KR20150103847A - 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 갈화 추출물은 지방축적, 지질 축적으로 의한 간조직의 변형 등 비알콜성 지방간으로 인한 병리학적 소견을 완화시키고, 혈중 지질 함량을 감소시킬 수 있으며, 지방세포 전사조절인자인 PPARγ 및 C/EBPα와 지방산 생합성을 조절하는 전사인자인 SREBP-1의 발현을 억제할 수 있어, 이를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
지방간에서 축적된 지방의 대부분은 중성지방(triglyceride)이며, 지방간은 크게 과음으로 인한 알콜성 지방간 질환(alcoholic fatty liver disease)과 비만, 당뇨병, 고지혈증, 약물 등으로 인한 비알콜성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)으로 나눌 수 있다.
알콜성 지방간 질환은 초기의 단순성 지방간에서 지방간염, 간경변으로 진행된다. 비알콜성 지방간질환은 단순성 지방간에 머물며 병태가 진행되지 않는 것으로 알려져 있었지만, 근래 들어 비알콜성 지방간 질환도 단순성 지방간에서 지방간염이나 간경변으로 병태가 진행되는 경우가 있는 것으로 밝혀졌다.
최근, 영양상태가 좋아지고 성인병이 늘어감에 따라 지방간 환자가 늘어나는 추세에 있다. 대한간학회에 따르면 최근 10년간 간질환 유병율은 감소하였으나, 지방간 유병율은 20년간 3배나 증가하였으며, 그 중에서도 비알콜성 지방간의 비율이 50%를 초과하여 비알콜성 지방간 비율이 급격히 증가하고 있는 것으로 나타났다.
비알콜성 지방간 질환이란 간에 유해할 정도로 인정되는 알콜 섭취 병력이 없음에도 불구하고 간 조직 검사에서 알콜성 간염의 특징적인 소견인 지방성 변화(fatty change, steatosis)와 소엽성간염(lobular hepatitis, steatohepatitis) 등을 나타내는 경우를 말한다. 간의 병리소견은 단순 지방간(non-alcoholic Fatty Liver, NAFL)에서부터 지방간염(non-alcoholic Steatohepatits, NASH), 지방간염과 동반된 섬유화증, 간경변증 등의 다양한 스펙트럼을 나타내는데, 비알콜성 지방간 질환은 이 모두를 포함하는 의미로 사용된다. 이러한 비알콜성 지방간 질환은 대부분 인슐린 저항성, 비만, 당뇨병, 고지혈증 등의 합병증을 동반한다. 이러한 합병증이 존재하는 경우에는 치료를 실시해야 하는데, 비알콜성 지방간 질환에 대한 치료의 원칙은 식사요법이나 운동요법 등 생활 습관의 개선이지만, 확실하게 실행하기 어려운 것이 현실이다. 특히, 비알콜성 지방간염의 경우 간경변 또는 간세포암으로 진전될 가능성이 높기 때문에 보다 적극적인 약물 치료가 필요하다.
현재까지 지방간의 치료제로는 폴리엔포스파티딜콜린(polyene phosphatidylcholine)이 임상에서 사용되고 있으며, 고지혈증 치료제인 클로피브레이트(clofibrate)로 대표되는 피브레이트(fibrate)계 약제가 지방간에 대한 치료제로 임상에서 사용되고 있다. 이중 피브레이트계 약제는 간장에서 지방간 β산화계 효소를 매개로 지질대사를 개선하는 것으로 생각되고 있다. 그러나 상기 피브레이트계 약제는 간 기능 장애 등의 부작용이 있다는 문제가 있다.
따라서, 부작용이 없고 저렴하면서도 치료 효과가 우수한 새로운 비알콜성 지방간의 예방 및 치료를 위한 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명은 지방축적, 지질 축적으로 의한 간조직의 변형 등 비알콜성 지방간으로 인한 병리학적 소견을 완화시키고, 혈중 지질 함량을 감소시킬 수 있는 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 지방세포 전사조절인자인 PPARγ 및 C/EBPα와 지방산 생합성을 조절하는 전사인자인 SREBP-1의 발현을 억제할 수 있는 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 부작용이 없고 저렴하면서도 비알콜성 지방간 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 우수한 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 갈화 추출물은 물 또는 유기용매로 추출하여 수득할 수 있다.
