KR20150125001A

KR20150125001A - 골관절염의 예방 및 치료를 위한 스테로이드류 및 졸레드론산의 공투여

Info

Publication number: KR20150125001A
Application number: KR1020157027348A
Authority: KR
Inventors: 케탄 데사이
Original assignee: 레볼타 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2013-03-08
Filing date: 2014-03-07
Publication date: 2015-11-06
Also published as: BR112015021503B1; MX2015011671A; EP2964209B1; JP2016510765A; US9012432B2; WO2014138712A1; JP6839491B2; US20140256681A1; KR102253394B1; EA032067B1; CA2941346C; EP2964209A1; CN105324113A; AU2014225373B2; ES2904365T3; EP2964209A4; CA2941346A1; BR112015021503A2; AU2014225373A1; JP2019104762A

Abstract

골관절염을 치료하는 조합 요법이 개시된다. 상기 조합 요법은 스테로이드 및 졸레드론산의 공투여를 포함한다. 스테로이드의 공투여는 사이토카인류의 생성을 감소시키고, 및 따라서 졸레드론산의 친염증성 효과를 감소시킨다. 졸레드론산과 스테로이드류를 공투여하는 것은 골관절염을 치료하며, 골관절염에 대한 위험이 있는 환자에게서 골관절염의 발병을 예방한다.

Description

골관절염의 예방 및 치료를 위한 스테로이드류 및 졸레드론산의 공투여{CO-ADMINISTRATION OF STEROIDS AND ZOLEDRONIC ACID TO PREVENT AND TREAT OSTEOARTHRITIS}

본 발명은 골관절염("OA")을 예방하고 치료하기 위한 골관절염 스테로이드류 및 졸레드론산의 공동 투여에 대한 사용 방법에 관한 것이다. 상기 스테로이드 투여는, 경구, 비경구, 흡입 또는 좌약 방식으로 수행될 수 있다. 본 발명은 또한 7.5 ㎎의 메틸 프레드니솔론을 4 또는 5 ㎎의 졸레드론산과 혼합하고 정상 식염수에 주입된 물질의 조성물을 특허하는 것이다.

졸레드론산 (Zoledronic Acid)은 Zometa/Aclasta/Reclast로 판매되고 있는데, 악성종양에 의한 고칼슘혈증의 치료에, 전립선암 및 유방암과 같은 악성 종양과 연관된 골전이의 치료에, 골다공증의 예방과 치료에 및 파제트씨병의 치료에 사용되는 질소 함유 비스포스포네이트이다. 졸레드론산은 다발성 골수종 및 골전이에 대하여 매 3-4주마다 4 ㎎을 (Zometa) 또는 비종양성 증세에 대하여 일년에 한번 5 ㎎을 정맥내 투입에 의해 투여된다. 이는 또한 필요시, 악성종양에 의한 고칼슘혈증의 치료에 사용된다.

졸레드론산의 투여는, 조메타 처방 정보 (Zometa Prescribing Information, http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Zometa.pdf)에서 설명된 바와 같이, 환자의 무려 44 %에 영향을 끼치는 "투여후 증후군" (PDS)으로서 설명되는 것에 의해 까다롭게 된다. 상기 증후군은 열, 오심, 골통증, 관절통, 근육통, 오한, 등을 특징으로 한다. 또한, 졸레드론산을 투여하면, Aclasta/Reclast/Zometa 처방 정보에 설명되어 있는 바와 같이, 골관절염을 앓고 있는 환자에게서 관절통을 더 악화시키게 된다. 이러한 현상의 원인은 아직 밝혀지지 않았으나, 종양괴사인자 (TNF), 인터루킨 6 (IL-6), 및 감마 인터페론 (γIFN)의 수준 증가와 관련이 있다 (Dicuonzo G 등, 2003, Schweitzer DH 등 1995, Thiebaud D 등 1997). 이러한 사이토카인류는 통상 T 세포에 의해 생성된다. 졸레드론산은 감마 델타 (γδ) T 세포로 알려진 T 세포의 아집단의 자극을 유발할 수 있다 (Mariani S 등 2005). 이러한 세포들, 특히 Vγ9/Vγ2 T 세포들은, 자극될 때, 순환하는 CD3 T 세포의 10%까지 구성할 수 있다. 졸레드론산에 의해 자극시, 이러한 γδT 세포들은 인터루킨 2 (IL-2) 및 TNF을 생성한다. IL-2는 다음 IL-6 및 γ IFN과 같은 다른 사이토카인류의 생성을 자극할 수 있다. 따라서, 졸레드론산으로 치료하는 것은 처치하는 것은 T 세포들의 아집단을 자극하여 친염증성 사이토카인류의 생성과 방출에 의한 투여후 증후군이 나타날 수 있다.

투여후 증후군의 시작을 피하는 조성물과 방법을 가지는 것이 유리할 수 있다. 본 발명은 그러한 조성물과 방법을 제공한다.

