KR20150101082A - 서방성 제제 - Google Patents

서방성 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20150101082A
KR20150101082A KR1020140022296A KR20140022296A KR20150101082A KR 20150101082 A KR20150101082 A KR 20150101082A KR 1020140022296 A KR1020140022296 A KR 1020140022296A KR 20140022296 A KR20140022296 A KR 20140022296A KR 20150101082 A KR20150101082 A KR 20150101082A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
preparation
release
sustained
formulation
present
Prior art date
Application number
KR1020140022296A
Other languages
English (en)
Inventor
김순회
손미원
장선우
김정수
김종오
조혁준
Original Assignee
동아에스티 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 동아에스티 주식회사 filed Critical 동아에스티 주식회사
Priority to KR1020140022296A priority Critical patent/KR20150101082A/ko
Publication of KR20150101082A publication Critical patent/KR20150101082A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 활성성분, 풀루란 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 팽윤성 고분자를 포함하는 서방성 제제에 관한 발명이다. 본 발명의 서방성 제제는 위액과 접촉 시 빠르게 팽윤하여 부유 상태에 도달하고 장시간에 걸쳐 제제의 붕괴 없이 부유 상태를 유지할 수 있어 활성성분을 24시간에 걸쳐 장시간 동안 일정하게 방출할 수 있다.

Description

서방성 제제{sustained release formulation}
본 발명은 활성성분, 풀루란 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 서방성 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 위에서 장시간 체류하면서 활성성분을 24시간에 걸쳐 일정한 속도로 방출하는 서방성 제제에 관한 것이다.
1일 2회 이상 투여되는 약물은 방출제어형 제제 기술을 통해 1일 1회 투여로 전환할 수 있다면 환자의 복약 순응도를 개선할 수 있고, 최대 혈중 농도가 유효 혈중 농도를 넘거나 갑작스런 약물의 혈중 농도 증가로 인한 부작용을 감소시킬 수 있고, 유효 혈중 농도 유지시간이 증가되어 약물의 효능도 증가시킬 수 있을 것이다.
그러나 이와 같은 방출제어형 제제의 적용을 통해 약물의 서방출 또는 지연방출은 달성할 수 있으나 약물이 흡수되는 영역이 좁은 약물의 경우 단순히 서방출만으로는 원하는 정도의 유효 혈중 농도를 얻을 수 없으며 약물의 효력 지속 시간을 원하는 만큼 유지할 수 없다. 특히 프레가발린 또는 가바펜틴과 같이 약물의 흡수 영역이 소장 상부에 집중되어 있는 약물은 서방출되더라도 위 또는 소장 상부가 아닌 소장 하부에서 약물이 용출되는 경우 약물이 제대로 흡수되지 못해 원하는 정도의 생체 이용율을 얻을 수 없다.
따라서 이와 같이 흡수 영역이 좁은 약물의 경우 위에서 약물을 체류시켜 방출하는 기술이 이용될 수 있다.
이와 같은 위 체류형 방출제어 제제 기술은 팽윤 시스템(Expansion system), 부력 시스템(Buoyancy system) 또는 생접착 시스템(Bioadhesive system)으로 구분할 수 있다.
상기 팽윤 시스템은 제제의 급속한 팽창을 통해 위 유문의 통과를 저지 한 후 지속적으로 약물을 방출시키는 방식이다. 그러나 위 유문의 직경은 음식물의 섭취 여부에 따라 큰 차이가 있기 때문에 유문의 크기가 팽윤된 제제의 크기보다 넓어질 경우 제제가 위를 통과할 수 있으며 공복 상태일 때 위의 운동 상태에 따라 제제가 팽윤되기 전 유문을 통과할 수도 있다.
상기 부력 시스템은 CO2와 같은 가스를 발생시키는 물질을 제제에 포함시켜 제제가 위액과 접촉 시 생성되는 기포에 의해 제제를 위 내부에서 부유시켜 약물을 방출시키는 방식이다. 그러나 이러한 제제의 경우 CO2를 발생시키는 탄산염을 포함하여야 하므로 제제의 크기가 커지고 기포 발생이 많은 경우 공극을 통해 다량의 수분이 유입되면서 제제가 붕괴될 수 있고 이를 막기 위해 제제의 경도를 강화하면 기포 발생이 원활하지 않아 원하는 정도의 부유 효과를 얻을 수 없다. 또한 기포 발생에 의한 갑작스러운 팽윤으로 제제의 형태가 파괴될 수도 있다.
