KR20150050562A - 폐쇄-루프 인슐린 주입 시스템을 위한 보호 조처 - Google Patents

폐쇄-루프 인슐린 주입 시스템을 위한 보호 조처 Download PDF

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KR20150050562A
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데스몬드 배리 키난
존 제이. 마스트로토타로
베냐민 그로스만
네하 제이. 파리크
아니르반 로이
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메드트로닉 미니메드 인코포레이티드
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Abstract

사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 프로세서-구현된 방법이 여기서 제공된다. 제1 방법은, 사용자 내의 활성 인슐린을 추정하는 현재의 인슐린 온 보드(IOB) 값을 얻고, 얻어진 IOB 값에 응답하여 계산된 인슐린 주입 비율을 보상한다. 제2 방법은, 사용자에 대한 인슐린-전달된 데이터 및 글루코스 센서 데이터를 얻고 처리함으로써 글루코스 센서의 작동을 감독한다. 현재의 글루코스 센서 값이 적어도 임계량만큼 예측된 센서 글루코스 값으로부터 이탈되었다고 제2 방법이 결정하면 경고가 발생된다.

Description

폐쇄-루프 인슐린 주입 시스템을 위한 보호 조처{SAFEGUARDING MEASURES FOR A CLOSED-LOOP INSULIN INFUSION SYSTEM}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은, 2012년 8월 30일 출원된 미국 가출원 제61/694,950호; 2012년 8월 30일 출원된 미국 가출원 제61/694,961호; 2013년 4월 17일 출원된 미국 가출원 제61/812,874호; 2013년 4월 25일 출원된 미국 가출원 제13/870,902호; 2013년 4월 25일 출원된 미국 특허출원 제13/870,907호; 및 2013년 4월 25일 출원된 미국 특허출원 제13/870,910호의 우선권 혜택을 주장한다; 상기 언급한 출원들의 내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술 분야
여기서 설명되는 주제의 실시양태는 대체로 약물 전달 시스템에 관한 것으로 더 구체적으로는 상태 변수 피드백에 기초하여 인슐린의 주입 비율을 제어하기 위한 시스템에 관한 것이다.
정상적인 건강한 사람의 췌장은 높은 혈장 글루코스 수준에 응답하여 인슐린을 생성하여 혈류 내에 방출한다. 췌장 내에 존재하는 베타 세포(β-세포)는, 필요할 때 인슐린을 생성하여 혈류 내에 분비한다. 제I형 당뇨병(또는 일부 경우에는 β-세포가 불충분한 양의 인슐린을 생성한다면, 제II형 당뇨병)이라 알려진 상태인, β-세포가 무력화되거나 죽는다면, 또 다른 공급원로부터 인슐린이 신체에 제공되어야 한다.
통상적으로, 인슐린은 복용할 수 없기 때문에, 인슐린은 주사기로 주입되었다. 더 최근에는, 특히 당뇨병 환자를 위해 인슐린을 전달하기 위해, 주입 펌프 요법의 이용이 증가하고 있다. 예를 들어, 외부 주입 펌프는, 벨트 상에, 포켓 내 등에 착용되어, 피하 조직 내에 놓인 경피 바늘이나 캐뉼라를 갖춘 주입 튜브를 통해 신체 내에 인슐린을 전달한다. 1995년부로, 미국에서 제I형 당뇨병 환자의 5% 미만이 주입 펌프 요법을 이용하고 있었다. 현재, 미국에서 900,000명 초과의 제I형 당뇨병 환자의 7% 초과가 주입 펌프 요법을 이용하고 있고, 주입 펌프를 이용하는 제I형 당뇨병 환자의 퍼센트는 매년 2% 초과의 절대 속도로 증가하고 있다. 또한, 제I형 당뇨병 환자의 수는 매년 3% 이상 증가하고 있다. 또한, 인슐린을 이용하는 점점 증가하는 수의 제II형 당뇨병 환자들도 또한 주입 펌프를 이용하고 있다. 의사들은 연속 주입이 당뇨병 환자의 상태에 대한 더 큰 제어를 제공한다는 것을 인식하였고, 또한 환자들에게 이를 더욱 더 많이 처방하고 있다. 제어를 제공하지만, 사용자에게 덜 바람직한 전통적인 외부 주입 펌프를 이용하는 펌프 요법은 몇 가지 문제를 겪을 수 있다.
