KR20150106357A - 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물 - Google Patents

뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방에 유용한 다비가트란의 경구 전달에 효과적으로 사용되는데 적합한 전구약물에 관한 것으로서, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물 에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure pat00197

상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방에 유용하며, 다비가트란의 흡수율, 즉 생체이용률이 개선되어 경구 전달에 효과적으로 사용되는데 적합하다.

Description

뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of stroke and systemic embolism}
본 발명은 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방에 유용한 다비가트란의 경구 전달에 효과적으로 사용되는데 적합한 전구약물에 관한 것이다.
다비가트란(Dabigatran)은 하기 화학식 A의 구조를 갖는 화합물로서, 트롬빈 억제 활성 및 트롬빈 시간 연장 활성을 나타내며, 상기 화합물은 수술 후 심부 정맥 혈전증 예방, 뇌졸중 예방에 사용될 수 있으며, 특히 심방 세동을 가진 환자에서의 뇌졸중 예방에 사용될 수 있는 강력한 트롬빈 억제제이다.
<화학식 A>
Figure pat00001
국제특허공개공보 WO 98/37075호에는 생체내에서 약효를 나타내는 다비가트란으로 분해되는 다비가트란 전구약물에 대하여 개시한다. 약 21종의 전구약물 중 하기 화학식 B 화합물 즉, 다비가트란 에텍실레이트(Dabigatran etexilate)가 개시되어 있다. 또한 다비가트란의 트롬빈 시간 연장에 관한 시험이 개시되어 있다.
<화학식 B>
Figure pat00002
또한, 국제특허공개공보 WO 03/074056호에는 다비가트란-에텍실레이트의 경구 용도를 위한 개선된 제형을 개시하며 활성물질의 바람직한 염으로 다비가트란-에텍실레이트의 메탄설폰산 부가염, 즉 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트가 개시되어 있다.
국제특허공개공보 WO 05/028468호에는 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 물리화학적 성질, 특히 안정성 및 흡습성에 대하여 기술되어 있다. 높은 안정성과 낮은 흡습성을 위해 융점이 Tm.p.=180±3℃ (형태 I), Tm.p.=190±3℃ (형태 Ⅱ) 또는 Tm.p.=120±5℃ (반수화물) (DSC=시차주사열량계로 측정된; 최대 피크로 측정; 가열 속도: 10℃/분)인 결정형 및 그 제조 방법에 대해 개시되어 있다. 같은 맥락으로, 국제특허공개공보 WO 06/131491호에는 Tm.p.=135±3℃ (무수 형태 Ⅰ), Tm.p.=150±3℃ (무수 형태 Ⅱ) 또는 Tmp.=90±5℃ (4수화물) (DSC에 의한 결정; 피크 최대값에 의한 평가; 가열 속도: 10℃/분)의 융점으로 특성이 규명되는 다비가트란 에텍실레이트의 결정형에 대하여 개시되어 있다. 국제특허공개공보 WO 08/059029호는 다비가트란 에텍실레이트의 무수결정형 III(Tmp=128±5℃), IV(Tmp=133±5℃), 일수화물 형태 I(Tmp=128±5℃), II(Tmp=128±5℃) 및 용매화물 I (Tmp=123±5℃)의 결정형이 개시되어 있다. 국제특허공개공보 WO 12/027543호에는 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 신규 결정형(Form A, B, C, D, G, H 및 III) 및 다비가트란 에텍실레이트의 신규 결정형(Form E, F, J, K 및 L) 이 개시되어 있다.
또한 국제특허공개공보 WO 08/043759호에는 다비가트란 에텍실레이트의 신규 염 즉, 겐티스산염(결정형 II), 베실산염(결정형 I, II, III), 염산염(결정형 II, V, VI), 시클라믹산염(결정형 I, II), 에탄디술폰산염(결정형 I, II, III, IV), 2-나프탈렌술폰산염(결정형 I, II, V), 인산염(결정형 I, II), 사카린(결정형 I, II, III, IV, V), 살리실산염(결정형 II, III), 숙신산염(결정형 I, III), D-타르타르산염(결정형 I, II, V), 토실산염(결정형 I, V, VI, VII), 푸마르산염(결정형 III, IV), D-글루쿠론산염(결정형 I, II, III), 이세타이온산염(결정형 III), L-말레산염(결정형 I), D-말레산염 (결정형 I), 만델산염(결정형 I), 1,5-나프탈렌술폰산염(결정형 I), 옥살산염(결정형 I, II, V), 프로피온산염(결정형 I, II)이 개시되어 있으며, 국제특허공개공보 WO 11/110876호에는 다비가트란 에텍실레이트의 신규염 즉, 인산염(결정형 III), 푸마르산염(결정형 V), 황산염(결정형 I), 말레산염(결정형 II), 옥살산염(결정형 VI), 염산염(결정형 VII, VIII, IX, X), p-톨루엔술폰산염(결정형 VIII, IX), 메실산염(결정형 IV)의 신규 결정형을 개시하고 있다.
그러나, 이러한 결정성을 가지는 다비가트란 에텍실레이트의 메탄설포네이트 및 신규염의 생체이용률 또한 약 3~7%로 극히 낮아 다비가트란의 생체이용률의 개선이 필요한 실정이다.
본 발명은 다비가트란의 신규의 전구약물을 제공하는 것이다.
그리고 본 발명은 상기 신규의 전구약물을 포함하는 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 다비가트란의 전구약물로서 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방에 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00003
상기 화학식 1에서,
B는 에틸,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
또는
Figure pat00007
이며,
B가 에틸일 때; A는
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
또는
Figure pat00011
이고,
B가
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
또는
Figure pat00015
일 때; A는 n-헥실이고,
여기서, R1은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬, C3~C7의 사이클로알킬이고,
R2는
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
또는
Figure pat00020
이고,
Y는 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬이고,
Z는
Figure pat00021
또는
Figure pat00022
이고,
R3은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬, 옥소, 할로겐이나 페닐로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬, C3~C7의 사이클로알킬이고,
X는 O, S, NH이다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 다비가트란 에텍실레이트 보다 생체흡수율이 동등 이상이라는 놀라운 발견에 기초한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 체내에서 실제 유효한 상기 화학식 A 화합물로 전환된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 약리학적으로 유리한 특성은, 약제학적 조성물로서 화합물의 효과적인 사용에 있어 주요 필수 조건이다. 그러나, 또한 활성 성분은 약제학적 조성물로 사용되기 위해 기타 요건도 충족시켜야 한다. 이러한 요소는 대부분이 활성 성분의 물리화학적 성질과 관련이 있다.
당해 요소의 예로는 상이한 주위 환경에서 출발 물질 작용의 안정성, 약제학적 제형의 제조 과정에서의 안정성 및 약제학적 제제의 최종 조성물에서의 안정성이 있으며, 이로 제한되는 것은 아니다. 따라서, 약제학적 조성물을 제조하는데 사용되는 약제학적 활성 성분은, 높은 안정성을 가져야 하고, 또한 상이한 환경 조건에서도 높은 안정성을 보장할 수 있어야 한다. 이는 활성 성분 그 자체 외, 예를 들어 이의 분해 산물을 포함하는 약제학적 조성물 사용을 예방하는데 절대적으로 필요하다. 이러한 경우, 약제학적 제형에서 발견되는 활성 성분의 함량은 특정량보다 더 적을 수 있다.
수분 흡수는, 수분 흡수로 인해 중량이 증가함으로써 약제학적 활성 성분의 함량을 감소시킨다. 수분을 흡수하는 경향이 있는 약제학적 조성물은 저장하는 동안 수분으로부터 보호되어야 하고, 당해 보호는 예를 들어 적합한 건조제의 첨가 또는 약물을 수분으로부터 보호되는 환경 내 저장함으로써 달성될 수 있다. 더욱이, 약제학적 성분이 결과적으로 수분으로부터 보호되지 않는 환경에 노출되는 경우, 제조하는 동안 수분 흡수로 약제학적 활성 성분 함량이 감소될 수 있다. 따라서, 바람직하게, 약제학적으로 활성 성분은 흡습성이 매우 약해야 한다.
활성 성분의 결정 변형이 제제의 재현 가능한 활성 성분 함량에 중요하기 때문에, 결정 형태로 존재하는 활성 성분의 임의 존재하는 다형을 가능한 많이 규명할 필요가 있다. 만약, 활성 성분의 상이한 다형 변형이 존재하는 경우, 이로부터 제조된 약제학적 제제에서 성분의 결정 변형이 변하지 않음을 확증하는 주의가 필요하다. 그렇지 않으면, 이로 인해 약물의 재현력에 해로운 영향을 끼칠 수 있다. 이러한 배경기술을 바탕으로, 약간만이 다형인 특징을 갖는 활성 성분이 바람직하다.
제형의 선택 또는 제조 공정의 선택에 따라 좌우되는 특정 환경 하에서 예외적으로 중요할 수 있는 기타 기준은 활성 성분의 용해도이다. 예를 들어, 약제학적 용액이 제조되는 경우(예: 주입용), 활성 성분이 생리적으로 허용되는 용매에 충분히 용해되어야 함은 필수적이다. 또한, 활성 성분이 충분히 가용성이어야 하는 것은 경구 투여용 약물에 있어서 매우 중요하다.
본 발명의 화합물은 높은 약리학적 효능뿐 아니라 상기 물리화학적 요구사항을 가능한 많이 충족시키는, 약제학적으로 활성인 성분을 제공하며, 취급이 용이하고 안정한 결정형 다비가트란 전구물질을 공업적으로 합성할 수 있다.
본 발명에서 화학식 1의 B가 에틸인 경우는,
에틸 3-(1-메틸-2-(((4-(N-(((5-메틸-2-oxo-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 메독소밀)
에틸 3-(1-메틸-N-(피리딘-2-일)-2-(((4-(N-((((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 파네실)
에틸 3-(1-메틸-2-(((4-(N-((2-모르포리노에톡시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 모페틸)
2-((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)아세트산;(다비가트란 아세메타신)
에틸 3-(2-(((4-(N-((2-(디메틸아미노)에톡시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 시프로디네이트)
에틸 3-(2-(((4-(N-((3-(디메틸아미노)프로폭시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 클로피브라이드)
2-((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)에틸 니코티네이트;(다비가트란 에토피브레이트)
3-((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)프로필 니코티네이트;(다비가트란 로니피브레이트)
에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 카린다실린)
(E)-1-(((아미노(4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)메틸렌)카바모일)옥시)에틸 이소부티레이트;(다비가트란 엔나카빌)
((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트;(다비가트란 피복실)
에틸 3-(2-(((4-(N-((1-아세톡시에톡시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 악세틸)
에틸 3-(1-메틸-2-(((4-(N-((2-메틸-1-(프로피오닐옥시)프로폭시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 포시노프릴)
본 발명에서 화학식 1의 A가 n-헥실인 경우는
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 에텍실레이트 메독소밀)
(2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일 3-(2-(((4-((Z)-N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 에텍실레이트 파네실)
2-모르포리노에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 에텍실레이트 모페틸)
(Z)-2-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)아세트산;(다비가트란 에텍실레이트 아세메타신)
2-(디메틸아미노)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 에텍실레이트 시프로디네이트)
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 에텍실레이트 클로피브라이드)
(Z)-2-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)에틸 니코티네이트;(다비가트란 에텍실레이트 에토피브레이트)
(Z)-3-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)프로필 니코티네이트;(다비가트란 에텍실레이트 로니피브레이트)
2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 에텍실레이트 카린다실린)
(Z)-1-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)에틸 이소부티레이트;(다비가트란 에텍실레이트 엔나카빌)
((t-부톡시카르보닐)옥시)메틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 에텍실레이트 피복실)
1-아세톡시에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 에텍실레이트 악세틸)
(Z)-1-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)-2-메틸프로필 이소부티레이트;(다비가트란 에텍실레이트 알바크로펜 플라카빌)
2-메틸-1-(프로피오닐옥시)프로필 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 에텍실레이트 포시노프릴)
((이소프로폭시카르보닐)옥시)메틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 에텍실레이트 이소프록실)
1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸)
1-((에톡시카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 에텍실레이트 바캄피실린)
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;(다비가트란 에텍실레이트 프록세틸)인 화합물이 바람직한 화합물이며, 상기 화합물들은 메실산염일 수 있다.
또한, 본 발명에서 화학식 1로 표시되는 화합물의 “약학적으로 허용 가능한 염”은 독성이 없거나 적은 산 또는 염기로 제조된 염들을 말한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성일 경우 산(acid) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산과 적당한 비활성 용매로 그러한 화합물의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산부가 염은 프로피온산, 이소부틸산, 옥살산, 사과산, 말론산, 안식향산, 호박산, 수버릭(suberic), 푸마르산, 만데릭산, 프탈릭산, 벤젠설폰산, p-토릴설폰산, 구연산, 주석산, 메탄설폰산, 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산 (monohydrogencarbonic), 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소, 아인산 (phosphorous acid) 등으로 형성된 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 알지네이트 (arginate) 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 같은 유기산의 유사체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의해 제조되는 화학식 1의 약학적으로 허용 가능한 염은 바람직하기는 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 젖산, L-말산, 말론산, 2-나프탈렌술폰산, 니코틴산, 오로트산, 살리실산, 숙신산, L(+)-타르타르산 부가염으로 하기와 같다.
에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-(1S)-캠포-10-술폰산염;(다비가트란 카린다실린 (+)-(1S)-캠포-10-술폰산염)
에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 시트르산염;(다비가트란 카린다실린 시트르산염)
에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 푸마르산염;(다비가트란 카린다실린 푸마르산염)
에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (-)-L-말산염;(다비가트란 카린다실린 (-)-L-말산염)
에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 말론산염;(다비가트란 카린다실린 말론산염)
에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 2-나프탈렌술폰산염;(다비가트란 카린다실린 2-나프탈렌술폰산염)
에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 니코틴산염;(다비가트란 카린다실린 니코틴산염)
에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 오로트산염;(다비가트란 카린다실린 오로트산염)
에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-L-타르타르산염;(다비가트란 카린다실린 (+)-L-타르타르산염)
1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산염;(다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산염)
1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 시트르산염;(다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 시트르산염)
1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 푸마르산염;(다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 푸마르산염)
1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (-)-L-말산염;(다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 (-)-L-말산염)
1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 말론산염;(다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 말론산염)
1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 오로트산염;(다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 오로트산염
1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 살리실산염;(다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 살리실산염)
1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-L-타르타르산염;(다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 (+)-L-타르타르산염)
에틸 3-(1-메틸-N-(피리딘-2-일)-2-(((4-(N-((((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 시트르산염;(다비가트란 파네실 시트르산염)
에틸 3-(1-메틸-N-(피리딘-2-일)-2-(((4-(N-((((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-L-타르타르산염;(다비가트란 파네실 (+)-L-타르타르산염)
((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산염;(다비가트란 피복실 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산염)
((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 시트르산염;(다비가트란 피복실 시트르산염)
((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 (-)-L-말산염;(다비가트란 피복실 (-)-L-말산염)
((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 2-나프탈렌술폰산염;(다비가트란 피복실 2-나프탈렌술폰산염)
((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 오로트산염;(다비가트란 피복실 오로트산염)인 화합물.
본 발명의 화합물은 수화물 형태를 포함하여 용매화된 형태뿐만 아니라 비-용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 당해 방법으로 수득될 수 있는 변형뿐 아니라 다형 형태를 선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
사실상, 놀랍게도 당해 염들의 결정 변형이 하기 실시예 72에 기술된 공정으로 각각 선택적이고 균일하게 제조될 수 있음이 본 발명에 이르러 밝혀졌다. 약제학적 조성물의 사용을 위해서, 이에 함유된 활성 성분이 신뢰성 있는 생체 이용률을 보장하기 위해 반드시 균일한 결정 변형일 필요가 있다. 본 발명에 따른 당해 염들의 결정 형태는, 시차 주사 열량계로 더욱 상세히 조사 되었다. 획득된 그래프를 도1 내지 도8에 나타내었다.
본 발명에 따른 당해 염들의 결정 형태는 X-선 분말 회절로 더욱 상세히 조사되었다. 획득된 그래프를 도 9 내지 16에 나타내었다.
