KR20150052463A - 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항진균제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우수한 항진균 활성을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이를 포함하는 항진균제 조성물, 및 진균성 감염 질환의 치료 및 예방을 위한 그의 용도를 제공하기 위한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00148

상기 식에서, A, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항진균제 조성물{Novel compound, method for preparation thereof, and antifungal composition comprising the same}
본 발명은 우수한 항진균 활성을 갖는 신규한 화합물, 이를 포함하는 항진균제 조성물, 및 진균성 감염 질환의 치료 및 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
최근 화학요법을 받는 암, 장기 이식, AIDS등의 면역저하 환자에게서 심각한 진균 감염이 매우 두드러지고 있다. 이러한 감염의 대부분은 칸디다(Candida spp.), 아스퍼질러스(Aspergillus spp .) 및 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)와 같은 기회적인 병원균에 의해 기인하는 것이다. 따라서, 가까운 장래에 확실히 다가올 고령화 사회에서는, 내성균의 문제를 포함한 새로운 감염증 대책이 중요한 과제 중 하나가 될 것으로 예상되고 있다.
현재까지 사용가능한 항진균제는 세균 감염에 사용되는 항생제 수에 비해 훨씬 적다. 현재까지 개발된 항진균제로는, 전신성 진균증 치료에는 폴리엔계의 암포테리신 B나 아졸계의 플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸 등이 있지만, 아졸 내성균 등의 출현이 문제가 되고 있다. 최근, 신규 메카니즘의 1,3-β-글루칸 합성효소 저해제로서 천연물에서 유래하는 환상 헥사 펩티드형의 에키노칸딘류(카스포펀진, 미카펀진, 아니둘라펀진)이 개발되었다.
항진균제는 작용 효과에 따라 정진균제와 살진균제로 분류될 수 있다. 일반적으로 살진균제는 효과가 빠르고 강력하여 임상적인 가치가 높다고 알려져 있으며, 현재까지 전신성 진균증 치료에는 암포테리신 B와 에키노칸딘류가 해당한다. 하지만 이들 살진균제 모두는 주사제로만 사용할 수 있어 다양한 환자에게 사용이 제한적이다.
이에 본 발명자들은, 항진균제로 사용할 수 있는 화합물을 연구하던 중, 본 발명의 명세서 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물이 항진균 효능이 우수함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은, 우수한 항진균성을 갖는 신규한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 항진균제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
A는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5 내지 11환의 헤테로아릴이고,
R1은 수소 또는 할로겐이고,
R2는 할로겐 또는 C1 -4 알콕시이고,
R3은 수소, 3-메틸싸이엔-2-일카보닐 또는 t-부톡시카보닐이고,
R4는 수소이고, R5는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로겐 또는 벤질이고; 또는 R4 및 R5가 함께 결합하여 C2 -4 알킬렌을 형성하고,
R6는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C3 -6 싸이클로알킬, 할로겐, 나이트로, 아미노, NH(t-부톡시카보닐), NH(C1 -4 알킬), 페닐, 피리디닐, 피롤릴 또는 싸이아졸릴이고,
여기서, 상기 페닐, 피리디닐, 피롤릴 또는 싸이아졸릴은 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 시아노 및 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
상기 식에서 R5 및 R6는 A에 치환된 치환기를 의미한다.
바람직하게는, A는 벤조[b]싸이에닐, 벤조퓨로[3,2-b]피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 싸이아졸릴, 싸이에닐 또는 트리아졸릴이다. 보다 바람직하게는, A는 벤조[b]싸이엔-3-일, 벤조퓨로[3,2-b]피롤-2-일, 이미다졸-2-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 피라졸-5-일, 피롤-2-일, 싸이아졸-2-일, 싸이아졸-3-일, 싸이아졸-5-일, 싸이엔-2-일, 싸이엔-3-일, 1,2,3-트리아졸-4-일 또는 1,2,4-트리아졸-5-일이다.
바람직하게는, R1은 수소이고, R2는 플루오로이거나; 또는 R1은 플루오로이고, R2는 메톡시이다.
바람직하게는, R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로 또는 벤질이다.
바람직하게는, R6는 수소, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸, 싸이클로프로필, 플루오로, 클로로, 나이트로, 아미노, NH(t-부톡시카보닐), 에틸아미노, 페닐, 피리디닐, 피롤릴 또는 싸이아졸릴이고,
여기서, 상기 페닐, 피리디닐, 피롤릴 또는 싸이아졸릴은 비치환되거나 또는 메틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, R6는 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 시아노 및 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐; 비치환된 피리디닐; C1 -4 알킬로 치환된 피롤릴; 또는 C1 -4 알킬로 치환된 싸이아졸릴이다.
바람직하게는,
A는 인돌릴이고,
R5는 수소 또는 C1 -4 알킬이고,
R6는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 할로겐이다.
바람직하게는,
A는 이속사졸릴이고,
R5는 수소이고,
R6는 C1 -4 알킬 또는 페닐이고,
여기서, 상기 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환된다.
바람직하게는,
A는 옥사졸릴이고,
R5는 수소 또는 C1 -4 알킬이고,
R6는 C1 -4 알킬 또는 페닐이고,
여기서, 상기 페닐은 비치환되거나 또는 C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는,
A는 피라졸릴이고,
R4는 수소이고, R5는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 또는 벤질이고; 또는 R4 및 R5가 함께 결합하여 C2 -4 알킬렌을 형성하고,
R6는 C1 -4 알킬, C3 -6 싸이클로알킬, 나이트로, 페닐, 피리디닐 또는 피롤릴이고,
여기서, 상기 페닐, 피리디닐 또는 피롤릴은 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
바람직하게는,
A는 싸이아졸릴이고,
R5는 수소, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 할로알킬이고,
R6는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C3 -6 싸이클로알킬, 할로겐, 아미노, NH(t-부톡시카보닐), NH(C1 -4 알킬) 또는 페닐이고,
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는,
A는 싸이에닐이고,
R5는 수소 또는 할로겐이고,
R6는 수소, C1 -4 알킬, 할로겐 또는 페닐이고,
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
바람직하게는,
A는 트리아졸릴이고,
R5는 C1 -4 알킬이고,
R6는 페닐이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카보하이드라자이드,
2) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
3) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
4) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
5) N'-(3-메틸싸이엔-2-일카보닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
6) 2,5-다이클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이오펜-3-카보하이드라자이드,
7) 2,5-다이클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이오펜-3-카보하이드라자이드,
8) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-페닐싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
9) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-페닐싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
10) 5-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
11) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
12) 5-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
13) 5-(4-시아노페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
14 ) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
15) 5-(4-(t-부틸)페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
16) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-나이트로-1H-피라졸-3-카보하이드라자이드,
17) 3-싸이클로프로필-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
18) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
19) 3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
20) 3-(4-클로로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
21) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
22) 3-(4-시아노페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
23) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
24) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
25) t-부틸 1-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-5-카보닐)하이드라진-1-카복실레이트,
26) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
27) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
28) 3-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
29) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
30) 3-(4-시아노페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
31) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카보하이드라자이드,
32) 5-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카보하이드라자이드,
33) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
34) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
35) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
36) 1-에틸-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
37) 1-에틸-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
38) 3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
39) 1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
40) 3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-프로필-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
41) 3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
42) 1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
43) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
44) 1-벤질-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
45) 3-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
46) 3-(4-클로로페닐)-1-에틸-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
47) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
48) 1-에틸-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
49) 3-(4-시아노페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
50) 3-(4-시아노페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드 하이드로클로라이드,
51) 3-(4-클로로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
52) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
53) 3-(4-시아노페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
54) 3-(4-클로로페닐)-1-에틸-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
55) 1-에틸-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
56) 3-(4-시아노페닐)-1-에틸-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
57) 3-(4-시아노페닐)-1-에틸-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
58) 1-에틸-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
59) 1-벤질-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
60) 3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
61) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
62) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카보하이드라자이드,
63) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)이속사졸-3-카보하이드라자이드,
64) 5-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)이속사졸-3-카보하이드라자이드,
65) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)이속사졸-5-카보하이드라자이드,
66) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카보하이드라자이드,
67) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-카보하이드라자이드,
68) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카보하이드라자이드,
69) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이아졸-2-카보하이드라자이드,
70) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-페닐싸이아졸-2-카보하이드라자이드,
71) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이아졸-4-카보하이드라자이드,
72) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐싸이아졸-4-카보하이드라자이드,
73) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸옥사졸-5-카보하이드라자이드,
74) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-페닐옥사졸-5-카보하이드라자이드,
75) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐옥사졸-5-카보하이드라자이드,
76) 2-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
77) 2-(3,4-다이플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
78) 2-(3,4-다이플루오로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
79) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
80) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
81) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸-2-페닐옥사졸-5-카보하이드라자이드,
82) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-페닐옥사졸-5-카보하이드라자이드,
83) 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
84) 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
85) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
86) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2,4-다이메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
87) 2-(4-클로로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
88) 2-클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
89) t-부틸 (5-(2-(6-플루오로피리딘-3-일)하이드라진-1-카보닐)싸이아졸-2-일)카바메이트,
90) 2-아미노-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
91) 4-(다이플루오로메틸)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
92) 2-(에틸아미노)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
93) 2-클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
94) 2-클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
95) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
96) 2-싸이클로프로필-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
97) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-페닐싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
98) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
99) 2-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
100) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
101) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
102) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
103) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-플루오로페닐)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
104) 2-(2,4-다이플루오로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
105) 2-(3,4-다이플루오로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
106) 2-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
107) 2-(4-클로로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
108) 2-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
109) 2-(4-시아노페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
110) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
111) 4-에틸-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-페닐싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
112) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-페닐-4-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
113) 2-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
114) 2-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
115) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
116) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카보하이드라자이드,
117) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-카보하이드라자이드,
118) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-카보하이드라자이드,
119) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카보하이드라자이드 하이드로클로라이드,
120) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
121) 6-플루오로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
122) 7-클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
123) 6-클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
124) 4-클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
125) 3-클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
126) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
127) 5-플루오로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
128) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
129) 6-플루오로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
130) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
131) 3-클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
132) 4-클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
133) 6-클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
134) 7-클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
135) 5-플루오로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
136) 5-클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
137) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-메톡시-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
138) 5-플루오로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
139) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-벤조퓨로[3,2-b]피롤-2-카보하이드라자이드,
140) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)벤조[b]싸이오펜-3-카보하이드라자이드,
141) 5-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온,
142) 5-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]다이아즈핀-4-온, 및
143) 5-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,4]다이아조씬-4(5H)-온.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 일례로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002
상기 반응식에서, A, R1, R2, R3 및 R6는 앞서 정의한 바와 동일하며, R5는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로겐 또는 벤질이다.
상기 반응은, 화학식 2로 표시되는 화합물의 아민기와 화학식 3으로 표시되는 화합물의 카르복시기를 반응시켜 아미드 결합을 형성하는 반응으로서, 통상의 아미드 결합을 형성하는 반응의 조건으로 반응시킬 수 있다. 또한 통상적인 방법에 따라 화학식 2의 카르복실산을 메틸 또는 에틸 카르복실레이트나 클로로아실기로 변환시켜 사용할 수 있다. 이때 반응 온도는 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 50℃ 내지 상온이며, 30분 내지 24시간 동안 교반하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2와 같은 방법으로도 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00003
상기 반응식에서, A, R1, R2 및 R6는 앞서 정의한 바와 동일하고, n은 1 내지 3의 정수이다.
상기 단계 1은, 앞서 반응식 1과 같이 화학식 4로 표시되는 화합물의 아민기와 화학식 5로 표시되는 화합물의 카르복시기를 반응시켜 아미드 결합을 형성하는 반응으로서, 통상의 아미드 결합을 형성하는 반응의 조건으로 반응시킬 수 있다. 또한 통상적인 방법에 따라 화학식 5의 카르복실산을 메틸 또는 에틸 카르복실레이트나 클로로아실기로 변환시켜 사용할 수 있다. 이때 반응 온도는 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 상온 내지 50℃이며, 30분 내지 24시간 동안 교반하는 것이 바람직하다.
상기 단계 2는, 화학식 6으로 표시되는 화합물에 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 R4 및 R5가 함께 결합하여 C2 -4 알킬렌을 형성한 구조를 제조하는 반응이다. 상기 반응은 염기 조건하에서 수행하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 염기로는 통상적인 무기염기를 사용할 수 있으며, 일례로 소듐하이드록사이드(NaOH), 포타슘하이드록사이드(KOH), 포타슘카보네이트(K2CO3), 소듐하이드라이드(NaH) 등의 무기염기를 사용할 수 있다. 또한, 이때 사용되는 반응 용매는 극성유기용매가 바람직하며, 다이메틸포름아미드 등의 극성용매가 더욱 바람직하다.
상기 단계 3은 화학식 8로 표시된 화합물의 보호기를 이탈시키는 반응으로서, 이를 통하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 산성 용맥을 사용하여 보호기를 이탈시킬 수 있으며, 일례로 염산 용액을 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 염으로는 무기산 또는 유기산염을 포함한 항진균제 기술분야에서 공지되어 사용할 수 있는 염을 사용할 수 있으며, 이는 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 구체적인 예로는 염산, 질산 등의 무기산; 메탄설폰산 등의 설폰산; 또는 옥살산 등의 유기 카본산 등에 의해 형성된 산부가염을 들 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 이로부터 제조될 수 있는 수화물 및 용매화물도 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항진균제 조성물을 제공한다.
상기와 같은 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물은, 우수한 항진균성과 함께 살진균 활성을 갖기 때문에, 칸디다(Candida spp .), 아스퍼질러스(Aspergillus spp .), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 및 트리코파이톤(Trichophyton spp .) 등의 다양한 진균성 감염의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 이에 따라 본 발명은 상기화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항진균제 조성물을 제공한다. 이때, 상기 항진균제 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 함께 포함할 수 있다.
상기 항진균제 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 경구, 비경구 또는 국소투여하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 불활성의 담체 또는 비히클과 함께 혼합하여 당 분야의 통상의 기술을 이용하여 다양한 제형으로 제제화할 수 있다. 본 발명의 상기 항진균제 조성물은 특히 살진균 활성이 있으며 경구로 투여할 수 있는 특징이 있다.