인슐린 펌프에서는, 펌프가 인슐린 프로파일의 변경을 허용하기 때문에, 주입에 이용되는 비교적 느리게 작용하는 인슐린이 아니라 빠르게 작용하는 인슐린을 이용하는 것이 일반적이다. 인슐린 회사들이 더 빠르게 작용하는 인슐린을 개발함에 따라, 더 빠르게 작용하는 인슐린이 종종 신속하게 채택된다. 그러나, 현재의 펌프들은 그들이 이용하는 인슐린의 속도에 의해 여전히 제한받는다.
프로세서-구현된 방법이 본원에서 제시된다. 이 방법은 사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는데 이용될 수 있다. 이 방법의 특정 실시양태는, 사용자의 신체 내의 활성 인슐린의 추정치를 나타내는 현재의 인슐린 온 보드(IOB; insulin on board) 값을 얻기 위해 적어도 하나의 프로세서 장치를 갖는 프로세서 아키텍처의 작동을 수반한다. 이 방법은 계속해서, 얻어진 현재의 IOB 값에 적어도 부분적으로 기초하여 프로세서 아키텍처에 의해 IOB 비율을 계산한다. 이 방법은 계속해서, 계산된 IOB 비율과 보상되지 않은 인슐린 주입 비율에 적어도 부분적으로 기초하여 프로세서 아키텍처에 의해 조정된 인슐린 주입 비율을 결정한다. 프로세서 아키텍처는 인슐린 주입 장치에 대한 최종 인슐린 주입 비율을 선택하고, 여기서, 결정된 조정된 인슐린 주입 비율, 보상되지 않은 인슐린 주입 비율, 또는 현재의 기저 비율이 최종 인슐린 주입 비율로서 선택된다.
사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 프로세서-구현된 방법도 본원에서 제시된다. 이 방법의 특정 실시양태는, 사용자의 신체 내의 활성 인슐린의 추정치를 나타내는 현재의 IOB 값을 생성하는 단계로 시작한다. 이 방법은 계속해서, 생성된 현재의 IOB 값에 적어도 부분적으로 기초하여 IOB 비율을 계산하고, 보상되지 않은 인슐린 주입 비율을 얻으며, 식 AdjustedRate(n) = max(0; PIDRate(n) - IOBRate(n))에 따라 조정된 인슐린 주입 비율을 결정한다. 이 방법은 계속해서, 식
Figure pct00001
에 따라 최종 인슐린 주입 비율을 선택한다. 이 식에서: AdjustedRate(n)은 결정된 조정된 인슐린 주입 비율이다; PIDRate(n)은 얻어진 보상되지 않은 인슐린 주입 비율이다; IOBRate(n)은 계산된 IOB 비율이다; FinalRate(n)은 선택된 최종 인슐린 주입 비율이다; 그리고, Basal은 사용자를 위한 인슐린 주입 장치에 의해 유지되는 현재의 기저 비율이다.
적어도 하나의 프로세서 장치를 포함하는 프로세서 아키텍처에 의해 실행될 때, 사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 방법을 수행하는 프로세서-실행가능한 명령어를 갖는 유형의 비일시적 전자적 저장 매체도 본원에서 제시된다. 특정 실시양태에서, 이 방법은 사용자의 신체 내의 활성 인슐린의 양을 나타내는 현재의 IOB 값을 생성하는 단계로 시작한다. 이 방법은 계속해서, 추정된 현재의 IOB 값에 적어도 부분적으로 기초하여 IOB 비율을 계산하고, 계산된 IOB 비율과 보상되지 않은 인슐린 주입 비율에 기초하여 조정된 인슐린 주입 비율을 결정하며, 인슐린 주입 장치에 대한 최종 인슐린 주입 비율을 선택하며, 여기서 결정된 조정된 인슐린 주입 비율, 보상되지 않은 인슐린 주입 비율, 또는 현재의 기저 비율이 최종 인슐린 주입 비율로서 선택된다. 그 다음, 이 방법은 선택된 최종 인슐린 주입 비율을 제공하여 인슐린 주입 장치에 의한 인슐린의 전달을 조정한다.
