JP2022507681A - 膀胱癌の検出 - Google Patents
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Abstract
Description
バイオマーカー又はバイオマーカー団(panel of biomarkers)を同定する試みが、当該技術分野で行われてきた。
(i)女性患者から単離された試料中のバイオマーカー団の存在を検出するステップであって、前記バイオマーカー団が、IL-13及びIL-12p70と、
BTA、ミドカイン、PAI-1/tPA、8OHdG、CEA、CK18、クラステリン、クレアチニン、CXCL16、シスタチンB、シスタチンC、d-ダイマー、EGF、FAS、HAD、IL-1a、IL-1b、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、MCP-1、マイクロアルブミン、MMP9NGAL、MMP9TIMP1、NGAL、NSE、プログラニュリン、TUP、TGFB1、トロンボモジュリン、sTNFR1、TPA、VEGF及びトリグリセリドから選択される1種若しくは複数のバイオマーカーと、を含み、そして/又はアルブミン:クレアチニン比として表されるアルブミン/マイクロアルブミン/タンパク質及びクレアチニンの濃度を含む、ステップと;
(ii)正常な対照と比較したバイオマーカーの存在上昇の検出が、試料が単離された女性患者における癌の存在又はリスクを示す、女性患者における膀胱癌の存在又はリスク
を評定するステップと、を含む、方法が存在する。
(i)女性患者が感染を有さないことを決定するステップと;
(ii)女性患者から単離された試料中の1種又は複数のバイオマーカーの存在を検出するステップであって、前記1種又は複数のバイオマーカーが、IL-13、IL12p70、BTA及びミドカインから選択される、ステップと;
(iii)正常な対照と比較したバイオマーカーの存在上昇の検出が、試料が単離された女性患者における癌の存在又はリスクを示す、女性患者における膀胱癌の存在又はリスクを評定するステップと、を含む、方法が存在する。
抗体である。本明細書で用いられる用語「抗体」は、任意の免疫グロブリン若しくは免疫グロブリン様分子又はそれらの断片、Fab断片、ScFv断片及び他の抗原結合断片を包含する。用語「ポリクローナル抗体」は、標的/抗原上の複数のエピトープを認識する抗体の不均一集団をいう。用語「モノクローナル抗体」は、標的/抗原上の単一エピトープを認識する抗体(抗体断片を含む)の均一集団をいう。免疫検出技術はまた、臨床環境外での使用のために運搬可能な、又は持ち運び可能なデバイスに即座に組み入れられる。ウェスタンブロット又はELISAなどの定量的免役アッセイが、タンパク質バイオマーカーの量を検出するのに用いられ得る。好ましい分析方法は、複数のタンパク質を同時に検出及び定量させ得る多検体バイオチップを用いることを含む。2Dゲル電気泳動もまた、多検体分析に用いられ得る技術である。
(i)女性患者が感染を有さないことを決定するステップと;
(ii)女性患者から単離された試料中の1種又は複数のバイオマーカーの存在を検出し、前記1種又は複数のバイオマーカーが、IL-13、IL12p70、BTA及びミドカインから選択されるステップと;
(iii)正常な対照と比較したバイオマーカーの存在上昇の検出が、試料が単離された女性患者における癌の存在又はリスクを示す、女性患者における膀胱癌の存在又はリスクを評定するステップと、を含む、方法を提供する。
血尿を示す患者157名が、膀胱癌試験に動員された。血尿患者における膀胱癌の診断アルゴリズムの実現可能性を確立していたため、患者675名を動員した大規模な血尿バイオマーカー研究(HaBio)が設計された。
尿試料(約50ml)及び血清試料(約10ml)が、全患者から滅菌コンテナに回収された。濾過されておらず遠心分離されていない尿試料が、直ちに分取されて、分析まで-80℃で凍結された。尿試料は、氷上で解凍され、その後、分析前に任意の粒子状物質を除去するために遠心分離された(1200×g、4℃で10分)。
全試料が、三重測定され、結果は、平均±SD(n=3)として表されている。
以下のマーカーが、市販のELISAキットを用い、製造業者の使用説明に従って検出された:8OHdG(Cell Biolabs);BTA(Polymedco);CK18(IDL);クラステリン(R&D Systems; Quantikine ELISA Human CLusterin、DCLU00);クレアチニン(Randox Rx Daytona);CXCL16(R&D Systems);シスタチンB(R&D Systems);シスタチンC(Randox Daytona Rx);FAS(RayBio);HAD(MyBioSource);マイクロアルブミン(Randox Rx Daytona);ミドカイン(CellMid);MMP9NGAL(R&D Systems;Quantikine ELISA Human MMP-9/NGAL Complex);MMP9TIMP1(R&D Systems);PAI-1/Tpa(AssayPro);プログラニュリン(R&D Systems);TUP(Bradford Assay A595nm);TGFB1(R&D Systems);トロンボモジュリン(R&D Systems)及びTPA(Abcam)。
