KR20150060224A - 신규한 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00071

상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물은 활동성 및 비활동성 결핵균에 대해 우수한 억제 효과를 나타내므로, 결핵의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물{Novel bicyclic nitroimidazole carbamate compounds, process for preparation thereof and pharmaceutical composition for preventing or treating tuberculosis containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
항결핵 효과가 있는 PA-824는 니트로이미다졸계 화합물로 현재 임상연구 중에 있고(문헌 [C. Kendall Stover 등, Nature 2000, 405, 962-966], [Pipeline of TB Allience, www.tballiance.org, 2013] 참고), 또 다른 니트로이미다졸계 화합물인 OPC-67683 역시 항결핵제로서 PA-824보다는 빠른 단계의 임상연구 중에 있으며, 최근에는 TBA-354 화합물이 전임상 개발단계에 있다(문헌 [Hirofumi Sasaki 등, J. Med. Chem. 2006, 49, 7854-7860], [Pilho Kim등, J. Med . Chem. 2009, 52, 1329-1344], [Andrew M. Thompson등, J. Med . Chem. 2011, 54, 6563-6585], [Adrian Blaser등, J. Med . Chem. 2012, 55, 312-326], [Jiricek, Jan등, WO2007/075872], [Ding, Charles, Z. 등 WO2009/120789], [Dennyl, William, Alexander등, WO2011/014774], [Thompson, Andrew, M. 등 WO2011/014776] 참고).
결핵은 완치를 위해서는 오랜 치료기간을 투자해야 하는 난치성 질환으로, 치료기간의 단축을 위해 중요하다고 생각되는 요인 중 하나인 비활동성 결핵균에 대해 니트로이미다졸계 화합물들이 좋은 약효를 보이고 있다. 특히, 바이사이클클릭니트로이미다졸은 최근에도 계속 연구가 진행되고 있으며(문헌 [William Denny 등, J. Med. Chem. 2010, 53, 282-294], [Kawano, Yoshikazu 등, WO 2012/141338]참고), 니트로이미다졸계 화합물의 항결핵 효과에 대한 연구도 보고된 바 있다(문헌 [김필호 등, J. Med. Chem. 2009, 52, 1317-1328] 및 대한민국 특허출원 제 2009-103041호 참고).
이러한 배경에서, 본 발명자들은 기존의 모노시클릭 니트로이미다졸계 화합물에 비해 결핵균, 특히 비활동성 결핵균에 우수한 억제 효과를 나타내는 신규한 바이사이클로 니트로이미다졸 카바메이트 화합물을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
WO2007/075872 WO2009/120789 WO2011/014774 WO2011/014776 WO 2012/141338 대한민국 특허출원 제 2009-103041호
C. Kendall Stover 등, Nature 2000, 405, 962-966 Pipeline of TB Allience, www.tballiance.org, 2013 Hirofumi Sasaki 등, J. Med. Chem. 2006, 49, 7854-7860 Pilho Kim등, J. Med. Chem. 2009, 52, 1329-1344 Andrew M. Thompson등, J. Med. Chem. 2011, 54, 6563-6585 Adrian Blaser등, J. Med. Chem. 2012, 55, 312-326 William Denny 등, J. Med. Chem. 2010, 53, 282-294 김필호 등, J. Med. Chem. 2009, 52, 1317-1328
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 바이사이클로 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 바이사이클로 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 바이사이클로 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴옥시(C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C3-C20)시클로알킬, (C2-C7)알케닐 또는 SO2R3이거나, 상기 R1과 R2는 -L1-N(R4)-L2-로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며, 단 R1과 R2는 동시에 수소가 아니고;
R3은 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 (C1-C5)알킬렌이고;
R4는 (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C1-C10)알킬이고;
상기 R1 및 R2의 아릴, 아르알킬, 아릴옥시아릴, 아르알킬옥시아릴, R3의 알킬, 아릴, R4의 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시아릴, 아르알킬옥시알킬은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, 시아노, 히드록시, 아미노, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아릴카보닐, (C2-C7)알케닐, (C3-C20)시클로알킬, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원소를 포함한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규한 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 활동성 및 비활동성 결핵균에 대해 우수한 억제 효과를 나타내므로 결핵의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이 때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴옥시(C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C3-C20)시클로알킬, (C2-C7)알케닐 또는 SO2R3이거나, 상기 R1과 R2는 -L1-N(R4)-L2-로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며, 단 R1과 R2는 동시에 수소가 아니고;
R3은 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 (C1-C5)알킬렌이고;
R4는 (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C1-C10)알킬이고;
상기 R1 및 R2의 아릴, 아르알킬, 아릴옥시아릴, 아르알킬옥시아릴, R3의 알킬, 아릴, R4의 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시아릴, 아르알킬옥시알킬은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, 시아노, 히드록시, 아미노, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아릴카보닐, (C2-C7)알케닐, (C3-C20)시클로알킬, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원소를 포함한다.
본 발명에 따른 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 유도체는 하기 화학식 2 또는 3으로 표시될 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
상기 화학식 2 및 3에서, R2 및 R4는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
바람직하게 상기 식에서, R2는 (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴옥시(C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴 또는 SO2R3이고, R3은 (C6-C20)아릴이고, R4는 (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C1-C10)알킬이고, 상기 R2의 아릴, 아르알킬, 아릴옥시아릴, 아르알킬옥시아릴, R3의 아릴, 및 R4의 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시아릴 또는 아르알킬옥시알킬은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
보다 바람직하게, 상기 식에서 상기 R2는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 페녹시페닐, 벤질옥시페닐, 벤질 또는 페닐술포닐이고, R4는 벤질, 벤질옥시페닐, 벤질옥시에틸 또는 페닐이고, R2의 페닐, 나프틸, 바이페닐, 페녹시페닐, 벤질옥시페닐, 벤질 또는 페닐술포닐, 및 R4의 벤질, 벤질옥시페닐, 벤질옥시에틸 또는 페닐은 각각 독립적으로 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 니트로, 트리플루오로메틸, 에톡시카보닐, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물로서 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
1) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 m-톨릴카바메이트,
2) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-메톡시페닐카바메이트,
3) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-클로로페닐카바메이트,
4) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 2,4-디클로로페닐카바메이트,
5) 에틸 3-(((2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메톡시)카보닐아미노)벤조에이트,
6) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-클로로페닐술포닐카바메이트,
7) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바메이트,
8) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐카바메이트,
9) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐카바메이트,
10) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(4-(트리플루오로메틸) 벤질옥시)페닐카바메이트,
11) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트,
12) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)피페라진-1-카복실레이트,
13) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트,
14) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카볼실레이트,
15) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(트리프루오로메틸)벤질 카바메이트,
16) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)페닐 카바메이트,
17) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(트리플루오로메톡시)페닐 카바메이트,
18) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸나프탈렌-1-일카바메이트,
19) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-니트로페닐 카바메이트,
20) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 페닐 카바메이트,
21) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 3-플루오로페닐 카바메이트 및
22) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 3-(트리플루오로메틸)페닐 카바메이트.
