KR20150127248A - 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 - Google Patents

혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 Download PDF

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Abstract

동맥경화나 메타볼릭 신드롬의 치료에 유효한 혈관내피 리파제 활성을 선택적으로 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편, 및 이들을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물을 제공한다.

Description

혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체{MONOCLONAL ANTIBODY INHIBITING ENZYMATIC ACTIVITY OF ENDOTHELIAL LIPASE}
본 발명은, 혈관내피 리파제(Endothelial Lipase. 이하, EL로 약칭하는 경우도 있다.))의 활성을 저해하는 모노클로널 항체 및 이것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 EL의 효소 활성을 선택적으로 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 일부, 또는 이것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
EL은, Triglyceride lipase(이하, TG라 한다.) 패밀리에 속하는 Phospholipase이다(비특허문헌 1). 인간 EL은 500잔기(NCBI Accession No. NP_006024.1, 서열 번호: 1)의 아미노산으로 이루어진다. 인간 이외의 포유 동물의 EL로서는, 예컨대, 토끼 EL(NCBI Accession No. NP_001182567.1), 필리핀 원숭이 EL(NCBI Accession No. EHH61805.1), 비비 EL(NCBI Accession No. XP_003914420.1), 마우스 EL(NCBI Accession No. NP_034850.3) 등이 알려져 있다. TG 패밀리에는, Lipoprotein lipase(이하, LPL이라 한다.)나 Hepatic lipase(이하, HL이라 한다.)가 포함된다.
EL은, 그 강한 Phospholipase 활성에 의해 HDL 콜레스테롤(이하, HDL-c라 한다.)의 대사에 관여한다는 것이 그의 녹아웃 마우스나 형질전환 마우스의 해석으로부터 분명해져, 혈중 HDL-c량을 규정하는 인자로서 주목받고 있다(비특허문헌 2). 관동맥 질환(이하, CAD라 한다.)과 혈중 HDL-c량에 음의 상관 관계가 성립한다는 것은 예로부터 알려져 있다. HDL-c는 항산화 작용·항염증 작용·콜레스테롤 역전송 작용 등을 통하여 항동맥경화 작용을 나타낸다고 하고, 저HDL-c 혈증은 CAD의 리스크 팩터의 하나로 인식되어 있다. 따라서, EL 저해제는 HDL-c의 상승을 통해서 CAD 치료약이 되고, 실제로 EL을 녹아웃한 병태 마우스에서는 HDL-c 상승과 동맥경화 병변 부위의 감소가 보고되어 있다(비특허문헌 3).
이들 지견은, EL의 선택적 저해제는 지질대사이상증이나 동맥경화증에 있어서의 치료약으로서의 유용성을 나타내고 있다.
EL을 선택적으로 저해하는 것이, 지질대사이상증이나 동맥경화증에 있어서의 치료약으로서 유용하기 때문에, EL의 효소 활성을 저해하는 EL에 대한 항체의 제작은 중요한 접근법의 하나가 된다. 지금까지, 토끼로부터 얻은 EL의 효소 활성을 저해하는 폴리클로널의 항체를 제작하고, 마우스에 이 항체를 투여함으로써, 혈중 HDL-c 농도가 상승된 것이 보고되어 있다(비특허문헌 4).
그러나, EL의 다양한 부위를 인식하는 폴리클로널 항체에서는, EL에 대한 저해의 선택성은 높지 않다. 또한, EL이 관여하는 지질대사이상증이나 동맥경화증과 같은 만성 질환의 치료약은, 장기간에 걸쳐 투약할 필요가 있기 때문에, 인간에 대하여 항원성이 높은 토끼 폴리클로널 항체를 의약품으로서 사용하는 것은 불가능하다. 더구나, 항원성을 개선하려 하는 데에도, 폴리클로널 항체로는 그와 같은 것은 곤란하다.
이들 사정에 의해, EL의 효소 활성을 선택적으로 저해하는 모노클로널 항체의 제작이 요구되고 있었다.
Nature Genetics, 1999년, 제21권, 424페이지 TCM, 제14권, 제5호, 2004년, p. 202-206 The Journal of Biological Chemistry Vol. 279, No. 43, 22, 45085-45092, 2004 J Clin Invest, 2003년, 제111권 제3호, 357페이지
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, EL의 효소 활성을 선택적으로 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편, 또는 이것을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 예의 연구의 결과, EL의 효소 활성을 선택적으로 저해하는 모노클로널 항체를 발견하는 것에 의해 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
(1) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 1위로부터 157위 중의 적어도 하나의 아미노산을 인식하는, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(2) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 50위로부터 100위 중의 적어도 하나의 아미노산을 인식하는, 상기 (1)에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(3) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 50위의 아르기닌, 60위의 글루탐산, 61위의 히스티딘, 65위의 티로신, 100위의 아스파라긴 중 적어도 하나의 아미노산을 인식하는, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(4) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 65위의 티로신을 적어도 인식하는, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(5) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 50위의 아르기닌, 52위의 아스파라긴, 54위의 아르기닌, 58위의 아스파르트산, 60위의 글루탐산, 61위의 히스티딘, 63위의 글리신, 100위의 아스파라긴 중 적어도 하나의 아미노산을 인식하는, 상기 (4)에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(6) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 202위로부터 305위 중의 적어도 하나의 아미노산을 인식하는, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(7) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 220위로부터 273위 중의 적어도 하나의 아미노산을 인식하는, 상기 (6)에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(8) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 220위의 히스티딘, 221위의 트레오닌, 222위의 티로신, 223위의 트레오닌, 224위의 아르기닌, 226위의 페닐알라닌, 227위의 글리신, 231위의 글리신, 232위의 아이소류신, 233위의 글루타민, 234위의 메티오닌, 240위의 아스파르트산, 242위의 티로신, 243위의 프롤린, 244위의 아스파라긴, 246위의 글리신, 249위의 글루타민, 250위의 프롤린, 251위의 글리신, 254위의 류신, 258위의 류신, 263위의 티로신, 269위의 발린, 273위의 글루탐산 중 적어도 하나의 아미노산을 인식하는, 상기 (6) 또는 (7)에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(9) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 220위의 히스티딘, 221위의 트레오닌, 240위의 아스파르트산, 242위의 티로신, 243위의 프롤린, 244위의 아스파라긴, 246위의 글리신, 249위의 글루타민, 250위의 프롤린, 251위의 글리신 중 적어도 하나의 아미노산을 인식하는, 상기 (6) 또는 (7)에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(10) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 220위의 히스티딘, 221위의 트레오닌, 240위의 아스파르트산, 242위의 티로신, 243위의 프롤린, 244위의 아스파라긴, 246위의 글리신, 249위의 글루타민, 250위의 프롤린, 251위의 글리신의 모든 아미노산을 인식하는, 상기 (6) 또는 (7)에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(11) 혈관내피 리파제를, 10nM 이하의 IC50으로 저해하는, 상기 (1)∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(12) 혈관내피 리파제를, 5nM 이하의 IC50으로 저해하는, 상기 (11)에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(13) 혈관내피 리파제를, 2nM 이하의 IC50으로 저해하는, 상기 (11)에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(14) 1) 서열 번호 10, 서열 번호 11 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄(重鎖) 가변 영역, 및
서열 번호 14, 서열 번호 15 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄(輕鎖) 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
2) 서열 번호 10, 서열 번호 11 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 14, 서열 번호 15 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
3) 서열 번호 10, 서열 번호 11 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 14, 서열 번호 15 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
4) 서열 번호 10, 서열 번호 11 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 14, 서열 번호 15 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
5) 서열 번호 18, 서열 번호 19 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 22, 서열 번호 23 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
6) 서열 번호 18, 서열 번호 19 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 22, 서열 번호 23 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
7) 서열 번호 18, 서열 번호 19 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 22, 서열 번호 23 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
8) 서열 번호 18, 서열 번호 19 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 22, 서열 번호 23 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
9) 서열 번호 26, 서열 번호 27 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 30, 서열 번호 31 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
10) 서열 번호 26, 서열 번호 27 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 30, 서열 번호 31 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
11) 서열 번호 26, 서열 번호 27 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 30, 서열 번호 31 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
12) 서열 번호 26, 서열 번호 27 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 30, 서열 번호 31 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
13) 서열 번호 34, 서열 번호 35 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 38, 서열 번호 39 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
14) 서열 번호 34, 서열 번호 35 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 38, 서열 번호 39 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
15) 서열 번호 34, 서열 번호 35 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 38, 서열 번호 39 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
16) 서열 번호 34, 서열 번호 35 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 38, 서열 번호 39 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
17) 서열 번호 42, 서열 번호 43 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 46, 서열 번호 47 및 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
18) 서열 번호 42, 서열 번호 43 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 46, 서열 번호 47 및 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
19) 서열 번호 42, 서열 번호 43 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 46, 서열 번호 47 및 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
20) 서열 번호 42, 서열 번호 43 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 46, 서열 번호 47 및 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
21) 서열 번호 50, 서열 번호 51 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 54, 서열 번호 55 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
22) 서열 번호 50, 서열 번호 51 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 54, 서열 번호 55 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
23) 서열 번호 50, 서열 번호 51 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 54, 서열 번호 55 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
24) 서열 번호 50, 서열 번호 51 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 54, 서열 번호 55 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
25) 서열 번호 58, 서열 번호 59 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 62, 서열 번호 63 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
26) 서열 번호 58, 서열 번호 59 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 62, 서열 번호 63 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
27) 서열 번호 58, 서열 번호 59 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 62, 서열 번호 63 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
28) 서열 번호 58, 서열 번호 59 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 62, 서열 번호 63 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
29) 서열 번호 66, 서열 번호 67 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 70, 서열 번호 71 및 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
30) 서열 번호 66, 서열 번호 67 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 70, 서열 번호 71 및 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
31) 서열 번호 66, 서열 번호 67 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 70, 서열 번호 71 및 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
32) 서열 번호 66, 서열 번호 67 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 70, 서열 번호 71 및 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
33) 서열 번호 74, 서열 번호 75 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 78, 서열 번호 79 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
34) 서열 번호 74, 서열 번호 75 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 78, 서열 번호 79 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
35) 서열 번호 74, 서열 번호 75 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 78, 서열 번호 79 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
36) 서열 번호 74, 서열 번호 75 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 78, 서열 번호 79 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
37) 서열 번호 82, 서열 번호 83 및 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 86, 서열 번호 87 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
38) 서열 번호 82, 서열 번호 83 및 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 86, 서열 번호 87 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
39) 서열 번호 82, 서열 번호 83 및 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 86, 서열 번호 87 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
40) 서열 번호 82, 서열 번호 83 및 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 86, 서열 번호 87 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
41) 서열 번호 90, 서열 번호 91 및 서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 94, 서열 번호 95 및 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
42) 서열 번호 90, 서열 번호 91 및 서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 94, 서열 번호 95 및 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
43) 서열 번호 90, 서열 번호 91 및 서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 94, 서열 번호 95 및 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
44) 서열 번호 90, 서열 번호 91 및 서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 94, 서열 번호 95 및 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
45) 서열 번호 100, 서열 번호 101 및 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 104, 서열 번호 105 및 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
46) 서열 번호 100, 서열 번호 101 및 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 104, 서열 번호 105 및 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
47) 서열 번호 100, 서열 번호 101 및 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 104, 서열 번호 105 및 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편, 및
48) 서열 번호 100, 서열 번호 101 및 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 104, 서열 번호 105 및 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체 또는 그의 항체 단편,
(15) 1) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
2) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 13의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
3) 서열 번호 9의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
4) 서열 번호 9의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 13의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
5) 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
6) 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 21의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
7) 서열 번호 17의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
8) 서열 번호 17의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 21의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
9) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 29의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
10) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 29의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
11) 서열 번호 25의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 29의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
12) 서열 번호 25의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 29의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
13) 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 37의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
14) 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 37의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
15) 서열 번호 33의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 37의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
16) 서열 번호 33의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 37의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
17) 서열 번호 41의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
18) 서열 번호 41의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 45의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
19) 서열 번호 41의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
20) 서열 번호 41의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 45의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
21) 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
22) 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 53의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
23) 서열 번호 49의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
24) 서열 번호 49의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 53의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
25) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
26) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 61의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
27) 서열 번호 57의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
28) 서열 번호 57의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 61의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
29) 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
30) 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 69의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
31) 서열 번호 65의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
32) 서열 번호 65의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 69의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
33) 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
34) 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 77의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
35) 서열 번호 73의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
36) 서열 번호 73의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 77의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
37) 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
38) 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 85의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
39) 서열 번호 81의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
40) 서열 번호 81의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 85의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
41) 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
42) 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 93의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
43) 서열 번호 89의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
44) 서열 번호 89의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 93의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
45) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
46) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 103의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
47) 서열 번호 99의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편, 및
48) 서열 번호 99의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
서열 번호 103의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체 또는 그의 항체 단편,
(16) 상기 (1)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편을 함유하는, 혈관내피 리파제가 관련되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물,
(17) 혈관내피 리파제가 관련되는 질환이 지질대사이상증인, (16)에 기재된 의약 조성물,
(18) 혈관내피 리파제가 관련되는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 상기 (1)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(19) 혈관내피 리파제가 관련되는 질환이 지질대사이상증인 (18)에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
(20) 상기 (1)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편을 투여하는 것을 특징으로 하는, 혈관내피 리파제가 관련되는 질환의 예방 또는 치료 방법,
(21) 혈관내피 리파제가 관련되는 질환이 지질대사이상증인 (20)에 기재된 방법,
에 관한 것이다.
