KR20150095896A - 염증성 및/또는 알레르기 질환의 치료를 위한 레보카바스틴 및 플루티카손 푸로에이트의 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안드로스탄 시리즈의 항-염증성 글루코코르티코이드 화합물 및 H1 길항제/항알레르기 물질인 레보카바스틴을 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특히 염증성 및 알레르기 질환, 특히 비염의 치료를 위한 상기 약학적 제형의 치료적 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 안드로스탄 시리즈의 항-염증성 글루코코르티코이드 화합물 및 H1 길항제/항알레르기 물질인 레보카바스틴을 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특히 염증성 및 알레르기 질환, 특히 비염의 치료를 위한 상기 약학적 제형의 치료적 용도에 관한 것이다.
수백만의 사람들이 전 세계적으로 계절성 및 통년성 알레르기 비염으로 고생하고 있다. 계절성 및 통년성 알레르기 비염의 증상은 코 가려움증, 충혈, 콧물, 재채기 및 유루안을 포함한다. 계절성 알레르기 비염은 일반적으로 '건초열'로 공지되어 있다. 이는 그 해의 특정 시간에 공기 중에 존재하는 알레르겐, 예를 들어, 봄과 여름 동안의 나무 화분에 의해 발생한다. 통년성 알레르기 비염은 전체 해 동안 환경에 존재하는 알레르겐, 예를 들어, 먼지 진드기, 곰팡이, 밀두균 및 애완동물 비듬에 의해 발생한다.
알레르기 비염 환자 대부분은 적절히 치료하지 않는 경우 삶의 질에 영향을 미치고, 상당한 건강관리 비용(예를 들어, 부비동염 및 천식, 비폴립, 청각 장애 등의 악화) 및 다른 경제적 영향(예를 들어, 적은 작업의 생산성)과 또한 관련될 수 있는 코 증상(충혈, 재채기, 가려움증 및 콧물) 및 안구 증상(발적, 유루안, 가려움증 및 작열감)을 보고한다.
알레르기 비염 치료의 목적은 관련 증상을 최소화시키고, 삶의 질을 개선시킴으로써 질병의 급성 및 만성 증상 둘 모두를 관리하는 것이다. 이를 달성하기 위해, 현재 치료 권장은 알레르겐 회피, 면역요법 및/또는 약물요법을 포함한다. 회피는 대부분의 일반적인 알레르겐(예를 들어, 화분, 먼지 진드기)에 대해 달성하기 어렵다. 면역 요법은 일부 환자에서 효과적인 만성 치료이나, 이는 시간 소모적이고, 불편하고, 잠재적인 심각한 부작용(예를 들어, 큰 국소 반응 및 아나필락시스)을 갖는다. 현재 약물요법 선택은 비내 코르티코스테로이드, 구강 및 비내 항히스타민(AH), 비-스테로이드성 항염증제 및 충혈제거제를 포함한다.
효과적인 약학적 코 조성물을 제형화시키기 위해, 의약은 비강의 모든 부분(표적 조직)에 용이하게 전달되어야 하며, 여기서 의약은 이의 약리학적 기능을 수행한다. 또한, 의약은 비교적 장기간 동안 표적 조직과 접촉한 채로 남아 있어야 한다. 약물이 표적 조직과 접촉한 채로 남아있는 것이 길수록 효능이 크며, 따라서 약물은 코에서 입자를 제거하는 기능을 하는 비강 내의 힘에 저항할 수 있어야 한다. '점액섬모청소'로 언급되는 상기 힘은, 예를 들어, 입자가 코로 진입한 시간으로부터 10 내지 30분 이내에 신속한 방식으로 코에서 입자를 제거하는데 있어서 매우 효과적인 것으로 인식된다.
코 조성물의 다른 요망되는 특징은 사용자의 불편을 야기하는 성분을 함유하지 않아야 하고, 만족스러운 안정성 및 저장 수명 특성을 갖고, 환경에 해로운 것으로 간주되는 성분, 예를 들어, 오존 제거제를 포함하지 않는 것이다. 글루코코르티코이드 투여의 경우, 임의의 요망되지 않는 부작용의 잠재성은 바람직하게는 최소화되어야 한다.
항염증 특성을 갖는 글루코코르티코이드는 공지되어 있으며, 천식 및 비염과 같은 염증성 장애 또는 질병의 치료에 널리 사용된다.
흡입용 코르티코스테로이드는 베클로메타손 에스테르(예를 들어, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르(예를 들어, 푸로에이트 에스테르), 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드, 및 시클레소니드를 포함한다. 흡입용 글루코코르티코이드는 또한 WO02/12265호, WO02/12266호, WO05/005452호, WO05/005451호 및 WO02/088167호에 개시되어 있다.
WO02/12265호에는 일반명 플루티카손 푸로에이트로 공지된 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르가 개시되어 있다.
H1 길항제/항알레르기 물질(항히스타민으로도 언급됨)은 공지되어 있고, 알레르기-관련 질환, 예를 들어, 계절성 알레르기 비염을 치료하기 위한 코 스프레이 및 안구 점적 및 알레르기 결막염과 관련된 눈의 가려움증의 치료에서 사용될 수 있다. 항히스타민은 1세대, 2세대 또는 3세대 항히스타민으로 언급될 수 있다.
1세대 H1 항히스타민은 피페록삼, 에틸렌디아민(예를 들어, 메피라민(피릴아민), 안타졸린), 에탄올아민(예를 들어, 디펜히드라민, 카르비녹사민, 독실아민, 클레마스틴 및 디멘히드리네이트), 알킬아민(예를 들어, 페니라민, 클로렌아민(클로르페니라민), 덱스클로르페나민, 브롬페니라민, 및 트리프롤리딘), 피페라진(예를 들어, 사이클리진, 하이드록시진, 및 메클리진), 및 트리사이클릭(예를 들어, 프로메타진, 알리메마진(트리메프라진), 사이프로헵타딘, 및 아자타딘)을 포함한다.
2세대 항히스타민은 전신 약물(예를 들어, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 로라타딘, 미졸라스틴, 및 테르페나딘) 및 국소 약물(예를 들어, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 및 올로파티딘)을 포함한다. 예를 들어, US 3,813,384호에 개시된 바와 같은 일반적으로 하이드로클로라이드 염으로서의 레보카바스틴이 비염과 같은 질환을 치료하기 위해 코 스프레이로 투여될 수 있는 것이 공지되어 있다. 레보카바스틴의 상업적으로 이용가능한 제형은 통상적으로 매일 2회 투여를 위한 것이다.
3세대 항히스타민은 레보세티리진, 데스로라티딘 및 펙소페나딘을 포함한다.
본 발명자는 이제 코르티코스테로이드 및 H1 수용체 길항제를 포함하는 신규한 제형을 확인하였다. 상기 제형은 비내 투여에 적합하며, 이미 공지된 제형에 비해 장점을 가질 수 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 레보카바스틴 또는 이의 염 및 플루티카손 푸로에이트(FF)를 포함하는 약학적 제형이 제공된다. 레보카바스틴은 하기 화학식 (I) 및 화학명 (3S,4R)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)사이클로헥실]-3-메틸-4-페닐피페리딘-4-카르복실산을 갖는다:
플루티카손 푸로에이트는 하기 화학식 (Ⅱ) 및 화학명 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 갖는다:
본 발명에 따른 제형은 우수한 항-염증, 항-알레르기 및 내약성 특성을 나타낼 수 있다. 상기 제형은 또한 비내 코르티코스테로이드 단일요법과 비교하여 보다 신속한 작용 개시 및 개선된 효능을 나타낼 수 있으며, 매일 1회 투여될 수 있다. 또한, 상기 조합물은 사용되는 성분 중 하나 또는 둘 모두의 일일 용량을 낮출 수 있으며, 이는 더 나은 내약성/부작용 프로파일로 이어진다. 상기 제형은 다른 비내 항히스타민과 관련된 부정적인 맛 프로파일을 감소시키거나 제거할 수 있다.
레보카바스틴은 산, 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산(hydrohalic acid), 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산 및 황산, 질산 또는 인산; 또는 유기산, 예를 들어, 아세틱 프로판산(acetic propanoic acid), 2-하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-하이드록시부탄디산, 2,3-디하이드록시부탄디산, 2-하이드록시-1,2,3프로판트리카르복실산, 벤조산, 3-페닐-2-프로펜산, α-하이드록시벤젠아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 또는 4-아미노-2-하이드록시벤조산과 함께 염을 형성할 수 있다.
