KR20150096627A

KR20150096627A - 미세공구조를 포함하는 마이크로구조체-기반 약물전달체

Info

Publication number: KR20150096627A
Application number: KR1020150022395A
Authority: KR
Inventors: 정형일; 양휘석
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2014-02-14
Filing date: 2015-02-13
Publication date: 2015-08-25
Also published as: KR101703312B1; WO2015122719A1; US9943674B2; US20180133448A1; US20150328443A1

Abstract

본 발명은 미세공구조를 포함하는 마이크로구조체-기반 약물전달체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 미세공구조체(microporous structure) 층을 이용한 분리가능 마이크로구조체-기반 약물전달체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 기존 생분해성 마이크로니들 제조과정에 필수적이었던 건조공정을 회피할 수 있고, 약물함유 시 마이크로니들의 강도가 저하되어 피부투과가 어려운 문제점이 해결된다. 본 발명의 마이크로구조체는 마이크로구조체의 체내 삽입 후 분리를 통해 체내 이식이 가능한 마이크로구조체이다. 본 발명의 분리가능 마이크로구조체는 분리기능을 통하여, 주름(피부운동) 및 굴곡 발생 부위 적용이 가능한 약물전달시스템이다.

Description

미세공구조를 포함하는 마이크로구조체-기반 약물전달체{Microstructure-based Drug Delivery Systems Comprising Microporous Structure}

본 발명은 미세공구조를 포함하는 마이크로구조체-기반 약물전달체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 미세공구조체(microporous structure) 층을 이용한 분리가능 마이크로구조체-기반 약물전달체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

현재 약물을 체내로 전달하기 위하여 여러 가지 기술이 개발되어왔다. 그 중 피부를 통한 약물전달은 주사, 연고 및 패치 등의 형태가 있다. 주사는 체내에 바늘을 삽입하여 약물을 전달하므로 약효가 신속하게 나타나며 약물이 바로 혈액 또는 근육과 같이 체내 조직으로 전달되어 효과적인 약물전달방법으로 다양한 분야에 사용되고 있다. 하지만 주사는 피부에 강한 자극과 상처를 야기하며 이로 인하여 고통이 동반된다. 또한 상처로 인해 추가감염이 발생하기도하며 전문가에 의해서만 시술이 가능하다는 문제점이 있다.

마이크로니들은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 고안된 약물전달시스템으로 미세한 바늘을 이용하여 최소의 침습만으로 체내에 약물을 전달하는 시스템이다.

이 중 생분해성 마이크로니들의 경우, 패치 상에 고분자물질로 이루어진 마이크로니들이 위치하며 피부에 패치와 함께 부착된다. 패치가 부착된 후부터 고분자물질은 체내 수분 및 체온과 반응하여 용해되고 이때에 고분자물질 내의 약물을 방출한다.

하지만 이러한 생분해성 마이크로니들은 고분자물질이 모두 용해되어 탑재하고 있는 약물을 전부 전달할 때까지 피부에 패치형태로 부착되어 있어야한다는 문제점을 갖는다. 이에 패치적용시간은 사용자의 활동성을 저해하며 지속적인 이물감을 야기한다. 이로 인해 생분해성 마이크로니들 적용시간은 한계점으로 인식되고 있으며 이를 극복하기 위한 기술개발의 필요성이 대두되고 있다.

또한 이러한 패치적용시간의 한계는 생분해성 마이크로니들의 약물전달가능 시간에도 한계점을 야기한다. 보통의 약물은 일정한 양을 지속적으로 체내에 전달해야하는데 생분해성 고분자소재가 모두 용해된 후에는 약물전달조절이 어렵다. 이로 인하여 생분해성 마이크로니들 패치의 지속적인 적용이 요구된다. 이로 인하여 생분해성 마이크로니들의 체내이식을 통한 약물방출조절 기술의 개발이 촉구되고 있다.

추가적으로 패치를 이용한 생분해성 마이크로니들의 피부적용의 경우에는 주름이나 굴곡이 존재하는 피부에는 약물전달이 어렵다는 문제점이 있다. 주름이 있는 부위의 경우 인체의 움직임으로 인하여 패치의 움직임이 유발되며 이는 생분해성 마이크로니들을 피부로부터 격리시켜 효과적인 약물전달이 불가능하도록 한다. 굴곡이 있는 신체부위 역시 패치적용 시 패치 자체의 탄성으로 인하여 생분해성 마이크로니들이 완벽하게 침투할 수 없다는 문제점을 갖는다.

한편, 생분해성 마이크로니들을 제조하는 방법에는 미세몰딩방법, 드로잉기법, 송풍식기법이 있다. 위의 모든 생분해성 마이크로니들제작 방법은 생분해성 고분자물질과 약물을 혼합하여 제조하는 방식을 사용한다. 기본적으로 생분해성 고분자물질과 약물을 함께 섞은 점성용액을 제조하여 마이크로니들로 성형하고 이를 고체화하여 마이크로니들 형상과 강도를 갖도록 하는 과정을 통해 생분해성 마이크로니들을 제조한다.

따라서 모든 약물은 생분해성 고분자물질과 섞여 용액의 형태로 성형, 제조된다. 이는 고분자물질과 약물 사이의 물리, 화학적 상호작용을 동반하고 이로 인한 약물의 활성저하 및 안정성 손실을 초래한다.

이와 더불어 용매사용에 따른 탑재가능 약물에 한계를 갖게 된다. 예를 들어 소수성 약물의 경우 대부분 사용되는 친수성 고분자 물질과는 혼합이 불가능하여 용액을 제조할 수 없어 생분해성 마이크로니들로의 성형이 불가능하다. 이로 인하여 체내 용해를 위해 친수성 고분자물질을 기반으로 하여 제조되는 생분해성 마이크로니들은 소수성 약물은 탑재할 수 없다는 한계를 가진다.

또한 생분해성 마이크로니들의 제작공정에는 용액을 고체화하여 형상과 강도를 갖도록 하는 건조공정이 반드시 포함된다.

건조공정은 약물의 구조를 파괴하는 원인이 된다. 약물은 건조과정에서 함유하고 있던 수분을 잃으며, 약물구조를 유지하는 물 분자와의 수소결합을 잃게 된다. 이는 약물의 불안정화 및 구조파괴를 초래한다. 또한 건조로 인해 고분자물질 또한 그 구조의 변화가 유도되는데 이러한 변화 역시 약물구조의 불안정화에 영향을 미친다.

위와 같은 한계점들로 인하여 기존의 생분해성 마이크로니들 제조방법은 탑재 가능한 약물과 약물의 안정성 유지에 제한을 갖는다.

또한 생분해성 고분자물질과 약물을 혼합하여 용액을 제조할 때에 약물이 일정수준 이상 탑재될 경우, 생분해성 마이크로니들이 충분한 강도를 갖지 못하는 현상이 발생한다. 이로 인하여 생분해성 마이크로니들은 일정량 이상의 약물을 전달하는 데에 어려움이 있다.