전자 장치도 또한 제시된다. 전자 장치의 특정 실시양태는, 프로세서 아키텍처, 및 프로세서 아키텍처와 연관된 적어도 하나의 메모리 요소를 포함한다. 적어도 하나의 메모리 요소는, 프로세서 아키텍처에 의해 실행될 때 사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 방법을 수행하는, 프로세서-실행가능한 명령어를 저장한다. 이 방법은: 사용자의 신체 내의 활성 인슐린의 양을 나타내는 현재의 IOB 값을 계산하는 단계; 계산된 IOB 값에 적어도 부분적으로 기초하여 IOB 비율을 계산하는 단계; 계산된 IOB 비율과 보상되지 않은 인슐린 주입 비율에 적어도 부분적으로 기초하여 조정된 인슐린 주입 비율을 결정하는 단계; 및 인슐린 주입 장치에 대한 최종 인슐린 주입 비율을 선택하는 단계를 포함한다. 선택하는 단계는, 결정된 조정된 인슐린 주입 비율, 보상되지 않은 인슐린 주입 비율, 또는 현재의 기저 비율을 최종 인슐린 주입 비율로서 선택한다.
인슐린 주입 장치에 대한 전자적 제어기도 또한 본원에서 제시된다. 전자적 제어기는, 적어도 하나의 프로세서 장치를 포함하는 프로세서 아키텍처, 및 프로세서 아키텍처와 연관된 적어도 하나의 메모리 요소를 포함한다. 적어도 하나의 메모리 요소는, 프로세서 아키텍처에 의해 실행될 때, 사용자의 신체 내의 활성 인슐린의 양을 나타내는 현재의 IOB 값을 추정하는 IOB 보상 모듈을 제공하고, 추정된 현재의 IOB 값에 적어도 부분적으로 기초하여 IOB 비율을 계산하며, 계산된 IOB 비율과 보상되지 않은 인슐린 주입 비율에 적어도 부분적으로 기초하여 조정된 인슐린 주입 비율을 결정하는 프로세서-실행가능한 명령어를 저장한다. IOB 보상 모듈은 인슐린 주입 장치에 대한 최종 인슐린 주입 비율을 선택하고, 여기서, 최종 인슐린 주입 비율은, 결정된 조정된 인슐린 주입 비율, 보상되지 않은 인슐린 주입 비율, 또는 현재의 기저 비율로서 선택된다. 그 다음, IOB 보상 모듈은 선택된 최종 인슐린 주입 비율을 제공하여 인슐린 주입 장치에 의한 인슐린의 전달을 조정한다.
전자 장치의 예시의 실시양태도 또한 본원에서 제공된다. 전자 장치는, 적어도 하나의 프로세서 장치를 포함하는 프로세서 아키텍처, 및 프로세서 아키텍처와 연관된 적어도 하나의 메모리 요소를 포함한다. 적어도 하나의 메모리 요소는, 프로세서 아키텍처에 의해 실행될 때 사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 방법을 수행하는, 프로세서-실행가능한 명령어를 저장한다. 이 방법은, 사용자의 신체에 인슐린을 전달하기 위해 폐쇄-루프 모드에서 인슐린 주입 장치를 작동하고, 가장 최근의 샘플링 기간 동안에 인슐린 주입 장치에 의해 전달된 인슐린의 양을 나타내는 현재의 전달된-인슐린 데이터를 얻으며, 가장 최근의 샘플링 기간에 대응하는 사용자에 대한 현재의 센서 글루코스 값을 나타내는 현재의 센서 데이터를 얻고, 가장 최근의 샘플링 기간 이전의 복수의 이력 샘플링 기간에 대해 이력 전달된-인슐린 데이터와 이력 센서 데이터를 처리하여 이력 기간에 대한 예측된 센서 글루코스 값을 얻는다. 이 방법은 계속해서, 가장 최근의 샘플링 기간에 대한 현재의 센서 글루코스 값과 예측된 현재의 센서 글루코스 값 사이의 차이를 계산하고, 여기서, 이력 기간에 대한 예측된 센서 글루코스 값은 예측된 현재의 센서 글루코스 값을 포함한다. 이 방법은 계속해서, 이 차이가 임계 오차량을 초과할 때 경보를 생성한다.