골관절염 (OA)은 유전적 및 환경적 인자에 의해 영향을 받은 가장 흔한 골 및 관절 질환이다. 골관절염은 몸을 쇠약하게 하는 질환으로서, 일년에 수백만의 환자가 걸린다. 골관절염 치료에 사용되는 많은 치료제는 완화시키기 위해, 일일 기준으로 주어져야 하고, 많은 경우, 하루에도 몇 번씩 투여된다. 비스테로이드성 항염증약물 (NSAIDS)을 위시한 이러한 치료제의 계속되는 투여는 시간이 감에 따라 간 질환 및 위장 천공을 결과할 수 있다. 또한, 이들은 신장 기능의 장애를 야기할 수 있다. OA를 치료하는 다른 수단들은 히알루론산을 무릎 관절에 직접 주사하는 것을 포함하며, 이는 세 달 내지 여섯 달 동안 고통 경감을 제공한다. 이는 무릎 관절을 제외하고는 다른 관절에는 사용할 수 없다. 관절내 스테로이드류를 사용하여 OA를 치료하나, 이것들은 일시적 효과를 가지며 관절내 경로에 의하지 않고 다른 경로로 주어지면 효과가 없다. 따라서, 경구, 정맥내, 직장, 흡입 및 국소 스테로이드류는 OA의 치료에 유용하지 않다. 모든 관절내 요법은 주사하는 동안의 통증의 부작용과 및 관절 감염의 가능성을 가진다. 모든 이러한 약물요법들은 통증을 치료하나, 질환에는 어떤 효과도 가지지 않는다. 따라서, OA를 치료하는 어떠한 질환 조절제는 없다. 덜 빈번하게 투여되고, 더 적은 부작용을 가지며 및 효과적일 수 있는, 골관절염에 대한 추가 치료법을 제공하는 것은 유리할 수 있다. 최종적으로, 질환 조절제는 매우 유용할 수 있다. 골관절염을 앓고 있는 것으로 확인된 그러한 환자에 더하여, 골관절염에 매우 위험한 상태에 있는 환자들이 있다. 그러한 환자들을 확인하는 허용된 의료 시험이 있다. 예를 들어, 합동 연구는 OA 뒤에 있는 유전적 요인, 즉 민감한 유전자들을 밝혀냈고, 이로 인하여, 의사들이 유전형 정보에 근거하여 질환 발생을 예측할 수 있게 되었다. 이러한 예측 분석은 단일 취약 유전자 또는 더 바람직하게는 취약 유전자들의 조합에 대하여 검토할 수 있게 되었다. 그러나 골관절염을 발전시키는 위험에 있는 환자에 대한 예방적 치료가 이용할 수 있는 것이 별로 없다.

골관절염으로 발전될 위험에 있는 것으로 확인된 환자에서 골관절염의 발병을 예방하는 조성물과 방법을 제공한다면 또한 바람직할 것이다.

본 발명은 그러한 조성물과 방법들을 제공한다.

일 구체예에서, 본 발명은 스테로이드류 및 졸레드론산을 공투여하여 골관절염을 예방하거나 치료하는 것에 관한 것이다. 상기 스테로이드류는 경구 (젤, 캡슐, 정제, 분말, 액제 또는 다른 약학적 허용 형태로서 제공되는), 정맥내, 근육내, 또는 흡입 형태로, 좌약으로서 투여되거나 또는 관절 내로 직접 주사될 수 있다.

스테로이드의 공투여는 전술한 사이토카인류의 생성을 감소시키며 따라서, 졸레드론산의 친염증성 효과를 줄인다. 졸레드론산과 스테로이드류와의 공투여는 골관절염을 치료하고, 및 골관절염의 위험에 있는 환자에게 골관절염의 발병을 예방하는 게 도움을 준다. 현존하는 골관절염 치료제들은, 빈번하게, 예를 들어, 매일 또는 하루에 수번 투여된다. 이에 반하여, 이러한 조합은 년간, 반년간, 분기별로 또는 월별로 투여된다.

상기와 같은 본 발명에 따르면, 골관절염을 치료하고 예방하는 조성물과 방법을 제공하는 효과가 있다.

골관절염을 치료하고 예방하는 조성물과 방법이 설명된다. 상기 조성물은 졸레드론산 및 스테로이드를 포함한다.

졸레드론산

졸레드론산은 하기 식을 가진다:

졸레드론산은 종종 이인산염(bisphosphate)으로서 투여되며, 및 약학적 허용염의 형태로 투여될 수 있다.

졸레드론산의 유사체들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,939,130호에 개시되어 있고, 및 이러한 유사체들은 본 발명의 범주내에 있는 것으로 의도되며, 본 명세서에서 설명되는 발명의 각 구체예에서 졸레드론산 대신에 사용될 수 있다. 이러한 유사체들은 일반적으로 하기 식을 가진다:

상기 식에서 R₁은 5-원 헤테로아릴 기이고, 이종원자로서, 2 내지 4개 N-원자 또는 1 또는 2개 N-원자는 물론 1개의 O- 또는 S-원자를 포함하며, 및 미치환되어 있거나 또는 저급 알킬, 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 할로겐에 의해 치환된 페닐에 의해 C-치환되거나, 또는 저급 알콕시, 하이드록시, 디-저급 알킬아미노, 저급 알킬티오 및/또는 할로겐에 의해 C-치환되고, 및/또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 N-원자에서 N-치환되며, 및 R₂는 수소, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬티오 또는 할로겐이다.