이와 같이 현재 많은 약물전달기법이 개발되고 있으나 여전히 난용성 약물의 전달이나 불안정한 약물의 전달, 보관과 유통 등에 많은 한계들이 존재한다. 이에 이러한 한계점을 극복할 수 있는 기술개발의 필요성이 대두되고 있으며 해당분야에 대한 많은 연구가 진행 중이다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

본 발명자들은 상술한 종래기술들의 문제점을 해결하고자 예의 연구노력 하였다. 그 결과, 본 발명자들은 기본적으로 마이크로구조체에 기반을 두되 운반하고자 하는 약물을 미세공구조체 및/또는 마이크로구조체에 탑재하는 방식을 개발하였다. 이렇게 제작된 마이크로구조체-기반 약물전달체는, 기존 생분해성 마이크로니들 제조과정에 필수적이었던 건조공정을 회피할 수 있고, 체내에 삽입 된 후 분리되어 긴 패치적용시간이 불필요하며 체내 용해특성 조절을 통한 약물방출조절을 가능하도록 하여, 궁극적으로 마이크로구조체의 약물전달의 효율성 및 편의성을 개선하였다. 또한, 마이크로구조체의 삽입-분리-이식을 통해 주름 또는 굴곡이 존재하는 신체부위에도 효율적인 약물전달이 가능한 분리가능 마이크로구조체를 제작하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 미세공구조를 이용한 마이크로구조체-기반 약물전달체(microstructure-based drug delivery system)의 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 미세공구조를 포함하는 마이크로구조체-기반 약물전달체를 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 미세공구조를 이용한 마이크로구조체-기반 약물전달체(microstructure-based drug delivery system)의 제조방법을 제공한다:

(a) 미세공구조체(microporous structure) 층을 형성시키는 단계;

(b) 상기 미세공구조체 층 상에 마이크로구조체를 형성시키는 단계; 및

(c) 상기 미세공구조체 층에 액상 또는 고상의 약물을 탑재하는 경우, 상기 단계 (a) 또는 (b) 이후에 미세공구조체 층에 약물을 탑재하는 단계; 또는 상기 마이크로구조체에 액상 또는 고상의 약물을 탑재하는 경우, 상기 단계 (b)는 약물이 포함된 점성조성물을 이용하여 실시하며; 상기 미세공구조체 층 및 상기 마이크로구조체 중 최소 하나는 약물을 포함하며; 상기 미세공구조체 층에 약물이 탑재된 경우, 상기 마이크로구조체는 액상 또는 고상의 약물을 포함하거나 또는 포함하지 않는다.

본 발명의 방법을 각각의 단계에 따라 상세하게 설명하면 다음과 같다:

단계 (a): 미세공구조체( microporous structure ) 층의 형성

본 발명의 가장 큰 특징은, 마이크로구조체를 미세공구조체 층 상에 형성시켜 마이크로구조체가 쉽게 분리가능 하도록 하는 것이다. 본 발명에서 미세공구조체 층(microporous structure layer)은 마이크로구조체가 분리가능 하도록 하는 구조이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 미세공구조체 층은 상기 미세공구조체 층을 지지하는 기판 상에 형성된다. 상기 기판은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어, 중합체(또는 고분자), 유기화학 물질, 금속, 세라믹, 반도체 등의 물질로 제조될 수 있다. 본 발명의 마이크로구조체가 주로 피부에 적용되는 것을 고려하면, 상기 기판은 통상적인 피부적용 패치의 백킹 역할을 하도록 할 수 있다.

미세공구조체 층 형성은 다양한 방식을 통해 실시할 수 있다. 예를 들어, 동결건조(Sundararajan V et al., Porous chitosan scaffolds for tissue engineering, Biomaterials, 20(12):11331142(1999)), 전기방사법(Travis J. Sill et. al., Electrospinning: Applications in drug delivery and tissue engineering, Biomaterials 29:1989-2006(2008)) 및 용매제거법(Chun-Jen LIAO et al., Fabrication of porous biodegradable polymer scaffolds using a solvent merging-particulate leaching method, Journal of Biomedical Materials Research, 59(4):676681(2002))에 따라 미세공구조체 층을 형성할 수 있다.

동결건조 방식의 경우, 예를 들어 고분자 용액을 -20℃ ~ -150℃에서 30분 내지 10 시간 동결건조함으로써 미세공구조체 층을 형성할 수 있다.

한편, 전기방사법에 의해 제작되는 고분자 섬유는 우수한 미세공 상호연결성(pore interconnectivity)을 가지는 다공성 구조를 형성한다(Travis J. Sill et. al., Electrospinning: Applications in drug delivery and tissue engineering, Biomaterials 29:1989-2006(2008)). 전기방사 방식에 의해 미세공구조체 층을 형성하는 경우, 예를 들어 주입부재에 주입된 고분자 용액을 주입펌프를 이용하여 일정 전압 하에 방사노즐로 방사하여 미세공구조체 층을 형성할 수 있다. 이 경우 인가되는 전압은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어 1-30 kV, 보다 구제척으로는 5-20 kV, 가장 구체적으로는 9-15 kV이다.

용매제거 방식의 경우, 예를 들어 고분자물질을 유기용매에 용해 후, 염으로 이루어진 입자를 상기 고분자 용액에 녹인 후 혼합물을 특정 모양의 용기(주형)에 넣어 성형한 뒤, 수용성 용액으로 입자를 제거함으로써, 미세공구조체 층을 형성할 수 있다.

이렇게 하여 제작된 미세공구조체 층은, 수십 나노미터에서부터 수백 마이크로미터, 보다 구체적으로 수백 나노미터에서부터 수십 마이크로미터의 크기를 갖는세공(pores)을 포함하는 구조체가 된다.

이러한 미세공구조체 층 상에 결합되어 마이크로구조체가 제작된다. 이에, 미세공구조체 층은 마이크로구조체의 지지체로서의 역할을 한다. 이러한 지지체로서의 미세공구조체 층은 미세공이 없는 층과 비교하여 마이크로구조체와 보다 약하게 결합되어 있고 물리적인 힘에 보다 쉽게 파괴(breakage) 되며, 결국 마이크로구조체가 적용(예컨대, 피부에 적용)되는 시에 가해지는 힘에 의해 마이크로구조체가 미세공구조체로부터 분리된다. 이러한 작동원리(performance principle)에 의해 본 발명의 마이크로구조체는 분리가능 마이크로구조체로 작용할 수 있다(참조 도 1).

미세공구조체 층은 고분자 용액을 이용하여 제작할 수 있다. 미세공구조체 층 제작에 이용될 수 있는 고분자는 아래에 기재된 마이크로구조체의 제작에 이용되는 생체적합성 물질 또는 생분해성 물질을 포함한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 미세공구조체 층은 고분자용액을 이용하여 제조되며, 상기 고분자의 종류, 분자량, 농도 또는 이의 조합을 조절하여 상기 미세공구조체 층의 미세공의 크기 및 빈도를 조절한다(참조: 도 2 및 도 3).

본 발명의 일 구현예에 따르면, 미세공구조체 층은 전기방사에 의해 형성되며 상기 전기방사에 의해 생성되는 고분자 섬유의 두께, 직경, 조밀도 또는 이의 조합을 조절하여 상기 미세공구조체의 미세공의 크기 및 빈도를 조절한다(참조: 도 2). 미세공의 크기 및 빈도가 보다 큰 경우에는, 덜 약한 힘에 의해 마이크로구조체가 분리된다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 미세공구조체 층은 패턴화(pattern) 되어 있다(참조: 도 4 및 도 6). 본 발명의 일 구현예에 따르면, 기판은 패턴화 되어 있다(참조: 도 4 및 도 5). 미세공구조체 층 및/또는 기판의 패턴 양상을 조절함으로써, 마이크로구조체의 분리기능의 다양화를 이룰 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 패턴화 된 기판은 필라 형상으로 패턴화 되어 있으며, 상기 미세공구조체 층은 돌출 형상의 필라 상부에 마이크로구조체가 형성되어 있다(참조: 도 5a-도 5d). 도 5a-도 5d를 참조하면, 기판의 돌출 형상의 필라 상에 형성된 마이크로니들을 피부에 삽입하면, 미세공구조체 층에 힘이 가해지고 이에 미세공구조체 층의 약한 부위(weak area)가 파괴되고, 결국 마이크로니들이 전체 구조로부터 분리된다. 도 5a-도 5d는 전기방사 방식에 따라, 필라 형상으로 패턴화 된 기판에 미세공구조체 층을 형성하는 것을 보여주며, 돌출부에서부터 경사지게 기판의 바닥 부위로 미세공구조체 층의 약한 부위가 형성됨을 보여준다.