본 발명의 상기 화학식 1의 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 용매화물, 수화물 및 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 용매화물, 수화물 및 약제학적으로 허용가능한 염 역시 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물의 라세미체 및 입체이성질체를 모두 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"이란 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"이란, 선형 또는 분지형의 포화된 C1 내지 C10의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미한다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"란 -ORa 기를 의미하는 것으로, 여기서 Ra는 앞서 정의한 바와 같은 알킬이다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 나프틸, 페난트레닐 등과 같은 융합된 기 뿐만 아니라 페닐, 치환된 페닐 등과 같은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5원 내지 10원의 일환으로서 퓨릴, 티엔일, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸일, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,5-싸이아다이아졸릴, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 1,2,4-싸이아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 1,2,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이아진일, 신놀린일, 프테리딘일, 퓨린일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일, 또는 이환으로써 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤조옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조[b]싸이오펜일, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤즈아이소옥사졸일, 벤즈이미다졸릴, 싸이아나프텐일, 아이소싸이아나프텐일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 아이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리진일, 인다졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라진일, 퀸옥살린일, 퀴나졸린일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 또는 벤즈옥사진일 등을 일컫는다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 탄소 고리원수 3 내지 6의 단환상 알킬 기 뿐만 아니라 두 개 이상의 단환상 알킬이 융합된 다환상 알킬 기를 의미한다. 구체적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 둘 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 선형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미한다. 여기서 사용된 "알케닐"의 예로는 에텐일 및 프로펜일을 들 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다.
상기 화학식 1의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물은 하기 화학식 1a 의 바이사이클로 니트로이미다졸 옥사진 화합물을 화학식 4와 같은 이소시아네이트 유도체 화합물들, 화학식 5와 같은 피페라진 유도체 화합물들, 화학식 7과 같은 아민 유도체 화합물들과 반응시켜 수득 할 수 있었다.
[화학식 1a]
Figure pat00005
[화학식 4]
R2-NCO
[화학식 5]
Figure pat00006
[화학식 7]
Figure pat00007
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴옥시(C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C20)알킬옥시(C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C3-C20)시클로알킬, (C2-C7)알케닐 또는 SO2R3이거나, 상기 R1과 R2는 -L1-N(R4)-L2-로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며, 단 R1과 R2는 동시에 수소가 아니고;
R3은 (C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 (C1-C5)알킬렌이고;
R4는 (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C20)알킬, (C6-C20)아르(C1-C20)알킬옥시(C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아르(C1-C20)알킬옥시(C1-C20)알킬이고;
상기 R1 및 R2의 아릴, 아르알킬, 아릴옥시아릴, 아르알킬옥시아릴, R3의 알킬, 아릴, R4의 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시아릴, 아르알킬옥시알킬은 각각 독립적으로 (C1-C20)알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, (C1-C20)알콕시카보닐, 할로(C1-C20)알콕시, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아르(C1-C20)알킬카보닐, 시아노, 히드록시, 아미노, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아릴카보닐, (C2-C7)알케닐, (C3-C20)시클로알킬, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물들은 하기의 반응식들로 표시되는 합성경로에 따라 제조 할 수 있다.
먼저, 상기 화학식 1a 의 바이사이클로 니트로이미다졸 옥사진 화합물은 하기 반응식 1로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다:
[반응식 1]
Figure pat00008
상기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 본 발명의 화합물 A의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 먼저 4-니트로-1H-이미다졸을 출발물질로 하여 중간체인 화합물 1a인 2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸을 제조하고 이것과 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)에탄올을 반응시켜 목적화합물 A를 제조하였다.
또한, 상기 화학식 1a 의 바이사이클로 니트로이미다졸 옥사진 화합물의 입체 이성질체인 화합물 B는 하기 반응식 2로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다:
[반응식 2]
Figure pat00009
상기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 본 발명의 화합물 B의 제조방법은 (R)-2-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)에탄올 (2a)을 브롬화 한 후 2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸 (1a)과 반응식 1에서와 같은 방법으로 반응시켜 화합물 A의 입체 이성질체인 목적화합물 B를 수득 하였다.
본 발명의 목적화합물인 화학식 1의 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물들의 제조방법들은 하기 반응식 3에 도시하였다.
[반응식 3]
Figure pat00010
상기 반응식 3에 도시한 바와 같이, 화합물 (A)를 무수의 N,N-디메틸포름아미드 용매에서 염화구리와 이소시아네이트 화합물들과 반응시켜 카바메이트 형태의 최종 화합물인 A1 화합물들을 수득 할 수 있었고, 화합물 (A)를 무수의 디클로로메탄에서 클로로포메이트 화합물과 4-메틸모폴린과 반응시킨 다음 치환된 아민 화합물들과 반응시켜 카바메이트 형태의 최종화합물인 A1 및 A2 화합물들을 제조하거나, 화합물 (A)를 무수의 테트라히드로퓨란 용매에서 트리에틸아민과 함께 트리포스겐과 반응시킨 후 이 중간체 화합물에 피페라진 화합물들을 반응시켜 피페라진 카바메이트 형태의 최종 화합물 A2 화합물들을 수득 할 수 있었다.