하기 참고 1 내지 8은 당해 분석으로 수득된 데이타를 열거한 것이다.
[참고 1] [참고 2]
Figure pat00023
Figure pat00024
[참고 3] [참고 4]
Figure pat00025
Figure pat00026
[참고 5] [참고 6]
Figure pat00027
Figure pat00028
[참고 7] [참고 8]
Figure pat00029
Figure pat00030
상기 참고 1 내지 8에서 값 “2θ[°]”은 회절각을 °로 표시하며 값 “dValue[Å]”는 격자 평면 사이의 특정 거리를 Å로 나타내었다. 본 발명의 범위 내에서 X-선 분말 그래프는 브루커(Bruker) D8을 사용했다.
다비가트란 에텍실레이트 메실산 염 및 실시예 18, 72, 73, 75, 76에서 제조된 다비가트란 피발레이트 염들의 안정성시험을 실시하였다. 그 결과, 온도가 40℃이고 습도가 75%일 때 실시예 72의 화합물의 경우 다비가트란 에텍실레이트 메실산 염 대비 동등이상으로 안정함을 알 수 있었다.
다비가트란 에텍실레이트 메실산 염 및 실시예 18, 72, 73, 75, 76에서 제조된 다비가트란 피발레이트 염들의 용해도 시험을 실시하였다. 시험 결과, 20wt% 솔루톨 용액에서 DBPM, DBP40, DBP45가 대조약물(DBEtM)과 동등한 용해도를 보였다. 또한 pH 2.0 버퍼 용액에서는 DBP16은 대조약물과 동등한 용해도를 보이고, DBPM과 DBP11은 대조약물보다 나은 용해도를 보였다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 포함하는 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물의 Rat에서의 경구 생체이용률은, 다비가트란 프로파노에이트 메실산 염은 대조약물과 유사한 Cmax를 나타내고, 다비가트란 피복실 메실산 염은 대조약물 동등 이상의 Cmax를 나타내었다. 생체이용률(BA)은 Pradaxa 대비하여 63~84% 수준으로 나타났지만 Pradaxa의 생체이용률이 매우 낮으므로 수치의 상대적 비교가 의미 있다고 보기는 힘들다.
본 발명에 따른 화합물의 mouse에서의 경구 생체이용률은, Cmax는 대조약물(Pradaxa) 대비하여 63~85% 수준으로 나타났고 특히 다비가트란 프로파노에이트 메실산염과 다비가트란 피발레이트 메실산염은 Cmax와 AUCall 모두 대조약물과 비교하여 80% 내외의 값을 나타내며 유사한 정도를 나타내었다.
이러한 효과를 달성하는 데 필요한 복용량은, 정맥내 경로로는 적절하게는 0.1 내지 30mg/kg, 바람직하게는 0.3 내지 10mg/kg이고, 경구 경로로는 0.1 내지 50mg/kg, 바람직하게는 0.3 내지 30mg/kg이며, 각각의 경우, 1일당 1 내지 4회 투여 된다. 이러한 목적을 위해, 본 발명에 따라 제조된 화학식 Ⅰ의 화합물은, 임의로 기타의 활성 물질과 함께, 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 글루코즈, 미세결정성 셀룰로즈, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질(예: 경질 지방) 또는 이들의 적합한 혼합물을 사용하여 제형화하여 통상적인 생약 제제(예: 무피 또는 제피 정제, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제)를 제조할 수 있다.
본 발명은 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방에 유용하며, 다비가트란의 흡수율, 즉 생체이용률이 개선되어 경구 전달에 효과적으로 사용되는데 적합한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물 및 이를 포함하는 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
도 1은 실시예 72에 따라 제조한 결정성 다비가트란 피복실 (+)-(1S)-캠포-10-술폰산염의 미분 주사 열량(DSC) 곡선을 도시한다.
도 2는 실시예 73에 따라 제조한 결정성 다비가트란 피복실 시트르산염의 DSC 곡선을 도시한다.
도 3은 실시예 75에 따라 제조한 결정성 다비가트란 피복실 2-나프탈렌술폰산염의 DSC 곡선을 도시한다.
도 4는 실시예 76에 따라 제조한 결정성 다비가트란 피복실 오로트산염의 DSC 곡선을 도시한다.
도 5는 실시예 79에 따라 제조한 결정성 다비가트란 카린다실린 푸마르산염의 DSC 곡선을 도시한다.
도 6은 실시예 81에 따라 제조한 결정성 다비가트란 카린다실린 말론산염의 DSC 곡선을 도시한다.
도 7은 실시예 83에 따라 제조한 결정성 다비가트란 카린다실린 니코틴산염의 DSC 곡선을 도시한다.
도 8은 실시예 84에 따라 제조한 결정성 다비가트란 카린다실린 오로트산염의 DSC 곡선을 도시한다.
도 9는 실시예 72에 따라 제조한 결정성 다비가트란 피복실 (+)-(1S)-캠포-10-술폰산 염의 X-선 회절 (XRD) 패턴을 도시한다.
도 10은 실시예 73에 따라 제조한 결정성 다비가트란 피복실 시트르산염의 XRD 패턴을 도시한다.
도 11은 실시예 75에 따라 제조한 결정성 다비가트란 피복실 2-나프탈렌술폰산염의 XRD 패턴을 도시한다.
도 12는 실시예 76에 따라 제조한 결정성 다비가트란 피복실 오로트산염의 XRD 패턴을 도시한다.
도 13은 실시예 79에 따라 제조한 결정성 다비가트란 카린다실린 푸마르산염의 XRD 패턴을 도시한다.
도 14는 실시예 81에 따라 제조한 결정성 다비가트란 카린다실린 말론산염의 XRD 패턴을 도시한다.
도 15는 실시예 83에 따라 제조한 결정성 다비가트란 카린다실린 니코틴산염의 XRD 패턴을 도시한다.
도 16은 실시예 84에 따라 제조한 결정성 다비가트란 카린다실린 오로트산염의 XRD 패턴을 도시한다.
도 17은 실시예 16, 18, 36, 40, 38, 39, 49에 따라 제조한 다비가트란 포시노프릴 메실산염, 다비가트란 피복실 메실산염, 다비가트란 에텍실레이트 엔나카빌 메실산염, 다비가트란 에텍실레이트 파네실 메실산염, 다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 메실산 염, 다비가트란 에텍실레이트 피복실 메실산 염, 다비가트란 에텍실레이트 프록세틸 메실산 염에서의 대조약물 대비한 상대적인 생체이용률을 그래프로 도시한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 실시예 및 실험예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> (E)-1-(((아미노(4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)메틸렌)카바모일)옥시)에틸 이소부티레이트의 제조 (다비가트란 엔나카빌)
단계 1 : 1 - 클로로에틸 -4- 나이트로페닐 - 카보네이트의 제조
Figure pat00031
먼저 250ml 플라스크에 4-니트로페놀 10g을 넣고 메틸렌클로라이드 100ml로 용해한다. 반응물을 0~4℃로 냉각하고 피리딘 5.92ml을 서서히 투입한다. 10분간 교반 후 1-클로로에틸 클로로포메이트 8.81ml를 서서히 투입한다. 30분간 교반 후 상온으로 승온하고 밤새 교반 한다. 감압 증류 후 잔사를 디에틸에테르로 용해하고 물, 10wt% 시트르산 수용액, 물의 순서로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조 한 후 감압 하에서 증류하여 1-클로로에틸-4-나이트로페닐-카보네이트 1.67g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.30(dd, 2H), 7.42(dd, 2H), 6.50(q, 1H), 1.93(d, 3H)
단계 2 : 1 -((4- 나이트로페녹시 ) 카보닐옥시 )에틸 이소부티레이트의 제조
Figure pat00032
100ml 플라스크에 이소부티릭산 16.02ml와 단계 1에서 제조된 1-클로로에틸-4-나이트로페닐-카보네이트 (1-1) 0.8g을 넣고 교반한다. 용액에 산화 아연 0.8g과 요오드화 나트륨 0.49g을 투입하고 60~70℃로 가온한다. 24시간 동안 교반한다. 반응물을 상온으로 냉각 후 감압 증류하고 잔사를 에틸아세테이트로 용해 한다. 포화된 탄산수소나트륨과 포화된 염화나트륨을 사용하여 세척한다. 유기층을 분리하고 무수황산마그네슘을 사용하여 건조 후 감압 하에서 증류한다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-((4-나이트로페녹시)카보닐옥시)에틸 이소부티레이트 40mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.28(dd, 2H), 7.38(dd, 2H), 6.83(q, 1H), 2.60(m, 1H), 1.61(d, 3H), 1.22(d, 6H)
단계 3 : 다비가트란 엔나카빌의 제조
Figure pat00033
50ml 플라스크에 단계 2에서 제조된 1-((4-나이트로페녹시)카보닐옥시)에틸 이소부티레이트 0.168g과 테트라하이드로퓨란 15ml을 투입하고 용해한다. 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 0.3g와 트리에틸아민 0.235ml을 투입하고 상온에서 2일간 교반한다. 물을 사용하여 반응을 종결하고 메틸렌클로라이드로 추출 한다. 무수황산나트륨으로 건조 한 후 감압 하에서 증류한다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.15g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.40(s, 1H), 7.72(d, 2H), 7.66(s, 1H), 7.34(m, 1H), 7.25(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.98(m, 2H), 6.70(d, 1H), 6.63(m, 2H), 4.50(s, 2H), 4.42(t, 2H), 4.07(q, 2H), 3.74(s, 3H), 2.80(t, 2H), 2.54(m, 1H), 1.56(d, 3H), 1.30(t, 3H), 1.15(d, 6H)
<실시예 2> (E)-1-(((아미노(4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)메틸렌)카바모일)옥시)에틸 이소부티레이트 염산염의 제조 (다비가트란 엔나카빌 염산염)
Figure pat00034
상기 실시예 1에서 제조된 다비가트란 엔나카빌 100mg을 메틸렌클로라이드에 용해하였다. 디에틸 에테르에 녹아있는 2몰 농도 염산 용액 0.076ml을 상온에서 투입하고 1일 동안 교반하였다. 반응물을 감압 증류하고 디에틸 에테르를 사용하여 고체화를 하여 표제화합물 95mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.32(m, 1H), 7.52~6.53(br, 11H), 4.43(m, 4H), 4.01(m, 4H), 3.83(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.59(m, 2H), 1.61(m, 3H), 1.17~1.25(m, 12H), 0.85(m, 3H)
< 실시예 3> 2-((((4-(((5-((3- 에톡시 -3- 옥소프로필 )(피리딘-2-일) 카바모일 )-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)아세트산의 제조 (다비가트란 아세메타신)
Figure pat00035
글리콜릭산 2.15g과 1,1-카보닐디이미다졸 9.17g을 250ml 플라스크에 넣고 N,N-디메틸포름아미드 150ml에 용해하였다. 상온에서 3시간 30분 교반하였다. 트리에틸아민 7.84ml과 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 10g을 투입하고 70℃ 에서 3일간 교반하였다. 상온으로 냉각 후 물을 사용하여 반응을 종결하고 메틸렌클로라이드로 추출 하였다. 무수황산나트륨으로 건조 한 후 감압 하에서 증류시켰다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 정제하여 표제화합물 830mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.40(m, 1H), 7.95(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.32(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.03(d, 1H), 6.97(m, 1H), 6.71(d, 1H), 6.67(m, 2H), 6.19(m, 1H), 4.61(s, 2H), 4.52(m, 2H), 4.39(t, 2H), 4.05(q, 2H), 3.68(s, 3H), 2.77(t, 2H), 1.19(t, 3H)
<실시예 4> 2-((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)아세트산 메실산염의 제조 (다비가트란 아세메타신 메실산염)
Figure pat00036
상기 실시예 3에서 제조된 다비가트란 아세메타신 0.15g을 에탄올에 용해하였다. 메탄설폰 산 0.016ml을 상온에서 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하였다. 여과물을 상온에서 1시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 134mg을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.35(m, 1H), 7.90(d, 2H), 7.73(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.14(m, 1H), 7.03(d, 1H), 6.90(d, 2H), 4.93(s, 2H), 4.83(s, 2H), 4.20(t, 2H), 3.95(q, 2H), 3.90(s, 3H), 2.68(t, 2H), 2.31(s, 3H), 1.10(t, 3H)
< 실시예 5> 2-((((4-(((5-((3- 에톡시 -3- 옥소프로필 )(피리딘-2-일) 카바모일 )-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)아세트산 염산염의 제조 (다비가트란 아세메타신 염산염)
Figure pat00037
상기 실시예 3에서 제조된 다비가트란 아세메타신 0.15g을 에탄올에 용해하였다. 디에틸 에테르에 녹아있는 2몰 농도 염산 용액 0.12ml을 상온에서 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하였다. 여과물을 상온에서 1시간 동안 감압 건조하여 표제화합물 95mg을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.35(m, 1H), 7.90(d, 2H), 7.73(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.14(m, 1H), 7.03(d, 1H), 6.90(d, 2H), 4.93(s, 2H), 4.83(s, 2H), 4.20(t, 2H), 3.95(q, 2H), 3.90(s, 3H), 2.68(t, 2H), 1.10(t, 3H)
< 실시예 6> 에틸 3-(2-(((4-(N-((1-아세톡시에톡시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 악세틸)
단계 1 : 1 -(( 나이트로페녹시 ) 카보닐옥시 )에틸 아세테이트의 제조
Figure pat00038
100ml 플라스크에 아세트 산 30ml와 실시예 1의 단계1에서 합성 된 화합물 2g을 넣고 교반한다. 용액에 머큐리 아세테이트 5.67g을 투입하고 상온에서 2일 동안 교반한다. 반응물을 감압 증류하고 잔사를 메틸렌클로라이드로 용해 한다. 포화된 탄산수소나트륨과 포화된 염화나트륨을 사용하여 세척한다. 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨을 사용하여 건조 후 감압 하에서 증류한다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-((나이트로페녹시)카보닐옥시)에틸 아세테이트 1.87g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.28(m, 2H), 7.27(m, 2H), 6.84(m, 1H), 1.60(m, 3H), 1.47(m, 3H)
단계 2 : 다비가트란 악세틸의 제조
Figure pat00039
100ml 플라스크에 단계 1에서 제조된 1-((나이트로페녹시)카보닐옥시)에틸 아세테이트 1.85g과 N,N-디메틸포름아미드 40ml을 투입하고 용해한다. 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 3.7g와 디이소프로필에틸아민 1.28ml을 투입하고 상온에서 1일간 교반한다. 물을 사용하여 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출 한다. 무수 황산나트륨으로 건조 한 후 감압 하에서 증류한다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 3.5g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.40(s, 1H), 7.72(d, 2H), 7.66(s, 1H), 7.34(m, 1H), 7.25(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.98(m, 2H), 6.68(d, 1H), 6.62(m, 2H), 5.33(m, 1H), 4.48(s, 2H), 4.42(t, 2H), 4.07(q, 2H), 3.67(s, 3H), 2.79(t, 2H), 2.05(s, 3H), 1.53(d, 3H), 1.19(t, 3H)
<실시예 7> 에틸 3-(2-(((4-(N-((1-아세톡시에톡시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 악세틸 메실산염)
Figure pat00040
상기 실시예 6에서 제조된 다비가트란 악세틸 0.20g을 에탄올에 용해하였다. 메탄설폰산 0.021ml를 상온에서 투입하고 27시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 12ml를 상온에서 추가 투입하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 외부온도 40℃에서 감압 증류하고 잔사를 감압 건조하여 표제화합물 217mg을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.37(m, 1H), 7.67(d, 2H), 7.54(m, 1H), 7.46(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.11(m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.83(m, 3H), 4.69(s, 2H), 4.21(t, 2H), 3.95(q, 2H), 3.77(s, 3H), 2.66(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.51(d, 3H), 1.11(t, 3H)
< 실시예 8> (5- 메틸 -2-옥소-1,3- 디옥솔 -4-일) 메틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 메독소밀)
단계 1 : 다비가트란 에텍실레이트 나트륨염의 제조
Figure pat00041
다비가트란 에텍실레이트 20g을 에탄올 200ml에 용해하였다. 1N NaOH 35.1ml를 넣고 상온에서 투입하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축하여 다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 20.7g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.33(1H, dd), 7.69(d, 2H), 7.57(s, 1H), 7.53(td, 1H), 7.30(qd, 2H), 7.11(dd, 1H), 7.01(d, 1H), 6.74(d, 2H), 4.68(s, 2H), 4.31(t, 2H), 4.08(t, 2H), 3.79(s, 3H), 2.59(t, 2H), 1.68~1.63(m, 2H), 1.43~1.31(m, 6H), 0.90(t, 3H)
단계 2 : 다비가트란 에텍실레이트 메독소밀의 제조
Figure pat00042
단계 1에서 제조된 다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 2g, 4-(하이드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 460.4mg, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보이미드 하이드로클로라이드 740.2 mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 521.7mg, N,N-디이소프로필에필아민 1.4ml를 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고 60℃에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 100ml와 과포화 염화암모늄 수용액 100ml를 첨가하여 반응물을 추출하였다. 추출한 에틸 아세테이트에 물 100ml씩 2회 첨가하여 씻어주고 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 650mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.43(br, 1H), 8.38(dd, 1H), 7.67(d, 2H), 7.62(s, 1H), 7.31~7.26(m, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.00~6.94(m, 2H), 6.61(d, 1H), 6.55(d, 2H), 5.43(t, 1H), 4.77(s, 2H), 4.41~4.11(m, 4H), 4.09(t, 2H), 3.60(s, 2H), 2.81(t, 2H), 2.10(s, 3H), 1.72~1.64(m, 2H), 1.41~1.32(m, 2H), 1.28~1.18(m, 4H), 0.85(t, 3H)
<실시예 9> 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 카린다실린)
단계 1 : 4 - 니트로페닐 5- 인다닐 탄산염의 제조
Figure pat00043
4-니트로페닐 클로로포름산염 1g을 넣고 디클로로메탄 10ml에 용해시키고 0℃로 냉각하고 교반하였다. 반응액에 5-인다놀 700mg과 피리딘 0.46ml를 넣고 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 10wt% 시트르산 수용액과 디클로로메탄을 첨가하여 반응물을 추출하였다. 디클로로메탄 용액을 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-니트로페닐 5-인다닐 탄산염 1.23g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.32(dd, 2H), 7.49(dd, 2H), 7.25(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.00(dd, 1H), 2.96~2.87(m, 4H), 2.18~2.11(m, 2H)