기판을 제조하는 방식 및 기판에 미세공구조체 층을 형성하기 위한 고분자 용액(예컨대, 점성조성물)을 적용하는 방식은, 다양하게 실시할 수 있다. 일 구현예에 따르면, 기판 또는 미세공구조체 층을 패턴화 되도록 하여 미세공구조체 층 상에 형성되는 마이크로구조체에 로딩되는 약물의 손실을 최대한 방지할 수 있다. 대표적인 일 구현예를 설명하면 다음과 같다:

첫 번째 구현예에 따르면, 기판 상에 일정간격의 홈을 내어 물리적 패턴을 형성하는 것이다. 이 경우 물리적으로 패턴된 영역에 미세공구조체 층을 형성하고, 이어 약물을 함유한 점성조성물을 미세공구조체 층 상에 도포 또는 점적(drop)한 다음, 마이크로구조체를 제조 시 점성조성물의 형상이 변화되는 과정에서, 패턴화된 영역이 아닌 다른 영역에 점성조성물이 최소화되게 하여 약물의 손실을 줄일 수 있다(참조: 도 6).

두 번째 구현예에 따르면, 기판을 친수성 영역과 소수성 영역이 패턴화 되도록 설계하는 것이다. 이 경우, 미세공구조체 층 형성에 이용되는 고분자 조성물의 친수성 또는 소수성 특성에 따라 기판에서 부착이 용이한 영역에 도포 또는 점적되며, 예컨대 고분자 조성물이 친수성인 경우에는 기판의 친수성 영역에 주로 도포 또는 점적된다. 또한, 고분자 조성물을 기판 상에 전체적으로 도포 또는 점적하여도 기판의 부착용이한 영역에 고분자 조성물이 모일 수 있는 특징을 이용하여 마이크로구조체에 로딩된 약물의 손실을 줄일 수 있다.

세 번째 구현예에 따르면, 상기 첫 번째 구현예와 두 번째 구현예를 모두 이용한 것이다. 이 경우 기판은 물리적으로 홈을 형성하고 있어, 미세공구조체 층 형성에 이용되는 고분자 조성물을 패턴화 되도록 준비할 수 있으며, 전체적으로 또는 점적 시에도 중력의 영향 및 친수성 또는 소수성 고분자 조성물의 화학적 성질에 따라 패턴화된 영역으로 고분자 조성물이 모일 수 있도록 하는 것이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 기판은 평평한 판 또는 돌출형상의 필라이다. 돌출형상의 필라는 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 돌출형상의 필라는 점성 조성물에 원심력을 인가하여 제조될 수 있다(참조: 도 5g). 예를 들어, 하판에 있는 점성 조성물에 원심력을 인가할 때, 원심력의 방향으로 상판을 위치시키면, 도 5g에서 같이 형상의 필라가 형성되며 상판을 제거하면 미세공구조체를 형성시킬 수 있는 면(plane)이 형성된다.

본 발명에 이용되는 기판이 필라인 경우, 미세공구조체 층은 필라의 상부, 중부 또는 하부에 위치할 수 있다(참조: 도 5h).

본 발명의 일 구현예에 따르면, 미세공구조체 층은 다층이다(참조: 도 9). 다층의 미세공구조체 층에서, 각각의 층을 화학적 특성 및/또는 물리적 특성을 달리함으로써, 마이크로구조체의 분리기능(또는 이식기능)을 조절할 수 있다.

미세공구조체 층은 미세공구조체의 연속된 형태로 제작될 수 있다. 또한, 미세공구조체 층은 이차원적으로 떨어져 있는 복수의 미세공구조체들을 포함하도록 제작될 수 있다(참조: 도 12).

미세공구조체는 선택적으로 약물을 포함할 수 있다.

미세공구조체 층에 약물의 탑재는 미세공구조체 상에 마이크로구조체가 형성된 이후에도 할 수 있다. 또한, 마이크로구조체가 형성되기 이전에 미세공구조체 층에 약물을 탑재할 수 있다. 또한, 미세공구조체 층을 형성시키는 과정에서도 약물을 탑재할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 미세공구조체 층에 약물의 탑재 시기는 광범위하게 해석되어야 한다. 가장 바람직하게는, 약물의 탑재 단계는 단계 (a) 및 (b) 사이에 실시한다.

미세공에 약물을 탑재하는 방법은, 단순 접촉을 통한 탑재, 접촉 및 진동을 이용한 탑재, 전기스프레이를 이용한 도포탑재, 분사를 이용한 탑재, 그리고 용매를 이용한 탑재 후 용매제거 방식을 포함한다(Henry R Costantino, et al., Protein Spray-Freeze Drying. Effect of Atomization Conditions on Particle Size and Stability, Pharmaceutical Research, 17(11):1374-1382(2000)).

본 발명에서 탑재될 수 있는 약물은 제한되지 않으며, 액상 또는 고상의 약물을 포함하며, 보다 구체적으로 고상의 약물을 포함한다.

본 발명은 특히, 고상의 약물에 적합하다. 고상의 약물, 예컨대 분말 약물은 액상의 약물에 비하여 안정하므로 미세공구조체를 이용한 고상 약물의 탑재방법은 약물을 용액으로 제조하는 과정을 포함하지 않는다. 이는 약물의 구조를 안정하게 유지할 수 있도록 하며 민감한 약물의 전달, 보관 및 유통을 용이하도록 한다.

또한, 고상의 약물을 미세공구조체에 탑재하는 방법은 약물을 별도의 용매에 용해시키는 과정을 포함하지 않으므로 난용성 약물의 체내 전달에도 매우 유용하다. 또한 신체에 유해한 용매를 사용하지 않아 안전한 약물전달을 수행할 수 있도록 한다.

미세공구조체 층에 탑재되는 약물의 종류는 후술하는 마이크로구조체에 포함되는 약물을 참조하여 설명될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 지지체(기판)의 표면특성을 조절함으로써, 탑재되는 약물의 지지체 부착을 조절할 수 있다. 예를 들어, 도 13을 참조하면, 붉은 지지체의 경우 약물이 쉽게 접착되는 표면특성을 가져 지지체에도 약물이 부착된다. 한편, 아래의 녹색 지지체의 경우 약물이 접착할 수 없는 표면 특성을 갖기 때문에, 약물이 지지체 표면에는 존재하지 않는다. 이러한 지지체(기판) 표면의 특성은 약물에 따라 다양하게 조절할 수 있다. 또한, 소수/친수성, 정전기적인력 및/또는 화학적 상호작용 등을 고려하여 지지체의 표면 특성을 다양하게 조절할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 지지체(기판)의 형상을 다양화 하여, 마이크로구조체-기반 약물전달체를 제조할 수 있다(참조: 도 14 및 도 15). 다양한 형상의 지지체는 약물 탑재의 정도와 피부 적용시 약물 전달 조절에 영향을 미칠 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 미세공구조체의 다공도를 조절하여 약물 탑재량을 조절한다. 미세공구조체의 다공도가 클수록 더 많은 약물(예컨대, 고상 약물)을 탑재할 수 있다(참조: 도 16).

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 미세공구조체를 구성하는 물질을 다양화 하여, 마이크로구조체-기반 약물전달체를 제조한다. 도 17에서 볼 수 있듯이, 두 가지 이상의 물질을 혼합하여 미세공구조체를 형성시킬 수 있으며, 이에 의해 미세공구조체 층의 미세공의 크기와 빈도, 다공도, 정전기적 특성, 화학적 특성 또는 물리적 특성을 조절할 수 있다.