생접착형 시스템은 경구 투여 후 체액을 흡수하여 제제의 외곽 층이 위점막층에 점착하는 점성을 가지도록 하는 폴리머를 적용하여 제제의 외층의 지속적인 수화 및 전단 작용에 의해 접착력이 약해질 때까지 제제가 위에서 체류하도록 하는 방식이다. 그러나 이러한 기술이 적용되려면 제제의 크기 및 무게에 제한이 따르게 된다. 또한 크기가 작은 과립 또는 펠렛 등에 적용되는 경우라 하더라고 100%가 위 점막에 부착되기 쉽지 않으며, 위벽에서의 점액 분비 등에 의해 부착력이 감소될 수 있어 팽윤 시스템에 비해 위 체류 시간이 다소 낮은 경향이 있다.
따라서 위와 같은 상기 언급된 방법 중 2가지 이상의 방법을 복합적으로 적용하여 제제의 위 체류 시간을 극대화하는 방법이 시도되었다. 이 중 팽윤에 의해 부피를 크게 하고 밀도에 의해 부유되는 효과를 복합적으로 적용한 방법은 불완전한 팽윤의 보완을 위해 초붕해재의 사용으로 인해 제제가 급격하게 팽창하면서 활성성분의 방출제어가 불완전해지거나 또는 위장관에서 물리적 안정성이 떨어지는 문제점이 있었다.
또한, 상기 부력 시스템에서 가스발생물질을 포함하는 층과 독립된 코팅층을 포함하는 제제의 경우 인위적인 층의 형성 때문에 제조 공정상의 어려움 및 비용 증가 등을 초래한다.
따라서 상기 가스 생성 물질 또는 초붕해제의 사용 없이도 장시간 동안 위에 체류할 수 있는 제제의 개발이 필요하다 할 것이다.
KR 10-2013-0023127 KR 10-2013-0012923 KR 10-2011-0046360
본 발명의 목적은 활성성분, 풀루란(pullualan) 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하는 서방성 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 프레가발린, 풀루란 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하는 서방성 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 활성성분, 풀루란 및 팽윤성 고분자를 포함하는 서방성 제제에 관한 것이다.
본 발명의 서방성 제제는 위에서 장시간 체류할 수 있다. 본 발명의 서방성 제제는 위액과 접촉 시 빠른 시간 내에 팽창하여 밀도가 증가하고 그 결과 부유 상태로 위에서 장시간 체류하면서 활성성분을 일정한 속도로 서서히 방출 할 수 있다. 따라서 본 발명의 서방성 제제는 흡수영역(absorption window)이 좁은 약물에 적용하는 경우, 우수한 생체 이용율(bioavailability)을 나타내는 제제를 제공할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 팽윤성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 카보머, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 잔탄검, 루코스트빈검, 구아검, 크산탄검, 아카시아검, 트라가칸트검, 알긴산, 일긴산염, 아가, 젤라틴, 폴록사머, 폴리메타메틸아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 하이드록시프로필전분 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈일 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 서방성 제제는 위액과 접촉 시 빠른 시간 내에 팽창하여 약 10분 이내에 부유 상태에 도달할 수 있다. 또한 본 발명의 정제는 상기 완전히 붕괴되지 않고 위에서 12시간 이상 바람직하게는 24시간 이상 동안 부유 상태를 유지하면서 활성성분을 24시간에 걸쳐 일정한 속도로 방출할 수 있다. 따라서 본 발명의 제제를 소장 상부에서 흡수가 필요한 약물을 활성성분으로 하는 약물에 적용하는 경우 우수한 생체이용율을 나타내는 서방성 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 서방성 제제는 활성성분과 함께 풀루란 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함한다.
본 발명의 제제에 있어 상기 풀루란은 100 내지 300 mPa·s, 바람직하게는 100 내지 250 mPa·s의 점도를 가질 수 있으며, 더욱 바람직하게는 100 내지 185 mPa·s의 점도를 가질 수 있다. 예를 들면, 200kDa의 풀루란의 점도는 10 중량%의 풀루란 수용액, 30℃에서 100 내지 185 mPa·s의 점도를 가질 수 있다.
