KR20150081132A - 신규한 인돌 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 인돌 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 히스톤탈아세틸효소를 선택적으로 억제할 수 있어 히스톤탈아세틸효소의 활성과 관련된 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.

Description

신규한 인돌 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Indole Derivatives Compound, and the pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 신규한 카본-카본 결합으로 연결된 인돌 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 발명이다. 보다 상세하게는 본 발명은 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC) 억제 활성을 갖는 신규한 카본-카본 결합으로 연결된 인돌 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용되는 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 이들의 제조방법 및 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
세포의 전사 조절은 복잡한 생물학적 과정이다. 하나의 기본원리는 히스톤 단백질, 즉 히스톤 8량체 코어 복합체를 형성하는 히스톤 단백질 H2A/B, H3 및 H4의 번역 후 변형에 의한 조절이다. 아세틸화 또는 메틸화에 의한 리신 잔기에서와 포스포릴화에 의한 세린 잔기에서의 이러한 복잡한 N-말단 변형은 소위 "히스톤 코드" 일부를 이루고 있다 (문헌; Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000).
간단한 모델로, 양전하된 리신 잔기에서의 아세틸화는 음전하된 DNA에 대한 친화성을 감소시켜, 전사인자가 들어가기 쉽게 된다.
히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 각각 히스톤 아세틸전이효소 (HAT) 및 히스톤탈아세틸효소 (HDAC)에 의해서 촉진된다. HDAC은 전사 억제인자 복합체와 회합하여 크로마틴 전사 불활성인 침묵구조로 바꾼다. (문헌; (marks 등, Nature cancer Rev. 1, 189-202, 2001)). 그 반대는 전사 활성 인자 복합체와 회합되어 있는 HAT에 해당된다. 지금까지 3가지의 상이한 부류의 HDAC, 즉 주로 핵안에 위치되어 있고 트리코스타틴 A(TSA)에 의한 저해에 감응성이 있는 I군 (HDAC 1-3, 8 ; Mr=42-55 kDa), TSA 감응성을 나타내는 II군 (HDAC 4-7, 9, 10 ; Mr=120-130 kDa)　및 NAB+ 의존성과 TSA 무감응성에 의해 구별되는 III군 (Sir2)이 있다.
히스톤 탈아세틸효소 (HDAC)의 저해제는 분화와 세포 사멸을 이루는 항암 약물의 새로운 부류를 이루고 있다. 히스톤 탈아세틸화 (HDAC)를 표적으로 하여 히스톤 (단백질) 아세틸화 및 크로마틴 구조에 영향을 주어, 복잡한 전사 재프로그램화, 예를 들어 종양억제 유전자의 재활성화 및 암유전자의 억제를 유도한다. 코어 히스톤 단백질 내 N-말단 리신 잔기의 아세틸화를 일으키는 것 외에 열충격 단백질 (HSP90), 튜불린 또는 p53 종양 억제 인자 단백질과 같은 암세포 생물학에 중요한 비히스톤 표적이 존재한다. 따라서 HDAC 억제제는 염증성 질환, 류마티스 관절염 및 신경 퇴행성 동물 모델에서의 효능을 보였기 때문에 HDAC 억제제의 의학적 용도는 항암 요법에 제한되지 않는다.
현재까지 밝혀진 HDAC 억제제들은 그 구조에 따라 1) short chain fatty acid (butyric acid, valproic acid), 2) hydroxamic acids (trichostatin A, SAHA, LBH-589), cyclic peptides (desipeptide) 4) benzamide (MS-275, MGCD-0103) 등 네 가지 종류로 나뉠 수 있으며 (International Journal of onocology 33, 637-646, 2008), 이들 다수의 히스톤 탈아세틸화 억제제들이 (SAHA, LBH-589 및 MS-275 등) 동물 모델 뿐만 아니라 배지 내 다양한 형질 변환된 세포의 성장 억제, 분화 및 세포 사멸을 효과적으로 유도하며 (Marks, P.A et al. Curr Opin. Oncol. 2001. 13. 477-483), SAHA, LBH-589 및 MS-275등 HDAC 저해제는 다양한 암질환을 치료하기 위한 목적으로 임상 연구에서 평가되고 있다. (Johnstone. R.W Nat. Rev. Drug Discov. 2002. 1. 287-299). 현재 HDAC 저해제의 대표 화합물로는 하이드록사메이트 화합물인 SAHA (us771760, Zolinza, Vorinostat), PXD101 (WO02/30879, Belinostat), LBH-589 (WO02/22577, Panobinostat)와 벤즈아마이드화합물인 MS-275 (EP8799), MGCD0103 (WO04/69823)이 있다. 이중 SAHA의 경우 2006년 10월에 승인되어 CTCL (cutaneous T-cell lymphoma)의 치료제로 사용되고 있으며 적응증을 추가적으로 확대하고 있으나 효과적인 측면과 부작용 측면에서 부족함이 알려져 있다. (Cancer Res 2006, 66, 5781-5789).
현재까지 많은 HDAC억제제가 보고되어 있음에도 불구하고, 약효 및 부작용의 단점을 극복하기 위해 더 선택적이고 보다 부작용이 적으며 효과적인 HDAC 억제제에 대한 필요성이 계속되고 있다. (Mol Cancer Res, 5, 981, 2007)
WO02/30879 WO02/22577 WO04/69823
Mol Cancer Res, 5, 981, 2007
본 발명의 목적은 신규한 인돌 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 구체적으로 본 발명은 히스톤탈아세틸효소 (HDAC) 억제 활성을 갖는 카본-카본 결합으로 연결된 인돌 유도체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 히스톤탈아세틸효소 (HDAC) 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 신규한 인돌 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 및, 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 신규한 인돌 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 히스톤탈아세틸효소 (HDAC) 활성과 관련된 질환을 억제하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 신규한 인돌 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 히스톤탈아세틸효소 (HDAC) 활성과 관련된 질환을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 신규한 인돌 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 히스톤탈아세틸효소 (HDAC) 활성과 관련된 질환을 억제하는 용도를 제공한다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I로 표시되는 인돌 유도체 또는 이성질체, 약제학적 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 화학식 1식에서,
R1은 수소, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1 - 5알킬, -NH2, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 - 5알콕시, -CF3, 아릴, N, O 및 S 중에서 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴,
Figure pat00002
또는
Figure pat00003
이고, (여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시 또는 직쇄 또는 분지쇄의 -C1 - 5알킬로 치환 가능하다);
R2는 수소, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1 - 5알킬, -NH2, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C2 -10의 알킬알콕시(-C1 -5-O-C1 - 5알킬), 직쇄 또는 분지쇄의 C1 - 5알콕시-OC1 - 5알킬, -CF3, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1 - 5알킬-할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1 - 5알킬하이드록사이드(-C1-5알킬-OH)이고;
R3, R4는 독립적으로 수소 또는 -OH이며;
R5는 독립적으로 수소, 할로젠, -CF3, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 - 3알킬이며;
n1 및 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
A 는
Figure pat00004
, N, O, 및 S 중의 하나 또는 두 개를 포함하는 3원 내지 8원의 C2 - 12헤테로시클로알킬, N, O, 및 S 중의 하나 또는 두 개를 포함하는 3원 내지 8원의 C2 -12의 헤테로아릴이며(상기 A에서 Y는 C 또 는 N이고; Z는 C, O 또는 N이며; R6 또는 R7은 독립적으로 수소, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1 - 5알킬, -NH2, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-10의 알킬알콕시(-C1-5-O-C1-5알킬), 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, -CF3, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬-할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬하이드록사이드(-C1 - 5알킬-OH)이고; n3 및 n4는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다);
Xa, Xb1, Xb2, Xb3, Xb4는 독립적으로 C 또는 N 이고;
B 및 D는 독립적으로 -H, C 또는 할로겐이고(여기서, B 및 D가 H 또는 할로겐인 경우 B 및 D와 연결된 Ra, Rb, Rc, Rd, 또는 Re는 존재하지 않는다);
m는 0, 1, 또는 2이며;
Ra는 수소, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1 - 5알킬, C3 -12의 시클로알킬, 페닐, -OH, N 및 O 중에서 하나 또는 두 개를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 =O이고;
Rb는 아무것도 없거나 수소, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1 - 5알킬, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 - 5알콕시, -C3 -12의 시클로알킬, N 및 O중의 하나 또는 두 개를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 페닐이고;
(상기 Ra 또는 Rb에 있어서, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1 - 5알킬, -C3 -12의 시클로알킬 및 페닐은 각각 독립적으로 비치환되거나 할로젠, -CN, 싸이아졸(thiazole), 직쇄 또는 분지쇄의 -C1 - 5알콕시 또는 직쇄 또는 분지쇄의 -C1 - 5알킬로 치환 가능하다)
Rc는 -H, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1 - 5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 - 5알콕시, -CO(O)C1- 5알킬, 아릴, N, O 및는 S 중의 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴, -C3 -12의 시클로알킬, -OH, 또는 페닐이고;
Rd는 수소, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1 - 5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 - 5알콕시, -C3 -12의 시클로알킬, -OH, 또는 페닐이고;
Rc와 Rd는 서로 연결되어 이루어진 C3-8의 시클로알킬, N, O 및 S 중 적어도 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 시클로헤테로알킬을 형성 할 수 있으며;
Re는 수소, 할로젠, -CF3, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-3과불소화알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, N, O 및 S 중 적어도 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로시클로알킬, -C3-12의 시클로알킬, 아릴, N, O 및 S 중 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴, NH2, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 -NHC1-5알킬, -N-(직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬)2, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬로 치환된 아릴이고,
(여기서, 상기 Rc, Rd 또는 Re에서 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, -C3-12의 시클로알킬, N, O 및 S 중 적어도 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 시클로헤테로알킬, 아릴, N, O 및 S 중 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴 또는 Rc 및 Rd가 연결되어 형성된 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 할로젠, -CF3, -CN, 싸이아졸(Thiazole), 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 -C(=O)C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 -C(=O)OC1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 -C(=O)NHC1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 SO2C1 - 5알킬, -CF3,
Figure pat00005
또는
Figure pat00006
로 치환 가능하다)
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 A는
Figure pat00007
일 수 있다.
상기 A에서 Z 및 Y는 서로 상이하거나 동일할 수 있다. 예를 들면, 상기 Z 및 Y는 모두 탄소일 수 있으며, 또는 상기 Z 및 Y는 하나는 N이고 다른 하나는 탄소(C)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 상기 R3 및 R4는 서로 상이하거나 동일할 수 있다. 예를 들면, 상기 R3 및 R4는 모두 -H일 수 있으며, 또는 상기 R3 및 R4 중 하나는 -H이고 나머지 하나는 -OH일 수 있다.
본 발명에 있어서, 할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있으며, 바람직하게는 -F일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1에서 R1은 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐,
Figure pat00008
, 피리디닐 또는 피리미디닐일 수 있으며, 이 때 상기 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐은 비치환되거나 또는 하나 또는 두 개의 -F 또는 -CF3로 치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 상기 B 및 D는 서로 상이하거나 동일할 수 있다. 예를 들면, 상기 B 및 D는 모두 탄소(C)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1에서 상기 Rc 및 Rd가 연결되어 형성된 시클로헤테로알킬은
Figure pat00009
또는
Figure pat00010
일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 Xa, Xb1, Xb2, Xb3 및 Xb4는 모두 동일하게 탄소(C)일 수 있다. 또는 상기 Xa는 N이고 Xb1, Xb2, Xb3 및 Xb4는 탄소(C)일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산, 만델산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산으로서 염산, 유기산으로서 메탄술폰산일 수 있다.
본 발명에서 상기 이성질체는 구조 이성질체, 시스 트랜스 이성질체, 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체를 모두 지칭한다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 상기 열거된 화합물, 이의 광학이성체질 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염들의 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함할 수 있다. 상기 용매로 바람직한 것은 비휘발성, 비독성 또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들을 들 수 있으며, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 메틸렌클로라이드 등이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기의 화합물일 수 있다.
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((2-(몰포리노메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((1-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((1-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((1-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
(S)-N-하이드록시-4-((1-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
(S)-N-하이드록시-4-((1-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
N-하이드록시-6-((2-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴아마이드
N-하이드록시-6-((2-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴아마이드
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-(2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
(S)-4-((1-(2-(2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-부틸피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-펜에틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
3-플루오로-4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-(2-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-(2-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-(2-(1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((5-플루오로-1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-((4-플루오로-테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-((4-플루오로-테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((1-(2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
(S)-4-((5-플루오로-1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((5-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
(S)-4-((5-플루오로-1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((5-플루오로-1-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
(S)-N-하이드록시-4-((1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
(S)-4-((1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((1-(2-(3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
4-((2-부틸-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(3-(싸이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
터트-부틸 4-플루오로-4-((4-((3-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
4-((1-((1-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-((1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-((4-플루오로-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-((4-플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(2,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
4-((1-((1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
4-((1-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((2-(3,5-다이플루오로페닐)-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
4-((1-(2-((3S,5R)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-(4-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)부틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-(3-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
4-((1-((1-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-((4-플루오로-1-아이소프로필피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-플루오로-4-((4-((3-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-N-아이소프로필피페리딘-1-카르복스아마이드
4-((1-((1-((4-플루오로-1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-((1-플루오로사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((4-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((6-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드.
바람직하게 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 또는 4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드일 수 있다.
화합물의 제조
본 발명에 있어 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1 내지 반응식 16으로 표시되는 방법 중 어느 하나의 방법으로 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00011
상기 반응식 1에서
n1-1, n2-1, n3-1는 독립적으로 1 또는 2이며,
상기 R1 -1 내지 R5 - 1는 독립적으로 -H, 메틸, n-프로필 또는 n-부틸일 수 있고,
상기 X1은 -CH-일 수 있다.
[표 1]
Figure pat00012
[표 2]
Figure pat00013
상기 [반응식 1]은 화학식 1과 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 또는 메틸 6-(브로모메틸)니코틴에이트(methyl 6-(bromomethyl)nicotinate)를 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 촉매 없이 프리델-크래프트 알킬화 반응(Catalyst-Free Frieldel-Crafts Alkylation) [The European Journal of Organic Chemistry. 2010, 1029 - 1032]을 통하여 화학식 2를 합성한다. 이후, 화학식 3과 수소화나트륨을 이용한 치환 반응을 통해 화학식 4를 합성하고 염산을 이용하여 박(Boc) 보호기를 제거한 후 다양한 옥시란(oxirane) 화합물과 반응하여 화학식 6을 합성한 다음 하이드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화학식 8을 합성한다. 화학식 6과 화학식 8은 각각 하이드록시아민 수용액과 수산화포타슘을 이용한 반응을 통하여 화합물 582, 601, 608, 528, 563, 581, 588, 600, 602, 614, 707, 708, 713 그리고 750을 합성한다.
[반응식 2]
Figure pat00014
상기 반응식 2에서 R1 -2은 n-프로필 또는 n-부틸이다.
상기 [반응식 2]는 [반응식 1]에서 사용한 중간체를 합성하는 방법으로 화학식 10을 소노가시라 결합 반응(Sonogashira Coupling)을 이용하여 삼중 결합을 가지는 화학식 11을 합성한 다음 요오드화구리를 이용한 고리화 반응을 통해 2 번 위치에 치환기가 있는 인돌(indole) 형태의 화학식 1a를 합성한다.
[반응식 3]
Figure pat00015
상기 [반응식 3]은 [반응식 1, 13, 15, 16]에서 사용한 중간체를 합성하는 방법으로 화학식 12의 아민을 박(Boc)으로 보호하고 메탄설폰일 클로라이드(methanesulfonyl chloride)를 이용하여 하이드록시기를 활성화 시킨 화학식 3을 합성한다.
상기 반응식 3에서 n1-3, n2-3 및 n3-3는 독립적으로 1 또는 2이다.
[반응식 4]
Figure pat00016
상기 반응식 4에서
R1-4은 -H 또는 -F이며,
상기 R2-4는 몰포리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-메톡식에틸)피페라진-1-일, (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일, (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일, 2-메틸-1H-이미다졸-1-일, 피페리딘-1-일, 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일, (S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일, 또는 3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일 일 수 있으며,
상기 R3-4은 3-플루오로피페리딘-1-일, (S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일, 4-플루오로피페리딘-1-일, (S)-3-플루오로피롤리딘-1-일, 또는 3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일 일 수 있고,
상기 X4는 -CH- 또는 -N-일 수 있다.
[표 3]
Figure pat00017
[표 4]
Figure pat00018
상기 [반응식 4]는 화학식 2a를 수소화나트륨을 이용하여 (2-브로모메톡시)(터트-부틸)다이메틸실란((2-bromoethoxy)(tert-butyl)dimethylsilane)을 치환한 화학식 14를 합성한 후 플루오라이드를 이용하여 보호기를 제거하고 메탄설폰일 클로라이드를 이용하여 하이드록시기를 활성화 시킨 화학식 16을 합성한다. 그리고 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 다양한 아민이 치환된 화학식 17를 합성한 다음 하이드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화학식 19를 합성한다. 화학식 17과 화학식 19는 각각 하이드록시아민 수용액과 수산화포타슘을 이용한 반응을 통하여 화합물 153, 154, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 243, 244, 585, 586, 587, 592, 594, 550, 551, 553, 589, 590, 591 그리고 593을 합성한다.
[반응식 5]
Figure pat00019
상기 반응식 5에서,
상기 R1-5은 H 또는 메틸일 수 있다.
[표 5]
Figure pat00020
상기 [반응식 5]는 화학식 17a를 염산을 이용하여 박(Boc) 보호기가 제거된 화학식 21을 합성하고, 화학식 21과 17b는 각각 2,2-다이메틸옥시란(2,2-dimethyloxirane)과 반응하여 화학식 22를 합성한다. 이후, 하이드록시기를 플루오라이드로 치환하고 하이드록시아민 수용액과 수산화포타슘을 이용한 반응을 통하여 화합물 564와 633을 합성한다.
[반응식 6]
Figure pat00021
상기 반응식 6에서 n6은 1 또는 2일 수 있다.
[표 6]
Figure pat00022
상기 [반응식 6]은 화학식 2b와 1,3-다이브로모프로판(1,3-dibromopropane) 또는 1,4-다이브로모부탄(1,4-dibromobutane)과 치환 반응을 통하여 화학식 25를 합성하고 1-박(Boc)-피페라진(1-박(Boc)-piperazine)을 치환한 다음 염산으로 박(Boc) 보호기를 제거하여 화학식 27을 합성한다. 이후, [반응식 5]와 동일한 방법으로 화합물 639와 640을 합성한다.
[반응식 7]
Figure pat00023
상기 반응식 7에서
상기 시약 (A)는 하기의 조합의 물질일 수 있다.
- R1-7CH2Br 및 다이아이소프로필에틸아민
- R1-7CHO, NaBH3CN 및 아세트산
- R1-7CHO, NaBH(OAc)3 및 아세트산
- R1-7CH2OTs 및 다이아이소프로필에틸아민 (TS는 CH3C6H4SO2 -)
또한, 상기 반응식 7 및 상기 시약 A에서
상기 R1 -7은
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
또는
Figure pat00037
일 수 있다.
[표 7]
Figure pat00038
상기 [반응식 7]은 화학식 5a와 알데하이드를 포함한 화합물과의 환원 아민화 반응(reductive amination) 또는 이탈기를 포함한 화합물과의 치환 반응을 통해서 화학식 31을 합성한 후 하이드록시아민 수용액과 수산화포타슘을 이용한 반응을 통하여 화합물 556, 558, 559, 603, 609, 619, 620, 621, 622, 623, 631, 632, 643 그리고 697을 합성한다.