2 내지 4개 N-원자 또는 1 또는 2개 N-원자는 물론 한 개 O- 또는 S-원자를 이종원자들로 포함하는 5-원 헤테로아릴 기의 예는: 이미다졸일, 예, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일 또는 이미다졸-4-일, 피라졸일, 예, 피라졸-l-일 또는 피라졸-3-일, 티아졸일, 예 티아졸-2-일 또는 티아졸-4-일, 또는, 덜 바람직하게는, 옥사졸일, 예 옥사졸-2-일 또는 옥사졸-4-일, 이소옥사졸일, 예, 이소옥사졸-3-일 또는 이소옥사졸-4-일, 트리아졸일, 예 1H-1,2,4-트리아졸-l-일, 4H-l,2,4-트리아졸-3-일 또는 4H-l,2,4-트리아졸-4-일 또는 2H-l,2,3-트리아졸-4-일, 테트라졸일, 예, 테트라졸-5-일, 티아디아졸일, 예, l,2,5-티아다졸-3-일, 및 옥사디아졸일, 예, l,3,4-옥사디아졸-2-일이다. 이러한 기들은 하나 이상의 동일 또는 상이한, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 동일 또는 상이한, 처음에 언급된 군으로부터 선택된 치환체를 포함할 수 있다.

라디칼

R₁; 언급된 바와 같이, 미치환 또는 치환되어 있고, 예를 들어, 이미다졸-2-일 또는 이미다졸-4-일 라디칼이고 이는 미치환이거나 또는 페닐에 의해 또는 전술한 바와 같이 치환된 페닐에 의해 C-치환되어 있거나, 또는 C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸에 의해 C- 또는 N-치환되어 있고, 전형적으로는, 1-메틸이미다졸-2-일과 같은 이미다졸-2-일, l-C_1-4 알킬이미다졸-2-일이거나, 2- 또는 5-메틸이미다졸-4-일과 같은 2- 또는 5-C_1-4 알킬이미다졸-4-일, 미치환된 티아졸일 라디칼, 예를 들어, 티아졸-2-일, 또는 1H-1,2,4-트리아졸 라디칼, 미치환되거나 메틸과 같은 C_1-4 알킬에 의해 치환된 것으로, 예를 들어, l-메틸-lH-l,2,4-트리아졸-5-일과 같은 l-C_1-4 알킬-lH-l,2,4-트리아졸-5-일이거나, 또는 이미다졸-l-일, 피라졸일-l-일, lH-l,2,4-트리아졸-l-일, 4H-l,2,4-트리아졸-4-일 또는 테트라졸-l-일 라디칼로서, 미치환되거나 또는 페닐에 의해 또는 전술한 바와 같이 치환된 페닐에 의해 또는 메틸과 같은 C_1-4 알킬에 의해 C-치환된 것으로, 예를 들어, 이미다졸-l-일, 2-, 4- 또는 5-메틸이미다졸-l-일과 같은 2-, 4- 또는 5-C_1-4 알킬이미다졸-l-일, 피라졸-l-일, 3- 또는 4-메틸피라졸-l-일과 같은 3- 또는 4-C₁ _-4 알킬피라졸-l-일, lH-l,2,4-테트라졸-l-일, 3-메틸-lH-l,2,4-트리아졸-l-일, 4H-l,2,4-트리아졸-l-일과 같은 3-C₁ _-4 알킬-lH-l,2,4-트리아졸-l-일, 3-메틸-4H-l,2,4-트리아졸-4-일과 같은 3-C₁ _-4 알킬-4H-l,2,4-트리아졸-4-일, 또는 1H-1,2,4-테트라졸-l-일이다.

용어 "저급"으로 한정된 라디칼 및 화합물들은 통상적으로 최대 7 개 탄소 원자들을 함유하는 것으로, 바람직하게는 최대 4 개 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다고 이해될 것이다. 일반적인 용어는 예를 들어 하기 의미를 가진다:

저급 알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, 및 또한 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸과 같은 C₁ _-4 알킬이고, 및 펜틸, 헥실 또는 헵틸과 같은 C_5-7 알킬일 수 있다.

페닐-저급 알킬은 예를 들어 페닐-C_1-4 알킬, 바람직하게는 벤질과 같은 l-페닐-C_1-4 알킬이다.

저급 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시와 같은, C_1-4 알콕시이다.

디-저급 알킬아미노는, 예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디프로필아미노, N-메틸-N-프로필아미노 또는 디부틸아미노와 같은 디-C_1-4 알킬아미노이다.

저급 알킬티오은, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 또는 부틸티오, 및 또한 이소부틸티오, sec-부틸티오 또는 tert-부틸티오와 같은 C_1-4 알킬티오이다.