경구 투여용 제형으로는 정제, 캅셀제 등을 들 수 있으며, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 또는 글리신 등), 활택제(예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염, 또는 폴리에틸렌 글리콜 등) 또는 결합제(예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐피롤리딘 등) 등을 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제, 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제 등을 더 함유할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물 등의 유효성분의 투여량은 처리되는 대상, 병의 중증도, 투여방식, 성별, 의사의 처방 등 다양한 요인에 따라 변화될 수 있으며, 당 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 그 유효량이 결정될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 진균에 감염된 인간을 포함한 포유동물의 치료를 위해 0.05 mg/kg/day 내지 200 mg/kg/day, 보다 바람직하게는 0.05 mg/kg/day내지 100 mg/kg/day를 경구 및 주사제의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 항진균성 옥소다이하이드로피리딘 카보하이드라자이드 유도체는 탁월한 항진균성과 함께 살진균 활성을 갖기 때문에, 칸디다(Candida spp.), 아스퍼질러스(Aspergillus spp .), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 및 트리코파이톤(Trichophyton spp .) 등의 다양한 진균성 감염의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 살진균성 제제 중에서 경구로 투여가 가능하다는 장점이 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4-(2- 메틸싸이아졸 -4-일)-1H-피롤-2-카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00004
2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘(17.4 mg, 0.08 mmol), 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드(16.7 mg, 0.08 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 1 mL에 넣어 녹였다. 상온에서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메티루오늄 헥사플루오로포스페이트(45.4 mg, 0.12 mmol), 다이아이소프로필에틸아민(34.8 uL, 0.2 mmol)을 넣어 주고 반응물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화염화나트륨 용액으로 씻었다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 에틸아세테이트:헥산=1:1)로 표제 화합물(14.2 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.69 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H), 2.71 (s, 3H)
실시예 2: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일) 싸이오펜 -2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00005
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 싸이오펜-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(9.7 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H)
실시예 3: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸싸이오펜 -2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00006
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-메틸싸이오펜-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.5 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.17 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 2.32 (s, 3H)
실시예 4: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메틸싸이오펜 -2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00007
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 4-메틸싸이오펜-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.1 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 2.30 (s, 3H)
실시예 5: N' -(3- 메틸싸이엔 -2- 일카보닐 )-N'-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸싸이오펜 -2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00008
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-메틸싸이오펜-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(17.7 mg, 수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.17 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.83 (d, 2H), 2.32 (s, 6H)
실시예 6: 2,5- 다이클로로 - N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일) 싸이오펜 -3- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00009
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2,5-다이클로로싸이오펜-3-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(10.3 mg, 수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.76 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H)
실시예 7: 2,5- 다이클로로 - N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일) 싸이오펜 -3-카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00010
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2,5-다이클로로싸이오펜-3-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.4 mg, 수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.57 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 3.90 (s, 3H)
실시예 8: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-5- 페닐싸이오펜 -2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00011
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-페닐싸이오펜-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.0 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.76 (d, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.37-7.36 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H)
실시예 9: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-5- 페닐싸이오펜 -2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00012
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-페닐싸이오펜-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.0 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.41 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 10: 5-(4- 플루오로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일) 싸이오펜 -2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00013
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-(4-플루오로페닐)싸이오펜-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.1 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.75-7.72 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)
실시예 11: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-5-(4- 플루오로페닐 ) 싸이오펜 -2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00014
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-(4-플루오로페닐)싸이오펜-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.9 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.85 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.09 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H)
실시예 12: 5-(4- 클로로페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일) 싸이오펜 -2-카 보하이드라자이드 의 제조
Figure pat00015
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-(4-클로로페닐)싸이오펜-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.6 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.81 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H)
실시예 13: 5-(4- 시아노페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일) 싸이오펜 -2-카 보하이드라자이드 의 제조
Figure pat00016
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-(4-시아노페닐)싸이오펜-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(17.4 mg, 수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.80 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H)
실시예 14: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-5-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 싸이오펜 -2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00017
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이오펜-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.8 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.87 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H)
실시예 15: 5-(4-(t-부틸) 페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일) 싸이오펜 -2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00018
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-(4-(t-부틸)페닐)싸이오펜-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(18.9 mg, 수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.09 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
실시예 16: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-5-나이트로-1H- 피라졸 -3- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00019
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-나이트로-1H-피라졸-3-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(10.4 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.71 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H)
실시예 17: 3- 싸이클로프로필 - N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 피라 졸-5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00020
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-싸이클로프로필-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.0 mg, 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.53 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.02-1.01 (m, 2H), 0.76-0.73 (m, 2H)
실시예 18: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00021
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.3 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.74-7.71 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H)
실시예 19: 3-(4- 플루오로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5-카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00022
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(12.9 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.74 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (dd, 1H)
실시예 20: 3-(4- 클로로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5- 카 보하이드라자이드의 제조
Figure pat00023
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.1 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.74 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H)
실시예 21: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H-피라졸-5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00024
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.1 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.95 (m, 3H), 7.75 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.93 (dd, 1H)
실시예 22: 3-(4- 시아노페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00025
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.2 mg, 수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.93 (dd, 1H)
실시예 23: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3-(1- 메틸 -1H-피롤-2-일)-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00026
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(12.3 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.74 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.76 (s, 3H)
실시예 24: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3-(피리딘-2-일)-1H- 피라졸 -5- 카보 하이드라자이드의 제조
Figure pat00027
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.6 mg, 수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.61 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.92 (d, 1H)
실시예 25: t-부틸 1-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-2-(3- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 카보닐 ) 하이드라진 -1- 카복실레이트의 제조
Figure pat00028
단계 1) t-부틸 (5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)카바메이트의 제조
5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일아민(10 g, 70.3 mmol)을 t-부탄올(7.04 mL, 10 M)에 녹인 후 다이-t-부틸 다이카보네이트(42 mL, 182.8 mmol)를 적가하고 40-50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 실온까지 식힌 후 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 에틸아세테이트:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(16 g, 수율 94%)을 얻었다.
단계 2) t-부틸 1-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)하이드라진-1-카복실레이트의 제조
60% 소듐하이드라이드(1.8 g, 51.6 mmol)에 N,N-다이메틸포름아마이드(21 mL, 1.0 M)를 넣고 질소 조건을 유지하였다. 상기 단계 1에서 얻은 t-부틸 (5-플루오로-메톡시피리딘-3-일)카바메이트(5 g, 20.6 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL, 최소량)에 녹인 후 앞서 만든 혼합 용액에 적가하고 교반하였다. 30분 후에 P,P-다이페닐포스피닉 아마이드(8.7 g, 37.1 mmol)를 한번에 넣고 N,N-다이메틸포름아마이드(21 mL)를 넣어 혼합용액을 풀어주었다. 1시간 동안 교반한 후에 물로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 에틸아세테이트:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(3.6g, 수율 68%)을 얻었다.
단계 3) t-부틸 1-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-5-카보닐)하이드라진-1-카복실레이트의 제조
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 상기 단계 2에서 제조한 t-부틸 1-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)하이드라진-1-카복실레이트를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(19.1 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.09 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
실시예 26: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00029
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.4 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.70 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 3.89 (s, 3H)
실시예 27: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00030
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.7 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.75 (t, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H)
실시예 28: 3-(4- 클로로페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00031
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.9 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 13.85 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.23-7.09 (m, 2H), 3.82 (s, 3H)
실시예 29: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00032
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.9 mg, 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 14.01 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 3H), 7.82 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.82 (s, 3H)
실시예 30: 3-(4- 시아노페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00033
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.8 mg, 수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 14.06 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.82 (s, 3H)
실시예 31: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -5- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00034
단계 1) 에틸 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제조
에틸 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트(130 mg, 0.6 mmol)와 포타슘카보네이트(165 mg, 1.2 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드에 녹인 후에, 실온에서 아이오도메탄(55.9 uL, 0.9 mmol)을 천천히 가하였다. 반응액을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 에틸아세테이트:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(102 mg, 수율 74%)을 얻었다.
단계 2) 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실릭 애시드의 제조
상기 단계 1에서 얻은 에틸 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트(102 mg, 0.44 mmol)를 테트라하이드로퓨란/메탄올(2 mL/2 mL) 혼합용매에 녹인 후에 2N 소듐하이드록사이드(1.3 mL, 6.0 당량)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 1N 염산으로 산성화한 후 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물(80.8 mg, 수율 90%)을 얻었다.