본 발명의 모노클로널 항체는, EL의 효소 활성을 선택적으로 저해하는 활성을 갖기 때문에, 본 발명의 모노클로널 항체를 포함하는 의약 조성물은, 의약품, 특히, 지질대사이상증, 고지혈증, 동맥경화, 아테롬성 동맥경화, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 당뇨병, 비만 및/또는 신드롬 X의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 매우 유용하다.
[도 1a] 도 1a는, 55A1 항체의 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 1b] 도 1b는, 7D4 항체의 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 1c] 도 1c는, 14A1 항체의 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 1d] 도 1d는, 2D5 항체의 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 1e] 도 1e는, 53A11 항체의 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 1f] 도 1f는, 13B3 항체의 필리핀 원숭이, 비비, 토끼, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 1g] 도 1g는, 23H8 항체의 필리핀 원숭이, 비비, 토끼 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 1h] 도 1h는, 16B3 항체의 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL 및 인간(1-305) 마우스 키메라 EL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 1i] 도 1i는, 16E7 항체의 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL 및 인간(1-305) 마우스 키메라 EL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 1j] 도 1j는, 14E1 항체의 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL 및 인간(1-305) 마우스 키메라 EL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 1k] 도 1k는, 19E7 항체의 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL 및 인간(1-305) 마우스 키메라 EL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 2a] 도 2a는, 55A1 항체의, 인간 HL 및 인간 LPL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 2b] 도 2b는, 7D4 항체의, 인간 HL 및 인간 LPL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 2c] 도 2c는, 14A1 항체의, 인간 HL 및 인간 LPL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 2d] 도 2d는, 2D5 항체의, 인간 HL 및 인간 LPL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 2e] 도 2e는, 53A11 항체의, 인간 HL 및 인간 LPL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 2f] 도 2f는, 13B3 항체의, 인간 HL 및 인간 LPL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 2g] 도 2g는, 23H8 항체의, 인간 HL 및 인간 LPL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 2h] 도 2h는, 16B3 항체의, 인간 HL 및 인간 LPL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 2i] 도 2i는, 16E7 항체의, 인간 HL 및 인간 LPL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 2j] 도 2j는, 14E1 항체의, 인간 HL 및 인간 LPL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 2k] 도 2k는, 19E7 항체의, 인간 HL 및 인간 LPL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 2l] 도 2l은, 16F6 항체의, 인간 HL 및 인간 LPL에 대한 효소 활성 저해능을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 3a] 도 3a는, 55A1 항체의, 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 마우스 EL 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 결합성을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 3b] 도 3b는, 7D4 항체의, 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 마우스 EL 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 결합성을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 3c] 도 3c는, 14A1 항체의, 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 마우스 EL 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 결합성을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 3d] 도 3d는, 2D5 항체의, 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 마우스 EL 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 결합성을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 3e] 도 3e는, 53A11 항체의, 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 마우스 EL 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 결합성을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 3f] 도 3f는, 13B3 항체의, 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 마우스 EL 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 결합성을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 3g] 도 3g는, 23H8 항체의, 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 마우스 EL 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 대한 결합성을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 3h] 도 3h는, 16B3 항체의, 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 마우스 EL, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL, 인간(1-305) 마우스 키메라 EL 및 인간(202-500) 마우스 키메라 EL에 대한 결합성을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 3i] 도 3i는, 16E7 항체의, 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 마우스 EL, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL, 인간(1-305) 마우스 키메라 EL 및 인간(202-500) 마우스 키메라 EL에 대한 결합성을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 3j] 도 3j는, 14E1 항체의, 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 마우스 EL, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL, 인간(1-305) 마우스 키메라 EL 및 인간(202-500) 마우스 키메라 EL에 대한 결합성을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 3k] 도 3k는, 19E7 항체의, 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 마우스 EL, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL, 인간(1-305) 마우스 키메라 EL 및 인간(202-500) 마우스 키메라 EL에 대한 결합성을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 3l] 도 3l은, 16F6 항체의, 비비 EL, 인간(1-305) 마우스 키메라 EL 및 인간(187-500) 마우스 키메라 EL에 대한 결합성을 측정한 결과를 나타낸다.
[도 4a] 도 4a는, 55A1 항체의 가변 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
[도 4b] 도 4b는, 7D4 항체의 가변 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
[도 4c] 도 4c는, 14A1 항체의 가변 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
[도 4d] 도 4d는, 2D5 항체의 가변 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
[도 4e] 도 4e는, 53A11 항체의 가변 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
[도 4f] 도 4f는, 13B3 항체의 가변 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
[도 4g] 도 4g는, 23H8 항체의 가변 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
[도 4h] 도 4h는, 16B3 항체의 가변 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
[도 4i] 도 4i는, 16E7 항체의 가변 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
[도 4j] 도 4j는, 14E1 항체의 가변 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
[도 4k] 도 4k는, 19E7 항체의 가변 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
[도 4l] 도 4l은, 16F6 항체의 가변 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
[도 5a] 도 5a는, 55A1 항체, 7D4 항체, 14A1 항체 및 2D5 항체의 중쇄의 가변 영역의 아미노산 서열의 얼라인먼트를 나타낸다.
[도 5b] 도 5b는, 55A1 항체, 7D4 항체, 14A1 항체 및 2D5 항체의 경쇄의 가변 영역의 아미노산 서열의 얼라인먼트를 나타낸다.
[도 5c] 도 5c는, 53A11 항체, 13B3 항체 및 23H8 항체의 중쇄의 가변 영역의 아미노산 서열의 얼라인먼트를 나타낸다.
[도 5d] 도 5d는, 53A11 항체, 13B3 항체 및 23H8 항체의 경쇄의 가변 영역의 아미노산 서열의 얼라인먼트를 나타낸다.
[도 6a] 도 6a는, 16B3 항체 및 16E7 항체의 중쇄의 가변 영역의 아미노산 서열의 얼라인먼트를 나타낸다.
[도 6b] 도 6b는, 16B3 항체 및 16E7 항체의 경쇄의 가변 영역의 아미노산 서열의 얼라인먼트를 나타낸다.
[도 6c] 도 6c는, 14E1 항체 및 19E1 항체의 중쇄의 가변 영역의 아미노산 서열의 얼라인먼트를 나타낸다.
[도 6d] 도 6d는, 14E1 항체 및 19E1 항체의 중쇄의 가변 영역의 아미노산 서열의 얼라인먼트를 나타낸다.
[도 7a] 도 7a는, 변이를 도입한 비비 EL에 대한 55A1 항체의 결합성을 나타낸다.
[도 7b] 도 7b는, 변이를 도입한 비비 EL에 대한 7D4 항체의 결합성을 나타낸다.
[도 7c] 도 7c는, 변이를 도입한 비비 EL에 대한 14A1 항체의 결합성을 나타낸다.
[도 7d] 도 7d는, 변이를 도입한 비비 EL에 대한 2D5 항체의 결합성을 나타낸다.
[도 7e] 도 7e는, 변이를 도입한 비비 EL에 대한 53A11 항체의 결합성을 나타낸다.
[도 7f] 도 7f는, 변이를 도입한 비비 EL에 대한 13B3 항체의 결합성을 나타낸다.
[도 7g] 도 7g는, 변이를 도입한 비비 EL에 대한 23H8 항체의 결합성을 나타낸다.
[도 7h] 도 7h는, 변이를 도입한 비비 EL에 대한 16B3 항체의 결합성을 나타낸다.
[도 7i] 도 7i는, 변이를 도입한 비비 EL에 대한 16E7 항체의 결합성을 나타낸다.
[도 7j] 도 7j는, 변이를 도입한 비비 EL에 대한 14E1 항체의 결합성을 나타낸다.
[도 7k] 도 7k는, 변이를 도입한 비비 EL에 대한 19E7 항체의 결합성을 나타낸다.
본 발명은, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 선택적으로 저해하는 것을 특징으로 하는 모노클로널 항체를 제공한다. 본 발명의 항체는, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 선택적으로 저해하는 활성을 갖기 때문에, 동맥경화나 메타볼릭 신드롬의 예방·치료약으로서 유용하다.
본 발명의 모노클로널 항체를 조제하기 위해서 사용되는 항원으로서는, 서열 번호 1의 1위로부터 157위 또는 202위로부터 305위의 아미노산 서열을 포함하는 연속된 아미노산 잔기를 갖는 것인 것이 중요하다. 길이는 특별히 한정되지 않지만, 면역원성을 갖는 길이인 6잔기 이상인 것이 바람직하다. 이와 같은 항원의 구체예로서, 천연으로, 또는 인공적으로 고발현되는 세포주, 그의 막 획분, 또는 그의 정제물, 그 밖의 단백질 또는 펩티드(예컨대, FLAG-tag, HIS-tag, GST-tag, C2 태그 등의 태그 단백질, GFP, EGFP 등의 형광 단백질 등)와의 융합 단백질, 또는 화학적으로 합성된 펩티드 등 어떤 것도 사용할 수 있다(이하, 이들을 간단히 본 발명의 항원이라 칭하는 경우도 있다.). 한편, 이들 면역원의 조제법은 어느 것이나 당업자에게 공지이다.
본 발명의 모노클로널 항체는, 기지의 일반적인 제조 방법에 의해서 조제할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 항원을, 필요에 따라 프로인트 아주반트와 함께, 포유동물, 바람직하게는, 마우스, 래트, 햄스터, 모르모트 또는 토끼의 피하내, 근육내, 정맥내, 육구(肉球)내 또는 복강내에 1 내지 수회 주사하는 것에 의해 면역 감작을 실시한다. 통상, 초회 면역으로부터 약 1∼21일마다 1∼4회 면역을 행하여, 최종 면역으로부터 약 1∼10일 후에 면역 감작된 포유동물로부터 항체 산생 세포를 취득할 수 있다. 면역을 실시하는 횟수 및 시간적 인터벌은, 사용하는 면역원의 성질 등에 따라 적절히 변경할 수 있다.