상기 갈화 추출물은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~95중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 갈화 추출물은 지질 축적으로 인한 간조직의 변형 및 지방축적을 감소시키고, 혈중 지질함량을 감소시켜 비알콜성 지방간 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
특히, 상기 갈화 추출물은 지방세포 전사조절인자인 PPARγ 및 C/EBPα와 지방산 생합성을 조절하는 전사인자인 SREBP-1의 발현을 억제하여 비알콜성 지방간 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 비알콜성 지방간 질환은 비알콜성 단순성 지방간, 비알콜성 지방간염 또는 비알콜성 간경변을 포함한다.
또한 본 발명은 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 간기능 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 지방축적, 지질 축적으로 의한 간조직의 변형 등 비알콜성 지방간으로 인한 병리학적 소견을 완화시키고, 혈중 지질 함량을 감소시킬 수 있으며, 지방세포 전사조절인자인 PPARγ 및 C/EBPα와 지방산 생합성을 조절하는 전사인자인 SREBP-1의 발현을 억제할 수 있어 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 있다. 또한 본 발명은 천연물질인 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하여 부작용이 없고 저렴하면서도 비알콜성 지방간 질환에 장기적으로 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 유효성분인 갈화 추출물이 메치오닌콜린결손 식이(MCD-diet)를 섭취한 실험동물의 체중변화에 미치는 영향을 조사한 도이다.
도 2는 본 발명의 유효성분인 갈화 추출물이 메치오닌콜린결손 식이(MCD-diet)를 섭취한 실험동물의 간 중량 변화에 미치는 영향을 조사한 도이다.
도 3은 본 발명의 유효성분인 갈화 추출물이 메치오닌콜린결손 식이(MCD-diet)를 섭취한 실험동물의 간 조직에 미치는 병리조직학적 영향을 조사한 사진이다.
도 4 및 도 5는 본 발명의 유효성분인 갈화 추출물이 메치오닌콜린결손 식이(MCD-diet)를 섭취한 실험동물의 간 조직에서 SREBP-1c, C/EBPα 및 PPARγ의 발현양상을 조사한 결과이다.
도 2는 본 발명의 유효성분인 갈화 추출물이 메치오닌콜린결손 식이(MCD-diet)를 섭취한 실험동물의 간 중량 변화에 미치는 영향을 조사한 도이다.
도 3은 본 발명의 유효성분인 갈화 추출물이 메치오닌콜린결손 식이(MCD-diet)를 섭취한 실험동물의 간 조직에 미치는 병리조직학적 영향을 조사한 사진이다.
도 4 및 도 5는 본 발명의 유효성분인 갈화 추출물이 메치오닌콜린결손 식이(MCD-diet)를 섭취한 실험동물의 간 조직에서 SREBP-1c, C/EBPα 및 PPARγ의 발현양상을 조사한 결과이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명자들은 갈화 추출물이 메치오닌콜린결손 식이를 섭취한 실험동물의 간조직에서 유발된 비알콜성 지방간으로 인한 입체구조의 소실과 지방축적을 감소시킬 뿐 아니라, 혈청내 함유된 중성지방 및 콜레스테롤 함량도 탁월하게 감소시킴을 확인하고, 지방세포의 분화를 유도하는 전사인자인 PPARγ 및 C/EBPα와 지방산 생합성을 조절하는 전사인자인 SREBP-1의 발현을 억제함을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
이러한 본 발명의 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 조성물은 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 갈화는 칡의 꽃으로, 풀 냄새가 조금 있고 약성은 달다. 과음으로 인한 두통, 발열 및 가슴 속이 답답하고 편안치 않아서 팔다리를 가만히 두지 못하는 증상, 갈증, 식욕부진, 복부팽만, 구토증을 다스리는데 사용하는 것으로 알려져 있다. 또한, 갈화는 완전히 개화하지 않은 봉오리를 사용하며 색깔은 엷은 남자색(藍紫色)을 띠고 꽃대나 그 밖의 이물이 없는 것이 좋다고 알려져 있다.
