CN105324113B - 共同施用类固醇和唑来膦酸以预防和治疗骨关节炎 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了可用于治疗骨关节炎的组合治疗。所述组合治疗包括共同施用类固醇和唑来膦酸。共同施用类固醇可减低细胞因子的产生，因此可减低唑来膦酸的促炎效应。共同施用唑来膦酸和类固醇可治疗骨关节炎，并帮助预防具有发生骨关节炎风险患者中骨关节炎发生。

Description

共同施用类固醇和唑来膦酸以预防和治疗骨关节炎
技术领域
本发明总体涉及共同施用类固醇和唑来膦酸以预防和治疗骨关节炎(“OA”)的使用方法。类固醇施用可以经口、肠胃外、吸入或者通过栓剂。本发明还涉及将7.5mg甲基泼尼松龙与4mg或5mg唑来膦酸混合并以生理盐水输注的物质组合物。
背景技术
唑来膦酸，商品名：择泰/密固达/密固(Zometa/Aclasta/Reclast)，是一种含氮的二磷酸盐，可用于治疗恶性高钙血症、用于治疗恶性肿瘤例如前列腺癌和乳癌相关的骨转移、用于预防和治疗骨质疏松症以及用于治疗佩吉特氏病。唑来膦酸可通过静脉输注施用，每3-4周给予4mg(择泰)，用于多发性骨髓瘤和其他恶性肿瘤的骨转移或者每年一次给予5mg(密固达/密固)用于非肿瘤适应症。其还可根据需要用于治疗恶性高钙血症。
施用唑来膦酸的并发症称为“给药后综合征”(PDS)，其可影响约44％的患者，如择泰处方信息中所述(http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Zometa.pdf)。所述综合征的特征是发烧、恶心、骨痛、关节痛、肌痛、畏寒等。此外，施用唑来膦酸可引起骨关节炎患者的关节痛恶化，如择泰/密固达/密固处方信息所述。该现象的病原学尚未被鉴定，但与肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素6(IL-6)和γ-干扰素(γIFN)水平的升高相关(Dicuonzo G et al 2003,Schweitzer DH et al 1995,Thiebaud D et al1997)。这些细胞因子通常由T细胞产生。唑来膦酸可引起一组T细胞称为γδT细胞的刺激(Mariani S et al 2005)。这些细胞，特别是Vγ9/Vγ2T细胞，受激后可构成达10％的循环CD3 T细胞。受唑来膦酸激发后，所述γδT细胞产生白细胞介素2(IL-2)和TNF。IL-2继而可刺激产生其他细胞因子例如IL-6和γIFN。因此，唑来膦酸处理可刺激一组T细胞，其可通过产生和释放促炎细胞因子导致给药后综合征。
可避免产生给药后综合征的组合物和方法是有利的。本发明提供了这样的组合物和方法。
骨关节炎(OA)是受遗传和环境因素影响的最常见的骨和关节疾病。骨关节炎是耗弱性病症，每年可影响数百万患者。用于治疗骨关节炎的许多疗法必须每天给予，并且在某些情况下每天给予多次以产生缓解。持续给予所述治疗剂包括非类固醇抗炎药(NSAIDS)可随时间产生肝障碍和胃肠穿孔。此外，其可引起肾功能损伤。其他治疗OA的措施包括直接将透明质酸注入膝关节，其可产生3到6个月的缓解。其不可用于除膝关节以外的任意其它关节。关节内类固醇可用于治疗OA，但是以除关节内途径之外的任何途径给予时其具有短暂效应并且是无效的。因此，经口、静脉内、直肠、吸入和局部给予类固醇对于治疗OA是无用的。所有的关节内治疗具有注射过程疼痛和可能关节感染的副作用。所有这些药物可治疗疼痛，但对所述疾病没有任何效果。因此，没有疾病改善剂可治疗OA。提供可更低频率给予、具有较少副作用并且有效的针对骨关节炎的另外的治疗是有利的。最后，疾病改善药物是非常有益的。除经鉴定患有骨关节炎的患者外，还有骨关节炎高危的患者。有公认的医学测试可鉴定所述患者。例如，相关性研究已揭示了OA背后的遗传因素，其易感基因，这使得医师可基于基因型信息预测疾病发生。预测测定可筛选单个易感基因，或者更优选地筛选易感基因组合。但是，几乎没有可用于发生骨关节炎高危患者的预防性治疗。
提供可预防经鉴定为发生骨关节炎高危患者中骨关节炎发生的组合物和方法是更有利的。