이하의 상세한 설명은 또한, 적어도 하나의 프로세서 장치를 포함하는 프로세서 아키텍처에 의해 실행될 때, 사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 방법을 수행하는 프로세서-실행가능한 명령어를 갖는 유형의 비일시적 전자적 저장 매체에도 관련되어 있다. 이 방법은, 사용자의 신체에 인슐린을 전달하기 위해 폐쇄-루프 모드에서의 인슐린 주입 장치의 작동을 포함한다. 이 방법은 계속해서, 사용자에 대한 이력 센서 글루코스 값으로부터, 시작-훈련 샘플링 기간 동안에 얻어진 기준선 이력 센서 글루코스 값을 확인한다. 이 방법은 센서 글루코스 예측 모델에 대한 복수의 후보 솔루션을 계산하고, 여기서, 복수의 후보 솔루션들 각각은 한정된 초기 조건과 사용자에 대한 이력 전달된-인슐린 데이터의 함수로서 계산되며, 한정된 초기 조건은 기준선 센서 글루코스 값에 의해 영향을 받는다. 이 방법은 계속해서, 이력 센서 글루코스 값의 제1 부분에 대한 계산된 복수의 후보 솔루션으로부터의 예측된 센서 글루코스 값의 비교에 기초하여, 계산된 복수의 후보 솔루션으로부터 최상-매칭된 솔루션을 선택한다. 최상-매칭된 솔루션으로부터의 예측된 센서 글루코스 값은 이력 센서 글루코스 값의 제2 부분과 비교되고, 여기서, 이력 센서 글루코스 값의 제1 부분은 먼 이력 기간에 대응하고, 이력 센서 글루코스 값의 제2 부분은 최근의 이력 기간에 대응하며, 먼 이력 기간은 데이터를 샘플링하는 최근 이력 기간 이전에 발생한 것이다. 이 방법은 계속해서, 비교에 응답하여, 이력 센서 글루코스 값의 제2 부분이 적어도 임계 오차량만큼 최상-매칭된 솔루션으로부터 벗어날 때 경보를 생성한다.
인슐린 주입 장치에 대한 전자적 제어기의 실시양태가 또한 본원에서 제시된다. 전자적 제어기는, 적어도 하나의 프로세서 장치를 포함하는 프로세서 아키텍처, 및 프로세서 아키텍처와 연관된 적어도 하나의 메모리 요소를 포함한다. 적어도 하나의 메모리 요소는, 프로세서 아키텍처에 의해 실행될 때, 인슐린 주입 장치의 폐쇄-루프 작동 동안에 인슐린 주입 장치에 의해 가장 최근의 샘플링 기간 동안에 전달된 인슐린의 양을 나타내는 전달된-인슐린 데이터와, 가장 최근의 샘플링 기간에 대응하는 사용자에 대한 현재의 글루코스 값을 나타내는 현재 센서 데이터를 획득하는 모델 감독자 모듈을 제공하는 프로세서-실행가능한 명령어를 저장한다. 모델 감독자 모듈은, 이력 기간에 대해 모델 훈련 기간 및 모델 예측 기간을 정의하고, 모델 훈련 기간 동안에 얻어진 이력 센서 글루코스 값에 관해, 센서 글루코스 예측 모델에 대한 최상-매칭하는 솔루션을 발견하며, 여기서, 최상-매칭된 솔루션은 모델 훈련 기간 동안에 얻어진 기준선 센서 글루코스 값의 함수이고, 이력 기간 동안에 얻어진 사용자에 대한 이력 전달된-인슐린 데이터의 함수이다. 모델 감독자 모듈은, 최상-매칭된 솔루션으로부터의 적어도 하나의 예측된 센서 글루코스 값을 모델 예측 기간에만 대응하는 적어도 하나의 이력 센서 글루코스 값과 비교하고, 비교에 응답하여, 적어도 하나의 이력 센서 글루코스 값이 적어도 임계 오차량만큼 적어도 하나의 예측된 센서 글루코스 값으로부터 이탈할 때 경보를 발생한다.