[반응식 8]
Figure pat00039
상기 반응식 8에서,
R1 -8은 페닐, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 3,5-디플루오로페닐 또는 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 일 수 있다.
[표 8]
Figure pat00040
상기 [반응식 8]은 화학식 8a를 N-브로모석신이미드(NBS)를 이용하여 브롬기가 치환된 화학식 33을 합성한 다음 다양한 보론산(boronic acid) 화합물과 스즈키 결합 반응(Suzuki Coupling Reaction)을 통하여 화학식 34를 합성한다. 이후, 하이드록시아민 수용액과 수산화포타슘을 이용한 반응을 통하여 화합물 616, 624, 625, 626 그리고 627을 합성한다.
[반응식 9]
Figure pat00041
상기 반응식 9에서,
X9는 -O-, -NBoc 또는 -CH2-일 수 있다.
[표 9]
Figure pat00042
상기 [반응식 9]는 화학식 5a를 다양한 옥시란(oxirane) 화합물과 반응하여 화학식 36을 합성한 다음 하이드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화학식 37을 합성한다. 이후, 하이드록시아민 수용액과 수산화포타슘을 이용한 반응을 통하여 화합물 610과 698을 합성한다.
[반응식 10]
Figure pat00043
상기 [반응식 10]은 화학식 37a를 염산을 이용하여 박(Boc) 보호기를 제거하여 화학식 39를 합성한 다음 2,2-다이메틸옥시란(2,2-dimethyloxirane)과 반응하여 화학식 40을 합성한 후 하이드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화학식 41을 합성한다. 화학식 39, 40, 41을 각각 하이드록시아민 수용액과 수산화포타슘을 이용한 반응을 통하여 화합물 611, 613 그리고 615를 합성한다.
[반응식 11]
Figure pat00044
상기 반응식 11에서,
상기 시약 (B)는 하기의 조합의 물질일 수 있다.
- 아세트산 무수물(Acetyl anhydride) 및 다이아이소프로필에틸아민
- 파라포름알데하이드, NaBH3CN 및 아세트산(AcOH)
-아세톤, NaBH3CN 및 아세트산(AcOH)
- 아이소프로필 아이소시아네이트 및 트리에틸 아민
- 메탄설포닐클로라이드 및 트리에틸 아민
상기 반응식 11에서 R1 -11은
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
또는
Figure pat00049
일 수 있다.
[표 10]
Figure pat00050
상기 [반응식 11]은 화학식 39의 2 차 아민에 시약 (B)를 이용하여 다양한 치환기를 가지는 화학식 42를 합성한 후 하이드록시아민 수용액과 수산화포타슘을 이용한 반응을 통하여 화합물 612, 679, 681, 695 그리고 696을 합성한다.
[반응식 12]
Figure pat00051
상기 [반응식 12]는 화학식 1c와 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조나이트릴(4-(bromomethyl)-3-fluorobenzonitrile)을 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 촉매 없이 프리델-크래프트 알킬화 반응(Catalyst-Free Frieldel-Crafts Alkylation)을 통하여 화학식 44를 합성한 다음 수산화포타슘을 이용한 하이드롤리시스(hydrolysis), 이어서 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC)를 이용한 에스테르화 반응(esterification)을 통하여 화학식 46을 합성한다. 이후, 화학식 3a와 수소화나트륨을 이용한 치환 반응을 통해 화학식 47을 합성하고 염산을 이용하여 박(Boc) 보호기를 제거한 후 2,2-다이메틸옥시란(2,2-dimethyloxirane)과 반응하여 화학식 49를 합성한다. 화학식 49는 하이드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화학식 50을 합성한 후 하이드록시아민 수용액과 수산화포타슘을 이용한 반응을 통하여 화합물 562를 합성한다.
[반응식 13]
Figure pat00052
상기 [반응식 13]은 화학식 5b의 2 차 아민에 3-(브로모메틸)-3-플루오로옥세탄(3-(bromomethyl)-3-fluorooxetane)을 치환하여 화학식 51을 합성한 후 하이드록시아민 수용액과 수산화포타슘을 이용한 반응을 통하여 화합물 749를 합성한다.
[반응식 14]
Figure pat00053
상기 [반응식 14]는 화학식 1c를 화학식 3a와 수소화나트륨을 이용한 치환 반응을 통해 화학식 52를 합성하고 염산을 이용하여 박(Boc) 보호기를 제거한 후 1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄카르복시산(1-(trifluoromethyl)cyclobutanecarboxylic acid)과 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC)를 이용한 아마이드 결합 반응을 통하여 화학식 54를 합성한 후 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH)를 이용한 환원 반응을 통해 화학식 55를 합성한다. 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(methyl 4-(bromomethyl)benzoate)와 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 촉매 없이 프리델-크래프트 알킬화 반응(Catalyst-Free Frieldel-Crafts Alkylation)을 통하여 화학식 56을 합성한 다음 하이드록시아민 수용액과 수산화포타슘을 이용한 반응을 통하여 화합물 728을 합성한다.
[반응식 15]
Figure pat00054
상기 [반응식 15]는 화학식 57에 브로민 (bromine)을 이용하여 화학식 58을 합성하고, 화학식 3a와 수소화나트륨을 이용한 치환 반응을 통해 화학식 59를 합성한다. 이후, 염산을 이용하여 박(Boc) 보호기를 제거한 다음 2,2-다이메틸옥시란(2,2-dimethyloxirane)과 반응하여 화학식 61을 합성하고, 하이드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화학식 62를 합성한다. 화학식 62의 브롬기를 n-부틸리튬을 이용하여 리튬으로 치환하고 메틸 4-폼일벤조에이트(methyl 4-formylbenzoate)와 반응하여 화학식 64를 합성한다. 하이드록시기를 메탄설폰일 클로라이드(methanesulfonyl chloride)를 이용하여 클로라이드로 치환하여 화학식 65를 합성한 다음 아연을 이용하여 클로라이드를 제거하여 화학식 66을 합성한다. 화학식 64, 66 각각을 하이드록시아민 수용액과 수산화포타슘을 이용한 반응을 통하여 화합물 747과 748을 합성한다.
[반응식 16]
Figure pat00055
상기 [반응식 16]은 화학식 2b를 박(Boc)으로 보호하고 N-브로모석신이미드(NBS)를 이용하여 브롬기가 도입된 화학식 68을 합성한 다음 몰포린(morpholine)으로 치환하여 화학식 69를 합성한다. 이후, 염산으로 박(Boc) 보호기를 제거하고 하이드록시아민 수용액과 수산화포타슘을 이용한 반응을 통하여 화합물 155를 합성한다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 상기 열거된 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 및, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
상기 약제학적 조성물은 히스톤탈아세틸효소(HDAC)의 활성과 관련된 질병을 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다.
히스톤탈아세틸효소(HDAC)의 활성과 관련된 질병은 암 등의 세포 증식성 질병, 헌팅턴병 등의 상염색체 우성 질환, 낭포성 섬유증, 간섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 및 피부 섬유증 등의 섬유증과 같은 유전 관련 대사 질환, 류마티스성 관절염 등의 자가 면역 질환, 당뇨병, 뇌졸증등의 급성 만성 신경 질환, 심장 비대증 등의 비대증, 출혈성 심부전, 근위축성 축색 경화증, 녹내장, 안질환 (신생혈관 형성과 관련된) 또는 알츠하이머병일 수 있다.
상기 약제학적 조성물에서 상기 화학식 I, I-1 또는 I-2로 표시되는 화합물, 또는 상기 열거된 화합물은 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 또는 4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드일 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 성질질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 I, I-1 또는 I-2로 표시되는 화합물, 상기 열거된 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물의 일일 투여량은 약 0.01 내지 100㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.1 내지 30㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 3회에 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위하여 여러 가지 제제로 제형화될 수 있다. 상기 약학 조성물은 부형제를 첨가하여 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 상기 부형제는 비독성이고 불활성인 약제학적으로 적합한 고상, 준고상 또는 액상의 모든 유형의 제형 보조물로서, 예를 들면, 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면활성제 또는 희석제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물을 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 액제, 현택액제 및 에멀전제, 페이스트제 (pastes), 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 산제 또는 분무제로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물은 경구투여를 위하여 정제, 환제, 산제, 과립제 또는 캡슐제 등의 고형제제 또는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등의 액상제제로 제형화 될 수 있다. 또는 상기 약학조성물을 비경구 투여를 위하여 주사제, 현탁제, 유제, 동결건조제 또는 좌제 등으로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물을 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물과 1종 이상의 부형제를 사용하여 미세 캡슐 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 같은 유효 화합물은 전체 조성물에 대하여 약 0.1 내지 약 99.5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 95중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 제형화에 있어, 첨가되는 담체, 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면활성제 또는 희석제 등의 부형제 및 첨가제의 함량을 특별히 한정되는 것을 아니며, 통상의 제형화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 사용하여 히스톤탈아세틸효소(HDAC)의 활성과 관련된 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 상기의 열거된 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 히스톤탈아세틸효소(HDAC)의 활성과 관련된 질병을 예방 또는 치료하는 용도를 제공한다.
본 발명은 히스톤탈아세틸효소(HDAC)를 억제할 수 있는 신규한 인돌 유도체 화합물을 제공한다. 따라서 본 발명의 상기 신규한 인돌 유도체 화합물은 히스톤탈아세틸효소(HDAC)의 활성과 관련된 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명의 히스톤탈아세틸화효소 6에 대한 억제 효과를 보여주는 도이다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물을 경구 섭취 시 뇌에서의 본 발명의 화합물의 뇌의 분포 정도를 보여주는 도이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich Korea 또는 TCI Korea로부터 구입한 것이다. 순도는 HPLC의 면적 %로 측정하였으며, HLPC는 Waters 사의 Alliance를 사용하였다. 1H NMR은 Varian Instrument(배리안)사의 Oxford NMR 400 Spectrometer를 사용하여 측정하였다. Mass Spectrum은 electrospray ionization source가 장착된 LC/MSD SL mass spectrometer (Agilent Technoliges, USA)를 사용하였다. 그리고 MPLC는 CombiFlash Rf-200(TeledyneISCO, USA)을 사용하여 화합물을 정제하였다.
< 실시예 >
실시예 1: 화합물 153의 합성
단계 1: (화학식 17) 메틸 4-((2-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00056
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.160 g, 0.40 mmol)를 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 후 몰포린 (0.174 mL, 1.99 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.348 mL, 1.99 mmol)를 첨가하고 120℃에서 1 시간 동안 마크로웨이브 반응기를 이용하여 반응시켰다. 이 후, 상기 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축한 다음 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 헥산 / 아세트산 에틸 = 1/2)으로 정제하여 표제의 화합물 (0.106 g, 68%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 153) N-하이드록시-4-((2-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00057
메틸 4-((2-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.106 g, 0.27 mmol)를 메탄올 (5 mL) / 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 녹인 후 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 5.0 mL, 81.02 mmol), 하이드록시아민 염산염 (0.09 g, 1.35 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.15 g, 2.70 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 1~2 mL 가량 첨가하고 교반하였다. 생성된 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 화합물 153 (0.045 g, 42%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.59 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.17 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 4.05 (s, 2 H), 3.54 - 3.52 (m, 4 H), 2.55 - 2.53 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.32 - 2.31 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 394.1 (M+ + H).
실시예 2: 화합물 154 의 합성
단계 1: (화학식 17) 메틸 4-((2-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00058
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.160 g, 0.40 mmol)를 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 후 1-메틸피페라진 (0.221 mL, 1.99 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.348 mL, 1.99 mmol)를 첨가하고 120℃에서 1 시간 동안 마크로웨이브 반응기를 이용하여 반응시켰다. 이후, 상기 반응액을 아세트산 에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 염화메틸렌 / 메탄올 = 10/1)으로 정제하여 표제의 화합물 (0.087 g, 54%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 154) N-하이드록시-4-((2-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00059
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.087 g, 0.22 mmol)를 메탄올 (5 mL) / 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 후 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 5.2 mL, 85.81 mmol), 하이드록시아민 염산염 (0.07 g, 1.07 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.12 g, 2.15 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 1~2 mL 가량 첨가하고 교반하였다. 생성된 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 화합물 154 (0.023 g, 26%)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.59 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 - 7.32 (m, 2 H), 7.23 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.1 Hz), 4.19 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 4.04 (s, 2 H), 3.43 - 3.36 (m, 4 H), 2.53 - 2.52 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.33 - 2.26 (m, 4 H), 2.12 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 407.2 (M+ + H).
실시예 3: 화합물 155 의 합성
단계 1:(화학식 67) 터트-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실에이트
Figure pat00060
메틸 4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (2.000 g, 7.16 mmol)를 염화메틸렌 (30 mL)에 녹인 후 트리에틸아민 (1.489 mL, 10.74 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘 (0.086 g, 0.72 mmol), 다이-터트-부틸 다이카보네이트 (1.875 g, 8.59 mmol)를 첨가한 다음 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 아세트산 에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 아세트산 에틸 / 헥산 = 1 / 15)으로 정제하여 표제의 화합물 (2.470 g, 91%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 68) 터트-부틸 2-(브로모메틸)-3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-인돌-1-카르복실에이트
Figure pat00061
터트-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실에이트 (2.470 g, 6.51 mmol)를 테트라클로로메탄 (30 mL)에 녹인 후 N-브로모석신이미드 (1.217 g, 6.84 mmol), 2,2′-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴) (0.107 g, 0.65 mmol)을 첨가하고 2 시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 냉각 후 아세트산 에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 아세트산 에틸 / 헥산 = 1 / 10)으로 정제하여 표제의 화합물 (1.45 g, 49%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 69) 터트-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-(몰포리노메틸)-1H-인돌-1-카르복실에이트
Figure pat00062
터트-부틸 2-(브로모메틸)-3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-인돌-1-카르복실에이트 (0.200 g, 0.44 mmol)를 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹인 후 몰포린 (0.076 mL, 0.87 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.169 g, 1.31 mmol)를 첨가하고 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 아세트산 에틸 / 헥산 = 1 / 3)로 정제하여 표제의 화합물 (0.101 g, 50%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 70) 메틸 4-((2-(몰포리노메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00063
터트-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-(몰포리노메틸)-1H-인돌-1-카르복실에이트 (0.097 g, 0.21 mmol)를 1,4-다이옥산 (3 mL)에 녹인 후 염산 용액(4.0 M (1,4-다이옥산 용액에 용해, 3.132 mL, 12.53 mmol))을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축 후 아세트산 에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 아세트산 에틸 / 헥산 = 1 / 1)으로 정제하여 표제의 화합물 (0.048 g, 63%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 5: (화합물 155) N-하이드록시-4-((2-(몰포리노메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00064
메틸 4-((2-(몰포리노메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.048 g, 0.13 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (1 mL) / 메탄올 (3 mL)에 녹인 후 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 2.014 mL, 65.85 mmol), 하이드록시아민 염산염 (0.046 g, 0.66 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.074 g, 1.32 mmol) 순으로 첨가한 다음 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 1~2 mL 가량 첨가하고 교반하였다. 이 후 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 화합물 155 (0.033 g, 69%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1 H), 7.60 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.32 - 7.27 (m, 4 H), 6.99 (t, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.87 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 4.09 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.56 - 3.53 (m, 4 H), 2.33 - 2.31 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 366.1 (M+ + H).
실시예 4: 화합물 196 의 합성
단계 1: (화학식 17) 메틸 4-((1-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00065
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.150 g, 0.37 mmol)를 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 후 1-아이소프로필피페라진 (0.144 g, 1.12 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.326 mL, 1.87 mmol)를 첨가하고 120℃에서 3시간 동안 마크로웨이브 반응기를 이용하여 반응시켰다. 이후, 상기 반응액을 감압 농축한 다음 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 염화메틸렌 / 메탄올 = 10 / 1)으로 정제하여 표제의 화합물 (0.082 g, 51%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 196) N-하이드록시-4-((1-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00066
메틸 4-((1-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.082 g, 0.19 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹인 후 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 3.470 mL, 56.74 mmol), 하이드록시아민 염산염 (0.066 g, 0.95 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.212 g, 3.78 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 1~2 mL 가량 첨가하고 교반하였다. 생성된 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 화합물 196 (0.045 g, 55%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.33 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.19 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 4.04 (s, 2 H), 2.57 - 2.52 (m, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.40 - 2.38 (m, 8 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 435.3 (M+ + H).
실시예 5: 화합물 197 의 합성
단계 1: (화학식 17) 메틸 4-((1-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00067
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.150 g, 0.37 mmol)를 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 후 2-(피페라진-1-일)에탄올 (0.146 g, 1.12 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.326 mL, 1.87 mmol)를 첨가하고 120℃에서 3 시간 동안 마크로웨이브 반응기를 이용하여 반응하였다. 이후, 상기 반응액을 감압 농축한 다음 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 염화메틸렌 / 메탄올 = 10 / 1)으로 정제하여 표제의 화합물(0.057 g, 35%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 197) N-하이드록시-4-((1-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00068
메틸 4-((1-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.057 g, 0.13 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹인 후 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 2.401 mL, 39.26 mmol), 하이드록시아민 염산염 (0.046 g, 0.65 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.147 g, 2.62 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 1~2 mL 가량 첨가하고 교반하였다. 생성된 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 화합물 197 (0.034 g, 60%)을 밝은 녹색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (brs, 1 H), 9.01 (brs, 1 H), 7.59 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.36 - 7.30 (m, 2 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.01 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 4.19 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.04 (s, 2 H), 3.46 - 3.44 (m, 2 H), 3.40 - 3.38 (m, 2 H), 2.53 - 2.51 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.44 - 2.32 (m, 9 H),; MS (ESI) m/z 437.2 (M+ + H).
실시예 6: 화합물 198 의 합성
단계 1: (화학식 17) 메틸 4-((1-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00069
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.150 g, 0.37 mmol)를 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 후 1-(2-메톡시에틸)피페라진 (0.162 g, 1.12 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.326 mL, 1.87 mmol)를 첨가하고 120℃에서 3 시간 동안 마크로웨이브 반응기를 이용하여 반응하였다. 이후, 상기 반응액을 감압 농축한 다음 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 염화메틸렌 / 메탄올 = 10 / 1)으로 정제하여 표제의 화합물 (0.080 g, 48%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 198) N-하이드록시-4-((1-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00070
메틸 4-((1-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.080 g, 0.18 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹인 후 하이드록시아민 (50% 수용액, 3.265 mL, 53.38 mmol), 하이드록시아민 염산염 (0.062 g, 0.89 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.200 g, 3.56 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 1~2 mL 가량 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 화합물 198 (0.052 g, 65%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 - 7.32 (m, 2 H), 7.23 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.02 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 4.19 - 4.18 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.39 - 3.35 (m, 4 H), 3.22 - 3.21 (m, 3 H), 2.95 -2.92 (m, 2 H), 2.63 - 2.59 (m, 3 H), 2.49 - 2.41 (m, 7 H); MS (ESI) m/z 451.2 (M+ + H).
실시예 7: 화합물 199 의 합성
단계 1: (화학식 17) (S)-메틸 4-((1-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00071
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.150 g, 0.37 mmol)를 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 후 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.113 g, 1.12 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.326 mL, 1.87 mmol)를 첨가하고 120℃에서 3 시간 동안 마크로웨이브 반응기를 이용하여 반응하였다. 이후, 상기 반응액을 감압 농축한 다음 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 염화메틸렌 / 메탄올 = 15 / 1)으로 정제하여 표제의 화합물 (0.079 g, 52%)을 얻었다.