本发明提供了所述组合物和方法。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及共同施用类固醇和唑来膦酸以预防或治疗骨关节炎。类固醇可经口(以凝胶剂、胶囊、片剂、粉剂、液体或其他药学上可接受的形式提供)、静脉内、肌肉内、或吸入形式、栓剂或者直接注入关节中施用。
共同施用类固醇可减低上述细胞因子的产生，因此可减低唑来膦酸的促炎效应。共同施用类固醇和唑来膦酸可治疗骨关节炎，并帮助预防具有骨关节炎风险的患者中的骨关节炎发生。目前的骨关节炎治疗是频繁给予的，例如每天一次或者每天数次。相反地，该组合可每年一次、半年一次、每季度一次或者每月一次给予。
具体实施方式
描述了可用于治疗和预防骨关节炎的组合物和方法。所述组合物包含唑来膦酸和类固醇。
唑来膦酸
唑来膦酸如下式：
唑来膦酸通常以二磷酸盐形式施用，并且可以药学上可接受的盐的形式施用。
唑来膦酸类似物公开于例如美国专利No.4,939,130中，所述类似物也意图包含在本发明的范围内并可在本发明的每个实施方案中替代唑来膦酸。所述类似物通常具有下式：
其中，R1是5元杂芳基，其含有2到4个N-原子或者1或2个N-原子以及1个O-或S-原子作为杂原子，并且其是未经取代的，或者是由低级烷基，苯基或者由低级烷基、低级烷氧基和/或卤素取代的苯基C-取代的，或由低级烷氧基、羟基、二-低级烷基氨基、低级烷硫基和/或卤素C-取代的；和/或在能够被低级烷基、低级烷氧基和/或卤素取代的N-原子位点N-取代的，并且R2是氢、羟基、氨基、低级烷硫基或卤素。
含有2到4个N-原子或者1或2个N-原子以及1个O-原子或S-原子作为杂原子的5元杂芳基的实例包括：咪唑基，例如咪唑-1-基、咪唑-2-基或咪唑-4-基，吡唑基，例如吡唑-1-基或吡唑-3-基，噻唑基，例如噻唑-2-基或噻唑-4-基，或者次优选地，噁唑基，例如噁唑-2-基或噁唑-4-基，异噁唑基，例如异噁唑-3-基或异噁唑-4-基，三唑基，例如1H-1,2,4-三唑-1-基、4H-1,2,4-三唑-3-基或4H-1,2,4-三唑-4-基或2H-1,2,3-三唑-4-基，四唑基，例如四唑-5-基，噻二唑基，例如1,2,5-噻二唑-3-基，和噁二唑基，例如1,3,4-噁二唑-2-基。所述基团可含有一种或多种相同或不同的、优选一种或两种相同或不同的选自开始述及的基团的取代基。
基团
所述未被取代的或者被取代的R1，例如是咪唑-2-基或咪唑-4-基，其是未被取代的或者被苯基或如所述取代的苯基C-取代的，或者其是被C1-4烷基例如甲基C-取代或N-取代的，并且典型地是咪唑-2-基，1-C1-4烷基咪唑-2-基，例如1-甲基咪唑-2-基，或者2-或5-C1-4烷基咪唑-4-基，例如2-或5-甲基咪唑-4-基，未被取代的噻唑基，例如噻唑-2-基，或者未被取代的或者被C1-4烷基例如甲基取代的1H-1,2,4-三唑基，例如1-C1-4烷基-1H-1,2,4-三唑-5-基，例如1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基，或者咪唑-1-基，吡唑-1-基，1H-1,2,4-三唑-1-基,4H-1,2,4-三唑-4-基，或者未被取代的或者被苯基或如所述取代的苯基或者被C1-4烷基例如甲基C-取代的四唑-1-基，例如咪唑-1-基、2-,4-或5-C1-4烷基咪唑-1-基，例如2-,4-或5-甲基咪唑-1-基，吡唑-1-基，3-或4-C1-4烷基吡唑-1-基，例如3-或4-甲基吡唑-1-基,1H-1,2,4-四唑-1-基，3-C1-4烷基-1H-1,2,4-三唑-1-基，例如3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基,4H-1,2,4-三唑-1-基,3-C1-4烷基-4H-1,2,4-三唑-4-基，例如3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基或1H-1,2,4-四唑-1-基。