한 구체예에서, 레보카바스틴은 하이드로클로라이드로서 사용된다.
본 발명의 한 양태에서, 플루티카손 푸로에이트 및 레보카바스틴 또는 이의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드) 둘 모두가 현탁된 입자의 형태로 존재하는 약학적 제형이 제공된다. 본 발명의 한 양태에서, 수용성 약학적 제형인 약학적 제형이 제공된다.
본 발명의 한 양태에서, 비내 전달에 적합한 약학적 제형이 제공된다.
일부 구체예에서, 제형은 하나 이상의 현탁제를 함유할 것이다.
일부 구체예에서, 제형은 하나 이상의 보존제를 함유할 것이다.
일부 구체예에서, 제형은 하나 이상의 습윤제를 함유할 것이다.
일부 구체예에서, 제형은 하나 이상의 등장성 조절제를 함유할 것이다.
일부 구체예에서, 제형은 완충제를 함유할 것이다.
일부 구체예에서, 제형은 하나 이상의 맛-은폐제(taste-masking agent)를 함유할 것이다.
본 발명의 제형이 하나 이상의 상이한 유형의 부형제를 함유할 수 있는 것이 인지될 것이다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 하기를 포함하는 약학적 제형이 제공된다:
(i) 레보카바스틴 또는 이의 염의 수성 현탁액;
(ⅱ) 플루티카손 푸로에이트의 수성 현탁액;
(ⅲ) 하나 이상의 현탁제;
(ⅳ) 하나 이상의 보존제;
(v) 하나 이상의 습윤제;
(vi) 완충제;
(vii) 하나 이상의 등장성 조절제; 및 임의로
(viii) 하나 이상의 맛-은폐제.
본 발명의 또 다른 양태에서, 보존제가 없는 약학적 제형이 제공된다.
본 발명의 제형은 pH의 적절한 선택에 의해 안정화될 수 있다. 통상적으로, pH는 3.0 내지 8.0, 한 구체예에서, 6.0 내지 8.0, 예를 들어, 약 7로 조정될 것이다.
제형의 pH를 조절하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 물질의 예는, 필요한 경우, 염산 및/또는 수산화나트륨을 포함한다. 제형의 pH 값을 조정하기 위해 완충제 물질, 예를 들어, 시트르산/소듐 하이드로겐설페이트 보레이트 완충제, 시트르산/시트레이트 완충제, 포스페이트, 예를 들어, 디소듐 포스페이트 또는 모노소듐 포스페이트 소듐 하이드로겐오르토포스페이트, 또는 디소듐 하이드로겐포스페이트, 트로메타몰 또는 동등한 통상적인 완충제를 제형에 첨가하는 것이 또한 가능하다. 한 구체예에서, 완충제는 포스페이트 완충제, 예를 들어, 디소듐 포스페이트 또는 모노소듐 포스페이트를 포함한다.
수성 성분은 바람직하게는 고등 품질의 물, 예를 들어, 정제수이다.
플루티카손 푸로에이트 및 레보카바스틴 활성 약학 성분(API)은 적합하게는 20㎛ 미만, 한 구체예에서 0.5-10㎛, 예를 들어, 1-5㎛의 질량 평균 직경(MMD)을 각각 가질 것이다. 입자 크기 감소가 필요한 경우, 이는, 예를 들어, 미분화 및/또는 미세유동화와 같은 기술에 의해 달성될 수 있다.
한 구체예에서, MMD는 2-4㎛이다.
일부 구체예에서, 필요시, 입자 크기 감소는 미분화에 의해 달성될 수 있다.
다른 구체예에서, 입자 크기 감소는 미세유동화에 의해 달성될 수 있다.
한 구체예에서, 입자는, 예를 들어, 액체 용매 중의 플루티카손 푸로에이트 또는 레보카바스틴의 유동하는 용액과 상기 약제에 대한 유동하는 액체 반용매를 초음파 방사선의 존재하에서 연속 유동 셀에서 혼합하는 것을 포함하는 방법(예를 들어, WO00/38811호에 기재된 바와 같음)에 의해 제조된 결정일 것이다.
본 발명의 약학적 제형에서, 플루티카손 푸로에이트는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 0.005% 내지 1%(w/w), 한 구체예에서, 0.01% 내지 0.5%(w/w), 예를 들어, 0.05 내지 0.1%(w/w)의 양으로 제형 내에 존재할 수 있다. 통상적으로, 50㎕의 현탁액은 27.5㎍의 플루티카손 푸로에이트를 함유할 것이다.
본 발명의 약학적 제형에서, 레보카바스틴(화학식 (I)의 화합물), 또는 이의 염은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 0.0005% 내지 2%(w/w), 한 구체예에서, 0.01% 내지 0.6%(w/w), 예를 들어, 0.1 내지 0.3%(w/w)의 양으로 제형 내에 존재할 수 있다. 통상적으로, 50㎕의 현탁액은 50㎍의 레보카바스틴을 함유할 것이다.
현탁제의 예는 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 비검, 트라가칸트, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 하이프로멜로스, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 한 구체예에서, 현탁제는, 예를 들어, 상표명 제품 Avicel RC591(통상적으로, 87-91%의 미정질 셀룰로스 및 9-13%의 카르복시 메틸셀룰로스 소듐을 함유함) 또는 Avicel CL611로 사용되는 미정질 셀룰로스 및 카르복시 메틸셀룰로스 소듐일 것이다. 한 구체예에서, 미립자 미정질 셀룰로스는 1 내지 100㎛ 범위의 입자 크기를 갖는다. 본 발명자는 Avicel RC591이 제형에 요변성 특성(thixotropic property)을 제공함으로써 현탁제로 작용하고, 상기 제형이 교반되거나, 진탕되거나, 달리 휘젓는 경우에 안정적 현탁액이 될 수 있는 것으로 생각한다.
일부 구체예에서, 현탁제의 요변성 특성은, 제형이 정지시에 미립자 약제가 고점도 값을 특징으로 하는 실질적으로 균일하게 분산되고 현탁된 젤과 유사한 외형을 취하는 것을 보장할 것이다. 조성물이 전단력, 예를 들어, 분무 전의 교반에 의해 야기된 전단력에 적용되는 경우, 제형이 분무 장치를 통해 용이하게 유동하고, 연무 내의 미세 입자의 분무로서 배출되는 것을 가능케 하는 수준으로 제형의 점도가 감소할 것이다. 이들 입자는 이후 코의 전방 영역(전두 비강), 전두동, 상악동 및 비강의 선반의 위에 놓인 코선반의 점막 표면에 침윤될 것이다. 침윤 후, 제형의 점도는 제형의 젤-유사 형태를 취하고, 비강 내에 존재하는 고유한 점액섬모 힘에 의해 비강으로부터 청소되는 것에 저항하기에 충분한 수준으로 증가할 것이다.
본 발명의 제형이 현탁제를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 상기 기능을 달성하기에 적합한 양으로 첨가될 것이다. 일부 구체예에서, 현탁제는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 5%(w/w), 예를 들어, 1.5%(w/w)의 양으로 제형 내에 존재할 것이다.
안정성 목적을 위해, 본 발명의 제형은 보존제의 포함에 의해 미생물 오염 및 성장으로부터 보호될 수 있다. 제형에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 항미생물제 또는 보존제의 예는 4차 암모늄 화합물(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드 및 미리스틸 피콜리늄 클로라이드), 알콜성 작용제(예를 들어, 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜 및 벤질 알콜), 항균제(예를 들어, 파라-하이드록시벤조산의 에스테르), 킬레이트제, 예를 들어, 디소듐 에데테이트(EDTA), 및 다른 항미생물제, 예를 들어, 클로르헥시딘(예를 들어, 아세테이트 또는 글루코네이트의 형태), 포타슘 소르베이트, 클로로크레솔, 소르브산 및 이의 염, 폴리믹신, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 포함한다.