모노클로널 항체를 분비하는 하이브리도마의 조제는, 쾰러 및 밀스타인 등의 방법(Nature, 1975, vol. 256, p495∼497) 및 그것에 준한 방법에 따라서 행할 수 있다. 즉, 전술과 같이 면역 감작된 포유동물로부터 취득되는 비장, 림프절, 골수 또는 편도 등, 바람직하게는 비장에 포함되는 항체 산생 세포와, 바람직하게는 마우스, 래트, 모르모트, 햄스터, 토끼 또는 인간 등의 포유동물, 보다 바람직하게는 마우스, 래트 또는 인간 유래의 자기 항체 산생능이 없는 미에로머 세포를 세포융합시키는 것에 의해 하이브리도마를 조제할 수 있다.
세포융합에 이용되는 미에로머 세포로서는, 일반적으로는 마우스로부터 얻어진 주화(株化) 세포, 예컨대 P3-U1, NS-1, SP-2, 653, X63, AP-1 등을 사용할 수 있다.
모노클로널 항체를 산생하는 하이브리도마 클론의 스크리닝은, 하이브리도마를, 예컨대 마이크로타이터 플레이트 중에서 배양하여, 증식이 보인 웰의 배양 상청의, 전술한 마우스 면역 감작에서 이용한 본 발명의 항원에 대한 반응성을, RIA, ELISA, FACS 등의 측정법에 의해서 측정하여, 당해 항원 또는 합텐에 대하여 특이적 결합을 나타내는 모노클로널 항체를 산생하는 클론을 선택하는 것에 의해 행한다. 그리고, 통상은 항원을 고상화(固相化)하여 거기에 결합하는 배양 상청 중의 항체를, 방사성 물질, 형광 물질, 효소 등으로 표지한 2차 항체로 검출하는 방법이 이용된다. 또한, 항원의 발현 세포를 이용하는 경우에는, 해당 세포에 하이브리도마 배양 상청을 첨가하고, 다음으로 형광으로 표지한 2차 항체를 반응시킨 후, 플로우 사이트 미터 등의 형광 검출 장치로 해당 세포의 형광 강도를 측정하는 것에 의해, 해당 세포막 상의 본 발명의 항원에 결합할 수 있는 모노클로널 항체를 검출할 수 있다.
선택한 하이브리도마로부터의 모노클로널 항체의 제조는, 하이브리도마를 인비트로(in vitro)로 배양하거나, 또는 마우스, 래트, 모르모트, 햄스터 또는 토끼 등, 바람직하게는 마우스 또는 래트, 보다 바람직하게는 마우스의 복수중(服水中) 등에서 배양하고, 얻어진 배양 상청, 또는 포유동물의 복수로부터 단리하는 것에 의해 행할 수 있다. 인비트로로 배양하는 경우에는, 배양하는 세포종의 특성, 시험 연구의 목적 및 배양 방법 등의 여러 가지 조건에 맞춰, 하이브리도마를 증식, 유지 및 보존시키고, 배양 상청 중에 모노클로널 항체를 산생시키기 위해서 이용되는 것과 같은 기지 영양 배지 또는 기지의 기본 배지로부터 유도 조제되는 모든 영양 배지를 이용하여 실시하는 것이 가능하다.
기본 배지로서는, 예컨대, Ham'F12 배지, MCDB153 배지 또는 저칼슘 MEM 배지 등의 저칼슘 배지 및 MCDB104 배지, MEM 배지, D-MEM 배지, RPMI1640 배지, ASF104 배지 또는 RD 배지 등의 고칼슘 배지 등을 들 수 있고, 해당 기본 배지는, 목적에 따라서, 예컨대 혈청, 호르몬, 사이토카인 및/또는 여러 가지 무기 또는 유기 물질 등을 함유할 수 있다.
모노클로널 항체의 단리, 정제는, 전술한 배양 상청 또는 복수를, 포화 황산암모늄, 이온 교환 크로마토그래피(DEAE 또는 DE52 등), 항이뮤노글로불린 컬럼 또는 프로틴 A 컬럼 등의 어피니티 컬럼 크로마토그래피에 제공하는 것 등에 의해 행할 수 있다.
또한, 본 발명의 모노클로널 항체로서, 항체 유전자를 항체 산생 세포, 예컨대 하이브리도마로부터 클로닝하여, 적당한 벡터에 조립하고, 이것을 숙주에게 도입하여, 유전자 재조합 기술을 이용하여 산생시킨 재조합형 항체를 이용할 수 있다(예컨대, Carl 등, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, 1990년 발행).
구체적으로는, 목적으로 하는 항체를 산생하는 하이브리도마나 항체를 산생하는 면역 세포, 예컨대 감작 림프구 등을 암 유전자 등에 의해 불사화(不死化)시킨 세포로부터, 항체의 가변 영역(V 영역)을 코딩하는 mRNA를 단리한다. mRNA의 단리는, 공지된 방법, 예컨대 구아니딘 초원심법(Chirgwin, J. M. 등, Biochemistry(1979) 18, 5294-5299) 등에 의해 전체 RNA를 조제하여, mRNA Purification Kit(파마시아제) 등을 사용하여 mRNA를 조제한다.
얻어진 mRNA로부터 역전사 효소를 이용하여 항체 V 영역의 cDNA를 합성한다. cDNA의 합성은, AMV Reverse Transcriptase First-strand cDNA Synthesis Kit 등을 이용하여 행할 수 있다. 또한, cDNA의 합성 및 증폭을 행하기 위해서는 5'-Ampli FINDER RACEKit(클론테크제) 및 PCR을 이용한 5'-RACE법(Frohman, M. A. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988년, 제85권, 8998페이지 등)을 사용할 수 있다. 얻어진 PCR 산물로부터 목적으로 하는 DNA 단편을 정제하여, 벡터 DNA와 연결한다. 또한, 이것으로부터 재조합 벡터를 제작하고, 대장균 등에 도입하여 콜로니를 선택하여 원하는 재조합 벡터를 조제한다. 목적으로 하는 DNA의 염기 서열을 공지된 방법, 예컨대, 데옥시법에 의해 확인한다.
목적으로 하는 항체의 V 영역을 코딩하는 DNA가 얻어지면, 이것을 원하는 항체 정상 영역(C 영역)을 코딩하는 DNA와 연결하여, 이것을 발현 벡터에 조립한다. 또는, 항체의 V 영역을 코딩하는 DNA를, 항체 C 영역의 DNA를 포함하는 발현 벡터에 조립해도 된다. 본 발명에서 사용되는 항체를 제조하기 위해서는, 항체 유전자를 발현 제어 영역, 예컨대, 인핸서/프로모터의 제어를 기초로 발현하도록 발현 벡터에 조립한다. 다음으로, 이 발현 벡터에 의해 숙주 세포를 형질전환하여, 항체를 발현시킬 수 있다.
항체 유전자의 발현은, 항체의 중쇄(H쇄) 또는 경쇄(L쇄)를 따로따로 발현 벡터에 조립하여 숙주를 동시 형질전환시켜도 되고, 또는 H쇄 및 L쇄를 코딩하는 DNA를 단일 발현 벡터에 조립하여 숙주를 형질전환시켜도 된다(WO94/11523 참조).
상기 이외의 본 발명의 모노클로널 항체의 제작 방법에는, 이른바 파지 디스플레이 기술(Nature Biotechnology 23, 1105(2005))도 이용할 수 있다. 구체적으로는, 예컨대 인간이나 동물(예컨대, 토끼, 마우스, 래트, 햄스터 등)의 B 림프구를 재료로 하여 공지된 방법에 의해 제작된 항체 유전자 라이브러리, 또는 인간이나 동물의 Germ Line 서열로부터 선별, 및 개변하여 완전 합성한 항체 유전자 라이브러리를, 박테리오파지, 대장균, 효모, 동물 세포 등의 세포 표면이나 리보솜 상 등에 제시시킨다. 이 때, 세포 표면에 제시시키는 항체의 형태로서는 IgG 분자, IgM 분자, Fab 프래그먼트, 일본쇄(一本鎖) Fv(scFv) 프래그먼트 등을 들 수 있다.
이렇게 해서 얻은 모노클로널 항체 프래그먼트 유전자는 공지된 방법에 의해 IgG 항체 유전자의 대응 영역과 재조합하는 것에 의해, 항체 유전자를 얻을 수 있다. 그리고, 이렇게 하여 얻어진 유전자를 적당한 벡터에 조립하여, 이것을 숙주에 도입하고, 유전자 재조합 기술을 이용하여 항체를 산생할 수 있다(예컨대, Carl 등, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, 1990년 발행).
본 발명의 모노클로널 항체는, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 것이 특징이다. 이하, EL의 효소 활성 저해능의 측정 수순의 일례를 기재한다.
EL을 코딩하는 DNA를 클로닝한 pcDNA3.1(인비트로젠사제)을 FreeStyle HEK293F 세포에 트랜스펙션하여, 37℃, 8% CO2에서 2일간 배양한다. 배양액을 원심하고, 세포를 회수하여, 20U/mL의 헤파린을 포함하는 PBS로 현탁하고, 37℃에서 45분간 인큐베이션하고, 그 후, 원심에 의해 세포를 제거하여 얻은 상청을 EL 효소 용액으로서, 저해 활성 측정에 사용한다. 20mM 트리스염산 완충액(pH 7.5), 0.5% 소 혈청 알부민, 4mM 염화칼슘, 150mM 염화나트륨, 2mg/mL 인간 HDL(Athens Research&Technology사제)로 구성되는 반응 용액에 모노클로널 항체를 첨가한 후에, EL 효소 용액을 첨가한다. 37℃에서 2시간 반응 후, EL 효소에 의해서 HDL로부터 생성되는 유리 지방산(NEFA)을 NEFA C-테스트와코(와코준야쿠공업사제)로 측정하여, 그 NEFA량을 효소 활성 지표로 한다. 항체를 첨가하지 않을 때의 효소 활성을 컨트롤치로 하고, 항체의 각 농도에서의 컨트롤치에 대한 비활성을 산출, 그 저해 곡선으로부터 항체의 50% 저해 농도(IC50치)를 구할 수 있다.
EL 효소의 저해 활성의 저해율이 50%를 나타내는 항체의 유효 농도(IC50)는, 종종 EL 저해 활성을 나타내는 지표의 하나로서 이용되고 있다.
본 발명에 있어서, 혈관내피 리파제를, 10nM 이하의 IC로 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편이란, 상기 [0244] 내지 [0246]의 방법으로 측정한 IC50이 10nM 이하인 모노클로널 항체 또는 그의 단편을 의미한다. 측정에서 사용하는 EL은, 포유동물 유래의 EL이면, 특별히 종은 상관없고, 어느 종의 EL을 이용한 경우에 10nM 이하이면, 혈관내피 리파제를, 10nM 이하의 IC로 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편에 해당한다.
또한, 본 발명의 모노클로널 항체는, EL 효소를 선택적으로 저해하는 것이 특징이다. 이하, EL 효소를 선택적으로 저해하는 것, 바꿔 말하면, LPL 및 HL의 효소 활성을 저해하지 않는 것의 확인 수순의 일례를 나타낸다.