단계 2 : 다비가트란 카린다실린의 제조
Figure pat00044
단계 1에서 얻은 4-니트로페닐 5-인다닐 탄산염 1.2g을 테트라하이드로퓨란 43ml에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 반응액에 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 2.15g과 트리에틸아민 1.7ml를 넣고 상온에서 이틀 동안 교반하였다. 반응 완료후 물과 디클로로메탄을 첨가하여 반응물을 추출하였다. 디클로로메탄 용액을 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 고체화하여 표제화합물 1.7g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 9.59(br, 1H), 8.42(d, 1H), 7.82(d, 2H), 7.70(s, 1H), 7.33(td, 1H, 7.30(dd, 1H), 7.19(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.04(s, 1H), 6.99(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 6.70(dd, 4H), 5.37(s, 1H), 4.49(d, 2H), 4.43(t, 2H), 4.05(q, 2H), 3.72(s, 3H), 2.93~2.86(m, 4H), 2.81(t, 2H), 2.10~2.04(m, 2H), 1.26(t, 3H)
< 실시예 10> 2-((((4-(((5-((3- 에톡시 -3- 옥소프로필 )(피리딘-2-일) 카바모일 )-1- 메틸 -1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)에틸 니코티네이트의 제조 (다비가트란 에토피브레이트)
단계 1 : 2 -(((4- 니트로페녹시 )카르보닐) 옥시 )에틸 니코틴산염의 제조
Figure pat00045
2-하이드록시에틸 니코틴산 염산염1g을 이용하여 실시예 9의 단계 1과 동일한 방법으로 반응하여 2-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)에틸 니코틴산염 1.49g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 9.27(s, 1H), 8.82(d, 1H), 8.36(dd, 1H), 8.29(dd, 2H), 7.51~7.40(m, 1H), 7.38(dd, 2H), 4.69(dd, 2H), 4.64(dd, 2H)
단계 2 : 다비가트란 에토피브레이트의 제조
Figure pat00046
단계 1에서 얻어진 2-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)에틸 니코틴산염 1.49g을 이용하여 실시예 9의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 970mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 9.55(br, 1H), 9.24(d, 1H), 8.75(dd, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.32(dt, 1H), 7.74(d, 2H), 7.68(dd, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.32(td, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.08(d, 1H), 6.98(dd, 1H), 6.69(d, 1H), 6.65(d, 2H), 5.36(t, 1H), 4.63(dd, 2H), 4.51(dd, 2), 4.45(dd, 2H), 4.42(t, 2H), 4.07(q, 2H), 3.70(s, 3H), 2.80(t, 2H), 1.21(t, 3H)
< 실시예 11> 에틸 3-(1- 메틸 -2-(((4-(N-((2- 모르포리노에톡시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노) 메틸 )-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 모페틸)
단계 1 : 2 - 모폴리노에틸 (4- 니트로페닐 ) 탄산염의 제조
Figure pat00047
4-니트로페닐 클로로포름산염 1g을 넣고 디에틸 에테르 20ml에 용해시키고 0℃로 냉각하고 교반하였다. 4-(2-하이드록시에틸)모폴린 0.572ml를 디에틸 에테르 17ml에 용해시킨 용액을 반응액에 0℃에 1시간 동안 천천히 첨가했다. 반응액의 온도를 서서히 실온으로 올리고 13시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 1.35g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.30(d, 2H), 7.45(d, 1H), 4.91(s, 2H),. 4.34(t, 2H), 4.02(m, 2H), 4.02(m, 2H), 3.61(d, 2H), 3.41(s, 1H), 3.00(m, 2H)
단계 2 : 다비가트란 모페틸의 제조
Figure pat00048
단계 1에서 얻어진 2-모폴리노에틸 (4-니트로페닐) 탄산염 310mg을 N,N-디메틸포름아미드 11mL에 용해시키고 교반하였다. 반응액에 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 2.44g과 트리에틸아민 1.9ml를 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 물과 디클로로메탄을 첨가하여 반응물을 추출하였다. 디클로로메탄 용액을 황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 790mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.41(dd, 1H), 7.71(d, 2H), 7.66(d, 1H), 7.32(td, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 6.97(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.61(d, 2H), 5.35(t, 1H), 4.43~4.39(m, 4H), 4.27(t, 2H), 4.04(q, 2H), 3.71~3.69(m, 4H), 3.67(s, 3H), 2.78(t, 2H), 2.70(t, 2H), 2.54~2,50(m, 5H), 1.20(t, 3H)
< 실시예 12> 에틸 3-(1- 메틸 -2-(((4-(N-((2- 메틸 -1-( 프로피오닐옥시 ) 프로폭시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 포시노프릴)
단계 1 : 2 - 메틸 -1-(((4- 니트로페녹시 )카르보닐) 옥시 )프로필 프로피온산염의 제조
Figure pat00049
1-클로로-2-메틸프로필 (4-니트로페닐) 탄산염 500mg을 프로피온산 5ml에 용해시키고 교반하였다. 반응액에 산화은 470mg을 넣고 95℃에서 환류하며 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 실온으로 냉각하고 고체를 여과한 후 여액을 메틸 t-부틸 에테르와 과포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응물을 추출하였다. 메틸 t-부틸 에테르 용액을 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하여 2-메틸-1-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)프로필 프로피온산염 296mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.21(dd, 2H), 7.37(dd, 2H), 6.55(d, 1H), 2.38(q, 2H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.12(t, 3H), 0.99(d, 6H)
단계 2 : 다비가트란 포시노프릴의 제조
Figure pat00050
단계 1에서 얻어진 2-메틸-1-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)프로필 프로피온산염 296mg을 아세토니트릴 5mL와 디클로로메탄 5ml에 용해시키고 교반하였다. 반응액에 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 510mg과 트리에틸아민 0.4ml를 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 물과 디클로로메탄을 첨가하여 반응물을 추출하였다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 384mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 9.61(br, 1H), 8.43(dd, 1H), 7.79(d, 2H), 7.71(d, 1H), 7.35~7.32(m, 2H), 7.13(d, 1H), 6.98(dd, 1H), 6.76(d, 1H), 6.71(d, 3H), 5.26(t, 1H), 4.50(d, 2H), 4.43(t, 2H), 4.08(q, 2H), 3.73(s, 3H), 2.81(t, 2H), 2.36(q, 2H), 2.17~2.08(m, 1H), 1.22(t, 2H), 1.14(t, 3H), 1.03(dd, 6H)
< 실시예 13> (5- 메틸 -2-옥소-1,3- 디옥솔 -4-일) 메틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 메독소밀 메실산염)
Figure pat00051
상기 실시예 8에서 제조된 다비가트란 에텍실레이트 메독소밀 200mg을 에탄올 2ml에 용해시키고 교반하였다. 반응액에 메탄술폰산 18l를 넣고 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축하고 잔사에 디이소프로필 에테르 5ml을 넣어 교반하였다. 생성된 고체를 질소 하에서 여과하고 디이소프로필 에테르 10ml로 세척하였다. 여과물을 상온 진공 건조하여 표제화합물 140mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.87(s, 1H), 10.65(s, 1H), 10.31(s, 1H), 8.37(d, 1H), 7.64(d, 3H), 7.52(td, 1H), 7.46(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.88~6.84(m, 3H), 4.87(s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.26~4.20(m, 4H), 3.77(s, 3H), 2.73(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.68~1.63(m, 2H), 1.38~1.22(m, 6H), 0.87(t, 3H)
< 실시예 14> 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5-일) 옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 카린다실린 메실산염)
Figure pat00052
상기 실시예 9에서 제조된 다비가트란 카린다실린 300mg과 디클로로메탄을 사용하여 실시예 13과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물을 300mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 10.02(s, 1H), 8.37(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.55(td, 1H), 7.48(s, 2H), 7.29(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.16(s, 1H), 7.12(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 6.93~6.84(m, 3H), 4.74(s, 2H), 4.21(t, 2H), 3.95(q, 2H), 2.88(q, eH), 2.68(t, 2H), 2.29(s, 3H), 2.09~2.01(m, 1H), 1.11(t, 3H)
< 실시예 15> 2-((((4-(((5-((3- 에톡시 -3- 옥소프로필 )(피리딘-2-일) 카바모일 )-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)에틸 니코티네이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에토피브레이트 메실산염)
Figure pat00053
상기 실시예 10에서 제조된 다비가트란 에토피브레이트 300mg을 넣고 아세톤 9mL에 녹여 교반하였다. 반응액에 메실산 28.2ul를 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 후 건조하여 표제화합물 270mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 12.01(br, 1H), 10.70(br, 1H), 10.05(br, 1H), 9.12(d, 1H), 8.83(dd, 1H), 9.37(dd, 1H), 8.30(dt, 1H), 7.64~7.52(m, 5H), 7.46(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.84(d, 2H), 4.71(s, 2H), 4.62(s, 4H), 4.20(t, 2H), 3.95(q, 2H), 3.77(t, 3H), 2.67(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.10(t, 3H)
< 실시예 16> 에틸 3-(1- 메틸 -2-(((4-(N-((2- 메틸 -1-( 프로피오닐옥시 ) 프로폭시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산 염의 제조 (다비가트란 포시노프릴 메실산염)
Figure pat00054
상기 실시예 12에서 제조된 다비가트란 포시노프릴 300mg과 디클로로메탄을 사용하여 실시예 13과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물을 328mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.36(d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.55(td, 1H),
7.45(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.11(td, 1H), 6.91(d, 1H), 6.85(d, 2H), 6.61(d, 1H), 4.71(br, 2H), 4.21(t, 2H), 3.94(q, 2H), 3.78(s, 3H), 2.67(t, 2H), 2.45~2.33(m, 2H), 2.10~2.05(m, 1H), 1.13(t, 3H), 1.03(td, 3H), 0.97(dd, 6H)
<실시예 17> ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트의 제조 (다비가트란 피복실)
단계 1 : 클로로메틸 (4- 니트로페닐 ) 탄산염의 제조
Figure pat00055
4-니트로페놀 18g을 디클로로메탄 900ml에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 반응 액에 피리딘 11.6 ml와 클로로메틸 클로로포름산 염 12.66ml를 넣고 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 감압 농충하고 디클로로메탄과 물로 반응물을 추출하였다. 추출한 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 디이소프로필 에테르:헥산=1:10 용액에 분산시키고 고체를 여과하여 클로로메틸 (4-니트로페닐) 탄산염 23.1g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.31(d, 2H), 7.43(d, 2H), 5.85(s, 2H)
단계 2 : 아이오도메틸 (4- 니트로페닐 ) 탄산염의 제조
Figure pat00056
상기 단계 1에서 얻어진 클로로메틸 (4-니트로페닐) 탄산염 23.1g을 아세톤 690ml에 용해시키고 요오드화나트륨 16.5g을 넣고 교반하였다. 반응 액을 40℃에서 16시간 동안 교반하고 16.5g의 요오드화나트륨을 더 넣고 24시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 상온으로 냉각하고 감압 농축하였다. 디에틸 에테르에 용해시키고 10% 티오황산타트륨 5수화물로 씻어준 후 층 분리 하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 아이오도메틸 (4-니트로페닐) 탄산염 22.34g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.30(dd, 2H), 7.42(dd, 2H), 6.07(s, 2H)
단계 3 : (((4- 니트로페녹시 )카르보닐) 옥시 ) 메틸 피발산염의 제조
Figure pat00057
상기 단계 2에서 얻어진 아이오도메틸 (4-니트로페닐) 탄산염 22.34g을 톨루엔 670ml에 용해시키고 상온에서 교반하였다. 반응 액에 피발산 7.06g과 탄산은 11.44g을 넣고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 상온으로 냉각하고 셀라이트로 고체를 여과시키고 여액을 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)메틸 피발산염 11.84g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.29(d, 2H), 7.40(d, 2H), 5.89(s, 2H), 1.26(s, 9H)
단계 4 : 다비가트란 피복실의 제조
Figure pat00058
상기 단계 3에서 얻어진 (((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)메틸 피발산 염 1.64g을 N,N-디메틸포름아미드 33ml에 용해시키고 상온에서 교반하였다. 반응 액에 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 2.96g과 N,N-디이소프로필에필아민 1.93ml을 넣고 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 디클로로메탄과 과포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응물을 추출하였다. 추출한 디클로로메탄에 물을 2회 첨가하여 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 씻어준 후 여과하여 표제화합물 2.38g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.42(dd, 1H), 7.79(d, 2H), 7.70(s, 1H), 7.35~7.30(m, 2H), 7.12(d, 1H), 6.98(dd, 1H), 6.72~6.68(m, 3H), 5.86(s, 2H), 5.33(t, 1H), 4.49(d, 2H), 4.43(t, 2H), 4.07(q, 2H), 3.72(s, 3H), 2.81(t, 2H), 1.22(t, 12H)
<실시예 18> ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 메실산 염의 제조 (다비가트란 피복실 메실산염)
Figure pat00059
상기 실시예 17에서 제조된 다비가트란 피복실 300mg을 에탄올 3ml에 용해시키고 상온에서 교반하였다. 반응 액에 메실산 29.6ul를 넣고 상온에서 2시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르에 분산시키고 1시간 뒤 여과하여 표제화합물 298mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) 8.37(dd, 1H), 7.66(d, 2H), 7.54(td, 1H), 7.46(s, 2H), 7.17(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.90(d, 1H),. 6.84(d, 2H), 5.86(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.20(t, 2H), 3.95(q, 2H(, 3.78(s, 3H), 2.67(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.16(s, 9H), 1.10(t, 3H)
<실시예 19> (Z)-1-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)에틸 이소부티레이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 엔나카빌)
단계 1 : N,N - 디메틸포름아미드이 제조
Figure pat00060
이소부티릴 클로라이드 10.6ml과 파랄데히드 6.2ml를 혼합한 용액에 염화아연 136mg을 넣고 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 완료 후 실온으로 냉각하고 디에틸 에테르 150ml을 넣고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축하여 N,N-디메틸포름아미드 10.6g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 6.53(q, 1H), 2.55(m, 1H), 1.79(d, 3H), 1.25~1.15(m, 6H)
단계 2 : 다비가트란 에텍실레이트 엔나카빌의 제조
Figure pat00061
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 3g과 상기 단계 1에서 제조된 N,N-디메틸포름아미드 30ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨 1.33g을 넣고 1-클로로에틸 이소부티레이트 1.45g을 넣은 후 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 에틸 아세테이트 100ml와 과포화 염화암모늄 수용액 100ml를 첨가하여 반응물을 추출하였다. 추출한 에틸 아세테이트에 물 100ml씩 2회 첨가하여 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르 40ml와 에틸 아세테이트 4ml 혼합용액을 사용하여 고체화한 후 여과하여 표제화합물 860mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.42(dd, 1H), 7.77(d, 2H), 7.70(s, 1H), 7.35~7.29(m, 2H), 7.18(d, 1H), 6.99(q, 1H), 6.82(q, 1H), 6.70(d, 3H), 5.26(t, 1H), 4.49(d, 2H), 4.45~4.39(m, 2H), 3.72(s, 3H), 2.85(t, 2H), 2.56~2.49(m, 1H), 1.76~1.64(m, 2H), 1.45~1.25(m, 9H), 1.15(d, 6H), 0.89(t, 3H)