사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 프로세서-구현된 방법의 상세한 설명도 또한 이하에 포함된다. 이 방법은, 사용자의 신체에 인슐린을 전달하기 위해 폐쇄-루프 모드에서의 인슐린 주입 장치를 작동시키는 단계로 시작할 수 있다. 이 방법은 계속해서, 가장 최근의 샘플링 기간 동안에 인슐린 주입 장치에 의해 전달된 인슐린의 양을 나타내는 현재의 전달된-인슐린 데이터를 얻고, 가장 최근의 샘플링 기간에 대응하는 사용자에 대한 현재의 센서 글루코스 값을 나타내는 현재의 센서 데이터를 얻으며, 가장 최근의 샘플링 기간 이전의 복수의 이력 샘플링 기간에 대해 이력 전달된-인슐린 데이터와 이력 센서 데이터를 처리하여 이력 기간에 대한 예측된 센서 글루코스 값을 얻는다. 그 다음, 이 방법은, 가장 최근의 샘플링 기간에 대한 현재의 센서 글루코스 값과 예측된 현재의 센서 글루코스 값 사이의 차이를 계산하고, 여기서, 이력 기간에 대한 예측된 센서 글루코스 값은 예측된 현재의 센서 글루코스 값을 포함한다. 이 차이가 임계 오차량을 초과하면 경보가 발생된다.
사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 프로세서-구현된 방법의 상세한 설명도 또한 이하에 포함된다. 이 방법은, 사용자의 신체에 인슐린을 전달하기 위해 폐쇄-루프 모드에서의 인슐린 주입 장치를 작동시키는 단계로 시작할 수 있다. 이 방법은 계속해서, 사용자에 대한 이력 센서 글루코스 값으로부터, 시작-훈련 샘플링 기간 동안에 얻어진 기준선 이력 센서 글루코스 값을 확인한다. 그 다음, 센서 글루코스 예측 모델에 대한 복수의 후보 솔루션이 계산되고, 여기서, 복수의 후보 솔루션들 각각은 한정된 초기 조건과 사용자에 대한 이력 전달된-인슐린 데이터의 함수로서 계산되며, 한정된 초기 조건은 기준선 센서 글루코스 값에 의해 영향을 받는다. 이 방법은 계속해서, 이력 센서 글루코스 값의 제1 부분에 대한 계산된 복수의 후보 솔루션으로부터의 예측된 센서 글루코스 값의 비교에 기초하여, 계산된 복수의 후보 솔루션으로부터 최상-매칭된 솔루션을 선택한다. 최상-매칭된 솔루션으로부터의 적어도 하나의 예측된 센서 글루코스 값은 이력 센서 글루코스 값의 제2 부분과 비교되고, 여기서, 이력 센서 글루코스 값의 제1 부분은 먼 이력 기간에 대응하고, 이력 센서 글루코스 값의 제2 부분은 최근의 이력 기간에 대응하며, 먼 이력 기간은 데이터를 샘플링하는 최근 이력 기간 이전에 발생한 것이다. 비교에 응답하여, 이력 센서 글루코스 값의 제2 부분이 적어도 임계 오차량만큼 최상-매칭된 솔루션으로부터 벗어날 때 경보가 생성된다.
사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 프로세서-구현된 방법의 또 다른 실시양태가 이하에서 제시된다. 이 방법은, 사용자의 신체에 인슐린을 전달하기 위해 폐쇄-루프 모드에서 인슐린 주입 장치를 작동시키는 단계, 이력 기간에 대해 모델 훈련 기간 및 모델 예측 기간을 정의하는 단계, 및 모델 훈련 기간 동안에 얻어진 이력 센서 글루코스 값에 관해, 센서 글루코스 예측 모델에 대한 최상-매칭하는 솔루션을 발견하는 단계를 포함하고, 여기서, 최상-매칭된 솔루션은 모델 훈련 기간 동안에 얻어진 기준선 센서 글루코스 값의 함수이고, 이력 기간 동안에 얻어진 사용자에 대한 이력 전달된-인슐린 데이터의 함수이다. 이 방법은 계속해서, 최상-매칭된 솔루션으로부터의 적어도 하나의 예측된 센서 글루코스 값을 모델 예측 기간에만 대응하는 적어도 하나의 이력 센서 글루코스 값과 비교한다. 비교에 응답하여, 적어도 하나의 이력 센서 글루코스 값이 적어도 임계 오차량만큼 적어도 하나의 예측된 센서 글루코스 값으로부터 벗어날 때 경보가 생성된다.