또한, 반응에 사용된 각각의 유도체 화합물들의 각각의 제조 방법들은 예를 들면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 4]
Figure pat00011
상기 반응식 4에 도시한 바와 같이, 치환된 페녹시페닐 이소시아네이트 중간체 C와 치환된 바이페닐 이소시아네이트 중간체 D 화합물들의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 할로겐으로 치환된 니트로벤젠을 유도체들로 치환된 페놀화합물과 함께 N,N-디메틸포름아미드 용매에서 탄산칼륨과 120℃에서 5.5시간 동안 반응시키면 C1유도체 화합물들이 제조되고, 다른 한편으로 치환된 페닐보론산 화합물들과 함께 다이옥산과 물의 용매에서 팔라듐, 탄산칼륨과 함께 80℃에서 7.5시간 동안 반응시키면 D1 유도체 화합물들이 제조된다. 수득된 C1과 D1의 니트로 유도체 화합물들을 에탄올과 물의 용매에서 철과 함께 진한염산을 2~3방울 첨가한 후에 110℃에서 4시간 동안 반응시키면 C2와 D2화합물들이 수득된다. 그리고 C2와 D2화합물들을 테트라히드로퓨란과 메틸렌클로라이드 용매에서 트리에틸아민을 가하고 0℃에서 포스겐용액 (톨루엔)을 천천히 넣은 다음 실온에서 3시간 동안 반응 시켜서 최종 중간체 화합물 C와 D를 수득하였다.
[반응식 5]
Figure pat00012
상기 반응식 5에 도시한 바와 같이, 치환된 벤질옥시페닐 이소시아네이트 중간체 E 화합물들의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 니트로 페놀을 N,N-디메틸포름아미드 용매에서 0℃에서 소듐하이드라이드를 천천히 넣은 다음 1시간 후에 치환된 벤질 할로겐 화합물들을 넣고 실온에서 밤새 반응시켜 중간체 화합물 E1을 수득하였다. 수득한 중간체 화합물 E1을 반응식 4에서와 같이 철로 환원시키고 이것을 포스겐과 반응시켜서 최종 중간체 화합물 E를 수득하였다.
[반응식 6]
Figure pat00013
상기 반응식 6에 도시한 바와 같이, 치환된 피페라진 중간체 F 화합물들의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 알코올기를 가진 치환된 피페라진을 메탄올에서 디-터트-뷰틸 다카보네이트를 가하여 아민기가 보호된 중간체 화합물인 F1 을 수득한 후 이것을 N,N-디메틸포름아미드 용매에서 0℃에서 소듐하이드라이드를 천천히 넣은 다음 1시간 후에 치환된 벤질 할로겐 화합물들을 넣고 실온에서 밤새 반응시켜 중간체 화합물 F2을 수득하였다. 이것을 메탄올에서 염산을 이용하여 BOC를 제거하여 최종중간체 화합물인 치환된 피페라진 화합물 F를 염산염 형태로 수득하였다.
그리고 반응에 사용된 각각의 유도체 화합물들의 제조 방법들은 다음의 각각의 실시예에서 자세히 설명 하였다.
한편, 본 발명은 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하고 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용할 수 있으며, 제제화할 경우에는 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제는 본 발명에 의한 하나 이상의 니트로이미다졸 화합물에 적어도 하나의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 포함되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등을 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제가 포함된다. 상기 비수성용제 또는 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 상기 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 또는 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 인체 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로는 0.1 내지 1000 ㎎/일, 바람직하게는 1 내지 500 ㎎/일이며, 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회에 분할 투여할 수도 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서는 자명할 것이다.
실시예 1 : (2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 m- 톨일카바메이트 (1)의 제조
Figure pat00014
(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올(화합물 A) 199mg (1mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 녹이고 m-톨일 이소시아네이트 0.15ml (1.2mmol)과 염화구리 11.8mg (0.12mmol)을 넣은 다음, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면 초산에틸 40ml를 넣고 물로 두 번 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음, 농축하고 남은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용출액, 클로로포름/메탄올 = 40/1)로 정제하여 얻은 고체를 메탄올/초산에틸로 정제하여 목적화합물 1을 갈색 고체로 얻었다(137mg, 41.2%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.07 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); MS (EI, m/e) = 332(M+).
실시예 2 : (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4- 메톡시페닐카바메이트 (2)의 제조
Figure pat00015
화합물 A 199mg (1mmol)과 4-메톡시페닐 이소시아네이트 0.155ml (1.2mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 2을 회색 고체로 얻었다(156mg, 44.8%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.08 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); MS (EI, m/e) = 348(M+).
실시예 3 : (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4- 클로로페닐카바메이트 (5)의 제조
Figure pat00016
화합물 A 199mg (1mmol)과 4-클로로페닐 이소시아네이트 184mg (1.2mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 3을 미색 고체로 얻었다(185mg, 52.5%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.10 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 10.01 (s, 1H); MS (EI, m/e) = 352(M+).
실시예 4 : (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 2,4- 디클로로페닐카바메이트 (4)의 제조
Figure pat00017
화합물 A 199mg (1mmol)과 2,4-디클로로페닐 이소시아네이트 225mg (1.2mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 4을 백색 고체로 얻었다(58mg, 15%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.10 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2Hz, 2.3Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
실시예 5 : 에틸 3-(((2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메톡시 ) 카보닐아미노 ) 벤조에이트 (5)의 제조
Figure pat00018
화합물 A 199mg (1mmol)과 에틸-2-이소시아네이트 벤조에이트 0.198ml (1.2mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 5을 백색 고체로 얻었다(11mg, 2.8%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.37 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.29 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.99 (s, 1H); LC/MS (m/e) = 391 (M+1).
실시예 6 : (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4- 클로로페닐 술포닐카바메이트 (6)의 제조
Figure pat00019
화합물 A 199mg (1mmol)과 4-클로로벤젠술포닐 이소시아네이트 0.25ml (1.2mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 6을 백색 고체로 얻었다(83mg, 19.9%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1.91 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.33(m, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.04 (s, 1H).