단계 3) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카보하이드라자이드의 제조
2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘(17.4 mg, 0.08 mmol) 및 상기 단계 2에서 제조한 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실릭 애시드(16.2 mg, 0.08 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 1 mL에 넣어 녹인다. 상온에서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메티루오늄 헥사플루오로포스페이트(45.4 mg, 0.12 mmol), 다이아이소프로필에틸아민(34.8 uL, 0.2 mmol)을 넣어 주고 반응물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화염화나트륨 용액으로 씻었다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 에틸아세테이트:헥산=1:1) 표제 화합물(12.5 mg, 수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.73 (s, 1H), 7.53 (d, 4H), 7.42-7.51 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.96 (s 3H)
실시예 32: 5-(4- 플루오로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00035
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.7 mg, 수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.72 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.27 (t, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.95 (s, 3H)
실시예 33: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -3- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00036
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.7 mg, 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.80 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.16 (s, 3H)
실시예 34: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1- 메틸 -3- 페닐 -1H- 피라졸 -5-카 보하이드라자이드 의 제조
Figure pat00037
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 단계 3의 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.5 mg, 수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.79 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.33- 7.31 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
실시예 35: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00038
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 단계 3의 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.1 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.17-7.10 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
실시예 36: 1-에틸- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00039
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 에틸아이오다이드를, 단계 3의 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.2 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.84-7.81 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 4H), 4.56 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.42 (t, 3H)
실시예 37: 1-에틸- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00040
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 에틸아이오다이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.8 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.82 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.48-7.73 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.59 (m, 2H), 1.44 (t, 3H)
실시예 38: 3-(4- 플루오로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00041
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.5 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.84 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (t, 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.16 (s, 3H)
실시예 39: 1-에틸-3-(4- 플루오로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00042
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 에틸아이오다이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.2 mg, 수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.84 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 3H), 6.95 (dd, 1H), 4.58 (m, 2H), 1.44 (t, 3H)
실시예 40: 3-(4- 플루오로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1-프로필-1H-피라졸-5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00043
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 아이오도프로판을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.6 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.84 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.95 (dd, 1H), 4.52 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)
실시예 41: 3-(4- 플루오로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1- 아이소프로필 -1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00044
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 아이소프로필아이오다이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.0 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.85 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.95 (dd, 1H), 5.42 (m, 1H), 1.51 (d, 6H)
실시예 42: 1-벤질-3-(4- 플루오로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00045
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 벤질브로마이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.2 mg, 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.87 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.15-7.31 (m, 9H), 6.86 (dd, 1H), 5.77 (s, 2H)
실시예 43: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00046
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.9 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.72 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)
실시예 44: 1-벤질- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00047
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 벤질브로마이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.8 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.86 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.20-7.36 (m, 8H), 6.86 (dd, 1H), 5.79 (s, 2H)
실시예 45: 3-(4- 클로로페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1- 메틸 -1H-피라졸-5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00048
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 단계 3의 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(17.1 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.80 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)
실시예 46: 3-(4- 클로로페닐 )-1-에틸- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00049
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 에틸아이오다이드를, 단계 3의 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(17.2 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.81 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.58 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.45 (t, 3H)
실시예 47: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1- 메틸 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00050
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 단계 3의 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(18.7 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.01 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)
실시예 48: 1-에틸- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00051
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트 를, 아이오도메탄 대신 에틸아이오다이드를, 단계 3의 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(18.6 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.02 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.61 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.45 (t, 3H)
실시예 49: 3-(4- 시아노페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1- 메틸 -1H-피라졸-5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00052
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 단계 3의 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(17.3 mg, 수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.01 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)
실시예 50: 3-(4- 시아노페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1-에틸-1H-피라졸-5- 카보하이드라자이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00053
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 에틸아이오다이드를, 단계 3의 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.1 mg, 수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.00 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 1.42 (t, 3H)
실시예 51: 3-(4- 클로로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00054
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.5 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.80 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.16 (s, 3H)
실시예 52: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00055
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.5 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.80 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.20 (s, 3H)
실시예 53: 3-(4- 시아노페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00056
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.3 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.02 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.17 (s, 3H)
실시예 54: 3-(4- 클로로페닐 )-1-에틸- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00057
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 에틸아이오다이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.8 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.81 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.58 (m, 2H), 1.42 (t, 3H)
실시예 55: 1-에틸- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00058
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 에틸아이오다이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(18.6 mg, 수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.02 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.61 (m, 2H), 1.45 (t, 3H)
실시예 56: 3-(4- 시아노페닐 )-1-에틸- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00059
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 에틸아이오다이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.3 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.02 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 1.44 (t, 3H)
실시예 57: 3-(4- 시아노페닐 )-1-에틸- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00060
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 에틸아이오다이드를, 단계 3의 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.9 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.07 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.46 (t, 3H)
실시예 58: 1-에틸- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 페닐 -1H- 피라졸 -5-카 보하이드라자이드 의 제조
Figure pat00061
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 에틸아이오다이드를, 단계 3의 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.4 mg, 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.82 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.46 (t, 3H)
실시예 59: 1-벤질- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 페닐 -1H- 피라졸 -5-카 보하이드라자이드 의 제조
Figure pat00062
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 벤질브로마이드를, 단계 3의 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.0 mg, 수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.84 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.20-7.30 (m, 6H), 6.94 (dd, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)
실시예 60: 3-(4- 플루오로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00063
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 (2,2,2-트리플루오로에틸)아이오다이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.9 mg, 수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 6.94 (dd, 1H), 5.42 (m, 2H)
실시예 61: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(4- 플루오로페닐 )-1-(2,2,2-트 리플루오 로에틸)-1H- 피라졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00064
상기 실시예 31의 단계 1에서 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 대신 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를, 아이오도메탄 대신 (2,2,2-트리플루오로에틸)아이오다이드를, 단계 3의 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(17.8 mg, 수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.88 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.10 (dd, 1H), 5.42 (m, 2H), 3.92 (s, 3H)
실시예 62: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-5- 메틸이속사졸 -3- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00065
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-메틸이속사졸-3-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.5 mg, 수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.71 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
실시예 63: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-5-(4- 플루오로페닐 ) 이속사졸 -3- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00066
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-(4-플루오로페닐)이속사졸-3-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(17.5 mg, 수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.99-7.96 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 3.94 (s, 3H)
실시예 64: 5-(4- 클로로페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일) 이속사졸 -3- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00067
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.3 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.74 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)
실시예 65: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(4- 플루오로페닐 ) 이속사졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00068
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-(4-플루오로페닐)이속사졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.1 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.97-7.94 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.12 (d, 1H), 3.92 (s, 3H)
실시예 66: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00069
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.4 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.17 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 2.47 (s, 6H)
실시예 67: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 이미다졸 -2- 카보하이드라자이드 의 제조
Figure pat00070
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 1H-이미다졸-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(9.7 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.75 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H)
실시예 68: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-5- 메틸 -2- 페닐옥사졸 -4-카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00071
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.2 mg, 수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.08-8.06 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.51-7.50 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