일부 구체예에서, 보존제는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 0.001 내지 1%(w/w), 예를 들어, 약 0.015%(w/w)의 양으로 제형 내에 존재할 수 있는 디소듐 에데테이트(EDTA)를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 보존제는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 0.001 내지 1%(w/w), 예를 들어, 약 0.015%(w/w)의 양으로 제형 내에 존재할 수 있는 벤즈알코늄 클로라이드(BKC)를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 보존제는 디소듐 에데테이트 및 벤즈알코늄 클로라이드 또는 디소듐 에데테이트 및 포타슘 소르베이트, 한 구체예에서, 포타슘 클로라이드 및/또는 디소듐 에데테이트를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 보존제는 디소듐 에데테이트 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.
제형, 예를 들어, 현탁된 약제를 함유하는 코 제형은 조성물의 수성상에서의 약제의 분산을 촉진하기 위해 약제의 입자를 습윤화시키는 기능을 하는 약학적으로 허용되는 습윤제를 함유할 수 있다. 사용되는 습윤제의 양이 혼합 동안 분산액의 기포형성을 야기시키지 않는 것이 바람직하다.
입자를 습윤화시키는데 효과적이고, 약학적으로 허용되는 임의의 작용제가 사용될 수 있는 것이 인지될 것이다. 사용될 수 있는 습윤제의 예는 지방 알콜, 에스테르 및 에테르이다. 한 구체예에서, 습윤제는 친수성, 비-이온성 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트(상표명 제품 폴리소르베이트 80으로 공급됨)이다.
본 발명의 제형이 습윤제를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 상기 기능을 달성하기에 충분한 양으로 첨가될 것이다. 한 구체예에서, 습윤제는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 0.001 내지 0.05%(w/w), 예를 들어, 0.025%(w/w)의 양으로 제형 내에 존재할 수 있다.
등장성 조절제의 존재는 체액, 예를 들어, 비강의 유체와의 등장성을 달성하여 많은 코 제형과 관련된 자극의 수준을 감소시키기 위한 것이다. 적합한 등장성 조절제의 예는 글루코스, 글리세린, 소르비톨, 염화나트륨, 덱스트로스 및 염화칼슘이다. 한 구체예에서, 등장성 조절제는 덱스트로스, 예를 들어, 무수 덱스트로스일 수 있다.
본 발명의 제형이 등장성 조절제를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 상기 기능을 달성하기에 충분한 양으로 첨가될 것이며, 한 구체예에서, 등장성 조절제는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 10%(w/w), 예를 들어, 5.0%(w/w)의 양으로 제형 내에 존재할 것이다.
예를 들어, 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 추가 보조 물질은 폴리비닐 피롤리돈, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트, 폴리에톡실화 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리에톡실화 소르비탄 트리올레에이트), 소르비마크로골 올레에이트, 합성 암포텐시드(트리톤), 옥틸페놀포름알데하이드 축합 생성물의 에틸렌 옥사이드 에테르, 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 폴리에톡실화 지방, 폴리에톡실화 올레오트리글리세라이드 및 폴리에톡실화 지방 알콜이다. 이러한 상황에서, 폴리에톡실화는 관련 물질이 폴리옥시에틸렌 사슬을 함유하는 것을 의미하고, 이의 중합도는 일반적으로 2 내지 40, 특히 10 내지 20이다. 이들 물질은 일반적으로 레보카바스틴 성분의 용해도를 개선시키기 위해 사용된다.
본 발명의 제형은 또한 후비루의 양을 감소시키고/감소시키거나 쓴 맛을 최소화시키거나 은폐하는 추가 부형제 및/또는 담체를 함유할 수 있다.
맛 은폐제의 예는 수크랄로스, 수크로스, 사카린 또는 이의 염, 프룩토스, 덱스트로스, 옥수수 시럽, 아스파탐, 아세설팜-K, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 암모늄 글리시리지네이트, 타우마틴, 네오탐, 만니톨, 멘톨, 유칼립투스 오일, 장뇌, 천연 착향제, 인공 착향제, 및 이들의 조합물을 포함한다. 한 구체예에서, 맛 은폐제는 수크랄로스 및/또는 멘톨이다.
본 발명에 따른 약학적 제형은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 비독성이고, 약학적 등급의 탄수화물, 유기 및 무기 염, 중합체, 아미노산, 인지질, 습윤제, 유화제, 계면활성제, 폴록사머, 플루로닉(pluronic), 및 이온 교환 수지, 및 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 실질적으로 비활성인 물질을 의미하며, 이의 예의 총망라된 것이 아닌 목록이 하기에 제공된다:
단당류, 비제한적인 예로, 프룩토스; 이당류, 비제한적인 예로, 락토스, 및 이들의 조합물 및 유도체; 다당류, 비제한적인 예로, 셀룰로스 및 이들의 조합물 및 유도체; 올리고당류, 비제한적인 예로, 덱스트린, 및 이들의 조합물 및 유도체; 폴리올, 비제한적인 예로, 소르비톨, 및 이들의 조합물 및 유도체를 포함하는 탄수화물;
소듐 또는 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 및 이들의 조합물 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유기 및 무기 염;
젤라틴 및 이들의 조합물 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 천연 생물분해성 단백질 중합체를 포함하는 중합체;
키틴 및 전분, 가교된 전분 및 이들의 조합물 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 천연 생물분해성 다당류 중합체;
키토산의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 반합성 생물분해성 중합체;
폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리락트산(PLA)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 합성 생물분해성 중합체, 및 폴리비닐 알콜 및 이들의 조합물 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 합성 중합체;
비-극성 아미노산, 예를 들어, 류신 및 이들의 조합물 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 아미노산;
레시틴 및 이들의 조합물 및 유도체를 포함하는 인지질;
아카시아 고무, 콜레스테롤, 지방산, 예를 들어, 이들의 조합물 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 습윤제/계면활성제/유화제;
폴록사머 188, 플루로닉® F-108, 및 이들의 조합물 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 폴록사머/플루로닉;
앰버라이트(amberlite) IR120 및 이들의 조합물 및 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 이온 교환 수지;
및 상기 언급된 부형제의 조합물.
본 발명의 약학적 제형에서, 한 구체예에서, 현탁제는 미정질 셀룰로스 및 카르복시 메틸셀룰로스 소듐이고, 보존제는 EDTA 및 포타슘 소르베이트이고, 습윤제는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트이고, 등장성 조절제는 덱스트로스 및/또는 글루코스이다. 또 다른 구체예에서, 현탁제는 미정질 셀룰로스 및 카르복시 메틸셀룰로스 소듐이고, 보존제는 EDTA 및 벤즈알코늄 클로라이드이고, 습윤제는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트이고, 등장성 조절제는 덱스트로스이다.
비강에 본 발명의 제형을 적용하기 위한 바람직한 수단은 예비-압축 펌프, 예를 들어, VP3, VP7 또는 Valois SA에 의해 제조된 변형 모델의 사용에 의한 것이다. 이러한 형태의 펌프의 이점은 유용한데, 이는 이들이 충분한 힘이 적용될 때까지 제형이 방출되거나 분무되지 않고, 그렇지 않은 경우 더 적은 용량이 적용될 수 있는 것을 보장할 것이기 때문이다. 통상적으로, 이들 예비-압축 펌프는 8-50 ml의 제형을 보유할 수 있는 병(유리 또는 플라스틱)과 함께 사용될 수 있다. 각 스프레이는 통상적으로 50-100 ㎕의 상기 제형을 전달할 것이며, 따라서 장치는 적어도 100회의 계량 용량을 제공할 수 있다. 적절하게는, 제형은 작동 당 50 또는 100 ㎕, 바람직하게는 50 ㎕을 분배하도록 적합화된 적합한 예비-압축 펌프 및 코 작동기가 장비된 용기로부터 분배될 것이다. 따라서, 본 발명의 약학적 제형을 포함하는 약학적 제형의 비내 전달에 적합화된 장치가 제공된다.
코에 투여되는 경우 본 발명의 제형에 대한 적합한 투여 요법은 환자가 청소되는 비강에 이어지는 코를 통해 천천히 흡입하는 것이다. 흡입 동안, 제형은 한쪽 콧구멍에 적용되며, 그 동안 나머지 콧구멍은 수작업으로 압착된다. 이러한 절차는 이후 나머지 콧구멍에 대해 반복될 것이다.
통상적으로, 콧구멍 당 1회 또는 2회의 흡입이 하루에 3회 이하, 가능하게는 하루에 2회, 이상적으로는 하루에 1회로 상기 절차에 의해 투여될 것이다. 한 구체예에서, 본 발명의 제형은 하루에 1회 각각의 콧구멍에서 1회 또는 2회의 흡입에 의해 코로 투여된다.