미세공구조체 층이 복수의 층으로 이루어진 경우, 복수의 층의 특성을 조절함으로써 약물탑재 특성을 조절할 수 있다. 예컨대, 다층의 미세공구조체 층에서, 각각의 층은 동일 또는 다를 수 있으며, 각층의 물리, 화학, 전기적 특성을 조절하여 약물 탑재 특성을 조절할 수 있다(참조: 도 18a). 다층의 미세공구조체 층에서, 서로 다른 약물을 순차적으로 미세공구조 층 각각에 탑재할 수 있다(참조: 도 18b).

약물 탑재는 다양한 방식으로 할 수 있다. 도 19에 예시된 바와 같이, 하나의 미세공구조체에 동일 또는 2종 이상의 서로 다른 약물을 탑재할 수 있다. 또한, 다층구조를 갖는 미세공구조체 층의 각층에 약물과 미세공구조체의 특성을 이용하여 서로 다른 약물을 탑재할 수 있다. 서로 다른 약물은 순차적으로 또는 동시에 탑재할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 약물이 탑재된 미세공구조체 층은 약물 손실을 방지하기 위하여 보호막이 형성되어 있다. 미세공구조체에 약물을 탑재한 후에 외부환경에 의한 약물손실을 방지하도록 보호막을 형성할 수 있다. 또한, 마이크로니들 자체의 성분을 보호가능 성분으로 하여 마이크로니들에 보호기능을 부여할 수 있다.

(b) 마이크로구조체의 형성

상기 미세공구조체 층 상에 마이크로구조체를 형성시킨다.

마이크로구조체는 점성조성물을 이용하여 제작할 수 있다. 본 명세서에서 용어 “점성조성물”은 형상 변화가 되어 마이크로구조체를 형성할 수 있는 능력을 갖는 조성물을 의미한다.

이러한 점성조성물의 점성은 조성물에 포함되는 물질의 종류, 농도, 온도 또는 증점제의 첨가 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며, 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다. 점성조성물의 점성은 점성물질의 고유한 점성에 의해 조절할 수 있으며, 또한 점성조성물에 추가의 증점제(viscosity modifying agent)를 사용하여 조절할 수도 있다.

예를 들어, 당업계에서 통상적으로 이용되는 증점제, 예컨대 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)과 같은 증점제를 마이크로구조체의 주성분, 예컨대 생체적합성 물질을 포함하는 조성물에 첨가하여 점성을 본 발명에 적합하게 조절할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 200000 cSt 이하의 점성을 나타낸다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함한다. 본 명세서에서 용어 “생체적합성 물질”은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미한다. 본 명세서에서 용어 “생분해성 물질”은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)을 포함한다.

선택적으로, 상기 점성조성물은 주성분으로서 생체적합성 및/또는 생분해성 물질을 포함할 수 있다.

본 발명에서 이용될 수 있는 생체적합성 및/또는 생분해성 물질은, 예를 들어 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머(EVOH), 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌과 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 스틸렌-이소브틸렌-스틸렌 트리블록 공중합체, 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리플루오로알켄, 폴리퍼플루오로알켄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 아로마틱스, 폴리스틸렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스틸렌 공중합체, ABS 수지와 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드, 알키드 수지, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산-co-말레산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐이고, 바람직하게는 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 적합한 용매에 용해되어 점성을 나타낸다. 한편, 점성을 나타내는 물질들 중에는 열에 의한 용융된 경우에 점성을 나타내는 것도 있다.

점성물질을 용해하여 점성조성물을 제조하는 데 이용되는 용매는 특별하게 제한되지 않으며, 물, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, 헥산, 디에틸에테르 또는 부틸아세테이트가 용매로 이용될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 점성조성물은 약물을 추가적으로 포함한다. 본 발명의 마이크로구조체의 주요한 용도 중 하나는 마이크로니들이며, 이는 경피투여를 목적으로 한다. 따라서, 점성조성물을 준비하는 과정에서 생체적합성 물질에 약물을 혼합하여 준비한다.

본 발명에서 이용될 수 있는 약물은 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 약물은 화학약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자, 나노입자, 기능성화장품 유효성분 및 미용 성분 등을 포함한다.

본 발명에 이용될 수 있는 약물은 예를 들어, 항염증제, 진통제, 항관절염제, 진경제, 항우울증제, 항정신병약물, 신경안정제, 항불안제, 마약길항제, 항파킨스질환 약물, 콜린성 아고니스트, 항암제, 항혈관신생억제제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진통제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 관상혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제, 피임약, 항혈전제, 이뇨제, 항고혈압제, 심혈관질환 치료제, 미용성분(예컨대, 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 마이크로구조체의 제조과정은 비가열 조건(non-heating treatment), 실온 또는 실온 이하의 저온(예컨대, 5-20℃)에서 실시된다. 따라서, 본 발명에 이용되는 약물이 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 등과 같이 열에 약한 약물이더라도 본 발명에 따르게 되면 상기 약물을 포함하는 마이크로구조체의 제조가 가능하다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 열에 민감한 약물, 예를 들어 단백질 의약, 펩타이드 의약 또는 비타민(바람직하게는, 비타민 C)을 내포하는 마이크로구조체의 제조에 이용된다.

본 발명의 방법에 의해 마이크로구조체에 내포되는 단백질/펩타이드 의약은 특별하게 제한되지 않으며, 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자 , 혈액 응고 인자 및 백신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는, 상기 단백질/펩타이드 의약은 인슐린, IGF-1(insulin-like growth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs (granulocyte-colony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte/macrophage-colony stimulating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs (epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH (adrenocorticotropic hormone), TNF (tumor necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine) α1, 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란레오타이드(lanreotide), LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20 (enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin) 및 지코노타이드를 포함한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 점성조성물은 에너지를 추가적으로 포함한다. 이 경우 마이크로구조체는 열에너지, 빛에너지, 전기에너지 등과 같은 에너지 형태를 전송 또는 전달하기 위한 용도로 이용될 수 있다. 예를 들어, 광역동 치료(photodynamic therapy)에 있어서 마이크로구조체는 광이 직접적으로 조직에 작용할 수 있도록 하거나 또는 광감응성(light-sensitive) 분자와 같은 매개체에 광이 작용하도록, 신체내의 특정부위에 광을 유도하는 데 이용될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 점성조성물은 방울(drop) 형태로 상기 미세공구조체 층 상에 위치한다. 즉, 점성조성물은 방울 형태로 상기 미세공구조체 층 상에 점적될 수 있다. 다른 구현예에 따르면, 점성조성물은 미세공구조체 층 상에 도포될 수 있다.

마이크로구조체는 다양한 방식을 통해 제작될 수 있다. 마이크로구조체 제작의 예시적인 방식은 다음과 같다:

첫 번째, 본 발명자들에 의해 개발된 대한민국 특허 제0793615호에 기재된 방식에 따라 마이크로구조체를 제작할 수 있다. 예를 들어, 점성조성물을 미세공구조체 층 상에 코팅 또는 점적하고, 이어 리프팅 지지체의 접촉돌기로 점성조성물을 드로잉 하면서 응고시키고 드로잉된 점성물질을 절단하여 마이크로구조체를 제작할 수 있다.

두 번째, 본 발명자들에 의해 개발된 대한민국 특허 제1136738호에 기재된 방식에 따라 마이크로구조체를 제작할 수 있다. 예를 들어, 점성조성물을 미세공구조체 층 상에 코팅 또는 점적하고, 이어 리프팅 지지체의 접촉돌기를 점성조성물에 접촉시킨 다음 점성조성물에 송풍하여 마이크로구조체를 제작할 수 있다.