HL을 코딩하는 DNA를 클로닝한 pcDNA3.1(인비트로젠사제)을 FreeStale HEK293F 세포에 트랜스펙션하고, 37℃, 8% CO2에서 2일간 배양한다. 배양액을 원심하고, 세포를 회수하여, 20U/mL의 헤파린을 포함하는 PBS로 현탁하고, 37℃에서 45분간 인큐베이션하고, 그 후, 원심에 의해 세포를 제거하여 얻은 상청을 HL 효소 용액으로 한다. 마찬가지의 조작에 의해, LPL 효소 용액을 조제한다. 20mM 트리스염산 완충액(pH 7.5), 0.5% 소 혈청 알부민, 4mM 염화칼슘, 150mM 염화나트륨, 0.5mg/mL 인간 VLDL(INTRACEL사제)로 구성되는 반응 용액에, 모노클로널 항체를 첨가한 후에, HL 또는 LPL 효소 용액을 첨가한다. 37℃에서 2시간 반응 후, HL 또는 LPL 효소에 의해서, VLDL로부터 생성되는 유리 지방산(NEFA)을 NEFA C-테스트와코(와코준야쿠공업사제)로 측정하여, 그 NEFA량을 효소 활성 지표로 하고, 모노클로널 항체를 첨가하지 않을 때의 효소 활성을 컨트롤치로 하여, 컨트롤치에 대한 비활성을 산출한다.
EL 효소에 대하여 선택적인 저해 활성을 갖는다는 것은, EL에 대한 IC50에 상당하는 양의 모노클로널 항체를 넣었을 때에 있어서, LPL 및 HL의 효소 활성을 3퍼센트 이상 저해하지 않는 경우를 의미한다. 본 발명의 모노클로널 항체는, LPL 및 HL의 효소 활성을 저해하지 않고, EL 효소를 선택적으로 저해하는 것이 특징이기 때문에, 에피토프 부위는, EL이 LPL이나 HL과 상동성을 갖지 않는 영역인 것이 바람직하다.
본 발명의 모노클로널 항체에는, 인간에 대한 이종항원성을 저하시키는 것 등을 목적으로 하여 인위적으로 개변한 유전자 재조합형 모노클로널 항체, 예컨대, 키메라 모노클로널 항체, 인간형화 모노클로널 항체나, 인간 모노클로널 항체가 포함된다.
본 발명의 모노클로널 항체는, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 방사성 물질, 톡신 등의 각종 분자와 결합한 컨쥬게이트 항체여도 된다. 이와 같은 컨쥬게이트 항체는, 얻어진 항체에 화학적인 수식을 실시하는 것에 의해 얻을 수 있다. 한편, 항체의 수식 방법은 이 분야에서 이미 확립되어 있다. 본 발명에 있어서의 모노클로널 항체에는 이들 컨쥬게이트 항체도 포함된다.
또한 본 발명의 모노클로널 항체는, 그의 N 말단 또는 C 말단에 다른 단백질을 융합해도 된다(Clinical Cancer Research, 2004, 10, 1274-1281). 융합하는 단백질은 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
본 발명에 있어서 「모노클로널 항체 단편」이란, 전술하는 본 발명의 모노클로널 항체의 일부이고, 당해 모노클로널 항체와 마찬가지로 혈관내피 리파제에 특이적인 결합성을 갖는 단편, 또는 당해 모노클로널 항체와 마찬가지로 혈관내피 리파제에 특이적인 결합성을 갖고, 또한 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 작용을 갖는 단편을 의미한다. 혈관내피 리파제에 대하여 특이적 결합성을 갖는 단편이란, 구체적으로는, Fab, F(ab')2, Fab', 일본쇄 항체(scFv), 다이설파이드 안정화 항체(dsFv), 2량화체 V영역 단편(Diabody), CDR을 포함하는 펩티드 등을 들 수 있다(엑스퍼트·오피니언·온·테라퓨틱·파텐츠, 제6권, 제5호, 제441∼456페이지, 1996년).
본 발명의 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편은, 의약 조성물로서 유용하다. 따라서 본 발명의 모노클로널 항체 및 그의 항체 단편을 포함하는 의약 조성물은, 경구적 또는 비경구적으로 전신 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 비경구적 투여로서는, 예컨대, 점적(点滴) 등의 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 피하 주사, 비강내 투여, 흡입 등을 선택할 수 있다.
또한, 본 발명의 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편은, 혈관내피 리파제에 대하여 특이적 결합성을 갖기 때문에, 지질대사이상증, 고지혈증, 동맥경화, 아테롬성 동맥경화, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 당뇨병, 비만 및/또는 신드롬 X의 진단에도 응용 가능하다.
본 발명의 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편은, 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 1위로부터 157위 중의 적어도 하나의 아미노산을 인식하거나, 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 202위로부터 305위 중의 적어도 하나의 아미노산을 인식하거나 중 어느 하나를 특징으로 한다. 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 1위로부터 157위 중의 적어도 하나의 아미노산을 인식한다는 것은, 이 영역 내의 어느 하나의 아미노산을 적어도 인식한다는 것을 의미한다.
본 발명의 의약 조성물의 대상 환자는 동맥경화나 메타볼릭 신드롬인 것이 상정된다. 유효 투여량은, 일회에 대해 체중 1kg당 0.01mg 내지 100mg의 범위로부터 선택된다. 또는, 환자당 5∼5000mg, 바람직하게는 10∼500mg의 투여량을 선택할 수 있다. 그러나, 본 발명의 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편을 포함하는 의약 조성물은 이들 투여량에 제한되는 것은 아니다. 또한, 투여 기간은, 환자의 연령, 증상에 따라 적절히 선택할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은, 투여 경로 나름으로 의약적으로 허용되는 담체나 첨가물을 함께 포함하는 것이어도 된다. 이와 같은 담체 및 첨가물의 예로서, 물, 의약적으로 허용되는 유기 용매, 콜라겐, 폴리바이닐알코올, 폴리바이닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 수용성 덱스트란, 펙틴, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카제인, 다이글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 바셀린, 인간 혈청 알부민(HSA), 만니톨, 소르비톨, 락토스, 의약 첨가물로서 허용되는 계면활성제 등을 들 수 있다. 사용되는 첨가물은, 제형에 따라 상기 중에서 적절히 또는 조합하여 선택되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예에 제한되는 것은 아니다. 한편, 항체 제작 수법으로서, 특별히 예고하지 않는 한, Immunochemistry in Practice(Blackwell Scientific Publiations)에 기재되어 있는 방법을 이용했다. 또한, 유전자 조작적 수법으로서, 특별히 예고하지 않는 한, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition(Cold Spring Harbor Laboratory)에 기재되어 있는 방법을 이용했다.
실시예 1
비비 EL 발현 아데노바이러스 조제
pShuttle 벡터(클론테크사제)에, PCR법, 제한 효소를 이용한 수법에 의해, C2 태그를 부가한 비비 ELcDNA 서열을 클로닝했다. 이 서브클론 벡터와, 아데노바이러스 골격 유전자를 갖는 벡터를, PI-SceI 및 I-CeuI 효소에 의해 소화했다(Adeno-x Accessory Kit, 클론테크사제). 소화 단편의 라이게이션 반응을 16℃, 3시간 행하고(ligation high, 도요보사제), 라이게이션 산물을 대장균주(원샷 Stbl3 케미컬 콤피텐트 셀, 인비트로젠사제)에 트랜스폼했다. 암피실린 선택 후, 얻어진 클론으로부터 플라스미드를 정제하고(QIAprep spin Miniprep Kit, QIAGEN사제), 이어서 PacI 효소(New England Biolabs사제) 처리에 의한 대장균 생육 영역의 절출(切出)을 행했다. 이상에 의해, 아데노바이러스 벡터 제작을 위한 플라스미드 DNA를 얻었다. 얻어진 플라스미드 DNA를 HEK293 세포(ATCC로부터 입수)에 Lipofectamine 2000(인비트로젠사제)을 이용하여 트랜스펙션하고, 10% 소 혈청 함유 DMEM 배지 중, 37℃, 5% CO2 하에서 배양했다. 트랜스펙션 후에는 5일 걸러서 배지 교환을 행하여, 세포 변성 효과(CPE)가 확인될 때까지 배양을 계속했다. CPE의 확인 후, 배양 상청 및 세포를 회수했다. 회수한 세포는, 드라이아이스·메탄올욕과 온수욕을 이용하여 동결 융해를 5회 정도 반복한 후, 3000rpm에서 15분 원심하여 얻어진 상청을, 세포 추출액으로서 회수했다. 이 세포 추출액과, 배양 상청을 혼합하여, 바이러스 벡터 함유액으로 했다. 이 바이러스 벡터 함유액을 HEK293 세포에 첨가하고, 마찬가지의 조작을 반복하는 것에 의해, 바이러스 벡터의 증폭을 행했다. 증폭 후, 최종적으로 얻어진 세포 추출액을, Benzonase(Merck-Novagen사제)로 37℃, 30분간 처리 후 원심하고, 얻어진 상청을, 이하의 밀도 구배 원심에 의한 바이러스 벡터 정제에 이용했다. 1.5, 1.35, 1.25g/cm3의 염화세슘을 포함하는 PBS(Phosphate buffered saline)를 원심관 내에 중층(重層)하고, 이어서 상기 상청을 중층했다. 이것을 35000rpm, 16℃에서 1시간 원심하여, 목시(目視)에 의해서 얻어진 바이러스 벡터를 회수했다. 회수한 바이러스 벡터는, 10% 글리세롤 함유 PBS에 대하여 투석을 행하여, 정제 아데노바이러스 벡터로 했다. 바이러스 벡터는 일부를 타이터 측정(Adeno-X rapid titer kit, 클론테크사제) 및 자기 증식능 획득형 출현 판정에 이용하여, 이상이 없는 것만을 이하의 면역에 사용했다.
C2 태그가 붙여진 비비 EL의 아미노산 서열은, 서열 번호 2에 기재했다.
실시예 2
EL 헤파린 추출액의 조제
C2 태그가 붙여진 비비 EL을 코딩하는 DNA를 클로닝한 pcDNA3.1(인비트로젠사제)을 FreeStyle HEK293F 세포에 트랜스펙션하고, 37℃, 8% CO2에서 3일간 배양했다. 배양액을 원심하고, 세포를 회수하여, 20U/mL의 헤파린을 포함하는 PBS로 현탁하고, 37℃에서 45분간 인큐베이션했다. 그 후, 원심에 의해 세포를 제거하여 얻은 상청을 비비 EL 헤파린 추출액으로 했다.
마찬가지의 방법으로, C2 태그가 붙여진, 필리핀 원숭이 EL, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL, 인간(1-53) 마우스 키메라 EL, 인간(61-111) 마우스 키메라 EL, 토끼 EL, 마우스 EL, 인간(1-305) 마우스 키메라 EL 및 인간(202-500) 마우스 키메라 EL의 헤파린 추출액을 조제했다.
C2 태그가 붙여진, 필리핀 원숭이 EL, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL, 인간(1-53) 마우스 키메라 EL, 인간(61-111) 마우스 키메라 EL, 토끼 EL, 마우스 EL, 인간(1-305) 마우스 키메라 EL 및 인간(202-500) 마우스 키메라 EL의 아미노산 서열은, 각각 서열 번호 2, 3, 4, 5, 6, 7, 96, 97에 기재했다.
실시예 3
비비 EL 발현 아데노바이러스 벡터 면역
정제한 비비 EL 발현 아데노바이러스 벡터 2×109 i.f.u. 상당을, 6주령의 암컷 마우스(A/J Jms Slc종, 닛폰에스엘시로부터 입수)의 정맥내, 피하, 또는 후지근육내에 투여했다. 투여 후에는, 7일 마다 꼬리정맥으로부터 혈액을 채취하고, 이것으로부터 조제한 혈청을 이용하여 항체가의 측정을 행했다. 또한, 초회의 아데노바이러스 벡터 투여에 더하여, 추가 면역으로서 동량의 아데노바이러스 벡터를 정맥내, 피하, 또는 후지근육내에 투여했다. 항체가의 상승을 확인한 마우스에 대하여, 최종 면역으로서, 꼬리정맥으로부터 부스터 면역을 실시했다.