상기 풀루란과 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 상기 제제가 위액과 접촉 시 물을 흡수하여 빠르게 팽윤하게 하여 위액에서 부유할 수 있도록 한다. 또한 상기 풀루란과 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 상기 제제가 높은 안정성을 가지게 함으로써 물과 접촉 시 팽윤에 의해 붕괴되는 현상을 막고 안정적으로 팽윤 상태가 유지되도록 함으로써 제제에 포함된 활성성분이 일정한 속도로 방출되는 것을 가능하게 한다. 따라서 본 발명의 상기 풀루란과 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 본 발명의 제제가 가스 형성 물질 또는 초붕해제와 같은 물질을 전혀 사용하지 않고서도 위에서 장시간 체류가능하면 안정적으로 활성성분을 일정한 속도로 방출하는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 제제에 있어 상기 풀루란은 제제 총 중량에 대해 20 중량% 내지 40중량%에 포함될 수 있으며, 바람직하게는 25 중량% 내지 30중량%로 포함될 수 있다. 풀루란을 상기 함량으로 포함하는 제제는 위액과 접촉 시 빠르게 팽윤하여 부유 상태에 도달할 수 있으며, 제제가 급속하게 팽윤함에도 불구하고 제제가 붕괴되는 것을 막을 수 있다.
본 발명의 제제에 있어 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 12000mPa·s 내지 20000mPa·s의 점도를 가질 수 있으며, 바람직하게는 15000mPa·s 내지 17000mPa·s, 더욱 바람직하게는 15000mPa·s 내지 16500mPa·s의 점도를 가질 수 있다. 예를 들면, 평균 분자량 120,000g/mol의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 2중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수용액, 20℃에서 측정시 15000mPa·s 내지 16500mPa·s의 점도를 가질 수 있다.
본 발명의 제제에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 제제 총 중량에 대해 25 중량 % 내지 40중량%, 바람직하게는 30 중량% 내지 35중량%로 포함될 수 있다.
상기 점도를 가지는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 상기 함량으로 포함하는 제제는 급속한 팽윤에도 불구하고 안정성이 우수하여 제제의 붕괴 없이 형태를 유지할 수 있으며, 그 결과 부유 상태에서 유문을 통과하지 않고 장시간 동안 위에 체류할 수 있고 활성물질을 일정한 속도로 장시간에 걸쳐 방출할 수 있다.
본 발명의 제제는 팽윤성 고분자로 히드록시프로필메틸셀룰로오즈와 함께 히드록시프로필 셀룰로오스를 더 포함할 수 있다. 상기 히드록시프로필 셀룰로오스는 제제의 붕해를 촉진시킴으로써 팽윤 속도를 향상시켜 제제가 좀 더 빨리 부유 상태에 이르도록 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 히드록시프로필 셀룰로오즈는 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스일 수 있다. 예를 들면, 상기 저지환된 히드록시프로필셀룰로오즈는 히드록시프로필 그룹을 8 내지 13 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스는 제제 총 중량에 대해 10중량% 이하로 포함될 수 있다.
본 발명의 제제는 방출제어물질을 더 포함할 수 있다. 상기 방출 제어물질은 제제에서 활성성분의 방출 속도를 지연시켜 장시간에 걸쳐 활성성분이 방출될 수 있도록 한다.
본 발명에 있어 상기 방출제어물질은 제제의 팽윤을 지연시키지 않고 제제가 붕괴되지 않은 상태로 부유하는 것을 방해하지 않는 한 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 상기 방출제어물질은 친수성 고분자, 장용성 고분자, 소수성 고분자 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테레이트(Precirol), C12-C18 지방산으로 포화된 글리세롤 에스터(Gelucire 39/01, 43/01), 폴리글리콜로 포화된 글리세라이드 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 글리세릴 베헤네이트 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 방출제어물질로서 소수성 고분자인 글리세릴 베헤네이트는 제제 총 중량에 대해 2 중량% 내지 10중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 제제는 다공성 실리카를 더 포함할 수 있다. 상기 다공성 실리카는 제제의 밀도를 저하시키고 제제가 물을 흡수하는 경우 다공성 실리카가 물과의 접촉을 통해 팽윤할 수 있어 제제의 부유를 용이하게 하는 역할을 수행할 수 있다. 본 발명에 상기 다공성 실리카는 위 기능을 수행하는 한 특별히 그 용도가 제한되지 않으며, 바람직하게는 친수성 다공성 실리카(hydrophilic fumed silica, Aerosil200, Evonik Industries AG)일 수 있다.