상기 갈화 추출물은 당업계에 공지된 추출 및 분리하는 방법을 사용하여 천연으로부터 추출 및 분리하여 수득한 것을 사용할 수 있으며, 본 발명에서 정의된'추출물'은 적절한 용매를 이용하여 갈화로부터 추출한 것이며, 예를 들어 갈화의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 모두 포함한다.
상기 갈화로부터 추출물을 추출하기 위한 적절한 용매로는 약학적으로 허용되는 유기용매라면 어느 것을 사용해도 무방하며, 물 또는 유기용매를 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 용매로는 정제수, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol) 등의 탄소수 1 내지 4의 알코올, 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane), 시클로헥산(cyclohexane) 등의 각종 용매를 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 특히, 상기 용매로는 에탄올(주정)을 사용하는 것이 바람직하다.
추출방법으로는 열수추출법, 냉침추출법, 환류냉각추출법, 용매추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법, 압착법 등의 방법이 사용될 수 있다. 또한 목적하는 추출물은 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있으며, 통상의 정제 방법을 이용하여 정제될 수도 있다. 본 발명의 갈화 추출물의 제조방법에는 제한이 없으며, 공지되어 있는 어떠한 방법도 이용될 수 있음은 물론이다.
예를 들어, 본 발명의 조성물에 유효성분으로 포함되는 갈화 추출물은 상기 열수 추출 또는 용매 추출법으로 추출된 1차 추출물을, 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조할 수 있다. 또한 상기 1차 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 박층크로마토그래피(thin layer chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등과 같은 다양한 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 분획으로도 얻을 수 있다.
따라서 본 발명에서 사용되는 갈화 추출물은 추출, 분획 또는 정제의 각 단계에서 얻어지는 모든 추출액, 분획 및 정제물, 그들의 희석액, 농축액 또는 건조물을 모두 포함하는 개념이다.
본 발명의 일실시예에 따른 갈화 추출물을 제조하는 방법을 조금 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
본 발명에서는 갈화를 건조시키고 분말화한 후, 갈화 시료 중량의 약 5~15배에 달하는 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 바람직하게는 에탄올(주정)로 20~25℃에서 10~15시간 동안 추출할 수 있다. 이때, 갈화는 꽃잎, 암술이나 수술, 꽃받침 등의 꽃 봉우리 전체를 사용할 수 있으며, 특히 상기 갈화의 꽃잎을 동결 건조하여 마쇄한 분말을 사용하는 것이 바람직하다.
상기와 같은 에탄올(주정) 추출물은 감압 여과하여 추출액과 잔사를 분리하고, 다시 갈화 시료 중량의 약 1~10배에 달하는 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 바람직하게는 에탄올(주정)로 20~25℃에서 4~8시간 동안 추출한다. 다음으로 여과 및 감압 농축과정을 거쳐 갈화 추출물을 수득할 수 있다.
상기와 같은 갈화 추출물은 본 발명의 약학 조성물에 0.01~95중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1~80중량%로 포함되는 것이다. 그 함량이 0.01중량% 미만일 경우에는 복용의 효율성이 떨어질 수 있으며, 95중량%를 초과할 경우에는 제형화에 어려움이 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약학 조성물로 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제, 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한 필요에 따라 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 발색제 등이 포함될 수 있다. 적합한 결합제로는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등이 사용될 수 있다. 붕해제로는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등이 사용될 수 있다. 액상 용액으로 제제화를 위해 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 통상의 첨가제를 첨가할 수도 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수더 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
또한 본 발명은 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 간기능 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 유효성분인 갈화 추출물을 함유하는 것 이외에 통상의 식품 조성물에 사용되는 여러 향미제, 천연 탄수화물 등이 추가로 포함될 수 있다.