실시예 4
항체 산출 하이브리도마의 제작
최종 면역의 3일 후에, 비비 EL에 대한 항체가의 상승이 확인된 개체에 대하여 개복하고, 비장을 적출하여, 비장 세포를 회수했다. 비장 세포와 마우스 미에로머 세포(p3×63-Ag8. U1, 도쿄종류(腫瘤)연구소)를 50%의 폴리에틸렌글리콜 4000을 이용하여 융합시켜, 하이폭산틴, 아미노프테린, 및 티미딘을 포함하는 배지로 선택했다.
실시예 5
비비 EL에 결합하는 항체를 산출하는 하이브리도마의 선정
세포 융합 10일 후에 특이 항체 산생 세포의 스크리닝을 행했다. 스크리닝에 이용한 ELSIA는 이하와 같다. 384웰 마이크로타이터 플레이트(눈크사제)의 각 웰에 0.35μg의 항마우스 IgG-Fc 항체(Jackson Immuno Research사제)를 포함하는 트리스 완충액(50mM Tris-HCl, pH 7.5)을 35μl 가하여 4℃, 16시간 고정했다. 이들 웰을 90μl의 세정액(0.01% Tween20을 포함하는 생리 식염수)으로 1회 세정한 후, 블록에이스(다이니폰제약사제)를 100μl 가하고 실온에서 2시간 방치하여, 블로킹을 행했다(항마우스 IgG-Fc 항체 고상화 플레이트). 각 웰을 90μl의 세정액으로 1회 세정한 후, 15μl의 하이브리도마 배양 상청을 가하고 2시간 방치했다. 이들 웰을 90μl의 세정액으로 3회 세정한 후, 15μl의 비비 EL 헤파린 추출액을 포함하는 어세이 버퍼(4% 블록에이스, 0.05% Tween20, 150mM NaCl을 포함하는 50mM 트리스 완충액 pH 7.4)를 가하고, 4℃에서 16시간 방치했다. 이들 웰을 90μl의 세정액으로 3회 세정한 후, 15μl의 비오틴 표지 항C2 태그 항체(Fab)와 HRP 표지 스트렙트 아비딘(Thermo scientific사제)을 포함하는 어세이 버퍼를 가하고, 실온에서 1시간 방치했다. 이들 웰을 90μl의 세정액으로 3회 세정한 후에, 15μl의 TMB+-Substrate-Chromogen(DAKO사제)을 첨가하여 실온에서 30분간 발색시킨 후에, 15μl의 0.05M의 황산을 첨가하여 반응을 정지하여, 450nm에서의 흡광도를 측정했다.
스크리닝의 결과, 비비 EL과 결합한 하이브리도마의 클론을 11개(55A1, 7D4, 14A1, 2D5, 53A11, 13B3, 23H8, 16B3, 16E7, 14E1 및 19E7) 얻었다. 55A1, 7D4, 14A1, 2D5, 53A11, 13B3, 23H8, 16B3, 16E7, 14E1 및 19E7의 클론이 산출하는 항체를, 각각 55A1, 7D4, 14A1, 2D5, 53A11, 13B3, 23H8, 16B3, 16E7, 14E1 및 19E7 항체로 명명했다. 마우스 모노클로널 항체 아이소타이핑 키트(BD Bioscience)를 이용하여, 항체의 서브클래스를 결정했다.
항체의 서브클래스는, 55A1 항체가 IgG2a, 7D4 항체가 IgG1, 14A1 항체가 IgG1, 2D5 항체가 IgG2a, 53A11 항체가 IgG2a, 13B3 항체가 IgG2a, 23H8 항체가 IgG2a, 16B3 항체가 IgG2a, 16E7 항체가 IgG1, 14E1 항체가 IgG1, 19E7 항체가 IgG2a였다.
실시예 6
각 EL 항체의 EL 효소 활성 저해능의 측정
55A1, 7D4, 14A1, 2D5, 53A11, 13B3, 23H8, 16B3, 16E7, 14E1 및 19E7의 각 항체에 대하여, 실시예 2에서 조제한 비비 EL, 필리핀 원숭이 EL, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL, 인간(1-53) 마우스 키메라 EL, 인간(61-111) 마우스 키메라 EL, 토끼 EL, 마우스 EL, 인간(1-305) 마우스 키메라 EL 또는 인간(202-500) 마우스 키메라 EL에 대한 EL 활성 저해능을 측정했다. 구체적인 방법을 이하에 나타낸다.
20mM 트리스염산 완충액(pH 7.5), 0.5% 소 혈청 알부민, 4mM 염화칼슘, 150mM 염화나트륨, 2mg/mL 인간 HDL(Athens Research&Technology사제)로 구성되는 반응 용액에 EL 항체를 첨가한 후에, EL 효소 용액을 첨가했다(전량으로 10μl). 37℃에서 90분의 반응 후, EL 효소에 의해서 HDL로부터 생성되는 유리 지방산(NEFA)을 NEFA C-테스트와코(와코준야쿠공업사제)로 측정하여, 그 NEFA량을 효소 활성 지표로 했다. EL 항체를 첨가하지 않을 때의 효소 활성을 컨트롤치로 하여, 항체의 각 농도에서의 컨트롤치에 대한 비활성을 산출하여 플로팅했다(도 1a∼도 1k). 도 1a∼도 1k의 저해 곡선으로부터, 각 항체의 50% 저해 농도(IC50치)를 구했다.
실시예 7
각 EL 항체의 HL 및 LPL 효소 활성 저해능의 측정
인간 HL을 코딩하는 DNA를 클로닝한 pcDNA3.1(인비트로젠사제)을 FreeStyle HEK293F 세포에 트랜스펙션하고, 37℃, 8% CO2에서 2일간 배양했다. 배양액을 원심하고, 세포를 회수하여, 20U/mL의 헤파린을 포함하는 PBS로 현탁하고, 37℃에서 45분간 인큐베이션했다. 그 후, 원심에 의해 세포를 제거하여 얻은 상청을 인간 HL 효소 용액으로 했다. 마찬가지의 조작에 의해, 인간 LPL 효소 용액을 조제했다. 20mM 트리스염산 완충액(pH 7.5), 0.5% 소 혈청 알부민, 4mM 염화칼슘, 150mM 염화나트륨, 0.5mg/mL 인간 VLDL(INTRACEL사제)로 구성되는 반응 용액에 EL 항체 용액을 첨가한 후, 인간 HL, 또는 인간 LPL 효소 용액을 첨가했다(전량으로 10μl). 37℃에서 2시간 반응 후, HL 또는 LPL 효소에 의해서, VLDL로부터 생성되는 유리 지방산(NEFA)을 NEFA C-테스트와코(와코준야쿠공업사제)로 측정하여, 그 NEFA량을 효소 활성 지표로 했다. EL 항체를 첨가하지 않을 때의 효소 활성을 컨트롤치로 하여, 컨트롤치에 대한 비활성을 산출했다. 비교를 위해, 결과를 필리핀 원숭이 EL의 저해 곡선과 함께 기재했다(도 2a∼도 2k).
그 결과, 55A1, 7D4, 14A1, 2D5, 53A11, 13B3, 23H8, 16B3, 16E7, 14E1 및 19E7 항체 모두가, HL과 LPL의 효소 활성을 저해하지 않은 것을 알 수 있었다.
실시예 8
각 EL 항체와 EL의 결합능 측정
항마우스 IgG-Fc 항체 고상화 플레이트에, 15μl의 EL 항체(1μg/mL로부터 3배 희석 계열)를 포함하는 어세이 버퍼를 가하여 2시간 방치했다. 이들 웰을 90μl의 세정액으로 3회 세정한 후, 15μl의 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 토끼 EL, 마우스 EL, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL, 인간(1-305) 마우스 키메라 EL 또는 인간(202-500) 마우스 키메라 EL 헤파린 추출액을 포함하는 어세이 버퍼를 가하여, 4℃에서 16시간 방치했다. 이들 웰을 90μl의 세정액으로 3회 세정한 후, 15μl의 비오틴 표지 항C2 태그 항체(Fab)와 HRP 표지 스트렙트 아비딘을 포함하는 어세이 버퍼를 가하여, 실온에서 1시간 방치했다. 이들 웰을 90μl의 세정액으로 3회 세정한 후에, 15μl의 TMB+-Substrate-Chromogen(DAKO사제)을 첨가하여 실온에서 30분간 발색시킨 후에, 15μl의 0.05M의 황산을 첨가하여 반응을 정지하여, 450nm에서의 흡광도를 측정했다. 측정 결과를, 도 3a∼도 3k에 나타냈다.
55A1, 7D4, 14A1, 2D5, 53A11, 13B3 및 23H8 항체는, 필리핀 원숭이, 비비, 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 결합하지만, 마우스 EL에는 결합하지 않는다는 것이 나타났다. 또한, 13B3 및 23H8 항체는 토끼 EL에 결합하지만, 55A1, 7D4, 14A1, 2D5 및 53A11 항체는 토끼 EL에 결합하지 않는다는 것이 나타났다(도 3a∼도 3g).
한편, 16B3, 16E7, 14E1 및 19E7 항체는, 필리핀 원숭이 EL, 비비 EL, 인간(1-305) 마우스 키메라 EL 및 인간(202-500) 마우스 키메라 EL에 결합하지만, 마우스 EL 및 인간(1-157) 마우스 키메라 EL에 결합하지 않는다는 것이 나타났다. 또한, 16B3, 14E1 및 19E7 항체는, 토끼 EL에 결합하지만, 16E7 항체는 토끼 EL에 결합하지 않는다는 것이 나타났다(도 3h∼도 3k).
실시예 9
각 EL 항체의 결합 친화성 측정
각 EL 항체의 결합 친화성을 Biacore를 이용하여 측정했다. 항C2 태그 항체를 Sensor chip CM5(GE HealthCare사제)에 아민 커플링법에 의해 고정화하고, HBS-P(GE HealthCare사제)로 희석한 비비 EL 헤파린 추출액, 필리핀 원숭이 EL, 또는 인간(1-305) 마우스 키메라 EL 헤파린 추출액을 첨가하여, Sensor Chip에 EL을 트래핑했다. 그 후, HBS-P로 희석한 EL 항체를 첨가하여, BIAevaluation software를 이용하여, Bivalent fitting에 의해 결합 친화성을 산출했다. 각 항체의 비비 EL에 대한 결합 친화성을 표 1에 나타내고, 필리핀 원숭이 EL에 대한 결합 친화성을 표 2에 나타내고, 인간(1-305) 마우스 키메라 EL에 대한 결합 친화성을 표 3에 나타냈다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
실시예 6∼9에서 판명된 각 EL 항체의 특징을 하기의 표 4에 정리했다.
Figure pct00004
실시예 10
인간 EL 및 마우스 EL에 결합하는 항체 제작
실시예 1과 마찬가지의 방법으로 마우스 EL을 발현하는 아데노바이러스를 조제하여, EL 녹아웃 마우스에 실시예 3과 마찬가지의 방법으로 면역했다. 실시예 4 및 5와 마찬가지의 방법으로 인간 및 마우스 EL에 결합하는 항체(16F6)를 획득했다. 마우스 모노클로널 항체 아이소타이핑 키트(BD Bioscience)를 이용하여, 항체의 서브클래스를 결정하고, 16F6의 서브클래스는 IgG1이었다. 16F6의 중화 활성과 결합 친화성을 측정하여, 그 결과를 표 5 및 6에 나타냈다.
