된 버퍼(buffer)를 사용하여 세척한 후, 2차 항체와 4℃에서 16시간 동안 더 추가 반응시켰다. 뒤이어, 항체 반응이 끝난 멤브레인의 면역반응 단백질은 화학발광시스템(Chemi-luminescence system; SuperSignal West Femto Maxium sensitivity Substrate, Pierce, USA)으로 검출하였다.
실험 결과, 도 3a에 나타난 바와 같이, 금앵자 열수 추출물(R.L.D)을 각각 600, 700, 800, 900, 1000 μg/mL의 농도로 처리한 경우, MDI 처리에 의해 지방분화가 일어나는 초기 2일 시점에 발현하는 C/EBP-β의 발현량은 농도에 관계없이 미처리 대조군과 유사한 발현 양상을 나타내었다.
반면에, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 각각 600, 700, 800, 900, 1000 μg/mL의 농도로 처리한 경우, 미처리 대조군의 C/EBP-β 발현량보다 발현이 감소됨을 확인할 수 있었다.
또한, 도 3b에 나타난 바와 같이, MDI 및 인슐린 처리에 의해 지방분화가 완전하게 일어나는 6일 시점에, 지방세포 완전분화의 지표인 C/EBP-α 및 PPAR-γ의 발현량을 측정해 본 결과, 금앵자 열수 추출물(R.L.D)을 처리한 경우, C/EBP-α 및 PPAR-γ의 발현량이 농도에 관계없이 미처리 대조군과 거의 유사한 발현 양상을 나타낸 반면, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 처리한 경우, C/EBP-α 및 PPAR-γ의 발현량이 증가한 대조군에 비해, 상기 증가된 단백질의 발현량이 농도 의존적으로 감소되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 유효성분으로 포함하는 조성물은 지방형성에 관여하는 핵심 인자의 발현을 저해함으로써 지방전구세포가 지방세포로 분화되는 것을 억제함을 확인하였으며, 궁극적으로 항비만 활성을 나타냄을 확인하였다.
실시예
5:
금앵자
에탄올 추출물의 지방세포의 분화 프로그램 조절 효과 검증
지방세포의 분화 프로그램은 순서 정연하게, 융합(confluence), 호르몬에 의한 유도(hormonal induction), 클론 증식(clonal expansion), 성장 정지(growth arrest)와 최종 분화(terminal differentiation) 단계로 일어난다. 상기 실시예들을 통해 항비만 활성을 가지는 것으로 입증된 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)이 이러한 지방세포의 분화 프로그램에 어떠한 영향을 미치는지 확인하기 위하여, 지방전구세포의 증식률(proliferation) 및 생존율(viability)을 분석하였다.
구체적으로, 100 mm 세포 배양 디쉬에 3T3-L1 지방전구세포의 세포수가 0.5 × 106 개가 되도록 시딩하여 10 % 소태아혈청(fetal bovine serum; FBS)과 100 units/mL 농도의 페니실린 및 스트렙토마이신 항생제가 함유된 DMEM 배지로 배양한 다음, 상기 지방전구세포가 confluent 단계(stage)에 도달한 상태에서 2일간 더 배양하였다. 상기와 같이 배양한 후, 지방세포로 분화시키기 위해, MDI가 포함된 DMEM 배지로 교체하고, 이때, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 900 및 1000 μg/mL의 농도로 처리하였다. 상기 추출물을 처리한 후, 0, 24, 48시간째에 각각의 디쉬로부터 세포를 회수하고, 0.4%의 트립판 블루 용액(Trypan blue solution, SIGMA)으로 염색한 뒤, 혈구계(hemocytometer)를 이용하여 증식된 세포수를 측정하였다.
실험 결과, 도 4의 A에 나타난 바와 같이, MDI 처리에 의한, 3T3-L1 지방세포(adipocyte)의 유사분열이 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)에 의하여 클론 증식(clonal expansion) 단계에서, 농도 의존적으로 세포의 성장이 억제됨을 알 수 있었다.
추가적으로, 상기 결과에서 세포 성장의 억제 요인이, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)의 독성 때문에 생존 세포의 수가 감소한 것인지를 확인하기 위하여, MDI를 처리함과 동시에 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 900 및 1000 μg/mL의 농도로 처리하고, PreMix WST-1 Cell Proliferation Assay System(Takara bio., Cat. No. MK400)을 이용하여 독성을 확인한 결과, 도 4의 B에 나타난 바와 같이, MDI 및 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)에 의한 독성은 나타나지 않았다.
따라서, 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)은 지방세포의 생존율에 영향을 주지 않고, 지방세포 분화 프로그램의 클론 증식(clonal expansion) 단계를 억제하여 지방세포의 분열을 저해함으로써, 비만 예방 또는 치료에 효과적이라는 것을 알 수 있다.