단계 2: (화합물 199) (S)-N-하이드록시-4-((1-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00072
(S)-메틸 4-((1-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.079 g, 0.19 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹인 후 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 3.566 mL, 58.30 mmol), 하이드록시아민 염산염 (0.068 g, 0.97 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.218 g, 3.89 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 1~2 mL 가량 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 화합물 199 (0.052 g, 66%)를 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.19 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.00 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 4.36 (brs, 1 H), 4.19 - 4.17 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.04 - 3.03 (m, 2 H), 2.56 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.62 - 1.58 (m, 2 H), 1.46 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 408.2 (M+ + H).
실시예 8: 화합물 200 의 합성
단계 1: (화학식 17) (S)-메틸 4-((1-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00073
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.150 g, 0.37 mmol)를 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 후 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (0.129 g, 1.12 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.326 mL, 1.87 mmol)를 첨가하고 120 ℃에서 3 시간 동안 마크로웨이브 반응기를 이용하여 반응하였다. 이후, 상기 반응액을 감압 농축한 다음 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 염화메틸렌 / 메탄올 = 20 / 1)으로 정제하여 표제의 화합물 (0.097 g, 62%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 200) (S)-N-하이드록시-4-((1-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00074
(S)-메틸 4-((1-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.097 g, 0.23 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹인 후 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 4.233 mL, 69.20 mmol), 하이드록시아민 염산염 (0.080 g, 1.15 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.259 g, 4.61 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 1~2 mL 가량 첨가하고 교반하였다. 생성된 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 화합물 200 (0.072 g, 74%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 - 7.30 (m, 2 H), 7.19 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.19 - 4.15 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 3.08 - 3.04 (m, 4 H), 2.60 - 2.56 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 1.65 - 1.61 (m, 2 H), 1.38 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 422.2 (M+ + H).
실시예 9: 화합물 201 의 합성
단계 1: (화학식 17) 메틸 4-((2-메틸-1-(2-(2-메틸-1H-인다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00075
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.150 g, 0.37 mmol)를 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 후 2-메틸-1H-이미다졸 (0.092 g, 1.12 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.326 mL, 1.87 mmol)를 첨가하고 120℃에서 3 시간 동안 마크로웨이브 반응기를 이용하여 반응하였다. 이후, 상기 반응액을 감압 농축한 다음 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 염화메틸렌 / 메탄올 = 10 / 1)으로 정제하여 표제의 화합물 (0.108 g, 75%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 201) N-하이드록시-4-((2-메틸-1-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00076
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(2-메틸-1H-인다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.108 g, 0.28 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹인 후 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 5.115 mL, 83.62 mmol), 하이드록시아민 염산염 (0.097 g, 1.39 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.313 g, 5.58 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 1~2 mL 가량 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 화합물 201 (0.09 g, 82%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.32 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.17 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 7.01 (t, 1 H, J = 6.1 Hz), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 6.67 (d, 1 H, J = 0.9 Hz), 4.41 (t, 2 H, J = 4.1 Hz), 4.19 (t, 2 H, J = 4.0 Hz), 3.98 (s, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 389.2 (M+ + H).
실시예 10: 화합물 243 의 합성
단계 1: (화학식 2a) 메틸 6-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴에이트)
Figure pat00077
2-메틸인돌 (0.500 g, 3.81 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코틴에이트 (0.877 g, 3.81 mmol)에 물(5 mL)을 넣고 마크로웨이브 반응기를 이용하여 150℃에서 7 분 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면 아세트산 에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 아세트산 에틸 / 헥산 = 1 / 2)으로 정제하여 표제의 화합물 (0.585 g, 55%)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 14) 메틸 6-((1-(2-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴에이트
Figure pat00078
메틸 6-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴에이트 (0.500 g, 1.78 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 후 0 ℃로 온도를 내린 다음 수소화나트륨 (95%, 0.059 g, 2.32 mmol)을 첨가하고 5 분 동안 교반 후, (2-브로모에톡시)(터트-부틸)다이메틸실란 (0.457 mL, 2.14 mmol)을 첨가하고 서서히 온도를 올려 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 아세트산 에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 아세트산 에틸 / 헥산 = 1 / 3)으로 정제하여 표제의 화합물 (0.490 g, 63%)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 15) 메틸 6-((1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴에이트
Figure pat00079
메틸 6-((1-(2-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴에이트 (0.490 g, 1.12 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 후 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (1.0 M, 테트라하이드로퓨란에 용해, 3.351 mL, 3.35 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 아세트산 에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 진공 건조하여 화학식 15 (0.360 g, 99%)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 16) 메틸 6-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴에이트
Figure pat00080
메틸 6-((1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴에이트 (0.360 g, 1.11 mmol)를 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 후 0 ℃로 온도를 내린 다음 트라이에틸아민 (0.231 mL, 1.67 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (0.129 mL, 1.67 mmol) 순으로 첨가하고 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 아세트산 에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 진공 건조하여 표제의 화합물 (0.350 g, 78%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 5: (화학식 17) 메틸 6-((2-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴에이트
Figure pat00081
메틸 6-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴에이트 (0.170 g, 0.42 mmol)를 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 후 1-메틸피페라진 (0.141 mL, 1.27 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.221 mL, 1.27 mmol)를 첨가하고 120℃에서 3 시간 동안 마크로웨이브 반응기를 이용하여 반응하였다. 이후, 상기 반응액을 감압 농축한 다음 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 염화메틸렌 / 메탄올 = 10 / 1)으로 정제하여 표제의 화합물 (0.076 g, 44%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 6: (화합물 243) N-하이드록시-6-((2-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴아마이드
Figure pat00082
메틸 6-((2-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴에이트 (0.076 g, 0.19 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 3.431 mL, 56.09 mmol), 하이드록시아민 염산염 (0.065 g, 0.94 mmol), 그리고 수산화포타슘 (0.210 g, 3.74 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산 에틸 / 테트라하이드로퓨란으로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과한다. 여액을 감압 농축 후 진공 건조하여 화합물 243 (0.042 g, 55%)을 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, 1 H, J = 1.0 Hz), 7.91 (dd, 1 H, J = 6.1, 1.5 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 5.8 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 6.0 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 6.1 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 4.19 (s, 4 H), 2.66 - 2.59 (m, 2 H), 2.49 - 2.18 (m, 11 H), 2.12 (s, 3 H),; MS (ESI) m/z 408.2 (M+ + H).
실시예 11: 화합물 244 의 합성
단계 1: (화학식 17) 메틸 6-((2-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴에이트
Figure pat00083
메틸 6-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴에이트 (0.170 g, 0.42 mmol)를 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 후 몰포린 (0.110 mL, 1.27 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.221 mL, 1.27 mmol)를 첨가하고 120 ℃에서 3 시간 동안 마크로웨이브 반응기를 이용하여 반응하였다. 이후, 상기 반응액을 감압 농축한 다음 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 염화메틸렌 / 메탄올 = 10 / 1)으로 정제하여 표제의 화합물 (0.082 g, 49%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 244) N-하이드록시-6-((2-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴아마이드)
Figure pat00084
메틸 6-((2-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴에이트 (0.082 g, 0.21 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 3.824 mL, 62.52 mmol), 하이드록시아민 염산염 (0.072 g, 1.04 mmol), 그리고 수산화포타슘 (0.234 g, 4.17 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산 에틸 / 테트라하이드로퓨란으로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과한다. 여액을 감압 농축 후 진공 건조하여 화합물 244 (0.027 g, 33%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (brs, 1 H), 9.18 (brs, 1 H), 8.77 (d, 1 H, J = 1.3 Hz), 7.91 (dd, 1 H, J = 6.1, 1.7 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 5.8 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 6.2 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 6.2 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 4.23 - 4.19 (m, 4 H), 3.54 - 3.52 (m, 4 H), 2.54 - 2.52 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.41 - 2.39 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 395.2 (M+ + H).
실시예 12: 화합물 528 의 합성
단계 1: (화학식 13) 터트-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00085
피페리딘-4-일메탄올 (30.000 g, 260.49 mmol)을 아세트산 에틸 (300 mL)에 녹이고 0 ℃에서 트라이에틸아민 (72.215 mL, 520.97 mmol)을 첨가하고, 이어서 다이-터트-부틸 다이카보네이트 (62.536 g, 286.53 mmol)를 서서히 첨가한 다음 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (화학식 13, 55.500 g, 99%, 무색 액체).
단계 2: (화학식 3) 터트-부틸 4-((메틸설폰일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00086
터트-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (55.500 g, 257.79 mmol)를 염화메틸렌 (300 mL)에 녹이고 0℃에서 트라이에틸아민 (53.601 mL, 386.69 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄설폰일 클로라이드 (23.943 mL, 309.35 mmol)를 서서히 첨가한 다음 상온으로 온도를 올려 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 염화메틸렌을 이용하여 실리카겔 패드로 여과한 다음 감압 농축하여 표제의 화합물 (68.500 g, 91%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 2) 메틸 4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00087
2-메틸-1H-인돌 (4.000 g, 17.46 mmol)과 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (2.749 g, 20.95 mmol)에 물 (40 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 150℃에서 5 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 30%) 및 농축하여 표제의 화합물 (3.090 g, 63%)를 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 4) 터트-부틸 4-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00088
메틸 4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (1.000 g, 3.58 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (20 mL)에 녹이고 온도를 0 ℃로 유지하면서 수소화나트륨 (0.112 g, 4.65 mmol)을 천천히 적가하고 5 분 동안 교반한 후, 터트-부틸 4-((메틸설폰일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (1.260 g, 4.30 mmol)과 요오드화포타슘 (0.713 g, 4.30 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 30%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.913 g, 54%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 5: (화학식 5) 메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00089
터트-부틸 4-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (0.913 g, 1.92 mmol)를 1,4-다이옥산 (10 mL)에 녹이고 상온에서 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 9.578 mL, 38.31 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸 에테르 (50 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제의 화합물 (0.750 g, 95%)를 밝은 분홍색 고체 형태로 얻었다.
단계 6: (화학식 6) 메틸 4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00090
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.750 g, 1.82 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (1.310 g, 18.16 mmol) 그리고 탄산포타슘 (2.510 g, 18.16 mmol)에 에탄올 (18 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (화학식 6, 0.750 g, 92%, 밝은 갈색 고체).
단계 7: (화학식 8) 메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00091
메틸 4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.750 g, 1.67 mmol)를 염화메틸렌 (20 mL)에 녹이고 상온에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.218 mL, 1.84 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30% 에서 60%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.510 g, 68%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 8: (화합물 528) 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00092
메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.510 g, 1.132 mmol)을 메탄올 (10 mL) / 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 3.462 mL, 56.59 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.635 g, 11.32 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물이 5 mL 가량 되도록 감압 하에서 농축한 다음 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 528 (0.470 g, 92%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.38 - 7.32 (m, 2 H), 7.19 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.01 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.89 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.03 (s, 2 H), 3.99 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.85 - 2.82 (m, 2 H), 2.38 - 2.32 (m, 6 H), 1.97 - 1.92 (m, 2 H), 1.72 (m, 1 H), 1.37 - 1.34 (m, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 452.3 (M+ + H).
실시예 13: 화합물 550 의 합성
단계 1: (화학식 17) 메틸 4-((1-(2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00093
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.300 g, 0.75 mmol), 피페리딘-3-올 염산염 (0.514 g, 3.74 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (1.323 mL, 7.47 mmol)에 아세토나이트릴 (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 20%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.047 g, 16%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 19) 메틸 4-((1-(2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
메틸 4-((1-(2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.047 g, 0.12 mmol)를 염화메틸렌 (5 mL)에 녹이고 실온에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.016 mL, 0.14 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30% 에서 60%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.014 g, 30%)를 밝은 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화합물 550) 4-((1-(2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00095
메틸 4-((1-(2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.014 g, 0.03 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹이고 실온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.629 mL, 10.28 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.019 g, 0.34 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 550 (0.012 g, 86%)을 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 - 7.33 (m, 2 H), 7.19 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.92 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.60 (m, 1 H), 4.28 - 4.20 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 2.80 (m, 1 H), 2.60 - 2.55 (m, 2 H), 2.46 - 2.42 (m, 5 H), 2.31 (m, 1 H), 1.86 - 1.63 (m, 2 H), 1.50 - 1.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 410.2 (M+ + H).
실시예 14: 화합물 551 의 합성
단계 1: (화학식 17) (S)-메틸 4-((1-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00096
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.300 g, 0.75 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.378 g, 3.74 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.662 mL, 3.74 mmol)에 아세토나이트릴 (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 20%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.151 g, 50%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 19) (S)-메틸 4-((1-(2-(2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00097
(S)-메틸 4-((1-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.151 g, 0.37 mmol)를 염화메틸렌 (5 mL)에 녹이고 실온에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.053 mL, 0.45 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30% 에서 60%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.115 g, 76%)를 밝은 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화합물 551) (S)-4-((1-(2-(2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드)
Figure pat00098
(S)-메틸 4-((1-(2-(2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.115 g, 0.28 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 2.583 mL, 42.23 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.158 g, 2.82 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 551 (0.100 g, 87%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.32 - 7.29 (m, 2 H), 7.17 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.99 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.88 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.54 (m, 1 H), 4.20 - 4.12 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 2.63 (m, 1 H), 2.56 - 2.52 (m, 2 H), 2.42 - 2.38 (m, 5 H), 2.25 (m, 1 H), 1.78 - 1.63 (m, 2 H), 1.46 - 1.36 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 410.2 (M+ + H).
실시예 15: 화합물 553 의 합성
단계 1: (화학식 17) 메틸 4-((1-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00099
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.300 g, 0.75 mmol), 피페리딘-4-올 (0.378 g, 3.74 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.662 mL, 3.74 mmol)에 아세토나이트릴 (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 20%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.258 g, 85%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 19) 메틸 4-((1-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00100
메틸 4-((1-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.258 g, 0.64 mmol)를 염화메틸렌 (5 mL)에 녹이고 상온에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.090 mL, 0.76 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 50% 에서 80%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.176 g, 68%)를 밝은 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화합물 553) 4-((1-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00101
메틸 4-((1-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.176 g, 0.43 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 2.635 mL, 43.08 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.242 g, 4.31 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 553 (0.155 g, 88%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.19 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.00 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.88 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.62 (m, 1 H), 4.17 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 4.01 (s, 2 H), 2.52 - 2.50 (m, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 2.32 - 2.28 (m, 2 H), 1.82 - 1.73 (m, 2 H), 1.68 - 1.63 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 410.2 (M+ + H).
실시예 16: 화합물 556 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((1-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00102
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.100 g, 0.24 mmol), 벤질브로마이드 (0.035 mL, 0.29 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.125 mL, 0.73 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 50%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.100 g, 88%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 556) 4-((1-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00103
메틸 4-((1-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.100 g, 0.21 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.918 mL, 15.00 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.120 g, 2.14 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 556 (0.088 g, 88%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.65 (brs, 1 H), 7.58 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.39 ~ 7.21 (m, 7 H), 7.12 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.01 (t, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.02 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 2.69 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.37 (s, 3 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.76 ~ 1.71 (m, 1 H), 1.43 (d, 2 H, J = 10.1 Hz), 1.34 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.29 ~ 1.24 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 468.3 (M++1).
실시예 17: 화합물 558 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((1-((1-부틸피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00104
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.150 g, 0.363 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹이고 상온에서 부틸알데하이드 (0.039 mL, 0.44 mmol)과 아세트산 (0.031 mL, 0.55 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.027 g, 0.44 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물(0.069 g, 44%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계　2:　（화합물 558） 4-((1-((1-부틸피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00105
메틸 4-((1-((1-부틸피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.069 g, 0.16 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.683 mL, 11.17 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.089 g, 1.60 mmol)을 상온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.017 g, 24%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.10 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.00 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 2.81 (d, 2 H, J = 10.5 Hz), 2.39 (s, 3 H), 2.19 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.74 ~ 1.69 (m, 3 H), 1.43 ~ 1.22 (m, 8 H), 0.86 (t, 3 H, J = 7.3 Hz); MS (ESI) m/z 434.3 (M++1).
실시예 18: 화합물 559 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((2-메틸-1-((1-펜에틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00106
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.150 g, 0.36 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹이고 상온에서 2-페닐아세트알데하이드 (0.051 mL, 0.44 mmol)과 아세트산 (0.031 mL, 0.55 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.027 g, 0.44 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.044 g, 25%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 559) N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-펜에틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00107
메틸 4-((2-메틸-1-((1-펜에틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.044 g, 0.09 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.392 mL, 6.41 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.051 g, 0.92 mmol)을 상온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.031 g, 38%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.26 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.17 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.10 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.02 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 2.91 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.69 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 2.40 (s, 3 H), 1.83 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.78 ~ 1.72 (m, 1 H), 1.44 (d, 2 H, J = 9.5 Hz), 1.36 ~ 1.24 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 482.3 (M++1).
실시예 19: 화합물 562 의 합성
단계 1: (화학식 44) 3-플루오로-4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조나이트릴)
Figure pat00108
2-메틸인돌 (1.000 g, 7.62 mmol), 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조나이트릴 (1.632 g, 7.62 mmol)에 물 (10 mL)을 넣고 마크로웨이브 반응기를 이용하여 150℃에서 7분 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면 아세트산 에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2; 아세트산 에틸 / 헥산 = 1 / 4)으로 정제하여 표제의 화합물 (1.610 g, 80%)를 노란색의 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 45) 3-플루오로-4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조산
Figure pat00109
3-플루오로-4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조나이트릴 (1.160g, 4.39 mmol)과 수산화포타슘 (2.463 g, 43.89 mmol)을 물 (10 mL) / 메탄올 (10 mL)에 섞은 반응 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 1 N 염산 수용액을 첨가하고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제의 화합물 (1.190 g, 96%)를 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 46) 에틸 3-플루오로-4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00110
3-플루오로-4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조산 (1.190 g, 4.20 mmol), 에탄올 (2.450 mL, 42.01 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (2.231 mL, 12.60 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 녹이고 상온에서 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (1.610 g, 8.40 mmol)과 1-하이드록시벤조트리아졸 무수물 (1.135 g, 8.40 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 30%) 및 농축하여 표제의 화합물 (1.210 g, 93%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 47) 터트-부틸 4-((3-(4-(에톡시카르보닐)-2-플루오로벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00111
에틸 3-플루오로-4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (1.200 g, 3.85 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹이고 상온에서 수소화나트륨 (0.120 g, 5.01 mmol)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 이후, 터트-부틸 4-((메틸설폰일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (1.357 g, 4.63 mmol)와 요오드화포타슘 (0.768 g, 4.63 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 30%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.698 g, 36%)을 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 5: (화학식 48) 에틸 3-플루오로-4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00112
터트-부틸 4-((3-(4-(에톡시카르보닐)-2-플루오로벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (0.698 g, 1.37 mmol)를 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹이고 상온에서 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 5.146 mL, 20.59 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 염화메틸렌 (3 mL)과 헥산 (30 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제의 화합물 ( 0.580 g, 95%)을 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 6: (화학식 49) 에틸 3-플루오로-4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00113
에틸 3-플루오로-4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.350 g, 0.79 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.567 g, 7.87 mmol) 그리고 탄산포타슘 (1.087 g, 7.87 mmol)에 에탄올 (10 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (화학식 49, 0.374 g, 99%, 갈색 액체).