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 11
비비 EL의 변이체를 이용한 EL 항체의 결합에 기여하는 부위의 매핑
EL 항체의 결합에 중요한 EL의 아미노산 잔기를 결정하기 위해서, 비비 EL의 아미노산 잔기에 변이를 가하여, EL 항체의 결합을 ELISA로 조사했다. 구체적으로는, Quikchange Site-Directed Mutagenesis Kit(아질런트·테크놀로지주식회사)를 이용하여 비비 EL의 cDNA에 변이를 가하여, 알라닌으로 치환했다. 단, 비비 EL과 마우스 EL에서 아미노산 잔기가 상이한 경우는, 마우스 EL의 아미노산 잔기로 치환했다. 변이를 도입한 비비 EL을 발현하는 플라스미드 DNA를 이용하여, 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 헤파린 추출액을 조제하여, 실시예 8과 마찬가지의 ELISA법으로 항체와의 결합을 조사했다. 비비 EL의 아미노산 잔기의 상대적인 기여율을 평가하기 위해서, 상대적인 결합 활성([A450이 1.0이 되는 항체 농도-변이형 EL]/[A450이 1.0이 되는 항체 농도-야생형 EL])을 산출했다. 변이를 도입한 비비 EL의, 55A1, 7D4, 14A1, 2D5, 53A11, 13B3 및 23H8 항체에 대한 상대적인 결합 활성을 도 7a-g에 나타냈다. 또한, 변이를 도입한 비비 EL의, 16B3, 16E7, 14E1 및 19E7에 대한 상대적인 결합 활성을 도 7h-l에 나타냈다.
도 7a-g를 비교한 결과, 55A1, 7D4, 14A1, 2D5, 53A11, 13B3 및 23H8 항체의 EL과의 결합에 중요한 아미노산은, 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 50위의 아르기닌, 60위의 글루탐산, 61위의 히스티딘, 65위의 티로신, 100위의 아스파라긴이라는 것이 판명되었다.
도 7h-k를 비교한 결과, 16B3, 16E7, 14E1 및 19E7 항체의, EL과의 결합에 중요한 아미노산은, 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 220위의 히스티딘, 221위의 트레오닌, 222위의 티로신, 223위의 트레오닌, 224위의 아르기닌, 226위의 페닐알라닌, 227위의 글리신, 231위의 글리신, 232위의 아이소류신, 233위의 글루타민, 234위의 메티오닌, 240위의 아스파르트산, 242위의 티로신, 243위의 프롤린, 244위의 아스파라긴, 246위의 글리신, 249위의 글루타민, 250위의 프롤린, 251위의 글리신, 254위의 류신, 258위의 류신, 263위의 티로신, 269위의 발린, 273위의 글루탐산이라는 것이 판명되었다.
실시예 12
각 항체의 가변 영역의 아미노산 서열 결정
EL 항체에 대하여, 통상적 방법을 이용하여 가변 영역의 서열을 결정하여, 도 4a∼도 4l에 나타냈다.
실시예 13
55A1, 7D4, 14A1, 2D5, 53A11, 13B3 및 23H8 항체의 가변 영역의 아미노산 서열의 얼라인먼트
55A1, 7D4, 14A1, 2D5, 53A11, 13B3 및 23H8 항체의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 유전자 해석 소프트웨어 GENETYX를 사용하여 얼라인먼트했다(도 5a 내지 도 5d).
얼라인먼트의 결과, 55A1, 7D4, 14A1 및 2D5 항체의 중쇄 및 경쇄의 각 CDR의 아미노산 서열이 유사하고, 나머지인 53A11, 13B3 및 23H8 항체의 중쇄의 CDR1 및 CDR2의 아미노산 서열이 유사하다는 것을 발견했다.
55A1, 7D4, 14A1 및 2D5 항체의 중쇄 및 경쇄의 각 CDR의 아미노산 서열은, 이하에서 기술하는 바와 같이 유사했다.
중쇄의 CDR1은, NYGMN의 5아미노산 서열로 이루어져 있었다.
중쇄의 CDR2는, WINTYSGVPTY(A or T)(G or D)DFKG의 17아미노산으로 이루어져 있었다.
중쇄의 CDR3은, (R or F)(G or S)YYGR(R or H)YFD(V or Y)의 11아미노산 서열로 이루어져 있었다.
경쇄의 CDR1은, KASQSVDYD(V or G)DSYM(H or N)의 15아미노산 서열로 이루어져 있었다.
경쇄의 CDR2는, AASNLXS의 7아미노산 서열로 이루어져 있었다. X는 임의의 아미노산을 의미하고 있다.
경쇄의 CDR3은, (H or Q)Q(T or S)(I or T or N)(E or D)DPP(- or W)T의 9 또는 10아미노산 서열로 이루어져 있었다. -는 아미노산이 결실되어 있다는 것을 의미하고 있다.
53A11, 13B3 및 23H8 항체의 중쇄의 CDR1 및 CDR2의 아미노산은, 이하에서 기술하는 바와 같이 유사했다.
중쇄의 CDR1은, (D or E)(Y or N)T(M or I)H의 5아미노산 서열로 이루어져 있었다.
중쇄의 CDR2는, XINPYYGGTX(Y or N)NEKFKD의 17아미노산으로 이루어져 있었다. X는 임의의 아미노산 서열을 의미하고 있다.
중쇄의 CDR3 및 경쇄의 각 CDR에는, 아미노산 서열의 공통성이 확인될 수 없었다.
실시예 14
16B3, 16E7, 14E1 및 19E7 항체의 가변 영역의 아미노산 서열의 얼라인먼트
16B3, 16E7, 14E1 및 19E7 항체의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 유전자 해석 소프트웨어 GENETYX를 사용하여 얼라인먼트했다(도 6a 내지 도 6d).
얼라인먼트의 결과, 16B3과 16E7 항체의 중쇄 및 경쇄의 각 CDR의 아미노산 서열이 유사하다는 것을 발견했다.
16B3 및 16E7 항체의 중쇄 및 경쇄의 각 CDR의 아미노산 서열은, 이하에서 기술하는 바와 같이 유사했다.
중쇄의 CDR1은, (G or S)YTMS의 5아미노산 서열로 이루어져 있었다.
중쇄의 CDR2는, EISF(A or T)R(D or S)RAFYPDTVKG의 17아미노산으로 이루어져 있었다.
중쇄의 CDR3은, LGG(R or N)N(H or Y)DYWYFDV의 13아미노산 서열로 이루어져 있었다.
경쇄의 CDR1은, RASESVEYYGTSLMQ의 15아미노산 서열로 이루어져 있었다.
경쇄의 CDR2는, AASNVES의 7아미노산 서열로 이루어져 있었다.
경쇄의 CDR3은, QQSWKVPFT의 9아미노산 서열로 이루어져 있었다.
본 발명의 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 항체는, 혈관내피 리파제에 대하여 선택적인 저해 활성을 갖고 있기 때문에, 지질대사이상증, 고지혈증, 동맥경화, 아테롬성 동맥경화, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 당뇨병, 비만 및/또는 신드롬 X의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
<110> SHIONOGI & CO.,LTD <120> 14P00013WO <130> 01-0001 <160> 106 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 500 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(500) <400> 1 Met Ser Asn Ser Val Pro Leu Leu Cys Phe Trp Ser Leu Cys Tyr Cys 1 5 10 15 Phe Ala Ala Gly Ser Pro Val Pro Phe Gly Pro Glu Gly Arg Leu Glu 20 25 30 Asp Lys Leu His Lys Pro Lys Ala Thr Gln Thr Glu Val Lys Pro Ser 35 40 45 Val Arg Phe Asn Leu Arg Thr Ser Lys Asp Pro Glu His Glu Gly Cys 50 55 60 Tyr Leu Ser Val Gly His Ser Gln Pro Leu Glu Asp Cys Ser Phe Asn 65 70 75 80 Met Thr Ala Lys Thr Phe Phe Ile Ile His Gly Trp Thr Met Ser Gly 85 90 95 Ile Phe Glu Asn Trp Leu His Lys Leu Val Ser Ala Leu His Thr Arg 100 105 110 Glu Lys Asp Ala Asn Val Val Val Val Asp Trp Leu Pro Leu Ala His 115 120 125 Gln Leu Tyr Thr Asp Ala Val Asn Asn Thr Arg Val Val Gly His Ser 130 135 140 Ile Ala Arg Met Leu Asp Trp Leu Gln Glu Lys Asp Asp Phe Ser Leu 145 150 155 160 Gly Asn Val His Leu Ile Gly Tyr Ser Leu Gly Ala His Val Ala Gly 165 170 175 Tyr Ala Gly Asn Phe Val Lys Gly Thr Val Gly Arg Ile Thr Gly Leu 180 185 190 Asp Pro Ala Gly Pro Met Phe Glu Gly Ala Asp Ile His Lys Arg Leu 195 200 205 Ser Pro Asp Asp Ala Asp Phe Val Asp Val Leu His Thr Tyr Thr Arg 210 215 220 Ser Phe Gly Leu Ser Ile Gly Ile Gln Met Pro Val Gly His Ile Asp 225 230 235 240 Ile Tyr Pro Asn Gly Gly Asp Phe Gln Pro Gly Cys Gly Leu Asn Asp 245 250 255 Val Leu Gly Ser Ile Ala Tyr Gly Thr Ile Thr Glu Val Val Lys Cys 260 265 270 Glu His Glu Arg Ala Val His Leu Phe Val Asp Ser Leu Val Asn Gln 275 280 285 Asp Lys Pro Ser Phe Ala Phe Gln Cys Thr Asp Ser Asn Arg Phe Lys 290 295 300 Lys Gly Ile Cys Leu Ser Cys Arg Lys Asn Arg Cys Asn Ser Ile Gly 305 310 315 320 Tyr Asn Ala Lys Lys Met Arg Asn Lys Arg Asn Ser Lys Met Tyr Leu 325 330 335 Lys Thr Arg Ala Gly Met Pro Phe Arg Val Tyr His Tyr Gln Met Lys 340 345 350 Ile His Val Phe Ser Tyr Lys Asn Met Gly Glu Ile Glu Pro Thr Phe 355 360 365 Tyr Val Thr Leu Tyr Gly Thr Asn Ala Asp Ser Gln Thr Leu Pro Leu 370 375 380 Glu Ile Val Glu Arg Ile Glu Gln Asn Ala Thr Asn Thr Phe Leu Val 385 390 395 400 Tyr Thr Glu Glu Asp Leu Gly Asp Leu Leu Lys Ile Gln Leu Thr Trp 405 410 415 Glu Gly Ala Ser Gln Ser Trp Tyr Asn Leu Trp Lys Glu Phe Arg Ser 420 425 430 Tyr Leu Ser Gln Pro Arg Asn Pro Gly Arg Glu Leu Asn Ile Arg Arg 435 440 445 Ile Arg Val Lys Ser Gly Glu Thr Gln Arg Lys Leu Thr Phe Cys Thr 450 455 460 Glu Asp Pro Glu Asn Thr Ser Ile Ser Pro Gly Arg Glu Leu Trp Phe 465 470 475 480 Arg Lys Cys Arg Asp Gly Trp Arg Met Lys Asn Glu Thr Ser Pro Thr 485 490 495 Val Glu Leu Pro 500 <210> 2 <211> 519 <212> PRT <213> Baboon <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(519) <400> 2 Met Ser Asn Ser Val Pro Leu Leu Cys Phe Trp Ser Leu Cys Cys Cys 1 5 10 15 Phe Ala Ala Gly Ser Pro Thr Pro Phe Gly Pro Glu Gly Gln Leu Glu 20 25 30 Asp Glu Leu His Lys Pro Lys Ala Ile Gln Thr Glu Val Lys Pro Ser 35 40 45 Val Arg Phe Asn Leu Arg Thr Ser Lys Asp Pro Glu His Glu Gly Cys 50 55 60 Tyr Leu Ser Leu Gly His Ser Gln Pro Leu Glu Asp Cys Gly Phe Asn 65 70 75 80 Met Thr Ala Lys Thr Phe Phe Ile Ile His Gly Trp Thr Met Ser Gly 85 90 95 Ile Phe Glu Asn Trp Leu His Lys Leu Val Ser Ala Leu His Thr Arg 100 105 110 Glu Lys Asp Ala Asn Val Val Val Val Asp Trp Leu Pro Leu Ala His 115 120 125 Gln Leu Tyr Thr Asp Ala Val Asn Asn Thr Arg Val Val Gly His Ser 130 135 140 Ile Ala Arg Met Leu Asp Trp Leu Gln Glu Lys Asp Asp Phe Ser Leu 145 150 155 160 Glu Asn Val His Leu Ile Gly Tyr Ser Leu Gly Ala His Val Ala Gly 165 170 175 Tyr Ala Gly Asn Phe Val Lys Gly Thr Val Gly Arg Ile Thr Gly Leu 180 185 190 Asp Pro Ala Gly Pro Met Phe Glu Gly Ala Asp Ile His Lys Arg Leu 195 200 205 Ser Pro Asp Asp Ala Asp Phe Val Asp Val Leu His Thr Tyr Thr Arg 210 215 220 Ser Phe Gly Leu Ser Ile Gly Ile Gln Met Pro Val Gly His Ile Asp 225 230 235 240 Ile Tyr Pro Asn Gly Gly Asp Phe Gln Pro Gly Cys Gly Leu Asn Asp 245 250 255 Val Leu Gly Ser Met Ala Tyr Gly Thr Ile Thr Glu Val Val Lys Cys 260 265 270 Glu His Glu Arg Ala Val His Leu Phe Val Asp Ser Leu Val Asn 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Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Thr 85 90 95 Asp Asp Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 22 <211> 15 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(15) <400> 22 Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn 1 5 10 15 <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(7) <400> 23 Ala Ala Ser Asn Leu Gly Ser 1 5 <210> 24 <211> 10 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(10) <400> 24 His Gln Ser Thr Asp Asp Pro Pro Trp Thr 1 5 10 <210> 25 <211> 120 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(120) <400> 25 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser 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Ser Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Phe Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Cys Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Gly Asn Tyr Val Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 50 <211> 5 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(5) <400> 50 Glu Tyr Thr Met His 1 5 <210> 51 <211> 17 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(17) <400> 51 Ser Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 52 <211> 10 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(10) <400> 52 Tyr Gly Asn Tyr Val Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 53 <211> 106 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(106) <400> 53 Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val His Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asp Ala 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Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Leu Val 35 40 45 Ala Glu Ile Ser Phe Thr Arg Ser Arg Ala Phe Tyr Pro Asp Thr Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Gly Gly Asn Asn Tyr Asp Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 74 <211> 5 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(5) <400> 74 Ser Tyr Thr Met Ser 1 5 <210> 75 <211> 17 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(17) <400> 75 Glu Ile Ser Phe Thr Arg Ser Arg Ala Phe Tyr Pro Asp Thr Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 76 <211> 13 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(13) <400> 76 Leu Gly Gly Asn Asn Tyr Asp Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 77 <211> 111 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(15) <400> 77 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Asp Asp Ile Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Trp 85 90 95 Lys Val Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 78 <211> 15 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(15) <400> 