상기 천연 탄수화물로는 모노사카라이드(예를 들어, 포도당, 과당 등), 디사카라이드(예를 들어, 말토스, 슈크로스 등), 폴리사카라이드(예를 들어, 덱스트린, 시클로덱스트린) 등과 같은 통상적인 당이나 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이 사용될 수 있다. 상기 향미제로는 천연 향미제(예를 들어, 타우마틴 등), 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등), 합성 향미제(예를 들어, 사카린, 아스파르탐 등) 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용할 수도 있으며, 각종 식품에 첨가제 형태로 첨가할 수도 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 갈화 추출물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 더 첨가될 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수도 있다.
상기 식품 조성물의 형태 중 건강기능식품이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 첨가물로는 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류; 등이 있다.
상기 건강기능식품은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 갈화 추출물을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품에는 필요에 따라 교미제 등이 첨가될 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분인 갈화 추출물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 갈화 추출물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제에는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등이 첨가될 수도 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 갈화 추출물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 갈화 추출물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등이 첨가될 수 있다.
상기와 같이 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 천연물질인 갈화 추출물을 포함하여 독성 및 부작용이 거의 없으며, 따라서 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료와 간기능 개선의 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명의 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
또한 본 발명은 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 치료방법에 있어서, 성인의 경우, 본 발명의 갈화 추출물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 1㎎/㎏~350㎎/㎏의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
상기와 같은 본 발명의 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 지방축적, 지질 축적으로 의한 간조직의 변형 등 비알콜성 지방간으로 인한 병리학적 소견 완화시키고, 혈중 중성지방 및 콜레스테롤 함량을 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 하기의 실시예들에서도 확인한 바와 같이 지방세포의 분화를 유도하는 전사인자인 C/EBPα와 지방산 분해를 조절하는 전사인자 PPARγ, 그리고 지방산 생합성을 조절하는 전사인자인 SREBP-1의 단백질 발현을 억제하여 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
이하에서는 실시예를 들어 본 발명에 관하여 더욱 상세하게 설명할 것이나. 이들 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것으로 본 발명의 보호 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1. 갈화 추출물 제조
갈화의 꽃잎 부분을 선별하여 수세 및 건조한 후 분말화하였다. 상기 분말화된 갈화 꽃잎 시료 중량의 약 5~15배에 달하는 에탄올(주정)로 20~25℃에서 10~15시간 동안 추출한 다음, 여과하고 회전 진공 농축기(BUCHI Labo-ratoriums Technik AG, Rotavapor RE-111, Germany)로 감압농축하여 갈화 에탄올 추출물을 수득하였다.
실시예 2. 본 발명의 갈화 추출물이 체중과 간무게에 미치는 영향
생후 7 주된 C57BL/6J 수컷 생쥐를 중앙실험 동물(Seoul, Korea)로부터 공급받아 사용하였다. 공급받은 실험동물은 7일 동안 안정화시킨 후 실험에 사용하였으며, 희생 12시간 전부터는 물만 섭취하게 하였다. 실험을 위해 동물을 4군(n=10)으로 나누어 3회 반복하였다. 정상군(Normal diet without any treatment)에는 정상사료를 섭취하게 하고, 대조군으로는 MCD-diet를 섭취하게 하였으며, 실험군은 갈화 에탄올 추출물 저농도군(MCD-diet+PE 100㎎/㎏/day), 갈화 에탄올 추출물 고농도군(MCD-diet+PE 300㎎/㎏/day)으로 나누어 실험하였다. 검액은 매일 오전 10시경 1회 투여하여, 주 6회씩 4주간 경구 투여하였다. 또한 정상군 및 대조군에는 생리식염수를 동량으로 4주간 경구 투여하였다. 4주의 실험기간동안 실험동물의 체중을 3일 간격으로 측정하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 실험결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 정상군(Normal)에서는 체중 증가가 꾸준히 있었으나, 대조군(MCD-diet fed mice)에서는 체중 감소가 뚜렷이 나타남을 확인할 수 있었다. 갈화 에탄올 추출물이 투여된 실험군(MCD+PE 100㎎/㎏과 MCD+PE 300㎎/㎏)에서는 대조군에 비해 체중이 적게 감소되었지만, 유의성은 인정되지 않았다.