단계 7: (화학식 50) 에틸 3-플루오로-4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00114
에틸 3-플루오로-4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.374 g, 0.78 mmol)을 염화메틸렌 (10 mL)에 녹이고 상온에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.111 mL, 0.93 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30% 에서 70%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.215 g, 57%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 8: (화합물 562) 3-플루오로-4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00115
에틸 3-플루오로-4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.215 g, 0.45 mmol)를 메탄올 (10 mL) / 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50% 수용액, 2.725 mL, 44.55 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.250 g, 4.46 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 562 (0.201 g, 96%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.30 (m, 4 H), 7.09 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.99 (m, 1 H), 6.87 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.00 (s, 2 H), 3.97 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.82 - 2.80 (m, 2 H), 2.36 - 2.30 (m, 5 H), 1.94 - 1.89 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H), 1.37 - 1.31 (m, 4 H), 1.27 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 470.3 (M+ + H).
실시예　20: 화합물 563 의 합성
단계 1: (화학식 3) 터트-부틸 4-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00116
터트-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (0.950 g, 4.14 mmol)를 염화메틸렌 (30 mL)에 녹이고 0 ℃에서 메탄설폰일 클로라이드 (0.385 mL, 4.97 mmol)와 다이아이소프로필에틸아민 (1.100 mL, 6.21 mmol)을 첨가한 다음 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (화학식 3, 1.160 g, 91%, 밝은 갈색 고체).
단계 2: (화학식 4) 터트-부틸 4-(2-(3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00117
메틸 4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.850 g, 3.04 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹이고 상온에서 수소화나트륨 (0.095 g, 3.96 mmol)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 이후, 터트-부틸 4-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (1.123 g, 3.65 mmol)과 요오드화포타슘 (0.606 g, 3.65 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 30%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.744 g, 50%)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 5) 메틸 4-((2-메틸-1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00118
터트-부틸 4-(2-(3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (0.744 g, 1.52 mmol)를 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹이고 상온에서 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 5.69 mL, 22.75 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 염화메틸렌 (3 mL)과 헥산 (30 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제의 화합물 (0.620 g, 96%)를 밝은 보라색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 6) 메틸 4-((1-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00119
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.350 g, 0.82 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.591 g, 8.20 mmol) 그리고 탄산포타슘 (1.133 g, 8.20 mmol)에 에탄올 (10 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (화학식 6, 0.375 g, 99%, 갈색 액체).
단계 5: (화학식 8) 메틸 4-((1-(2-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00120
메틸 4-((1-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.375 g, 0.81 mmol)를 염화메틸렌 (10 mL)에 녹이고 상온에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.115 mL, 0.97 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30% 에서 70%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.225 g, 60%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 6: (화합물 563) 4-((1-(2-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00121
메틸 4-((1-(2-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.225 g, 0.48 mmol)를 메탄올 (10 mL) / 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 2.962 mL, 48.43 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.272 g, 4.84 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 563 (0.146 g, 65%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.33 - 7.27 (m, 2 H), 7.17 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.99 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.87 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.07 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 4.00 (s, 2 H), 2.84 - 2.81 (m, 2 H), 2.38 - 2.32 (m, 5 H), 2.02 - 1.96 (m, 2 H), 1.65 - 1.62 (m, 2 H), 1.52 - 1.47 (m, 2 H), 1.28 - 1.15 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 466.3 (M+ + H).
실시예　21: 화합물 564 의 합성
단계 1: (화학식 14) 메틸 4-((1-(2-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00122
메틸 4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (3.000 g, 10.74 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (20 mL)에 녹이고 온도를 0 ℃로 유지하면서 수소화나트륨 (0.309 g, 12.89 mmol)을 천천히 적가하고 10 분 동안 교반한 후, (2-브로모에톡시)(터트-부틸)다이메틸실란 (3.441 mL, 16.11 mmol)을 첨가하고 실온으로 온도를 올려 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 30%) 및 농축하여 표제의 화합물 (4.280 g, 91%)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 15) 메틸 4-((1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00123
메틸 4-((1-(2-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (4.280 g, 9.78 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (50 mL)에 녹이고 상온에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액, 11.735 mL, 11.74 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 40% 에서 70%) 및 농축하여 표제의 화합물 (3.100 g, 98%)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 16) 메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00124
메틸 4-((1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (3.100 g, 9.59 mmol)을 염화메틸렌 (30 mL)에 녹이고 실온에서 메탄설폰일 클로라이드 (1.113 mL, 14.38 mmol)와 다이아이소프로필에틸아민 (2.546 mL, 14.38 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 20% 에서 50%) 및 농축하여 표제의 화합물 (3.420 g, 89%)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 17a) 터트-부틸 4-(2-(3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실에이트
Figure pat00125
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.420 g, 1.05 mmol), 1-박-피페라진 (0.974 g, 5.23 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.676 g, 5.23 mmol)에 아세토나이트릴 (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 2 시간 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30% 에서 70%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.253 g, 49%)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 5: (화학식 21) 메틸 4-((2-메틸-1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00126
터트-부틸 4-(2-(3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실에이트 (0.253 g, 0.52 mmol)를 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹이고 상온에서 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 6.433 mL, 25.73 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (화학식 21, 0.238 g, 100%, 밝은 갈색 고체).
단계 6: (화학식 22) 에틸 4-((1-(2-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00127
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.238 g, 0.51 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.370 g, 5.13 mmol) 그리고 탄산포타슘 (0.708 g, 5.13 mmol)에 에탄올 (10 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (화학식 22, 0.213 g, 87%, 노란색 액체).
단계 7: (화학식 23) 에틸 4-((1-(2-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00128
에틸 4-((1-(2-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.213 g, 0.45 mmol)를 염화메틸렌 (10 mL)에 녹이고 실온에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.063 mL, 0.54 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 50% 에서 100%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.123 g, 56%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 8: (화합물 564) 4-((1-(2-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00129
에틸 4-((1-(2-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.123 g, 0.26 mmol)을 메탄올 (10 mL) / 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 3.137 mL, 51.29 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.144 g, 2.56 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 564 (0.092 g, 77%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.36 - 7.33 (m, 2 H), 7.16 - 7.13 (m, 2 H), 7.03 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 4.22 - 4.19 (m, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 2.55 - 2.53 (m, 2 H), 2.46 - 2.43 (m, 11 H), 2.38 - 2.33 (m, 2 H), 1.35 (m, 3 H), 1.29 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 467.3 (M+ + H).
실시예　22: 화합물 581 의 합성
단계 1: (화학식 6) 메틸 4-((1-(2-(1-(2-에틸-2-하이드록시부틸)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00130
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.270 g, 0.63 mmol), 2,2-다이에틸옥시란 (0.633 g, 6.32 mmol) 그리고 탄산포타슘 (0.874 g, 6.32 mmol)에 에탄올 (10 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (화학식 6, 0.260 g, 84%, 갈색 액체).
단계 2: (화학식 8) 메틸 4-((1-(2-(1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00131
메틸 4-((1-(2-(1-(2-에틸-2-하이드록시부틸)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.260 g, 0.53 mmol)를 염화메틸렌 (10 mL)에 녹이고 상온에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.075 mL, 0.64 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 20% 에서 50%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.074 g, 28%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화합물 581) 4-((1-(2-(1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00132
메틸 4-((1-(2-(1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.074 g, 0.15 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 2.756 mL, 45.06 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.169 g, 3.00 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 581 (0.036 g, 49%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.37 - 7.31 (m, 2 H), 7.21 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.11 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 4.04 (s, 2 H), 2.88 - 2.85 (m, 2 H), 2.43 - 2.37 (m, 5 H), 2.03 - 1.97 (m, 2 H), 1.70 -1.52 (m, 8 H), 1.27 - 1.21 (m, 3 H), 0.84 - 0.79 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 494.3 (M+ + H).
실시예 23: 화합물 582 의 합성
4-((5-플루오로-1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00133
에틸 4-((5-플루오로-1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.140 g, 0.29 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹이고 실온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.782 mL, 29.13 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.163 g, 2.91 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어 준 다음 건조하여 화합물 582 (0.130 g, 95%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.40 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.11 (dd, 1 H, J = 9.9, 2.4 Hz), 6.85 (td, 1 H, J = 9.2, 2.3 Hz), 4.03 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.99 (s, 1 H), 2.90 - 2.87 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.13 (s, 2 H), 1.99 - 1.94 (m, 2 H), 1.68 (m, 1 H), 1.34 - 1.31 (m, 4 H), 1.05 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 468.4 (M+ + H).
실시예 24: 화합물 584 의 합성
단계 1: (화학식 36) 메틸 4-((1-((1-((4-하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00134
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (2.000 g, 4.84 mmol), 1,6-다이옥사스파이로[2,5]옥탄 (4.849 g, 48.43 mmol) 그리고 탄산포타슘 (6.694 g, 48.43 mmol)과 에탄올 (10 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제의 화합물 을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.023 g, 43%, 갈색 액체).
단계 2: (화학식 37) 메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00135
메틸 4-((1-((1-((4-하이드록시-테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (1.023 g, 2.09 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.301 mL, 2.29 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30% 에서 70%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.180 g, 18%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화합물 584) 4-((1-((1-((4-플루오로-테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00136
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.180 g, 0.37 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.561 mL, 25.52 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.205 g, 3.65 mmol)을 상온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 584 (0.073 g, 40%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6) d 9.66 (s, 1 H), 7.59 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.17 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.03 (s, 2 H), 4.00 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.67 ~ 3.64 (m, 2 H), 3.57 ~ 3.51 (m, 2 H), 2.85 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.40 (s, 3 H), 1.99 (t, 2 H, J = 10.2 Hz), 1.72 ~ 1.71 (m, 4 H), 1.68 ~ 1.64 (m, 2 H), 1.41 ~ 1.29 (m, 4 H), 1.25 ~ 1.17 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 494.2 (M++1).
실시예 25: 화합물 585 의 합성
단계 1: (화학식 17) 메틸 4-((2-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00137
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.300 g, 0.75 mmol), 피페리딘 (0.221 mL, 2.24 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.651 mL, 3.74 mmol)에 아세토나이트릴 (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 30%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.238 g, 81%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 585) 4-((1-((1-((4-플루오로-테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00138
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.238 g, 0.61 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 2.605 mL, 42.58 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.341 g, 6.08 mmol)을 상온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 여과한 후 걸러진 잔사에 염화메틸렌 (1 mL)과 다이에틸 에테르 (3 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 585 (0.146 g, 61%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.24 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.89 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.75 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 4.03 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 2.45 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.36 (s, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 1.56 ~ 1.53 (m, 4 H), 1.42 ~ 1.39 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 392.2 (M++1).
실시예 26: 화합물 586 의 합성
단계 1: (화학식 17) 메틸 4-((1-(2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00139
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.650 g, 1.62 mmol), 피롤리딘-3-일메탄올 (0.491 g, 4.86 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (1.414 mL, 8.10 mmol)에 아세토나이트릴 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.524 g, 80%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 586) N-하이드록시-4-((1-(2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00140
메틸 4-((1-(2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.200 g, 0.49 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 2.107 mL, 34.44 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.276 g, 4.92 mmol)을 상온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 여과한 후 걸러진 잔사에 염화메틸렌 (1 mL)과 다이에틸 에테르 (3 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 586 (0.057 g, 28%)을 상아색 고체 형태로 얻었다
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.59 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35, 7.34 (ABq, 2 H, J = 7.7, 8.0 Hz), 7.19 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.92 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.20 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.03 (s, 2 H), 3.27 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 2.63 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.57 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 2.46 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.33 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 2.21 ~ 2.13 (m, 1 H), 1.82 ~ 1.70 (m, 1 H), 1.39 ~ 1.30 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 408.3 (M++1).
실시예 27: 화합물 587 의 합성
(S)-4-((5-플루오로-1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00141
(S)-메틸 4-((5-플루오로-1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.100 g, 0.24 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.490 mL, 24.36 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.137 g, 2.44 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 587 (0.041 g, 41%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.34 (m, 1 H), 7.21 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.11 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 4.20 - 4.17 (m, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 2.73 (m, 1 H), 2.70 - 2.56 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.35 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.52 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 412.3 (M+ + H).
실시예 28: 화합물 588 의 합성
단계 1: (화학식 2) 메틸 4-((5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00142
메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (6.000 g, 26.19 mmol)과 5-플루오로-2-메틸인돌 (4.688 g, 31.43 mmol)에 물 (45 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 150℃에서 5 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 20% 에서 50%) 및 농축하여 표제의 화합물 (4.640 g, 60%)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 4) 터트-부틸 4-((5-플루오로-3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00143
메틸 4-((5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (2.300 g, 7.74 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (20 mL)에 녹이고 온도를 0 ℃로 유지하면서 수소화나트륨 (0.241 g, 10.06 mmol)을 천천히 적가하고 10 분 동안 교반한 후, 터트-부틸 4-((메틸설폰일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (2.723 g, 9.28 mmol)와 요오드화포타슘 (1.541 g, 9.28 mmol)을 첨가하고 60 ℃로 온도를 올려 2 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 40%) 및 농축하여 표제의 화합물 (2.450 g, 64%)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 5) 메틸 4-((5-플루오로-2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00144
터트-부틸 4-((5-플루오로-3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (2.450 g, 4.95 mmol)를 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹이고 상온에서 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 18.576 mL, 74.30 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 헥산 (100 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제의 화합물 (2.130 g, 100%)를 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 6) 에틸 4-((5-플루오로-1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00145
메틸 4-((5-플루오로-2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (1.000 g, 2.32 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (1.673 g, 23.21 mmol) 그리고 탄산포타슘 (3.207 g, 23.21 mmol)에 에탄올 (15 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 50% 에서 100%) 및 농축하여 표제의 화합물(0.844 g, 76%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 5: (화학식 8) 에틸 4-((5-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00146
에틸 4-((5-플루오로-1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.700 g, 1.46 mmol)를 염화메틸렌 (10 mL)에 녹이고 상온에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.207 mL, 1.75 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거하고 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 20% 에서 60%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.480 g, 68%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 6: (화합물 588) 4-((5-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00147
에틸 4-((5-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.480 g, 1.00 mmol)를 메탄올 (20 mL) / 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 6.084 mL, 99.46 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.558 g, 9.95 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과한 다음 물로 씻어주고 건조하여 화합물 588 (0.423 g, 91%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.40 (m, 1 H), 7.21 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.11 (dd, 1 H, J = 9.9, 2.5 Hz), 6.85 (td, 1 H, J = 9.2, 2.4 Hz), 4.01 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 2.86 - 2.83 (m, 2 H), 2.39 - 2.33 (m, 5 H), 1.98 - 1.92 (m, 2 H), 1.67 (m, 1 H), 1.37 - 1.31 (m, 4 H), 1.25 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 470.4 (M+ + H).
실시예 29: 화합물 589 의 합성
단계 1: (화학식 14) 메틸 4-((1-(2-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00148
메틸 4-((5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (2.300 g, 7.74 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹이고 온도를 0 ℃로 유지하면서 수소화나트륨 (0.223 g, 9.28 mmol)을 천천히 적가하고 10 분 동안 교반한 후, (2-브로모에톡시)(터트-부틸)다이메틸실란 (2.479 mL, 11.60 mmol)을 첨가하고 상온으로 온도를 올려 16 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 30%) 및 농축하여 표제의 화합물 (2.770 g, 79%)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 15) 메틸 4-((5-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00149
메틸 4-((1-(2-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (2.770 g, 6.08 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (20 mL)에 녹이고 상온에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액, 7.295 mL, 7.30 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 40% 에서 70%) 및 농축하여 표제의 화합물 (1.800 g, 87%)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 16) 메틸 4-((5-플루오로-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00150
메틸 4-((5-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (1.800 g, 5.27 mmol)를 염화메틸렌 (30 mL)에 녹이고 상온에서 메탄설폰일 클로라이드 (0.531 mL, 6.86 mmol)와 다이아이소프로필에틸아민 (1.214 mL, 6.86 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (화학식 16, 2.180 g, 99%, 밝은 노란색 고체).
단계 4: (화학식 17) (S)-메틸 4-((5-플루오로-1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00151
메틸 4-((5-플루오로-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.500 g, 1.19 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (0.519 g, 5.96 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (1.055 mL, 5.96 mmol)에 아세토나이트릴 (4 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.411 g, 84%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 5: (화학식 19) (S)-메틸 4-((5-플루오로-1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00152
(S)-메틸 4-((5-플루오로-1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.300 g, 0.73 mmol)를 염화메틸렌 (10 mL)에 녹이고 상온에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.104 mL, 0.88 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축한 다음 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 50% 에서 80%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.198 g, 66%)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 6: (화합물 589) (S)-4-((5-플루오로-1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00153
(S)-메틸 4-((5-플루오로-1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.198 g, 0.48 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 2.936 mL, 48.00 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.269 g, 4.80 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과한 다음 물로 씻어주고 건조하여 화합물 589 (0.167 g, 84%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.37 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 10.0, 2.4 Hz), 6.87 (td, 1 H, J = 9.2, 2.5 Hz), 5.25 - 5.08 (m, 1 H), 4.23 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.05 (s, 2 H), 2.91 - 2.80 (m, 2 H), 2.70 - 2.67 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.29 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 414.1 (M+ + H).
실시예 30: 화합물 590 의 합성
단계 1: (화학식 17) 메틸 4-((5-플루오로-1-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00154
메틸 4-((5-플루오로-2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.500 g, 1.19 mmol), 피페리딘-4-올 (0.603 g, 5.96 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (1.055 mL, 5.96 mmol)에 아세토나이트릴 (4 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거하고 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.423 g, 84%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 19) 메틸 4-((5-플루오로-1-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00155
메틸 4-((5-플루오로-1-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.323 g, 0.76 mmol)를 염화메틸렌 (10 mL)에 녹이고 상온에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.108 mL, 0.91 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축한 다음 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 50% 에서 80%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.233 g, 72%)를 밝은 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화합물 590) 4-((5-플루오로-1-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00156
메틸 4-((5-플루오로-1-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.233 g, 0.55 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 3.342 mL, 54.63 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.307 g, 5.46 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과한 다음 물로 씻어주고 건조하여 화합물 590 (0.209 g, 90%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 (m, 1 H), 7.23 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 9.9, 2.5 Hz), 6.86 (td, 1 H, J = 9.1, 2.4 Hz), 4.73 - 4.59 (m, 1 H), 4.21 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 4.02 (s, 2 H), 2.55 - 2.52 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.33 - 2.31 (m, 2 H), 1.86 - 1.76 (m, 2 H), 1.68 - 1.63 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 428.2 (M+ + H).
실시예 31: 화합물 591 의 합성
단계 1: (화학식 19) 메틸 4-((1-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00157
메틸 4-((1-(2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.324 g, 0.80 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.115 mL, 0.88 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 50%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.062 g, 19%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 591) 4-((1-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00158
메틸 4-((1-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.062 g, 0.15 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.651 mL, 10.64 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.085 g, 1.52 mmol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 (40 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 여과하였다. 걸러진 잔사에 염화메틸렌 (1 mL)과 다이에틸 에테르 (3 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 591 (0.061 g, 97%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.39 (brs, 1 H), 7.58 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.13 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.92 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.21 (t, 2 H, J = 10.7 Hz), 4.01 (s, 2 H), 2.70 ~ 2.63 (m, 2 H), 2.60 ~ 2.54 (m, 3 H), 2.47 ~ 2.45 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.40 ~ 2.37 (m, 2 H), 1.88 ~ 1.77 (m, 2 H), 1.41 ~ 1.33 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 410.3 (M++1).