感染は、以下のものを基にした臨床に基づく診断であった:患者の病歴、バイオマーカー及びディップスティック分析。感染はまた、尿試料からのDNAの抽出と、続く増幅(単一チューブでの28-plex PCR反応)、ハイブリダイゼーション及び検出を伴うUTIマルチプレックスアレイ(例えば、Randox Urinary Track Multiplex Assay)を用いて決定されてもよい。
クレアチニン(μmol/L)測定は、Randox Laboratoriesの定量的インビトロ診断キット(Catalogue No CR3814)を用いて決定され、結果は、Daytona RX Series Clinical Analyser(Randox Laboratories Ltd)から回収された。クレアチニンアッセイは、66000μmol/Lまで直線性があり、310μmol/Lの感度を有する。
統計解析は、Mann-Whitney U検定(IBM SPSS v25)及びR(Wilcoxon)を用いて実施され、対照と膀胱癌の間で異なって発現されるマーカーを同定した。
初期感染テストを組み入れることが、AUCを増加させ、膀胱癌を診断するのに必要となるマーカー数を低減する。
BTA、ミドカイン、PAI-1/tPA、8OHdG、CEA、CK18、クラステリン、クレアチニン、CXCL16、シスタチンB、シスタチンC、d-ダイマー、EGF、FAS、HAD、IL-1a、IL-1b、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、MCP-1、マイクロアルブミン、MMP9NGAL、MMP9TIMP1、NGAL、NSE、プログラニュリン、TUP、TGFB1、トロンボモジュリン、sTNFR1、TPA、VEGF及びトリグリセリド1をはじめとする特定のバイオマーカーが、女性の膀胱癌患者において有意に高かった(p<0.050;Mann-Whitney検定)。以下のバイオマーカーは、最も有意であった:BTA、ミドカイン、PAI-1/tPA、クラステリン、IL-8、マイクロアルブミン、MMP9NGAL、NSE、シスタチンC、d-ダイマー、IL-7。
の患者約108名は、バイオマーカーテストに供される。
80HdG
OxiSelect Oxidative DNA Damage
ACR アルブミン:クレアチニン比
AUC 曲線下面積
BLC 青色光膀胱鏡
BMI ボディマス指数
BTA 膀胱腫瘍抗原
CEA 癌胎児性抗原
CIS 上皮内癌
CK-18 サイトケラチン18
CKD 慢性腎臓病
CRP C反応性タンパク質
CRS 臨床リスクスコア
EGF 上皮成長因子
FAS FASタンパク質
FDP フィブリノゲン分解産物
FINJEM フィンランドの職業暴露マトリックス
GP 総合診療医
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
IL-2 インターロイキン2
IL-3 インターロイキン3
IL-4 インターロイキン4
IL-6 インターロイキン6
IL-7 インターロイキン7
IL-8 インターロイキン8
IL-10 インターロイキン10
IL-12p70
インターロイキン12p70
IL-13 インターロイキン13
IL-18 インターロイキン18
IL-23 インターロイキン23
LOD 検出限界
MCP 単球走化性タンパク質
MDD 平均検出可能用量
MMP9 マトリックスメタロプロテアーゼ9
MMP-9/NGAL
マトリックスメタロプロテアーゼ9/好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン複合体
MMP9/TIMP1
マトリックスメタロプロテアーゼ9/組織メタロプロテアーゼ阻害物質1NGAL 好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン
NICE 英国国立医療技術評価機構
NMP22 核マトリックスタンパク質22
NSE 神経特異エノラーゼ
NVH 非可視の血尿
ONS 国家統計局
PAI-1/tPA
プラスミノゲン活性化抑制因子1/組織プラスミノゲン活性化因子
POC ポイントオブケア
ROC 受信者操作曲線(Receiver Operating Curve)SD 標準偏差
SDS-PAGE
ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動
sTNFR1 可溶性腫瘍壊死因子1
sTNFR2 可溶性腫瘍壊死因子2
TGFB1 トランスフォーミング増殖因子β1
TM トロンボモジュリン
TPA 組織型プラスミノゲン活性化因子
TPSA 総前立腺特性抗原
TUP 総尿タンパク質
UTI 尿路感染症
VEGF 血管内皮増殖因子
WLC 白色光膀胱鏡
を示す。「u」は、バイオマーカーが尿形態であることを意味し、「s」は、バイオマーカーが血清形態であることを意味する。
Fradet Y, et al., J Urol. 2007 Jul;178(1):68-73; discussion 73.
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Papa L, et al., Ann Emerg Med. 2012 Jun;59(6):471-83.