세 번째, 본 발명자들에 의해 개발된 대한민국 특허출원 제2013-0019247호에 기재된 방식과 같이 마이크로구조체를 제작할 수 있다. 예를 들어, 점성조성물을 미세공구조체 층 상에 점적하고, 이어 상기 점적된 스팟에 음압을 인가하여 마이크로구조체를 형성시킬 수 있다.

네 번째, 본 발명자들에 의해 개발된 대한민국 특허출원 제2013-0050462호에 기재된 방식과 같이 마이크로구조체를 제작할 수 있다. 예를 들어, 점성조성물을 미세공구조체 층 상에 점적하고, 이어 상기 점적된 스팟에 원심력을 인가하여 마이크로구조체를 형성시킬 수 있다.

다섯 번째, 리프팅 지지체 상에 점적된 점성조성물의 스팟을 상기 미세공구조체 층에 접촉시키고, 이어 리프팅 지지체를 상향 이동시켜 마이크로구조체를 형성시킬 수 있다.

여섯 번째, 점성조성물의 스팟을 포함하는 리프팅 지지체를 미세공구조체 층 위에 위치시킨 다음, 상기 스팟에 원심력을 인가하여 스팟을 인장시켜 미세공구조체 층 상에 마이크로구조체가 형성되도록 한다.

상기 마이크로구조체의 제작 방식은 예시적인 것이다. 마이크로니들에 열에 민감한 약물을 로딩하는 경우에는, 상기 세 번째, 네 번째 및 여섯 번째의 예시적인 방식으로 마이크로구조체를 제작하는 것이 바람직하다.

본 발명은 다양한 마이크로구조체를 제공할 수 있으며, 예를 들어 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극을 제공할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 마이크로구조체는 상기 미세공구조체로부터 분리가능(detachable)한 것이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 미세공구조체 층 상의 마이크로니들의 크기 및 형상을 조절하여, 마이크로구조체-기반 약물전달체를 제조한다. 미세공구조체 층 상에 다양한 크기 및 형상으로 마이크로니들을 형성할 수 있으며, 이를 통해 약물방출 특성 또는 약물 피부투과도 등을 조절할 수 있다. 또한, 미세공구조체를 감싸는 마이크로니들은 미세공구조체를 보호하는 역할도 수행한다.

필라 지지체를 이용하는 본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 다음의 단계를 포함한다: (i) 하판에 있는 점성 조성물을 원심력을 인가하여 필라 지지체를 제조하는 단계; 이 경우 원심력의 방향으로 상판을 위치시키고, (ii) 상판을 제거한 다음 필라 지지체 상에 미세공구조체를 제작하는 단계(예컨대, 고분자 조성물을 토출시키고 동결건조를 하여 미세공구조체를 제작 또는 전기방사법으로 미세공구조체를 제작); 및 (iii) 미세공구조체 상에 마이크로구조체를 형성시키는 단계. 이 경우, 미세공구조체를 제작한 다음, 약물을 미세공구조체 내에 탑재할 수 있다. 선택적으로, 상기 미세공구조체 상의 마이크로구조체에 약물을 포함시킬 수 있다.

필라 지지체를 이용하는 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 다음의 단계를 포함한다(참조: 도 5b): (i) 판(plate)에 형성되어 있는 필라 지지체의 어레이 상에 전기방사법에 따라 미세공구조체를 제작하는 단계; 및 (ii) 미세공구조체 상에 마이크로구조체를 형성시키는 단계. 보다 구체적으로, 상기 제작된 미세공구조체는 필라의 상부에서는 상대적으로 미세공의 점유(occupation)가 낮은 파이버 덴스 구역(fiber dense area)이 있고, 필라의 상부에서부터 경사지게 판의 바닥 부위로 상대적으로 미세공의 점유가 높은 파이버 헝 구역(Fiber hung area)을 포함한다(참조: 도 5d). 이 경우, 미세공구조체를 제작한 다음, 약물을 미세공구조체 내에 탑재할 수 있다. 선택적으로, 상기 미세공구조체 상의 마이크로구조체에 약물을 포함시킬 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 미세공구조체 층; 및 (b) 상기 미세공구조체 층 상에 형성된 마이크로구조체를 포함하며; 상기 미세공구조체 층 및 상기 마이크로구조체 중 최소 하나는 약물을 포함하며; 상기 미세공구조체 층에 약물이 포함된 경우, 상기 마이크로구조체는 액상 또는 고상의 약물을 포함하거나 또는 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 미세공구조를 포함하는 마이크로구조체-기반 약물전달체(microstructure-based drug delivery system)를 제공한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로구조체는 상기 미세공구조체로부터 분리가능(detachable)한 것이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로구조체-기반 약물전달체는 미세공구조체 층을 지지하는 기판을 추가적으로 포함한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 기판은 평평한 판 또는 돌출형상의 필라이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로구조체-기반 약물전달체는 상술한 본 발명의 방법에 의해 제조된 것이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 돌출형상의 필라에 미세공구조체 층이 형성되어 있고 상기 미세공구조체 층에 마이크로구조체가 형성되어 있다. 구체적으로, 돌출형상의 필라에 형성된 미세공구조체 층은, 필라의 상부에서는 상대적으로 미세공의 점유(occupation)가 낮은 파이버 덴스 구역(fiber dense area)이 있고, 필라의 상부에서부터 경사지게 판(plate)의 바닥 부위로 상대적으로 미세공의 점유가 높은 파이버 헝 구역(Fiber hung area)을 포함한다(참조: 도 5d). 본 발명의 마이크로구조체-기반 약물전달체의 피부에 적용한 경우, 파이버 헝 구역(Fiber hung area)이 파괴되어 마이크로구조체의 분리가 일어난다.

본 발명의 약물전달체는 다양한 약물전달체로 이용될 수 있으며, 예를 들어, 경피 약물전달체, 벌룬형 약물전달체 및 스텐트형 약물전달체로 제작되어 이용될 수 있다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(a) 본 발명은, 미세공구조체 층을 이용하여 물리적 분리가 가능한 마이크로구조체-기반 약물전달체를 제공한다.

(b) 본 발명에 따르면, 기존 생분해성 마이크로니들 제조과정에 필수적이었던 건조공정을 회피할 수 있고, 약물함유 시 마이크로니들의 강도가 저하되어 피부투과가 어려운 문제점이 해결된다.

(c) 본 발명의 마이크로구조체는 마이크로구조체의 체내 삽입 후 분리를 통해 체내 이식이 가능한 마이크로구조체이다.

(c) 본 발명의 분리가능 마이크로구조체는 분리기능을 통하여, 주름(피부운동) 및 굴곡 발생 부위 적용이 가능한 약물전달시스템이다.

(d) 본 발명에 따르면, 분리가능 마이크로구조체는 패치 부착시간(마이크로니들 적용시간)의 최소화를 통해 기존 기술의 긴 적용시간으로 인한 이물감 발생, 활동성 축소 및 적용부위 제한 등의 문제점을 획기적으로 극복할 수 있으며, 이를 통하여 사용자의 편의성 또는 환자 순응도(patient compliance)를 증진시킬 수 있다.

(e) 본 발명에 따르면, 종래 패치 적용의 문제점인 패치의 탄력, 점착력과 같은 물성, 그리고 피부의 탄성과 운동, 굴곡 등의 관계로 인한 적용가능부위의 제한을 없앤다는 효과를 갖는다.

(f) 본 발명은 특히, 고상의 약물에 적합하다. 고상의 약물, 예컨대 분말 약물은 액상의 약물에 비하여 안정하므로 미세공구조체를 이용한 고상 약물의 탑재방법은 약물을 용액으로 제조하는 과정을 포함하지 않는다. 이는 약물의 구조를 안정하게 유지할 수 있도록 하며 민감한 약물의 전달, 보관 및 유통을 용이하도록 한다.