실시예 32: 화합물 592 의 합성
단계 1: (화학식 17) (S)-메틸 4-((1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00159
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.600 g, 1.49 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (0.361 mL, 4.48 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (1.305 mL, 7.47 mmol)에 아세토나이트릴 (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.487 g, 83%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 592) (S)-N-하이드록시-4-((1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00160
(S)-메틸 4-((1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.202 g, 0.51 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 2.203 mL, 36.01 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.289 g, 5.14 mmol)을 상온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 여과하였다. 걸러진 잔사에 염화메틸렌 (1 mL)과 다이에틸 에테르 (3 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 592 (0.202 g, 100%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.55 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.07 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.18 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.97 (s, 2 H), 2.73 (q, 1 H, J = 5.2 Hz), 2.65 ~ 2.55 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.37 ~ 2.34 (m, 2 H), 1.96 ~ 1.91 (m, 1 H), 1.52 ~ 1.51 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 394.3 (M++1).
실시예 33: 화합물 593 의 합성
단계 1: (화학식 19) (S)-메틸 4-((1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00161
(S)-메틸 4-((1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.202 g, 0.51 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.101 mL, 0.77 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.196 g, 97%)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 593) (S)-4-((1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00162
(S)-메틸 4-((1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.105 g, 0.27 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.145 mL, 18.73 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.150 g, 2.68 mmol)을 상온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 여과하였다. 걸러진 잔사에 염화메틸렌 (1 mL)과 다이에틸 에테르 (3 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 593 (0.071 g, 67%)을 밝은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.32 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.18 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.01 (td, 1 H, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.89 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.18 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 4.01 (s, 2 H), 3.28 ~ 3.15 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.90 (t, 1 H, J = 9.9 Hz), 1.69 (t, 1 H, J = 10.4 Hz), 1.60 ~ 1.54 (m, 3 H), 1.43 ~ 1.34 (m, 1 H), 0.88 ~ 0.80 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 396.2 (M++1).
실시예 34: 화합물 594 의 합성
단계 1: (화학식 17) 메틸 4-((1-(2-(3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00163
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.300 g, 0.76 mmol), 3-피페리딘메탄올 (0.256 mL, 2.28 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.664 mL, 3.80 mmol)에 아세토나이트릴 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.269 g, 84%)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 594) N-하이드록시-4-((1-(2-(3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00164
메틸 4-((1-(2-(3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.055 g, 0.13 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.560 mL, 9.16 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.073 g, 1.31 mmol)을 상온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 여과하였다. 걸러진 잔사에 염화메틸렌 (1 mL)과 다이에틸 에테르 (3 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 594 (0.039 g, 70%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.22 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.02 (s, 2 H), 2.82 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.69 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.55 ~ 2.54 (m, 1 H), 2.46 ~ 2.44 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.31 (q, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.20 ~ 2.02 (m, 2 H), 1.91 ~ 1.74 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 422.2 (M++1).
실시예 35: 화합물 600 의 합성
단계 1: (화학식 11) 2-(1-헥신일)벤젠아민
Figure pat00165
2-아이오도아닐린 (5.000 g, 22.83 mmol), 1-헥신 (3.907 mL, 34.24 mmol), PdCl2(PPh3)2 (1.602 g, 2.28 mmol), 요오드화구리 (0.435 g, 2.28 mmol) 그리고 트리에틸아민 (9.493 mL, 68.49 mmol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 (40 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 5%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (2.760 g, 70%)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 1a, 2-부틸-1H-인돌)
Figure pat00166
2-(1-헥신일)벤젠아민 (2.760 g, 15.93 mmol)과 요오드화구리 (1.001 g, 5.26 mmol)을 200 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (60 mL)에 녹인 반응 용액을 4 시간 동안 교반한 후, 상온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 5%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (1.406 g, 51%)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 2) 메틸 4-((2-부틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00167
2-부틸-1H-인돌 (1.200 g, 6.93 mmol)과 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (1.428 g, 6.23 mmol)에 물 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 140 ℃에서 5 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (1.403 g, 63%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 4) 터트-부틸 4-((2-부틸-3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00168
메틸 4-((2-부틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.980 g, 3.05 mmol), 터트-부틸 4-((메틸설폰일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (1.073 g, 3.66 mmol), 수소화나트륨 (60%, 0.159 g, 3.96 mmol) 그리고 요오드화포타슘 (0.607 g, 3.66 mmol)을 60 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (20 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 20%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.556 g, 35%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 5: (화학식 5) 메틸 4-((2-부틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00169
터트-부틸 4-((2-부틸-3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (0.556 g, 1.07 mmol)과 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액 , 2.680 mL, 10.72 mmol)을 상온에서 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 다이에틸 에테르로 씻어주고 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 표제의 화합물 (0.461 g, 95%)을 연보라색 고체 형태로 얻었다.
단계 6: (화학식 6, 메틸 4-((2-부틸-1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00170
메틸 4-((2-부틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.461 g, 1.01 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.902 mL, 10.13 mmol) 그리고 탄산포타슘 (1.400 g, 10.13 mmol)에 에탄올 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 20%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.302 g, 61%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 7: (화학식 8) 메틸 4-((2-부틸-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00171
메틸 4-((2-부틸-1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.300 g, 0.61 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.120 mL, 0.92 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 20%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.172 g, 57%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 8: (화합물 600) 4-((2-부틸-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00172
메틸 4-((2-부틸-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.132 g, 0.27 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.147 mL, 18.76 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.150 g, 2.68 mmol)을 상온에서 메탄올 (2 mL) / 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 600 (0.050 g, 38%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.68 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.03 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.03 (s, 2 H), 4.01 (t, 2 H, J = 3.5 Hz), 2.85 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.77 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.39 (s, 1 H), 2.33 (s, 1 H), 1.97 ~ 1.91 (m, 2 H), 1.72 ~ 1.66 (m, 1 H), 1.41 ~ 1.33 (m, 8 H), 1.31 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 0.86 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 494.3 (M++1).
실시예 36: 화합물 601 의 합성,
단계 1: (화학식 11, 2-(1-펜틴일)벤젠아민)
Figure pat00173
2-아이오도아닐린 (5.000 g, 22.83 mmol), 1-펜틴 (3.381 mL, 34.24 mmol), PdCl2(ppd3)2 (1.602 g, 2.28 mmol), 요오드화구리 (0.435 g, 2.28 mmol) 그리고 트리에틸아민 (9.493 mL, 68.49 mmol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 (40 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (2.855 g, 79%)을 붉은색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 1a) 2-프로필-1H-인돌
Figure pat00174
2-(1-펜틴일)벤젠아민 (2.855 g, 17.93 mmol)과 요오드화구리 (1.127 g, 5.92 mmol)을 200 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (60 mL)에 녹인 반응 용액을 4 시간 동안 교반한 후, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 5%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (2.437 g, 85%)을 붉은색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 2) 메틸 4-((2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00175
2-프로필-1H-인돌 (2.437 g, 15.31 mmol)과 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (3.155 g, 13.77 mmol)에 물 (10 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 5 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 15%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (1.762 g, 38%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 4) 터트-부틸 4-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-프로필-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00176
메틸 4-((2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (1.642 g, 5.34 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (5 mL)에 녹이고 온도를 0 ℃로 유지하면서 수소화나트륨 (60%, 0.278 g, 6.94 mmol)과 요오드화포타슘 (1.064 g, 6.41 mmol)을 천천히 적가하고 10 분 동안 교반한 후, 터트-부틸 4-((메틸설폰일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (1.881 g, 6.41 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 30%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.708 g, 26%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 5: (화학식 5) 메틸 4-((1-(피페리딘-4-일메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00177
터트-부틸 4-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-프로필-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (0.700 g, 1.39 mmol)과 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 3.468 mL, 13.87 mmol)을 상온에서 1,4-다이옥산 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 다이에틸 에테르로 씻어주고 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 표제의 화합물 (0.710 g, 116 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 6: (화학식 6) 메틸 4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00178
메틸 4-((1-(피페리딘-4-일메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.710 g, 1.61 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (1.433 mL, 16.10 mmol) 그리고 탄산포타슘 (2.225 g, 16.10 mmol)에 에탄올 (10 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 염화메틸렌 / 메탄올 = 0% 에서 5%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.599 g, 78%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 7: (화합물 601) N-하이드록시-4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00179
메틸 4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.130 g, 0.27 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.168 mL, 19.09 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.153 g, 2.73 mmol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1 mL) / 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 601 (0.080 g, 61%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.59 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.14 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.05 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 4.00 (s, 1 H), 2.89 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.76 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 2.12 (s, 2 H), 1.96 ~ 1.92 (m, 2 H), 1.72 ~ 1.69 (m, 1 H), 1.45 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.38 ~ 1.31 (m, 4 H), 1.05 (s, 6 H), 0.91 (t, 3 H, J = 7.3 Hz); MS (ESI) m/z 478.3 (M++1).
실시예 37: 화합물 602 의 합성
단계 1: (화학식 8) 메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00180
메틸 4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.460 g, 0.97 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.190 mL, 1.45 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 20%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.189 g, 41%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 602) 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00181
메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.189 g, 0.40 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.691 mL, 27.64 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.222 g, 3.95 mmol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1 mL) / 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 602 (0.180 g, 95%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.09 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.03 (td, 1 H, J = 7.6, 0.9 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.1 Hz), 4.00 (s, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 2.85 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.76 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.39 (s, 1 H), 2.33 (s, 1 H), 1.97 ~ 1.90 (m, 2 H), 1.77 ~ 1.66 (m, 1 H), 1.44 (q, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.37 ~ 1.33 (m, 4 H), 1.29 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 0.92 (t, 3 H, J = 7.3 Hz); MS (ESI) m/z 480.2 (M++1).
실시예 38: 화합물 603 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((2-메틸-1-((1-(3-(싸이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00182
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.300 g, 0.73 mmol), 3-(싸이아졸-2-일)벤즈알데하이드 (0.165 g, 0.87 mmol) 그리고 아세트산 (0.083 mL, 1.45 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹이고 상온에서 30 분 동안 교반한 다음 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.068 g, 1.09 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 70% 에서 100%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.096 g, 24%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 603) N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(3-(싸이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00183
메틸 4-((2-메틸-1-((1-(3-(싸이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.096 g, 0.18 mmol)를 메탄올 (10 mL) / 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 3.204 mL, 52.39 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.098 g, 1.75 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과한 다음 물로 씻어주고 건조하여 화합물 603 (0.088 g, 92%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 7.88 (s, 1 H), 7.83 - 7.79 (m, 2 H), 7.59 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 5.8 Hz), 7.39 - 7.33 (m, 3 H), 7.20 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.03 - 3.99 (m, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 2.83 - 2.80 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.88 - 1.85 (m, 2 H), 1.77 (m, 1 H), 1.50 - 1.34 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 551.2 (M+ + H).
실시예 39: 화합물 608 의 합성
N-하이드록시-4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00184
메틸 4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.050 g, 0.11 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.364 mL, 22.29 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.063 g, 1.12 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 608 (0.036 g, 72%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.39 - 7.34 (m, 2 H), 7.23 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.05 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.99 (s, 1 H), 2.91 - 2.88 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.13 (s, 2 H), 2.00 - 1.94 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.37 - 1.32 (m, 4 H), 1.05 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 450.2 (M+ + H).
실시예 40: 화합물 609 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00185
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.200 g, 0.48 mmol), 3-(브로모메틸)-3-플루오로옥세탄 (0.409 g, 2.42 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.429 mL, 2.42 mmol)에 아세토나이트릴 (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 6 시간 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 20% 에서 50%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.215 g, 96%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 609) 4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00186
메틸 4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.215 g, 0.46 mmol)를 메탄올 ( 10 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 2.831 mL, 46.28 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.260 g, 4.63 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 609 (0.206 g, 96%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 - 7.34 (m, 2 H), 7.21 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.61 - 4.50 (m, 4 H), 4.04 (s, 2 H), 4.00 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.83 - 2.81 (m, 3 H), 2.75 (s, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.02 - 1.97 (m, 2 H), 1.73 (m, 1 H), 1.41 - 1.31 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 466.2 (M+ + H).
실시예 41: 화합물 610 의 합성
단계 1: (화학식 36) 터트-부틸 4-하이드록시-4-((4-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00187
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (1.000 g, 2.42 mmol), 터트-부틸 1-옥사-6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-카르복실에이트 (1.549 g, 7.27 mmol) 그리고 탄산포타슘 (1.673 g, 12.11 mmol)에 에탄올 (15 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 50% 에서 80%) 및 농축하여 표제의 화합물 (1.120 g, 78%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 37) 터트-부틸 4-플루오로-4-((4-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00188
터트-부틸 4-하이드록시-4-((4-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (1.120 g, 1.90 mmol)를 염화메틸렌 (30 mL)에 녹이고 상온에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.278 mL, 2.28 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축한 다음 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 20% 에서 60%) 및 농축하여 표제의 화합물 (1.050 g, 93%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화합물 610) 터트-부틸 4-플루오로-4-((4-((3-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00189
터트-부틸 4-플루오로-4-((4-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (0.050 g, 0.08 mmol)를 메탄올 (7 mL) / 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹이고 상온에서 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.550 mL, 25.35 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.047 g, 0.85 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 610 (0.042 g, 84%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 - 7.34 (m, 2 H), 7.19 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.03 - 3.99 (m, 4 H), 3.71 - 3.67 (m, 2 H), 3.03 - 2.98 (m, 2 H), 2.86 - 2.83 (m, 2 H), 2.41 - 2.40 (m, 4 H), 2.00 - 1.95 (m, 2 H), 1.79 - 1.73 (m, 3 H), 1.61 - 1.47 (m, 2 H), 1.40 - 1.32 (m, 14 H); MS (ESI) m/z 593.4 (M+ + H).
실시예 42: 화합물 611 의 합성
4-((1-((1-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00190
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.050 g, 0.09 mmol)을 상온에서 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물에 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.083 mL, 17.71 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.050 g, 0.89 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 611 (0.021 g, 48%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.39 - 7.34 (m, 2 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 4.06 (s, 2 H), 4.00 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 2.86 - 2.83 (m, 2 H), 2.70 - 2.66 (m, 4 H), 2.42 - 2.37 (m, 5 H), 1.98 - 1.93 (m, 2 H), 1.74 - 1.67 (m, 3 H), 1.64 - 1.59 (m, 2 H), 1.58 - 1.52 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 493.3 (M+ + H).
실시예 43: 화합물 612 의 합성
단계 1: (화학식 42) 메틸 4-((1-((1-((1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00191
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.050 g, 0.09 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 (0.047 mL, 0.27 mmol)을 염화메틸렌 (10 mL)에 녹이고 상온에서 아세트산무수물 (0.017 mL, 0.18 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축한 다음 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 15%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.046 g, 97%)를 갈색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 612) 4-((1-((1-((1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00192
메틸 4-((1-((1-((1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.046 g, 0.09 mmol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 (2 mL) / 메탄올 (5 mL)에 섞은 혼합물에 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.582 mL, 25.86 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.048 g, 0.86 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(3 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 612 (0.030 g, 65%)를 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (brs, 1 H), 8.96 (brs, 1 H), 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.39 - 7.34 (m, 2 H), 7.25 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.10 - 4.00 (m, 5 H), 3.62 (m, 1 H), 3.57 - 3.54 (m, 4 H), 3.24 (m, 1 H), 2.89 - 2.86 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.07 - 2.00 (m, 5 H), 1.83 - 1.65 (m, 4 H), 1.39 - 1.24 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 535.3 (M+ + H).
실시예 44: 화합물 613 의 합성
4-((1-((1-((4-플루오로-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00193
4-((1-((1-((1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (0.050 g, 0.09 mmol)를 상온에서 테트라하이드로퓨란 (3 mL) / 메탄올 (5 mL)에 섞은 혼합물에 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.627 mL, 26.61 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.050 g, 0.89 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(3 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 613 (0.021 g, 42%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (brs, 1 H), 8.96 (brs, 1 H), 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.39 - 7.32 (m, 2 H), 7.25 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.06 - 4.00 (m, 5 H), 3.41 - 3.39 (m, 2 H), 2.86 - 2.83 (m, 2 H), 2.67 - 2.64 (m, 2 H), 2.43 - 2.34 (m, 6 H), 1.98 - 1.93 (m, 2 H), 1.72 - 1.56 (m, 6 H), 1.38 - 1.25 (m, 4 H), 1.07 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 565.4 (M+ + H).
실시예 45: 화합물 614 의 합성
단계 1: (화학식 2) 메틸 4-((1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00194
메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (8.000 g, 34.92 mmol)와 인돌 (4.910 g, 41.91 mmol)에 물 (60 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 5 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축한 다음 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 30%) 및 농축하여 표제의 화합물 (4.110 g, 44%)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 4) 터트-부틸 4-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00195
메틸 4-((1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (4.110 g, 15.49 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (50 mL)에 녹이고 온도를 상온으로 유지하면서 수소화나트륨 (95%, 0.470 g, 18.59 mmol)을 천천히 적가하고 10 분 동안 교반한 후, 터트-부틸 4-((메틸설폰일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (5.454 g, 18.59 mmol)와 요오드화포타슘 (3.086 g, 18.59 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 40%) 및 농축하여 화학식 4 (4.620 g, 65%)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 5) 메틸 4-((1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00196
터트-부틸 4-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (4.620 g, 9.99 mmol)를 1,4-다이옥산 (15 mL)에 녹이고 상온에서 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 12.484 mL, 49.94 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 아세트산 에틸 (300 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제의 화합물 (3.860 g, 97%)를 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 6) 메틸 4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00197
메틸 4-((1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (3.860 g, 9.68 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (3.489 g, 48.38 mmol) 그리고 탄산포타슘 (13.373 g, 96.76 mmol)에 에탄올 (60 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (화학식 6, 4.160 g, 99%, 갈색 액체).
단계 5:(화학식 8) 메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00198
메틸 4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (4.160 g, 9.57 mmol)를 염화메틸렌 (50 mL)에 녹이고 상온에서 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (1.403 mL, 11.49 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축한 다음 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 20% 에서 50%) 및 농축하여 표제의 화합물 (2.620 g, 63%)을 밝은 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 6: (화합물 614) 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00199
메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.100 g, 0.23 mmol)를 상온에서 테트라하이드로퓨란 (3 mL) / 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물에 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 2.102 mL, 34.36 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.129 g, 2.29 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(3 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 614 (0.086 g, 86%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.45 - 7.39 (m, 2 H), 7.32 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.19 (s, 1 H), 7.09 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.94 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.06 (s, 2 H), 4.01 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.86 - 2.83 (m, 2 H), 2.36 (d, 2 H, J = 22.8 Hz), 1.99 - 1.94 (m, 2 H), 1.72 (m, 1 H), 1.41 - 1.39 (m, 2 H), 1.30 - 1.25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 438.2 (M+ + H).