下文中由术语“低级”限定的基团和化合物应被理解为典型地意指含有多达7个碳原子(包括7个碳原子)，优选含有多达4个碳原子(包括4个碳原子)。一般术语例如具有如下含义：
低级烷基是例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙级或丁基以及异丁基、仲丁基或者叔丁基，并且还可以是C5-7烷基，例如戊基、己基或庚基。
苯基-低级烷基是例如苯基-C1-4烷基，优选1-苯基-C1-4烷基例如苄基。
低级烷氧基是例如C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
二-低级烷基氨基是例如二-C1-4烷基氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二丙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或者二丁基氨基。
低级烷硫基是例如C1-4烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基，以及异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基。
卤素是例如具有多达35(包括35)的原子数的卤素，例如氟、氯或溴。
唑来膦酸或者式I的其他化合物的药学上可接受的盐，优选地包括其与药学上可接受的碱的盐，例如来自Ia、Ib、IIa和IIb族金属的无毒金属盐，例如碱金属盐优选钠盐或钾盐，碱土金属盐优选钙盐或镁盐、铜盐、铝盐或锌盐，以及铵盐其具有氨或有机胺或季铵碱例如游离的或者C-羟基化的脂肪族胺优选单-、二-或三-低级烷基胺例如甲胺、乙胺、二甲胺或二乙胺，单-、二-或三-(羟基-低级烷基)胺例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷或2-羟基-叔-丁胺、或N-(羟基-低级烷基)-N,N-二-低级烷基胺或者N-(多羟基-低级烷基)-N-低级烷基胺例如2-(二甲基氨基)乙醇或D-葡萄糖胺，或者季铵脂族氢氧化物例如四丁基氢氧化铵。
唑来膦酸以及式I的其他化合物还可以内盐的形式存在，只要R1基团足够碱性。所述化合物因而也可被转化为相应的酸加成盐，通过强质子酸例如氢卤酸、硫酸、磺酸例如甲磺酸或对-甲苯磺酸或者氨基磺酸例如N-环己基氨基磺酸处理。
在一个实施方案中，唑来膦酸是经FDA许可施用的，即通过输注，典型地每年1次或者每两年1次输注约4到5mg的输注液用于绝经后妇女。在另一个实施方案中，唑来膦酸施用更频繁，例如每半年1次、每季度1次或者每月1次。
当以输注液施用时，唑来膦酸是以适于静脉施用至人或其他动物患者的形式施用的。
本文中，“适于静脉施用至人或其他动物患者”是指包含利福拉齐和一种或多种药学上可接受的赋形剂例如盐(其形成盐溶液)的水性溶液。适于静脉施用至人或其他动物患者的溶液不包括可危害患者健康的赋形剂。例如，某些有机溶剂(例如二甲基亚砜、乙醇、丙醇、丙酮和二甲基甲酰胺)易与水混合，并可用于制备不溶性化合物的水性溶液。但是所述有机溶剂在某些浓度是有毒的，因此在有害浓度时不应静脉施用至患者。此外，适于静脉施用至人的溶液典型地具有介于4和9之间的pH。因此，所述溶液可适当地缓冲，例如使用磷酸盐缓冲盐水缓冲。
“输注”意指持续静脉施用唑来膦酸、或式I的其他化合物或其药学上可接受的盐，超过5分钟的时间，其中所述化合物理想地以恒定或接近恒定的速率施用。
所述实施方案的一方面，患者补充钙和/或维生素D，如果食物摄入不充足。是否需要补充可由医师容易地确定。
所述实施方案的另一方面，为预防给予糖皮质激素至少12个月可能引起患者糖皮质激素诱导的骨质疏松症，每年1次通过静脉输注施用唑来膦酸5mg，施用时间不短于约5分钟，优选不短于约15分钟。为预防绝经后妇女的骨质疏松症，每2年1次静脉内通过静脉输注施用唑来膦酸5mg，时间不短于15分钟。因此，给予绝经后妇女的频率可以是每2年1次。患者必须充分地补充钙和维生素D，如果食物摄入不充足。绝经后妇女每天需要平均1200mg钙和800到1000国际单位维生素D。