본 발명의 상기 제제는 결합제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 결합제는 제제의 팽윤을 지연시키지 않고 제제가 붕괴되지 않은 상태로 부유하는 것을 방해하지 않는 한 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트(Polyvinylpyrrolidone vinylacetate; PVP VA-64 TM , BASF), 하이드록시프로필 셀룰로오스(Hydroxypropyl Cellulose; HPC), 낮은 pH에서 결합력을 나타내는 폴리아크릴산(Polyacrylate; Carbopol 71G TM , Lubrizol) 일 수 있다.
본 발명의 제제의 활성성분은 서방성이 요구되는 약물일 수 있으며, 바람직하게는 흡수영역이 좁은 약물일 수 있고 더욱 바람직하게는 소장 상부에서 흡수되는 약물일 수 있다. 상기 활성성분은 프레가발린, 아사이클로비르, 비스포스포네이트, 캅토프릴, 프로세마이드, 메트포르민, 가바펜틴, 레보도파, 바클로펜, 시프로플로사신 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 프레가발린 또는 가바펜틴일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 프레가발린일 수 있다.
본 발명의 제제는 상기 언급된 성분 외에도 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어 희석제 또는 활택제 등을 더 포함할 수 있다.
상기 희석제는 유당류, 미결정 셀룰로오스류, 전분류 등을 포함할 수 있으며, 구체적으로 유당류에는 유당 일수화물, 유당 무수물, 분무건조 유당 일수화물 등이 있고, 미결정 셀룰오로스류에는 미결정 셀룰로오스, 실리케이트화 미결정 셀룰로오스 등이 있으며, 전분류에는 옥수수전분, 전호화 전분 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 활택제로는 탈크, 스테아릴푸마레이트, 스테아르산마그네슘등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제제는 약제학적으로 허용가능한 필름 코팅을 포함할 수 있다. 상기 필름 코팅은 상품명 오파드라이(Opadry AMB TM, Colorcon)의 다양한 등급 중에서 선택할 수 있다.
본 발명의 제제는 다양한 제형으로 제조될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 제제는 나정, 코팅정, 다층정 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 등으로 제형화될 수 있으며, 바람직하게는 정제일 수 있다.
본 발명의 제제는 활성성분에 따라 그 투여량이 적절하게 조절될 수 있으며, 투여 경로 역시 적절하게 조절될 수 있으나 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 제제는 pH 1 내지 4의 산성 용액에서 30분 이내, 보다 바람직하게는 20분 이내에 부유하고 12시간 이상 바람직하게는 24시간 이상 부유가 유지된 채 제제가 붕괴되지 않으며, 안정성이 우수하기 때문에 위 내에서 24시간 이상 동안 활성성분을 일정한 속도로 방출할 수 있다. 따라서 본 발명의 제제는 1일 1회 투여 가능하다.
본 발명은 프레가발린, 이의 광학 이성질체, 이의 라세미체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 풀루란 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하는 프레가발린 함유 서방성 제제에 관한 것이다.