할로겐은, 예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬과 같은, 최대 원자 수 35를 가지는 할로겐이다.

졸레드론산의 약학적 허용염, 또는 식 I의 다른 화합물들은, 특히, la, lb, IIa 및 IIb 족의 금속에서 유도된 비독성 금속염, 예, 알카리 금속염, 바람직하게는 소듐 또는 칼륨염, 알카리 토금속염, 바람직하게는 칼슘 또는 마그네슘염, 구리, 알루미늄 또는 아연염, 및 또한 암모니아나 유기 아민류, 또는 자유 또는 C-하이드록실화된 지방족 아민류, 바람직하게는 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민류, 예, 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민 또는 디에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리(하이드록시-저급 알킬)아민류, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 2-(디메틸아미노)에탄올 또는 D-글루아민과 같은 N-(하이드록시-저급 알킬)-N,N-디-저급 알킬아민류 또는 N-(폴리하이드록시-저급 알킬)-N-저급 알킬아민류, 또는 사급 지방족 수산화 암모늄, 예, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드를 가진 사급 암모늄 염기와 같은 약학적 허용 염기로 만든 염을 포함한다.

졸레드론산은 물론 식 I의 다른 화합물들은 R₁기가 충분히 염기성이라면, 내부 염의 형태로 수득될 수 있다. 그러므로, 이러한 화합물들은 하이드로할산, 황산, 설폰산, 예, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산, 또는 설팜산, 예, N-시클로헥실설팜산과 같은 강한 양성자 산으로 처리하여 상응하는 산 첨가 염으로 전환될 수 있다.

일 구체예에서, 졸레드론산은 FDA에 의해 승인된 대로, 즉, 주입에 의해, 전형적으로는 약 4 내지 5 ㎎ 주입액의 주입으로, 일년에 한번 또는 폐경기 여성에 대해서는 격년에 한번 주입하는 것으로 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 졸레드론산은 더 빈번하게, 예를 들어, 반년별, 분기별, 또는 월별로 투여된다.

주입액으로 투여시, 졸레드론산은 인간 또는 다른 동물 환자로 정맥내 투여에 적합한 형태로 투여된다.

사용되는 바와 같이, "인간 또는 다른 동물 환자로 정맥내 투여에 적합한"은 리팔라질 및 하나 이상의 약학적 허용 부형제, 예를 들어, 식염수액을 형성하는 염을 포함하는 수용액을 지칭한다. 인간 또는 다른 동물 환자로 정맥내 투여에 적합한 용액은 환자의 건강을 해치는 부형제를 포함하지 않는다. 예를 들어, 특정 유기 용매 (예, 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 및 디메틸 포름아미드)는 물과 혼화되고 불용성 화합물의 수용액 제조에 유용하다. 그러나, 이러한 유기 용매들은 특정 농도에서 유독하기 때문에, 유해한 농도에서 환자에게 정맥내 투여해서는 안된다. 더구나, 인간으로 정맥내 투여에 적합한 용액은 일반적으로 4 내지 9의 pH를 가진다. 따라서, 상기 용액은 적절하게, 예를 들어, 인산염 완충 식염수를 사용하여 완충될 수 있다.

"주입"은 식 I의 다른 화합물, 또는 이의 약학적 허용염의 5 분 이상의 시간에 걸쳐서 연속적으로 투여하는 것을 의미하고 상기 화합물은 일정한 또는 거의 일정한 속도로 이상적으로 투여된다.

이러한 구체예의 일 관점에서, 환자들은 식이 섭취가 불충분하다면 칼슘 및/또는 비타민 D로 보충된다. 보충되는 것이 필요한 것인지는 의사가 용이하게 결정할 수 있다.

이러한 구체예의 다른 관점에서, 적어도 12 달 동안 글루코코르티코이드 상에 있도록 예측되는 환자에게서 글루코코르티코이드-유도 골다공증을 예방하기 위해, 졸레드론산은 일년에 한번 약 5분 이상으로, 바람직하게는 약 15분 이상에 걸쳐 5 ㎎ 정맥내 주입으로 투여된다. 폐경기 여성에서 골다공증을 예방하기 위해, 졸레드론산은 5 ㎎으로 격년에 한 번 15분 이상에 걸쳐 정맥내 주입된다. 따라서, 투여 회수는 폐경기 여성에 대해서는 격년에 한번일 수 있다. 식이 섭취가 적당하기 않는 경우, 환자들은 칼슘과 비타민 D가 적절하게 보충되어야 한다. 폐경기 여성은 하루에 평균 1200 ㎎ 칼슘 및 800 내지 1000 국제 단위 비타민 D를 요한다.