但是，在另外的实施方案中，通过注射施用唑来膦酸。唑来膦酸的半衰期(t1/2α)约0.24小时，并且其施用已知与许多患者亚群的一些副作用相关。共同施用类固醇可帮助最小化或消除这些副作用。“共同施用”意指类固醇可在唑来膦酸之前或其后的2小时之内施用，典型地在唑来膦酸之前或其后的1小时之内施用，并且更典型地同时施用或者在唑来膦酸之前或其后的半小时之内施用。
类固醇
适合的类固醇包括例如氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安奈德、曲安西龙醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松、醋酸氟轻松、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙、氢化可的松-17-戊酸酯、阿氯米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、倍他米松二丙酸酯、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟可龙己酸酯(fluocortilonecaproate)、氟可龙匹伐酯、以及醋酸氟甲叉龙、氢化可的松-17-丁酸酯、17-醋丙酯、17-丁丙酸酯和泼尼卡酯。施用的类固醇的合适剂量可由本领域技术人员例如治疗医师容易地确定。但是，在一个实施方案中，类固醇的剂量不超过50mg当量的泼尼松龙，并且不少于5mg当量的泼尼松。类固醇可经口给予(例如7.5mg泼尼松)、单独输注(例如7.5mg甲泼尼龙)、与唑来膦酸混合在同一输注液中，或者经肌内、皮下、直肠栓剂、吸入剂施用，或者直接注入关节。
考虑到将类固醇与唑来膦酸或式I的其他化合物或其药学上可接受的盐一起施用，明确哪些适于口服、哪些适于注射(肌肉注射(IM)或静脉注射(IV))是有利的。下表列出了适于口服和/或注射的类固醇。
表1
另外的治疗剂
另外的治疗剂可与类固醇和唑来膦酸一起施用。例如，可施用镇痛剂和麻醉剂。麻醉剂是可阻断神经冲动从不舒适区域到脑的任意化合物。代表性麻醉剂包括局部麻醉剂，例如丁哌卡因、普鲁卡因(奴佛卡因)、氯普鲁卡因(盐酸氯普鲁卡因)、可卡因、利多卡因、丁卡因(阿美索卡因、潘妥卡因)、甲哌卡因、依替卡因(盐酸衣卡因)、布比卡因(丁哌卡因)、地布卡因(辛可卡因、奴白卡因)、丙胺卡因(盐酸丙胺卡因)、奥布卡因(盐酸奥布卡因)、丙对卡因(爱尔卡因、opthaine和opthetic)、苯佐卡因(对氨基苯甲酸乙酯)、氨苯丁酯(对氨苯甲酸丁酯)、奥布卡因、普莫卡因、丙美卡因和α-2肾上腺素能受体激动剂例如右美托咪啶和异丙酚。
麻醉剂的选择将取决于需要缓解的不舒适的类型，并且是麻醉领域技术人员公知的。例如，利多卡因和丁哌卡因通常与可的松或氢化可的松一起直接注入关节中。
除施用唑来膦酸时给予另外的治疗剂外，患者可通过摄入葡糖氨基聚糖例如透明质酸、葡糖胺、软骨素等补充所述治疗。所述葡糖氨基聚糖典型地以口服剂型施用，例如丸剂、片剂、胶囊等，并且透明质酸可与唑来膦酸或其药学上可接受盐以及类固醇一起直接注入膝、肩(优选地，肩关节)、腰椎及其他关节，如果需要。
治疗方法
为治疗骨关节炎患者，可给予患者唑来膦酸和类固醇的组合。为获得最大效果，应在骨关节炎(“OA”)发病早期或者至少尽早开始治疗。
所述施用例如可以每年1次。在一个实施方案中，通过同时注射施用唑来膦酸和类固醇。
所述实施方案的一个方面，可将7.5mg甲泼尼龙和约4mg到约5mg唑来膦酸一起溶于适合的媒介例如生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(高达100cc)中(通过室温轻轻搅拌1分钟)用于注射。所述混合物保存在室温时理想地在混合的5分钟之内使用，冷藏保存时理想地在1小时内使用，以最小化形成沉淀的可能。
另一个实施方案中，经口或通过吸入给予类固醇，通过输注给予唑来膦酸。
另一个实施方案中，将唑来膦酸或式I的其他化合物与类固醇的混合物直接注入关节，例如膝、肩或髋关节。所述实施方案中，可将唑来膦酸与类固醇与麻醉剂组合，或者可将麻醉剂在唑来膦酸和类固醇的组合之前或其后不久给予。