본 발명의 상기 제제는 위액과 같은 산성 상태의 수용액에서 빠르게 팽윤하여 부유 상태에 도달하고 장시간에 걸쳐 제제가 붕괴되지 않고 부유 상태를 유지한다. 따라서 상기 제제는 위에서 장시간 체류하면서 활성성분인 프레가발린, 이의 광학 이성질체, 이의 라세미체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 일정한 속도로 장시간 동안 방출할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 제제는 소장 상부에 많은 흡수 영역을 갖는 프레가발린, 이의 광학 이성질체, 이의 라세미체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 대해 높은 생체 이용율을 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 활성성분인 프레가발린, 이의 광학 이성질체, 이의 라세미체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 제제 총중량에 대해 20 내지 40 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 30중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 풀루란은 제제 총 중량에 대해 20 중량% 내지 40중량%에 포함될 수 있으며, 바람직하게는 25 중량% 내지 30중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 제제 총 중량에 대해 25 중량 % 내지 40중량%, 바람직하게는 30 중량% 내지 35중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 프레가발린 함유 서방성 제제는 제제의 붕해 촉진을 위해 히드록시프로필 셀룰로오스를 더 포함할 수 있으며, 바람직하게는 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스를 더 포함할 수 있다. 상기 히드록시프로필 셀룰로오스는 제제 총 중량에 대해 2 중량% 내지 10중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 프레가발린 함유 서방성 제제는 프레가발린의 지연 방출을 위해 방출 제어물질로 글리세릴 베헤네이트를 더 포함할 수 있다. 상기 글릴세릴 베헤네이트는 제제 총 중량에 대해 2 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 프레가발린 함유 서방성 제제는 상기 성분 외에 약학적으로 허용가능한 첨가제인 결합제, 활택제, 희석제를 더 포함할 수 있으며, 이는 앞서 언급한 바와 동일하다.
본 발명에 따른 프레가발린 함유 서방성 제제는 pH 1 내지 4의 산성 용액에서 30분 이내, 보다 바람직하게는 20분 이내에 부유하고 12시간 이상 바람직하게는 24시간 이상 부유가 유지되며 제제가 붕괴되지 않으며, 안정성이 우수하기 때문에 위 내에서 24시간에 걸쳐 활성성분인 프레가발린을 일정한 속도로 방출할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 프레가발린 함유 서방성 제제는 1일 1회 투여 가능하다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 산성 용액과 접촉 시 빠른 시간 안에 부유 상태에 도달하고 부유 상태를 장시간 동안 유지할 수 있으며, 제제의 빠른 팽창에도 불구하고 산성 용액에서 제제가 붕괴되지 않는다. 따라서 본 발명에 따른 제제는 경구 투여 시 위에서 장시간 체류 하면서 활성물질을 장시간 동안 일정한 속도로 방출할 수 있다.
도 1 내지 5는 본 발명에 따른 제제의 활성성분 용출율을 보여주는 도이다.
하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma사부터 구입한 것이다.
<실시예>
실시예 1
프레가발린, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Metolse 90SH-15000SR, 제조사: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 풀루란(Hiyashibara Co. Ltd., Pullulan ), Aerosil 200(hydrophilic fumed silica, Aerosil 200,Evonik Industries AG), 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPCp-p, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. LH21), 미세결정 셀룰로오스(microcrystallin cellulse, Arvicel 101) 및 마그네슘 스테아레이트(Mg stearate)를 30호체(체눈 크기 600㎛)에 통과시킨 후 약 10분 동안 혼합하였다. 상기 혼합된 분말을 타정기로 압축하여 160N의 평균 경도, 0.4% 이내의 평균 마손도값 및 1g의 질량을 가지는 정제를 제조하였다.
실시예 2 내지 13
하기 표 1 내지 3에 기재된 물질 및 함량을 사용한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 13의 정제 제조에 사용된 성분 및 각 성분의 함량은 하기 표 1 내지 3에 나타내었다.
표 1: 실시예 1 내지 4 (단위: 중량%)
Figure pat00001
표 2: 실시예 5 내지 9 (단위: 중량%)
Figure pat00002
표 3: 실시예 10 내지 13 (단위: 중량%)
Figure pat00003
< 실험예 >
실험예 1: 용출율 측정
37℃에서 900mL 수용해도 시험액 (0.06 N HCl 수용액) 중에 실시예에서 제조된 정제를 첨가하고 상기 실시예의 정제로부터 방출된 프레가발린의 양을 측정하였다(대한약전 제10개정 중 일반시험법의 용출시험법).
50rpm으로 작동하는 USP 장치 2(paddle method)로 시험액을 교반하면서 제제로부터 용출된 프레가발린의 양을 측정하였다. 상기 수용해도 시험액으로부터 1mL의 용액을 실험 시작 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24시간에 취하여 공경 0.45필터로 여과하고, HPLC를 사용하여 하기 조건하에서 분석하였다.