실시예
6:
금앵자
에탄올 추출물에 의한 세포 주기 진행 조절 효과 검증
상기 실시예 5에 나타난 바와 같이, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)이 클론 증식(clonal expansion) 단계에서 지방세포의 분열을 억제함을 확인하였다. 이에, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)의 지방세포 증식 저해 효과가 세포 주기 진행 조절과 어떠한 관련성이 있는지 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
60 mm 세포 배양 디쉬에 3T3-L1 지방전구세포의 세포수가 1 × 105 개가 되도록 시딩하고, 상기 지방전구세포가 confluent 단계(stage)에 도달할 때까지 10 % 소태아혈청(fetal bovine serum; FBS)과 100 units/mL 농도의 페니실린 및 스트렙토마이신 항생제가 함유된 DMEM 배지로 배양하였다. 상기와 같이 배양한 후, 지방세포로 분화시키기 위해, 분화 유도제인 MDI가 포함된 DMEM 배지로 교체하고, 이때, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 900 및 1000 μg/mL의 농도로 처리하였다. 상기 추출물을 처리한 후, 24시간째에 각각의 디쉬로부터 세포를 회수하고, 인산염완충용액(phosphate buffered saline; PBS)으로 세포를 세척한 후 70% 에탄올(EtOH)로 세포를 고정시켰다. 상기 고정된 세포는 MuseTM 세포 주기 시약(MuseTM Cell Cycle Reagent, Millipore Co. Milford, MA, USA)을 처리하여 30분간 염색하였고, 염색 후 MuseTM Cell Analyzer(Millipore Co. Milford, MA, USA )를 이용하여 세포 주기(cell cycle)를 분석하였다.
실험 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, MDI와 비히클(0.5% DMSO)만을 처리한 대조군의 3T3-L1 지방전구세포의 경우, 분화 유도물질인 MDI의 영향을 받아 G1기(G1 phase)에서 S기(S phase)로, 정상적으로 세포 주기가 진행되는 것을 확인할 수 있었고, 이를 통해 지방세포 분화 프로그램 중 클론 증식(clonal expansion) 단계가 시작됨을 알 수 있었다.
반면에, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 처리한 3T3-L1 지방전구세포의 경우, G2/M기(G2/M phase)의 비율이 거의 변화가 없었던 반면, 농도 의존적으로 G1기(G1 phase)의 비율은 증가하였고, 상대적으로 S기(S phase)의 비율은 농도 의존적으로 감소하였다. 즉, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 처리하면 세포 주기(cell cycle)에서 G1기(G1 phase)에서 S기(S phase)로의 전이가 억제되는 G1 세포 주기 억류(cell cycle arrest)가 유도되어 클론 증식(clonal expansion)이 억제됨을 알 수 있었다.
따라서, 농도 의존적으로, 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)이 G1 세포 주기 억류(cell cycle arrest)를 유도하여 지방세포 증식을 지연시킴으로써, 비만 예방 또는 치료에 효과적이라는 것을 알 수 있다.
실시예
7:
금앵자
에탄올 추출물에 의한 세포 주기 관련 단백질의 발현 분석
상기 실시예 6에 나타난 바와 같이, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)이 G1 세포 주기 억류(cell cycle arrest)를 유발하여 지방세포 분화를 억제함을 확인하였다. 이에, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)에 의한 G1 세포 주기 억류(G1 arrest)의 분자 기전을 확인하기 위하여, 세포주기 중 G1기에서 S기로의 전이에 관련하는 단백질들인 Cdk2, Cyclin E, Rb, phospho-Rb 및 p21의 발현량 변화를 웨스턴 블롯을 수행하여 분석하였다.
실험 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 미처리 대조군과 비교하여, 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)을 처리한 경우, 농도 의존적으로 사이클린-의존성 인산화 효소 억제제(cyclin-dependent kinase inhibitor; Cdk inhibitor)인 p21의 발현 수준이 상향 조절되었고, 이에 따라 p21에 의해 비활성화되는 Cdk2의 발현 수준은 하향 조절됨을 확인할 수 있었다. 또한, CyclinE/Cdk2 복합체(complex)에 의해 인산화되는 Rb는 Cdk2의 발현 수준이 하향 조절됨에 의해, Rhospho-Rb의 발현 수준도 하향 조절됨을 확인할 수 있었다.
이러한 결과를 통해, 증가된 사이클린-의존성 인산화 효소 억제제인 p21에 결합하여 CyclinE/Cdk2 복합체의 활성이 저해되고, 이후 단계의 Rb의 인산화가 억제되어 S기로의 진행이 저해됨으로써, G1 세포 주기 억류(G1 arrest)가 유도되었음을 알 수 있었다.
따라서, 농도 의존적으로, 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)이 G1/S 전이 관련 단백질의 발현 양상에 영향을 주어, 지방전구세포의 G1 세포 주기 억류(G1 arrest)를 유도하고, 결과적으로 지방세포 증식을 저해함으로써 비만 예방 또는 치료에 효과적이라는 것을 알 수 있다.
상기의 결과들을 종합하면, 본 발명의 금앵자 에탄올 추출물(R.L.E)이 지방전구세포가 분화될 때 발현되는 특이적인 마커(marker) 단백질의 발현을 저해하고, 지방세포 분화 프로그램 중 클론 증식(clonal expansion)을 억제함을 확인하였으며, 궁극적으로 지방분해(lipolysis) 효과가 있음을 확인함으로써, 비만 예방 또는 치료에 효과적이라는 것을 알 수 있다.
Claims (8)
- 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 알코올은 C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합 용매인 것인 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 알코올은 에탄올인 것인 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 비만 예방 또는 치료는 지방전구세포의 지방세포로의 분화 억제에 의해 달성되는 것인 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, C/EBP-α(CCAAT enhancer binding protein-α), C/EBP-β(CCAAT enhancer binding protein-β), PPAR-γ(proliferator-activated receptor γ)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
- 금앵자 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
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