도 1은 본 발명의 마이크로구조체-기반 약물전달체의 제조 및 이의 피부 적용과 분리기능에 대한 모식도이다.
도 2는 전기방사법을 이용하여 제작된 미세공구조체에 대한 이미지이다. 도 2에서, 패널 (a)는 PVA(polyvinyl alcohol) 15% 용액을 전기방사하여 제작한 미세공구조체의 표면 관찰결과이다.(x50,000배율). 패널 (b)는 PVP(Polyvinylpyrrolidone) 8% 용액을 전기방사하여 제작한 미세공구조체의 표면 관찰결과이다.(x7,000배율). 패널 (c)는 PEO(polyethylene oxide) 5% 용액을 전기방사하여 제작한 미세공구조체의 표면 관찰결과이다.(x7,000배율). 패널 (d)는 PLGA(poly(lactic-co-glycolic) acid) 15% 용액을 전기방사하여 제작한 미세공구조체의 표면 관찰결과이다(x7,000배율). 패널 (e)는 PU(Polyurethane) 11% 용액을 전기방사하여 제작한 미세공구조체의 표면 관찰결과이다(x7,000배율). 패널 (f)는 PCL(Polycaprolactone) 10% 용액을 전기방사하여 제작한 미세공구조체의 표면 관찰결과이다(x50,000배율).
도 3a는 동결건조 방식을 이용하여 제작된 미세공구조체에 대한 이미지이다. 도 3에서 좌측은 x85 배율로 확대한 이미지이고, 우측 이미지는 미세공구조체의 표면을 x1000 배율로 확대한 이미지로서, 미세공이 형성되었음을 보여준다.
도 3b는 미세공구조체에 고형분말물질(Rhodamine B)을 진동을 통해 탑재한 모습이다(좌: 탑재 전, 우: 탑재 후). 접촉과 진동을 통해 붉은 색을 띄는 고형분말물질(화살표로 지시됨)이 미세공구조체 내에 탑재된 것을 확인할 수 있었다.
도 4는 기판(지지체) 상에 미세공구조체를 형성시킨 본 발명의 일 구현예를 나타낸다. 미세공구조체 및 기판의 패턴을 다양화 한 구현예이다. 미세공구조체를 일정 패턴화하여 형성할 수 있다. 또한 기판의 패턴과 미세공구조의 패턴양상 조절을 이용하여 마이크로구조체의 분리기능의 다양화를 이룰 수 있다.
도 5a-5c는 전기방사법을 이용하여 필라 형태 지지체(요철을 갖는 지지체) 상에 미세공구조체를 형성시키는 본 발명의 일 구현예이다. 도 5a에서, 기판의 요철 형상의 돌출부에 형성된 마이크로니들을 피부에 삽입하면, 미세공구조체 층에 힘이 가해지고 이에 미세공구조체 층의 약한 부위(weak area)가 파괴되고, 결국 마이크로니들이 전체 구조로부터 분리된다. 도 5b는 전기방사 방식에 따라, 요철 형상으로 패턴화 된 기판에 미세공구조체 층을 형성하는 것을 보여주며, 돌출부에서부터 경사지게 기판의 바닥 부위로 미세공구조체 층의 약한 부위가 형성됨을 보여준다. 도 5c에서, 패널 (a)~(d)는 각각 (a)는 x20배율, (b)는 x40배율, (c)는 x10배율, (d)는 x40배율 율로 관찰한 결과이다.
도 5d는 도 5c의 FESEM(Field Emission Scanning Electron Microscopy) 이미지이다. 도 5d의 아래 이미지에서, 100, 300 및 500 μm는 필라의 높이를 의미한다.
도 5e는 원심력을 이용하여 히알루론산 필라를 제조한 이미지이다. 오른쪽 이미지는 왼쪽 이미지를 확대한 것이다.
도 5f는 히알루론산 필라 위에 동결건조 방식으로 미세공구조체를 제조한 결과를 보여주는 이미지이다. 중간 및 오른쪽 이미지는 왼쪽 이미지를 확대한 것이며, 다수의 미세공을 볼 수 있다.
도 5g는 본 발명의 마이크로구조체-기반 약물전달체 제작의 일 구현예를 보여준다. 왼쪽부터 원심력을 이용한 필라 지지체의 제작, 고분자 점성 조성물의 토출, 동결건조를 이용한 미세공구조체 제작, 미세공구조체 내에 고형 약물 탑재 및 미세공구조체 상에 마이크로니들 형성을 보여준다.
도 5h는 본 발명에서 기판으로 필라를 이용하는 경우, 미세공구조체 층이 필라의 상부, 중부 또는 하부에 위치할 수 있음을 보여주는 도면이다.
도 6은 미세공구조체의 패턴을 형성하는 방법을 보여주는 본 발명의 일 구현예이다.
도 7은 미세공구조체의 농도(또는 빈도)에 따른 본 발명의 분리가능 마이크로구조체의 형성 결과물을 나타내며, 이를 통하여 미세공구조체의 강도를 조절할 수 있다. 미세공구조체의 강도 조절을 통해 마이크로구조체의 분리가능 힘 및 분리특성을 조절할 수 있다.
도 8은 미세공구조체 상에 마이크로니들을 제작한 결과를 보여준다.
도 9는 다층구조의 미세공구조체를 나타낸다. 미세공구조체를 이루는 화학적 특성 및/또는 물리적 특성을 층별로 다르게 하여 분리지점 및 이식기능(분리기능)을 조절할 수 있다.
도 10a-10b는 분리가능 마이크로구조체를 피부에 적용한 결과를 보여준다. 지지체 상의 미세공구조체가 파괴되면서 마이크로니들이 분리되어 피부에 이식됨을 확인하였다. 초록색 부분은 마이크로니들이며 하얀색 부분은 전기방사법을 이용해 형성한 미세공구조체이다. 도 10b는 마이크로니들의 분리가 이루어진 후의 미세공구조체를 보여준다.
도 11a는 실시예 6과 동일하게 전기방사를 통해 필라 지지체 상에 미세공구조를 형성하고 그 위에 적색의 마이크로니들을 제작한 것을 보여주는 이미지이다.
도 11b는 도 11a의 마이크로구조체-기반 약물전달체를 인간 피부에 적용한 결과를 보여주는 피부에 대한 이미지이다.
도 11c는 도 11a의 마이크로구조체-기반 약물전달체를 인간 피부에 적용한 결과를 시간 경과에 따라 보여주는 이미지이다.
도 12는 미세공구조체 층을 다양화 하여, 마이크로구조체-기반 약물전달체를 제조한 구현예를 보여준다. 미세공구조체 층은 미세공구조체의 연속된 형태로 제작될 수 있다(하단 도면). 또한, 미세공구조체 층은 이차원적으로 떨어져 있는 복수의 미세공구조체들을 포함하도록 제작될 수 있다(상단 도면).
도 13은 지지체(기판)의 표면특성을 조절함으로써, 탑재되는 약물의 지지체 부착을 조절하는 것을 보여주는 모식도이다. 붉은 지지체의 경우 약물이 쉽게 접착되는 표면특성을 가져 지지체에도 약물이 부착된다. 그러나, 아래의 녹색 지지체의 경우 약물이 접착할 수 없는 표면 특성을 갖기 때문에, 약물이 지지체 표면에는 존재하지 않는다. 이러한 지지체(기판) 표면의 특성은 약물에 따라 다양하게 조절할 수 있다. 소수/친수성, 정전기적인력 및/또는 화학적 상호작용 등을 고려하여 지지체의 표면 특성을 다양하게 조절할 수 있다.
도 14는 지지체(기판)의 형상을 다양화 하여, 마이크로구조체-기반 약물전달체를 제조한 구현예를 보여준다.
도 15는 미세공구조체의 연속된 형태로 제작된 미세공구조체 층과 다양한 구조의 지지체(기판)을 이용하여 마이크로구조체-기반 약물전달체를 제조한 구현예를 보여준다. 다양한 구조의 지지체(기판)를 이용하여 약물전달체의 약물탑재 특성 및 약물방출 특성을 조절할 수 있다.
도 16은 미세공구조체의 다공도에 따른 약물탑재량의 조절을 보여주는 모식도이다.
도 17은 미세공구조체를 구성하는 물질을 다양화 하여, 마이크로구조체-기반 약물전달체를 제조한 구현예를 보여준다.
도 18a는 미세공구조체 층의 다층화 및 그에 따른 약물탑재 특성 조절을 보여주는 모식도이다. 다층의 미세공구조체 층에서, 각각의 층은 동일 또는 다를 수 있다. 각층의 물리, 화학, 전기적 특성을 조절하여 약물 탑재 특성을 조절할 수 있다.
도 18b는 미세공구조 층의 다층화 및 그에 따른 약물탑재 순서 조절을 보여주는 모식도이다. 다층의 미세공구조체 층에서, 서로 다른 약물을 순차적으로 미세공구조 층 각각에 탑재할 수 있다.
도 19는 본 발명의 약물전달체에서, 약물 탑재의 다양화를 보여주는 일 구현예이다. 하나의 미세공구조체에 동일 또는 2종 이상의 서로 다른 약물을 탑재할 수 있다. 또한, 다층구조를 갖는 미세공구조체 층의 각층에 약물과 미세공구조체의 특성을 이용하여 서로 다른 약물을 탑재할 수 있다. 서로 다른 약물은 순차적으로 또는 동시에 탑재할 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