상기 투여 요법은 환자의 연령, 체중 및/또는 증상 중증도에 따라 조절되어야 하는 것이 인지될 것이다.
본 발명의 제형은 특히 코에 국소 투여시 잠재적으로 이로운 항-염증 또는 항-알레르기 효과를 갖는다. 그러므로, 본 발명에 따른 제형은 특히 하루 1회 요법으로 코의 염증성 및/또는 알레르기 장애의 치료에서 유용하다.
본 발명에 따른 제형은 물에서 성분을 조합시켜 제조될 수 있다. 필요시, pH는 최종 단계로서 조정될 수 있다. 이렇게 제조된 제형은 이후 용기에 충전될 수 있다.
본 발명의 수성 제형은 또한 다른 국소 염증 질환(예를 들어, 피부염, 천식, 만성폐쇄폐병(COPD) 등)의 치료를 위해 직장, 청각, 귀, 경구, 국소 또는 비경구 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제형은 분무에 의해 폐로 투여될 수 있다. 상기 제형은 투여 경로에 적절한 부형제(예를 들어, 보존제, 완충제 등)를 이용할 수 있다.
본 발명의 제형이 유용한 질병 상태의 예는 비강의 염증성 및/또는 알레르기 질환, 예를 들어, 비염, 예를 들어, 계절성 및 통년성 비염을 포함한다. 치료에 대한 본원의 언급은 예방 뿐만 아니라 확립된 질환의 치료에 미치는 것이 당업자에 의해 인지될 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 제형은 의약, 특히 항염증제 및 항알레르기제에서 유용하다.
따라서, 특히 염증성 및/또는 알레르기 질환을 갖는 환자의 치료에서 의약에서 사용하기 위한 레보카바스틴 또는 이의 염 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 약학적 제형이 본 발명의 추가 양태로서 제공된다. 한 구체예에서, 치료는 하루에 1회 수행된다.
본 발명의 추가 양태에서, 알레르기 비염, 예를 들어, 계절성 알레르기 비염, 또는 통년성 알레르기 비염을 갖는 환자의 치료에서 사용하기 위한 레보카바스틴 또는 이의 염 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 약학적 제형이 제공된다. 한 구체예에서, 치료는 하루에 1회 수행된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 염증성 및/또는 알레르기 질환을 갖는 환자의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 레보카바스틴 또는 이의 염 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 제형의 용도가 제공된다. 한 구체예에서, 치료는 하루에 1회 수행된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 알레르기 비염, 예를 들어, 계절성 알레르기 비염, 또는 통년성 알레르기 비염을 갖는 환자의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 레보카바스틴 또는 이의 염 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 제형의 용도가 제공된다. 한 구체예에서, 치료는 하루에 1회 수행된다.
추가 또는 대안적 양태에서, 유효량의 레보카바스틴 또는 이의 염 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 제형을 인간 또는 동물 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 염증성 및/또는 알레르기 질환을 갖는 인간 또는 동물 대상체를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 투여는 하루에 1회 수행된다.
대안적 양태에서, 약학적으로 허용되는 양의 레보카바스틴 또는 이의 염 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 약학적 제형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기 비염, 예를 들어, 계절성 알레르기 비염 또는 통년성 알레르기 비염의 치료 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 투여는 하루에 1회 수행된다.
본 발명의 제형은 장기 작용할 수 있고, 따라서 상기 제형은 하루에 1회 투여될 수 있으며, 용량은 화합물이 24시간 또는 그 초과에 걸쳐 호흡기 장애(예를 들어, 비염)의 치료에서 치료 효과를 가질 수 있도록 선택될 수 있다.
레보카바스틴 및 이의 염, 특히 하이드로클로라이드 및 플루티카손 푸로에이트가 상업적으로 이용가능한 화합물로 공지되어 있다. 이들 화합물을 제조하는 방법은, 예를 들어, EP034415호 및 WO02/12265호로부터 당 분야에 널리 공지되어 있다.
명세서 및 하기 청구항 전체에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 용어 '-들을 포함하다', 및 변형, 예를 들어, '-을 포함하다' 및 "포함하는'은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들의 그룹의 포함을 의미하나, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 배제하지 않는 것이 이해될 것이다.
하기 비제한적인 예는 본 발명을 예시한다:
실시예
실시예
1:
플루티카손
푸로에이트
및
레보카바스틴
하이드로클로라이드를
함유하는 코 제형
비내 전달을 위한 제형은 하기와 같은 성분으로 제조될 수 있다:
염산 또는 수산화나트륨이, 필요시, 6-8로 pH를 조정하기 위해 첨가될 수 있다.
실시예
2:
실시예
1의 제형의 제조 방법
제형은 하기 흐름 도표에 따라 제조될 수 있다:
본 발명의 제형의 제조(예를 들어, 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같음) 동안 레보카바스틴 HCl 염이 레보카바스틴 유리 염기로 전환된 것이 관찰되었다. HCl 염의 형태 스크리닝 및 pH 용해도 연구 동안 레보카바스틴 유리 염기 형태 1 및 2가 관찰되었다. 수행된 경쟁 성숙 실험은 레보카바스틴 형태 1이 유리 염기의 가장 안정적인 형태인 것을 암시한다. 놀랍게도, 최종 제형 내의 유리 염기의 형태가 19F ssNMR에 의해 형태 3인 것으로 확인되었다.
하기는 레보카바스틴 유리 염기의 관찰된 형태에 대한 정보를 제공한다.
레보카바스틴
유리 염기의
다형태
형태의 제조
레보카바스틴
유리 염기 형태 1
레보카바스틴 HCl의 슬러리(1.0g)를 반응기에 첨가하고, 100 ㎖의 4mM 소듐 포스페이트 완충액(PH 7.5)과 혼합하였다. 슬러리를 1.0N NaOH로 적정하여 pH를 약 7로 만들었다. 이후, 슬러리를 60℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 분리하였다.
레보카바스틴
유리 염기 형태 2
레보카바스틴 HCl의 슬러리(1.0g)를 반응기에 첨가하고, 100 ㎖의 4mM 소듐 포스페이트 완충액(PH 7.5)과 혼합하였다. 슬러리를 1.0N NaOH로 적정하여 pH를 약 7로 만들었다. 고체를 진공 여과에 의해 20℃에서 분리하였다.
레보카바스틴
유리 염기 형태 3
형태 3를 두 가지 방법으로 제조하였다.
제조 1: 시딩되지 않은 레보카바스틴 HCl(100 mg)을 약 40℃에서 5 ml의 메탄올에 용해시켰다. 2.2 ㎖의 0.1M NaOH를 약 30℃에서 용액에 첨가하였다. 약 1 ㎖의 NaOH 용액의 첨가후 결정화가 관찰되었다. 결정화가 완료될 때까지 생성된 용액을 천천히 첨가하였다. 물질을 여과시키고, 특성규명을 위해 바이얼에 두었다.
제조 2: 시딩된 레보카바스틴 HCl(2.5 g, 5.47 mmol) 및 메탄올(125 ml)을 반응기에 첨가하고, 모든 고체를 용해시키기 위해 60℃까지 가열하였다. 제조 1의 시드를 혼합물에 첨가하였고, 고체가 관찰되었다. 60℃에서 30분에 걸쳐 첨가 깔때기에 의해 나머지 0.1N NaOH를 첨가하였다. 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 밤새 유지시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 분리시키고, 2시간 동안 깔때기 상에서 건조시켰다. 배치(batch)를 4시간 동안 진공하에서 40℃에서 진공 여과에 의해 추가로 건조시켰다. 물질을 건조 고체(2.1 g)로서 분리시켰다.