그러나, 다른 구체예에서, 졸레드론산은 주사로 투여된다. 졸레드론산은 약 0.24 시간의 반감기(tl/2α)를 가지며, 이의 투여는 상당한 수의 환자에서 특정 부작용이 연관되어 있다고 알려져 있다. 스테로이드류의 공투여는 이러한 부작용을 최소화 또는 없애는 것에 도움을 준다. "공투여"는 스테로이드류가 졸레드론산 투여 두 시간 전후에, 일반적으로는 한시간 전후, 및 더 일반적으로는 동일 시간에 또는 졸레드론산 투여 삼십분 전후에 투여될 수 있다는 것을 의미한다.

스테로이드류

적절한 스테로이드류는, 예를 들어, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노나이드, 부데소나이드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 할시노나이드, 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-발러레이트, 아클레오메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레디카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르틸론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 및 플루프레드니덴 아세테이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 17-아세포네이트, 17-부테프레이트, 및 프레디카베이트를 포함한다. 투여되는 스테로이드의 적절한 용량은 당해 분야의 숙련자, 예를 들어, 처치의에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 그러나, 일 구체예에서, 스테로이드류의 투여량은 50 ㎎ 프레드니솔론의 동등량을 넘지 않고, 및 5 ㎎ 프레드니손의 동등량 이상이다. 상기 스테로이드류는 경구적으로 (예를 들어, 7.5 ㎎ 프레드니손), 개별적인 주입액으로 (예를 들어, 7.5 ㎎ 메틸 프레드니솔론), 졸레드론산과 동일한 주입액에서 혼합된 것으로, 또는 근육내, 피하내, 직장 좌약으로, 흡입에 의해 또는 관절에 직접 주사로 투여될 수 있다.

졸레드론산 또는 식 I의 다른 화합물, 또는 이의 약학 허용염과 같이 투여하는 것을 고려할 때, 어떤 것이 경구 투여에 적합한 것인지 및 어떤 것이 주사에 적합한 것인지 (근육내 (IM) 또는 정맥내 (IV)든지)를 인지하는 것이 유용하다. 하기 표에 어떤 스테로이드류가 경구 투여 및/또는 주사에 적합한 것인가가 기재되어 있다.

스테로이드	경구	주사여부 (IM/IV)
하이드로코르티손	Y	Y
하이드로코르티손 아세테이트	Y	Y
코르티손 아세테이트	Y	N
틱소크르톨 피발레이트 T	Y	N
프레드니솔론	Y	N
메틸프레드니솔론	Y	Y
프레드니솔론	Y	N
트리암시놀론 아세토나이드	Y	Y
트리암시놀론 알코올	Y	Y
모메타손	N	N
암시노나이드	N	N
부데소나이드	Y	N
데소나이드	n	N
플루오시놀로나이드	n	N
플루오시놀론 아세토나이드	N	N
할시노나이드	N	N
베타메타손	Y	Y
베타메타손 소듐 포스페이트	N	Y
덱사메타손	Y	Y
덱사메타손 소듐 포스페이트	N	N
플루오코르토론	N	N
하이드로코르티손-17-발러레이트	N	N
아클로메타손 디프로피오네이트	N	N
베타메타손 발러레이트	N	N
베타메타손 디프로피오네이트	N	N
프레드니카르베이트	N	N
클로베타손-17-부티레이트	N	N
클로베타솔-17-프로피오네이트	N	N
플루오코르톨론 카프로에이트	N	N
플루오코르톨론 피발레이트	N	N
플루프레드니덴 아세테이트	?	?
하이드로코르티손-17-부티레이트	N	N
17-아세포네이트	?	?
17-부테프레이트	N	N
프레드니카베이트	N	N

추가 치료제

추가 치료제를 상기 스테로이드 및 졸레드론산과 같이 투여할 수 있다. 예를 들어, 진통제 및 마취제를 투여할 수 있다. 마취제는 뇌에 불편한 영역으로부터 신경 충격을 차단할 수 있는 임의의 화합물이다. 대표적인 마취제는 국소 마취제, 예를 들어, 마르카인, 프로카인 (노보카인), 클로로프로카인 (네사카인), 코카인, 리도카인, 테트라카인 (아메토카인, 폰토카인), 메피바카인, 에티도카인 (Duranest), 부피바카인 (마르카인), 디부카인 (신초카인, 누퍼카인), 프릴로카인 (Citanest), 벤족시네이트 (도르사카인), 프로파라카인 (알카인, 오프타인 및 오프세틱), 벤조카인 (Anesthesin), 부탐벤 (Butesin), 옥시부프로카인, 프라목신, 프록시메타카인, 및 알파-2 아드레너직 수용체 아고니스트, 예를 들어, 덱스메데토미딘 및 프로포폴을 를 포함한다.

마취제의 선택은 완화될 불편함의 종류에 달려있고 및 마취 분야의 숙련자에게 일반적으로 알려져 있다. 예를 들어, 리도카인 및 마르카인이 코르티손 또는 하이드로코르티손과 함께, 관절에 직접적으로 통상 주사된다.