< 실시예 20> 1-((( 시클로헥실옥시 )카르보닐) 옥시 )에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸)
Figure pat00062
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 5g과 1-클로로에틸 시클로헥실 탄산염 1.66g을 사용하여 실시예 19의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 760mg을 얻었다
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.42(dd, 1H), 7.78(d, 2H), 7.72(s, 1H), 7.36~7.31(m, 2H), 7.15(d, 1H), 6.99(dd, 1H), 6.76~6.70(m, 4H), 5.27(br, 1H), 4.65~4.60(m, 1H), 4.52(d, 2H), 4.42(t, 2H), 4.15~4.11(m, 3H), 3.75(s, 3H), 2.87(t, 2H), 1.98~1.87(m, 2H), 1.76~1.24(m, 27H), 0.89(t, 3H)
< 실시예 21> ((t- 부톡시카르보닐 ) 옥시 ) 메틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 피복실)
Figure pat00063
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 5g과 t-부틸 (클로로메틸) 탄산염 1.34g을 사용하여 실시예 19의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 4.45g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) 9.57(br, 1H), 8.42(dd, 1H), 7.75(d, 2H), 7.68(s, 1H), 7.32(td, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.08(d, 1H), 7.98(dd, 1H), 6.70~6.66(m, 3H), 5.71(s, 2H), 5.29(t, 1H), 1.39~1.27(m, 4H), 1.20(s, 9H), 0.88(t, 3H)
< 실시예 22> (( 이소프로폭시카르보닐 ) 옥시 ) 메틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 이소프록실)
Figure pat00064
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 3g과 클로로메틸 이소프로필 탄산염 491mg을 사용하여 실시예 19의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 1.27g을 얻었다
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.43(dd, 1H), 7.81(d, 2H), 7.73(s, 1H), 7.35~7.31(m, 2H), 7.17(d, 1H), 6.99(q, 1H), 6.74(d, 2H), 6.69(d, 1H), 5.72(s, 2H), 5.22(t, 1H), 4.93~4.90(m, 1H), 4.53(d, 2H), 4.44(t, 2H), 4.14(t, 2H), 3.75(s, 3H), 2.91(t, 2H), 1.75~1.69(m, 1H), 1.41~1.31(m, 12H), 0.89(t, 3H)
< 실시예 23> ( 2E,6E )-3,7,11- 트리메틸도데카 -2,6,10-트리엔-1-일 3-(2-(((4-((Z)-N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 파네실)
Figure pat00065
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 5g, 파네솔 2.22ml, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보이미드 하이드로클로라이드 740.2 mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 521.7mg, N,N-디이소프로필에필아민 1.4ml를 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고 60℃에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 200ml와 과포화 염화암모늄 수용액 200ml를 첨가하여 반응물을 추출하였다. 추출한 에틸 아세테이트에 물 200ml씩 2회 첨가하여 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 940mg을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) 8.38(dd, 1H), 7.63(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.50 (td, 1H), 7.37(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.12(q, 1H), 6.93~6.87(m, 3H), 5.28(t, 1H), 5.08(t, 2H), 4.72(s, 2H), 4.53(d, 2H), 4.34(q, 4H), 3.82(s, 3H), 2.91~2.73(m, 2H), 2.11~1.95(m, 8H), 1.77~1.57(m, 14H), 1.45~1.32(m, 6H), 0.92(t, 3H)
< 실시예 24> 2- 모르포리노에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 모페틸)
Figure pat00066
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 2g, 2-몰포리노에탄-1-올 429l 을 사용하여 실시예 23과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 410mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.39(dd, 1H), 7.69(d, 2H), 7.63(d, 1H), 7.31(td, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.01~6.95(m, 2H), 6.68(d, 1H), 6.57(d, 2H), 5.39(t, 1H), 4.41~4.37(m, 4H), 4.16~4.08(m, 6H), 3.70~3.59(m, 7H), 2.80(t, 2H), 2.58~2.45(m, 6H), 1.72~1.65(m, 2H), 1.39~1.26(m, 6H), 0.86(t, 3H)
< 실시예 25> 2-(디메틸아미노)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 시프로디네이트)
Figure pat00067
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 3g과 2-디메틸아미노에탄올 535l을 사용하여 실시예 23과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 1.27g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.42(dd, 1H), 7.79(d, 2H), 7.71(s, 1H), 7.35~7.31(m, 2H), 7.14(d, 1H), 6.99(q, 1H), 6.71(m, 3H), 5.24(t, 1H), 4.51(d, 2H), 4.31(t, 2H), 4.15~4.11(m, 4H), 3.73(s, 3H), 2.84(t, 2H), 2.54(t, 2H), 2.26(s, 6H), 1.76~1.69(m, 2H), 1.42~1.24(m, 6H), 0.89(t, 3H)
< 실시예 26> 2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5-일 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 카린다실린)
Figure pat00068
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 3g과 5-인다놀 475mg을 사용하여 실시예 23과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 810mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.45(dd, 1H), 7.79(d, 2H), 7.74(s, 1H), 7.36~7.31(m, 2H), 7.16(t, 2H), 7.00(q, 1H), 6.90(d, 1H), 6.80(dd, 1H), 6.73(t, 3H), 5.23(t, 1H), 4.56(t, 3H), 4.51(d, 2H), 4.14(t, 2H), 3.74(s, 3H), 3.05(t, 2H), 2.88(q, 4H), 2.08(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.43~1.25(m, 6H), 0.89(t, 3H)
< 실시예 27> (Z)-2-((3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노) 메틸 )-1- 메틸 -N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)아세트산의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 아세메타신)
단계 1 : 2 -( 벤질옥시 )-2- 옥소에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미도)프로파노에이트의 제조
Figure pat00069
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 2g과 벤질 글리콜레이트 502l을 사용하여 실시예 23과 동일한 방법으로 반응하여 2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미도)프로파노에이트 1.18g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.42(dd, 1H), 7.79(d, 2H), 7.71(s, 1H), 7.36~7.30(m, 7H), 7.14(d, 2H), 6.98(q, 1H), 6.71(d, 3H), 5.24(t, 1H), 5.18(s, 2H), 4.62(s, 2H), 4.51(d, 2H), 4.46(t, 2H), 4.13(t, 2H), 3.73(s, 3H), 2.94(t, 2H), 1.73(m, 2H), 1.43~1.29(m, 6H), 0.89(t, 3H)
단계 2 : 다비가트란 에텍실레이트 아세메타신의 제조
Figure pat00070
상기 단계 1에서 얻은 2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미도)프로파노에이트 1.18g을 메탄올 15ml에 용해하였다. 반응액에 팔라듐 카본 240mg 을 넣고 수소가스를 반응이 완료될 때까지 흘려주었다. 반응 완료 후 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하고 여액을 감압 농축하여 표제화합물 600mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.39(dd, 1H), 7.79(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.47(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.16~7.10(m, 2H), 6.96(t, 1H), 6.91(d, 1H), 6.75(d, 2H), 4.58(d, 2H), 4.47(s, 2H), 4.22(t, 2H), 3.96(t, 2H), 3.75(s, 3H), 2.76(t, 2H), 1.57(m, 2H), 1.30~1.28(m, 6H), 0.86(t, 3H)
< 실시예 28> (Z)-2-((3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노) 메틸 )-1- 메틸 -N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)에틸 니코티네이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 에토피브레이트)
단계 1 : 2 - 히드록시에틸 니코틴산 염산염
Figure pat00071
에틸렌 글리콜 128ml을 -10℃로 냉각하였다. 반응액에 티오닐 클로라이드 16ml을 적가하며 교반하였다. 반응액에 니아신 24.6g을 8번으로 나누어 첨가한 후 60℃에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 뜨거운 테트라히드로퓨란 1.7L를 넣고 상온으로 냉각하며 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척하였다. 여과물을 상온 진공 건조시켜 2-히드록시에틸 니코틴산 염산염 20g을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.21(d, 1H), 8.91(dd, 1H), 8.54(dd, 1H), 7.77(q, 1H), 4.32(t, 2H), 3.71(t, 2H)
단계 2 : 다비가트란 에텍실레이트 에토피브레이트의 제조
Figure pat00072
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 2g과 상기 단계 1에서 얻은 2-히드록시에틸 니코틴산 염산염 1.08g을 사용하여 실시예 23과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 920mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.20(d, 1H), 8.76(dd, 1H), 8.41(dd, 1H), 7.28(dt, 1H), 7.78(d, 2H), 7.70(s, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.33~7.29(m, 2H), 7.11(d, 1H), 6.98(dd, 1H), 6,70(t, 3H), 5.28(t, 1H), 4.54~4.39(m, 8H), 4.13(t, 2H), 3.72(s, 3H), 2.88(t, 2H), 1.72(m, 2H), 1.42~1.29(m, 6H), 0.88(t, 3H)
< 실시예 29> 1-(( 에톡시카르보닐 ) 옥시 )에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 바캄피실린)
Figure pat00073
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 3g과 1-클로로에틸 에틸 탄산염 433l을 사용하여 실시예 19의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 580mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.42(dd, 1H), 7.79(d, 2H), 7.71(s, 1H), 7.35~7.30(m, 2H), 7.14(d, 1H), 6.99(dd, 1H), 6,77~6.69(m, 4H), 5.24(t, 1H), 4.51(d, 2H), 4.24(t, 2H), 4.21(q, 2H), 4.13(t, 2H), 3.73(s, 3H), 2.87(t, 2H), 1.72(m, 2H), 1.49(d, 3H), 1.43~1.29(m, 9H), 0.89(t, 3H)
< 실시예 30> 1- 아세톡시에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노) 메틸 )-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 악세틸)
Figure pat00074
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 3g과 1-브로모에틸아세테이트 806mg을 사용하여 실시예 19의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 1.27g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.43(dd, 1H), 7.77(d, 2H), 7.70(s, 1H), 7.35~7.29(m, 2H), 7.12(d, 1H), 6.99(q, 1H), 6.83(q, 1H), 6.70(d, 3H), 5.26(t, 2H), 4.49(d, 2H), 4.19(t, 2H), 4.13(t, 2H), 3.72(s, 3H), 2.85(t, 2H), 2.06(s, 3H), 1.44(d, 3H), 1.41~1.29(m, 6H), 0.87(t, 3H)
< 실시예 31> (Z)-1-((3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노) 메틸 )-1- 메틸 -N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)-2-메틸프로필 이소부티레이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 알바크로펜 플라카빌)
단계 1 : 1 - 클로로 -2- 메틸프로필이소부티레이트의 제조
Figure pat00075
이소부티릴 클로라이드 10ml을 -20℃로 냉각하고 염화아연 25mg을 넣어주었다. 반응액에 이소부티랄데히드 10.4ml을 넣은 후 0℃에서 1시간 교반하였다. 다시 상온에서 2시간 교반한 후 반응액을 실리카겔을 사용하여 여과하였다. 여액을 감압몽축하여 1-클로로-2-메틸프로필이소부티레이트 11.3g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.29(d, 2H), 2.62~2.58(m, 1H), 2.18~2.14(m, 1H), 1.20(d, 6H), 1.07~1.04(m, 6H)
단계 2 : 다비가트란 에텍실레이트 알바크로펜 플라카빌의 제조
Figure pat00076
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 5g과 상기 단계 1에서 얻은 1-클로로-2-메틸프로필이소부티레이트 1.72g을 사용하여 실시예 19의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 330mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.42(dd, 1H), 7.80(d, 2H), 7.72(s, 1H), 7.37~7.31(m, 2H), 7.15(d, 1H), 7.00(q, 1H), 6.74~6.72(m, 3H), 6.63(d, 1H), 5.23(t, 1H), 4.53(d, 2H), 4.41(t, 2H), 4.14(t, 2H), 3.75(s, 3H), 2.88(t, 2H), 2.58~2.54(m, 1H), 2.03~1.99(m, 1H), 1.76~1.69(m, 2H), 1.41~1.29(m, 6H), 1.17(t, 6H), 0.96~0.87(m, 9H)
< 실시예 32> 1-(( 이소프로폭시카르보닐 ) 옥시 )에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 클로피브라이드)
Figure pat00077
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 3g과 3-디메틸아미노-1-프로파놀 627l을 사용하여 실시예 23과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 2.21g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.42(dd, 1H), 7.79(d, 2H), 7.71(s, 1H), 7.35~7.32(m, 2H), 7.14(d, 1H), 6.99(q, 1H), 6.71(m, 3H), 5.22(t, 1H), 4.51(d, 2H), 4.26(t, 2H), 4.13(t, 2H), 4.07(t, 2H), 3.74(s, 3H), 2.83(t, 2H), 2.32(t, 2H), 2.21(s, 6H), 1.80~1.69(m, 4H), 1.42~1.29(m, 6H), 0.89(t, 3H)
< 실시예 33> 1-(( 이소프로폭시카르보닐 ) 옥시 )에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 프록세틸)
Figure pat00078
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 3g과 1-클로로에틸 이소프로필 탄산염 804mg을 사용하여 실시예 19의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 1.9g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.42(dd, 1H), 7.77(d, 2H), 7.70(d, 1H), 7.35~7.29(m, 2H), 7.12(d, 1H), 6.99(q, 1H), 6.76~6.87(m, 4H), 5.28(t, 2H), 4.88(m, 1H), 4.50(d, 2H), 4.42(t, 2H), 4.13(t, 2H), 3.72(s, 3H), 2.86(t, 2H), 1.72(m, 2H), 1.48(d, 3H), 1.42~1.34(m, 2H), 1.32~1.29(m, 10H), 0.89(t, 3H)
< 실시예 34> 2- 메틸 -1-( 프로피오닐옥시 )프로필 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 포시노프릴)
Figure pat00079
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 3g과 1-클로로-2-메틸프로필 프로피오네이트 796l을 사용하여 실시예 19의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 290mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.39(dd, 1H), 7.70(d, 2H), 7.65(d, 1H), 7.2(td, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.02~6.95(m, 2H), 6.69(1H), 6.64~6.58(m, 3H), 5.41(t, 2H), 4.41~4.37(m, 4H), 4.11(t, 2H), 3.64(s, 3H), 2.85(t, 2H), 2.33(q, 2H), 2.01~1.96(m, 1H), 1.72~1.66(m, 2H), 1.42~1.29(m, 6H), 1.12(t, 3H), 0.94~0.85(m, 9H)
< 실시예 35> (Z)-3-((3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노) 메틸 )-1- 메틸 -N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)프로필 니코티네이트의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 로니피브레이트)
단계 1 : 3 -히드록시프로필 니코틴산염의 제조
Figure pat00080
1,3-프로판디올 27ml를 사용하여 실시예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 반응하여 3-히드록시프로필 니코틴산염 5g을 얻었다.