실시예 7 : (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메 틸 4'-( 트리플루오로메톡시 )-1,1'- 바이페닐 -4- 일카바메이트 (7)의 제조
Figure pat00020
단계 1 : 4-니트로-4'-( 트리플루오로메톡시 )-1,1'- 바이페닐 (7a)의 제조
1-브로모-4-니트로벤젠 2.02g (10mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)페닐 보로닉 엑시드 2.47g (12mmol)을 1,4-디옥산 40ml와 증류수 48ml에 녹이고 탄산나트륨 4.14g (30mmol)과 10% 팔라듐 0.53g (0.5mmol)을 가하고 80℃에서 7.5시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 식히고 셀라이트를 통과하면서 여과하고 남은 잔류물에 초산에틸을 가하여 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 농축한 후 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 (용출액, 노르말-헥산/초산에틸 = 20/1)로 정제하여 목적화합물 7a를 백색의 고체로 얻었다(2.4g, 84%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.35 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.32 (d, J = 9.0Hz, 2H); MS(EI, m/e) = 283(M+).
단계 2 : 4'-( 트리플루오로메톡시 )-1,1'- 바이페닐 -4-아민 (7b)의 제조
4-니트로-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐 (7a) 2.2g (7.7mmol)에 에탄올 40ml, 증류수 10ml를 넣고 철 4.33g (77mmol)을 가한 다음, 진한염산 3방울을 넣고 110℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 셀라이트를 통과하면서 여과하고 감압농축 후 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 초산에틸/노르말-헥산 = 1/4)로 정제하여 목적화합물 7b를 갈색 고체로 얻었다(2g, 정량적).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 3.74 (br s, 2H), 6.75 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6Hz, 2H).
단계 3 : 4'-( 트리플루오로메톡시 )-1,1'- 바이페닐 -4-이소시아네이트 (7c)의 제조
4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-아민 (7b) 506mg (2mmol)에 무수 테트라히드로퓨란 12ml와 메틸렌클로라이드 3ml를 가하고 0℃에서 트리에틸아민 0.36ml (2.6mmol)을 넣고 20% 포스겐용액 (톨루엔) 1.26ml (2.4mmol)을 천천히 넣은 다음, 실온에서 3시간 동안 반응 시켰다. 반응이 완결되면 여과한 다음 농축하고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 노르말-헥산/초산에틸 = 3/1)로 정제하여 목적화합물 7c를 노란색의 액체로 얻었다(400mg, 71%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 7.53 (q, J = 7.7Hz, 4H), 7.28 (d, J = 3.6Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4Hz, 2H).
단계 4 : (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4'-(트 리플루오로메 톡시)-1,1'- 바이페닐 -4- 일카바메이트 (7)의 제조
화합물 A 0.237mg (1.2mmol)과 4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐-4-이소시아네이트 (7c) 400mg (1.4mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 7을 백색의 고체로 얻었다(51mg, 7.4%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.12 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.84(m, 1H), 7.42 (d, J = 9.4Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.4Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 10.01 (s, 1H); LC/MS (m/e) = 479 (M+1).
실시예 8 : (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ) 페닐카바메이트 (8)의 제조
Figure pat00021
단계 1: 1-니트로-4-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )벤젠 (8a)의 제조
4-(트리플루오로메톡시)페놀 2.59ml (20mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 2.12ml (20mmol)에 정제된 N,N-디메틸포름아미드 40ml를 가하여 희석하고 탄산나트륨 5.52g (40mmol)을 넣고 120℃에서 5.5시간 동안 반응 시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 식히고 반응혼합물에 초산 에틸 150ml를 가하고 물로 씻어준 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 농축하고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 초산에틸/노르말-헥산 = 1/20)로 정제하여 목적화합물 8a를 밝은 노란색의 액체로 얻었다(6.06g, 정량적).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.03 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9.1Hz, 2H).
단계 2: 4-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )아닐린 (8b)의 제조
1-니트로-4-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤젠 (8a) 5.9g (19.3mmol)을 실시예 7의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 8b를 갈색의 액체로 얻었다(5.1g, 97%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 3.60 (br s, 2H), 6.68 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5Hz, 2H).
단계 3: 1- 이소시아네이토 -4-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )벤젠 (8c)의 제조
4-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)아닐린 (8b) 538mg (2mmol)을 실시예 7의 단계 3과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 8c를 노란색의 액체로 얻었다(420mg, 71%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 7.37 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.20 (t, J = 4.6Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.92 (m, 4H).
단계 4: (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4-(4-(트 리플루오로 메톡시) 페녹시 ) 페닐카바메이트 (8)의 제조
화합물 A 199mg (1mmol)과 1-이소시아네이토-4-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤젠 (8c) 354mg (1.2mmol)을 실시예 1와 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 8을 백색의 고체로 얻었다(75mg, 5.06%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.12 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.82(m, 1H), 7.05(m, 4H), 7.35 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.4Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
실시예 9 : (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐카바메이트 (9)의 제조
Figure pat00022
단계 1: 1-니트로-4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 )벤젠 (9a)의 제조
4-니트로페놀 1.39g (10mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 녹이고 0℃에서 60% 소듐하이드라이드 0.48g (12mmol)을 천천히 가하였다. 1시간 후 같은 온도에서 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 2.86g (12mmol)을 넣고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면 0℃에서 물을 가하여 반응을 종결시키고 초산에틸로 추출한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음, 농축하고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 초산에틸/노르말-헥산 = 1/7 -> 1/4)로 정제하여 목적화합물 9a를 밝은 미색 고체로 얻었다(3.35g, 정량적).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 5.22 (s, 2H), 7.03 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9.2Hz, 2H).
단계 2: 4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 )아닐린 (9b)의 제조
1-니트로-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)벤젠 (9a) 3.3g (11.1mmol)을 실시예 7의 단계 2와 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 9b를 갈색 고체로 얻었다(2.4g, 80.9%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 3.43 (brs, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2Hz, 2H).
단계 3: 1- 이소시아네이토 -4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 )벤젠 (9c)의 제조
4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)아닐린 (9b) 267mg (1mmol)를 실시예 7의 단계 3와 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 9c를 분홍색의 고체로 얻었다(274mg, 88%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7Hz, 2H), 5.10 (s, 2H).