所述实施方案的代表性麻醉剂包括利多卡因和丁哌卡因。
所述实施方案的代表性类固醇包括可的松、氢化可的松及其药学上可接受的盐。
预测骨关节炎发生的方法
本文中用于治疗骨关节炎的方法也可用于预防具有产生骨关节炎风险患者骨关节炎的发生。
为获得最大效能，应在患者处于OA发病早期时开始治疗(见，例如,Yu et al.,"Efficacy of zoledronic acid in treatment of osteoarthritis is dependent onthe disease progression stage in rat medial meniscal tear model,”ActaPharmacol Sin.2012 Jul；33(7):924-34)。相应地，其可用于鉴定具有发生骨关节炎风险的患者，并最小化对其关节的损伤。
文献中描述了多种可预测人和其他哺乳动物骨关节炎的方法。所述方法包括例如评估关节可动性和使用已知可预兆骨关节炎的等位基因进行遗传测试。例如，可预测拉布拉多猎犬的髋部骨关节炎的方法可见于Corfield,et al.,“Assessment of the hipreduction angle for predicting osteoarthritis of the hip in the LabradorRetriever,”Aust Vet J.2007 Jun；85(6):212-6。可预测人髋部骨关节炎的方法可见于例如Birrell et al.,“Predicting radiographic hip osteoarthritis from range ofmovement,”Oxford Journals Medicine Rheumatology,第40卷,第5期，Pp.506-512。运动范围受限可预测新呈现者中OA的存在以对髋部疼痛进行初级保健，并且检查结果可用于提示使用本发明的方法进行治疗的决策。
可预测膝骨关节炎的方法可见于例如Takahashi et al.,“Prediction modelfor knee osteoarthritis based on genetic and clinical information,”ArthritisResearch & Therapy 2010,12:R187。骨关节炎(OA)是受遗传和环境因素影响的最常见的骨和关节疾病。近来相关的研究发现了OA背后的遗传因素，其易患基因，这使得可基于基因型信息预测疾病发生。预测可基于单个易患基因的效应，或者使用基于多于1种基因的OA-预测模型。可评估的风险等位基因包括3种易患基因，无孢蛋白(ASPN)、生长分化因子5(GDF5)和双血管性血友病因子A结构域(DVWA)。临床信息和风险等位基因数量可用于OA预测。
通过以下非限定性实施例可更好地理解本发明。
实施例1:使用唑来膦酸和类固醇治疗骨关节炎患者
8位骨关节炎患者通过单次单独输注唑来膦酸(4位患者)或者单次输注泼尼松和唑来膦酸的组合(ZP,4位患者)进行治疗。所有4位输注唑来膦酸的患者都发生PDS。相反地，接受ZP的患者没有一个发生PDS。
8位受试者中，5位具有骨关节炎。所述5位中，3位用ZP治疗，2位用唑来膦酸治疗。所有3位用ZP治疗的受试者单次输注后关节疼痛减轻6个月(VAS衡量)，1位受试者单次输注后关节疼痛减轻达到1年。与单次输注之前相比，唑来膦酸治疗的2位患者具有相同(1位)或者更差(1位)水平的疼痛。
另外的研究中，这项单盲、单中心研究，20位膝骨关节炎受试者以1:1比例随机接受ZP或ZA静脉注射。跟踪受试者6个月。通过疼痛变化以偏离本底(平均值)100mm视觉模拟打分(VAS)测定效力。在不摄取缓解用药(NSAIDS或曲马多)时询问患者的疼痛水平。测定本底和6个月的骨矿物质密度(BMD)以确定对骨的影响。
结果见下表2：
表2
ZP显著地比单独ZA更有效地控制OA，具有无给药后综合征的额外益处。所述效力可能并非来自泼尼松龙，由于IV泼尼松龙本身对关节炎疼痛无效，这是不将类固醇经口或静脉用于骨关节炎(仅在关节内部2)的原因。