졸레드론산 투여시 추가 치료제 투여에 더하여, 환자는 하이알루론산, 글루코사민, 콘드로이틴 등과 같은 글리코스아미노글리칸류를 섭취함므로써 치료에 보충할 수 있다. 이러한 글리코스아미노글리칸류는 일반적으로, 알약, 정제, 캡슐 등과 같은 경구 제제로 투여될 수 있고, 하알루론산 졸레드론산, 또는 이의 약학적 허용염과 함께 주사될 수 있고, 및 스테로이드는, 필요시, 무릎, 어깨(특히, 회전근개), 척추와 다른 관절에 직접 주사될 수 있다.

치료 방법

골관절염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해, 환자는 졸레드론산과 스테로이드의 조합물이 투여될 수 있다. 최대 효능을 얻기 위해, 치료는 골관절염 ("OA") 병리의 초기 단계에, 또는 적어도 최대한 빨리 시작되어야 한다.

투여는, 예를 들어, 일 년에 한 번일 수 있다. 일 구체예에서, 졸레드론산 및 스테로이드는 동시 주사로 투여될 수 있다.

이 구체예의 일 관점에서, 7.5 ㎎ 메틸 프레드니솔론을 약 4 내지 약 5 ㎎ 졸레드론산과 같이, 정상적 식염수 또는 인산염 완충 식염수 (최대 100 ㏄) 적절한 주사용 담체에 실온에서 일분간 부드럽게 와류시킴으로써 용해할 수 있다. 이상적으로는, 실온에서 유지시 5분 이내에 또는 냉장고에 유지시 한 시간 이내에 이 혼합물을 사용하여 침전물이 생기는 가능성을 최소화 한다.

다른 구체예에서, 스테로이드는 경구적으로 또는 흡입을 통해, 및 졸레드론산은 주입액으로 투여된다.

다른 구체예에서, 졸레드론산 또는 식 I의 다른 화합물 및 스테로이드의 혼합물을 무릎, 어깨 또는 엉덩이 관절과 같은 관절에 직접 주사할 수 있다. 이러한 구체예에서, 졸레드론산 및 스테로이드는 진통제와 혼합될 수 있고, 또는 마취제가 졸레드론산 및 스테로이드의 조합물의 투입 직전 또는 직후에 투여될 수 있다.

이러한 구체예에 대한 대표적인 마취제는 리도카인 및 마르카인을 포함한다.

이러한 구체예에 대한 대표적인 스테로이드류는 코르티손, 하이드로코르티손, 및 이의 약학적 허용염을 포함한다.

골관절염 의 발병을 예측하는 방법

골관절염을 치료하는 본 발명에서 설명된 방법은 또한 골관절염의 전개의 위험이 있는 환자에 대한 골관절염의 발병을 방지하는 데 사용될 수 있다.

최대 효능을 얻기 위해, 이상적으로는 치료는 OA 병리의 초기 단계에 있을 때 시작되어야 한다 (참조, 예를 들어, Yu 등., "Efficacy of zoledronic acid in treatment of osteoarthritis is dependent on the disease progression stage in rat medial meniscal tear model," Acta Pharmacol Sin. 2012 Jul;33(7):924-34). 따라서, 골관절염 전개의 위험이 있는 환자를 확인하고 이의 관절에 대한 손상을 최소화하는 것이 유용할 수 있다.

사람 및 다른 포유동물에서 골관절염을 예측하는 많은 방법들이 문헌에 기술되어 있다. 이러한 방법들은, 예를 들어, 관절 운동의 평가, 및 골관절염을 예측하는 공지된 대립유전자를 이용한 유전적 시험을 포함한다. 예를 들어, 래브라도 리트리버에서의 고관절의 골관절염을 예측하는 방법이 Corfield, 등., "Assessment of the hip reduction angle for predicting osteoarthritis of the hip in the Labrador Retriever," Aust Vet J. 2007 Jun;85(6):212-6에 의해 교시된다. 인간에서의 고관절의 골관절염을 예측하는 방법은, 예를 들어, Birrell 등., "Predicting radiographic hip osteoarthritis from range of movement," Oxford Journals Medicine Rheumatology, Volume 40, Issue 5Pp. 506-512에 교시되어 있다. 운동 범위의 제한은 고관절 통증으로 일차적인 보호가 필요한 새로운 제시자에게서 OA의 존재를 예측하였고, 이러한 조사의 결과를 사용하여 본 발명에서 사용된 방법으로 치료하는 것에 대하여 결정을 내릴 수 있다.

무릎 골관절염을 예측하는 방법은, 예를 들어, Takahashi 등., "Prediction model for knee osteoarthritis based on genetic and clinical information," Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R187에 설명되어 있다. 골관절염 (OA)은 유전적 및 환경적 요인에 의해 영향을 받는 가장 흔한 뼈와 관절 질환이다. 최근의 합동 연구에 의하여, OA 뒤에 있는 유전적 요인, 즉 민감한 유전자들이 밝혀졌고, 이로 인하여, 의사들이 유전형 정보에 근거하여 질환 발생을 예측할 수 있게 되었다. 이러한 예측 분석은 단일 취약 유전자의 효과 또는 더 바람직하게는 취약 유전자들의 조합에 근거한 OA-예측 모델을 사용하는 효과에 근거할 수 있다. 평가될 수 있는 위험 대립 유전자들은 세 가지 취약 유전자들, 아스포린 (ASPN), 성장 분화 인자 5 (GDF5), 및 이중 폰 빌레브란트 인자 A 도메인 (DVWA)을 포함할 수 있다. 임상 정보는 물론 위험 대립유전자의 수를 OA 예측에 사용할 수 있다.