단계 4: (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4-(4-(트 리플루오 로메틸) 벤질옥시 ) 페닐카바메이트 (9)의 제조
화합물 A 97mg (0.48mmol)과 1-이소시아네이토-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)벤젠 (9c) 172mg (0.58mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 9을 백색의 고체로 얻었다(107mg, 44.47%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.12 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.82(m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.98 (m, J = 9.0Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.7Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 9.71 (s, 1H) ; MS(EI, m/e) = 492(M+).
실시예 10 : ( R )-(2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐카바메이트 (10)의 제조
Figure pat00023
(R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올 (B) 146mg (0.73mmol)과 1-이소시아네이토-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)벤젠 (9c) 216mg (0.73mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 10을 연분홍색의 고체로 얻었다(13mg, 3.58%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.10 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.7Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
실시예 11 : (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일)메틸 4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1- 카복실레이트(11)의 제조
Figure pat00024
단계 1: 터트 -부틸 4- 벤질피페라진 -1- 카복실레이트 (11a)의 제조
1-벤질피페라진 5g (28.3mmol)을 메탄올 50ml에 녹이고 디-터트-부틸 디카보네이트 7.43g (34mmol)을 가한 다음, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면 감압 농축 후 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 초산에틸/노르말-헥산 = 1/4 -> 1/2)로 정제하여 목적화합물 11a를 백색 고체로 얻었다(8g, 정량적).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.47 (s, 9H), 2.40 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.33 (m, 3H); MS (EI, m/e) = 276(M+).
단계 2: 터트 -부틸 피페라진-1- 카복실레이트 (11b)의 제조
터트-부틸-4-벤질피페라진-1-카복실레이트 (11a) 7.6g (27.5mmol)을 메탄올 55ml에 녹이고 10% 팔라듐 1.52g (20wt%)을 가한 후 수소풍선 하에서 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면 셀라이트를 통과하면서 여과하고 감압 농축 후 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 초산에틸 -> 초산에틸/메탄올 = 10/1 -> 5/1)로 정제하여 목적화합물 11b를 백색 고체로 얻었다(4.2g, 82%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.46 (s, 9H), 2.80 (m, 4H), 3.38 (m, 4H) ; MS(EI, m/e) = 186(M+).
단계 3: 터트 -부틸 4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1- 카복실레이트 (11c)의 제조
터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (11b) 1g (5.3mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 10ml에 녹이고 0℃에서 트리에틸아민 0.97ml (6.9mmol)을 넣고 4-플루오로벤질 브로마이드 0.8ml (6.4mmol)을 천천히 넣은 다음, 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 메틸렌클로라이드 100ml를 넣고 물로 씻어준다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 농축하고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 초산에틸/노르말-헥산 = 1/4 -> 1/1)로 정제하여 목적화합물 11c를 미색고체로 얻었다(1.5g, 98.3%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.45 (s, 9H), 2.36 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 3.46(s, 2H), 7.00 (t, J = 8.6Hz, 2H), 7.26 (m, 2H).
단계 4: 1-(4- 플루오로벤질 )피페라진 하이드로클로라이드 (11d)의 제조
터트-부틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트 (11c) 1.5g (5mmol)을 무수 메탄올 20ml에 녹이고 4몰 염산 1,4-디옥산 용액 3.8ml (15mmol)을 0℃에서 천천히 넣고 실온에서 밤새 반응 시켰다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 초산에틸 30ml를 넣고 30분 더 교반시킨 후 생긴 고체를 여과하여 목적화합물 11d를 백색고체로 얻었다(1g, 85.9%).
1H-NMR (300 MHz, D2O) : δ 3.41 (brs, 8H), 4.27 (s, 2H), 7.07 (t, J = 8.7Hz, 2H), 7.36 (m, 2H).
단계 5: (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4-(4-플 루오로 벤질)피페라진-1- 카복실레이트 (11)의 제조
화합물 A 199mg (1mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 6ml에 녹이고 0℃에서 트리에틸아민 0.278ml (2mmol), 트리포스겐 148mg (0.5mmol)을 넣고 실온에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 1-(4-플루오로벤질)피페라진 하이드로클로라이드 (11d) 242mg (1.05mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 4ml와 트리에틸아민 0.30ml (2.2mmol)에 녹인 것을 천천히 가하였다. 실온에서 밤새 반응시킨 후 반응이 완결되면 반응 혼합물에 초산에틸 50ml를 넣고 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음, 농축하고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 메틸렌클로라이드/메탄올 = 20/1 -> 10/1)로 정제하여 얻은 고체를 다시 메탄올과 초산에틸로 정제하여 목적화합물 11을 백색고체로 얻었다(103mg, 24.2%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.19 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.39 (brs, 4H), 3.47 (s, 6H), 4.13(m, 2H), 4.31 (d, J = 6.0Hz, 0.3H), 4.35 (d, J = 6.0Hz, 0.7H), 4.41 (d, J = 3.6Hz, 0.7H), 4.45 (d, J = 3.6Hz, 0.3H), 4.65 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.6Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.43 (s, 1H) ; MS (EI, m/e) = 419(M+).
실시예 12 : (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일)메틸 4-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (12)의 제조
Figure pat00025
단계 1: ( 터트 -부틸 4-(4- 히드록시페닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (12a)의 제조
1-(4-히드록시페놀)피페라진 3.56g (20mmol)에 무수 메탄올 20ml를 가하여 녹이고 디-터트-부틸 디카복실레이트 5.23g (24mmol)을 넣고 실온에서 밤새 반응 시켰다. 반응이 완결되면 감압 농축하고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 메틸렌클로라이드/메탄올 = 20/)로 정제하여 목적화합물 12a를 밝은 갈색고체로 얻었다(6.06g, 정량적).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.48 (s, 9H), 2.99 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 5.31 (brs, 1H), 6.67 (d, J = 7.3Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.6Hz, 2H) ; MS (EI, m/e) = 278(M+).