단계 2 : 다비가트란 에텍실레이트 로니피브레이트의 제조
Figure pat00081
다비가트란 에텍실레이트 나트륨염 3g과 상기 단계 1에서 제조된 3-히드록시프로필 니코틴산염 1.75g을 사용하여 실시예 23과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 340mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.20(d, 1H), 8.77(dd, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.28(dt, 1H), 7.80(d, 2H), 7.72(s, 1H),7.39(m, 1H), 7.34~7.31(m, 2H), 7.16(d, 1H), 6.98(dd, 1H), 6.75~6.69(m, 3H), 5.25(t, 1H), 4.53(d, 2H), 4.46~4.41(m, 4H), 4.21(t, 2H), 4.14(t, 2H), 3.75(s, 3H), 2.84(t, 2H), 2.10(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.43~1.31(m, 6H), 0.89(t, 3H)
<실시예 36> (Z)-1-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)에틸 이소부티레이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 엔나카빌 메실산염)
Figure pat00082
상기 실시예 19에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 엔나카빌 270mg을 에탄올 3ml에 용해시키고 교반하였다. 반응액에 메탄술폰산 24.5l를 넣고 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축하고 농축물에 디이소프로필 에테르 5ml을 넣어 교반하였다. 생성된 고체를 질소 하에서 여과하고 디이소프로필 에테르 10ml로 세척하였다. 여과물을 상온 진공 건조하여 표제화합물 250mg을 얻었다.
NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.88(s, 1H), 10.68(br, 1H), 10.04(s, 1H), 8.38(dd, 1H), 7.63(d, 3H), 7.55(m, 1H), 7.45(d, 2H), 7.18~7.10(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.85(d, 2H), 6.67(q, 1H), 4.71(s, 2H), 4.26~4.19(m, 4H), 3.78(s, 3H), 2.72(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.36~1,28(m, 9H), 1.04(m, 6H), 0.87(t, 3H)
<실시예 37> ((이소프로폭시카르보닐)옥시)메틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 이소프록실 메실산염)
Figure pat00083
상기 실시예 22에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 이소프록실 500mg을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 460mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.86(s, 1H), 10.62(br, 1H), 10.03(s, 1H), 8.38(dd, 1H), 7.63(d, 3H), 7.53(td, 1H), 7.46(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.16~7.10(m, 2H), 6.90~6.84(m, 3H), 5.62(s, 2H), 4.79(m, 1H), 4.68(br, 2H), 4.26~4.19(m, 4H), 3.76(s, 3H), 2.77(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.38~1.28(m, 6H), 1.22(d, 6H), 0.87(t, 3H)
<실시예 38> 1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 메실산염)
Figure pat00084
상기 실시예 20에서 제조된 다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 196mg을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 140mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.90(s, 1H), 10.71(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.37(dd, 1H), 7.64(d, 2H), 7.57~7.49(m, 3H), 7.21(d, 1H), 7.13(q, 1H), 6.93(d, 1H), 6.86(d, 2H), 6.57(q, 1H), 4.76(s, 2H), 4.3(m, 1H), 4.25(t, 2H), 4.20(t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.59(m, 1H), 2.73(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.79(br, 2H), 1.67(m, 4H), 1.46~1.18(m, 16H), 1.02(d, 3H), 0.87(t, 3H)
<실시예 39> ((t-부톡시카르보닐)옥시)메틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 피복실 메실산염)
Figure pat00085
상기 실시예 21에서 제조된 다비가트란 에텍실레이트 피복실 1g을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 890mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.86(s, 1H), 10.61(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.38(dd, 1H), 7.63(d, 2H), 7.54(td, 1H), 7.46(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.16~7.10(m, 2H), 6.89(d, 1H), 6.85(d, 2H), 5.64(s, 2H), 4.68(d, 2H), 4.25~4.18(m, 4H), 3,76(s, 3H), 2.75(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.38~1.26(m, 6H), 1.12(s, 9H), 0.87(t, 3H)
< 실시예 40> ( 2E,6E )-3,7,11- 트리메틸도데카 -2,6,10-트리엔-1-일 3-(2-(((4-((Z)-N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 파네실 메실산염)
Figure pat00086
상기 실시예 23에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 파네실 300mg을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 460mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.91(s, 1H), 10.78(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.35(dd, 1H), 7.67~7.53(m, 5H), 7.27(br, 1H), 7.13(t, 1H), 6.98(br, 1H), 6.88(d, 2H), 5.22(t, 1H), 5.04(t, 2H), 4.84(s, 2H), 4.45(d, 2H), 4.25(t, 2H), 4.19(t, 2H), 3,85(s, 3H), 2.67(d, 2H), 2.30(s, 3H), 2.03~1.89(m, 8H), 1.70~1.53(m, 14H), 1.38~1.24(m, 6H), 0.87(t, 3H)
<실시예 41> 2-모르포리노에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 모페틸 메실산염)
Figure pat00087
상기 실시예 24에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 모페틸 250mg을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 212mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.39(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.56~7.52(m, 1H), 7.46(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.35(br, 1H), 7.15~7.10(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.80(d, 2H), 4.64(d, 2H), 4.22(t, 2H), 4.16~4.4.11(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.65(br, 4H), 2.94~2.66(br, 6H), 2.29(s, 3H), 1.62(m, 2H), 1.36~1.27(m, 6H), 0.86(t, 3H)
<실시예 42> 2-(디메틸아미노)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 시프로디네이트 메실산염)
Figure pat00088
상기 실시예 25에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 시프로디네이트 200mg을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 170mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.39(dd, 1H), 7.75(d, 2H), 7.54(td, 1H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.14~7.11(m,2H), 7.05(br, 1H), 6.89(d, 1H), 6.75(d, 2H), 4.59(d, 2H), 4.25(m, 4H), 3.99(t, 2H), 3.75(s, 3H), 2.76(m, 8H), 2.29(s, 3H), 1.58(m, 2H), 1.31(m, 6H), 0.85(t, 3H)
<실시예 43> 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 카린다실린 메실산염)
Figure pat00089
상기 실시예 26에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 카린다실린 250mg을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 260mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.88(s, 1H), 10.68(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.41(dd, 1H), 7.63(d, 3H), 7.58~7.54(m, 2H), 7.48(br, 2H), 7.20(m, 2H), 7.14(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 6.87(m, 3H), 6.79(dd, 1H), 4.72(s, 2H), 4.34(t, 2H), 4.25(t, 2H), 3.78(s, 3H), 2.93(t, 2H), 2.82(q, 4H), 2.28(s, 3H), 2.00(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.38~1.28(m, 6H), 0.87(t, 3H)
<실시예 44> (Z)-2-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)아세트산 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 아세메타신 메실산염)
Figure pat00090
상기 실시예 27에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 아세메타신 250mg을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 227mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.88(s, 1H), 10.68(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.39(dd, 1H), 7.63(d, 3H), 7.57~7.53(m, 2H), 7.48(br, 2H), 7.27(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 6.86(m, 2H), 4.71(s, 2H), 4.50(s, 2H), 4.23(m, 4H), 3.78(s, 3H), 2.77(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.38~1.28(m, 6H), 0.87(t, 3H)
<실시예 45> (Z)-2-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)에틸 니코티네이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 에토피브레이트 메실산염)
Figure pat00091
상기 실시예 28에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 에토피브레이트 500mg을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 450mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.87(br, 1H), 10.66(s, 1H), 10.03(s, 1H), 9.06(d, 1H), 8.80(dd, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.25(dt, 1H), 7.63(d, 3H), 7.55~7.48(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.15~7.08(m, 2H), 6.86(t, 3H), 4.69(br, 2H), 4.47(m, 2H), 4.32(m, 2H), 4.26~4.19(m, 4H), 3.76(s, 3H), 2.71(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.38~1.28(m, 6H), 1.02(d, 1H), 0.86(t, 3H)
<실시예 46> 1-((에톡시카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 바캄피실린 메실산염)
Figure pat00092
상기 실시예 29에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 바캄피실린 300mg을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 260mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.87(s, 1H), 10.67(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.38(dd, 1H), 7.63(d, 3H), 7.54(td, 1H), 7.44(m, 2H), 7.177.10(m, 2H), 6.91~6.84(m, 3H), 6.57(q, 1H), 4.70(s, 2H), 4.26~4.19(m, 4H), 4.13(q, 2H), 3.77(s, 3H), 2.73(t, 3H), 2.28(s, 3H), 1.67(m, 2H), 1.39~1.28(m, 9H), 1.19(t, 3H), 0.87(t, 3H)
<실시예 47> 1-아세톡시에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 악세틸 메실산염)
Figure pat00093
상기 실시예 30에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 악세틸 1g을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 950mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.87(s, 1H), 10.64(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.38(dd, 1H), 7.63(d, 3H), 7.54(td, 1H), 7.46(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.16~7.10(m, 2H), 6.89(d, 1H), 6.85(d, 2H), 6.67(q, 1H), 4.69(br, 2H), 4.36~4.18(m, 4H), 3.76(s, 2H), 2.71(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.38~1.28(m, 9H), 0.87(t, 3H)
<실시예 48> 3-(디메틸아미노)프로필 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 클로피브라이드 메실산염)
Figure pat00094
상기 실시예 32에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 클로피브라이드 200mg을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 175mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.38(dd, 1H), 7.76(d, 2H), 7.54(td, 1H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.14~7.10(m,2H), 7.03(br, 1H), 6.88(d, 1H), 6.75(d, 2H), 4.59(d, 2H), 4.22(t, 2H), 4.02~3.97(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.07(t, 2H), 2.74(s, 6H), 2.70(t, 2H), 2.30(s, 3H), 1.89(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.27(m, 6H), 0.85(t, 3H)
<실시예 49> 1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 프록세틸 메실산염)
Figure pat00095
상기 실시예 33에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 프록세틸 1g을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 920mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.86(s, 1H), 10.65(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.38(dd, 1H), 7.63(d, 3H), 7.54(td, 1H), 7.46(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.16~7.10(m, 2H), 6.90~6.84(m, 3H), 6.57(q, 1H), 4.76(m, 1H), 4.69(br, 2H), 4.26~4.18(m, 4H), 3.77(s, 3H), 2.73(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.38~1.26(m, 9H), 1.20(dd, 6H), 0.87(t, 3H)
<실시예 50> 2-메틸-1-(프로피오닐옥시)프로필 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 포시노프릴 메실산염)
Figure pat00096
상기 실시예 34에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 포시노프릴 160mg을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 160mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.86(s, 1H), 10.67(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.37(dd, 1H), 7.63(d, 2H), 7.55(td, 1H), 7.47~7.43(m, 1H), 7.16(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 6.92(d, 1H), 6.86(d, 2H), 6.51(d, 1H), 4.71(s, 2H), 4.25(t, 2H), 4.20(t, 2H), 3.78(s, 3H), 2.74(t, 2H), 2.36~2.28(m, 5H), 1.95~1.90(m, 1H), 1.70~1.63(m, 2H), 1.38~1.28(m, 6H), 1.00(t, 3H), 0.88~0.86(m, 6 H)
< 실시예 51> (Z)-3-((3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노) 메틸 )-1- 메틸 -N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)프로필 니코티네이트 메실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 로니피브레이트 메실산염)
Figure pat00097
상기 실시예 35에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 로니피브레이트 250mg을 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 230mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.87(s, 1H), 10.67(s, 1H), 10.04(s, 1H), 9.07(d, 1H), 8.80(dd, 1H), 8.36(d, 1H), 8.28(m, 1H), 7.62(d, 2H), 7.57~7.50(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.08(q, 1H), 6.86(m, 3H), 4.69(s, 2H), 4.34(t, 2H), 4.26~4.18(m, 4H), 4.10(t, 2H), 3.76(s, 3H), 2.67(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.99(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.36~1.28(m, 6H), 0.86(t, 3H)
< 실시예 52> 에틸 3-(1-메틸-2-(((4-(N-(((5-메틸-2-oxo-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 메독소밀)
단계 1 : (5- 메틸 -2-옥소-1,3- 디옥솔 -4-일) 메틸 (4- 니트로페닐 ) 탄산염의 제조
Figure pat00098
4-니트로페닐 클로로포름산염 10g을 넣고 디클로로메탄 10ml에 용해시키고 0℃로 냉각하여 교반하였다. 반응액에 4-(하이드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 500mg과 피리딘 223l를 넣고 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 10wt% 시트르산 수용액과 디클로로메탄을 첨가하여 반응물을 추출하였다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (4-니트로페닐) 탄산염 320mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.31(dd, 2H), 7.41(dd, 1H), 5.04(s, 2H), 2.22(s, 3H)
단계 2 : 다비가트란 메독소밀의 제조
Figure pat00099
상기 단계 1에서 얻은 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (4-니트로페닐) 탄산염 320mg을 테트라하이드로퓨란 10ml에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 반응액에 1-메틸-2-[N-(4-아미디노페닐)-아미노메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-하이드로클로라이드 582mg과 트리에틸아민 453l를 넣고 상온에서 이틀 동안 교반하였다. 반응 완료후 물과 디클로로메탄을 첨가하여 반응물을 추출하였다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압 농축하였다. 농축물을 메틸 t-부틸 에테르로 고체화하여 표제화합물 530mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.43(dd, 1H), 7.77(d, 2H), 7.70(s, 1H), 7.35~7.30(m, 2H), 7.11(d, 1H), 6.99(q, 1H), 6.70(m, 3H), 5.34(t, 1H), 4.91(s, 2H), 4.90(d, 2H), 4.07(q, 2H), 3.72(s, 3H), 2.82(t, 2H), 2.19(s, 3H), 1.22(t, 3H)
< 실시예 53> 에틸 3-(1-메틸-N-(피리딘-2-일)-2-(((4-(N-((((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 파네실)
단계 1 : 4-니트로페닐 ((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일) 탄산염의 제조