X-선 분말 회절(
XRPD
)
레보카바스틴 다형태 형태의 X-선 분말 회절(XRPD) 데이터를 X'Celerator 검출기를 사용하여 PANalytical X'Pert Pro 분말 회절기, 모델 PW3040 Pro에서 획득하였다. 획득 조건은 다음과 같았다: 방사선: Cu Kα, 발전기 전압: 45 kV, 발전기 전류: 40mA; 스텝 크기(step size): 0.017°2θ; 스텝 당 시간: 500초; 입사 빔 광학: 미러 광학(mirror optics) - Cu W/Si(포커싱 MPD), ½도 고정 발산 슬릿, 0.02 라디안 솔러 슬릿(radian soller slit); 회절 빔 광학: 고정된 ¼도 산란 방지 슬릿으로 설정된 프로그램화가능한 산란 방지 슬릿 어셈블리(X'celerator 모듈), 0.02 라디안 솔러 슬릿., 측정 온도: 20-25℃. 1.0 mm 모세관에 샘플을 패킹함으로써 샘플을 제조하였다. PANalytical X'Pert Highscore Plus 소프트웨어를 사용하여 피크 위치를 수득하였다. 오차 범위는 피크 할당 각각에 대해 약 ± 0.1°2θ이다.
도 4는 레보카바스틴 결정 무수물 형태 1의 XRPD를 도시한다. 구체예에서, 본 발명의 제형은 약 5.6, 14.0, 16.3, 16.4, 17.4, 18.0, 18.3, 21.7, 23.2°±0.1에서 도 2θ로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는 다형태 형태 1의 레보카바스틴을 제공한다.
도 5는 레보카바스틴 결정 무수물 형태 2의 XRPD을 도시한다. 구체예에서, 본 발명의 제형은 약 6.7, 7.1, 9.6, 10.0, 14.2, 15.2, 16.0, 16.7, 19.8, 21.1, 28.4°±0.1에서 도 2θ로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는 다형태 형태 2의 레보카바스틴을 제공한다.
도 6은 레보카바스틴 결정 무수물 형태 3의 XRPD을 도시한다. 구체예에서, 본 발명의 제형은 약 5.6, 8.6, 9.9, 11.7, 14.7, 16.1, 16.3, 16.5, 16.8, 17.2, 18.0, 21.3, 21.5, 22.0, 27.3°±0.1에서 도 2θ로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴(XRPD)을 나타내는 다형태 형태 3의 레보카바스틴을 제공한다.
고체 상태 NMR (
SSNMR
)
도 7-13의 13C 및 19F 고체 상태 NMR 데이터를 499.98 MHz의 1H 주파수에서 작동하는 Bruker Avance 500 삼중-공명 분광계를 이용하여 획득하였다. 제시된 13C SSNMR 스펙트럼은 8 kHz의 로터 주파수에서 Bruker 4-mm 삼중 공명 매직-앵글 스피닝 프로브와 함께 교차-편파 펄스 시퀀스를 이용하여 수득하였다. 교차-편파 효율을 향상시키기 위해 1H 채널에 대해 75 내지 90 kHz의 선형 전력 램프를 이용하였다. 스피닝 측파대를 총 5-펄스 측파대 억제 펄스 시퀀스에 의해 제거하였다. 1H 디커플링은 스피날-64 시퀀스를 사용하여 획득하였다. 제시된 19F SSNMR 스펙트럼은 12.5 또는 13.0 kHz의 로터 주파수에서 Bruker 4-mm 삼중 공명 매직-앵글 프로브와 함께 교차-편파 펄스 시퀀스를 이용하여 수득하였다. 특징적인 13C 및 19F NMR 피크 위치가 0 ppm(백만분율)에서 테트라메틸실란과 비교하여 보고되며, 기계 변동성 및 보정으로 인해 +/- 0.2 ppm의 정밀도로 예시하였다.
도 7은 결정 무수물 형태 1의 레보카바스틴의 13C 고체 상태 NMR(SSNMR) 스펙트럼을 도시한다. 본원에 기재된 절차에 따라, 13C의 관찰에 대한 125.73 MHz의 주파수 및 8 kHz의 스피닝 속도에서 작동하는 분광계에서 고체 상태 NMR 스펙트럼을 수득하였다. 낮은 강도의 피크는 시험된 배치에 존재하는 적은 양의 형태 3의 결과이다.
구체예에서, 본 발명의 제형은 도 7과 실질적으로 동일한 13C 고체 상태 핵 자기 공명(SSNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는 결정 무수물 형태 1의 레보카바스틴을 제공하며, 여기서 SSNMR 스펙트럼은 8 kHz의 로터 주파수에서 Bruker 4-mm 삼중 공명 매직-앵글 스피닝 프로브와 함께 교차-편파 펄스 시퀀스를 이용하여 13C 관찰에 대해 125.73 MHz의 주파수에서 작동하는 분광계에서 수득하였다.
추가 구체예에서, 본 발명의 제형은 178.9±0.2, 164.6±0.2, 162.2±0.2, 143.8±0.2, 135.7±0.2, 130.7±0.2, 127.9±0.2, 126.7±0.2, 124.0±0.2, 122.4±0.2, 119.4±0.2, 115.8±0.2, 61.6±0.2, 55.4±0.2, 53.1±0.2, 43.1±0.2, 39.6±0.2, 36.6±0.2, 34.8±0.2, 33.9±0.2, 25.8±0.2, 20.6±0.2, 및 15.3±0.2 ppm에서의 화학 변위를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정 무수물 형태 1의 레보카바스틴을 제공한다.
도 8은 결정 무수물 형태 1의 레보카바스틴의 19F 고체 상태 NMR(SSNMR) 스펙트럼의 등방성 영역을 도시한다. 전체 매직 앵글 스피닝 스펙트럼이 또한 제공된다(삽입물). 본원에 기재된 절차에 따라, 19F의 관찰에 대한 470.40 MHz의 주파수 및 12.5 kHz의 스피닝 속도에서 작동하는 분광계에서 고체 상태 NMR 스펙트럼을 수득하였다. -116.5 ppm에서의 19F 공명은 시험된 배치에 존재하는 적은 양의 형태 3이다.
구체예에서, 본 발명의 제형은 도 8과 실질적으로 동일한 19F 고체 상태 핵 자기 공명(SSNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는 레보카바스틴 결정 무수물 형태 1을 제공하며, 여기서 SSNMR 스펙트럼은 12.5 kHz의 로터 주파수에서 Bruker 4-mm 삼중 공명 매직-앵글 스피닝 프로브와 함께 교차-편파 펄스 시퀀스를 이용하여 19F 관찰에 대해 470.40 MHz의 주파수에서 작동하는 분광계에서 수득하였다.
추가 구체예에서, 본 발명의 제형은 -110.7±0.2 ppm에서의 등방성 화학 변위를 포함하는 19F SSNMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정 무수물 형태 1의 레보카바스틴을 제공한다.
도 9는 결정 무수물 형태 2의 레보카바스틴의 13C 고체 상태 NMR(SSNMR) 스펙트럼을 도시한다. 본원에 기재된 절차에 따라, 13C 관찰에 대한 125.73 MHz의 주파수 및 8 kHz의 스피닝 속도에서 작동하는 분광계에서 고체 상태 NMR 스펙트럼을 수득하였다.
구체예에서, 본 발명의 제형은 도 9와 실질적으로 동일한 13C 고체 상태 핵 자기 공명(SSNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는 결정 무수물 형태 2의 레보카바스틴을 제공하며, 여기서 SSNMR 스펙트럼은 8 kHz의 로터 주파수에서 Bruker 4-mm 삼중 공명 매직-앵글 스피닝 프로브와 함께 교차-편파 펄스 시퀀스를 이용하여 13C 관찰에 대해 125.73 MHz의 주파수에서 작동하는 분광계에서 수득하였다.
추가 구체예에서, 본 발명의 제형은 175.5±0.2, 163.8±0.2, 161.4±0.2, 145.9±0.2, 132.2±0.2, 129.5±0.2, 128.5±0.2, 127.7±0.2, 126.9±0.2, 125.1±0.2, 114.6±0.2, 113.0±0.2, 69.2±0.2, 56.4±0.2, 52.8±0.2, 51.9±0.2, 39.6±0.2, 37.3±0.2, 31.4±0.2, 27.0±0.2, 25.9±0.2, 25.4±0.2, 및 14.7±0.2 ppm에서의 화학 변위를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정 무수물 형태 2의 레보카바스틴을 제공한다.
도 10은 결정 무수물 형태 2의 레보카바스틴의 19F 고체 상태 NMR(SSNMR) 스펙트럼의 등방성 영역을 도시한다. 전체 매직 앵글 스피닝 스펙트럼이 또한 제공된다(삽입물). 본원에 기재된 절차에 따라, 19F 관찰에 대한 470.40 MHz의 주파수 및 12.5 kHz의 스피닝 속도에서 작동하는 분광계에서 고체 상태 NMR 스펙트럼을 수득하였다.