실시예 1: 미세공구조체의 형성 I

전기방사법을 이용하여 미세공구조체를 제작하였다. 상세하게는, 해당 용액을 50 mL 시린지에 넣은 후 스테인리스 스틸 바늘을 통해 9 kV의 고전압으로 전기방사 하였다. 알루미늄 기판을 분사구로부터 90 mm 아래 위치시키고 전기방사 하였다.

도 2에서, 패널 (a)는 PVA(polyvinyl alcohol) 15% 용액을 전기방사하여 제작한 미세공구조체의 표면 관찰결과이다.(x50,000배율). 패널 (b)는 PVP(Polyvinylpyrrolidone) 8% 용액을 전기방사하여 제작한 미세공구조체의 표면 관찰결과이다.(x7,000배율). 패널 (c)는 PEO(polyethylene oxide) 5% 용액을 전기방사하여 제작한 미세공구조체의 표면 관찰결과이다.(x7,000배율). 패널 (d)는 PLGA(poly(lactic-co-glycolic) acid) 15% 용액을 전기방사하여 제작한 미세공구조체의 표면 관찰결과이다(x7,000배율). 패널 (e)는 PU(Polyurethane) 11% 용액을 전기방사하여 제작한 미세공구조체의 표면 관찰결과이다(x7,000배율). 패널 (f)는 PCL(Polycaprolactone) 10% 용액을 전기방사하여 제작한 미세공구조체의 표면 관찰결과이다(x50,000배율). 도 2에서 확인할 수 있듯이, 사용되는 고분자의 종류에 따라 다양한 다공도를 나타내는 미세공구조체 층이 형성되었다.

실시예 2: 미세공구조체의 형성 II 및 약물의 탑재

동결건조법을 이용하여 미세공구조체를 제작하였다. 상세하게는, 카복시메틸셀룰로오스(CMC, Sigma-Aldrich) 10%(w/v) 용액 50 μg을 알루미늄 기판 상에 떨어뜨리고 이를 액체질소를 이용하여 동결시키고, 이어 동결건조기를 이용하여 -80℃에서 200분 동안 동결건조하여, 미세공구조체를 제조하였다(참조: 도 3).

도 3a에서 확인할 수 있듯이, 고분자(CMC)용액을 토출하고 동결건조를 하여 반구 형태의 형상으로 미세공구조체가 제작되었다. 도 3에서 좌측은 x85 배율로 확대한 이미지이고, 우측 이미지는 미세공구조체의 표면을 x1000 배율로 확대한 이미지로서, 미세공이 형성되었음을 보여준다.

도 3b는 미세공구조체에 고형분말물질(Rhodamine B)을 진동을 통해 탑재한 모습이다(좌: 탑재 전, 우: 탑재 후). 접촉과 진동을 통해 붉은 색을 띄는 고형분말물질이 미세공구조체 내에 탑재된 것을 확인할 수 있었다.

실시예 3: 미세공구조체의 형성 III

전기방사법을 이용하여 요철을 갖는(즉, 돌출 형상의 필라) 지지체 상에 미세공구조체를 형성하였다. 전기방사 기구는 주입펌프, 고전압 전력공급기 및 접지 타겟(grounded targe)으로 구성된다. 상세하게는, CMC 10%(w/v) 용액을 5 mL 플라스틱 주입기(syringe) 내로 넣어주었고 주입펌프를 이용하여 3 mL/h의 주입속도로 주입하였다. 9 kV의 고전압을 CMC 용액에 인가하여 전기방사를 실시하였다. 필라 형태 지지체(요철을 갖는 지지체) 위에 미세공구조체를 그물과 같은 형태로 형성시켰다.

도 5b 및 5c에서 확인할 수 있듯이, 필라 형태 지지체 상에 미세공구조체가 전기방사법으로 성공적으로 제조되었다. 또한, 기판의 돌출부에서부터 경사지게 기판의 바닥 부위로 미세공구조체 층의 약한 부위가 형성됨을 보여준다. 도 5c에서, 패널 (a)~(d)는 각각 (a)는 x20배율, (b)는 x40배율, (c)는 x10배율, (d)는 x40배율 로 관찰한 결과이다.

도 5d는 도 5c의 FESEM(Field Emission Scanning Electron Microscopy) 이미지이다. 도 5d에서 볼 수 있듯이, 각 부분마다 다른 직물구조로 미세공이 형성되었음을 확인하였다. 상대적으로 섬유의 밀도가 낮아 미세공의 비중이 높은 파이버 헝 구역(Fiber hung area)이라고 명명한 부분이 파괴되며 분리가 일어남을 확인하였다. 도 5d의 아래 이미지에서, 100, 300 및 500 μm는 필라의 높이를 의미하며, 필라의 높이가 높을수록 미세공의 비중이 높아지며 더욱 쉽게 분리가 일어남을 확인하였다.

실시예 4: 미세공구조체의 형성 IV

우선, 히알루론산 용액(30 kDa, 60% (w/v))을 원료로 하고 본 발명자들이 개발한 방법(대한민국 특허출원 제2013-0050462호)에 따라 히알루론산 용액에 원심력을 인가하여 지지체로서의 필라를 제작하였다(참조: 도 5e). 이 필라 위에 히알루론산 용액(150 kDa, 2% (w/v))을 토출하고 이를 액체질소에 담가 동력시킨 후 동결건조기를 이용하여 동결건조를 진행하여 미세공구조체를 제조하였다.

도 5f에서 볼 수 있듯이, 필라 상에 미세공구조체가 형성되었다. 이를 이용하여 고형 분말상 약물을 탑재하고 마이크로니들 구조체를 형성하여 피부 내로 약물을 전달할 수 있다.