Claims (23)
- 女性患者における膀胱癌の検出又は膀胱癌のリスクの検出のための方法であって、
(i)女性患者から単離された試料中のバイオマーカー団(panel of biomarkers)の存在を検出するステップであって、前記バイオマーカー団が、IL-13及びIL-12p70と、
BTA、ミドカイン、PAI-1/tPA、8OHdG、CEA、CK18、クラステリン、クレアチニン、CXCL16、シスタチンB、シスタチンC、d-ダイマー、EGF、FAS、HAD、IL-1a、IL-1b、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、MCP-1、マイクロアルブミン、MMP9NGAL、MMP9TIMP1、NGAL、NSE、プログラニュリン、TUP、TGFB1、トロンボモジュリン、sTNFR1、TPA、VEGF及びトリグリセリドから選択される1種若しくは複数のバイオマーカーと、を含み、そして/又はアルブミン:クレアチニン比として表されるアルブミン/マイクロアルブミン/タンパク質及びクレアチニンの濃度を含む、ステップと;
(ii)正常な対照と比較した前記バイオマーカーの存在上昇の検出が、前記試料が単離された前記女性患者における癌の存在又はリスクを示す、女性患者における膀胱癌の前記存在又は前記リスクを評定するステップと、を含む、方法。 - 前記1種又は複数のバイオマーカーが、BTA、ミドカイン、PAI-1/tPA、クラステリン、IL-8、マイクロアルブミン、MMP9NGAL、NSE、シスタチンC、d-ダイマー、IL-7から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカー団が、BTAを含む、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 前記バイオマーカー団が、ミドカインを含む、請求項1~3のいずれかに記載の方法。
- 前記バイオマーカー団が、PAI-1/tPAを含む、請求項3又は4のどちらかに記載の方法。
- 前記バイオマーカー団が、表2又は表3内のバイオマーカーの組み合わせから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカー団が、
(i)BTA、IL-13及びIL12p70;
(ii)ミドカイン、IL-13及びIL12p70;
(iii)BTA、IL-13、IL12p70及びミドカイン;並びに
(iv)BTA、IL-13、IL12p70、ミドカイン及びPAI-1/tPAから選択される、請求項6に記載の方法。 - 前記バイオマーカーの1種又は複数が、尿形態である、請求項1~7のいずれかに記載の方法。
- 各バイオマーカーが、尿形態である、請求項8に記載の方法。
- 患者の感染状態を特徴づけるステップをさらに含む、請求項1~9のいずれかに記載の方法。
- 前記試料が、尿試料である、請求項1~10のいずれかに記載の方法。
- ステップ(ii)が、ステップ(i)からの前記バイオマーカーの前記測定濃度をアル
ゴリズムに入力することで、前記個体が膀胱癌を有するか、又は膀胱癌を発症するリスクがあるか、を前記アルゴリズムの出力が示す、請求項1~11のいずれかに記載の方法。 - 前記アルゴリズムの前記出力が、少なくとも0.70の感度を有する、請求項12に記載の方法。
- 前記アルゴリズムの前記出力が、少なくとも0.70の特異度を有する、請求項12又は13に記載の方法。
- 前記患者が、血尿を呈している、請求項1~14のいずれかに記載の方法。
- 付着された結合分子を含む固体担体材料であって、前記結合分子が、IL-13に、そして別個にIL-12p70に特異的な親和性を有し、それぞれのための前記結合分子が、前記担体材料上の離れた位置に存在する、固体担体材料。
- 離れた位置のそれぞれにおいて、請求項1に定義された追加的バイオマーカーの1種又は複数のための結合分子をさらに含む、請求項16に記載の固体担体材料。
- 前記結合分子が別個に、表2又は表3に定義された前記バイオマーカーへの親和性を有する、請求項16又は請求項17に記載の固体担体材料。
- 前記結合分子が別個に、前記バイオマーカー:
(i)BTA、IL-13及びIL12p70;
(ii)ミドカイン、IL-13及びIL12p70;
(iii)BTA、IL-13、IL12p70及びミドカイン;並びに
(iv)BTA、IL-13、IL12p70、ミドカイン及びPAI-1/tPAへの親和性を有する、請求項16~18のいずれかに記載の固体担体材料。 - 前記結合分子が、抗体である、請求項16~19のいずれかに記載の固体担体材料。
- 前記担体が、バイオチップである、請求項16~20のいずれかに記載の固体担体材料。
- 女性患者における膀胱癌の検出又は膀胱癌のリスクの検出のための方法であって、
(i)女性患者が感染を有さないことを決定するステップと;
(ii)前記女性患者から単離された試料中の1種又は複数のバイオマーカーの存在を検出するステップであって、前記1種又は複数のバイオマーカーが、IL-13、IL12p70、BTA及びミドカインから選択される、ステップと;
(iii)正常な対照と比較した前記バイオマーカーの存在上昇の検出が、前記試料が単離された前記女性患者における癌の存在又はリスクを示す、前記女性患者における膀胱癌の前記存在又は前記リスクを評定するステップと、を含む、方法。 - 前記1種又は複数のバイオマーカーが、以下のもの:
(i)IL-13 + IL12p70
(ii)IL-13 + BTA
(iii)IL-13 + ミドカイン
(iv)IL12p70 + BTA
(v)IL12p70 + ミドカイン
(vi)BTA + ミドカイン
から選択される、請求項22に記載の方法。
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