Figure pat00100
파네솔 12.4ml을 사용하여 실시예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 반응하여 4-니트로페닐 ((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일) 탄산염 17.68g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.27(d, 2H), 7.38(d, 2H), 5.45(t, 1H), 5.11~5.07(m, 2H), 4.81~4.76(m, 2H), 2.18~1.96(m, 8H), 1.81~1.60(m, 12H)
단계 2 : 다비가트란 파네실의 제조
Figure pat00101
상기 단계 1에서 얻은 4-니트로페닐 ((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일) 탄산염 17.68g을 사용하여 실시예 52의 단계 2와 동일한 방법으로 반
응하여 표제화합물 19.21g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) 8.41(dd, 1H), 7.75(d, 2H), 7.69(s, 1H), 7.33(td, 1H), 7.28(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.98(q, 1H), 6.70(d, 1H), 6.66(d, 2H), 5.47(br, 1H), 5.33(s, 1H), 5.12~5.08(m, 2H), 4.69~4.65(m, 2H), 4.46(d, 2H), 4.42(t, 2H), 4.07(q, 2H), 3.70(s, 3H), 2.80(t, 2H), 2.14~1.95(m, 8H), 1.76~1.59(m, 12H), 1.21(t, 3H)
< 실시예 54> 에틸 3-(2-(((4-(N-((2-(디메틸아미노) 에톡시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노) 메틸 )-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 시프로디네이트)
단계 1 : 2 -(디메틸아미노)에틸 (4- 니트로페닐 ) 탄산 염산염의 제조
Figure pat00102
2-디메틸아미노에탄올 500l를 디에틸 에테르 10ml에 용해시켰다. 4-니트로페닐 클로로포름산염 1g을 디에틸 에테르 10ml에 녹인 후 반응액에 적가하였다. 반응액을 상온에서 3시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르 10ml로 세척하였다. 상온 진공 건조 후 2-(디메틸아미노)에틸 (4-니트로페닐) 탄산 염산염 1.1g을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.11(d, 2H), 6.93(d, 2H), 3.69(br, 2h), 3.10(t, 2H), 2.74(s, 6H)
단계 2 : 다비가트란 시프로디네이트의 제조
Figure pat00103
상기 단계 1에서 얻은 2-(디메틸아미노)에틸 (4-니트로페닐) 탄산 염산염 500mg를 사용하여 실시예 52의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 270mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.38(dd, 1H), 7.65(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.32~7.28(m, 1H), 7.17(dd, 1H), 6.97~6.94(m, 2H), 6.61(d, 1H), 6.51(d, 2H), 5.50(br, 1H), 4.39(t, 2H), 4.33(s, 2H), 4.21(t, 2H), 4.04(q, 2H), 3.59(s, 3H), 2.76(t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.27(s, 6H), 1.1(t, 3H)
< 실시예 55> 에틸 3-(2-(((4-(N-((3-(디메틸아미노) 프로폭시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노) 메틸 )-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트의 제조 (다비가트란 클로피브라이드)
단계 1 : 3 -(디메틸아미노)프로필 (4- 니트로페닐 ) 탄산 염산염의 제조
Figure pat00104
3-디메틸아미노-1-프로파놀 1.17ml를 사용하여 실시예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 반응하여 3-(디메틸아미노)프로필 (4-니트로페닐) 탄산 염산염 2g을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.11(d, 2H), 6.93(d, 2H), 3.47(m, 2h), 3.06(t, 2H), 2.07(s, 6H), 1.78(br, 2H)
단계 2 : 다비가트란 클로피브라이드의 제조
Figure pat00105
상기 단계 1에서 얻은 3-(디메틸아미노)프로필 (4-니트로페닐) 탄산 염산염 1g을 사용하여 실시예 52의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 840mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.43(dd, 1H), 8.31(dt, 1H), 7.77(d, 2H), 7.71(d, 1H), 7.35~7.30(m, 3H), 7.12(d, 1H), 6.98(q, 1H), 6.71(d, 3H), 5.25(t, 1H), 4.49(d, 4H), 4.43(t, 2H), 4.19(m, 2H), 4.07(q, 2H), 3.72(s, 3H), 2.81(t, 2H), 2.41(t, 2H), 2.24(s, 6H), 1.91(m, 2H), 1.21(t, 3H)
< 실시예 56> 3-((((4-(((5-((3- 에톡시 -3- 옥소프로필 )(피리딘-2-일) 카바모일 )-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)프로필 니코티네이트의 제조 (다비가트란 로니피브레이트)
단계 1 : 3 -(((4- 니트로페녹시 )카르보닐) 옥시 )프로필 니코틴산염
Figure pat00106
3-히드록시프로필 니코틴산 1.17ml를 사용하여 실시예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 반응하여 3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)프로필 니코틴산염 159mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 9.19(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.27~8.19(m, 3H), 7.40~7.31(m, 3H), 4.51~4.20(m, 4H), 2.47~2.21(m, 2H)
단계 2 : 다비가트란 로니피브레이트의 제조
Figure pat00107
상기 단계 1에서 얻은 3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)프로필 니코틴산염 159mg을 사용하여 52의 단계 1과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 238mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 9.23(d, 1H), 8.75(dd, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.31(dt, 1H), 7.77(d, 2H), 7.72(s, 1H), 7.37~7.32(m, 3H), 7.14(d, 1H), 6.99(q, 1H), 6.72(m, 3H), 5.28(t, 1H), 4.52(m, 4H), 4.43(t, 2H), 4.34(t, 2H), 4.07(q, 2H), 3.74(s, 3H), 2.81(t, 2H), 2.23(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.21(t, 3H)
< 실시예 57> 에틸 3-(1- 메틸 -2-(((4-(N-(((5- 메틸 -2- oxo -1,3- 디옥솔 -4-일) 메톡시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 메독소밀 메실산염)
Figure pat00108
상기 실시예 52에서 얻어진 다비가트란 메독소밀 200mg을 디클로로메탄 2ml에 용해시키고 교반하였다. 반응액에 메탄술폰산 10l를 넣고 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축하고 농축물에 디이소프로필 에테르 5ml을 넣어 교반하였다. 생성된 고체를 질소 하에서 여과하고 디이소프로필 에테르 10ml로 세척하였다. 여과물을 상온 진공 건조하여 표제화합물 232mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 10.85(br, 1H), 10.01(br, 1H), 8.37(dd, 1H), 7.64(d, 2H), 7.55(td, 1H), 7.46(m, 2H), 7.18(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.85(d, 2H), 5.20(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.20(t, 2H), 3.95(q, 2H), 3.78(s, 3H), 2.67(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.10(t, 3H)
< 실시예 58> 에틸 3-(1-메틸-N-(피리딘-2-일)-2-(((4-(N-((((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 파네실 메실산염)
Figure pat00109
상기 실시예 53에서 얻어진 다비가트란 파네실 500mg을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 460mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) 11.89(s, 1H), 10.68(br, 1H), 10.05(s, 1H), 8.37(dd, 1H), 7.62(d, 2H), 7.54(td, 1H), 7.46~7.43(m, 2H), 7.16(d, 1H), 7.10(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 6.85(d, 2H), 5.39(t, 1H), 5.08~5.02(m, 2H), 4.79(d, 2H), 4.70(s, 2H), 4.21(t, 2H), 3.96(q, 2H), 3.77(s, 3H), 2.67(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.14~1.90(m, 8H), 1.76~1.53(m, 12H), 1.11(t, 3H)
< 실시예 59> 에틸 3-(2-(((4-(N-((2-(디메틸아미노) 에톡시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노) 메틸 )-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 시프로디네이트 메실산염)
Figure pat00110
상기 실시예 54에서 얻어진 다비가트란 시프로디네이트 164mg을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 146mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.38(dd, 1H), 7.80(d, 2H), 7.52(td, 1H), 7.46(s, 2H), 7.39(d, 1H), 7.15~7.09(m, 3H), 6.88(d, 1H), 6.77(d, 2H), 4.59(d, 2H), 4.32(br, 2H) 4.21(t, 2H), 3.95(q, 2H), 3.75(s, 3H), 2.81(m, 8H), 2.67(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.11(t, 3H)
< 실시예 60> 에틸 3-(2-(((4-(N-((3-(디메틸아미노) 프로폭시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노) 메틸 )-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 메실산염의 제조 (다비가트란 클로피브라이드 메실산염)
Figure pat00111
상기 실시예 55에서 얻어진 다비가트란 시프로디네이트 250mg을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 228mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.37(dd, 1H), 7.79(d, 2H), 7.54(td, 1H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.15~7.09(m, 2H), 7.00(br, 1H), 6.87(d, 1H), 6.75(d, 2H), 4.58(d, 2H), 4.21(t, 2H) 4.04(t, 2H), 3.95(q, 2H), 3.75(s, 3H), 3.05(br, 2H), 2.72(s, 6H), 2.67(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.93(m, 2H), 1.11(t, 3H)
< 실시예 61> 3-((((4-(((5-((3- 에톡시 -3- 옥소프로필 )(피리딘-2-일) 카바모일 )-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)프로필 니코티네이트 메실산염의 제조 (다비가트란 로니피브레이트 메실산염)
Figure pat00112
상기 실시예 56에서 얻어진 다비가트란 로니피브레이트 127mg을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 100mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.88(s, 1H), 10.66(s, 1H), 10.02(s, 1H), 9.11(d, 1H), 8.80(dd, 1H), 8.30(dt, 1H), 7.64~7.52(m, 5H), 7.45(m, 2H), 7.16(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.85(d, 2H), 4.70(s, 2H), 4.44(t, 4H) 4.20(t, 2H), 3.95(q, 2H), 3.77(s, 3H), 2.67(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.17(m, 2H), 1.10(t, 3H)
< 실시예 62> 1-((( 시클로헥실옥시 )카르보닐) 옥시 )에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산염)
Figure pat00113
25mL 플라스크에 상기 실시예 20에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 250mg을 넣고 디에틸에테르를 넣어 교반하였다. 반응액에 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산 75.5mg를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체가 생성되지 않아 이소프로필 에테르를 첨가하였다. 이후 생성된 고체를 여과 후 표제화합물 310mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.87(br, 1H), 10.60(br, 1H), 9.99(s, 1H), 8.38(dd, 1H), 7.64~7.59(m, 3H), 7.54(td, 1H), 7.46(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.15~7.10(m, 2H), 6.90~6.84(m, 3H), 6.57(q, 1H), 4.67(d, 2H), 4.53(m, 1H), 4.24~4.18(m, 4H), 3.76(s, 3H), 2.84(d, 1H), 2.74~2.66(m, 3H), 2.34(d, 1H), 2.23(de, 1H), 1.91(t, 1H), 1.83~1.75(m, 4H), 1.69~1.62(m, 4H), 1.43~1.19(m, 18H), 1.03(d, 3H), 0.86(t, 3H), 0.72(s, 3H)
< 실시예 63> 1-((( 시클로헥실옥시 )카르보닐) 옥시 )에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 시트르산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 시트르산염)
Figure pat00114
25mL 플라스크에 상기 실시예 20에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 250mg을 넣고 클로로포름 2.5ml에 녹여 교반하였다. 반응액에 시트르산 일수화물 68.3mg을 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 305mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) 8.38(dd, 1H), 7.76(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.46(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.15~7.10(m, 2H), 6.87(d, 1H), 6.76(d, 2H), 6.57(q, 1H), 4.59(d, 2H), 4.53(m, 1H), 4.20(t, 3H), 3.99(br, 2H), 3.75(s, 3H), 2.75~2.72(m, 6H), 1.80(br, 2H), 1.59~1.53(m, 4H), 1.47~1.19(m ,14H), 0.86(t, 3H)
< 실시예 64> 1-((( 시클로헥실옥시 )카르보닐) 옥시 )에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-(( 헥실옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 푸마르산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 푸마르산염)
Figure pat00115
25mL 플라스크에 상기 실시예 20에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 300mg을 넣고 아세톤 3mL에 녹여 교반하였다. 반응액에 푸마르산 45.2mg을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체가 생성되지 않아 이소프로필 에테르 2ml를 첨가하였다. 상온에서 2시간 교반 한 후 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 231mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.38(dd, 1H), 7.78(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.46(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.13~7.10(m, 1H), 6.94(t, 1H), 6.88(d, 1H), 6.75(d, 2H), 6.61(s, 2H), 6.57(q, 1H), 4.58(d, 2H), 4.53(m, 1H), 4.20(t, 3H), 3.96(t, 2H), 3.75(s, 3H), 2.73(t, 2H), 1.80(br, 2H), 1.60~1.53(m, 4H), 1.47~1.21(m ,14H), 0.86(t, 3H)
< 실시예 65> 1-((( 시클로헥실옥시 )카르보닐) 옥시 )에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (-)-L-말산염의 제조 (다비가트란 에텍
실레이트 실렉세틸 (-)-L-말산염)
Figure pat00116
25mL 플라스크에 상기 실시예 20에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 250mg을 넣고 에탄올 2.5mL에 녹여 교반하였다. 반응액에 (-)-L-말산 43.6mg을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 226mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.38(dd, 1H), 7.77(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.45(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.15~7.10(m, 2H), 7.00(br, 1H), 6.87(d, 1H), 6.75(d, 2H), 6.57(q, 1H), 4.59(d, 2H), 4.53(m, 1H), 4.19(br, 3H), 3.97(t, 2H), 3.75(s, 3H), 2.73(t, 2H), 1.80(br, 2H), 1.59~1.54(m, 4H), 1.42~1.21(m ,14H), 0.86(t, 3H)
<실시예 66> 1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 말론산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 말론산염)
Figure pat00117
25mL 플라스크에 상기 실시예 20에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 250mg을 넣고 클로로포름을 넣어 교반하였다. 반응액에 말론산 33.8mg를 넣고 상온에서 7시간 동안 교반하였다. 고체가 생성되지 않아 이소프로필 에테르를 첨가하였다. 이후 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 240mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.38(dd, 1H), 7.75(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.46(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.15~7.06(m, 4H), 6.88(d, 1H), 6.77(d, 2H), 6.57(q, 1H), 4.59(d, 2H), 4.53(m, 1H), 4.20(t, 3H), 4.02(t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.13(s, 2H), 2.73(t, 2H), 1.80(br, 2H), 1.59~1.53(m, 4H), 1.47~1.19(m ,14H), 0.86(t, 3H)
<실시예 67> 1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 오로트산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 오로트산염)
Figure pat00118
25mL 플라스크에 상기 실시예 20에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 300mg을 넣고 에탄올을 넣어 교반하였다. 반응액에 오로트산 68mg를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 280mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.14(s, 1H), 10.33(s, 1H), 9.48(br, 1H), 8.38(dd, 1H), 7.73(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.18~7.10(m, 3H), 6.88(d, 1H), 6.79(d, 2H), 6.57(q, 1H), 5.87(s, 1H), 4.62(d, 2H), 4.54(m, 1H), 4.20(t, 3H), 4.07(t, 2H), 3.76(s, 3H), 2.73(t, 2H), 1.81(br, 2H), 1.62~1.57(m, 4H), 1.43~1.18(m, 14H), 0.86(t, 3H)
<실시예 68> 1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 살리실산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 살리실산염)
Figure pat00119
25mL 플라스크에 상기 실시예 20에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 250mg을 넣고 클로로포름 2.5ml에 녹여 교반하였다. 반응액에 살리실산 68.3mg을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 고체가 생성되지 않아 이소프로필 에테르를 13ml 첨가하였다. 16시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 215mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.38(dd, 1H), 7.75~7.73(m, 3H), 7.53(td, 1H), 7.46(d, 1H), 7.39(m, 2H), 7.15~7.10(m, 3H), 6.89~6.76(m, 4H), 6.57(q, 1H), 4.60(d, 2H), 4.53(m, 1H), 4.20(t, 3H), 4.03(t, 2H), 3.75(s, 3H), 2.73(t, 2H), 1.80(br, 2H), 1.61~1.55(m, 4H), 1.43~1.21(m ,14H), 0.86(t, 3H)
<실시예 69> 1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-L-타르타르산염의 제조 (다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 (+)-L-타르타르산염)