실시예 5: 미세공구조체의 패터닝

미세공구조체가 일정한 패턴을 갖도록 하였다. 상세하게는, 도 6의 상부 좌측 이미지와 같이, 일정한 형상의 구멍이 형성된 알루미늄 기판을 준비하였다. 이어, 실시예 3과 동일하게 전기방사법을 통하여 미세공구조체를 상기 기판 상에 형성시켰다.

도 6에서 확인할 수 있듯이, 일정한 패턴을 갖는 미세공구조체가 형성되었다.

실시예 6: 마이크로구조체-기반 약물전달체의 제조

본 발명의 마이크로구조체-기반 약물전달체를 제작하였다. 상세하게는, 필라 형상의 지지체 상에 실시예 3과 동일하게 전기방사법을 이용하여 미세공구조체를 형성시켰다. 마이크로니들을 제작할 점성조성물로는 히알루론산(Hyaluronic acid, Soliance)를 사용하였다. 히알루론산(분자량: 29 kDa) 8,000 mg을 20 ml의 3차 증류수에 녹여서 40%(w/v)의 용액으로 만들었다. 상기 형성된 미세공구조체 상에 40% 히알루론산의 점성용액 방울(drop)을 형성시키고, 접촉돌기가 있는 리프팅 지지체를 이용하여 드로잉기법으로 미세공구조체 상에 마이크로니들을 형성시켰다.

도 8에서 볼 수 있듯이, 미세공구조체 상에 마이크로니들이 제작되었다(상단 이미지). 또한, 지지체의 필라 높이가 클수록 마이크로니들의 분리정도가 증가하였다(하단 이미지).

실시예 7: 마이크로구조체-기반 약물전달체의 적용

본 발명의 마이크로구조체-기반 약물전달체를 피부에 적용하였다. 본 실시예에서 이용된 분리가능 마이크로구조체는 실시예 5에 따라 제작된 것이다. 이렇게 제작된 분리가능 마이크로구조체를 인간 피부에 적용하였다. 도 10a에서 볼 수 있듯이, 지지체 상의 미세공구조가 파괴되면서 마이크로니들이 분리되어 피부에 이식됨을 확인하였다. 도 10b는 마이크로니들의 분리가 이루어진 후의 미세공구조체를 보여준다.

따라서, 본 발명의 분리가능 마이크로구조체는 인간 피부에 적용된 후 효과적으로 지지체로부터 분리되어 약물을 피부 내로 운반할 수 있음을 알 수 있다.

실시예 8: 마이크로구조체-기반 약물전달체의 적용

실시예 6과 동일하게 전기방사를 통해 필라 지지체 상에 미세공구조를 형성하고 그 위에 적색의 마이크로니들을 제작하였다(도 11a). 이와 같이 제작한 마이크로구조체-기반 약물전달체를 인간 피부에 적용하였다. 도 11a에서, 화살표와 점선으로 표시된 것과 같이 미세공구조체가 찢기며 마이크로니들은 필라로부터 분리되어 피부에 박힌 것을 확인하였다. 반면 우측과 같이 미세공구조체가 없을 경우, 피부 적용 후에도 마이크로니들이 분리되어 박히지 않고 필라에 그대로 남아있음을 알 수 있었다. 도 11b는 마이크로구조체-기반 약물전달체를 인간 피부에 적용한 결과를 보여주는 피부에 대한 이미지이다. 좌측은 미세공구조체가 없어 분리가 일어나지 않은 마이크로니들 적용 결과이다. 붉은 마이크로니들은 남아있지 않고 적용 자국만이 남아 있다. 반면 우측의 경우, 미세공구조체가 있는 마이크로니들 적용 결과로 붉은 마이크로니들이 분리되어 피부에 이식된 것을 볼 수 있다.

도 11c는 마이크로구조체-기반 약물전달체를 인간 피부에 적용한 결과를 시간 경과에 따라 보여주는 이미지이다. 본 발명의 마이크로구조체-기반 약물전달체를 피부에 적용한 경우, 미세공구조체의 분리역할로 마이크로니들이 피부에 이식되며, 시간 경과에 따라 용해된다. 피부에 이식된 마이크로니들은 시간 경과에 따라 피부 내 수분 및 체온에 의해 용해되어 흡수되는 것을 알 수 있다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

다음 단계를 포함하는 미세공구조를 이용한 마이크로구조체-기반 약물전달체(microstructure-based drug delivery system)의 제조방법:
(a) 미세공구조체(microporous structure) 층을 형성시키는 단계;
(b) 상기 미세공구조체 층 상에 마이크로구조체를 형성시키는 단계; 및
(c) 상기 미세공구조체 층에 액상 또는 고상의 약물을 탑재하는 경우, 상기 단계 (a) 또는 (b) 이후에 미세공구조체 층에 약물을 탑재하는 단계; 또는 상기 마이크로구조체에 액상 또는 고상의 약물을 탑재하는 경우, 상기 단계 (b)는 약물이 포함된 점성조성물을 이용하여 실시하며; 상기 미세공구조체 층 및 상기 마이크로구조체 중 최소 하나는 약물을 포함하며; 상기 미세공구조체 층에 약물이 탑재된 경우, 상기 마이크로구조체는 액상 또는 고상의 약물을 포함하거나 또는 포함하지 않는다.
제 1 항에 있어서, 상기 마이크로구조체는 상기 미세공구조체로부터 분리가능(detachable)한 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 미세공구조체 층에 약물을 탑재하는 것은 접촉을 통한 탑재, 접촉 및 진동을 이용한 탑재, 전기스프레이를 이용한 도포탑재, 분사를 이용한 탑재, 또는 용매를 이용한 탑재 후 용매제거 방식에 따라 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 미세공구조체 층은 상기 미세공구조체 층을 지지하는 기판 상에 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 상기 기판은 평평한 판 또는 돌출형상의 필라인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 상기 미세공구조체 층은 상기 필라의 상부, 중부 또는 하부에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 미세공구조체 층은 동결건조, 전기방사 또는 용매제거법에 따라 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서, 상기 미세공구조체 층은 전기방사에 의해 형성되며 상기 전기방사에 의해 생성되는 고분자 섬유의 두께, 직경 또는 조밀도를 조절하여 크기 및 빈도를 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 미세공구조체 층은 고분자용액을 이용하여 제조되며, 상기 고분자의 종류, 분자량, 농도 또는 이의 조합을 조절하여 상기 미세공구조체 층의 미세공의 크기와 빈도, 다공도, 정전기적 특성, 화학적 특성 또는 물리적 특성을 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 마이크로구조체는 점성조성물을 이용하여 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서, 상기 점성조성물은 방울(drop) 형태로 상기 미세공구조체 층 상에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 약물이 탑재된 미세공구조체 층은 약물 손실을 방지하기 위하여 보호막이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 미세공구조체 층은 패턴화 되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 기판은 패턴화 되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 미세공구조체 층은 다층인 것을 특징으로 하는 방법.
(a) 미세공구조체 층; 및 (b) 상기 미세공구조체 층 상에 형성된 마이크로구조체를 포함하며; 상기 미세공구조체 층 및 상기 마이크로구조체 중 최소 하나는 약물을 포함하며; 상기 미세공구조체 층에 약물이 포함된 경우, 상기 마이크로구조체는 액상 또는 고상의 약물을 포함하거나 또는 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 미세공구조를 포함하는 마이크로구조체-기반 약물전달체(microstructure-based drug delivery system).
제 16 항에 있어서, 상기 마이크로구조체는 상기 미세공구조체로부터 분리가능(detachable)한 것을 특징으로 하는 약물전달체.
제 14 항에 있어서, 상기 약물전달체는 미세공구조체 층을 지지하는 기판을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약물전달체.
제 18 항에 있어서, 상기 기판은 평평한 판 또는 돌출형상의 필라인 것을 특징으로 하는 약물전달체.