실시예 69: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일) 싸이아졸 -2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00072
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 싸이아졸-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(12.0 mg, 수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.02 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H)
실시예 70: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 페닐싸이아졸 -2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00073
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 4-페닐싸이아졸-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.5 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H)
실시예 71: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일) 싸이아졸 -4- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00074
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 싸이아졸-4-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(9.0 mg, 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 9.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.91 (d, 1H)
실시예 72: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 페닐싸이아졸 -4- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00075
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-페닐싸이아졸-4-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.6 mg, 수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.28 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 3H), 7.12 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H)
실시예 73: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메틸옥사졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00076
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 4-메틸옥사졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(9.4 mg, 수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.23 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)
실시예 74: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2- 페닐옥사졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00077
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-페닐옥사졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.4 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.19 (dd, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.48-7.45(m, 1H), 6.95 (dd, 1H)
실시예 75: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 페닐옥사졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00078
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-페닐옥사졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.4 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.19 (dd, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 4H), 7.15 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 76: 2-(4- 플루오로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일) 옥사졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00079
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.4 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.24-8.21 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.31 (t, 2H), 6.95 (dd, 1H)
실시예 77: 2-(3,4- 다이플루오로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일) 옥사졸 -5-카 보하이드라자이드 의 제조
Figure pat00080
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(3,4-다이플루오로페닐)옥사졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.7 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.12-8.08 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H)
실시예 78: 2-(3,4- 다이플루오로페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일) 옥사졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00081
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(3,4-다이플루오로페닐)옥사졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.6 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.12-8.08 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 79: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 옥사졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00082
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.1 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.37 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H)
실시예 80: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 옥사졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00083
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(18.7 mg, 수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.37 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 81: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메틸 -2- 페닐옥사졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00084
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 4-메틸-2-페닐옥사졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.7 mg, 수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.19 (dd, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 2.52 (s, 3H)
실시예 82: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 메틸 -2- 페닐옥사졸 -5-카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00085
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 4-메틸-2-페닐옥사졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.4 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.18 (dd, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.15 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)
실시예 83: 2-([1,1'- 바이페닐 ]-3-일)- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일) 옥사졸 -5-카 보하이드라자이드 의 제조
Figure pat00086
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)옥사졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.1 mg, 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.48 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H)
실시예 84: 2-([1,1'- 바이페닐 ]-3-일)- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일) 옥사졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00087
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)옥사졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.6 mg, 수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.48 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.17 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 85: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메틸싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00088
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 4-메틸싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(10.1 mg, 수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 9.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.67 (s, 3H)
실시예 86: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2,4- 다이메틸싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00089
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2,4-다이메틸싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.1 mg, 수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.70 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
실시예 87: 2-(4- 클로로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메틸싸이아졸 -5-카 보하이드라자이드 의 제조
Figure pat00090
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-클로로페닐)-4-메틸싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.3 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.93 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.68 (s, 3H)
실시예 88: 2- 클로로 - N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00091
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-클로로싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.1 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.18 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H)
실시예 89: t-부틸 (5-(2-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 하이드라진 -1- 카보닐 ) 싸이아졸 -2-일) 카바메이트의 제조
Figure pat00092
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-((t-부톡시카보닐)아미노)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.1 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 1.54 (s, 9H)
실시예 90: 2-아미노- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00093
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-아미노싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.1 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.69-7.68 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.92 (d, 1H)
실시예 91: 4-( 다이플루오로메틸 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2- 메틸싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00094
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 4-(다이플루오로메틸)-2-메틸싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.3 mg, 수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.71 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H)
실시예 92: 2-( 에틸아미노 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메틸싸이아졸 -5-카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00095
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(에틸아미노)-4-메틸싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(9.9 mg, 수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.06 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)
실시예 93: 2- 클로로 - N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메틸싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00096
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-클로로-4-메틸싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.5 mg, 수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.08 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 2.55 (s, 3H)
실시예 94: 2- 클로로 - N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00097
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-클로로싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(12.6 mg, 수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H)
실시예 95: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2- 메톡시 -4- 메틸싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00098
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-메톡시-4-메틸싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.5 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.06 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
실시예 96: 2- 싸이클로프로필 - N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일) 싸이아 졸-5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00099
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-싸이클로프로필싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.1 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.16 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 2H)
실시예 97: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2- 페닐싸이아졸 -5- 카보하이드라자 이드의 제조
Figure pat00100
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-페닐싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.8 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.66 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H)
실시예 98: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00101
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-플루오로페닐)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.2 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.48 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 3.89 (s, 3H)
실시예 99: 2-(4- 클로로페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00102
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-클로로페닐)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.5 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.46 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.89 (s, 3H)
실시예 100: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00103
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(17.4 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.68 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H)
실시예 101: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 페닐싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00104
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-페닐싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.2 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.62 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.12 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 102: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00105
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(19.5 mg, 수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.89 (s, 3H)
실시예 103: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-2-(3- 플루오로페닐 ) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00106
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(3-플루오로페닐)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.2 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.44 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 104: 2-(2,4- 다이플루오로페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00107
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(2,4-다이플루오로페닐)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.3 mg, 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.49 (d, 1H), 8.40-8.35 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26-7.11 (m, 3H), 3.91 (s, 3H)
실시예 105: 2-(3,4- 다이플루오로페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00108
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(3,4-다이플루오로페닐)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(12.8 mg, 수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.43 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 106: 2-(4- 플루오로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메틸싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00109
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.9 mg, 수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.05-8.03 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)
실시예 107: 2-(4- 클로로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00110
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(17.3 mg, 수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.89 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 6.94 (d, 1H)
실시예 108: 2-(4- 클로로페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 메틸싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00111
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-클로로페닐)-4-메틸싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.0 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.97 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