실시예 46: 화합물 615 의 합성
단계 1: (화학식 39) 메틸 4-((1-((1-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00200
터트-부틸 4-플루오로-4-((4-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (1.000 g, 1.69 mmol)를 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹이고 상온에서 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 4.225 mL, 16.90 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 아세트산 에틸 (10 mL)과 헥산 (10 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제의 화합물 (0.455 g, 48%)를 옅은 보라색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 40) 메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00201
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.250 g, 0.44 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.160 g, 2.21 mmol) 그리고 탄산포타슘 (0.612 g, 4.43 mmol)에 에탄올 (15 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.231 g, 93%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 41) 메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00202
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.180 g, 0.32 mmol)를 상온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 섞은 혼합물에 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.047 mL, 0.38 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축한 다음 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 40% 에서 80%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.092 g, 51%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 4: (화합물 615) 4-((1-((1-((4-플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00203
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.092 g, 0.16 mmol)를 상온에서 테트라하이드로퓨란 (3 mL) / 메탄올 (7 mL)에 섞은 혼합물에 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.492 mL, 24.39 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.091 g, 1.63 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(3 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 615 (0.078 g, 85%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.39 - 7.34 (m, 2 H), 7.22 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.04 (s, 2 H), 4.00 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.86 - 2.83 (m, 2 H), 2.64 - 2.61 (m, 2 H), 2.45 - 2.43 (m, 2 H), 2.40 - 2.31 (m, 7 H), 1.98 - 1.93 (m, 2 H), 1.74 - 1.65 (m, 4 H), 1.62 (m, 1 H), 1.38 - 1.32 (m, 7 H), 1.27 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 567.3 (M+ + H).
실시예 47: 화합물 616 의 합성
단계 1: (화학식 33) 메틸 4-((2-브로모-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00204
메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.265 g, 0.61 mmol)를 0 ℃에서 클로로포름 (10 mL)에 섞은 혼합물에 N-브로모석신이미드 (0.119 g, 0.67 mmol)를 첨가하고 상온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 20% 에서 50%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.075 g, 24%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 34) 메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00205
메틸 4-((2-브로모-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.075 g, 0.15 mmol), 페닐보론 산 (0.023 g, 0.19 mmol) 그리고 Pd(dppf)Cl2 (0.012 g, 0.02 mmol)를 상온에서 1,4-다이옥산 (3 mL)에 섞은 혼합물에 탄산나트륨 (2.0 M 수용액, 1.091 mL, 2.18 mmol)을 첨가하고 110 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축한 다음 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 50%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.046 g, 62%)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화합물 616) 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00206
메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.046 g, 0.09 mmol)를 상온에서 테트라하이드로퓨란 (3 mL) / 메탄올 (7 mL)에 섞은 혼합물에 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.647 mL, 26.92 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.050 g, 0.90 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(3 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 616 (0.014 g, 30%)을 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.42 (m, 6 H), 7.37 - 7.35 (m, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 7.03 - 6.97 (m, 3 H), 4.03 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.96 (s, 2 H), 2.69 - 2.67 (m, 2 H), 2.29 - 2.23 (m, 2 H), 1.79 - 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (s, 3 H), 1.18 - 1.13 (m, 6 H), 0.98 - 0.96 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 514.2 (M+ + H).
실시예 48: 화합물 619 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((2-메틸-1-((1-(2,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00207
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.150 g, 0.36 mmol), 2,4,5-트리플루오로벤질브로마이드 (0.057 mL, 0.44 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.188 mL, 1.09 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 60%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.137 g, 72%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 619) N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(2,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00208
메틸 4-((2-메틸-1-((1-(2,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.155 g, 0.30 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.275 mL, 20.84 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.167 g, 2.98 mmol)을 상온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 619 (0.136 g, 87%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.53 ~ 7.41 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.12 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.01 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.01 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.77 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.39 (s, 3 H), 1.88 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.79 ~ 1.69 (m, 1 H), 1.44 ~ 1.24 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 522.2 (M++1).
실시예 49: 화합물 620 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((1-((1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00209
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염(0.150 g, 0.36 mmol), 2-플루오로벤질브로마이드 (0.053 mL, 0.44 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.188 mL, 1.09 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 60%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.079 g, 45%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2:(화합물 620) 4-((1-((1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00210
메틸 4-((1-((1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.102 g, 0.21 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.901 mL, 14.73 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.118 g, 2.11 mmol)을 상온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 620 (0.093 g, 91%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.40 ~ 7.27 (m, 4 H), 7.18 ~ 7.11 (m, 4 H), 7.01 (td, 1 H, J = 7.6, 0.9 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.01 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 2.79 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.39 (s, 3 H), 1.87 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.80 ~ 1.67 (m, 1 H), 1.44 ~ 1.24 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 486.2 (M++1).
실시예 50: 화합물 621 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00211
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.150 g, 0.36 mmol), 4-(브로모메틸)피리딘 (0.110 g, 0.44 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.188 mL, 1.09 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (0.5)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 20%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.048 g, 28%)을 연노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 621) N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00212
메틸 4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.048 g, 0.10 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.440 mL, 7.19 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.058 g, 1.03 mmol)을 상온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 621 (0.032 g, 67%)을 상아색고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.49 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 7.57 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 7.12 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.08 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 2.76 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.40 (s, 3 H), 1.87 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.79 ~ 1.69 (m, 1 H), 1.46 ~ 1.32 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 469.2 (M++1).
실시예 51: 화합물 622 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((1-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00213
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.150 g, 0.36 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 녹이고 60℃에서 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.047 mL, 0.44 mmol)과 아세트산 (0.031 mL, 0.55 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.092 g, 0.44 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30% 에서 70%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.052 g, 30%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 622) 4-((1-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00214
메틸 4-((1-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.052 g, 0.11 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.459 mL, 7.51 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.060 g, 1.07 mmol)을 상온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 622 (0.013 g, 25%)를 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.56 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (t, 2 H, J = 9.1 Hz), 7.29 (dd, 2 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.14 ~ 7.09 (m, 4 H), 7.00 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.89 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.05 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 2.75 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.39 (s, 3 H), 1.83 ~ 1.74 (m, 3 H), 1.50 ~ 1.23 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 486.2 (M++1).
실시예 52: 화합물 623 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00215
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.150 g, 0.36 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 녹이고 상온에서 2-피리딘카르복실알데하이드 (0.041 mL, 0.44 mmol)과 아세트산 (0.031 mL, 0.55 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.092 g, 0.44 mmol)을 첨가하고 60℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 염화메틸렌 / 메탄올 = 0% 에서 20%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.095 g, 56%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 623) N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00216
메틸 4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.033 g, 0.07 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.302 mL, 4.94 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.040 g, 0.71 mmol)을 상온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 623 (0.091 g, 96%)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.47 ~ 8.45 (m, 1 H), 7.75 (td, 1 H, J = 7.7, 0.9 Hz), 7.59 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.40 (dd, 2 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.23 (dt, 1 H, J = 7.4, 4.9, 1.1 Hz), 7.14 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.02 (td, 1 H, J = 7.6, 0.9 Hz), 6.90 (td, 1 H, J = 7.4, 0.9 Hz), 4.03 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.79 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.36 (s, 3 H), 1.90 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 1.79 ~ 1.74 (m, 1 H), 1.45 ~ 1.30 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 469.2 (M++1).
실시예 53: 화합물 624 의 합성
단계 1: (화학식 34) 메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00217
메틸 4-((2-브로모-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.130 g, 0.25 mmol), 4-피리딘보론 산 (0.040 g, 0.33 mmol) 그리고 Pd(dppf)Cl2 (0.021 g, 0.03 mmol)를 상온에서 1,4-다이옥산 (3 mL)에 섞은 혼합물에 탄산나트륨 (2.0 M 수용액, 1.009 mL, 2.02 mmol)을 첨가하고 110 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축한 다음 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 50% 에서 100%) 및 농축하여 표제의 화합물(0.072 g, 56%)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 624) 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00218
메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.072 g, 0.14 mmol)를 상온에서 테트라하이드로퓨란 (3 mL) / 메탄올 (7 mL)에 섞은 혼합물에 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.286 mL, 21.03 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.079 g, 1.40 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(3 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 624 (0.057 g, 79%)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 7.61 - 7.55 (m, 3 H), 7.48 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.20 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.06 - 7.00 (m, 3 H), 4.09 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 4.04 (s, 2 H), 2.70 - 2.67 (m, 2 H), 2.26 (d, 2 H, J = 23.0 Hz), 1.81 - 1.75 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.23 (s, 3 H), 1.21 - 1.13 (m, 5 H), 0.96 - 0.91 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 515.2 (M+ + H).
실시예 54: 화합물 625 의 합성
단계 1: (화학식 34) 메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00219
메틸 4-((2-브로모-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.130 g, 0.25 mmol), 5-피리미딘보론 산 (0.041 g, 0.33 mmol) 그리고 Pd(dppf)Cl2 (0.021 g, 0.03 mmol)를 상온에서 1,4-다이옥산 (3 mL)에 섞은 혼합물에 탄산나트륨 (2.0 M 수용액, 1.009 mL, 2.02 mmol)을 첨가하고 110 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축한 다음 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 50% 에서 100%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.086 g, 66%)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 625, 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드)
Figure pat00220
메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.086 g, 0.17 mmol)를 상온에서 테트라하이드로퓨란 (3 mL) / 메탄올 (7 mL)에 섞은 혼합물에 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.533 mL, 25.07 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.094 g, 1.67 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(3 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 625 (0.072 g, 84%)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1 H), 8.93 (s, 2 H), 7.61 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.06 - 7.02 (m, 3 H), 4.03 - 4.01 (m, 4 H), 2.72 - 2.69 (m, 2 H), 2.28 (d, 2 H, J = 22.8 Hz), 1.83 - 1.78 (m, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.25 (s, 3 H), 1.22 - 1.19 (m, 5 H), 1.01 - 0.98 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 516.2 (M+ + H).
실시예 55: 화합물 626 의 합성
단계 1: (화학식 34) 메틸 4-((2-(3,5-다이플루오로페닐)-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00221
메틸 4-((2-브로모-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.130 g, 0.25 mmol), 3,5-다이플루오로페닐보론 산 (0.052 g, 0.33 mmol) 그리고 Pd(dppf)Cl2 (0.021 g, 0.03 mmol)을 상온에서 1,4-다이옥산 (3 mL)에 섞은 혼합물에 탄산나트륨 (2.0 M 수용액, 1.009 mL, 2.02 mmol)을 첨가하고 110 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축한 다음 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 20% 에서 50%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.082 g, 59%)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 626) 4-((2-(3,5-다이플루오로페닐)-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00222
메틸 4-((2-(3,5-다이플루오로페닐)-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.082 g, 0.15 mmol)를 상온에서 테트라하이드로퓨란 (3 mL) / 메탄올 (7 mL)에 섞은 혼합물에 하이드록시아민 (50% 수용액, 1.371 mL, 22.42 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.084 g, 1.50 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(3 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 626 (0.069 g, 84%)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.55 (m, 3 H), 7.41 - 7.37 (m, 2 H), 7.22 - 7.17 (m, 3 H), 7.04 - 6.99 (m, 3 H), 4.05 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 4.01 (s, 2 H), 2.72 - 2.69 (m, 2 H), 2.28 (d, 2 H, J = 23.0 Hz), 1.83 - 1.77 (m, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.25 (s, 3 H), 1.19 - 1.13 (m, 5 H), 1.01 - 0.93 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550.2 (M+ + H).
실시예 56: 화합물 627 의 합성
단계 1: (화학식 34) 메틸 4-((2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00223
메틸 4-((2-브로모-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.130 g, 0.25 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란 (0.069 g, 0.33 mmol) 그리고 Pd(dppf)Cl2 (0.021 g, 0.03 mmol)를 상온에서 1,4-다이옥산 (3 mL)에 섞은 혼합물에 탄산나트륨 (2.0 M 수용액, 1.009 mL, 2.02 mmol)을 첨가하고 110 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축한 다음 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 20% 에서 60%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.105 g, 80%)를 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 627) 4-((2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00224
메틸 4-((2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.105 g, 0.20 mmol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 (3 mL) / 메탄올 (7 mL)에 섞은 혼합물에 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 1.857 mL, 30.37 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.114 g, 2.02 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(3 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 627 (0.092 g, 88%)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.09 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.94 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.92 (s, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 3.99 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.80 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 2.84 - 2.81 (m, 2 H), 2.35 (d, 2 H, J = 22.9 Hz), 2.23 (brs, 2 H), 1.94 - 1.89 (m, 2 H), 1.73 (m, 1 H), 1.30 - 1.15 (m, 10 H); MS (ESI) m/z 520.2 (M+ + H).
실시예 57: 화합물 631 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((1-((1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00225
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.150 g, 0.36 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (0.082 g, 0.44 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.141 g, 1.09 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 20%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.109 g, 62%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 631, 4-((1-((1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00226
메틸 4-((1-((1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.109 g, 0.23 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.963 mL, 15.75 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.126 g, 2.25 mmol)을 상온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 631 (0.105 g, 96%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.39 ~ 7.32 (m, 3 H), 7.14 ~ 6.99 (m, 6 H), 6.90 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.02 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.77 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.40 (s, 3 H), 1.84 (t, 2 H, J = 11.1 Hz), 1.81 ~ 1.72 (m, 1 H), 1.45 ~ 1.24 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 486.2 (M++1).
실시예 58: 화합물 632 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00227
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.150 g, 0.36 mmol)과 3-(클로로메틸)피리딘 염산염 (0.071 g, 0.44 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.058 g, 34%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 632) N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00228
메틸 4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.058 g, 0.12 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.531 mL, 8.68 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.070 g, 1.24 mmol)을 상온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 632 (0.048 g, 83%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.45 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.58 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 ~ 7.30 (m, 3 H), 7.15 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.01 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.01 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.84 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 1.79 ~ 1.72 (m, 1 H), 1.45 ~ 1.24 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 469.2 (M++1).
실시예 59: 화합물 633 의 합성
단계 1: (화학식 17b) 메틸 4-((1-(2-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00229
메틸 4-((2-메틸-1-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (1.000 g, 2.49 mmol), (2S,6R)-터트-부틸 2,6-다이메틸피페라진-1-카르복실에이트 (2.669 g, 12.45 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (2.205 mL, 12.45 mmol)을 아세토나이트릴 (5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 온도를 상온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 염화메틸렌 / 메탄올 = 0% 에서 10%)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (1.250 g, 119%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 22) 메틸 4-((1-(2-((3S,5R)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00230
메틸 4-((1-(2-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.100 g, 0.22 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.158 g, 2.19 mmol) 그리고 탄산포타슘 (0.303 g, 2.19 mmol)에 에탄올 (4 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.094 g, 85%)을 연노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 23) 메틸 4-((1-(2-((3S,5R)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00231
4-((1-(2-((3S,5R)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.094 g, 0.19 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.037 mL, 0.28 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.019 g, 20%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 4: (화합물 633) 4-((1-(2-((3S,5R)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00232
메틸 4-((1-(2-((3S,5R)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.019 g, 0.04 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.160 mL, 2.62 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.021 g, 0.37 mmol)을 상온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 633 (0.014 g, 76%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.34 (dd, 2 H, J = 7.6, 5.4 Hz), 7.12 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.21 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 4.00 (s, 2 H), 2.68 ~ 2.63 (m, 4 H), 2.57 ~ 2.45 (m, 4 H), 2.43 (s, 3 H), 1.88 (t, 2 H, J = 10.1 Hz), 1.29 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 0.95 (d, 6 H, J = 6.2 Hz); MS (ESI) m/z 495.2 (M++1).
실시예 60: 화합물 639 의 합성
단계 1: (화학식 25) 메틸 4-((1-(4-브로모부틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00233
1.4-다이브로모부탄 (1.283 mL, 10.74 mmol)을 상온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 섞은 혼합물에 메틸 4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트(1.000 g, 3.58 mmol)과 수소화나트륨 (60%, 0.143 g, 3.58 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 20%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물(1.240 g, 84%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 26) 터트-부틸 4-(4-(3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)부틸)피페라진-1-카르복실에이트
Figure pat00234
메틸 4-((1-(4-브로모부틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.500 g, 1.21 mmol), 터트-부틸 피페라진-1-카르복실에이트 (0.337 g, 1.81 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.624 mL, 3.62 mmol)을 상온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 60%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.443 g, 71%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 27) 메틸 4-((2-메틸-1-(4-(피페라진-1-일)부틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00235
터트-부틸 4-(4-(3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)부틸)피페라진-1-카르복실에이트 (0.443 g, 0.85 mmol)과 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 2.131 mL, 8.53 mmol)을 상온에서 1,4-다이옥산 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸 에테르 (10 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 표제의 화합물 (0.288 g, 69%)을 밝은 분홍색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 28, 메틸 4-((1-(4-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)부틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00236
메틸 4-((2-메틸-1-(4-(피페라진-1-일)부틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.288 g, 0.59 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.521 mL, 5.85 mmol) 그리고 탄산포타슘 (0.808 g, 5.85 mmol)에 에탄올 (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.229 g, 80%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 5: (화학식 29, 메틸 4-((1-(4-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)부틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00237
메틸 4-((1-(4-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)부틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.150 g, 0.31 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.060 mL, 0.46 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.095 g, 63%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 6: (화합물 639) 4-((1-(4-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)부틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00238
메틸 4-((1-(4-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)부틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.095 g, 0.19 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액 0.824 mL, 13.47 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.108 g, 1.92 mmol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1 mL) / 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 639 (0.095 g, 100%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H- NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.59 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 4.12 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 4.04 (s, 2 H), 2.44 ~ 2.42 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.36 ~ 2.29 (m, 6 H), 2.25 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.69 ~ 1.61 (m, 2 H), 1.47 ~ 1.40 (m, 2 H), 1.32 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 495.2 (M++1).
실시예 61: 화합물 640 의 합성
단계 1: (화학식 25) 메틸 4-((1-(3-브로모프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00239
1,3-다이브로모프로판 (1.090 mL, 10.74 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (5 mL)에 녹이고 온도를 상온으로 유지하면서 수소화나트륨 (60%, 0.143 g, 3.58 mmol)을 천천히 적가하고 출발물질 (1.000 g, 3.58 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.188 g, 13%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 26) 터트-부틸 4-(3-(3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)피페라진-1-카르복실에이트
Figure pat00240
메틸 4-((1-(3-브로모프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.188 g, 0.47 mmol), 터트-부틸 피페라진-1-카르복실에이트 (0.131 g, 0.70 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.243 mL, 1.41 mmol)을 상온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 20%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.206 g, 87%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 27) 메틸 4-((2-메틸-1-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00241
터트-부틸 4-(3-(3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)피페라진-1-카르복실에이트 (0.206 g, 0.41 mmol)과 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 1.018 mL, 4.07 mmol)을 상온에서 1,4-다이옥산 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸 에테르 (10 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 표제의 화합물 (0.113 g, 66%)을 보라색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 28) 메틸 4-((1-(3-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00242
메틸 4-((2-메틸-1-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.113 g, 0.24 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.210 mL, 2.36 mmol) 그리고 탄산포타슘 (0.326 g, 2.36 mmol)에 에탄올 (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.080 g, 69 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 5: (화학식 29) 메틸 4-((1-(3-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00243
메틸 4-((1-(3-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.080 g, 0.16 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.032 mL, 0.24 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 50%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.031 g, 39%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 6: (화합물 640) 4-((1-(3-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00244
메틸 4-((1-(3-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.032 g, 0.07 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.281 mL, 4.60 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.037 g, 0.66 mmol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1 mL) / 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 640 (0.019 g, 60%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.17 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 4.15 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.02 (s, 2 H), 2.45 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.39 (s, 2 H), 2.35 ~ 2.33 (m, 6 H), 2.19 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 1.80 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 1.33 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 481.2 (M++1).