또한 간 중량에 의한 갈화 에탄올 추출물의 효과를 알아보기 위해 쥐의 간조직의 중량을 측정하고, 체중에 따른 상대적인 간 중량을 측정하여 도 2에 나타내었다. 실험결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 간 중량이 정상군에 비해 대조군, 실험군이 모두 감소하였으나, 이를 다시 각 동물 평균체중으로 나누어서 비교해 보았을 때에는 간의 중량이 체중 대비 갈화 에탄올 추출물 고농도군(MCD+PE 300㎎/㎏/day)에서 유의적으로 증가되었음을 알 수 있었다.
실시예 3. 본 발명의 갈화 추출물이 혈중 중성지질 및 콜레스테롤 함량에 미치는 영향
본 발명의 갈화 추출물이 혈중 중성지질 및 콜레스테롤 함량에 미치는 영향을 살펴보기 위하여, 하기와 같이 혈중 중성지질, 혈중 콜레스테롤 총량, 혈중 HDL 콜레스테롤 함량 및 혈중 LDL 콜레스테롤 함량을 측정하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
3-1. 혈중 중성지질
아산제약의 중성지방 측정용 시액을 사용하여 실험하였다. 빙냉상에서 효소시약(lipoprotein lipase 10,800U, glycerol kinase 5.4U, peroxidase 13,5000U, L-α-glycerophosphooxidase 160U)을 효소시약 용해액(N,N-bis (2-hydroxyethyl-2-aminomethane sulfonic acid 0.427g/dL 함유)에 용해한 후 시료 20μL에 조제한 효소시액 3.0mL을 첨가하고, 37℃에서 10분간 배양하여 시약 blank를 대조로 파장 550㎚에서 흡광도를 측정하였다. 표준 검량선에 준하여 혈중 중성지질 함량은 ㎎/dL로 표시하였다. 그 결과, 정상군(112.6±3.2㎎/dL)에 비해 대조군(141.3±5.7㎎/dL)에서 중성지방 함량이 증가하였으며, 갈화 에탄올 추출물 저농도군(MCD+PE 100㎎/㎏, 122.7±5.3㎎/dL), 갈화 에탄올 추출물 고농도군(MCD+PE 300㎎/㎏, 118.2±0.7㎎/dL)으로 농도 의존적인 감소를 보임을 확인할 수 있었다.
3-2. 혈중 콜레스테롤 총량
아산제약의 총콜레스테롤 측정용 시액을 사용하여 실험하였다. 즉, 빙냉상에서 효소시약(cholesterol esterase 20.5U/L, cholesterol oxidase 10.7U/L, sodium hydroxide 1.81g/L)을 효소시약 용해액(potassium phosphate monobasic 13.6g/L, phenol 1.88g/L)에 용해한 후 시료 20μL에 조제한 효소시액 3.0mL을 첨가한 후 37℃ 에서 5분간 배양하여 시약 blank를 대조로 파장 500㎚에서 흡광도를 측정하였다. 표준 검량선에 준하여 혈중 함량은 ㎎/dL로 표시하였다. 그 결과, 정상군에 비해 대조군에서 총 콜레스테롤 함량이 증가하였으며, 갈화 에탄올 추출물 저농도군(MCD+PE 100㎎/㎏), 갈화 에탄올 추출물 고농도군(MCD+PE 300㎎/㎏)으로 농도 의존적인 감소를 보임을 확인할 수 있었다.
3-3. 혈중 HDL 콜레스테롤 함량
아산제약의 HDL 콜레스테롤 측정용 시액을 사용하여 실험하였다. 즉, 혈청 20μL에 침강시약(dextran sulfate 0.1%, magnesium chloride 0.1M) 0.2mL를 가하여 잘 혼합한 후 실온에서 10분간 방치하고 3,000rpm에서 10분간 원심분리하였다. 그다음, 상층액 0.1mL를 취하여 효소시액 3.0mL와 잘 혼합하고, 37℃에서 5분간 배양하여 시약 blank를 대조로 파장 500㎚에서 흡광도를 측정하였다. 표준 검량선에 준해 그 함량을 ㎎/dL로 표시하였다. 그 결과, 정상군에 비해 대조군에서 혈중 HDL 콜레스테롤 함량이 증가하였으며, 갈화 에탄올 추출물 저농도군(MCD+PE 100㎎/㎏), 갈화 에탄올 추출물 고농도군(MCD+PE 300㎎/㎏)으로 농도 의존적인 감소를 보임을 확인할 수 있었다.