구체예에서, 본 발명의 제형은 도 10과 실질적으로 동일한 19F 고체 상태 핵 자기 공명(SSNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는 결정 무수물 형태 2의 레보카바스틴을 제공하며, 여기서 SSNMR 스펙트럼은 12.5 kHz의 로터 주파수에서 Bruker 4-mm 삼중 공명 매직-앵글 스피닝 프로브와 함께 교차-편파 펄스 시퀀스를 이용하여 19F 관찰에 대해 470.40 MHz의 주파수에서 작동하는 분광계에서 수득하였다.
추가 구체예에서, 본 발명의 제형은 -111.6±0.2 ppm에서의 등방성 화학 변위를 포함하는 19F SSNMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정 무수물 형태 2의 레보카바스틴을 제공한다.
도 11은 결정 무수물 형태 3의 레보카바스틴의 13C 고체 상태 NMR(SSNMR) 스펙트럼을 도시한다. 본원에 기재된 절차에 따라, 13C의 관찰에 대한 125.73 MHz의 주파수 및 8 kHz의 스피닝 속도에서 작동하는 분광계에서 고체 상태 NMR 스펙트럼을 수득하였다. 낮은 강도의 피크는 시험된 배치에 존재하는 적은 양의 형태 1의 결과이다.
구체예에서, 본 발명의 제형은 도 11과 실질적으로 동일한 13C 고체 상태 핵 자기 공명(SSNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는 결정 무수물 형태 3의 레보카바스틴을 제공하며, 여기서 SSNMR 스펙트럼은 8 kHz의 로터 주파수에서 Bruker 4-mm 삼중 공명 매직-앵글 스피닝 프로브와 함께 교차-편파 펄스 시퀀스를 이용하여 13C 관찰에 대해 125.73 MHz의 주파수에서 작동하는 분광계에서 수득하였다.
추가 구체예에서, 본 발명의 제형은 177.3±0.2, 164.2±0.2, 161.9±0.2, 143.7±0.2, 137.8±0.2, 127.7±0.2, 125.4±0.2, 116.3±0.2, 69.7±0.2, 55.8±0.2, 52.3±0.2, 50.8±0.2, 43.3±0.2, 42.3±0.2, 37.1±0.2, 31.2±0.2, 26.4±0.2, 26.1±0.2, 24.8±0.2, 및 16.4±0.2 ppm에서의 화학 변위를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정 무수물 형태 3의 레보카바스틴을 제공한다.
도 12는 본 발명에 따른 결정 무수물 형태 3의 레보카바스틴의 19F 고체 상태 NMR(SSNMR) 스펙트럼의 등방성 영역을 도시한다. 본원에 기재된 절차에 따라, 19F의 관찰에 대한 470.40 MHz의 주파수 및 12.5 kHz의 스피닝 속도에서 작동하는 분광계에서 고체 상태 NMR 스펙트럼을 수득하였다. -110.7 ppm에서의 19F 공명은 시험된 배치에 존재하는 적은 양의 형태 1이다.
구체예에서, 본 발명의 제형은 도 12와 실질적으로 동일한 19F 고체 상태 핵 자기 공명(SSNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는 결정 무수물 형태 3의 레보카바스틴을 제공하며, 여기서 SSNMR 스펙트럼은 12.5 kHz의 로터 주파수에서 Bruker 4-mm 삼중공명 매직-앵글 스피닝 프로브와 함께 교차-편파 펄스 시퀀스를 이용하여 19F 관찰에 대해 470.40 MHz의 주파수에서 작동하는 분광계에서 수득하였다.
추가 구체예에서, 본 발명의 제형은 -116.5±0.2 ppm에서의 등방성 화학 변위를 포함하는 19F SSNMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정 무수물 형태 3의 레보카바스틴을 제공한다.
도 13은 레보카바스틴 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 본 발명에 따른 제형의 19F 고체 상태 NMR(SSNMR) 스펙트럼을 도시한다. 본원에 기재된 절차에 따라, 19F의 관찰에 대한 470.40 MHz의 주파수 및 13.0 kHz의 스피닝 속도에서 작동하는 분광계에서 고체 상태 NMR 스펙트럼을 수득하였다.
구체예에서, 본 발명의 제형은 -116.5±0.2 ppm 및 -161.9±0.2, -184.6±0.2, -191.2±0.2 ppm에서의 등방성 화학 변위를 포함하는 19F SSNMR 스펙트럼을 제공한다. 이들 화학 변위는 레보카바스틴 유리 염기 형태 3 및 플루티카손 푸로에이트 형태 1의 화학 변위와 일치한다.
임상 연구
인간 대상체에서의 플루티카손 푸로에이트(FF) 및 레보카바스틴 하이드로클로라이드를 포함하는 조합물의 효과를 하기 기재되는 연구에 따라 결정하였다.
연구 1
알레르기 비염(AR) 대상체에서의 단일 및 반복 용량의 레보카바스틴, 플루티카손 푸로에이트, 위약 및 고정된 용량의 플루티카손 푸로에이트/레보카바스틴 조합물 투여의 효과를 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 4부, 3원, 불완비계획 교차 연구.
목표 및 종점
일차: FF 및 레보카바스틴 단독과 비교하여 매일 1회 투여되는 경우 알레르기 비염을 갖는 대상체에서 알레르겐 챔버 공격에 의해 유도된 코 증상에 대한 비내 FF/레보카바스틴을 이용한 8일 처리의 효과.
종점: 8일 반복 FF 단독에 비한 8일 반복 FF/레보카바스틴 후의 8일에서의 TNSS 및 TOSS(총 안구 증상 스코어),
8일 반복 레보카바스틴 단독에 비한 8일 반복 FF/레보카바스틴 후의 8일에서의 TNSS 및 TOSS.
이차: 알레르기 비염을 갖는 대상체에서 알레르겐 챔버 공격에 의해 유도된 코 증상에 대한 FF 단독에 비한 FF/레보카바스틴의 첫번째 용량 후의 증상 경감의 발생까지의 시간을 결정하기 위함.
종점: FF 단독에 비한 FF/레보카바스틴의 단일 용량 후 TNSS TOSS에서의 증상 경감의 발생 및 크기.
레보카바스틴 단독에 비한 FF/레보카바스틴의 단일 용량 후 TNSS TOSS에서의 증상 경감의 발생 및 크기.
연구 계획
모든 대상체는 도 1에 상술된 바와 같이 연구를 완료할 것이다. 연구에 참여하는 각각의 개인에 대한 총 예상 연구 기간은 최대 20주까지(스크리닝 및 추적조사를 포함함)일 것이다.
약 72명의 대상체가 등록될 것이며, 약 64명의 대상체가 투여 및 중요한 평가를 완료한다.
연구 처리
확인된 내부 소프트웨어를 이용하여 연구 시작 전 Quantitative Sciences에 의해 발생된 무작위화 스케줄에 따라 3개의 치료 순서(예를 들어, ABC, BCD, ACD)로 대상체가 할당될 것이다.
각각의 요법의 설명이 하기에 제공된다:
-
A = 2회, 콧구멍 당 50 μL의 FF 분무. 총 용량 100 ㎍
-
B = 2회, 콧구멍 당 50 μL의 레보카바스틴 분무. 총 용량 200 ㎍
-
C = 2회, 콧구멍 당 50 μL의 FF/레보카바스틴 FDC 분무. 총 일일 용량 110 ㎍ FF 및 200 ㎍ 레보카바스틴
-
D = 2회, 콧구멍 당 50 μL의 위약 분무.
각각의 대상체는 이들의 연구 약물의 첫번째 용량을 투여받기 전에 무작위화 번호로 할당될 것이다. 무작위화 번호는 가장 낮은 번호로 먼저 시작하여 순차적 순서로 할당될 것이다. 대상체에 대해 무작위화 번호가 할당된 후, 이는 또 다른 대상체에 대해 재할당될 수 없다.