단계 2: ( 터트 -부틸-4-(4- 히드록시페닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (12b)의 제조
(터트-부틸-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-카복실레이트 (12a) 2.78g (10mmol)에 무수 N,N-디메틸포름아미드 20ml를 가하여 녹이고 0℃에서 60% 소듐하이드라이드 0.48g (12mmol)을 천천히 넣고 30분 동안 교반 후 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 2.86g (12mmol)를 가하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면 0에서 반응혼합물에 물을 천천히 가하여 반응을 종결시키고 초산에틸로 추출한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음, 농축하고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 메틸렌클로라이드/초산에틸 = 20/1 -> 10/1)로 정제하여 목적화합물 12b를 백색고체로 얻었다(3.68g, 84.4%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.48 (s, 9H), 3.01 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.57 (t, J = 4.8Hz, 4H), 5.07 (s, 2H), 6.89 (s, 4H), 7.53 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1Hz, 2H).
단계 3: 1-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 ) 페닐 )피페라진 하이드로클로라이드 (12c)의 제조
(터트-부틸-4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-카복실레이트 (12b) 3.68g (8.4mmol)을 무수 메탄올 33ml에 녹이고 4몰 염산 1,4-디옥산 용액 6.3ml (25.3mmol)을 넣고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면 에틸초산 30ml를 넣고 생긴 고체를 여과하여 목적화합물 12c를 백색고체로 얻었다(2.77g, 88.2%).
1H-NMR (300 MHz, D2O) : δ 3.55 (s, 8H), 5.06 (s, 2H), 6.92 (d, J = 9.6Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.5Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6Hz, 2H).
단계 4: (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4-(4-(4-(트 리플루 오로메틸) 벤질옥시 ) 페닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (12)의 제조
화합물 A 398mg (2mmol)과 1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)피페라진 하이드로클로라이드 (12c) 745mg (2mmol)을 실시예 11의 단계 5와 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 12를 백색고체로 얻었다(0.258g, 22.9%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.09 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.99 (t, J = 4.6Hz, 4H), 3.52 (t, J = 3.9Hz, 4H), 4.10(m, 2H), 4.27 (d, J = 5.7Hz, 0.3H), 4.31 (d, J = 5.7Hz, 0.7H), 4.35 (d, J = 3.2Hz, 0.7H), 4.39 (d, J = 3.2Hz, 0.3H), 4.78 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.91 (s, 4H), 7.64 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.07 (s, 1H) ; MS (EI, m/e) = 561(M+).
실시예 13 : (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일)메틸 4-(2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 )에틸)피페라진-1- 카복실레이트 (13)의 제조
Figure pat00026
단계 1: 터트 -부틸 4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1- 카복실레이트 (13a)의 제조
1-(2-히드록시에틸)피페라진 2.6g (20mmol)을 무수 메탄올 20ml에 녹이고 디-터트-부틸 디카보네이트 5.23g (24mmol)을 넣고 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면 감압 농축하고 남은 잔류물을 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 메틸렌클로라이드/메탄올 = 20/1)로 정제하여 목적화합물 13a를 백색고체로 얻었다(5.23g, 정량적).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.46 (s, 9H), 2.45 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.70 (brs, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.63 (m, 2H) ; MS (EI, m/e) = 230(M+).
단계 2: 터트 -부틸-4-(2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 )에틸)피페라진-1- 카복실레이트 (13b)의 제조
터트-부틸-4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트 (13a) 230mg (1mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고 0℃에서 60% 소듐하이드라이드 48mg (1.2mmol)을 천천히 넣은 다음, 30분간 교반시킨 후 0℃에서 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 286mg (1.2mmol)을 소량씩 가하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면 0에서 반응혼합물에 물을 천천히 가하여 반응을 종결시키고 초산에틸로 추출한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음, 농축하고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 메틸렌클로라이드/초산에틸 = 20/1 -> 10/1)로 정제하여 목적화합물 13b를 무색의 액체로 얻었다(377mg, 97%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.45 (s, 9H), 2.44 (t, J = 4.2Hz, 4H), 2.64 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.88 (s, 0.5H), 2.95 (s, 0.5H), 3.44 (t, J = 3.9Hz, 4H), 3.61 (t, J = 5.5Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.7Hz, 2H) ; MS (EI, m/e) = 388(M+).
단계 3: 1-(2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 )에틸)피페라진 하이드로클로라이드 (13c)의 제조
터트-부틸-4-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (13b) 3.52g (9mmol)에 무수 메탄올 40ml를 가하여 녹이고 4몰 염산 1,4-디옥산 용액 6.7ml (27mmol)을 넣고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면 감압 농축하고 남은 잔류물에 초산에틸 50ml를 가한다. 생긴 고체를 여과하여 목적화합물 13c를 백색고체로 얻었다(2.9g, 97%).
1H-NMR (300 MHz, D2O) : δ 3.38 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.48 (brs, 8H), 3.74 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 2H).
단계 4: (2-니트로-6,7- 디히드로 - 5H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4-(2-(4-(트 리플루 오로메틸) 벤질옥시 )에틸)피페라진-1- 카복실레이트 (13)의 제조
화합물 A 393mg (2mmol)과 1-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)에틸)피페라진 하이드로클로라이드 (13c) 649mg (2mmol)을 실시예 11의 단계 5와 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 13을 백색고체로 얻었다(88mg, 8.5%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.09 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.56 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.58 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.23 (d, J = 5.7Hz, 0.3H), 4.27 (d, J = 5.7Hz, 0.7H), 4.32 (d, J = 3.1Hz, 0.7H), 4.36 (d, J = 3.2Hz, 0.3H), 4.58 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.07 (s, 1H).
실시예 14 : ( R )-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5 H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1- 카볼실레이트 (14)의 제조
Figure pat00027
0℃에서 (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올 (B) 150mg (0.75mmol)에 무수의 디클로로메탄 6ml와 4-니트로페닐 클로로포메이트 151mg (0.75mmol), 4-메틸 모포린 90㎕ (0.825mmol)을 넣고 2시간동안 반응시킨 다음, 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 3ml를 가하고 1-(4-플루오로페닐)피페라진 149mg (0.825mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 0.27ml (3mmol)을 넣고 실온에서 30분동안 반응 시켰다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 초산에틸과 물을 가하여 반응을 종결시키고 초산에틸로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 농축하고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 메틸렌클로라이드/메틴올 = 40/1)로 정제하여 목적화합물 14를 얻었다(83mg, 27%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 2.18 (s, 2H), 3.07 (d, J = 6.5Hz, 4H), 3.64 (t, J = 5.2Hz, 4H), 4.14 (dt, J = 11.1, 5.4Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 12.0, 3.2Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.9, 5.3Hz, 1H), 6.93 (m, 4H), 7.45 (s, 1H).