실시예 62: 화합물 643 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((2-메틸-1-((1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00245
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.200 g, 0.48 mmol), (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠설폰에이트 (0.248 g, 0.97 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.257 mL, 1.45 mmol)에 아세토나이트릴 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축한 다음 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 70% 에서 100%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.036 g, 16%)을 밝은 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 643) N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00246
메틸 4-((2-메틸-1-((1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.036 g, 0.08 mmol)를 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1 mL) / 메탄올 (4 mL)에 섞은 혼합물에 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.956 mL, 15.63 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.044 g, 0.78 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 643 (0.022 g, 61%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.39 - 7.34 (m, 2 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 4.30 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 4.15 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 4.06 (s, 2 H), 4.00 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.55 (m, 1 H), 2.41 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.81 - 1.70 (m, 4 H), 1.38 - 1.31 (m, 4 H), 1.20 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 462.2 (M+ + H).
실시예 63: 화합물 679 의 합성
단계 1: (화학식 42) 메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00247
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.130 g, 0.25 mmol)을 상온에서 메탄올 (3 mL)에 섞은 혼합물에 파라폼알데하이드 (0.037 g, 1.23 mmol)과 아세트산 (0.042 mL, 0.74 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.046 g, 0.74 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 15%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.032 g, 26%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 679) 4-((1-((1-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00248
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.032 g, 0.06 mmol), 하이드록시아민 (50wt% 수용액, 0.039 mL, 0.63 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.036 g, 0.63 mmol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1 mL) / 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 679 (0.017 g, 52%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.14 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.01 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 2.84 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.73 ~ 2.70 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.10 ~ 2.08 (m, 2 H), 1.96 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 1.78 ~ 1.54 (m, 6 H), 1.40 ~ 1.24 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 507.3 (M++1).
실시예 64: 화합물 681 의 합성
단계 1: (화학식 42) 메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-1-아이소프로필피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00249
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.130 g, 0.25 mmol)을 상온에서 메탄올 (3 mL)에 섞은 혼합물에 아세톤 (0.090 mL, 1.23 mmol)과 아세트산 (0.042 mL, 0.74 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.046 g, 0.74 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 15%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.022 g, 17%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 68) 4-((1-((1-((4-플루오로-1-아이소프로필피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00250
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-1-아이소프로필피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.022 g, 0.04 mmol), 하이드록시아민 (50% 수용액, 0.025 mL, 0.41 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.023 g, 0.41 mmol)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1 mL) / 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 681 (0.014 g, 64%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.13 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.01 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.01 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 2.84 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.69 ~ 2.64 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.35 ~ 2.30 (m, 4 H), 1.96 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.78 ~ 1.46 (m, 6 H), 1.40 ~ 1.22 (m, 4 H), 0.95 (d, 2 H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z 535.3 (M++1).
실시예 65: 화합물 695 의 합성
단계 1: (화학식 42) 메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-1-(아이소프로필카바모일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00251
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.100 g, 0.19 mmol), 2-아이소시아네이토프로판 (0.020 mL, 0.21 mmol) 그리고 트리에틸아민 (0.053 mL, 0.38 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 50%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.102 g, 93%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 695) 4-플루오로-4-((4-((3-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-N-아이소프로필피페리딘-1-카르복스아마이드
Figure pat00252
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-1-(아이소프로필카바모일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.102 g, 0.18 mmol), 하이드록시아민 (50% 수용액, 0.541 mL, 8.84 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.099 g, 1.77 mmol)을 상온에서 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 695 (0.094 g, 92%)을 밝은 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.10 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.00 (s, 4 H), 2.94 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 2.84 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.39 (s, 3 H), 1.97 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.73 ~ 1.68 (m, 4 H), 1.59 ~ 1.44 (m, 4 H), 1.41 ~ 1.31 (m, 6 H), 1.05 (d, 6 H, J = 6.5 Hz); MS (ESI) m/z 578.3 (M++1).
실시예 66: 화합물 696 의 합성
단계 1: (화학식 42) 메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00253
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.100 g, 0.19 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (0.024 g, 0.21 mmol) 그리고 트리에틸아민 (0.052 mL, 0.38 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 50%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.106 g, 98%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 696) 4-((1-((1-((4-플루오로-1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00254
메틸 4-((1-((1-((4-플루오로-1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.106 g, 0.19 mmol), 하이드록시아민 (50% 수용액, 0.569 mL, 9.30 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.104 g, 1.86 mmol)을 상온에서 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 696 (0.101 g, 95%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.59 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.03 (s, 2 H), 4.01 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.95 ~ 2.84 (m, 4 H), 2.89 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.02 ~ 1.88 (m, 5 H), 1.80 ~ 1.60 (m, 4 H), 2.39 ~ 1.30 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 571.2 (M++1).
실시예 67: 화합물 697 의 합성
단계 1: (화학식 31) 메틸 4-((1-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00255
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.150 g, 0.36 mmol), 1-(브로모메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 (0.080 mL, 0.44 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.127 mL, 0.73 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 20%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.211 g, 96%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 697, 4-((1-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00256
메틸 4-((1-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.211 g, 0.35 mmol), 하이드록시아민 (50% 수용액, 1.071 mL, 17.51 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.196 g, 3.50 mmol)을 상온에서 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 697 (0.180 g, 85%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.46 ~ 7.32 (m, 3 H), 7.01 (q, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.90 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 6.83 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.41 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.01 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.81 (s, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 2.77 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.37 (s, 3 H), 1.91 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.82 ~ 1.71 (m, 1 H), 1.46 ~ 1.32 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 604.2 (M++1).
실시예 68: 화합물 698 의 합성
단계 1: (화학식 36) 메틸 4-((1-((1-((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00257
메틸 4-((2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.200 g, 0.48 mmol), 1-옥사스파이로[2.5]옥탄 (0.172 mL, 1.45 mmol) 그리고 탄산포타슘 (0.335 g, 2.42 mmol)에 에탄올 (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 50%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.200 g, 84%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 37) 메틸 4-((1-((1-((1-플루오로사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00258
메틸 4-((1-((1-((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.200 g, 0.41 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.080 mL, 0.61 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 50%) 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.029 g, 15%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화합물 698) 4-((1-((1-((1-플루오로사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00259
메틸 4-((1-((1-((1-플루오로사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.029 g, 0.06 mmol), 하이드록시아민 (50% 수용액, 0.181 mL, 2.96 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.033 g, 0.59 mmol)을 상온에서 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 698 (0.017 g, 59%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.83 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.40 ~ 7.30 (m, 3 H), 7.11 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.05 ~ 7.00 (m, 1 H), 6.93 ~ 6.87 (m, 1 H), 4.00 (s, 4 H), 2.84 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 1.95 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 1.77 ~ 1.71 (m, 4 H), 1.51 ~ 1.24 (m, 11 H); MS (ESI) m/z 492.2 (M++1).
실시예 69: 화합물 707 의 합성
단계 1: (화학식 2) 메틸 4-((4-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00260
메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (1.400 g, 6.11 mmol)와 4-플루오로인돌 (0.991 g, 7.33 mmol)에 물 (10 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 150℃에서 5 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5% 에서 30%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.720 g, 42%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 4) 터트-부틸 4-((4-플루오로-3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00261
메틸 4-((4-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.720 g, 2.54 mmol)를 상온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (15 mL)에 섞은 혼합물에 수소화나트륨 (95%, 0.077 g, 3.05 mmol)을 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 터트-부틸 4-((메틸설폰일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (0.895 g, 3.05 mmol)와 요오드화포타슘 (0.506 g, 3.05 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 30%) 및 농축하여 표제의 화합물 (1.030 g, 84%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 5) 메틸 4-((4-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00262
터트-부틸 4-((4-플루오로-3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (1.030 g, 2.14 mmol)에 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 8.037 mL, 32.15 mmol)을 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 아세트산 에틸(5 mL)과 헥산(30 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제의 화합물 (0.875 g, 98%)를 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 6) 메틸 4-((4-플루오로-1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00263
메틸 4-((4-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.875 g, 2.10 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.757 g, 10.49 mmol) 그리고 탄산포타슘 (0.870 g, 6.30 mmol)에 에탄올 (10 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제의 화합물, 0.775 g, 82%, 갈색 액체).
단계 5: (화학식 8, 메틸 4-((4-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00264
메틸 4-((4-플루오로-1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.775 g, 1.71 mmol)를 상온에서 염화메틸렌 (20 mL)에 섞은 혼합물에 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.226 mL, 1.71 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30% 에서 60%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.441 g, 57%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 6: (화합물 707) 4-((4-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00265
메틸 4-((4-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.440 g, 0.97 mmol)를 상온에서 테트라하이드로퓨란 (3 mL) / 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물에 하이드록시아민 (50% 수용액, 2.960 mL, 48.40 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.543 g, 9.68 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 3 시간 동안 교반 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 707 (0.426 g, 97%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 4.02 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.85 - 2.83 (m, 2 H), 2.36 (d, 2 H, J = 22.8 Hz), 1.99 - 1.93 (m, 2 H), 1.71 (m, 1 H), 1.40 - 1.37 (m, 2 H), 1.30 - 1.22 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 456.2 (M+ + H).
실시예 70: 화합물 708 의 합성
단계 1: (화학식 2) 메틸 4-((6-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00266
메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (1.400 g, 6.11 mmol)와 6-플루오로인돌 (0.991 g, 7.33 mmol)에 물 (10 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 5 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5% 에서 30%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.670 g, 39%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 4) 터트-부틸 4-((6-플루오로-3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00267
메틸 4-((6-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.670 g, 2.37 mmol)를 상온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (15 mL)에 섞은 혼합물에 수소화나트륨 (95%, 0.072 g, 2.84 mmol)을 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 터트-부틸 4-((메틸설폰일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (0.833 g, 2.84 mmol)와 요오드화포타슘 (0.471 g, 2.84 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 30%) 및 농축하여 표제의 화합물 (0.697 g, 61%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 5) 메틸 4-((6-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00268
터트-부틸 4-((6-플루오로-3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (0.697 g, 1.45 mmol)에 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 5.439 mL, 21.76 mmol)을 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 아세트산 에틸 (5 mL)과 헥산 (30 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제의 화합물 (0.594 g, 98%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 6) 메틸 4-((6-플루오로-1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00269
메틸 4-((6-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.594 g, 1.43 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.514 g, 7.12 mmol) 그리고 탄산포타슘 (0.591 g, 4.27 mmol)에 에탄올 (10 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제의 화합물, 0.641 g, 99%, 갈색 액체).
단계 5: (화학식 8) 메틸 4-((6-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00270
메틸 4-((6-플루오로-1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.641 g, 1.42 mmol)를 상온에서 염화메틸렌 (20 mL)에 섞은 혼합물에 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.187 mL, 1.42 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30% 에서 60%)으로 정제 및 농축하여 표제의 화합물 (0.341 g, 53%)을 밝은 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 6: (화합물 708) 4-((6-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00271
메틸 4-((6-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.340 g, 0.75 mmol)를 상온에서 테트라하이드로퓨란 (3 mL) / 메탄올 (10 mL)에 섞은 혼합물에 하이드록시아민 (50% 수용액, 4.575 mL, 74.80 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화포타슘 (0.420 g, 7.48 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 화합물 708 (0.312 g, 92%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 - 7.33 (m, 2 H), 7.27 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.18 (s, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 3.97 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.86 - 2.83 (m, 2 H), 2.36 (d, 2 H, J = 22.8 Hz), 1.99 - 1.94 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.40 - 1.38 (m, 2 H), 1.30 - 1.25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 456.2 (M+ + H).
실시예 71: 화합물 713 의 합성
단계 1: (화학식 3) 터트-부틸 3-((메틸설폰일옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00272
터트-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실에이트(3.600 g, 17.89 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (1.523 mL, 19.68 mmol) 그리고 트리에틸아민 (4.959 mL, 35.78 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 10%)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (3.820 g, 76%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 4) 터트-부틸 3-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00273
메틸 4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (3.100 g, 11.10 mmol), 터트-부틸 3-((메틸설폰일옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실에이트 (3.720 g, 13.32 mmol), 수소화나트륨 (60%, 0.577 g, 14.43 mmol) 그리고 포타슘 아이오다이드(2.211 g, 13.32 mmol)을 상온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 20%)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (1.900 g, 37%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 5) 메틸 4-((2-메틸-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00274
터트-부틸 3-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실에이트 (1.900 g, 4.11 mmol)과 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 5.134 mL, 20.54 mmol)을 상온에서 1,4-다이옥산 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에테르 (20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에테르로 세척 및 건조하여 원하는 표제의 화합물 (1.552 g, 95%)을 분홍색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 6) 메틸 4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00275
메틸 4-((2-메틸-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.200 g, 0.50 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (0.362 g, 5.01 mmol) 그리고 탄산포타슘 (0.693 g, 5.01 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 상온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 20%)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.187 g, 86%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 5: (화학식 8) 메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00276
메틸 4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.187 g, 0.43 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.085 mL, 0.65 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 20% 에서 50%)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.102 g, 54%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 6: (화합물 713) 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00277
메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.102 g, 0.23 mmol), 하이드록시아민 (50% 수용액, 0.715 mL, 11.68 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.131 g, 2.34 mmol)을 상온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 713 (0.063 g, 62%)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.91 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.14 ~ 4.04 (m, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 2.82 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.61 ~ 2.56 (m, 4 H), 2.43 (s, 3 H), 2.36 (t, 2 H, J = 8.2 Hz), 1.86 ~ 1.71 (m, 1 H), 1.51 ~ 1.41 (m, 1 H), 1.36 (d, 3 H, J = 5.8 Hz), 1.30 (d, 3 H, J = 5.8 Hz); MS (ESI) m/z 438.2 (M++1).
실시예 72: 화합물 728 의 합성
단계 1: (화학식 52) 터트-부틸 4-((2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00278
2-메틸인돌 (5.000 g, 38.12 mmol), 터트-부틸 4-((메틸설폰일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (13.42 g, 45.74 mmol), 수소화나트륨 (60%, 1.982 g, 49.55 mmol) 그리고 요오드화포타슘 (7.593 g, 45.74 mmol)을 60 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 상온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 30%)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (10.03 g, 80%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 53) 2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌 염산염
Figure pat00279
터트-부틸 4-((2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (3.000 g, 9.13 mmol)과 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 11.42 mL, 45.67 mmol)을 상온에서 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에테르 (50 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 표제의 화합물 (2.067 g, 99%)을 붉은색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 54) (4-((2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)메탄온
Figure pat00280
2-메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌 염산염 (1.200 g, 4.53 mmol), 1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄카르복시산 (1.146 mL, 9.06 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (2.606 g, 13.60 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 무수물 (1.837 g, 13.60 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (2.343 mL, 13.60 mmol)을 60 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 24 시간 동안 교반한 후, 온도를 상온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 50%)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.963 g, 56%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 55) 2-메틸-1-((1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌
Figure pat00281
(4-((2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)메탄온 (0.963 g, 2.55 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹이고 온도를 상온으로 유지하면서 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액, 7.634 mL, 7.63 mmol)을 천천히 가하고 3 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 메탄올 (10.31 mL, 254.47 mmol)를 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 30%)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.430 g, 46%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 5: (화학식 56, 메틸 4-((2-메틸-1-((1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00282
(4-((2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)메탄온 (0.430 g, 1.14 mmol)과 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.286 g, 1.25 mmol)을 물 (5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 온도를 상온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 15%)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제의 화합물 (0.174 g, 30%)을 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 6: (화합물 728, N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pat00283
메틸 4-((2-메틸-1-((1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.174 g, 0.34 mmol), 하이드록시아민 (50% 수용액, 0.208 mL, 3.40 mmol) 그리고 수산화포타슘 (0.191 g, 3.40 mmol)을 상온에서 메탄올(2 mL) / 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 728 (0.174 g, 100%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CH3OD) d 7.57 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.14 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.02 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.88 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.06 (s, 2 H), 3.99 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.81 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.48 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.21 ~ 2.14 (m, 2 H), 2.10 ~ 2.01 (m, 4 H), 1.97 ~ 1.87 (m, 2 H), 1.86 ~ 1.78 (m, 1 H), 1.48 ~ 1.38 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 514.3 (M++1).
실시예 73: 화합물 747 의 합성
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00284
메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)벤조에이트 (0.100 g, 0.22 mmol)를 상온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액에 하이드록시아민 (50% 수용액, 1.349 mL, 22.05 mmol)과 수산화포타슘 (0.124 g, 2.21 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (화합물 747, 0.062 g, 62%, 밝은 노란색 고체).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H, J = 3.4 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.36 (s, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 5.98 (d, 1 H, J = 4.3 Hz), 5.86 (d, 1 H, J = 4.3 Hz), 4.09 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.86 - 2.83 (m, 2 H), 2.37 (d, 2 H, J = 22.6 Hz), 2.00 - 1.94 (m, 2 H), 1.79 (m, 1 H), 1.41 - 1.39 (m, 2 H), 1.31 (s, 3 H), 1.28 - 1.25 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 455.2 (M+ + H).
실시예 74: 화합물 748 의 합성
단계 1: (화학식 58) 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pat00285
7-아자인돌 (5.000 g, 42.32 mmol)을 0 ℃에서 카본테트라클로라이드 (150 mL)에 섞은 혼합물에 브로민 (2.182 mL, 42.32 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 0.5 N 염산 수용액 (500 mL)을 붓고 추출하였다. 물층에 0.5 N 수산화나트륨 수용액 (700 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 씻어준 다음 건조하여 표제의 화합물 (4.820 g, 58%)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 59) 터트-부틸 4-((3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
Figure pat00286
3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.000 g, 10.15 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (50 mL)에 섞은 혼합물에 수소화나트륨 (95%, 0.308 g, 12.18 mmol)을 첨가하고 상온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후, 터트-부틸 4-((메틸설폰일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (3.574 g, 12.18 mmol)와 요오드화포타슘 (2.022 g, 12.18 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 20% 에서 50%) 및 농축하여 표제의 화합물 (2.900 g, 73%)를 밝은 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 60) 3-브로모-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 염산염
Figure pat00287
터트-부틸 4-((3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트 (2.900 g, 7.36 mmol)에 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 14.709 mL, 58.84 mmol)을 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 아세트산 에틸 (20 mL)과 헥산 (100 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제의 화합물 (2.680 g, 99%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 61) 1-(4-((3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pat00288
3-브로모-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 염산염 (2.680 g, 7.30 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (3.290 mL, 36.50 mmol) 그리고 탄산포타슘 (5.045 g, 36.50 mmol)에 물 (10 mL) / 에탄올 (20 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 시간 동안 가열한 후 상온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제의 화합물, 2.130 g, 80%).
단계 5: (화학식 62, 3-브로모-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘)
Figure pat00289
1-(4-((3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (2.130 g, 5.82 mmol)을 상온에서 염화메틸렌 (30 mL)에 섞은 혼합물에 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.845 mL, 6.40 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30% 에서 60%) 및 농축하여 표제의 화합물 (1.140 g, 53%)를 무색 액체 형태로 얻었다.
단계 6: (화학식 63, (1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)리튬
Figure pat00290
3-브로모-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.140 g, 3.10 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 mL)에 녹이고 온도를 -78 ℃로 유지하면서 n-부틸리튬 (1.6 M 헥산 용액, 2.128 mL, 3.41 mmol)을 천천히 가하고 10 분 동안 교반한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제의 화합물, 0.913 g, 100 %, 0.16 M 노란색 용액).