실시예 109: 2-(4- 시아노페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메틸싸이아졸 -5-카 보하이드라자이드 의 제조
Figure pat00112
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-시아노페닐)-4-메틸싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.1 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.95 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)
실시예 110: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메틸 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00113
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(17.4 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.00-7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)
실시예 111: 4-에틸- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2- 페닐싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00114
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 4-에틸-2-페닐싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.2 mg, 수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.01-8.00 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.51-7.50 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.12 (q, 2H), 1.33 (t, 3H)
실시예 112: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2- 페닐 -4-( 트리플루오로메틸 ) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00115
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-페닐-4-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(17.1 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.03 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 1H), 6.96 (d, 1H)
실시예 113: 2-(4- 플루오로페닐 )- N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-4-( 트리플루 오로메틸) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00116
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.3 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.09-8.06 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.95 (d, 1H)
실시예 114: 2-(4- 클로로페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00117
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 2-(4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(20.4 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.88 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.10 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H)
실시예 115: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-2-(4-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ) 싸이아졸 -5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00118
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 4-(트리플루오로메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(21.1 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.26 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.90 (s, 3H)
실시예 116: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-5- 메틸 -2- 페닐 -2H-1,2,3-트리아졸-4- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00119
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.2 mg, 수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.12 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)
실시예 117: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -3- 페닐 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-카 보하이드라자이드 의 제조
Figure pat00120
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(12.2 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.13 (t, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 4H), 6.95 (dd, 1H), 4.25 (s, 3H)
실시예 118: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1- 메틸 -3- 페닐 -1H-1,2,4-트리아졸-5- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00121
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(12.9 mg, 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.13 (t, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.60-7.43 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)
실시예 119: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1- 메틸 -1H-인돌-3- 카보하이드라자이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00122
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 1-메틸-1H-인돌-3-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.8 mg, 수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.30 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.42-6.38 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.08 (s, 3H)
실시예 120: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00123
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(10.8 mg, 수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H)
실시예 121: 6- 플루오로 - N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00124
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 6-플루오로-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.8 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.74 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H)
실시예 122: 7- 클로로 - N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00125
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 7-클로로-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.9 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.76 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H)
실시예 123: 6- 클로로 - N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00126
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 6-클로로-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.7 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H)
실시예 124: 4- 클로로 - N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00127
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 4-클로로-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(12.4 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.75 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H)
실시예 125: 3- 클로로 - N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00128
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-클로로-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.9 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.81 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H)
실시예 126: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -1H-인돌-2- 카보하이드라자 이드의 제조
Figure pat00129
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 1-메틸-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(12.5 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.00 (s, 3H)
실시예 127: 5- 플루오로 - N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00130
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.8 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.76 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.00 (s, 3H)
실시예 128: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00131
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.3 mg, 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)
실시예 129: 6- 플루오로 - N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00132
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 6-플루오로-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(10.7 mg, 수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.62 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.09-7.18 (m, 3H), 6.89 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 130: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1- 메틸 -1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00133
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 1-메틸-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(12.8 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.64 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)
실시예 131: 3- 클로로 - N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00134
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 3-클로로-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.3 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.64 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 3.92 (s, 3H)
실시예 132: 4- 클로로 - N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00135
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 4-클로로-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.7 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.57 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)
실시예 133: 6- 클로로 - N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00136
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 6-클로로-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.8 mg, 수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.61 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 134: 7- 클로로 - N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00137
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 7-클로로-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.0 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.58-7.63 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.07 (m, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 135: 5- 플루오로 - N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00138
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(13.0 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.58-7.63 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.07 (m, 1H), 3.91 (s, 3H)
실시예 136: 5- 클로로 - N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00139
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-클로로-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(15.3 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.64 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.11 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)
실시예 137: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-5- 메톡시 -1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00140
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.5 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)
실시예 138: 5- 플루오로 - N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1- 메틸 -1H-인돌-2- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00141
상기 실시예 1에서 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를, 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(12.5 mg, 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.59 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.07-7.15 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)
실시예 139: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -1H- 벤조퓨로[3,2-b]피롤 -2-카 보하이드라자이드 의 제조
Figure pat00142
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 1-메틸-1H-벤조퓨로[3,2-b]피롤-2-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(14.5 mg, 수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.82-7.81 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.75-7.42 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H)
실시예 140: N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일) 벤조 [b] 싸이오펜 -3- 카보하이드라자이드의 제조
Figure pat00143
상기 실시예 1에서 4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카복실릭 애시드 대신 벤조[b]싸이오펜-3-카복실릭 애시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11.7 mg, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 8.36 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H)
실시예 141: 5-((5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)아미노)-2- 페닐 -6,7- 다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -4(5H)-온의 제조
Figure pat00144
단계 1) t-부틸 1-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-5-카보닐)하이드라진-1-카복실레이트의 제조
t-부틸 1-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)하이드라진-1-카복실레이트(20.6 mg, 0.08 mmol), 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실릭 애시드(15.1 mg, 0.08 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 1 mL에 넣어 녹였다. 상온에서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메티루오늄 헥사플루오로포스페이트(45.4 mg, 0.12 mmol), 다이아이소프로필에틸아민(34.8 uL, 0.2 mmol)을 넣어 주고 반응물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화염화나트륨 용액으로 씻었다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 에틸아세테이트:헥산=1:1) 표제 화합물(21.2 mg, 수율 62%)을 얻었다.
단계 2) t-부틸 (5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)(4-옥소-2-페닐-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일)카바메이트의 제조
상기 단계 1에서 얻은 t-부틸 1-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-5-카보닐)하이드라진-1-카복실레이트(21.2 mg, 0.05 mmol)에 1,2-다이브로모에탄(43.1 uL, 0.5 mmol), 테트라부틸암모늄브로마이드(16.0 mg, 0.05 mmol), 40% 소듐하이드록사이드(14.9 mg, 0.15 mmol)를 넣고 35℃로 가열한 후에 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 에틸아세테이트:헥산=1:1) 표제 화합물(11.8 mg, 수율 52%)을 얻었다.
단계 3) 5-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온의 제조
상기 단계 2에서 얻은 t-부틸 (5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)(4-옥소-2-페닐-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일)카바메이트(11.8 mg, 0.03 mmol)를 4 N 염산에 완전히 녹인 후에 메탄올(4 N 염산의 용량×0.3)를 천천히 적가하였다. 결정이 생기면 1시간 동안 교반한 후 여과하고 테트라하이드로퓨란(4 mL)으로 씻어 표제 화합물(8.0 mg, 수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.83 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 4.67 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.94 (s, 3H)
실시예 142: 5-((5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)아미노)-2- 페닐 -5,6,7,8-테트라하이드로-4H- 피라졸로[1,5-a][1,4]다이아즈핀 -4-온의 제조
Figure pat00145
상기 실시예 141의 단계 2에서 1,2-다이브로모에탄 대신 1,3-다이브로모프로판을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 141과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(16.2 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.82 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 2.48 (m, 2H)
실시예 143: 5-((5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)아미노)-2- 페닐 -6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[ 1,5-a][1,4]다이아조씬 -4(5H)-온의 제조
Figure pat00146
상기 실시예 141의 단계 2에서 1,2-다이브로모에탄 대신 1,4-다이브로모부탄을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 141과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(18.0 mg, 수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d4) : δ 7.82 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 2.01 (m, 4H)
실험예 1: 시험관내 항진균 활성시험( MIC )
효모성 진균으로 칸디다 알비칸스(Candida albicans)를, 사상균으로 아스퍼질러스푸미가투스(Aspergillus fumigatus)를 이용하여 본 발명에 따른 화합물의 항진균 활성을 평가하였다. 또한 상기 균주는 모두 ATCC(American Type Culture Collection)에서 구매한 것을 사용하였다.
실험에 사용되는 균주는 미리 사보라우드 덱스트로즈 아가에 접종한 후 35℃ 에서 칸디다 알비칸스의 경우 24시간, 아스퍼질러스 푸미가투스는 약 7일 동안 충분히 배양하였다. 칸디다 알비칸스는 배양된 단일 콜로니를 약 5개 내지 7개를 취하여 미리 준비한 0.85% 멸균 생리식염수 1 mL에 충분히 현탁한 후, 530 nm에서 흡광도가 0.095 내지 0.107이 되도록 보정하였다. 준비된 균 희석액을 RPMI(Roswell park memorial institute) 1640 배지로 1:10으로 희석하고, 희석액을 다시 1:100으로 희석하여 균수가 1.0×103 내지 5.0×103 CFU/mL이 되도록 하여 접종 균액을 준비하였다. 아스퍼질러스 푸미가투스는 배양된 사보라우드 덱스트로즈 아가에 0.85% 멸균 생리식염수로 희석한 0.2% 트윈20을 1 mL을 첨가한 후, 플레이트를 흔들어 코니디움이 떨어지도록 하였다. 플레이트 표면에서 회수한 용액을 멸균한 튜브에 옮긴 후, 튜브를 실온에 5분간 방치하여 배지 등 무거운 물질을 가라앉혔다. 멸균한 튜브에 상층액을 옮기고 약 15초간 충분히 현탁한 후, 혈구 계산판을 이용하여 0.4×106 내지 5.0×106 CFU/mL의 균 희석액을 준비하였다. 준비된 균 희석액은 RPMI 1640 배지를 이용해 1:100으로 희석하여 접종 균액을 준비하였다. 칸디다 알비칸스는 24시간, 아스퍼질러스 푸미가투스는 48시간 동안 35℃에서 배양하였고, 알라마 블루 발색시약을 이용하여 음성 대조군에 비해 생육이 80% 또는 50% 억제되는 농도를 결정하였다. 모든 시험은 각 시험 농도군에 대하여 2회 반복하였다. 항진균 활성결과(MIC80, MIC50 ㎍/mL)를 하기 표 1 내지 표 4에 나타내었다(이하, 표 1 내지 4에서, '-'로 표시된 것은 측정하지 않은 것을 의미한다)
실시예
번호		 칸디다 알비칸스
MIC80 		아스퍼질러스 푸미가투스
MIC50 		실시예
번호		 칸디다 알비칸스
MIC80 		아스퍼질러스 푸미가투스
MIC50
1 0.2 - 21 0.14 -
2 0.1 - 22 0.13 -
3 0.2 - 23 0.12 -
4 0.1 - 24 0.12 -
5 1.2 - 25 0.14 -
6 0.1 0.5 26 <0.01 -
7 0.1 - 27 0.03 -
8 0.1 0.5 28 0.02 0.3
9 0.01 - 29 0.02 0.6
10 0.1 - 30 0.03 -
11 0.02 - 31 0.1 -
12 0.02 1.2 32 0.1 1.0
13 0.01 0.6 33 0.1 0.5
14 0.04 1.3 34 0.07 -
15 0.16 1.2 35 0.04 1.1
16 0.1 - 36 0.02 0.6
17 0.03 - 37 0.1 -
18 0.1 - 38 0.1 -
19 0.06 - 39 0.1 0.5
20 0.13 - 40 0.1 0.6
실시예
번호		 칸디다 알비칸스
MIC80 		아스퍼질러스 푸미가투스
MIC50 		실시예
번호		 칸디다 알비칸스
MIC80 		아스퍼질러스 푸미가투스
MIC50
41 0.1 0.6 61 <0.01 0.3
42 0.04 1.3 62 0.1 -
43 0.1 - 63 0.07 -
44 0.1 1.2 64 0.14 -
45 0.04 0.6 65 0.14 -
46 <0.01 0.6 66 0.8 -
47 0.04 - 67 0.2 -
48 0.02 0.3 68 0.1 -
49 0.04 0.6 69 0.1 -
50 <0.01 - 70 0.02 0.3
51 0.07 - 71 0.1 -
52 0.07 - 72 0.03 -
53 0.26 - 73 0.1 -
54 0.07 - 74 0.1 -
55 0.01 - 75 0.03 0.5
56 0.07 - 76 0.1 -
57 0.07 - 77 0.13 -
58 0.03 - 78 0.04 -
59 <0.01 - 79 0.14 1.1
60 0.08 0.6 80 0.04 -
실시예
번호		 칸디다 알비칸스
MIC80 		아스퍼질러스 푸미가투스
MIC50 		실시예
번호		 칸디다 알비칸스
MIC80 		아스퍼질러스 푸미가투스
MIC50
81 0.1 - 101 0.03 0.5
82 0.03 0.5 102 <0.01 0.6
83 0.01 0.3 103 0.07 -
84 <0.01 0.6 104 0.04 -
85 0.1 - 105 0.04 -
86 0.1 - 106 0.1 0.5
87 0.1 0.6 107 0.1 0.7
88 0.1 0.9 108 <0.01 -
89 0.6 - 109 0.1 0.6
90 0.4 - 110 0.1 0.6
91 0.12 - 111 0.1 1.1
92 0.46 - 112 0.3 -
93 0.11 - 113 0.2 -
94 0.9 - 114 0.04 -
95 0.06 - 115 <0.01 -
96 0.03 - 116 0.1 1.1
97 0.1 0.5 117 0.1 -
98 0.1 - 118 0.03 -
99 <0.01 - 119 0.27 1.1
100 0.1 - 120 0.05 0.4
실시예
번호		 칸디다 알비칸스
MIC80 		아스퍼질러스 푸미가투스
MIC50 		실시예
번호		 칸디다 알비칸스
MIC80 		아스퍼질러스 푸미가투스
MIC50
121 0.11 - 134 0.03 0.5
122 0.06 0.5 135 0.03 0.5
123 0.12 - 136 0.03 -
124 0.12 - 137 0.03 -
125 0.12 - 138 0.03 0.3
126 0.06 0.4 139 1.0 -
127 0.06 - 140 0.1 -
128 0.03 0.2 141 0.6 -
129 0.06 0.5 142 2.3 -
130 0.06 0.2 143 >9.5 -
131 0.03 0.3
132 0.03 0.5 카스포펀진 0.25 0.3
133 0.03 0.5 플루코나졸 0.25 >32
상기 표 1 내지 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 종래 항진균제인 카스포펀진 및 플루코나졸에 비해 현저히 우수한 항진균 효과를 나타내었다.
실험예 2: 시험관내 살진균 활성시험( MFC , Minimum Fungicidal Concentration )
살진균제 시료는 10 mM의 저장액에 RPMI 1640 배지를 첨가하여 10배 희석한 후 연속적으로 5배 희석하여 항진균 활성(MIC) 평가 최고 농도로 사용하였다. 최고 농도의 시료는 희석 배지에 연속적으로 11개 농도로 2배 희석하여 처리하였고, 균과 1:1로 혼합하여 최종 농도를 결정하였다. 이때 부형제로 사용된 다이메틸설폭사이드의 농도는 최종적으로 1 %(v/v)가 되도록 하였다. 칸디다 알비칸스의 살진균 활성 평가는 항진균 활성 평가가 완료된 시험 플레이트의 시료로 진행되었으며, 시료의 최고 농도부터 MIC로 판별된 다음 농도까지 평가되었다. 각 농도의 시험액을 5회 정도 피펫팅한 후, 모두(약 225 μL) 취하여 12-웰의 사보라우드 덱스트로즈 아가에 첨가하였다. 시험 플레이트는 35℃에서 48시간 동안 배양한 후, 진균의 성장이 관찰되지 않는 최소 농도를 육안으로 관찰하였다. 살진균 활성결과(MFC ㎍/mL)를 하기 표 5에 나타내었다.
실시예
번호		 칸디다 알비칸스
MFC		 실시예
번호		 칸디다 알비칸스
MFC		 실시예
번호		 칸디다 알비칸스
MFC
6 1.9 60 0.3 126 0.1
8 0.5 61 0.2 128 0.1
12 0.1 75 0.5 129 0.1
13 0.6 79 0.3 130 0.1
14 0.2 82 0.1 131 0.1
15 0.6 83 0.1 132 0.1
28 0.1 84 0.2 133 0.1
29 0.2 87 0.6 134 0.1
33 3.9 88 0.2 135 0.1
36 0.1 102 0.2 136 0.1
44 0.6 108 2.5 137 0.1
45 0.3 111 0.3
46 0.1 119 2.2
48 0.1 120 0.1 카스포펀진 4
49 0.1 122 0.1 플루코나졸 >32
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 종래 살진균제인 카스포펀진 및 플루코나졸에 비해 현저히 우수한 살진균 효과를 나타내었다.