칼럼 : Spherisorb®, 150mm X 4.6mm, 5μm 입도
검출기 파장: 210nm
유속: 1 mL/분
주입 부피: 15
이동상 조성물: 0.05M 헥산설폰산나트륨 (pH 3.1) 및 아세트니트릴880:130)(0.05M 헥산설폰산나트륨시액 : 헥산설폰산나트륨 9.41g과 트리에칠아민 2mL을 물 880mL에 녹이고 ortho-인산으로 pH 3.1을 맞춘다.)
수행시간: 4분
상기 실시예 1 내지 13에서 제조된 정제의 시간에 따른 프레가발린의 용출율(중량 %)을 하기 표 4와 5 및 도 1 내지 5에 도시하였다.
표 4. 실시예 1 내지 9의 용출율
Figure pat00004
표 5 실시예 10 내지 13의 용출율
Figure pat00005
상기 표 4 및 5와 도 1 내지 5에서 확인할 수 있는 바와 같이 풀루란과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 모두 사용하여 제조된 제제는 활성성분인 프레가발린이 일정한 속도로 24시간에 걸쳐 지속적으로 방출됨을 알 수 있었다.
따라서 본원발명에 따른 제제는 활성성분을 안정적으로 24시간에 걸쳐 방출함으로써 1일 1회 복용가능한 서방성 제제임을 알 수 있다.
실험예 2: 정제 팽윤 정도 측정
37℃에서 900mL 수용해도 시험액 (0.06 N HCl 수용액) 중에 실시예에서 제조된 정제를 잠기도록 첨가하였다. 50rpm으로 작동하는 USP 장치 2(패들)로 수용해도 시험액을 교반하면서 일정시간 경과 후 정제를 배지로부터 회수하여 크기를 버니어 캘리퍼스를 사용하여 측정하였으며 정제의 길이(L, mm), 높이(H, mm) 및 넓이(W, mm)를 하기 표 6 내지 8에 나타내었다.
표 6 (mm) 정제의 팽윤
Figure pat00006
표 7 (mm) 정제의 팽윤
Figure pat00007
표 8 (mm) 정제의 팽윤
Figure pat00008
상기 표에서 볼 수 있는 바와 같이 상기 실시예의 정제는 위액 상태에서 빠른 시간 내에 그 부피가 팽창함을 확인할 수 있었다.
표 6 및 표 8에서 확인할 수 있는 바와 같이, 풀루란 및 저밀도 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 그 함량의 증가와 함께 부유 효과가 증가함을 알 수 있었다.
이로부터 본원발명에 따른 제제는 복용 시 위에서 빠르게 팽윤함을 알 수 있다.
실험예 3: 부유도달시간( Lag time ) 및 부유유지시간 측정
37℃에서 900mL 수용해도 배지(0.06 N HCl 수용액) 중에 실시예에서 제조된 정제를 잠기도록 첨가하였다. 50rpm으로 작동하는 USP 장치 2(패들)로 정제가 잠겨있는 수용해도 배지를 교반하면서 정제의 부유도달시간(Lag time) 및 부유유지시간을 측정하였다. 부유 도달 시간은 초기에는 정제가 떴다 가라앉는 것을 반복하다가 어느 순간 액면에 떠서 그 상태가 유지될 때의 시간으로 측정하였으며, 부유유지시간은 정제의 부유 이후 정제가 액면에서 멀어지기 시작하여 용출구아래(패들 아랫쪽)로 가라앉을 때까지 걸리는 시간을 측정(즉 10시간이면 10시간동안 액면에 부유해 있다가 10시간 후 용출시험기 바닥에 가라앉았다는 것을 의미함)하였으며, 그 결과는 하기 표 9 및 10에 나타내었다.
표 9
Figure pat00009
표 10
Figure pat00010
상기 표 9 및 10에서 볼 수 있는 바와 같이 실시예의 정제는 위액 상에서 약 15 내지 16 분 내에 부유를 시작하여 적어도 12시간 이상 부유함을 확인할 수 있었다.