본 발명은 하기 비제한적 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 것이다.

실시예 1: 졸레드론산과 스테로이드류를 사용하는 골관절염 환자의 치료

여덟 명의 골다공증 환자를 졸레드론산 단독을 단일 주입함으로(네 명) 또는 프레드니손 및 졸레드론산의 조합을 단일 주입함으로 (ZP, 네 명) 치료하였다. 졸레드론산이 투여된 네명 환자모두는 PDS을 앓았다. 반면, ZP를 투여받은 환자들 누구도 PDS를 앓지 않았다.

8명 환자 중, 다섯 명은 골관절염을 가지고 있었다. 이 다섯 명 중, 세 명은 ZP로 치료하였고 두 명은 졸레드론산으로 치료하였다. ZP로 치료된 세 명 모두는 일회 주입 6달까지 관절통이 감소되었고 (VAS 스케일) 및 한 명은 주입 후 1년까지 갔다. 졸레드론산에서는, 일회 주입 이전보다 통증이 한 명은 동일하였고 다른 한 명은 더 나빠졌다.

추가 연구, 단순 맹검, 단일 중추 연구에서, 슬골관절염을 가진 20명 대상자를 무작위적으로 1:1 비율의 ZP 또는 ZA 정맥내 처리하였다. 대상자들을 6개월 추적하였다. 효능은 기준선으로부터 100 ㎜ 시각적 유사물 득점 (visual analogue score (VAS))으로 통증 변화 (평균값)로써 측정하였다. 환자들에게 구조 약물 (NSAIDS 또는 트라마돌) 섭취없이 통증의 정도에 대하여 물었다. 골밀도 (BMD)는 기준선에서 및 6달 후 결정하여 뼈에 임의의 효과를 검출하였다.

결과가 표 2에 나타난다:

코호트	PDS (#보고/총갯수l)	ΔBMD	Δ 평균 VAS
ZA	6/10	0	-10 ㎜
ZP	0/10	0	-40 ㎜

ZP는 ZA 단독보다는 OA 통증 조절에 명확하게 더 효과적이었고, 추가적으로 어떠한 투여후 증후군이 없는 이익을 얻었다. IV 프레드니솔론 자체로는 골관절염 통증에 아무런 효과를 가지지 않기 때문에 효능은 프레드니솔론의 결과일 수가 없었고, 이는 스테로이드류가 골관절염에 대하여 구강 또는 정맥내로 주어지지 않는 (오직 관절내로만²) 이유이다.

추가로, 프레드니솔론의 효과는, 일시적, 하루 미만이어서, 6개월 넘는 진통 효과를 설명할 수 없다. ZA의 효과는 이전 연구에서 본 것과 유사하였다.

참조문헌

1. Dicuonzo G, Vincenzi B, Santini D 등. Fever after Zolendronic acid administration is due to increase in TNF-alpha and IL-6. J Interferon Cytokine Res 2003; 23: 649-654.

2. Schweitzer DH, Oostendorp-van de Ruit M, Van der Pluijm G 등. Interleukin-6 and the acute phase response during treatment of patients with Paget's disease with the nitrogen-containing bisphosphonate dimethylaminohydroxyl - propylidene bisphosphonate. J Bone Miner Res 1995; 10: 956-962.

3. Thiebaud D, Sauty A, Burckhardt P 등. An in vitro and in vivo study of cytokines in the acute-phase response associated with bisphosphonates. Calcif Tissue Int 1997; 61: 386-392.

4. Mariani S, Muraro M, Pantaleoni F, Fiore F, Nuschak B, Peola S, 등. Effector T cells and tumor cells as immune targets of Zolendronic acid in multiple myeloma. Leukemia 2005; 18: 139-45.

5. Masoodi, Nasseer A. Oral Bisphosphonates and the Risk for Osteonecrosis of the Jaw. BJMP 2009:2(2) 11-15. June 2009).

6. Woo SB, Hellstein JW, and Kalmar JR. Systemic Review: Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006; 144:753-6.

7. Wilkinson GS, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Intravenous bisphosphonate therapy and inflammatory conditions or surgery of the jaw: a population based analysis. J Natl Cancer Institute 2007 Jul 4; 99(13): 1016-24.

8. Corfield, 등. Assessment of the hip reduction angle for predicting osteoarthritis of the hip in the Labrador Retriever. Aust Vet J. 2007 Jun; 85(6):212-6.

9. Birrell 등. Predicting radiographic hip osteoarthritis from range of movement. Oxford Journals Medicine Rheumatology, Volume 40, Issue 5Pp. 506-512.