실시예 15 : ( R )-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5 H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4-( 트리프루오로메틸 )벤질 카바메이트 (15)의 제조
Figure pat00028
0℃에서 (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올 (B) 150mg (0.75mmol)에 무수의 디클로로메탄 6ml와 4-니트로페닐 카보노클로리데이트 151mg (0.75mmol), 4-메틸 모포린 90㎕ (0.825mmol)을 넣고 2시간동안 반응시킨 다음, 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 3ml를 가하고 4-(트리플루오로메틸)벤질아민 0.12ml (0.825mmol) 와 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 0.27ml (3mmol)을 넣고 실온에서 30분동안 반응 시켰다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 초산에틸과 물을 가하여 반응을 종결시키고 초산에틸로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 농축하고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액, 메틸렌클로라이드/메틴올 = 40/1)로 정제하여 목적화합물 15을 얻었다(126mg, 42%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 2.23 (dd, J = 16.1, 8.3Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 10.3, 5.2Hz, 1H), 4.38 (m, 4H), 4.63 (d, J = 10.2Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.0Hz, 2H).
실시예 16 : ( R )-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5 H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 카바메이트 (16)의 제조
Figure pat00029
(R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올 (B) 150mg (0.75mmol)과 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 0.13ml (0.92mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 16을 얻었다(261mg, 90%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 2.29 (dtt, J = 20.2, 9.8, 5.6Hz, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.86 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.79 (s, 1H).
실시예 17 : ( R )-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5 H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 카바메이트 (17)의 제조
Figure pat00030
(R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올 (B) 150mg (0.75mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)페닐 이소시아네이트 0.14ml (0.92mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 의 목적화합물 17을 얻었다(140mg, 46%).
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4) : δ 2.29 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.80 (d, J = 6.9Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.78 (s, 1H).
실시예 18 : ( R )-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5 H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일)메틸나프탈렌-1- 일카바메이트 (18)의 제조
Figure pat00031
(R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올 (B) 100mg (0.5mmol)과 1-나프틸 이소시아네이트 101mg (0.615mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 18을 얻었다(56mg, 30%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.11 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.40 (qd, J = 12.6, 4.5Hz, 2H), 4.82 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.6Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.4, 3.3Hz, 1H), 8.03 (d, J = 13.1Hz, 2H), 9.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
실시예 19 : ( R )-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5 H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 4- 니트로페닐 카바메이트 (19)의 제조
Figure pat00032
(R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올 (B) 100mg (0.5mmol)과 4-니트로페닐 이소시아네이트 101mg (0.615mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 19을 얻었다(91mg, 50%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.12 (td, J = 10.8, 6.4Hz, 1H), 2.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 4.60 - 4.31 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 10.2 (s, 1H).
실시예 20 : ( R )-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5 H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 페닐 카바메이트 (20)의 제조
Figure pat00033
(R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올 (B) 100mg (0.5mmol)과 페닐 이소시아네이트 73.2mg (0.615mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 20을 얻었다(44mg, 27%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 2.13 (td, J = 11.1, 6.2Hz, 1H), 2.26 (t, J = 8.6Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.7Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.9Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
실시예 21 : ( R )-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5 H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 3- 플루오로페닐 카바메이트 (21)의 제조
Figure pat00034
(R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올 (B) 100mg (0.5mmol)과 3-플루오로페닐 이소시아네이트 84.3mg (0.615mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 21을 얻었다(24mg, 14%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 2.24 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.4 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.47 (s, 1H).
실시예 22 : ( R )-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5 H - 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -7-일) 메틸 3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 카바메이트 (22)의 제조
Figure pat00035
(R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올 (B) 100mg (0.5mmol)과 3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 115mg (0.615mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 22을 얻었다(57mg, 29%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 2.31 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.59 (d, J = 0.51Hz, 1H), 7.78 (s, 1H).
[ 실험예 1]
상기 실시예 1 내지 22에서 얻어진 화합물의 결핵균에 대한 효능을 다음과 같이 확인하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
1) 결핵균에 대한 효능
본 발명의 화합물의 항결핵균에 대한 효능을 평가하기 위하여 결핵균 최소억제농도측정방법 (MIC)을 이용하여 다음과 같이 실험하였다.