此外，泼尼松龙的效应是短暂的，短于1天，因此不能解释6个月后的镇痛作用。ZA的效应与早期研究中所见相似。
参考文献
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本文中所有参考文献的内容在此以引用方式全文纳入本文用于所有目的。
上述是对本发明的解释，不应被理解为限定本发明。虽然仅描述了本发明的少数示例性实施方案，本领域技术人员应容易地理解示例性实施方案中可形成许多修饰而不实质上偏离本发明的新颖性和优点。因此，所述所有的改变都意图包含在权利要求确定的本发明的范围内。因此，应理解，上述是本发明的说明，不应被理解为限定于具体公开的实施方案，并且所述对公开的实施方案的修饰以及其他实施方案意图包含在权利要求的范围内。本发明由下述权利要求所限定，所述权利要求的等价包含其中。

Claims (12)

1.类固醇和唑来膦酸或其药学上可接受的盐的组合在制备治疗或预防有需要的患者中的骨关节炎的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述用途涉及治疗骨关节炎患者。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述用途涉及将所述组合施用至具有指示其患有骨关节炎或者将患骨关节炎的危险因素的患者。
4.如权利要求1所述的用途，其中唑来膦酸或其药学上可接受的盐是通过输注或经皮下或经口或经肌内给予的，并且类固醇是在唑来膦酸或其药学上可接受的盐输注过程中或者唑来膦酸或其药学上可接受的盐输注之前或其后1小时之间给予的。
5.如权利要求1所述的用途，其中唑来膦酸或其药学上可接受的盐是通过输注或经皮下或经口或经肌内给予的，并且类固醇是在大约唑来膦酸或其药学上可接受的盐输注之前1小时和其后1小时之间给予的。
6.如权利要求1所述的用途，其中类固醇是经口、静脉内、皮下、肌内、吸入、注入关节或者通过直肠栓剂给予的。
7.如权利要求1所述的用途，其中类固醇的剂量等价于5mg和50mg之间的泼尼松龙。
8.类固醇和唑来膦酸或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗关节中骨关节炎的药物中的用途，所述组合含或不含麻醉剂。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述关节是任意关节，包括但不限于膝、椎骨、肩、髋、腕、掌、指间、跗骨、跖骨、肘、踝、脊椎关节或者关节突关节(facetal joint)。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述类固醇选自由氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安奈德、曲安西龙醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松、醋酸氟轻松、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙、氢化可的松-17-戊酸酯、阿氯米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、倍他米松二丙酸酯、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟可龙己酸酯、氟可龙匹伐酯、以及醋酸氟甲叉龙、氢化可的松-17-丁酸酯、17-醋丙酯、17-丁丙酸酯和泼尼卡酯或其药学上可接受盐组成的组。
11.如权利要求8所述的用途，其中所述麻醉剂是利多卡因、丁哌卡因、其药学上可接受盐或其混合物。
12.如权利要求8所述的用途，其中所述麻醉剂选自由丁卡因、奥布卡因、苯佐卡因、氨苯丁酯、地布卡因、普莫卡因、丙对卡因、丙美卡因、可卡因、右美托咪啶和异丙酚组成的组。
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