3-4. 혈중 LDL 콜레스테롤 함량
혈중 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 함량은 하기 수학식에 의하여 산출하였다.
[수학식]
LDL-C = TC - (HDL-C + TG/5)
실험결과 혈중 LDL 콜레스테롤 수치 또한 대조군에 비해 갈화 에탄올 추출물 저농도군(MCD+PE 100㎎/㎏)과 갈화 에탄올 추출물 고농도군(MCD+PE 300㎎/㎏)에서 모두 농도 의존적인 개선 양상을 보임을 확인할 수 있었다.
| 구분 | 정상군 | 대조군 | 갈화 에탄올 추출물 저농도군 | 갈화 에탄올 추출물 고농도군 |
| 중성지질 | 112.6±3.2 | 141.3±5.7# | 122.7±5.3* | 118.2±1.7* |
| 총 콜레스테롤 | 105.1±7.8 | 82.4±5.1# | 89.1±8.1 | 105.8±6.4* |
| HDL-콜레스테롤 | 54.0±6.1 | 12.2±6.9# | 28.4±7.2* | 47.9±2.5* |
| LDL-콜레스테롤 | 28.5±1.7 | 41.9±0.2# | 36.2±1.1 | 34.2±3.9* |
실시예 4. 실험동물의 간조직에 대한 병리조직학적 검사
상기 실시예 2에서 4주간 MCD-diet 및 약재투여한 후 쥐를 에테르 마취하에 채혈 및 방혈 치사시킨 다음 간 조직을 적출하였다. 상기 간 조직을 10% 포르말린으로 고정시킨 다음 12시간 이상 흐르는 물에서 포름알데하이드를 세척한 후 60% 에탄올에서 1시간, 70% 에탄올에서 1시간, 80% 에탄올에서 1시간, 90% 에탄올에서 1시간, 100% 에탄올에서 1시간 간격으로 수세하였다. 그 다음, 자일렌에 1시간씩 3회의 투명과정과 파라핀에 1시간씩 2회의 침투과정을 실시하였으며, 굳은 파라핀 블럭을 약 4㎛ 두께로 잘라 절편을 얻었다. 절편은 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색을 시행하여 광학현미경으로 분석하여 도 3에 나타내었다. 사진은 Axio Observer. Z1 microscope(Carl Zeiss)를 이용해 얻었다.
간의 병리조직학적 분석 전에 간의 상태를 육안으로 관찰한 결과, 도 3A에 나타낸 바와 같이 정상군(도 3A의 a)에 비해 대조군(MCD-diet, 도 3A의 b)에서는 간의 색이 노랗게 변해 간에 지방 축적이 진행됨을 알 수 있었으며, 갈화 에탄올 추출물을 투여한 실험군(MCD+PE 100㎎/㎏(도 3A의 c)과 MCD+PE 300㎎/㎏(도 3A의 d))에서는 간의 상태가 회복되는 양상을 확인할 수 있었다.
또한 병리조직학적인 분석 결과 도 3B에 나타낸 바와 같이, 정상군(도 3B의 a)에서는 간소엽의 입체구조가 잘 유지되었고, 문맥 주위 및 중심정맥 주위의 섬유화 및 간세포 괴사나 염증반응은 관찰되지 않았으나, 대조군(도 3B의 b)에서는 간소엽의 입체구조가 소실되면서 많은 지방축적이 관찰되었다. 반면, 갈화 에탄올 추출물 저농도군(MCD+PE 100㎎/㎏, 도 3B의 c)에서는 작은 입자의 지방입자만 관찰되었고, 갈화 에탄올 추출물 고농도군(MCD+PE 300㎎/㎏, 도 3B의 d)에서는 지방입자가 거의 관찰되지 않아 갈화 에탄올 추출물에 의해 지방간이 개선됨을 알 수 있었다.