비엔나 공격 챔버(Vienna Challenge Chamber)(VCC)에서 이용되는 바와 같은 밀봉된 챔버에서 알레르겐 공격이 수행될 것이다. VCC는 확립된 비염 요법(항히스타민 및 국소 코르티코스테로이드를 포함함)을 평가하기 위해 사용되어 왔으며, 알레르겐 노출에 대한 투여의 상관관계에 따라 작용의 효능 뿐만 아니라 개시 및 기간을 식별하는 잠재성을 갖는다[Zieglmayer, 2008].
챔버에서 사용되는 공격 작용제는 스웨덴의 Allergon에 의해 공급되며, 이는 4개의 목초 유형의 혼합물(큰조아재비(Timothy), 오리새(Orchard grass), 페레니얼 라이그라스(Perennial rye grass) 및 향기풀(sweet vernal grass))이다.
약역학
분석
72명의 대상체가 모집될 것이다. 적어도 하나의 기간의 데이터를 갖는 모든 대상체가 분석에 포함될 것이다. 데이터 소실에 대해서는 책임이 전가되지 않을 것이다. 코 증상(코 충혈/막힘, 가려움증, 재채기 및 콧물)이 0 내지 3의 명백한 척도로 스코어링될 것이다. 각각의 대상체 및 시점에 대해, 전체 코 증상 스코어(TNSS)가 코 충혈, 코 가려움증, 재채기 및 콧물에 대한 반응의 합계로서 계산될 것이다. 시간(모든 투여전 시점을 포함함) 경과에 따른 평균 프로파일 TNSS (및 이의 개별적 구성요소) 플롯이 처리 그룹에 의해 생성될 것이다.
일차 분석은 8일에서의 공격 챔버 시작 후 시간(즉, 용량 후 1-4시간)에서의 가중 평균 TNSS(0-3)의 FDC와 FF 단독 사이의 비교 및 FDC와 레보카바스틴 단독 사이의 비교일 것이다. 이들 두 분석은 하기에 상술되는 바와 같이 동일한 방식으로 단독으로 수행될 것이다.
유도된 파라미터는 고정 효과로서 적합화된 기준선(8일에서의 공격전), 기간, 처리, 및 기준선 상호작용 항목에 의한 처리와 함께 무작위 효과로서 적합화된 대상체로 인한 항목들을 조정하는 혼합 효과 분산 분석 모델을 이용하여 분석될 것이다. 처리 비교(FDC 대 FF 또는 FDC 대 레보카바스틴)의 평가는 조합 95% 신뢰 구간에 따라 조정된 평균(LSmeans) 사이에서 계산될 것이다. TNSS 스코어의 개별적 구성요소는 유사한 방식으로 분석될 것이다. 교차(carry-over)에 대한 항목은 필요시 적합화될 수 있다. 이차 분석은 다음과 같은 비교에 대해 이루어질 것이다: FF 대 레보카바스틴, 레보카바스틴 대 위약, FF 대 위약 및 FDC 대 위약.
연구 2
알레르겐 공격 챔버에서 비염의 증상에 대한 매일 1회 또는 매일 2회 투여되는 경우의 레보카바스틴의 비내 반복 용량의 효과를 평가하기 위한 알레르기 비염을 갖는 대상체에서의 무작위, 이중-맹검, 위약 대조, 3원 교차 연구.
목표 및 종점
일차
매일 2회와 비교하여 매일 1회 투여되는 경우 알레르기 비염을 갖는 대상체에서 알레르겐 챔버 공격(환경 노출 챔버)에 의해 유도된 코 증상에 대한 레보카바스틴을 이용한 7일 처리의 효과의 비-열성을 연구하기 위한 것이다.
종점: 7일에서의 마지막 활성 용량 후의 최저 PK 수준에서 측정된 매일 2회에 비한 매일 1회 투여(즉, 약 24시간 및 12시간 각각)되는 경우의 7일의 처리 후의 TNSS.
위약에 비해 알레르기 비염을 갖는 대상체에서의 알레르겐 챔버 공격(환경 노출 챔버)에 의해 유도된 코 증상에 대한 레보카바스틴을 이용한 7일 처리(매일 1회 및 2회)의 효과의 우수성을 연구하기 위한 것이다.
종점: 7일에서의 마지막 용량 후의 최저 PK 수준에서 측정된 위약에 비한 7일의 레보카바스틴 후의 총 코 증상 스코어(TNSS).
이차
건강한 남성 및 여성 대상체에서 레보카바스틴 단독의 항정 상태 비내 용량의 내약성을 연구하기 위한 것이다.
종점: 개별적 구성요소(코 충혈, 콧물, 코 가려움증 및 재채기);
매일 1회 및 2회 비내 레보카바스틴의 내약성.
연구 계획
연구 계획은 도 2에 제시되어 있다.
모든 개인은 연구에 참여할 이들의 적격성을 평가하기 위해 최초 스크리닝 방문을 경험할 것이다. 모든 대상체는 모든 3개 기간에서 처리를 받을 것이며, 순서는 무작위화 스케줄에 따라 무작위화 코드를 이용함으로써 결정될 것이다.
모든 대상체는 모든 3개 기간에서 처리를 받을 것이며, 순서는 무작위화 코드를 이용함으로써 결정될 것이다. 대상체는 무작위화 스케줄에 따라 6개의 처리 순서(ABC, BCA, CAB, ACB, BAC, CBA) 중 하나로 무작위로 할당될 것이다.
대상체는 모든 3개의 처리 요법으로 12시간 간격(매일 2회)으로 약물을 투여하는 것을 필요로 할 것이다. 대상체에게 "오전" 병 및 "저녁" 병(적절히 표지됨)의 2개의 병이 제공될 것이다. OD로 무작위화되는 경우, "오전" 병은 활성 물질을 함유할 것이고, "저녁" 병은 위약을 함유할 것이다. BD로 무작위화되는 경우, 둘 모두의 병은 활성 물질을 함유할 것이다. 위약으로 무작위화되는 경우, 둘 모두의 병은 위약을 함유할 것이다. 모든 3개의 요법에서, 첫번째 용량은 실행가능한 경우 오전 용량으로 시작할 것이다. 첫번째 및 마지막 용량은 진료소에서 투여될 것이다. 모든 잔여 투여는 집에서 이루어질 것이다. 각각의 처리 기간 요법 사이에 14-20일의 약효세척(washout)이 존재할 것이다. 대상체는 각각의 기간의 7일에서 진료소에서 밤새 남아 있는 것을 필요로 하며, 용량 12시간 후(8일, 즉, OD에 대해 용량 약 24시간 후 및 BD에 대해 활성 용량 12시간 후)에 알레르겐 공격이 수행된다. 하기 표를 참조하라.
처리 A, B & C의 순서는 기간 1, 2 & 3에 걸쳐 무작위화될 것이다.
용량의 투여는 오전 및 저녁에서 발생할 것이다. 연구 전체에 걸쳐 각각의 대상체에 대해 가능한 가깝게 투여하려는 시도가 이루어져야 하며, 대상체에 투여 시간이 알려져야 한다. 알레르겐 공격은 상기 표 및 타이밍에 따라 상기 부위에 각각의 기간 8일에 각각의 대상체에 대해 가능한 일정하게 수행되어야 한다. 마지막 2회 용량의 시간 및 날짜는 대상체의 정보원 노트에 기입될 것이다. 모든 대상체는 기간 3 후에 마지막 용량 7-14일 후에 추적조사 방문을 위해 복귀할 것이다.
추적조사:
대상체는 기간 3 후에 연구 약물의 마지막 용량 7-14일 후에 추적조사 방문을 위해 유닛에 참여할 필요가 있을 것이다. 각각의 참여 개인에 대한 총 예상 연구 기간은 스크리닝 및 추적조사를 포함하여 최대 13주일 것이다.
연구 처리
연구 생성물 및 다른 연구 처리
공격 작용제
EEC에서 알레르겐 공격에 대해 사용된 화분은 돼지풀(short ragweed) 화분(Greer Laboratories, Inc., Lenoir, Carolina로부터 공급된 암브로시아 아르테미시이폴리아(Ambrosia artemisiifolia))일 것이다. 풍매 돼지풀 노출은 EEC에서 3500±500 화분 과립/m3 내이다.
약역학
분석
코 증상(코 충혈/막힘, 가려움증, 재채기 및 콧물)은 0 내지 3의 명백한 척도로 스코어링될 것이다. 각각의 대상체 및 시점에 대해, 총 코 증상 스코어(TNSS)는 코 충혈, 코 가려움증, 재채기 및 콧물에 대한 반응의 합계로서 계산될 것이다. 시간(모든 투여전 시점을 포함함) 경과에 따른 평균 프로파일 TNSS (및 이의 개별적 구성요소) 플롯이 처리 그룹에 의해 생성될 것이다.