78 Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Met Gln 1 5 10 15 <210> 79 <211> 7 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(7) <400> 79 Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser 1 5 <210> 80 <211> 9 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(9) <400> 80 Gln Gln Ser Trp Lys Val Pro Phe Thr 1 5 <210> 81 <211> 119 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(119) <400> 81 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Thr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Phe Tyr Pro Gly Ser Asp Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Arg Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg His Glu Glu Tyr Thr Asn Ser Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 82 <211> 5 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(5) <400> 82 Lys Tyr Thr Ile His 1 5 <210> 83 <211> 17 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(17) <400> 83 Trp Phe Tyr Pro Gly Ser Asp Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 84 <211> 10 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(10) <400> 84 His Glu Glu Tyr Thr Asn Ser Leu Ala Tyr 1 5 10 <210> 85 <211> 107 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(107) <400> 85 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Gln Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 86 <211> 11 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(11) <400> 86 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 87 <211> 7 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(7) <400> 87 Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser 1 5 <210> 88 <211> 9 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(9) <400> 88 Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 89 <211> 118 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(118) <400> 89 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Val Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile His Pro Tyr Ser Gly Asn Asn Asn Asn Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Val Asp Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Asp Ser Asn Tyr Val Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 90 <211> 5 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(5) <400> 90 Thr Tyr Trp Met His 1 5 <210> 91 <211> 17 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(17) <400> 91 Glu Ile His Pro Tyr Ser Gly Asn Asn Asn Asn Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 92 <211> 9 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(9) <400> 92 Tyr Asp Ser Asn Tyr Val Phe Ala Tyr 1 5 <210> 93 <211> 105 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(105) <400> 93 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Gly Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Asp Ser Tyr Leu Thr Phe 85 90 95 Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Val Lys 100 105 <210> 94 <211> 10 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(10) <400> 94 Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 95 <211> 7 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(7) <400> 95 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 96 <211> 8 <212> PRT <213> mouse <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(8) <400> 96 Gln Gln Arg Asp Ser Tyr Leu Thr 1 5 <210> 97 <211> 519 <212> PRT <213> chimera <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(519) <400> 97 Met Ser Asn Ser Val Pro Leu Leu Cys Phe Trp Ser Leu Cys Tyr Cys 1 5 10 15 Phe Ala Ala Gly Ser Pro Val Pro Phe Gly Pro Glu Gly Arg Leu Glu 20 25 30 Asp Lys Leu His Lys Pro Lys Ala Thr Gln Thr Glu Val Lys Pro Ser 35 40 45 Val Arg Phe Asn Leu Arg Thr Ser Lys Asp Pro Glu His Glu Gly Cys 50 55 60 Tyr Leu Ser Val Gly His Ser Gln Pro Leu Glu Asp Cys Ser Phe Asn 65 70 75 80 Met Thr Ala Lys Thr Phe Phe Ile Ile His Gly Trp Thr Met Ser Gly 85 90 95 Ile Phe Glu Asn Trp Leu His Lys Leu Val Ser Ala Leu His Thr Arg 100 105 110 Glu Lys Asp Ala Asn Val Val Val Val Asp Trp Leu Pro Leu Ala His 115 120 125 Gln Leu Tyr Thr Asp Ala Val Asn Asn Thr Arg Val Val Gly His Ser 130 135 140 Ile Ala Arg Met Leu Asp Trp Leu Gln Glu Lys Asp Asp Phe Ser Leu 145 150 155 160 Gly Asn Val His Leu Ile Gly Tyr Ser Leu Gly Ala His Val Ala Gly 165 170 175 Tyr Ala Gly Asn Phe Val Lys Gly Thr Val Gly Arg Ile Thr Gly Leu 180 185 190 Asp Pro Ala Gly Pro Met Phe Glu Gly Ala Asp Ile His Lys Arg Leu 195 200 205 Ser Pro Asp Asp Ala Asp Phe Val Asp Val Leu His Thr Tyr Thr Arg 210 215 220 Ser Phe Gly Leu Ser Ile Gly Ile Gln Met Pro Val Gly His Ile Asp 225 230 235 240 Ile Tyr Pro Asn Gly Gly Asp Phe Gln Pro Gly Cys Gly Leu Asn Asp 245 250 255 Val Leu Gly Ser Ile Ala Tyr Gly Thr Ile Thr Glu Val Val Lys Cys 260 265 270 Glu His Glu Arg Ala Val His Leu Phe Val Asp Ser Leu Val Asn Gln 275 280 285 Asp Lys Pro Ser Phe Ala Phe Gln Cys Thr Asp Ser Asn Arg Phe Lys 290 295 300 Lys Gly Ile Cys Leu Ser Cys Arg Lys Asn Arg Cys Asn Asn Ile Gly 305 310 315 320 Tyr Asn Ala Lys Lys Met Arg Lys Lys Arg Asn Ser Lys Met Tyr Leu 325 330 335 Lys Thr Arg Ala Gly Met Pro Phe Lys Val Tyr His Tyr Gln Leu Lys 340 345 350 Val His Met Phe Ser Tyr Asn Asn Ser Gly Asp Thr Gln Pro Thr Leu 355 360 365 Tyr Ile Thr Leu Tyr Gly Ser Asn Ala Asp Ser Gln Asn Leu Pro Leu 370 375 380 Glu Ile Val Glu Lys Ile Glu Leu Asn Ala Thr Asn Thr Phe Leu Val 385 390 395 400 Tyr Thr Glu Glu Asp Leu Gly Asp Leu Leu Lys Met Arg Leu Thr Trp 405 410 415 Glu Gly Val Ala His Ser Trp Tyr Asn Leu Trp Asn Glu Phe Arg Asn 420 425 430 Tyr Leu Ser Gln Pro Ser Asn Pro Ser Arg Glu Leu Tyr Ile Arg Arg 435 440 445 Ile Arg Val Lys Ser Gly Glu Thr Gln Arg Lys Val Thr Phe Cys Thr 450 455 460 Gln Asp Pro Thr Lys Ser Ser Ile Ser Pro Gly Gln Glu Leu Trp Phe 465 470 475 480 His Lys Cys Gln Asp Gly Trp Lys Met Lys Asn Lys Thr Ser Pro Phe 485 490 495 Val Asn Leu Ala Gly Glu Pro Gly Asp Asp Gly Pro Ser Gly Ala Glu 500 505 510 Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly 515 <210> 98 <211> 519 <212> PRT <213> chimera <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(519) <400> 98 Met Arg Asn Thr Val Phe Leu Leu Gly Phe Trp Ser Val Tyr Cys Tyr 1 5 10 15 Phe Pro Ala Gly Ser Ile Thr Thr Leu Arg Pro Glu Gly Ser Leu Arg 20 25 30 Asp Glu His His Lys Pro Thr Gly Val Pro Ala Thr Ala Arg Pro Ser 35 40 45 Val Ala Phe Asn Ile Arg Thr Ser Lys Asp Pro Glu Gln Glu Gly Cys 50 55 60 Asn Leu Ser Leu Gly Asp Ser Lys Leu Leu Glu Asn Cys Gly Phe Asn 65 70 75 80 Met Thr Ala Lys Thr Phe Phe Ile Ile His Gly Trp Thr Met Ser Gly 85 90 95 Met Phe Glu Ser Trp Leu His Lys Leu Val Ser Ala Leu Gln Met Arg 100 105 110 Glu Lys Asp Ala Asn Val Val Val Val Asp Trp Leu Pro Leu Ala His 115 120 125 Gln Leu Tyr Thr Asp Ala Val Asn Asn Thr Arg Val Val Gly Gln Arg 130 135 140 Val Ala Gly Met Leu Asp Trp Leu Gln Glu Lys Glu Glu Phe Ser Leu 145 150 155 160 Gly Asn Val His Leu Ile Gly Tyr Ser Leu Gly Ala His Val Ala Gly 165 170 175 Tyr Ala Gly Asn Phe Val Lys Gly Thr Val Gly Arg Ile Thr Gly Leu 180 185 190 Asp Pro Ala Gly Pro Met Phe Glu Gly Ala Asp Ile His Lys Arg Leu 195 200 205 Ser Pro Asp Asp Ala Asp Phe Val Asp Val Leu His Thr Tyr Thr Arg 210 215 220 Ser Phe Gly Leu Ser Ile Gly Ile Gln Met Pro Val Gly His Ile Asp 225 230 235 240 Ile Tyr Pro Asn Gly Gly Asp Phe Gln Pro Gly Cys Gly Leu Asn Asp 245 250 255 Val Leu Gly Ser Ile Ala Tyr Gly Thr Ile Thr Glu Val Val Lys Cys 260 265 270 Glu His Glu Arg Ala Val His Leu Phe Val Asp Ser Leu Val Asn Gln 275 280 285 Asp Lys Pro Ser Phe Ala Phe Gln Cys Thr Asp Ser Asn Arg Phe Lys 290 295 300 Lys Gly Ile Cys Leu Ser Cys Arg Lys Asn Arg Cys Asn Ser Ile Gly 305 310 315 320 Tyr Asn Ala Lys Lys Met Arg Asn Lys Arg Asn Ser Lys Met Tyr Leu 325 330 335 Lys Thr Arg Ala Gly Met Pro Phe Arg Val Tyr His Tyr Gln Met Lys 340 345 350 Ile His Val Phe Ser Tyr Lys Asn Met Gly Glu Ile Glu Pro Thr Phe 355 360 365 Tyr Val Thr Leu Tyr Gly Thr Asn Ala Asp Ser Gln Thr Leu Pro Leu 370 375 380 Glu Ile Val Glu Arg Ile Glu Gln Asn Ala Thr Asn Thr Phe Leu Val 385 390 395 400 Tyr Thr Glu Glu Asp Leu Gly Asp Leu Leu Lys Ile Gln Leu Thr Trp 405 410 415 Glu Gly Ala Ser Gln Ser Trp Tyr Asn Leu Trp Lys Glu Phe Arg Ser 420 425 430 Tyr Leu Ser Gln Pro Arg Asn Pro Gly Arg Glu Leu Asn Ile Arg Arg 435 440 445 Ile Arg Val Lys Ser Gly Glu Thr Gln Arg Lys Leu Thr Phe Cys Thr 450 455 460 Glu Asp Pro Glu Asn Thr Ser Ile Ser Pro Gly Gln Glu Leu Trp Phe 465 470 475 480 Arg Lys Cys Arg Asp Gly Trp Arg Met Lys Asn Glu Thr Ser Pro Thr 485 490 495 Val Glu Leu Pro Gly Glu Pro Gly Asp Asp Gly Pro Ser Gly Ala Glu 500 505 510 Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly 515 <210> 99 <211> 116 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(116) <400> 99 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Trp Ile Ala Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Ala Lys Thr Lys Tyr Asn Lys Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Tyr Asp Tyr Gly Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 100 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(5) <400> 100 Thr Tyr Trp Ile Ala 1 5 <210> 101 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(17) <400> 101 Glu Ile Leu Pro Gly Ser Ala Lys Thr Lys Tyr Asn Lys Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 102 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(7) <400> 102 Tyr Asp Tyr Gly Ala Asp Tyr 1 5 <210> 103 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(107) <400> 103 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Tyr Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ala Gly Thr Glu Phe Thr Phe Thr Ile Asn Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ile Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 104 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(11) <400> 104 Lys Ala Ser Gln Asp Val Tyr Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 105 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(7) <400> 105 Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Thr 1 5 <210> 106 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(9) <400> 106 Gln Gln His Tyr Ser Ile Pro Arg Thr 1 5

Claims (14)

  1. 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 1위로부터 157위 중의 적어도 하나의 아미노산을 인식하는, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편.