실험예 5. 본 발명의 갈화 추출물이 실험동물의 간조직에서 지방간과 관련된 전사인자들의 발현에 미치는 영향
5-1. RNA 수준에서 지방간과 관련된 전사인자들의 발현에 대한 영향
상기 실시예 2에서 대조군(MCD-diet)에 의해 유도된 지방간 모델에서 갈화 에탄올 추출물이 간의 지방생성에 관여하는 전사인자들의(gene) 발현에 미치는 영향을 알아보기 위하여 쥐의 간 조직에서 SREBP-1c, C/EBPα 및 PPARγ의 전사인자 발현을 RT-PCR 분석법을 이용해 살펴보았다. Easy-BLUETM total-RNA extraction kit(Intron Biotechnology, KOREA)를 사용하여 RNA를 분리하였다. 즉, 동물을 희생한 후 간 조직을 적당량 취하여 easy-BLUE solution에 넣은 후 균질화하였다. 여기에 클로로포름 200μL를 넣고 다시 교반하여 13,000rpm, 4℃에서 10분간 원심분리한 다음, 상등액 400μL에 이소프로판올을 가하여 다시 원심분리하여 RNA 펠렛을 얻었다. 여기서 얻어진 RNA 펠렛에 MuLV 역전사효소(reverse transcriptase), 1mM dNTP 0.5㎍을 넣어 cDNA를 만들었다. 여기에 각각의 프라이머를 넣고 유전자 증폭기(thermal cycler)를 이용하여 증폭시켰다. 증폭이 끝난 생성물은 2% 아가로스 젤에 전기 영동시켜 UV 검출기로 확인하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
실험결과 도 4에 나타낸 바와 같이, 대조군(MCD-diet)의 간 조직에서 SREBP-1c, C/EBPα 및 PPARγ의 mRNA 발현이 증가한 반면 갈화 에탄올 추출물 저농도군(MCD+PE 100㎎/㎏)과 갈화 에탄올 추출물 고농도군(MCD+PE 300㎎/㎏)에서는 감소함을 확인할 수 있었다. 이같은 결과는 앞서 관찰된 간조직의 무게 및 간의 지질함량이 지방생성 유전자의 발현과 크게 연관되어 있으며, 본 발명의 유효성분인 갈화 추출물이 지방생성 유전자 발현을 억제하기 때문임을 알 수 있었다.
5-2, 단백질 수준에서 지방간과 관련된 전사인자들의 발현에 대한 영향
Western blot 분석을 위한 시료는 실험동물의 간에서 간조직을 lysis buffer(20mM Tris, 1mM Na3VO4, 1mM phenymethylsufonyl fluoride, 50 mM NaF)를 처리하여 단백질을 추출한 다음 정량하였다. 이 중 동량의 단백질을 SDS PAGE gel에서 전기영동하여 단백질은 크기 별로 분리한 후 polyvinylidene membrane(Millipore, Bedford, MA, USA)에 1시간 동안 전이시켰다. 5% 탈지유에 1시간 동안 Blocking하였고, 1차 항체는 4℃에서 밤새 반응시켰다. 수차례의 세척 과정을 거친 뒤 2차 항체를 상온에서 1시간 반응시킨 다음 ECL prime Western blotting detection reagents(GE Healthcare, USA)와 ImageQuant LAS 4000 Mini Biomolecular Imager(GE Healthcare, USA)를 사용하여 SREBP-1c, C/EBPα 및 PPARγ의 단백질 발현을 확인하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
실험결과 도 5에 나타낸 바와 같이, 대조군의 간 조직에서 SREBP-1c, C/EBPα 및 PPARγ의 단백질 발현이 증가한 반면 에탄올 추출물 저농도군(MCD+PE 100㎎/㎏)과 갈화 에탄올 추출물 고농도군(MCD+PE 300㎎/㎏)에서는 감소함을 확인할 수 있었다.