Figure pat00120
25mL 플라스크에 상기 실시예 20에서 얻어진 다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 250mg을 넣고 에탄올 2.5mL에 녹여 교반하였다. 반응액에 (+)-L-타르타르산 48.8mg을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 278mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.39(dd, 1H), 7.77(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.15~7.10(m, 2H), 6.99(br, 1H), 6.87(d, 1H), 6.75(d, 2H), 6.57(q, 1H), 4.59(d, 2H), 4.53(m, 1H), 4.27(s, 2H), 4.20(t, 3H), 3.97(t, 2H), 3.75(s, 3H), 2.73(t, 2H), 1.80(br, 2H), 1.59~1.53(m, 4H), 1.42~1.18(m ,14H), 0.86(t, 3H)
<실시예 70> 에틸 3-(1-메틸-N-(피리딘-2-일)-2-(((4-(N-((((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 시트르산염의 제조 (다비가트란 파네실 시트르산염)
Figure pat00121
상기 실시예 53에서 얻어진 다비가트란 파네실 500mg을 사용하여 실시예 63과 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 460mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) 8.38(dd, 1H), 7.75(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.45(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.10(dd, 1H), 7.06(br, 1H), 6.87(d, 1H), 6.76(d, 2H), 5.34(t, 1H), 5.08(br, 1H), 5.04(t, 1H), 4.59(d, 2H), 4.53(m, 2H), 4.21(t, 2H), 3.96(q, 2H), 3.75(s, 3H), 2.72~2.60(m, 6H), 2.09~1.90(m ,8H), 1.72~1.53(m, 12H), 1.11(t, 3H)
<실시예 71> 에틸 3-(1-메틸-N-(피리딘-2-일)-2-(((4-(N-((((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-L-타르타르산염의 제조 (다비가트란 파네실 (+)-L-타르타르산염)
Figure pat00122
상기 실시예 53에서 얻어진 다비가트란 파네실 500mg을 사용하여 실시예 69와 동일한 방법으로 반응하여 표제화합물 360mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) 8.38(dd, 1H), 7.77(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.45(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.10(dd, 1H), 6.99(br, 1H), 6.87(d, 1H), 6.75(d, 2H), 5.33(t, 1H), 5.08(br, 1H), 5.04(t, 1H), 4.58(d, 2H), 4.51(m, 2H), 4.27(s, 2H), 4.21(t, 2H), 3.95(q, 2H), 3.75(s, 3H), 2.67(t, 2H), 2.07~1.90(m ,8H), 1.71~1.53(m, 12H), 1.11(t, 3H)
<실시예 72> ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산염의 제조 (다비가트란 피복실 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산염)
Figure pat00123
25ml 플라스크에 상기 실시예 17에서 얻어진 다비가트란 피복실 100mg을 넣고 에탄올 2.5mL에 녹여 교반하였다. 반응액에 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산 35.3mg를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 128mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.37(dd, 1H), 7.67(d, 2H), 7.54(td, 1H), 7.46(m, 2H), 7.18(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 6.84(d, 2H), 5.86(s, 2H), 4.70(s, 2H), 4.21(t, 2H), 3.96(q, 2H), 3.78(s, 3H), 3.59(m, 1H), 2.84(d, 1H), 2.72~2.65(m, 3H), 2.34(d, 1H), 2.21(dt, 1H), 1.92(t, 1H), 1.84~1.76(m, 1H), 1.26(q, 2H), 1.17(s, 9H), 1.11(t, 3H), 1.04~1.02(m, 10H)
<실시예 73> ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 시트르산염의 제조 (다비가트란 피복실 시트르산염)
Figure pat00124
25mL 플라스크에 상기 실시예 17에서 얻어진 다비가트란 피복실 1.5g을 넣고 클로로포름 15ml에 녹여 교반하였다. 반응액에 시트르산 일수화물 480mg을 넣고 상온에서 5시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 1.3g을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.37(dd, 1H), 7.81(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.45(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.10(dd, 1H), 7.04(br, 1H), 6.87(d, 1H), 6.76(d, 2H), 5.71(s, 2H), 4.60(d, 2H), 4.21(t, 2H), 3.96(q, 2H), 3.75(s, 3H), 2.76~2.62(m, 6H), 1.13~1.09(m, 12H)
<실시예 74> ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 (-)-L-말산염의 제조 (다비가트란 피복실 (-)-L-말산염)
Figure pat00125
25mL 플라스크에 상기 실시예 17에서 얻어진 다비가트란 피복실 100mg을 넣고 클로로포름 2.5ml와 메탄올 0.3ml의 혼합용액에 녹여 교반하였다. 반응액에 (-)-L-말산 68.3mg을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 고체가 생성되지 않아 이소프로필 에테르를 3ml 첨가하였다. 16시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 90mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.38(dd, 1H), 7.83~7.77(m, 2H), 7.53(td, 1H), 7.45(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.11(dd, 1H), 7.02(t, 1H), 6.87(d, 1H), 6.76(d, 2H), 5.71(s, 2H), 4.59(d, 2H), 4.21(t, 2H), 3.96(q, 2H), 3.75(s, 3H), 2.67(t, 2H), 2.61~2.38(m, 2H), 1.13~1.09(m, 12H)
<실시예 75> ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 2-나프탈렌술폰산염의 제조 (다비가트란 피복실 2-나프탈렌술폰산염)
Figure pat00126
25ml 플라스크에 상기 실시예 17에서 얻어진 다비가트란 피복실 100mg을 넣고 에탄올 2.5mL에 녹여 교반하였다. 반응액에 2-나프탈렌술폰산 31.6mg를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체가 생성되지 않아 이소프로필 에테르를 6ml 첨가하였다. 16시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 106mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) 10.06(br, 1H), 8.37(d, 1H), 7.95(m, 1H), 7.89(m ,1H), 7.84(d, 1H), 7.70~7.65(m, 4H), 7.56(td, 1H), 7.51~7.49(m, 4H), 7.21(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 6.86(d, 2H), 4.75(s, 2H), 4.21(t, 2H), 3.96(q, 2H), 3.80(s, 3H), 2.67(t, 2H), 1.17(s, 9H), 1.11(t, 3H)
<실시예 76> ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 오로트산염의 제조 (다비가트란 피복실 오로트산염)
Figure pat00127
25ml 플라스크에 상기 실시예 17에서 얻어진 다비가트란 피복실 100mg을 넣고 에탄올 2.5mL과 디클로로메탄 0.3ml의 혼합용액에 녹여 교반하였다. 반응액에 오로트산 26.5mg를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체가 생성되지 않아 이소프로필 에테르를 2ml 첨가하였다. 16시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 95mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.26(s, 1H), 10.71(s, 1H), 8.37(dd, 1H), 7.80(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.16~7.09(m, 3H), 6.88(d, 1H), 6.77(d, 2H), 5.95(s, 1H), 5.73(s, 2H), 4.60(d, 2H), 4.21(t, 2H), 3.96(q, 2H), 3.75(s, 3H), 2.67(t, 2H), 1.13(s, 9H), 1.11(t, 3H)
<실시예 77> 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-(1S)-캠포-10-술폰산염의 제조 (다비가트란 카린다실린 (+)-(1S)-캠포-10-술폰산염)
Figure pat00128
25ml 플라스크에 상기 실시예 9에서 얻어진 다비가트란 카린다실린 300mg을 넣고 클로로포름 9ml에 녹여 교반하였다. 반응액에 (+)-(1S)-캠포-10-술폰산 106mg을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 12ml의 디이소프로필 에테르를 적가한 후 감압 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르 9ml에 분산시켜 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 씻어주며 여과한 후 건조하여 표제화합물 398mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.37(d, 1H), 7.73(d, 2H), 7.62~7.52(m, 2H),7.47(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.18~7.10(m, 3H), 7.01(d, 1H), 6.91~6.84(m, 3H), 4.70(s, 2H), 4.21(t, 2H), 3.96(q, 2H), 3.78(s, 3H), 2.86(q, 4H), 2.72~2.65(m, 3H), 2.34(d, 1H), 2.22(dt, 1H), 2.09~2.01(m, 2H), 1.93~1.90(m, 1H), 1.87~1.76(m, 2H), 1.28~1.21(m, 2H), 1.11(t, 3H), 1.03(t, 3H), 0.73(s, 3H)
<실시예 78> 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 시트르산염의 제조 (다비가트란 카린다실린 시트르산염)
Figure pat00129
25ml 플라스크에 상기 실시예 9에서 얻어진 다비가트란 카린다실린 300mg을 넣고 클로로포름 3ml에 녹여 교반하였다. 반응액에 시트르산 96mg을 넣고 상온에서 교반하였다. 1시간 후 걸쭉해진 용액에 디이소프로필 에테르 6ml를 넣고 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 표제화합물 328mg을 얻었다.
1H NMR (DMS0-d6, 400MHz) δ 9.12(br, 1H), 8.38(d, 1H), 7.82(d, 2H), 7.54(td, 1H), 7.47(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.17(td, 2H), 7.11(dd, 1H), 7.03(t, 1H), 6.96(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.77(d, 2H), 4.60(d, 2H), 4.22(t, 2H), 3.96(q, 2H), 3.76(s, 3H), 2.83(q, 4H), 2.81~2.61(m, 6H), 2.06~1.99(m, 2H), 1.11(t, 3H)
<실시예 79> 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 푸마르산염의 제조 (다비가트란 카린다실린 푸마르산염)
Figure pat00130
25ml 플라스크에 상기 실시예 9에서 얻어진 다비가트란 카린다실린 300mg을 넣고 클로로포름 9ml에 녹여 교반하였다. 반응액에 푸마르산 53mg을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 씻어주며 여과한 후 건조하여 표제화합물 220mg을 얻었다.
1H NMR (DMS0-d6, 400MHz) δ 8.35(ddd, 1H), 7.79(d, 2H), 7.52(td, 1H), 7.46(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.18~7.09(m, 3H), 6.99(t, 1H), 6.93(s, 1H), 6.87(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.75(d, 2H), 6.60(s, 2H), 4.58(d, 2H), 4.18(t, 2H), 3.91(q, 2H), 2.81(q, 4H), 2.64(t, 2H), 2.04~1.98(m, 2H), 1.08(t, 3H)
<실시예 80> 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (-)-L- 말산염의 제조 (다비가트란 카린다실린 (-)-L-말산염)
Figure pat00131
25ml 플라스크에 상기 실시예 9에서 얻어진 다비가트란 카린다실린 300mg을 넣고 클로로포름 9ml에 녹여 교반하였다. 반응액에 말산 61mg을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 3ml의 디이소프로필 에테르를 적가하고 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 씻어주며 여과한 후 건조하여 표제화합물 283mg을 얻었다.
1H NMR (DMS0-d6, 400MHz) δ 8.38(d, 1H), 7.82(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.19~7.09(m, 3H), 7.01(t, 1H), 6.95(s, 1H), 6.89~6.83(m, 2H), 6.77(d, 2H), 4.60(d, 2H), 4.23~4.17(m, 3H), 3.96(q, 2H), 3.76(s, 3H), 2.83(q, 4H), 2.67(t, 2H), 2.58(dd, 1H), 2.40(dd, 1H), 2.06~1.99(m, 2H), 1.11(t, 3H)
<실시예 81> 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 말론산염의 제조 (다비가트란 카린다실린 말론산염)
Figure pat00132
25ml 플라스크에 상기 실시예 9에서 얻어진 다비가트란 카린다실린 300mg을 넣고 클로로포름 9ml에 녹여 교반하였다. 반응액에 말론산 47.5mg을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 5ml의 디이소프로필 에테르를 적가하자 고체가 생기기 시작하였고, 이를 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 씻어주며 여과한 후 건조하여 표제화합물 197mg을 얻었다.
1H NMR (DMS0-d6, 400MHz) δ 8.38(d, 1H), 7.82(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.19~7.09(m, 3H), 7.04(t, 1H), 6.96(s, 1H), 6.89~6.83(m, 2H), 6.77(d, 2H), 4.60(d, 2H), 4.21(t, 2H), 3.94(q, 2H), 3.76(s, 3H), 3.16(s, 2H), 2.83(q, 4H), 2.67(t, 2H), 2.06~1.99(m, 2H), 1.11(t, 3H)
< 실시예 82> 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 2- 나프탈렌술폰산염의 제조 (다비가트란 카린다실린 2-나프탈렌술폰산염)
Figure pat00133
25ml 플라스크에 상기 실시예 9에서 얻어진 다비가트란 카린다실린 300mg을 넣고 클로로포름 9ml에 녹여 교반하였다. 반응액에 2-나프탈렌술폰산 135.3mg을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 7ml의 디이소프로필 에테르를 적가 후 상온에서 1시간 동안 교반하자 고체가 생기다 뭉쳐 감압 농축하였다. 농축액을 6ml의 디이소프로필 에테르에 분산시켜 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 씻어주며 여과한 후 건조하여 표제화합물 347mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 10.68(br, 1H), 10.00(br, 1H), 8.37(d, 1H), 8.13(s, 1H), 7.95(dd, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.86(d, 1H), 7.74~7.61(m, 4H), 7.58~7.46(m, 4H), 7.29(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.12(dt, 1H), 7.03(d, 1H), 6.30~6.84(m, 3H), 4.74(s, 2H), 4.20(t, 2H), 3.94(q, 2H), 3.80(s, 3H), 2.87(q, 4H), 2.68(t, 2H), 2.09~2.01(m, 2H), 1.11(t, 3H)
<실시예 83> 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 니코틴산염의 제조 (다비가트란 카린다실린 니코틴산염)
Figure pat00134
25ml 플라스크에 상기 실시예 9에서 얻어진 다비가트란 카린다실린 300mg을 넣고 클로로포름 9ml에 녹여 교반하였다. 반응액에 니코틴산 57.2mg을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 7ml의 디이소프로필 에테르를 적가 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 씻어주며 여과한 후 건조하여 표제화합물 341mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 9.05(d, 1H), 8.75(d, 1H), 8.38(dd, 1H), 8.24(dd, 1H), 7.82(d, 2H), 7.54(qd, 2H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.16(t, 2H), 7.11(td, 1H), 7.01(t, 1H), 6.96(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.77(d, 2H), 4.59(d, 2H), 4.21(t, 2H), 3.96(q, 2H), 3.76(s, 3H), 2.83(q, 4H), 2.67(t, 2H), 2.06~1.99(m, 2H), 1.11(t, 3H)
<실시예 84> 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 오로트산염의 제조 (다비가트란 카린다실린 오로트산염)
Figure pat00135
25ml 플라스크에 상기 실시예 9에서 얻어진 다비가트란 카린다실린 300mg을 넣고 클로로포름 9ml에 녹여 교반하였다. 반응액에 오로트산 82mg을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 6ml의 디이소프로필 에테르를 적가 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 씻어주며 여과한 후 건조하여 표제화합물 369mg을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.23(br, 1H), 10.61(br, 1H), 9.22(br, 1H), 8.38(dd, 1H), 7.81(d, 2H), 7.53(td, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 7.20~7.10(m, 4H), 6.99(s, 1H), 6.87(t, 2H), 6.79(d, 2H), 5.93(d, 1H), 4.61(d, 2H), 4.21(t, 2H), 3.96(q, 2H), 3.76(s, 3H), 2.84(q, 4H), 2.67(t, 2H), 2.07~1.99(m, 2H), 1.11(t, 3H)
< 실시예 85> 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5-일) 옥시 )카르보닐) 카르바미미도일 )페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-L- 타르타르산염의 제조 (다비가트란 카린다실린 (+)-L-타르타르산염)
Figure pat00136
25ml 플라스크에 상기 실시예 9에서 얻어진 다비가트란 카린다실린 300mg을 넣고 클로로포름 3ml와 메탄올 0.3ml에 녹여 교반하였다. 반응액에 (+)-L-타르타르산 68.3mg을 넣고 상온에서 교반하였다. 1시간 후 걸쭉해진 용액에 디이소프로필 에테르 30ml를 넣고 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 표제화합물 309mg을 얻었다.
1H NMR (DMS0-d6, 400MHz) δ 9.08(br, 1H), 8.35(d, 1H), 7.78(d, 2H), 7.54(td, 1H), 7.45(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.18~7.09(m, 3H), 7.01(t, 1H), 7.93(s, 1H), 6.87(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.75(d, 2H), 4.58(d, 2H), 4.23(s, 2H), 4.19(t, 2H), 3.92(q, 2H), 2.82(q, 4H), 2.64(t, 2H), 2.04~1.97(m, 2H), 1.08(t, 3H)
< 실험예 1> 다비가트란 피복실염의 안정성 시험
본 발명에 따른 다비가트란 전구 약물인 실시예 18, 72, 73, 75, 76에서 제조된 다비가트란 피복실염과 대조약물로 다비가트란 에텍실레이트 메실산염의 안정성 시험을 실시하였다. 시험 방법은 아래와 같다.
1) 시험 대상 : 다비가트란 에텍실레이트 메실산염(Pradaxa), 다비가트란 피복실 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산염(실시예 72), 다비가트란 피복실 시트르산염(실시예 73), 다비가트란 피복실 2-나프탈렌술폰산염(실시예 75), 다비가트란 피복실 오로트산염(실시예 76), 다비가트란 피복실 메실산염(실시예 18) 이상 6종
2) 시료의 준비 : 각 시료를 50mg씩 8번 칭량하여 각각 유리 바이알에 담고 마개를 막은 것 4개와 열어놓은 것 4개로 구분하여 준비하였다.
3) 시험 조건 : 내부 온도가 40℃이고 습도가 75%인 항온항습조에 시료를 넣고 1, 2, 4, 7일 간격으로 마개를 막은 것과 열어놓은 것 각 1개씩 꺼내어 HPLC로 순도분석을 진행하였다.
4) 분석 조건은 하기와 같다.
Figure pat00137
Figure pat00138
그 결과, 온도가 40℃이고 습도가 75%일 때 실시예 72의 화합물인 다비가트란 피복실 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산 염(DBP11-14746)의 경우 다비가트란 에텍실레이트 메실산 염 대비 동등이상으로 안정함을 알 수 있었다. 각각의 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pat00139
< 실험예 2> 다비가트란 피복실염의 용해도
본 발명에 따른 다비가트란 전구 약물인 실시예 18, 72, 73, 75, 76에서 제조된 다비가트란 피복실염과 대조약물로 다비가트란 에텍실레이트 메실산염의 용해도 시험을 실시하였다. 시험 방법은 아래와 같다.