10. Takahashi 등. Prediction model for knee osteoarthritis based on genetic and clinical information. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R187

모든 참조 문헌의 내용은 참조함으로써 그 전체가 모든 목적을 위해 본 발명에 병합된다.

전술한 것은 본 발명을 예증하는 것이고 이를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 비록 본 발명의 몇 개 예증적 구체예들이 설명되어 있지만, 당해 분야의 기술자들은 본 발명의 신규한 교시 및 장점으로부터 실질적으로 이탈하지 않고 상기 예증적 구체예에서 많은 변경이 가능하다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 따라서, 모든 그러한 변경은 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 따라서, 전술한 것은 본 발명을 예증하는 것이고 개시된 특정 구체예들에 제한적인 것으로 해석되어서는 안되며, 및 개시된 구체예는 물론 다른 구체예에 대한 변경은 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 하기 청구범위에 의해 정의되며, 청구범위의 등가물로 그 속에 포함된다.

Claims

골관절염 치료 또는 예방 방법으로서, 스테로이드 및 하기 식의 화합물의 조합물을 이의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법:

상기 식에서 R₁은 5-원 헤테로아릴 기이고, 이종원자로서, 2 내지 4개 N-원자 또는 1 또는 2개 N-원자는 물론 1개의 O- 또는 S-원자를 포함하며, 및 미치환되어 있거나 또는 저급 알킬, 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 할로겐에 의해 치환된 페닐에 의해 C-치환되거나, 또는 저급 알콕시, 하이드록시, 디-저급 알킬아미노, 저급 알킬티오 및/또는 할로겐에 의해 C-치환되고, 및/또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 N-원자에서 N-치환되며, 및 R₂는 수소, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬티오 또는 할로겐이고,
여기서, 용어 "저급"은 1 내지 7개 탄소 원자들을 의미하는 것으로,
저급 알콕시는 C_1-4 알콕시이고,
디-저급 알킬아미노는 디-C_1-4 알킬아미노이고,
저급 알킬티오는 C_1-4 알킬티오이고,
할로겐는 불소, 염소 또는 브롬이다.
제1항에 있어서,
식 I의 화합물은 졸레드론 산인, 방법.
제1항에 있어서,
상기 방법은 골관절염을 앓는 환자를 치료하는 것을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 방법은 골관절염을 앓고 있거나 앓게 될 것이라고 가르키는 위험 인자를 가진 환자에 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제2항에 있어서,
상기 졸레드론산은 주입을 통해, 또는 피부하 또는 구강 또는 근육내로 투여되고, 및 상기 스테로이드 졸레드론산 주입 중에, 한 시간 전 또는 후에 또는 그 사이에 투여되는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 졸레드론산은 주입을 통해, 또는 피부하 또는 구강 또는 근육내로 투여되고, 및 상기 스테로이드 졸레드론산 주입 중에, 한 시간 전 및 후 사이에 투여되는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 스테로이드는 구강, 정맥내, 피부하, 근육내, 흡입, 관절내 주입, 또는 직장 좌약으로 투여되는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 스테로이드의 투여량은 프레드니솔론의 5 ㎎ 내지 50 ㎎과 등가인, 방법.
메틸 프레드니솔론 및 졸레드론산을 정맥내 투여용의 약학적 허용 용액 내에 포함하는 조성물.
제9항에 있어서,
상기 용액은 식염수 및 인산염 완충 식염수로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
제9항에 있어서, 프레드니솔론 및 졸레드론산의 조합 양은 약 9 내지 55 ㎎인, 방법.
제11항에 있어서,
골관절염을 치료하는 정맥내 주입용으로 4 또는 5 ㎎ 졸레드론산이 5 내지 50 ㎎ 프레드니솔론과 생리 식염수 (Normal Saline)에서 용해되는, 방법.
스테로이드 및 졸레드론산의 조합물을 마취제와 같이 또는 없이 관절에 직접적으로 투여하는 것을 포함하는, 관절에서의 골관절염을 치료하는 방법.
제13항에 있어서,
상기 관절은 무릎, 척추, 어깨, 엉덩이, 손목, 손바닥, 지절간관절, 발목, 중족골, 팔꿈치, 발목, 척추관절 또는 면관절을 포함하나 이에 해당하지 않은 임의의 관절인, 방법.
제13항에 있어서,
상기 스테로이드는 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노나이드, 부데소나이드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 할시노나이드, 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-발러레이트, 아클레오메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카바메이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루코르틸론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 및 플루프레드니덴 아세테이트, 하이드로코르티손- 17-부티레이트, 17-아세포네이트, 17-부테프레이트, 및 프레드니카베이트, 또는 이의 약학적 허용염으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
제13항에 있어서,
상기 마취제는 리도카인, 마르카인, 이의 약학적 허용염, 또는 이의 혼합물인, 방법.
제13항에 있어서,
상기 마취제는 테트라카인, 옥시부프로카인, 벤조카인, 부탐벤, 디부카인, 프라목신, 프로파라카인, 프록시메타카인, 코카인, 덱스메데토미딘 및 프로포폴로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.