이로부터 본원발명에 따른 제형은 위에 도달 후 20분 이내로 빠르게 부유하여 적어도 12시간 이상 부유 상태를 유지할 수 있음을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 활성성분;
    플루란(pullulan); 및
    팽윤성 고분자를 포함하는 서방성 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 팽윤성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 카보머, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 잔탄검, 루코스트빈검, 구아검, 크산탄검, 아카시아검, 트라가칸트검, 알긴산, 일긴산염, 아가, 젤라틴, 폴록사머, 폴리메타메틸아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 하이드록시프로필전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나인 것인 서방성 제제.
  3. 활성성분;
    플루란(pullulan); 및
    히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하는 서방성 제제.
  4. 제3항에 있어서 상기 제제는 히드록시프로필셀룰로오스를 더 포함하는 것인 서방성 제제.
  5. 제3항에 있어서, 상기 제제는 방출제어물질을 더 포함하는 것인 서방성 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 방출제어물질은 글리세릴 베헤네이트인 것인 서방성 제제.
  7. 제3항에 있어서 상기 제제는 친수성 다공성 실리카를 더 포함하는 것인 서방성 정제.
  8. 제3항에 있어서 상기 활성성분은 프레가발린, 아사이클로비르, 비스포스포네이트, 캅토프릴, 프로세마이드, 메트포르민, 가바펜틴, 레보도파, 바클로펜 및 시프로플로사신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 서방성 제제.
  9. 프레가발린, 이의 광학 이성질체, 이의 라세미체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    플루란(pullulan); 및
    히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하는 서방성 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제제는 히드록시프로필셀룰로오스를 더 포함하는 것인 서방성 제제.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 제제는 글리세릴 베헤네이트를 더 포함하는 것인 서방성 제제.
KR1020140022296A 2014-02-26 2014-02-26 서방성 제제 KR20150101082A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140022296A KR20150101082A (ko) 2014-02-26 2014-02-26 서방성 제제

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140022296A KR20150101082A (ko) 2014-02-26 2014-02-26 서방성 제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150101082A true KR20150101082A (ko) 2015-09-03

Family

ID=54242316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140022296A KR20150101082A (ko) 2014-02-26 2014-02-26 서방성 제제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20150101082A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4752069B2 (ja) 溶解度増大による治療化合物の浸透性送達
EP2854759B1 (en) Dosage forms comprising apixaban and matrix former
JP2016034947A (ja) Ｊａｋ３インヒビターを含む制御型経口投与製剤
JP5425058B2 (ja) アルギン酸塩体を含む胃内滞留型システム
KR20090123860A (ko) 실로스타졸을 함유하는 제어방출 제제 및 이의 제조방법
US9060930B2 (en) Process for making gastroretentive dosage forms
ES2364538T3 (es) Combinación farmacéutica de alisquireno y valsartán.
JP2004501190A (ja) 治療薬の胃部保留および制御された放出のための急速膨張する組成物とその組成物を含む剤形
MX2013004468A (es) Procesamiento para hacer formas de dosis gastrorretentivas multiparticuladas.
KR20190049543A (ko) 붕해가 개선된 경구용 고형 제제 조성물 및 이의 제조 방법
TW201906608A (zh) 口服固體製劑
KR20130041144A (ko) 데페라시록스의 경구투여용 제제
JP2013535477A (ja) プレガバリンの経口投与剤形
WO2011077239A2 (en) Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone
Lodh et al. Floating drug delivery system: A brief review
Zahirul Khan Recent trends and progress in sustained or controlled oral delivery of some water soluble drugs: morphine salts, diltiazem and captopril
JP5881700B2 (ja) ブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物
WO2014174496A1 (en) Pharmaceutical gastro-retentive solid oral dosage form of nilotinib
Pahwa et al. Recent advances in gastric floating drug delivery technology: a review
KR20150101082A (ko) 서방성 제제
Janhavi et al. A Comprehensive Review on Gastro-Retentive Floating Drug Delivery Systems
KR20210105761A (ko) 콜린알포세레이트를 주성분으로 하는 서방성 제제
Katakam et al. Floating drug delivery systems: a review
WO2019203759A2 (en) Combinations of etodolac with h2 receptor antagonists for the treatment of pain and inflammation.
Sharma et al. A Review on Floating Drug Delivery System and Its Possible Future Scope

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination