KR20150050776A - 난소암 진단용 바이오마커 조합 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 난소암 진단용 바이오마커 조합에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 시료 중의 하기 바이오마커 패널 중에서 선택되는 3개 이상의 다중 바이오마커의 레벨을 측정하기 위한 난소암 진단용 시약 세트; 상기 시약 세트를 포함하는 난소암 진단용 키트; 및 상기 시약 세트를 이용하여 대상의 난소암의 가능성을 진단하는 방법에 관한 것이다:
(ⅰ) HE4(human epididymis protein 4, 인간 부고환 단백질 4);
(ⅱ) Cyfra21-1(시프라21-1);
(ⅲ) Creatinine(크레아티닌); 및
(ⅳ) TTR(transthyretin, 트랜스타이레틴).
본 발명의 키트는 난소암의 진단 민감도 및 특이도가 높고, 특히 조기 난소암의 진단 민감도 및 특이도가 월등히 높다. 본 발명은 또한 상기 다중 바이오마커의 레벨에 기초하여 난소암의 존재를 분석 또는 예측하는데 사용되는 컴퓨터 분석 시스템 또는 소프트웨어에 관한 것이다.

Description

난소암 진단용 바이오마커 조합{BIOMARKER COMBINATION FOR DIAGNOSIS OF OVARIAN CANCER}
본 발명은 난소암 진단용 바이오마커 조합에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 시료 중의 하기 바이오마커 패널 중에서 선택되는 3개 이상의 다중 바이오마커의 레벨을 측정하기 위한 난소암 진단용 시약 세트; 상기 시약 세트를 포함하는 난소암 진단용 키트; 및 상기 시약 세트를 이용하여 대상의 난소암의 가능성을 진단하는 방법에 관한 것이다:
(ⅰ) HE4(human epididymis protein 4, 인간 부고환 단백질 4);
(ⅱ) Cyfra21-1(시프라21-1);
(ⅲ) Creatinine(크레아티닌); 및
(ⅳ) TTR(transthyretin, 트랜스타이레틴).
본 발명의 키트는 난소암의 진단 민감도 및 특이도가 높고, 특히 조기 난소암의 진단 민감도 및 특이도가 월등히 높다. 본 발명은 또한 상기 다중 바이오마커의 레벨에 기초하여 난소암의 존재를 분석 또는 예측하는데 사용되는 컴퓨터 분석 시스템 또는 소프트웨어에 관한 것이다.
국가암정보센터 자료에 의하면 난소암은 여성암 발생 중 10위에 해당하는 암으로서, 여성 10만 명당 8명의 발생 빈도를 보이고, 국내의 경우 2010년에 1,981명의 난소암 환자가 발생하였고, 암 사망자수는 901이며, 난소암의 5년 생존율은 60.4%이다. 난소암은 발생빈도는 낮지만, 1993년부터 현재까지 지난 20년간 의료기술의 발달에도 불구하고 5년 생존율이 증가되지 않고 있는 매우 심각한 질병 중의 하나이다.
난소암은 부인암 사망율의 55% 이상을 차지하고 있다. 그러나, 현재까지 난소암의 발암기전이 정확히 밝혀지지 않아 난소암 표적 항암제의 개발이 이루어지지 않고 있다. 현재 난소암 환자의 치료로 종양축소수술(cytoreductive surgery) 및 항암 화학요법 후 치료 상태 판정과 잔여 종양의 제거 등을 위해 2차 추시 개복술을 시행하지만 2년 생존율은 50%, 5년 생존율을 20% 미만에 머물고 있다(Bertelsen et al., 1986). 난소암의 치료율을 높이기 위해서는 조기에 발견하는 것이 무엇보다 중요한데, 난소암이 2기 이내 진단될 경우 5년 생존율은 85% 수준인 반면, 3기 진단 시 5년 생존율은 50% 이하로 떨어지고, 4기에 발견되면 생존율은 급격히 낮아진다. 따라서 효과적인 암 치료를 위해서는 적절한 진단 마커(표지물질)을 이용한 조기진단이 필수적이라 하겠다.
악성종양의 진단, 치료 결과의 평가 및 추적관찰 등에서 종양 바이오마커 측정은 임상적으로 매우 유용한 검사법 중의 하나이다. 이상적인 종양 바이오마커는 종양 세포에서 생성되어 체액 내에 쉽게 유리되어야 하고, 악성과 양성을 구별할 수 있는 높은 특이도를 지녀야 하며, 조기 발견에 도움이 되어야 한다. 또한 집단 검사시 유용하여야 하며 종양의 진행 정도 및 치료 결과를 반영할 수 있어야 한다.
난소암을 진단하기 위한 다양한 바이오마커가 제안되어 왔으며, 다양한 기술 기반(platform) 및 데이터 분석 수단을 통해 해명되어 왔다. 각종 병상에 대한 1,261개의 잠재적인 단백질 바이오마커의 흥미로운 자료가 문헌 N. Leigh Anderson et al., "A Target List of Candidate Biomarkers for Targeted Proteomics," Biomarker Insights 2: 1-48 (2006)에 기재되어 있다. 난소암 진단을 위해서 주로 이용되고 있는 바이오마커로는 CA125, CA19-9, CEA 등이 있으며, 이중 CA125는 스크리닝, 진단, 모니터링, 추적 검사시 널리 이용된다.
1981년 Bast 등에 의하여 처음 개발된 CA125는 상피성 난소암에서 추출된 단세포군 항체 OC125에 의하여 측정되는 분자량 200 KDa의 고분자 세포표면 당단백으로 난소암의 진행 정도를 잘 반영하여 민감도 및 특이도가 높은(Bast et al., 1983) 대표적 종양표지물질로서, Niloff 등(Niloff et al., 1986)이 난소암의 치료효과의 판정 및 예후 인자로서의 CA125의 가치에 대해 보고한 이래로 최근까지 수많은 연구보고가 이루어지고 있다(Cohen et al., 1994; Gard & Houghton, 1994; Pearl et al., 1994). CA125는 난소암 환자의 82%, 특히 장액성 난소 종양에서 높은 양성률을 보이고, CA125 항원의 증감은 환자의 90%에서 병의 호전 및 악화와 직접적인 연관성이 있음을 보이고 있다. 그러나 CA125는 난소암 1기 및 2기에서 민감도 및 특이도가 낮다는 한계를 가지고 있으며, 특히 종양 용적이 작거나 현미경적 암일 경우 위음성률이 높으며, 최근에는 CA125 항원이 부인과 영역 이외의 양성 또는 악성질환에서도 양성반응을 보인다는 보고가 있다(Kabawat et al., 1983; Niloff et al., 1984).
이와 같이, 단일 바이오마커만으로는 난소암 진단에 한계가 있어, 현재 이 기술분야에는 바이오마커를 2개 이상 복합적으로 사용함으로써 난소암의 진단 민감도 및 특이도를 향상시킨 다중 바이오마커 키트에 관한 연구가 진행되고 있다. 그러나 특히 조기 난소암의 진단 민감도 및 특이도가 높은 다중 바이오마커 키트에 대해서는 알려진 바가 없다.
이에, 본 발명은 단일 바이오마커의 사용에 의한 난소암 진단의 한계를 극복하기 위해, 난소암 진단에 특이적인 바이오마커를 3개 이상 복합적으로 사용함으로써 난소암의 진단 민감도 및 특이도를 향상시키고, 특히 조기 난소암의 진단 민감도 및 특이도를 향상시킬 수 있는 바이오마커 조합을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
또한 본 발명은 상기 3개 이상의 다중 바이오마커의 레벨을 측정하기 위한 난소암 진단용 시약 세트; 상기 시약 세트를 포함하는 난소암 진단용 키트; 및 상기 시약 세트를 이용하여 대상의 난소암의 가능성을 진단하는 방법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
또한 본 발명은 상기 다중 바이오마커의 레벨에 기초하여 난소암의 존재를 분석 또는 예측하는데 사용되는 컴퓨터 분석 시스템 또는 소프트웨어를 제공하는 것을 또 다른 기술적 과제로 한다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 시료 중의 하기 바이오마커 패널 중에서 선택되는 3개 이상의 다중 바이오마커의 레벨을 측정하기 위한 난소암 진단용 시약 세트를 제공한다:
(ⅰ) HE4(human epididymis protein 4, 인간 부고환 단백질 4);
(ⅱ) Cyfra21-1(시프라21-1);
(ⅲ) Creatinine(크레아티닌); 및
(ⅳ) TTR(transthyretin, 트랜스타이레틴).
또한 본 발명은 상기 시약 세트를 포함하는 난소암 진단용 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 시약 세트를 이용하여 시료 중의 다중 바이오마커 레벨을 검출하는 것을 포함하고, 난소암에 걸리지 않은 대상의 대조군과 비교하여 다중 바이오마커의 레벨 변화가 대상의 난소암을 예측하는, 대상의 난소암의 가능성을 진단하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 다중 바이오마커의 레벨에 기초하여 난소암의 존재를 분석 또는 예측하는데 사용되는 컴퓨터 분석 시스템 또는 소프트웨어를 제공한다.
본 발명의 바이오마커 조합은 단일 바이오마커에 비하여 난소암 진단 능력이 높은 다중 바이오마커를 구성할 수 있어, 난소암 진단의 정확도를 높일 수 있고, 특히 조기 난소암의 진단률도 높일 수 있어 암 환자의 생존율을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 방법은 대상에게서 수득한 샘플의 난소암의 존재 또는 부재, 난소암의 단계, 난소암의 악성도, 난소암의 양성 또는 악성 특성, 난소암의 전이능, 난소암과 관련된 신생물의 조직형, 암의 무통성 또는 공격성, 및 환자의 난소암의 예방, 진단, 특성화, 및 치료와 관련이 있는 다른 특성을 예측하거나 발견하는데 유용한 것으로 예상된다.
도 1은 난소암 진단용 바이오마커 후보군 중에서 난소암 진단에 효과적인 바이오마커 조합을 선별하는 방법에 관한 흐름도를 나타낸 것이다.
도 2는 표 6에 기재된 7종의 바이오마커(HE4, Cyfra21-1, Creatinine, TTR, PDGF-AA, OPN 및 VCAM)의 조기 난소암에서의 개별 AUC 값(좌측 그래프)과, 표 5에서 선별된 3 가지 타입의 바이오마커의 조합--(a) HE4, Cyfra21-1, Creatinine; (b) HE4, Creatinine, TTR; (c) HE4, Cyfra21-1, TTR--의 조기 난소암에서의 AUC 값(우측 그래프)을 비교하여 나타낸 것이다.
도 3은 표 6에 기재된 7종의 바이오마커(HE4, Cyfra21-1, Creatinine, TTR, PDGF-AA, OPN 및 VCAM)의 전체 난소암에서의 개별 AUC 값(좌측 그래프)과, 표 5에서 선별된 3가지 타입의 바이오마커의 조합--(a) HE4, Cyfra21-1, Creatinine; (b) HE4, Creatinine, TTR; (c) HE4, Cyfra21-1, TTR--의 전체 난소암에서의 AUC 값(우측 그래프)을 비교하여 나타낸 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
일 측면에서, 본 발명은 시료 중의 하기 바이오마커 패널 중에서 선택되는 3개 이상의 다중 바이오마커의 레벨을 측정하기 위한 난소암 진단용 시약 세트에 관한 것이다:
(ⅰ) HE4(human epididymis protein 4, 인간 부고환 단백질 4);
(ⅱ) Cyfra21-1(시프라21-1);
(ⅲ) Creatinine(크레아티닌); 및
(ⅳ) TTR(transthyretin, 트랜스타이레틴).
일 구체예에서, 상기 바이오마커 중 Creatinine은 독립적인 바이오마커로서 사용할 수도 있고, 다른 바이오마커의 보정 역할로 사용할 수도 있다.
일 구체예에서, 상기 다중 바이오마커는 하기 조합 중 어느 하나일 수 있다.
(a) HE4, Cyfra21-1 및 Creatinine;
(b) HE4, Creatinine 및 TTR;
(c) HE4, Cyfra21-1 및 TTR.
상기 다중 바이오마커는 바람직하게는 (a) HE4, Cyfra21-1 및 Creatinine이다.
일 구체예에서, 상기 다중 바이오마커는 상기 바이오마커 패널의 4개의 바이오마커를 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 난소암 진단용 시약 세트는 특히 조기 난소암을 진단하는데 유용하며, 조기 난소암은 일반적으로 1기 또는 2기를 지칭한다.
일 구체예에서, 상기 시약은 결합 분자(binding molecule)이며, 이용가능한 결합 분자는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 아프타머, RNA 분자 등을 포함한다. 상기 결합 분자는 바람직하게는 항체이다.
일 구체예에서, 상기 시료는 혈액, 혈청, 혈장, 림프액, 뇌척수액, 복수, 요(소변) 및 조직 생검으로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 시약 세트를 포함하는 난소암 진단용 키트에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 시약 세트를 이용하여 시료 중의 다중 바이오마커 레벨을 검출하는 것을 포함하고, 난소암에 걸리지 않은 대상의 대조군과 비교하여 다중 바이오마커의 레벨 변화가 대상의 난소암을 예측하는, 대상의 난소암의 가능성을 진단하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 다중 바이오마커의 레벨에 기초하여 난소암의 존재를 분석 또는 예측하는데 사용되는 컴퓨터 분석 시스템 또는 소프트웨어에 관한 것이다.
본 발명의 바이오마커는 HE4, Cyfra21-1, Creatinine 및 TTR로 구성된 패널 중에서 선택되는 3개의 바이오마커로 구성된 조합이거나, 4개의 바이오마커로 구성된 조합이다.
상기 바이오마커 패널은, 후술하는 바와 같이, 난소암 진단을 위한 통계적 분류 모델(multivariate classification model)을 찾기 위하여 정상인, 양성 낭종 환자(benign) 및 난소암 환자로부터 채취한 샘플을 대상으로 23종의 난소암 관련 바이오마커들의 조합으로부터 생성되는 모든 부분 집합에 대한 분별력을 측정하여 최적의 바이오마커 조합으로 선정된 것이다. 본 발명에서 난소암 진단용 바이오마커 후보군 중에서 난소암 진단에 효과적인 바이오마커 조합을 선별하는 방법에 관한 흐름도를 도 1에 나타내었다.
일 실시형태에 있어서, 시약은 상기 다중 바이오마커의 발현 레벨을 평가하는 시약을 포함하는 다분석물 패널 아세이(multianalyte panel assay)이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 바이오마커의 발현은 폴리펩티드 레벨에서 측정된다. 상기 목적을 위해, 면역측정법(immunoassay), 효소면역측정법(enzyme-linked immunosorbent assay), 다중 액상 어레이 분석법(multiplex liquid array system) 등을 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다중 액상 어레이 분석법(Multiplex liquid array system)은 복수의 시료를 빠른 시간에 정확하게 동시에 측정할 수 있는 분석법으로서, 서로 다른 종류의 1차 항체가 결합된 마이크로스피어(microsphere)에 항원을 결합시키고, 차례로 2차 항체와 스트렙트아비딘-R-피코에리트린(streptavidin-R-phycoerythrin)을 각각 결합시킨 후, 2 종류의 레이저를 이용하여 검출하는 방법이다.
당업자는 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같은 다양한 분석 기술이 샘플 중 바이오마커의 레벨을 측정하는데 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 본 명세서에 기재되어 있지 않으나, 당업자에게 이용가능한 다른 타입의 결합 시약도 샘플 중 바이오마커의 레벨을 측정하는데 사용될 수 있다. 소정의 분석물의 레벨을 평가하는데 적절한 각종 결합제 또는 결합 시약은 기술 문헌에서 용이하게 확인될 수 있다. 일반적으로, 적절한 결합제는 분석물에 특이적으로 결합될 것이며, 즉, 검출가능한 레벨에서 분석물과 반응하나, 다른 또는 비관련 분석물과 검출가능하게 반응하지 않는다(또는 제한된 교차 반응성으로 반응한다). 적절한 결합제는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 아프타머, RNA 분자 등을 포함하는 것으로 예상된다. 면역형광법, 질량분석법, 핵자기공명 및 광학분광법과 같은 분광분석법도 분석물의 레벨을 측정하는데 사용될 수 있다. 사용되는 결합제에 따라, 샘플은 예를 들면, 당업자에게 공지된 바와 같이, 분석하기 전에 희석, 정제, 변성, 소화, 단편화 등에 의해 처리될 수 있다. 또한, 예를 들면, 종양 세포 또는 림프구의 유전자 발현도 측정될 수 있다.
또한, 확인된 바이오마커가 면역 측정을 위한 다수의 에피토프 및/또는 다른 종류의 결합제에 대한 결합 부위를 가질 수 있는 것으로 확인된다. 따라서, 관련 및 상대 화학양론이 적절히 고려되는 한, 확인된 바이오마커의 펩티드 단편 또는 에피토프, 특정 단백질의 이소형, 심지어는 생물학적 경로의 상류 또는 하류 또는 번역후 변형된 화합물이 확인된 분석물 또는 바이오마커 대신에 사용될 수 있는 것으로 예상된다. 당업자는 이들의 다양한 특이도 및 결합 친화도가 분석에 고려되는 한, 대체 항체 및 결합제가 특정 분석물의 레벨을 측정하는데 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 환자에게서 재취한 체액 시료, 예컨대 혈액, 혈청, 혈장, 림프액, 뇌척수액, 복수 또는 요(소변) 중의 상기 다중 바이오마커의 발현 레벨을 측정하는 시약 세트를 제공한다. 상기 시료는 조직 생검과 같은 조직 샘플로부터 제조될 수도 있다.
바람직한 샘플은 소변이지만, 적절한 샘플이 생물학적 기원 또는 샘플, 예컨대 조직, 추출물, 세포(예를 들면, 종양 세포)를 포함한 세포 배양액, 세포 용해물, 및 생리액, 예를 들면 전혈, 혈장, 혈청, 타액, 도관 세척물, 수정체 분비물(ocular lens fluid), 뇌척수액, 땀, 요(소변), 젖, 복수액(ascites fluid), 활액, 복막액(peritoneal fluid) 등으로부터 유도될 수 있는 것으로 예상된다. 샘플은 인간 샘플 분석과 관련하여 후술되는 것에 상당하는 종 특이성 결합제를 사용하여, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 영장류, 가장 바람직하게는 인간으로부터 얻어질 수 있다. 또한, 인간 및 수의용 치료법의 개발에 관련된 형질전환동물을 포함한 설치류 및 다른 동물의 약물 요법을 평가하는데 사용될 수 있는 것으로 예상된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 상기 다중 바이오마커의 발현 레벨을 평가하는 시약 세트를 포함하는 난소암 진단용 키트(테스트 키트)로서 제공될 수 있다. 이러한 키트는 임의로 대상의 난소암의 가능성을 예측하도록 바이오마커의 평가를 수행하기 위한 사용설명서와 함께 제공될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상으로부터 채취한 시료 또는 생체 샘플 중 상기 바이오마커 조합의 레벨을 검출하거나 측정하는 것에 기초하여, 대상의 난소암을 예측, 평가, 진단, 모니터링하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 난소암에 걸리지 않은 환자의 대조군과 비교하여, 이들 바이오마커의 발현 레벨 변화, 특히 이들의 상대 발현 레벨은 대상의 난소암을 예측한다.
본 명세서에 기재된 바이오마커의 조합은 다양한 진행기의 난소암을 존재를 예측하거나 발견하기 위한 민감하고 특수하고 정확한 방법을 제공한다. 상술한 바와 같은 샘플 평가는 또한 환자의 전암 상태 또는 전임상 상태의 존재와 상호 관련될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 대상에게서 수득한 샘플의 난소암의 존재 또는 부재, 난소암의 단계, 난소암의 악성도, 난소암의 양성 또는 악성 특성, 난소암의 전이능, 난소암과 관련된 신생물의 조직형, 암의 무통성 또는 공격성, 및 환자의 난소암의 예방, 진단, 특성화, 및 치료와 관련이 있는 다른 특성을 예측하거나 발견하는데 유용한 것으로 예상된다.
난소암은 단일 질환이 아니며, 실제로 각각 그 자체의 병상 및 임상적 거동을 갖는 30개 이상의 난소 악성 종양 타입 및 서브타입이 있다. 따라서, 대부분의 전문가는 난소암을 이들이 생성되는 세포 종류에 따라 3개의 주요 범주 내로 분류하고 있다: 상피성 종양은 난소를 라인하거나 커버하는 세포로부터 발생되고; 배세포 종양은 난소 내에 난자를 생성하도록 디자인된 세포로부터 발생되며; 성기삭 간질 세포 종양은 난소를 함께 보유하고 여성 호르몬을 생산하는 결합 세포에서 발증한다. 통상적인 상피성 종양은 난소 표면 상피에서 발병하며, 미국에서 모든 난소암의 약 90%를 차지한다. 이들은 또한 양성 또는 악성 종양으로서 아분류될 수 있는 다수의 서브타입, 즉 장액성, 자궁내막양, 점액성 및 투명 세포 종양으로 분류된다.
장액성 종양은 가장 널리 퍼진 난소암의 형태이다. 이들은 통상적인 상피성 종양의 40%를 차지한다. 이러한 장액성 종양의 약 50%는 악성이고, 33%는 양성이며, 17%는 경계성 악성 종양이다. 장액성 종양은 40세 내지 60세의 여성에게 가장 빈번하게 발생된다.
자궁내막양 종양은 통상적인 상피성 종양의 약 20%를 나타낸다. 약 20%의 개인에 있어서, 이들 암은 자궁체암(자궁내막암)과 관련되어 있다. 5%는 골반강 내의 자궁내막증, 이상 자궁내막 발생(자궁내막 조직)과 관련되어 있다. 이들 종양의 대부분(약 80%)는 악성이고, 나머지(약 20%)는 통상 경계성 악성 종양이다. 자궁내막양 종양은 주로 50세 내지 70세 여성에게 발병된다.
점액성 종양은 모든 통상적인 상피성 종양의 약 1%를 이룬다. 이들 종양의 대부분(약 80%)은 양성이고, 15%는 경계성 악성 종양이며, 5%만이 악성이다. 점액성 종양은 30세 내지 50세의 여성에게 가장 흔히 나타난다.
투명 세포 종양은 통상적인 상피성 종양의 약 6%를 차지한다. 이들 종양의 거의 모든 종양은 악성이다. 모든 투명 세포 종양의 약 절반은 자궁내막증과 관련되어 있다. 투명 세포 종양에 걸린 대부분의 환자는 연령이 40세 내지 80세이다.
본 발명은 난소암, 특히 상피성 난소암, 특히 조기 난소암(즉, 1기, 2기, 또는 1기 및 2기를 모두 합쳐)에 대한 예측 또는 진단 검사를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 난소암의 증상을 나타내거나 난소암에 걸릴 위험성이 높은 대상에서 취한 샘플의 평가에 관한 것이다. 다른 실시형태는 난소암 증상이 없는 대상에 관한 것이다. 증상을 나타내는 대상은 하기 중 하나 이상을 나타낸다: 골반내 종괴; 복수; 복부 팽창; 일반적인 복부 불쾌감 및/또는 통증(가스, 소화불량, 압력, 팽창, 팽만, 경련); 오심, 설사, 변비, 또는 빈뇨; 식욕 부진; 가벼운 식사 후의 팽만감; 원인 불명의 체중 증가 또는 감소; 및 비정상적 질 출혈. 바이오마커 레벨은 난소암의 진단에 관한 이러한 증상의 발견과 결합될 수 있다.
본 발명의 실시형태는 난소암의 존재를 측정하는데 고도로 정확하다. "고도로 정확한"은 각각 적어도 약 85% 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 약 90% 또는 92%, 가장 바람직하게는 적어도 약 95% 또는 97% 정확도를 갖는 민감도 및 특이도를 의미한다.
용어 "민감도"는 질병이 있는 집단에서 검사 결과 질병이 있다 라고 판정을 내는 분율을 의미하고, 용어 "특이도"는 질병이 없는 집단에서 검사 결과 질병이 없다 라고 판정을 내는 분율을 의미한다.
본 발명의 실시형태에 있어서, 민감도 및 특이도는 난소암의 증상을 나타내나 난소암에 걸리지 않은 대상의 대조군과 비교하여, 난소암의 증상을 나타내고 난소암에 걸린 대상 집단에 대하여 측정된다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 민감도 및 특이도는 난소암에 걸릴 위험성이 높으나 난소암에 걸리지 않은 대상의 대조군과 비교하여, 난소암에 걸릴 위험성이 높고 난소암에 걸린 대상 집단에 대하여 측정된다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 민감도 및 특이도는 난소암의 증상을 나타내지 않으나 난소암에 걸리지 않은 대상의 대조군과 비교하여, 난소암의 증상을 나타내고 난소암에 걸린 대상 집단에 대하여 측정된다.
일 실시형태에 있어서, 바이오마커의 레벨은 통계적 방법, 예컨대 지식 발견 엔진(KDETM), 퇴행 분석(regression analysis), 판별 분석, 분류 트리(tree) 분석, 랜덤 포레스트, 프로테오메퀘스트(ProteomeQuest)®, 서포트 벡터 머신, 원 (One) R, kNN 및 휴리스틱 나이브 베이즈(heuristic naive Bayes) 분석, 뉴럴 네트 및 이들의 변형물을 적용함으로써 평가된다.
본 발명의 방법 및 키트에 사용되는 바이오마커의 발현 레벨을 측정하거나 결정하는데 다양한 알고리즘이 사용될 수 있다. 일반적으로 이러한 알고리즘이 단순한 컷-오프(cut-off) 값의 측정을 넘어서 바이오마커 레벨을 측정할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 이러한 알고리즘의 결과가 미국 식품의약국에 의해 다변량 지수 분석(multivariate index analyses)으로서 일반적으로 분류될 것으로 예상된다. 일 예로, 코렐로직(Correlogic)은 지식 발견 엔진(KDETM) 및 프로테오메퀘스트®를 포함한 복합 데이터 세트를 평가함에 있어서 진화 및 패턴 인식 알고리즘의 사용을 기술하고 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,925,389호 (Hitt et al., "Process for Discriminating Between Biological States Based on Hidden Patterns From Biological Data" (2005년 8월 2일 특허 허여됨); 미국 특허 제7,096,206호 (Hitt, "Heuristic Method of Classification" (2006년 8월 22일자로 특허 허여됨) 및 미국 특허 제7,240,038호 (Hitt, "Heuristic Method of Classification" (2007년 7월 3일자로 특허 허여됨)를 참조한다. 난소암 샘플로부터 유도된 질량 스펙트럼 데이터를 평가하기 위한 이러한 기술의 용도는 2006년 3월 23일자로 공개된 미국 특허공개 제2006/0064253호 (Hitt et al., "Multiple high-resolution serum proteomic features for ovarian cancer detection")에 설명되어 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 상기 다중 바이오마커의 레벨에 기초하여 난소암의 존재를 분석 또는 예측하는데 사용되는 컴퓨터 분석 시스템 또는 소프트웨어를 제공하며, 이는 하기의 내용을 포함한다.
1. Logit 계산은 아래와 같다.
Figure pat00001
상기 식에서, xn은 바이오마커 값이고, bn은 로지스틱 회귀계수(LR Coefficient)를 의미한다.
2. 확률(score) 계산은 아래와 같다.
Figure pat00002

본 발명의 방법을 수행하기 위하여, 각 바이오마커에 대한 적절한 컷-오프 레벨을 대조 샘플과 비교하여 암 샘플에 대하여 결정하여야 한다. 당업자는 바이오마커 패널에서 각 바이오마커의 레벨을 측정한 다음 상기 알고리즘을 사용하여, 암 샘플에서의 상기 바이오마커의 레벨을 대조 샘플에서 바이오마커의 레벨과 비교할 수 있다. 이러한 방법으로, 관련 질병 타입에 대한 유용한 컷-오프에 기초하여 진단(예측) 프로필을 제작할 수 있다. 샘플의 분리 검증 세트의 사용은 그렇게 결정된 컷-오프 값을 확인하기 위하여 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, 상기 바이오마커 조합을 사용하여 수득한 환자 시료의 분석 결과는 사용자 또는 진단학자의 이익을 위하여 출력될 수 있고, 한정하는 것은 아니나, 컴퓨터 스크린, 컴퓨터 판독 가능 매체, 종이 또는 임의의 다른 볼 수 있는 매체와 같은 매체 상에 나타낼 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이로써 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 바이오마커 조합의 선별
정상인, 양성 낭종 환자(benign) 및 난소암 환자의 샘플에서 각각의 난소암 바이오마커 값을 측정하고, 이를 바탕으로 난소암 진단능력이 뛰어난 바이오마커 조합을 선별하였다. 도 1은 난소암 진단용 바이오마커 후보군 중에서 난소암 진단에 효과적인 바이오마커 조합을 선별하는 방법에 관한 흐름도이다.
1. 샘플 수집
정상인 105명, 양성 낭종 환자(benign) 125명 및 난소암 환자 170명으로부터 소변 샘플을 채취하였다. 연령 분포는 정상인은 21세 내지 82세(mean: 51.74±8.47, median: 51)였고, 양성 낭종 환자는 20세 내지 80세(mean: 40.62±12.2, median: 40)였으며, 난소암 환자는 25세 내지 74세(mean: 52.95±10.9, median: 52)였다. 난소암 환자의 병기별 분포는 1기가 46명, 2기가 13명, 3기가 92명, 4기가 19명이었다. 샘플 타입을 하기 표 1에 정리하였다.
Figure pat00003
상기 정상인, 양성 낭종 환자 및 난소암 환자로부터 소변 샘플을 채취한 후, 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 침전물을 제거한 후에 사용하며, 사용하기 전까지 -80℃에 보관하였다.
2. 바이오마커 스크리닝
난소암 진단 바이오마커 후보군으로 하기 표 2에 기재된 23종의 단백질을 이용하였다. 상기 정상인, 양성 낭종 환자 및 난소암 환자로부터 채취한 소변 샘플에서 각 단백질들의 발현량을 하기 표 2에 기재된 각 제조사의 키트를 사용하여 각각의 프로토콜에 따라 측정하였다.
Figure pat00004
3. 난소암 진단용 바이오마커 조합의 선별
난소암 진단을 위한 통계적 분류 모델(multivariate classification model)을 찾기 위하여 23종의 난소암 관련 바이오마커들을 분석하였다. 난소암과 양성(benign)을 가장 잘 분류할 수 있는 바이오마커들로 구성된 분류 모델을 찾기 위해, 상기 23종의 바이오마커들의 조합으로부터 생성되는 모든 부분 집합에 대한 분별력을 측정하여 최적의 바이오마커 조합을 선정하였다. 바이오마커 조합의 분별력을 측정하는 방법으로는 난소암에 대한 민감도와 특이도를 모두 평가하여 적절한 분류성능을 가지는 모델을 선택할 수 있어야 하므로, 민감도와 특이도가 적절하게 높은 값인가를 확인할 수 있는 일반적인 방법인 AUC(area under the curve) 값을 측정하여 분류성능을 확인하였다. 본 연구에서는 Logistic Regression을 사용하여 ROC curve를 작성한 후, AUC 값으로 진단 성능을 평가하였다.
우선 5-fold cross validation을 100회 반복하여 1차 상위 조합 20개를 선택하고, 선택된 상위 조합 20개 중에서 2차 상위 조합을 찾기 위해 5-fold cross validation을 1,000회 반복하여 평균 AUC로 바이오마커 조합을 선택하였다. 모집단과 표본집단의 사이의 편차를 줄이기 위해 cross validation을 1,000회 반복하였다(도 1 참조). 5-fold cross validation은 데이터를 5개의 집합으로 분리하여 4개의 집합은 training에 나머지 집합은 테스트에 이용하여 5회 반복하여 성능을 확인하는 방법이며, 본 연구에서는 training에 Logistic Regression을 사용하여 score를 계산하고, 그 값을 통하여 AUC값을 얻어 성능을 평가하였다.
먼저, 조기 난소암에서 진단적 성능이 우수한 3개의 바이오마커 조합 리스트를 선별하였고, 이를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pat00005
다음으로, 전체 난소암에서 진단적 성능이 우수한 3개의 바이오마커 조합 리스트를 선별하였고, 이를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure pat00006
최종적으로, 조기 난소암과 전체 난소암에서 공통적으로 진단적 성능이 우수한 바이오마커 조합 리스트를 선별하였고, 이를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure pat00007
한편, 상기 7종의 바이오마커(HE4, Cyfra21-1, Creatinine, TTR, PDGF-AA, OPN 및 VCAM)의 조기 난소암 및 전체 난소암에서의 개별 AUC 값은 하기 표 6에 나타내었다.
Figure pat00008
상기 표 5에 나타난 1번 내지 6번 조합에 공통적으로 포함되는 바이오마커는 HE4, Cyfra21-1, Creatinine 및 TTR이고, 이들 바이오마커들의 조합 사용이 조기 난소암을 포함한 난소암의 진단에 특히 유용한 것으로 판단되었다. 1번 조합, 3번 조합 및 4번 조합의 조기 난소암 및 전체 난소암에서의 AUC 값을 측정하였으며, 그 결과를 도 2 및 도 3의 각각 우측에 나타내었다. 도 2 및 도 3의 좌측 그래프는 표 6에 기재된 7종의 바이오마커(HE4, Cyfra21-1, Creatinine, TTR, PDGF-AA, OPN 및 VCAM)의 조기 난소암 및 전체 난소암에서의 개별 AUC 값이다. 도 2에 나타난 바와 같이, 이들 바이오마커의 조합은 개별 바이오마커의 사용에 비해 조기 난소암에서 AUC 값의 현저한 상승을 나타내었다.
실시예 2: 선별된 바이오마커 조합의 민감도 및 특이도 측정
상기 표 5의 1번 조합, 3번 조합 및 4번 조합의 민감도 및 특이도를 하기 방법에 따라 측정하였다.
1. Logit 계산은 아래와 같다.
Figure pat00009
상기 식에서, xn은 바이오마커 값이고, bn은 로지스틱 회귀계수(LR Coefficient)를 의미한다.
2. 확률(score) 계산은 아래와 같다.
Figure pat00010

3. 각 바이오마커 조합별 로지스틱 회귀계수는 아래와 같다.
Figure pat00011

4. 각 바이오마커 조합별 Cut-off score는 아래와 같다.
Figure pat00012
5. 각 바이오마커 조합별 민감도 및 특이도 결과는 아래와 같다.
Figure pat00013

실시예 3: 선별된 바이오마커 조합을 이용한 난소암 진단용 키트의 제작
1. 항체 결합 마이크로스피어의 준비
마이크로스피어(1×106개, Luminex Corp)를 20초간 교반(vortex)과 초음파처리(sonication)를 차례로 실시하여 잘 현탁시킨 후 원심분리(8,000 rpm, 2분)를 하였다. 이후, 상층액을 제거하고 100 ㎕의 증류수로 1번 씻어 주었다. 80 ㎕의 모노베이직 소디움 포스페이트(100 mM, pH 62, Sigma-Aldrich, St Louis, MN), 설포-NHS(50 mM, Pierce Biotechnology, Inc, Rockford, IL) 및 EDC(50 mM, Pierce Biotechnology)을 각각 10 ㎕씩 넣어주고 20분간 실온에서 반응시켰다. 반응 종료 후 원심분리(8,000 rpm, 2분)하여 상층액을 제거하고, 250 ㎕의 MES 용액(50 mM, pH 50, Sigma-Aldrich)으로 2번 씻어주었다. 상층액을 제거하고, 500 ㎕의 MES 용액를 넣은 후 각각의 마이크로스피어(microsphere)에 HE4 항체로서 Sino biological(Cat#12609-MM109), TTR 항체로서 Fitzgerald(Cat#10R1176), Cyfra21-1 항체로서 Fitzgerald(Cat#30-AC69)를 각각 5-125 ㎍씩 넣어 주었다. 2시간 동안 교반기 위에서 차광하여 반응시키고, 반응 종료 후 원심분리(8,000 rpm, 2분)하여 상층액을 제거하였다. 상층액 제거 후 500 ㎕의 1% BSA 완충액을 넣고 다시 30 분간 실온에서 반응시켰다. 반응 종료 후 1% BSA 완충액으로 2 번 씻어준 후 4 ℃에서 차광하여 보관하였다.
2. 항체에 바이오틴 표지
2차 항체에 바이오틴(biotin)의 부착은 단백질 바이오틴 부착키트(Alpha Diagnostics International Inc, San Antonio, TX)를 이용하여 실시하였다. 바이오틴을 부착시킬 HE4 항체로서 Sino biological(Cat#12609-MM15), TTR 항체로서 Fitzgerald(Cat#10R8510), Cyfra21-1 항체로서 Fitzgerald(Cat#40522)를 각각 준비하고, 항체와 바이오틴의 비율이 1:10이 되도록 바이오틴을 넣어주었다. 1시간 동안 실온에서 차광하여 반응시키고, 반응 종료 후 PBS buffer(Sigma-Aldrich)로 투석을 실시하였다.

Claims (13)

  1. 시료 중의 하기 바이오마커 패널 중에서 선택되는 3개 이상의 다중 바이오마커의 레벨을 측정하기 위한 난소암 진단용 시약 세트:
    (ⅰ) HE4(human epididymis protein 4, 인간 부고환 단백질 4);
    (ⅱ) Cyfra21-1(시프라21-1);
    (ⅲ) Creatinine(크레아티닌); 및
    (ⅳ) TTR(transthyretin, 트랜스타이레틴).
  2. 제1항에 있어서, (ⅲ) Creatinine이 독립적인 바이오마커로 사용되거나, 다른 바이오마커의 보정 역할로 사용되는 것을 특징으로 하는 시약 세트.
  3. 제1항에 있어서, 다중 바이오마커가 하기 조합 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 시약 세트:
    (a) HE4, Cyfra21-1 및 Creatinine;
    (b) HE4, Creatinine 및 TTR;
    (c) HE4, Cyfra21-1 및 TTR.
  4. 제3항에 있어서, 다중 바이오마커가 (a) HE4, Cyfra21-1 및 Creatinine인 것을 특징으로 하는 시약 세트.
  5. 제1항에 있어서, 다중 바이오마커가 상기 바이오마커 패널의 4개의 바이오마커를 모두 포함하는 것을 특징으로 하는 시약 세트.
  6. 제1항에 있어서, 난소암이 조기 난소암인 것을 특징으로 하는 시약 세트.
  7. 제6항에 있어서, 조기 난소암이 1기 또는 2기인 것을 특징으로 하는 시약 세트.
  8. 제1항에 있어서, 시약이 결합 분자인 시약 세트.
  9. 제8항에 있어서, 결합 분자가 항체인 시약 세트.
  10. 제1항에 있어서, 시료가 혈액, 혈청, 혈장, 림프액, 뇌척수액, 복수, 요(소변) 및 조직 생검으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 시약 세트.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 시약 세트를 포함하는 난소암 진단용 키트.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 시약 세트를 이용하여 시료 중의 다중 바이오마커의 레벨을 검출하는 것을 포함하고, 난소암에 걸리지 않은 대상의 대조군과 비교하여 다중 바이오마커의 레벨 변화가 대상의 난소암을 예측하는, 대상의 난소암의 가능성을 진단하는 방법.
  13. 제1항에 기재된 다중 바이오마커의 레벨에 기초하여 난소암의 존재를 분석 또는 예측하는데 사용되는 컴퓨터 분석 시스템 또는 소프트웨어.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN111961723A (zh) * 2020-07-17 2020-11-20 潘志文 用于早期卵巢癌诊断的无创检测的肿瘤标志物及试剂盒
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KR102402428B1 (ko) * 2021-06-18 2022-05-31 주식회사 레지온 난소암 진단용 다중 바이오 마커 및 이의 용도

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