  2. 제 1 항에 있어서,
    서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 50위로부터 100위 중의 적어도 하나의 아미노산을 인식하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 50위의 아르기닌, 60위의 글루탐산, 61위의 히스티딘, 65위의 티로신, 100위의 아스파라긴 중 적어도 하나의 아미노산을 인식하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 65위의 티로신을 적어도 인식하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편.
  5. 제 4 항에 있어서,
    서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 50위의 아르기닌, 52위의 아스파라긴, 54위의 아르기닌, 58위의 아스파르트산, 60위의 글루탐산, 61위의 히스티딘, 63위의 글리신, 100위의 아스파라긴 중 적어도 하나의 아미노산을 인식하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편.
  6. 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 202위로부터 305위 중의 적어도 하나의 아미노산을 인식하는, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편.
  7. 제 6 항에 있어서,
    서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 220위로부터 273위 중의 적어도 하나의 아미노산을 인식하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 220위의 히스티딘, 221위의 트레오닌, 222위의 티로신, 223위의 트레오닌, 224위의 아르기닌, 226위의 페닐알라닌, 227위의 글리신, 231위의 글리신, 232위의 아이소류신, 233위의 글루타민, 234위의 메티오닌, 240위의 아스파르트산, 242위의 티로신, 243위의 프롤린, 244위의 아스파라긴, 246위의 글리신, 249위의 글루타민, 250위의 프롤린, 251위의 글리신, 254위의 류신, 258위의 류신, 263위의 티로신, 269위의 발린, 273위의 글루탐산 중 적어도 하나의 아미노산을 인식하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편.
  9. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 220위의 히스티딘, 221위의 트레오닌, 240위의 아스파르트산, 242위의 티로신, 243위의 프롤린, 244위의 아스파라긴, 246위의 글리신, 249위의 글루타민, 250위의 프롤린, 251위의 글리신 중 적어도 하나의 아미노산을 인식하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편.
  10. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 220위의 히스티딘, 221위의 트레오닌, 240위의 아스파르트산, 242위의 티로신, 243위의 프롤린, 244위의 아스파라긴, 246위의 글리신, 249위의 글루타민, 250위의 프롤린, 251위의 글리신의 모든 아미노산을 인식하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편.
  11. 1) 서열 번호 10, 서열 번호 11 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 14, 서열 번호 15 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    2) 서열 번호 10, 서열 번호 11 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 14, 서열 번호 15 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    3) 서열 번호 10, 서열 번호 11 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 14, 서열 번호 15 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    4) 서열 번호 10, 서열 번호 11 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 14, 서열 번호 15 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    5) 서열 번호 18, 서열 번호 19 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 22, 서열 번호 23 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    6) 서열 번호 18, 서열 번호 19 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 22, 서열 번호 23 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    7) 서열 번호 18, 서열 번호 19 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 22, 서열 번호 23 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    8) 서열 번호 18, 서열 번호 19 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 22, 서열 번호 23 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    9) 서열 번호 26, 서열 번호 27 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 30, 서열 번호 31 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    10) 서열 번호 26, 서열 번호 27 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 30, 서열 번호 31 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    11) 서열 번호 26, 서열 번호 27 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 30, 서열 번호 31 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    12) 서열 번호 26, 서열 번호 27 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 30, 서열 번호 31 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    13) 서열 번호 34, 서열 번호 35 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 38, 서열 번호 39 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    14) 서열 번호 34, 서열 번호 35 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 38, 서열 번호 39 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    15) 서열 번호 34, 서열 번호 35 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 38, 서열 번호 39 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    16) 서열 번호 34, 서열 번호 35 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 38, 서열 번호 39 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    17) 서열 번호 42, 서열 번호 43 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 46, 서열 번호 47 및 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    18) 서열 번호 42, 서열 번호 43 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 46, 서열 번호 47 및 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    19) 서열 번호 42, 서열 번호 43 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 46, 서열 번호 47 및 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    20) 서열 번호 42, 서열 번호 43 및 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 46, 서열 번호 47 및 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    21) 서열 번호 50, 서열 번호 51 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 54, 서열 번호 55 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    22) 서열 번호 50, 서열 번호 51 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 54, 서열 번호 55 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    23) 서열 번호 50, 서열 번호 51 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 54, 서열 번호 55 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    24) 서열 번호 50, 서열 번호 51 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 54, 서열 번호 55 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    25) 서열 번호 58, 서열 번호 59 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 62, 서열 번호 63 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    26) 서열 번호 58, 서열 번호 59 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 62, 서열 번호 63 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    27) 서열 번호 58, 서열 번호 59 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 62, 서열 번호 63 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    28) 서열 번호 58, 서열 번호 59 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 62, 서열 번호 63 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    29) 서열 번호 66, 서열 번호 67 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 70, 서열 번호 71 및 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    30) 서열 번호 66, 서열 번호 67 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 70, 서열 번호 71 및 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    31) 서열 번호 66, 서열 번호 67 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 70, 서열 번호 71 및 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    32) 서열 번호 66, 서열 번호 67 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 70, 서열 번호 71 및 서열 번호 72의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    33) 서열 번호 74, 서열 번호 75 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 78, 서열 번호 79 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    34) 서열 번호 74, 서열 번호 75 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 78, 서열 번호 79 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    35) 서열 번호 74, 서열 번호 75 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 78, 서열 번호 79 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    36) 서열 번호 74, 서열 번호 75 및 서열 번호 76의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 78, 서열 번호 79 및 서열 번호 80의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    37) 서열 번호 82, 서열 번호 83 및 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 86, 서열 번호 87 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    38) 서열 번호 82, 서열 번호 83 및 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 86, 서열 번호 87 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    39) 서열 번호 82, 서열 번호 83 및 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 86, 서열 번호 87 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    40) 서열 번호 82, 서열 번호 83 및 서열 번호 84의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 86, 서열 번호 87 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    41) 서열 번호 90, 서열 번호 91 및 서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 94, 서열 번호 95 및 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    42) 서열 번호 90, 서열 번호 91 및 서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 94, 서열 번호 95 및 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    43) 서열 번호 90, 서열 번호 91 및 서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 94, 서열 번호 95 및 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    44) 서열 번호 90, 서열 번호 91 및 서열 번호 92의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 94, 서열 번호 95 및 서열 번호 96의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    45) 서열 번호 100, 서열 번호 101 및 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 104, 서열 번호 105 및 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    46) 서열 번호 100, 서열 번호 101 및 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 104, 서열 번호 105 및 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    47) 서열 번호 100, 서열 번호 101 및 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 104, 서열 번호 105 및 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    48) 서열 번호 100, 서열 번호 101 및 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 104, 서열 번호 105 및 서열 번호 106의 아미노산 서열을 갖는 3개의 CDR 중 하나 이상의 CDR에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체 또는 그의 항체 단편.
  12. 1) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    2) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 13의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    3) 서열 번호 9의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    4) 서열 번호 9의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 13의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    5) 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    6) 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 21의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    7) 서열 번호 17의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    8) 서열 번호 17의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 21의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    9) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 29의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    10) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 29의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    11) 서열 번호 25의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 29의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    12) 서열 번호 25의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 29의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    13) 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 37의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    14) 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 37의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    15) 서열 번호 33의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 37의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    16) 서열 번호 33의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 37의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    17) 서열 번호 41의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    18) 서열 번호 41의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 45의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    19) 서열 번호 41의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    20) 서열 번호 41의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 45의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    21) 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    22) 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 53의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    23) 서열 번호 49의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    24) 서열 번호 49의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 53의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    25) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    26) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 61의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    27) 서열 번호 57의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖다, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    28) 서열 번호 57의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 61의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    29) 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    30) 서열 번호 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 69의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    31) 서열 번호 65의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 69의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    32) 서열 번호 65의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 69의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    33) 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    34) 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 77의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    35) 서열 번호 73의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 77의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    36) 서열 번호 73의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 77의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    37) 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    38) 서열 번호 81의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 85의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    39) 서열 번호 81의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 85의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    40) 서열 번호 81의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 85의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    41) 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    42) 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 93의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    43) 서열 번호 89의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    44) 서열 번호 89의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 93의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    45) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    46) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 103의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    47) 서열 번호 99의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 103의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편,
    48) 서열 번호 99의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 중쇄 가변 영역, 및
    서열 번호 103의 아미노산 서열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 혈관내피 리파제의 효소 활성을 저해하는 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체 또는 그의 항체 단편.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 모노클로널 항체 또는 그의 항체 단편을 함유하는, 혈관내피 리파제가 관련되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    혈관내피 리파제가 관련되는 질환이 지질대사이상증인 의약 조성물.
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