단계 7: (화학식 64) 메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)벤조에이트
Figure pat00291
메틸 4-폼일벤조에이트(methyl 4-formylbenzoate) (0.761 g, 4.64 mmol)를 -78 ℃에서 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 용액에 (1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)리튬 (0.16 M 테트라하이드로퓨란 용액, 19.946 mL, 3.09 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 20% 에서 60%)으로 정제 및 농축하여 표제의 화합물 (0.884 g, 63%)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 8: (화학식 65) 메틸 4-(클로로(1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00292
메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)벤조에이트 (0.770 g, 1.70 mmol)를 상온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 메탄설폰일 클로라이드 (0.233 g, 2.04 mmol)와 다이아이소프로필에틸아민 (0.445 mL, 2.55 mmol)을 첨가하고 40 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 상온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제의 화합물, 0.800 g, 100%, 갈색 액체).
단계 9: (화학식 66) 메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00293
메틸 4-(클로로(1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)벤조에이트 (0.800 g, 1.70 mmol)와 아연 (0.222 g, 3.39 mmol)을 상온에서 아세트산 (5 mL)에 섞은 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 상온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30% 에서 60%)으로 정제 및 농축하여 표제의 화합물 (0.246 g, 33%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 10: (화합물 748) 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00294
메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)벤조에이트 (0.246 g, 0.56 mmol)를 상온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액에 하이드록시아민 (50% 수용액, 2.407 mL, 39.36 mmol)과 수산화포타슘(0.315 g, 5.62 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 화합물 748 (0.183 g, 74%)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (m, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.00 (m, 1 H), 4.10 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 4.07 (s, 2 H), 2.85 - 2.82 (m, 2 H), 2.37 (d, 2 H, J = 22.8 Hz), 2.00 - 1.95 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.40 - 1.38 (m, 2 H), 1.30 (s, 3 H), 1.27 - 1.22 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 439.2 (M+ + H).
실시예 75: 화합물 749 의 합성
단계 1: (화학식 51) 메틸 4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00295
메틸 4-((1-(아제티딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.200 g, 0.52 mmol), 3-(브로모메틸)-3-플루오로옥세탄 (0.263 g, 1.56 mmol) 그리고 다이아이소프로필에틸아민 (0.272 mL, 1.56 mmol)을 아세토나이트릴 (3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 상온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 40% 에서 70%)으로 정제 및 농축하여 표제의 화합물 (0.083 g, 37%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (화합물 749) 4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00296
메틸 4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.083 g, 0.19 mmol)를 상온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액에 하이드록시아민 (50% 수용액, 1.163 mL, 19.01 mmol)과 수산화포타슘(0.107 g, 1.90 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 화합물 749 (0.072 g, 87%)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.04 (t, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.92 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.57 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.53 - 4.50 (m, 2 H), 4.46 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 4.31 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 4.05 (s, 2 H), 3.27 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.00 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.86 - 2.80 (m, 3 H), 2.41 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 438.1 (M+ + H).
실시예 76: 화합물 750 의 합성
단계 1: (화학식 3) 터트-부틸 3-((메틸설폰일옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실에이트
Figure pat00297
터트-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복실에이트(1.000 g, 5.34 mmol)를 상온에서 염화메틸렌 (20 mL)에 녹인 용액에 메탄설폰일 클로라이드 (0.537 mL, 6.94 mmol)와 트라이에틸아민 (1.095 mL, 8.01 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 50% 에서 70%)으로 정제 및 농축하여 표제의 화합물 (1.380 g, 97%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 2: (화학식 4) 터트-부틸 3-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실에이트
Figure pat00298
메틸 4-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트(1.200 g, 4.30 mmol)를 상온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (30 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨 (95%, 0.130 g, 5.16 mmol)을 가하고 같은 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 터트-부틸 3-((메틸설폰일옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실에이트(1.368 g, 5.16 mmol)와 요오드화포타슘 (0.856 g, 5.16 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 2 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 상온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 30%)으로 정제 및 농축하여 표제의 화합물 (1.100 g, 57%)를 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: (화학식 5) 메틸 4-((1-(아제티딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염
Figure pat00299
터트-부틸 3-((3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실에이트 (1.100 g, 2.45 mmol)를 상온에서 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹인 용액에 염산 (4.0 M, 1,4-다이옥산 용액, 9.196 mL, 36.79 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 아세트산 에틸 (20 mL)과 헥산 (100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 표제의 화합물 (0.930 g, 99%)를 분홍색 고체 형태로 얻었다.
단계 4: (화학식 6) 메틸 4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00300
메틸 4-((1-(아제티딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 염산염 (0.700 g, 1.82 mmol), 2,2-다이메틸옥시란 (1.311 g, 18.19 mmol) 그리고 탄산포타슘 (1.257 g, 9.09 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 상온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 40% 에서 70%)으로 정제 및 농축하여 표제의 화합물 (0.442 g, 58%)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
단계 5: (화학식 8) 메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00301
메틸 4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.442 g, 1.05 mmol)를 상온에서 염화메틸렌 (20 mL)에 녹인 용액에 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.167 mL, 1.26 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30% 에서 60%)으로 정제 및 농축하여 표제의 화합물 (0.148 g, 33%)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
단계 6: (화합물 750) 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
Figure pat00302
메틸 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤조에이트 (0.148 g, 0.35 mmol)를 상온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액에 하이드록시아민 (50% 수용액, 2.142 mL, 35.03 mmol)과 수산화포타슘 (0.197 g, 3.50 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 화합물 750 (0.126 g, 85%)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.04 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.92 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.32 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 4.05 (s, 2 H), 3.22 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.95 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.78 (m, 1 H), 2.46 (d, 2 H, J = 21.4 Hz), 2.42 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 424.2 (M+ + H).
상기화합물 구조식은 하기 [표 11] ~ [표 16]에 표시된 바와 같다.
[표 11]
Figure pat00303
[표 12]
Figure pat00304

Figure pat00305
[표 13]
Figure pat00306
[표 14]
Figure pat00307
[표 15]
Figure pat00308
[표 16]
Figure pat00309
화합물 153 :
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 154 :
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 155 :
N-하이드록시-4-((2-(몰포리노메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 196 :
N-하이드록시-4-((1-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 197 :
N-하이드록시-4-((1-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 198 :
N-하이드록시-4-((1-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 199 :
(S)-N-하이드록시-4-((1-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 200 :
(S)-N-하이드록시-4-((1-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 201 :
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 243 :
N-하이드록시-6-((2-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴아마이드
화합물 244 :
N-하이드록시-6-((2-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴아마이드
화합물 528 :
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 550 :
4-((1-(2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 551 :
(S)-4-((1-(2-(2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 553 :
4-((1-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 556 :
4-((1-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 558 :
4-((1-((1-부틸피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 559 :
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-펜에틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 562 :
3-플루오로-4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 563 :
4-((1-(2-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 564 :
4-((1-(2-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 581 :
4-((1-(2-(1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 582 :
4-((5-플루오로-1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 584 :
4-((1-((1-((4-플루오로-테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 585 :
4-((1-((1-((4-플루오로-테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 586 :
N-하이드록시-4-((1-(2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 587 :
(S)-4-((5-플루오로-1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 588 :
4-((5-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 589 :
(S)-4-((5-플루오로-1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 590 :
4-((5-플루오로-1-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 591 :
4-((1-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 592 :
(S)-N-하이드록시-4-((1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 593 :
(S)-4-((1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 594 :
N-하이드록시-4-((1-(2-(3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 600 :
4-((2-부틸-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 601 :
N-하이드록시-4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 602 :
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 603 :
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(3-(싸이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 608 :
N-하이드록시-4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 609 :
4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 610 :
터트-부틸 4-플루오로-4-((4-((3-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
화합물 611 :
4-((1-((1-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 612 :
4-((1-((1-((1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 613 :
4-((1-((1-((4-플루오로-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 614 :
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 615 :
4-((1-((1-((4-플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 616 :
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 619 :
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(2,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 620 :
4-((1-((1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 621 :
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 622 :
4-((1-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 623 :
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 624 :
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 625 :
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 626 :
4-((2-(3,5-다이플루오로페닐)-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 627 :
4-((2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 631 :
4-((1-((1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 632 :
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 633 :
4-((1-(2-((3S,5R)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 639 :
4-((1-(4-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)부틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 640 :
4-((1-(3-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 643 :
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 679 :
4-((1-((1-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 681 :
4-((1-((1-((4-플루오로-1-아이소프로필피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 695 :
4-플루오로-4-((4-((3-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-N-아이소프로필피페리딘-1-카르복스아마이드
화합물 696 :
4-((1-((1-((4-플루오로-1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 697 :
4-((1-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 698 :
4-((1-((1-((1-플루오로사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 707 :
4-((4-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 708 :
4-((6-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 713 :
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 728 :
N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 747 :
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 748 :
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 749 :
4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
화합물 750 :
4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
본 발명 화합물의 활성 측정-실험 프로토콜
<실시예 1> HDAC 효소 활성 억제 검색(in vitro)
1.HDAC 효소 활성 시험 (HDAC1, HDAC6) 방법
HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay Kit (Enzolifesciences : BML-AK511)와 HDAC6 human recombinant (Calbiochem : 382180)를 이용하여 assay를 하였다. Kit의 assay mixture에 실시예의 화합물을 HDAC1 assay 경우 화합물을 각각 100, 1000, 10000 nM 농도로 처리하였고, HDAC6 assay 경우 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM 농도로 실시예의 화합물을 각각 처리하였다. 37℃에서 60 min 동안 반응을 진행시킨 후 Developer를 처리하여 37℃에서 30 min 동안 진행한 후에 fluorescence를 정량하였다. HDAC6 활성 억제능 (μM)은 수치가 낮을수록 enzyme 활성 억제가 우수한 것이며 선택적인 HDAC6 억제제의 경우 HDAC1 (μM)의 억제는 하지 않아야 하므로 활성 수치가 높을수록 선택성이 우수한 화합물이다.
2. HDAC 효소 활성 억제능 (HDAC 1, 6) 결과
[표 17]
Figure pat00310
Figure pat00311
Figure pat00312

Figure pat00313
3. Western blot 분석 방법
HDAC class1의 substrate인 Histone H3, H4와 HDAC6의 대표적인 substrate인 tubulin의 아세틸화 정도를 웨스턴 블랏을 통해 확인하여 화합물528의 세포내 HDAC6의 선택적 억제를 확인하였다.
RPMI8226 (1.0 x 106cells/well) 세포를 six-well plate에 seeding 후, 화합물 528을 각 농도별로 처리하였다. 24시간 후에 RIPA buffer로 단백질을 추출하여 Bradford 법으로 정량하였다. 25㎍의 단백질을 sample buffer에 녹여 4~12% gradient gel에서 전기영동한 후 nitrocellulose membrane에 50분간 transfer하였다. 5% skim milk 용액에 1시간 동안 blocking하였다. 5% skim milk에 anti-acetyl H3(1:2,000), anti-acetyl H4(1:5,000), anti-acetyl tubulin(1:5,000)와 anti-β-actin antibody(1:10,000)를 넣고 membrane을 담구어 4℃ 에서 16시간 동안 반응시킨 후, 1X TBS-T로 10분씩 3번 씻어 주었다. 5% skim milk에 IgG-HRP antibody(1:5,000)를 넣고 membrane을 담구어 상온에서 40분 동안 반응시킨 후, 1X TBS-T로 10분씩 3번 씻어 주었다. ECL 용액을 이용하여 LAS 3000으로 확인하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 528은 Tubulin acetylation (HDAC6)은 100 nM 정도의 낮은 농도에서 발현이 되어, 낮은 농도부터 활성이 우수함을 확인할 수 있었다. 반면, Histone acetylation (HDAC1)은 화합물 3 uM이 되어야만 발현되어, 낮은 농도에서 활성이 거의 없음을 확인할 수 있었다. 이러한 Tubulin과 Histone의 발현 농도 차이를 통해 우수한 세포 선택성을 확인하였다.
이러한 Tubulin과 Histone의 발현 농도 차이를 통해 본 발명 신규 카본-카본 연결된 인돌 유도체 화합물의 우수한 세포 선택성을 확인하였다.
<실시예 3> 화합물 528 마우스에서의 뇌조직 분포 실험 (in vivo)
ICR mice에서 본 발명 화합물의 뇌조직에서의 분포를 확인하였다. 경구(PO)로 본 발명의 화합물을 50 mg/kg을 투여한 후 0.5, 1 및 2시간에 마우스 안와정맥 총에서 혈액을 채집하고 안락사 시킨 후 뇌 조직(대뇌, 소뇌 및 연수 조직을 포함)을 적출하였다.
혈액을 원심분리(13000 rpm, 4 분) 후 30 μL의 혈장을 취한 후 유기용매(메탄올에 녹인 90wt% 아세토니트릴)를 가하여 제단백하고 및 이를 원심분리하여 상층액을 취하는 추출과정을 수행하였다.
또한 분리된 뇌 조직에 saline을 가해 homogenizer를 이용, 균질화하였다. 이 균질 희석액 중 100 μL의 시료를 취해 유기용매(메탄올에 녹인 90wt% 아세토니트릴)를 가하여 제단백 및 하고 이를 원심분리하여 상층액을 취해 추출과정을 수행하였다. 각 전처리한 혈장 및 뇌조직 균질액 중 본 발명의 화합물의 농도를 LC-MS/MS를 이용하여 분석하였다.
산출된 혈장 및 뇌조직에서의 농도(brain/plasma)를 구하여 아래 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물은 각 시간에서 혈장 농도 대비 50% 이상의 뇌조직 분포를 나타내었다. 즉 뇌에 많은 양의 화합물이 분포하여 화합물 528이 뇌질환 적응증에 사용할 수 있음을 확인하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
    Figure pat00314

    상기 화학식 1식에서,
    R1은 독립적으로 수소, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, -NH2, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, -CF3, 아릴, N, O 및 S 중에서 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴,
    Figure pat00315
    또는
    Figure pat00316
    이고, (여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시 또는 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬로 치환 가능하다);
    R2는 수소, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, -NH2, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-10의 알킬알콕시(-C1-5-O-C1-5알킬), 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, -CF3, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬-할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬하이드록사이드(-C1-5알킬-OH)이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 -OH이며;
    R5는 수소, 할로젠, -CF3, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이며;
    n1 및 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    A 는
    Figure pat00317
    , N, O 및 S 중의 하나 또는 두개를 포함하는 3원 내지 8원의 C2-12헤테로시클로알킬, N, O 및 S 중의 하나 또는 두개를 포함하는 3원 내지 8원의 C2-C12의 헤테로아릴이며(상기 A에서 Y는 C 또는 N이고; Z는 C, O 또는 N이며; R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, -NH2, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-10의 알킬알콕시(-C1-5-O-C1-5알킬), 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, -CF3, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬-할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬하이드록사이드(-C1-5알킬-OH)이고; n3 및 n4는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다);
    Xa, Xb1, Xb2, Xb3, Xb4는 독립적으로 C 또는 N 이고;
    B 및 D는 독립적으로 -H, C 또는 할로젠이고(여기서, 상기 B 및 D가 H 또는 할로젠인 경우 B 및 D와 연결된 Ra, Rb, Rc, Rd, 또는 Re는 존재하지 않는다);
    m는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    Ra는 수소, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, C3-12의 시클로알킬, 페닐, -OH, N 및 O 중의 하나 또는 두 개 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    Rb는 아무것도 없거나 수소, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, -C3-12의 시클로알킬, N 및 O중의 하나 또는 두 개를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 페닐이고;
    (상기 Ra 또는 Rb에 있어서, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, -C3-12의 시클로알킬 및 페닐은 각각 독립적으로 비치환되거나 할로젠, -CN, 싸이아졸(thiazole), 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알콕시 또는 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬로 치환 가능하다)
    Rc는 수소, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, -CO(O)C1-5알킬, 아릴, N, O 및 S 중의 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴, -C3-12의 시클로알킬, -OH, 또는 페닐이고;
    Rd는 수소, 할로젠, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, -C3-12의 시클로알킬, -OH, 또는 페닐이고;
    Rc와 Rd는 서로 연결되어 이루어진 C3-8의 시클로알킬, N, O 및 S 중 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 시클로헤테로알킬을 형성 할 수 있으며;
    Re는 수소, 할로젠, -CF3, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-3과불소화알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, N, O 및 S 중 적어도 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로시클로알킬, -C3-12의 시클로알킬, 아릴, N, O 및 S 중 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴, NH2, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 -NHC1-5알킬, -N-(직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬)2, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬로 치환된 아릴이고,
    (여기서, 상기 Rc, Rd 또는 Re에서 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, -C3-12의 시클로알킬, N, O 및 S 중 적어도 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 시클로헤테로알킬, 아릴, N, O 및 S 중 하나 또는 두 개를 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴 또는 Rc 및 Rd가 연결되어 형성된 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 할로젠, -CF3, -CN, 싸이아졸(Thiazole), 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 -C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 -C(=O)C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 -C(=O)OC1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 -C(=O)NHC1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 SO2C1-5알킬, -CF3,
    Figure pat00318
    또는
    Figure pat00319
    로 치환 가능하다).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 상기 A는
    Figure pat00320
    인 것인 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 독립적으로 수소인 것인 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 할로겐은 -F인 것인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R1은 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐,
    Figure pat00321
    , 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 여기서 상기 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐은 비치환되거나 또는 하나 또는 두 개의 -F 또는 CF3의 치환된 것인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 B 및 D는 독립적으로 탄소(C)인 것인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 Rc 및 Rd가 서로 연결되어 형성된 시클로헤테로알킬은
    Figure pat00322
    또는
    Figure pat00323
    인 것인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기의 화합물인 것인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
    N-하이드록시-4-((2-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((2-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((2-(몰포리노메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((1-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((1-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((1-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    (S)-N-하이드록시-4-((1-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    (S)-N-하이드록시-4-((1-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((2-메틸-1-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    N-하이드록시-6-((2-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴아마이드
    N-하이드록시-6-((2-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-3-일)메틸)니코틴아마이드
    4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-(2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    (S)-4-((1-(2-(2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-부틸피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-펜에틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    3-플루오로-4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-(2-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-(2-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-(2-(1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((5-플루오로-1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-((4-플루오로-테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-((4-플루오로-테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((1-(2-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    (S)-4-((5-플루오로-1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((5-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    (S)-4-((5-플루오로-1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((5-플루오로-1-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    (S)-N-하이드록시-4-((1-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    (S)-4-((1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((1-(2-(3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    4-((2-부틸-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(3-(싸이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((1-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    터트-부틸 4-플루오로-4-((4-((3-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실에이트
    4-((1-((1-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-((1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-((4-플루오로-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-((4-플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(2,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    4-((1-((1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    4-((1-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((2-(3,5-다이플루오로페닐)-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    4-((1-(2-((3S,5R)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-(4-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)부틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-(3-(4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)프로필)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    4-((1-((1-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-((4-플루오로-1-아이소프로필피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-플루오로-4-((4-((3-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2-메틸-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-N-아이소프로필피페리딘-1-카르복스아마이드
    4-((1-((1-((4-플루오로-1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-((1-플루오로사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((4-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((6-플루오로-1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    N-하이드록시-4-((2-메틸-1-((1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)벤즈아마이드
    4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
    4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 4-((1-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 것인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 4-((1-((1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 것인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 히스톤탈아세틸효소(HDAC)의 활성과 관련된 질병이 예방 또는 치료용인 것인 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 HADC의 활성과 관련된 질병은 세포 증식성 질병, 상염색체 우성 질환, 섬유증, 자가 면역 질환, 당뇨병, 급성 신경 질환, 만성 신경 질환, 비대증, 출혈성 심부전, 근위축성 축색 경화증, 녹내장, 신생혈관 형성과 관련된 안질환 또는 알츠하이머병인 것인 약제학적 조성물.
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