1) 시험 대상 : 다비가트란 에텍실레이트 메실산염(Pradaxa), 다비가트란 피복실 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산염(실시예 72), 다비가트란 피복실 시트르산염(실시예 73), 다비가트란 피복실 2-나프탈렌술폰산염(실시예 75), 다비가트란 피복실 오로트산염(실시예 76), 다비가트란 피복실 메실산염(실시예 18) 이상 6종
2) 시료의 준비 : 각 시료를 10mg씩 6번 칭량하여 각각 유리 바이알에 담아 준비하였다.
3) 시험 조건 : 20wt% 솔루톨 용액과 인산염 50mM 버퍼 용액 5종(3N HCl과 10wt% KOH를 이용하여 pH2.0, pH4.0, pH6.3, pH7.4, pH9.0으로 조절하여 만듦)을 만들어 총 6가지 조건에서 시험하였다.
시험 결과, 20wt% 솔루톨 용액에서 본 발명에 의한 실시예 18, 75 및 76은 대조약물(DBEtM)과 동등한 용해도를 보였다. 또한 pH 2.0 버퍼 용액에서는 본 발명에 의한 실시예 73은 대조약물과 동등한 용해도를 보이고, 본 발명에 의한 실시예 18, 72는 대조약물보다 나은 용해도를 보였다. 각각의 분석 결과는 표 2에 나타내었다.
Figure pat00140
<실험예 3> 다비가트란 카린다실린염의 용해도
본 발명에 따른 다비가트란 전구 약물인 실시예 14, 78, 79, 80, 81, 83, 84, 85에서 제조된 다비가트란 카린다실린염과 대조약물로 다비가트란 에텍실레이트 메실산염의 용해도 시험을 실험예 2와 동일한 방법으로 실시하였다.
*시험 대상 : 다비가트란 에텍실레이트 메실산염(Pradaxa), 다비가트란 카린다실린 메실산염(실시예 14), 다비가트란 카린다실린 시트르산염(실시예 78), 다비가트란 카린다실린 푸마르산염(실시예 79), 다비가트란 카린다실린 (-)-L-말산염(실시예 80), 다비가트란 카린다실린 말론산염(실시예 81), 다비가트란 카린다실린 니코틴산염(실시예 83), 다비가트란 카린다실린 오로트산염(실시예 84), 다비가트란 카린다실린 (+)-L-타르타르산염(실시예 85) 이상 9종
그 결과, 20wt% 솔루톨 용액에서 본 발명에 따른 실시예 14는 대조약물과 동등한 용해도를 보이며, pH 2.0 버퍼 용액에서 본 발명에 따른 실시예 14를 포함한 8종의 다비가트란 카린다실린염 모두가 대조약물과 동등한 용해도를 보였다. 각각의 결과는 표 3에 나타내었다.
Figure pat00141
<실험예 4> Rat에서의 경구 생체이용률 시험
다비가트란, 다비가트란 에텍실레이트 메실산염(Pradaxa), 다비가트란 피복실 메실산염(실시예 18), 다비가트란 카린다실린 메실산염(실시예 14)을 이용하여 Rat에서의 경구 생체이용률을 시험하였다. 시험 방법은 아래와 같다.
Figure pat00142
시험 결과, 다비가트란 카린다실린 메실산염(실시예 14)은 대조약물과 유사한 Cmax를 나타내고, 다비가트란 피복실 메실산염(실시예 18)은 대조약물 동등 이상의 Cmax를 나타내었다. 생체이용률(BA)은 Pradaxa 대비하여 63~84% 수준으로 나타났지만 Pradaxa의 생체이용률이 매우 낮으므로 수치의 상대적 비교가 의미 있다고 보기는 힘들다. 각각의 결과는 표 4에 나타내었다.
Figure pat00143
< 실험예 5> mouse에서의 경구 생체이용률 시험
다비가트란 에텍실레이트 메실산염(Pradaxa), 다비가트란 포시노프릴 메실산 염(실시예 16), 다비가트란 피복실 메실산염(실시예 18), 다비가트란 에텍실레이트 엔나카빌 메실산염(실시예 36), 다비가트란 에텍실레이트 파네실 메실산염(실시예 40), 다비가트란 에텍실레이트 실렉세틸 메실산염(실시예 38), 다비가트란 에텍실레이트 피복실 메실산염(실시예 39), 다비가트란 에텍실레이트 프록세틸 메실산염(실시예 49)을 이용하여 mouse에서의 경구 생체이용률을 시험하였다. 시험 방법은 다음과 같다.
1) 분석시료 전처리 방법 : Calibration curve용 표준액은 dabigatran 표준품(NNM11069)과 (NNM11084) 화합물을 각각 10, 30, 100, 300, 1000, 3000, 10000, 20000ng/mL 농도로 working standard solution을 만든 후, working standard solution과 plasma를 1:9(v/v)로 혼합하여 표준용액 농도는 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000, 2000ng/mL이 되게 하였다.
Spike된 calibration curve 용 표준용액과 분석시료는 IS (verapamil) 5ng/mL이 포함된 0.01N HCl/85% ACN을 1:19 (v/v)로 혼합한 후 5분 동안 vortex하였고, 16,000rmp (27,000g)으로 4℃에서 10분간 원심 분리하였다. 상층액 중 200l를 분리하여 LC/MS/MS MRM mode로 분석하였다.
2) 분석 방법 : 이 시험은Triple Quad 5500 mass spectrometer (AB/SCIEX)를 이용하여 MRM mode로 진행되었다. LC 조건, Mass 분석조건은 하기 표와 같다.
Figure pat00144
Figure pat00145
시험 결과, 본 발명에 따른 화합물의 Cmax는 대조약물(Pradaxa) 대비하여 63~85% 수준으로 나타났고 특히 다비가트란 포시노프릴 메실산염과 다비가트란 피복실 메실산염은 Cmax와 AUCall 모두 대조약물과 비교하여 80%내외의 값을 나타내며 유사한 정도를 나타내었다. 각각의 결과는 표 5에 나타내었고, 대조약물과 비교한 값을 도 17에서 그래프로 나타내었다.
Figure pat00146

Claims (26)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
    <화학식 1>
    Figure pat00147

    상기 화학식 1에서,
    A는 n-헥실,
    Figure pat00148
    ,
    Figure pat00149
    ,
    Figure pat00150
    또는
    Figure pat00151
    이며,
    B는 에틸,
    Figure pat00152
    ,
    Figure pat00153
    ,
    Figure pat00154
    또는
    Figure pat00155
    이고;
    여기서 B가 에틸일 때, A는
    Figure pat00156
    ,
    Figure pat00157
    ,
    Figure pat00158
    또는
    Figure pat00159
    이고,
    B가
    Figure pat00160
    ,
    Figure pat00161
    ,
    Figure pat00162
    또는
    Figure pat00163
    일 때; A는 n-헥실이고,
    여기서, R1은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬, C3~C7의 사이클로알킬이고,
    R2는
    Figure pat00164
    ,
    Figure pat00165
    ,
    Figure pat00166
    ,
    Figure pat00167
    또는
    Figure pat00168
    이고,
    Y는 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬이고,
    Z는
    Figure pat00169
    또는
    Figure pat00170
    이고,
    R3은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬, 옥소, 할로겐이나 페닐로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬, C3~C7의 사이클로알킬이고,
    X는 O, S, NH이다.
  2. 제 1 항에 있어서, B가 에틸이며, A가
    Figure pat00171
    이고,
    R1은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬, C3~C7의 사이클로알킬이고,
    R2는
    Figure pat00172
    ,
    Figure pat00173
    ,
    Figure pat00174
    ,
    Figure pat00175
    또는
    Figure pat00176
    이고,
    Y는 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬이고,
    Z는
    Figure pat00177
    또는
    Figure pat00178
    인 화합물, 이의 메실산염.
  3. 제 2 항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 메실산 염.
    에틸 3-(1-메틸-2-(((4-(N-(((5-메틸-2-oxo-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    에틸 3-(1-메틸-N-(피리딘-2-일)-2-(((4-(N-((((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    에틸 3-(1-메틸-2-(((4-(N-((2-모르포리노에톡시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    2-((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)아세트산;
  4. 제 2 항에 있어서, R1이 수소이고 R2가
    Figure pat00179
    이며, Y는 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬이고, Z는
    Figure pat00180
    또는
    Figure pat00181
    인 화합물, 이의 메실산염.
  5. 제 4 항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 메실산 염.
    에틸 3-(2-(((4-(N-((2-(디메틸아미노)에톡시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    에틸 3-(2-(((4-(N-((3-(디메틸아미노)프로폭시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    2-((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)에틸 니코티네이트;
    3-((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)프로필 니코티네이트;

    에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
  6. 제 1 항에 있어서, B는 에틸이며; A는
    Figure pat00182
    이고,
    R1은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬, 또는 C3~C7의 사이클로알킬이고,
    R3은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬, 옥소, 할로겐이나 페닐로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬 또는 C3~C7의 사이클로알킬이고,
    X는 O, S 또는 NH인 화합물, 이의 메실산염.
  7. 제 6 항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 메실산 염.
    (E)-1-(((아미노(4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)메틸렌)카바모일)옥시)에틸 이소부티레이트;
    ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트;

    에틸 3-(2-(((4-(N-((1-아세톡시에톡시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    에틸 3-(1-메틸-2-(((4-(N-((2-메틸-1-(프로피오닐옥시)프로폭시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
  8. 제 1 항에 있어서, B는 에틸이며; A는
    Figure pat00183
    이고,
    R1은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬 또는 C3~C7의 사이클로알킬이고,
    R3은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬, 옥소, 할로겐이나 페닐로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬 또는 C3~C7의 사이클로알킬이고,
    X는 O, S 또는 NH인 화합물, 이의 메실산염.
  9. 제 1 항에 있어서, A는 n-헥실이며, B는
    Figure pat00184
    이고;
    R1은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬, C3~C7의 사이클로알킬이고,
    R2는
    Figure pat00185
    ,
    Figure pat00186
    ,
    Figure pat00187
    ,
    Figure pat00188
    또는
    Figure pat00189
    이고,
    Y는 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬이고,
    Z는
    Figure pat00190
    또는
    Figure pat00191
    인 화합물, 이의 메실산염.
  10. 제 9 항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 메실산 염.
    (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    (2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일 3-(2-(((4-((Z)-N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    2-모르포리노에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;

    (Z)-2-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)아세트산;
  11. 제 9 항에 있어서, R1이 수소이고, R2가
    Figure pat00192
    이며, Y는 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬이고, Z는
    Figure pat00193
    또는
    Figure pat00194
    인 화합물, 이의 메실산 염.
  12. 제 11 항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 메실산 염.
    2-(디메틸아미노)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    (Z)-2-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)에틸 니코티네이트;
    (Z)-3-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)프로필 니코티네이트;
    2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
  13. 제 1 항에 있어서, A가 n-헥실이며, B가
    Figure pat00195
    이고;
    R1은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬 또는 C3~C7의 사이클로알킬이고,
    R3은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬, 옥소, 할로겐이나 페닐로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬 또는 C3~C7의 사이클로알킬이고,
    X는 O, S 또는 NH인 화합물, 이의 메실산 염.
  14. 제 13 항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 메실산 염.
    (Z)-1-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)에틸 이소부티레이트;
    ((t-부톡시카르보닐)옥시)메틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    1-아세톡시에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    (Z)-1-((3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노일)옥시)-2-메틸프로필 이소부티레이트;
    2-메틸-1-(프로피오닐옥시)프로필 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
  15. 제 1 항에 있어서, A가 n-헥실이며, B가
    Figure pat00196
    이고;
    R1은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬 또는 C3~C7의 사이클로알킬이고,
    R3은 수소, 한 개 이상의 위치에서 C1~C5의 저급알킬, 옥소, 할로겐이나 페닐로 치환되거나 치환되지 않는 C1~C5의 저급알킬 또는 C3~C7의 사이클로알킬이고,
    X는 O, S 또는 NH인 화합물, 이의 메실산 염.
  16. 제 15 항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 메실산 염.
    ((이소프로폭시카르보닐)옥시)메틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    1-((에톡시카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
    1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트;
  17. 제 1 항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산이 염산, (+)-(1S)-캄포-10-술폰산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 젖산, L-말산, 말론산, 2-나프탈렌술폰산, 니코틴산, 오로트산, 살리실산, 숙신산, L(+)-타르타르산으로 구성된 군에서 선택된 것이 특징으로 하는 염인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택되는 염인 화합물.
    에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-(1S)-캠포-10-술폰산염;
    에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 시트르산염;
    에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 푸마르산염;
    에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (-)-L-말산염;
    에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 말론산염;
    에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 2-나프탈렌술폰산염;
    에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 니코틴산염;
    에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 오로트산염;
    에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-L-타르타르산염;
    1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산염;
    1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 시트르산염;
    1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 푸마르산염;
    1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (-)-L-말산염;
    1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 말론산염;
    1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 오로트산염;
    1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 살리실산염;
    1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 (Z)-3-(2-(((4-(N'-((헥실옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-L-타르타르산염;

    에틸 3-(1-메틸-N-(피리딘-2-일)-2-(((4-(N-((((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 시트르산염;
    에틸 3-(1-메틸-N-(피리딘-2-일)-2-(((4-(N-((((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리엔-1-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 (+)-L-타르타르산염;
    ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산염;
    ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 시트르산염;
    ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 (-)-L-말산염;
    ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 2-나프탈렌술폰산염;
    ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 오로트산염.
  19. 제 18 항에 있어서, 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 푸마르산염은 약 14.84, 16.28, 17.22, 18.64, 19.05, 21.32, 22.50, 23.63, 24.70, 26.48, 28.46, 29.03 및 38.29±0.2도(degree) 이세타에서 2θ로 표시되는 피크를 갖는 특유의 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형인 염인 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서, 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 말론산염은 15.35, 17.06, 17.71, 20.34, 20.80, 22.24, 22.74, 24.33, 24.94, 25.49, 26.54, 27.91 및 28.16±0.2도(degree) 이세타에서 2θ로 표시되는 피크를 갖는 특유의 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형인 염인 화합물.
  21. 제 18 항에 있어서, 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 니코틴산염은 13.72, 15.42, 19.56, 20.74, 23.10, 24.53 및 26.60±0.2도(degree) 이세타에서 2θ로 표시되는 피크를 갖는 특유의 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형인 염인 화합물.
  22. 제 18 항에 있어서, 에틸 3-(2-(((4-(N-(((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)카르보닐)카르바미미도일)페닐)아미노)메틸)-1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미도)프로파노에이트 오로트산염은 4.68, 8.74, 15.14, 19.36 및 28.70±0.2도(degree) 이세타에서 2θ로 표시되는 피크를 갖는 특유의 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형인 염인 화합물.
  23. 제 18 항에 있어서, ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 (+)-(1S)-캄포-10-술폰산염은 11.74, 14.79, 16.06, 16.61, 17.26, 17.84, 18.91, 19.87, 20.335, 20.85, 21.93, 22.97, 23.92 및 25.02±0.2도(degree) 이세타에서 2θ로 표시되는 피크를 갖는 특유의 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형인 염인 화합물.
  24. 제 18 항에 있어서, ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 시트르산염은 12.35, 13.27, 14.01, 16.73, 17.16, 18.12, 20.23, 20.41, 23.41, 24.57, 25.88 및 26.80±0.2도(degree) 이세타에서 2θ로 표시되는 피크를 갖는 특유의 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형인 염인 화합물.
  25. 제 18 항에 있어서 ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 2-나프탈렌술폰산염은 5.52, 6.23, 9.76, 13.16, 16.73, 16.89, 17.33, 18.13, 18.90, 20.18, 21.74 및 21.98±0.2도(degree) 이세타에서 2θ로 표시되는 피크를 갖는 특유의 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형인 염인 화합물.
  26. 제 18 항에 있어서, ((((4-(((5-((3-에톡시-3-옥소프로필)(피리딘-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)페닐)(이미노)메틸)카바모일)옥시)메틸 피발레이트 오로트산염은 6.75, 7.96, 13.64, 14.89, 18.59, 20.17, 20.54, 25.18, 26.00, 27.69 및 28.51±0.2도(degree) 이세타에서 2θ로 표시되는 피크를 갖는 특유의 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형인 염인 화합물.
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