제제예 : 정제
실시예 1에서 제조한 화합물(50 mg)과 마그네슘 스테아레이트(20 mg)을 가용 전분(35 mg)으로 과립화한 후 건조시키고, 락토스(65 mg) 및 옥수수전분(30 mg)과 함께 30분간 메카니컬 쉐이커와 믹서를 이용하여 혼합시켰다. 결과로 수득된 혼합물에 압력을 가하여 정제 모양으로 제조하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00147

    상기 식에서,
    A는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5 내지 11환의 헤테로아릴이고,
    R1은 수소 또는 할로겐이고,
    R2는 할로겐 또는 C1 -4 알콕시이고,
    R3은 수소, 3-메틸싸이엔-2-일카보닐 또는 t-부톡시카보닐이고,
    R4는 수소이고, R5는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로겐 또는 벤질이고; 또는 R4 및 R5가 함께 결합하여 C2 -4 알킬렌을 형성하고,
    R6는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C3 -6 싸이클로알킬, 할로겐, 나이트로, 아미노, NH(t-부톡시카보닐), NH(C1 -4 알킬), 페닐, 피리디닐, 피롤릴 또는 싸이아졸릴이고,
    여기서, 상기 페닐, 피리디닐, 피롤릴 또는 싸이아졸릴은 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 시아노 및 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 벤조[b]싸이에닐, 벤조퓨로[3,2-b]피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 싸이아졸릴, 싸이에닐 또는 트리아졸릴인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고, R2는 플루오로이거나; 또는
    R1은 플루오로이고, R2는 메톡시인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로 또는 벤질인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R6는 수소, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸, 싸이클로프로필, 플루오로, 클로로, 나이트로, 아미노, NH(t-부톡시카보닐), 에틸아미노, 페닐, 피리디닐, 피롤릴 또는 싸이아졸릴이고,
    여기서, 상기 페닐, 피리디닐, 피롤릴 또는 싸이아졸릴은 비치환되거나 또는 메틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R6는 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 시아노 및 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐; 비치환된 피리디닐; C1 -4 알킬로 치환된 피롤릴; 또는 C1 -4 알킬로 치환된 싸이아졸릴인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    A는 인돌릴이고,
    R5는 수소 또는 C1 -4 알킬이고,
    R6는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    A는 이속사졸릴이고,
    R5는 수소이고,
    R6는 C1 -4 알킬 또는 페닐이고,
    여기서, 상기 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    A는 옥사졸릴이고,
    R5는 수소 또는 C1 -4 알킬이고,
    R6는 C1 -4 알킬 또는 페닐이고,
    여기서, 상기 페닐은 비치환되거나 또는 C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    A는 피라졸릴이고,
    R4는 수소이고, R5는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 또는 벤질이고; 또는 R4 및 R5가 함께 결합하여 C2 -4 알킬렌을 형성하고,
    R6는 C1 -4 알킬, C3 -6 싸이클로알킬, 나이트로, 페닐, 피리디닐 또는 피롤릴이고,
    여기서, 상기 페닐, 피리디닐 또는 피롤릴은 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    A는 싸이아졸릴이고,
    R5는 수소, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 할로알킬이고,
    R6는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C3 -6 싸이클로알킬, 할로겐, 아미노, NH(t-부톡시카보닐), NH(C1 -4 알킬) 또는 페닐이고,
    여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    A는 싸이에닐이고,
    R5는 수소 또는 할로겐이고,
    R6는 수소, C1 -4 알킬, 할로겐 또는 페닐이고,
    여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    A는 트리아졸릴이고,
    R5는 C1 -4 알킬이고,
    R6는 페닐인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    1) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(2-메틸싸이아졸-4-일)-1H-피롤-2-카보하이드라자이드,
    2) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
    3) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
    4) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
    5) N'-(3-메틸싸이엔-2-일카보닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
    6) 2,5-다이클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이오펜-3-카보하이드라자이드,
    7) 2,5-다이클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이오펜-3-카보하이드라자이드,
    8) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-페닐싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
    9) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-페닐싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
    10) 5-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
    11) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
    12) 5-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
    13) 5-(4-시아노페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
    14 ) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
    15) 5-(4-(t-부틸)페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이오펜-2-카보하이드라자이드,
    16) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-나이트로-1H-피라졸-3-카보하이드라자이드,
    17) 3-싸이클로프로필-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    18) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    19) 3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    20) 3-(4-클로로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    21) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    22) 3-(4-시아노페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    23) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    24) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    25) t-부틸 1-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-5-카보닐)하이드라진-1-카복실레이트,
    26) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    27) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    28) 3-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    29) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    30) 3-(4-시아노페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    31) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카보하이드라자이드,
    32) 5-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카보하이드라자이드,
    33) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    34) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    35) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    36) 1-에틸-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    37) 1-에틸-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    38) 3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    39) 1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    40) 3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-프로필-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    41) 3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    42) 1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    43) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    44) 1-벤질-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    45) 3-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    46) 3-(4-클로로페닐)-1-에틸-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    47) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    48) 1-에틸-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    49) 3-(4-시아노페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    50) 3-(4-시아노페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드 하이드로클로라이드,
    51) 3-(4-클로로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    52) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    53) 3-(4-시아노페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    54) 3-(4-클로로페닐)-1-에틸-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    55) 1-에틸-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    56) 3-(4-시아노페닐)-1-에틸-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    57) 3-(4-시아노페닐)-1-에틸-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    58) 1-에틸-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    59) 1-벤질-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    60) 3-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    61) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카보하이드라자이드,
    62) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카보하이드라자이드,
    63) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)이속사졸-3-카보하이드라자이드,
    64) 5-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)이속사졸-3-카보하이드라자이드,
    65) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)이속사졸-5-카보하이드라자이드,
    66) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카보하이드라자이드,
    67) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-카보하이드라자이드,
    68) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카보하이드라자이드,
    69) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이아졸-2-카보하이드라자이드,
    70) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-페닐싸이아졸-2-카보하이드라자이드,
    71) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이아졸-4-카보하이드라자이드,
    72) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐싸이아졸-4-카보하이드라자이드,
    73) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸옥사졸-5-카보하이드라자이드,
    74) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-페닐옥사졸-5-카보하이드라자이드,
    75) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐옥사졸-5-카보하이드라자이드,
    76) 2-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
    77) 2-(3,4-다이플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
    78) 2-(3,4-다이플루오로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
    79) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
    80) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
    81) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸-2-페닐옥사졸-5-카보하이드라자이드,
    82) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-페닐옥사졸-5-카보하이드라자이드,
    83) 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
    84) 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-5-카보하이드라자이드,
    85) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    86) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2,4-다이메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    87) 2-(4-클로로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    88) 2-클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    89) t-부틸 (5-(2-(6-플루오로피리딘-3-일)하이드라진-1-카보닐)싸이아졸-2-일)카바메이트,
    90) 2-아미노-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    91) 4-(다이플루오로메틸)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    92) 2-(에틸아미노)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    93) 2-클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    94) 2-클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    95) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    96) 2-싸이클로프로필-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    97) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-페닐싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    98) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    99) 2-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    100) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    101) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    102) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    103) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-플루오로페닐)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    104) 2-(2,4-다이플루오로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    105) 2-(3,4-다이플루오로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    106) 2-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    107) 2-(4-클로로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    108) 2-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    109) 2-(4-시아노페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    110) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    111) 4-에틸-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-페닐싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    112) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-페닐-4-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    113) 2-(4-플루오로페닐)-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    114) 2-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    115) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)싸이아졸-5-카보하이드라자이드,
    116) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카보하이드라자이드,
    117) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-카보하이드라자이드,
    118) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-카보하이드라자이드,
    119) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카보하이드라자이드 하이드로클로라이드,
    120) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    121) 6-플루오로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    122) 7-클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    123) 6-클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    124) 4-클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    125) 3-클로로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    126) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    127) 5-플루오로-N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    128) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    129) 6-플루오로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    130) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    131) 3-클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    132) 4-클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    133) 6-클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    134) 7-클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    135) 5-플루오로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    136) 5-클로로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    137) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-메톡시-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    138) 5-플루오로-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카보하이드라자이드,
    139) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-1H-벤조퓨로[3,2-b]피롤-2-카보하이드라자이드,
    140) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)벤조[b]싸이오펜-3-카보하이드라자이드,
    141) 5-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온,
    142) 5-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]다이아즈핀-4-온, 및
    143) 5-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a][1,4]다이아조씬-4(5H)-온
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항진균제 조성물.
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