일차 분석은 8일에서의 공격 챔버 시작 후 시간(즉, 활성 용량 후 약 24 또는 12시간 후)에서의 가중 평균 TNSS (0-4)에 대한 처리 사이의 비교일 것이다. 유도된 파라미터는 고정 효과로서 적합화된 기준선(8일에서의 공격전), 기간, 처리, 및 기준선 상호작용 항목에 의한 처리와 함께 무작위 효과로서 적합화된 대상체로 인한 항목들에 대해 조정하는 혼합 효과 분산 분석 모델을 이용하여 분석될 것이다. 3개의 쌍을 이룬 처리 차이의 평가(Levo BD 대 위약, Levo OD 대 위약, 및 Levo OD 대 Levo BD B)는 조합 95% 신뢰 구간에 따라 조정된 평균(LSmeans) 사이에서 계산될 것이다. 이러한 분석은 ITT 및 PP 집단 둘 모두에 대해 수행될 것이다.
TNSS 스코어의 개별적 구성요소는 유사한 방식으로 분석될 것이다. 교차에 대한 항목은 필요시 적합화될 수 있다. 8일에서의 각 시점에서의 각각의 종점의 처리에 의한 평균 95% 신뢰 구간 값을 나타내는 평균 프로파일 플롯이 또한 생성될 수 있다. 알레르겐 공격 챔버에서 0-4시간에 걸친 프로파일 플롯에 대한 평가를 수득하기 위해, 고정 효과로서 적합화 기간, 시간, 처리 및 시간*처리 상호작용과 함께 무작위 효과로서 대상체 및 반복 효과로서 시간의 혼합 효과 분산 분석 모델이 이용될 것이다. 기준선(8일에서의 공격전 TNSS) 및 기준선*시간 상호작용이 공변량으로서 모델에 포함될 수 있다.
TNSS(코 충혈/막힘, 콧물, 가려움증, 및 재채기)의 개별적 증상 스코어가 또한 분석되고 상기와 같이 제공될 것이다.
연구 3
플루티카손 푸로에이트 및 레보카바스틴과 레보카바스틴 및 플루티카손 푸로에이트 단독의 고정 용량 조합물의 약동학을 비교하기 위한 상대 생체이용율 연구.
본 연구는 건강한 남성 및 여성 지원자에서 플루티카손 푸로에이트 및 레보카바스틴의 고정 용량 조합물과 레보카바스틴 및 플루티카손 푸로에이트 단독의 생체이용율을 결정하는 것을 목표로 한다. 이는 개방-표지, 무작위화, 반복 용량, 3-원 교차 연구일 것이다. 대상체는 최소 14일 약효세척 기간이 떨어진 3개의 처리 기간 각각 동안 연속 7일 동안 각각의 오전에 처리를 받을 것이다. 약동학 분석을 위한 혈액 샘플은 각각의 처리 기간의 7일에서의 투여 후에 정기적 간격으로 채취될 것이다. 추적조사 방문은 마지막 용량 7-14일 후에 이루어질 것이다. 한국 문화권의 12명의 환자를 포함하는 최소 30명의 환자가 등록될 것이다.
처리 할당
확인된 내부 소프트웨어를 이용하여 연구 시작 전 Clinical Statistics에 의해 발생된 무작위화 스케줄에 따라 6개의 치료 순서(예를 들어, ABC, ACB, BAC, BCA, CAB, CBA) 중 하나로 대상체가 할당될 것이다.
각각의 요법의 설명이 하기에 제공된다:
-
A = 2회, 콧구멍 당 50 μL의 FF/LEV FDC 분무(총 4회 분무). 총 일일 용량 110 ㎍ FF 및 LEV 200 ㎍.
-
B = 2회, 콧구멍 당 50 μL의 FF 분무(총 4회 분무). 총 용량 110 ㎍.
-
C = 2회, 콧구멍 당 50 μL의 LEV 분무(총 4회 분무). 총 용량 200 ㎍.
각각의 대상체는 이들의 연구 약물의 첫번째 용량을 투여받기 전에 무작위화 번호로 할당될 것이다. 무작위화 번호는 가장 낮은 번호로 먼저 시작하여 순차적 순서로 할당될 것이다. 대상체에 대해 무작위화 번호가 할당된 후, 이는 또 다른 대상체에 대해 재할당될 수 없다.
생체이용율
본 연구는 단독으로 투여되는 경우 FF 및 LEV에 비한 FDC로서 투여되는 경우 구성요소 FF 및 LEV 각각의 상대 생체이용율을 평가하기 위해 설계된 것이다. 형식적 가설(formal hypothesis)은 시험되지 않을 것이다. 각각의 일차 약동학 종점에 대해, 시험 처리의 기하 평균 대 참조 처리의 기하 평균의 비(μ(시험)/μ(참조))에 대해 포인트 평가 및 상응하는 90% 신뢰 구간이 구성될 것이다.
연구 처리
연구 생성물 및 다른 연구 처리
Claims (31)
- 하기 화학식의 레보카바스틴 또는 이의 염, 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 약학적 제형:
.
- 제 1항에 있어서, 레보카바스틴 하이드로클로라이드 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 약학적 제형.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 플루티카손 푸로에이트 및 레보카바스틴 또는 이의 염이 현탁된 입자의 형태로 존재하는 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 약학적 제형인 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 비내 전달에 적합한 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 현탁제를 추가로 포함하는 약학적 제형.
- 제 6항에 있어서, 현탁제가 미정질 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 소듐인 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 보존제를 포함하는 약학적 제형.
- 제 8항에 있어서, 보존제가 벤즈알코늄 클로라이드 및/또는 디-소듐 에데테이트(EDTA)를 포함하는 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 습윤제를 포함하는 약학적 제형.
- 제 18항에 있어서, 습윤제가 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트를 포함하는 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 등장성 조절제를 포함하는 약학적 제형.
- 제 12항에 있어서, 등장성 조절제가 덱스트로스 및/또는 글루코스를 포함하는 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 비강의 유체와 등장성임을 특징으로 하는 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 포함하는 약학적 제형.
- 제 15항에 있어서, 완충제가 포스페이트 완충제를 포함하는 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 6 내지 8로 조정된 약학적 제형.
- 제 17항에 있어서, pH가 염산 및/또는 수산화나트륨을 이용하여 조정된 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 맛-은폐제를 포함하는 약학적 제형.
- 제 19항에 있어서, 맛-은폐제가 수크랄로스 및/또는 멘톨로부터 선택되는 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 플루티카손 푸로에이트가 제형의 총 중량을 기준으로 하여 0.005% 내지 1%(w/w)의 양으로 제형 내에 존재하는 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 레보카바스틴 또는 이의 염이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 0.0005% 내지 2%(w/w)의 양으로 제형 내에 존재하는 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 약학적 제형:
(i) 레보카바스틴 또는 이의 염의 수성 현탁액;
(ⅱ) 플루티카손 푸로에이트의 수성 현탁액;
(ⅲ) 하나 이상의 현탁제;
(ⅳ) 하나 이상의 보존제;
(v) 하나 이상의 습윤제;
(vi) 완충제;
(vii) 하나 이상의 등장성 조절제; 및 임의로
(viii) 하나 이상의 맛-은폐제. - 제 23항에 있어서, 보존제를 함유하지 않는 약학적 제형.
- 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 청구된 약학적 제형을 포함하는 약학적 제형의 비내 전달에 적합화된 장치.
- 약학적으로 허용되는 양의 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알레르기 비염의 치료 방법.
- 제 26항에 있어서, 투여가 하루에 1회 이루어지는 방법.
- 염증성 및/또는 알레르기 질환을 갖는 환자의 치료에서 의약에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 청구된 약학적 제형.
- 제 28항에 있어서, 염증성 및/또는 알레르기 질환이 비염, 계절성 비염, 통년성 비염인 용도.
- 염증성 및/또는 알레르기 질환을 갖는 환자의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형의 용도.
- 유효량의 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형을 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 염증성 및/또는 알레르기 질환을 갖는 인간 대상체의 치료를 위한 방법.
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