실시예 1 내지 22에서 수득한 시험대상물질을 미들부룩 7H9 액체배지(입수처: 디프코(Difco), USA)를 이용하여 2배 계단희석(serial dilution)한 후 96웰 마이크로플레이트에 50 uL씩 분주하였다. 결핵균 표준균주인 마이크로박테리움 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37Rv의 균액 냉동스탁을 미들부룩 7H9 액체배지에 접종하여 5일간 배양한 후 600나노미터의 파장에서의 흡광도가 0.5일때 희석하여, 최종 균수가 2~5 X 105집락수/ml가 되도록 약제희석플레이트에 50ul씩 접종하였다. 시험플레이트를 37℃에서 7일간 배양 후, 알라마블루 지시약 10 ul를 각 웰에 가하였다. 24시간 후 각 웰의 색생 변화를 관찰하여 푸른색으로 남아 있는 가장 낮은 농도를 최소억제농도로 결정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
화합물
번호		 구조 분자량 MIC
(ug/mL)
1
Figure pat00036
 332.31 0.25
2
Figure pat00037
 348.31 0.5
3
Figure pat00038
 352.73 0.125
4
Figure pat00039
 387.17 0.5
5
Figure pat00040
 390.35 0.5
6
Figure pat00041
 416.79 200
7
Figure pat00042
 478.38 0.039063
8
Figure pat00043
 494.38 <0.39
9
Figure pat00044
 492.40 0.03125
10
Figure pat00045
 492.40 0.019531
11
Figure pat00046
 419.41 1.25
12
Figure pat00047
 561.51 0.078125
13
Figure pat00048
 513.47 0.3125
14
Figure pat00049
 405.38 0.5
15
Figure pat00050
 400.31 0.5
16
Figure pat00051
 386.28 0.125
17
Figure pat00052
 402.28 0.125
18
Figure pat00053
 368.34 0.25
19
Figure pat00054
 363.28 0.5
20
Figure pat00055
 318.28 0.125
21
Figure pat00056
 336.28 0.125
22
Figure pat00057
 386.28 0.5
Figure pat00058
 359.26 0.125
본 발명에 따라 제조된 화합물의 효과를 살펴보았을 때, 화합물 3, 11, 16, 17, 20 및 21은 PA-824 화합물과 동등한 효과를 나타내고 있었고, 화합물 7, 9, 10 및 12은 PA-824 화합물보다 결핵균에 대하여 더 우수한 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물은 결핵치료제의 개발에 유용할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure pat00059

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴옥시(C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C3-C20)시클로알킬, (C2-C7)알케닐 또는 SO2R3이거나, 상기 R1과 R2는 -L1-N(R4)-L2-로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며, 단 R1과 R2는 동시에 수소가 아니고;
    R3은 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 (C1-C5)알킬렌이고;
    R4는 (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C1-C10)알킬이고;
    상기 R1 및 R2의 아릴, 아르알킬, 아릴옥시아릴, 아르알킬옥시아릴, R3의 알킬, 아릴, R4의 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시아릴, 아르알킬옥시알킬은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, 시아노, 히드록시, 아미노, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아릴카보닐, (C2-C7)알케닐, (C3-C20)시클로알킬, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
    상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원소를 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 2]
    Figure pat00060

    [화학식 3]
    Figure pat00061

    상기 화학식 2 및 3에서, R2 및 R4는 청구항 제 1항에서의 정의와 동일하다.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 R2는 (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴옥시(C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴 또는 SO2R3이고, R3은 (C6-C20)아릴이고, R4는 (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C1-C10)알킬이고, 상기 R2의 아릴, 아르알킬, 아릴옥시아릴, 아르알킬옥시아릴, R3의 아릴, 및 R4의 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시아릴 또는 아르알킬옥시알킬은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 2항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    1) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 m-톨릴카바메이트,
    2) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-메톡시페닐카바메이트,
    3) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-클로로페닐카바메이트,
    4) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 2,4-디클로로페닐카바메이트,
    5) 에틸 3-(((2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메톡시)카보닐아미노)벤조에이트,
    6) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-클로로페닐술포닐카바메이트,
    7) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바메이트,
    8) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐카바메이트,
    9) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐카바메이트,
    10) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(4-(트리플루오로메틸) 벤질옥시)페닐카바메이트,
    11) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트,
    12) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)피페라진-1-카복실레이트,
    13) (2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트,
    14) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카볼실레이트,
    15) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(트리프루오로메틸)벤질 카바메이트,
    16) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)페닐 카바메이트,
    17) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-(트리플루오로메톡시)페닐 카바메이트,
    18) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸나프탈렌-1-일카바메이트,
    19) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 4-니트로페닐 카바메이트,
    20) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 페닐 카바메이트,
    21) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 3-플루오로페닐 카바메이트, 및
    22) (R)-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메틸 3-(트리플루오로메틸)페닐 카바메이트.
  5. 하기 화학식 1a로 표시되는 바이사이클로 니트로이미다졸 옥사진 화합물 및 화학식 4로 표시되는 이소시아네이트 화합물을 반응시켜 화학식 2의 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 1a]
    Figure pat00062

    [화학식 4]
    R2-NCO
    [화학식 2]
    Figure pat00063

    상기 식에서, R2는 (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴옥시(C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C3-C20)시클로알킬, (C2-C7)알케닐 또는 SO2R3이고;
    R3은 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
    상기 R2의 아릴, 아르알킬, 아릴옥시아릴, 아르알킬옥시아릴, 및 R3의 알킬, 아릴은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, 시아노, 히드록시, 아미노, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아릴카보닐, (C2-C7)알케닐, (C3-C20)시클로알킬, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
    상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원소를 포함한다.
  6. 하기 화학식 1a로 표시되는 바이사이클로 니트로이미다졸 옥사진 화합물, 트리포스겐(triphosgene) 및 화학식 5로 표시되는 피페라진 화합물을 반응시켜 화학식 3의 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 1a]
    Figure pat00064

    [화학식 5]
    Figure pat00065

    [화학식 3]
    Figure pat00066

    상기 식에서, R4는 (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C1-C10)알킬이고;
    상기 R4의 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시아릴, 아르알킬옥시알킬은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, 시아노, 히드록시, 아미노, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아릴카보닐, (C2-C7)알케닐, (C3-C20)시클로알킬, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
    상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원소를 포함한다.
  7. 하기 화학식 1a로 표시되는 바이사이클로 니트로이미다졸 옥사진 화합물, 화학식 6의 클로로포메이트 화합물 및 화학식 7의 아민 화합물을 반응시켜 화학식 1의 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 1a]
    Figure pat00067

    [화학식 6]
    Figure pat00068

    [화학식 7]
    Figure pat00069

    [화학식 1]
    Figure pat00070

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴옥시(C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C3-C20)시클로알킬, (C2-C7)알케닐 또는 SO2R3이거나, 상기 R1과 R2는 -L1-N(R4)-L2-로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며, 단 R1과 R2는 동시에 수소가 아니고;
    R3은 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 (C1-C5)알킬렌이고;
    R4는 (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아르(C1-C10)알킬옥시(C1-C10)알킬이고;
    상기 R1 및 R2의 아릴, 아르알킬, 아릴옥시아릴, 아르알킬옥시아릴, R3의 알킬, 아릴, R4의 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시아릴, 아르알킬옥시알킬은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, 시아노, 히드록시, 아미노, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아릴카보닐, (C2-C7)알케닐, (C3-C20)시클로알킬, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
    상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원소를 포함하며;
    R'는 (C1-C10)알킬, (C2-C20)알케닐, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아르(C1-C10)알킬이고, 상기 R'의 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬은 할로겐, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, 할로(C1-C10)알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
  8. 제 1항 내지 제 4항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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