이상과 같은 결과를 통하여 본 발명의 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 전사인자인 SREBP-1와 C/EBPα 및 PPARγ의 발현을 농도 의존적으로 감소시킴으로써 간세포에서 지방의 축적으로 인해 유발되는 비알콜성 지방간 질환을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있으며, 이에 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 및 식품 조성물에 적용이 가능할 것임을 알 수 있었다.
제제예 1. 약학 제제의 제조
산제 제조
갈화 추출물 20㎎, 유당 100㎎ 및 탈트 10㎎을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
정제 제조
갈화 추출물 10㎎, 옥수수전분 100㎎, 유당 100㎎ 및 스테아린산 마그네슘 2㎎을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
캡슐제 제조
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 갈화 추출물 10㎎, 결정성 셀룰로오스 3㎎, 락토오스 14.8㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.2㎎을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
주사제 제조
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1앰플당(2mL) 갈화 추출물 10㎎, 만니톨 180㎎, 주사용 멸균 증류수 2,974㎎ 및 Na2HPO4· 2H2O 26㎎으로 제조하였다.
액제 제조
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 갈화 추출물 20㎎, 이성화당 10g 및 만니톨 5g을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합하였다. 그 다음 정제수를 더 가하여 전체 100mL로 조절한 후 갈색병에 충진하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
제제예 2. 식품 제제의 제조
건강식품 제조
갈화 추출물 100㎎, 비타민 혼합물 적량, 비타민 A 아세테이트 70g, 비타민 E 1.0㎎, 비타민 B1 0.13㎎, 비타민 B2 0.15㎎, 비타민 B6 0.5㎎, 비타민 B12 0.2g, 비타민 C 10㎎, 비오틴 10g, 니코틴산아미드 1.7㎎, 엽산 50g, 판토텐산 칼슘 0.5㎎, 무기질 혼합물 적량, 황산제1철 1.75㎎, 산화아연 0.82㎎, 탄산마그네슘 25.3㎎, 제1인산칼륨 15㎎, 제2인산칼슘 55㎎, 구연산칼륨 90㎎, 탄산칼슘 100㎎ 및 염화마그네슘 24.8㎎을 혼합한 다음, 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강식품을 제조하였다. 이때, 상기 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
건강음료 제조
통상의 건강음료 제조방법에 따라 갈화 추출물 100㎎, 비타민 C 15g, 비타민 E(분말) 100g, 젖산철 19.75g, 산화아연 3.5g, 니코틴산아미드 3.5g, 비타민 A 0.2g, 비타민 B1 0.25g, 비타민 B2 0.3g 및 정량의 물을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하여 건강음료를 제조하였다. 이때, 상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
비록 본 발명이 상기에 언급된 바람직한 실시예로서 설명되었으나, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 또한 첨부된 청구 범위는 본 발명의 요지에 속하는 이러한 수정이나 변형을 포함한다.
Claims (9)
- 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 갈화 추출물은 물 또는 유기용매로 추출하여 수득된 것을 특징으로 하는 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 갈화 추출물은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~95중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 갈화 추출물은 지질 축적으로 인한 간조직의 변형 및 지방축적을 감소시키고, 혈중 지질함량을 감소시키는 것을 특징으로 하는 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 갈화 조성물은 지방세포 전사조절인자인 PPARγ 및 C/EBPα와 지방산 생합성을 조절하는 전사인자인 SREBP-1의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 비알콜성 지방간 질환은 비알콜성 단순성 지방간, 비알콜성 지방간염 또는 비알콜성 간경변인 것을 특징으로 하는 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 갈화 추출물을 유효성분으로 포함하는 간기능 개선용 식품 조성물.
- 제7항 또는 8항에 있어서,
상기 갈화 추출물은 조성물 총 중량 대비 0.01~95중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| WO2021133091A1 (ko) * | 2019-12-24 | 2021-07-01 | (주)메이준생활건강 | 벌개미취 추출물을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
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