본 요약은, 이하의 상세한 설명에서 더 설명되는 선발된 개념들을 간략화된 형태로 소개하기 위해 제공되는 것이다. 이 요약은 청구된 대상물의 핵심 특징이나 본질적 특징을 확인하기 위함도 아니고, 청구된 대상물의 범위 결정의 보조물로서 이용하고자 함도 아니다.
본 주제의 더욱 완전한 이해는, 이하의 도면들과 연계하여 고려될 때 상세한 설명 및 청구범위를 참조함으로써 유도될 수 있고, 유사한 참조 번호는 도면을 통틀어 유사한 요소들을 지칭한다.
도 1은 본 발명의 실시양태에 따른 폐쇄-루프 글루코스 제어 시스템의 블록도이다.
도 2는 본 발명의 실시양태에 따른 신체 상에 위치한 폐쇄-루프 하드웨어의 정면도이다.
도 3a는 본 발명의 실시양태에서의 사용을 위한 글루코스 센서 시스템의 사시도이다.
도 3b는 도 3a의 글루코스 센서 시스템의 측면 단면도이다.
도 3c는 본 발명의 실시양태에서의 사용을 위한 도 3a의 글루코스 센서 시스템의 센서 세트의 사시도이다.
도 3d는 도 3c의 센서 세트의 측면 단면도이다.
도 4는 도 3d의 센서의 감지단의 단면도이다.
도 5는 본 발명의 실시양태에서의 사용을 위한, 저장소 도어가 개방된 위치에 있는 주입 장치의 상부면도이다.
도 6은 본 발명의 실시양태에서의 사용을 위한, 삽입 바늘이 빠져 나와 있는 주입 세트의 측면도이다.
도 7은 본 발명의 실시양태에 따른 센서와 그 전원의 회로도이다.
도 8a는 본 발명의 실시양태에 따른 1개의 장치와 그 성분의 도면이다.
도 8b는 본 발명의 실시양태에 따른 2개의 장치와 그들의 성분의 도면이다.
도 8c는 본 발명의 실시양태에 따른 2개의 장치와 그들의 성분의 또 다른 도면이다.
도 8d는 본 발명의 실시양태에 따른 3개의 장치와 그들의 성분의 도면이다.
도 9는 도 8a 내지 도 8d의 장치들과 그들의 성분을 열거하는 표이다.
도 10은 도 3a의 글루코스 센서 시스템의 블록도이다.
도 11a는 본 발명의 실시양태에 따른 도 10의 글루코스 센서 시스템을 위한 A/D 변환기의 상세한 블록도이다.
도 11b는 본 발명의 실시양태에 따른 펄스 지속기간 출력 선택 옵션을 갖춘 도 10의 글루코스 센서 시스템을 위한 A/D 변환기의 상세한 블록도이다.
도 12는 본 발명의 실시양태에 따른 노드 신호의 차트를 수반하는 도 10의 I-F A/D 변환기의 회로도이다.
도 13은 본 발명의 실시양태에 따른 노드 신호의 차트를 수반하는 도 10의 I-F A/D 변환기의 또 다른 회로도이다.
도 14는 본 발명의 실시양태에 따른 노드 신호의 차트를 수반하는 도 10의 I-F A/D 변환기의 또한 또 다른 회로도이다.
도 15는 본 발명의 실시양태에 따른 도 10의 I-V A/D 변환기의 회로도이다.
도 16은 본 발명의 실시양태에 따른 프리-필터 및 필터를 갖춘 도 10의 글루코스 센서 시스템의 블록도이다.
도 17은 본 발명의 실시양태에 따른 도 16의 프리-필터와 디지털 센서 값 Dsig에 미치는 그 영향의 예의 차트이다.
도 18은 본 발명의 실시양태에 따른 도 16의 필터에 대한 주파수 응답 차트이다.
도 19a는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 관한 필터링된 센서 신호와 필터링되지 않은 센서 신호의 플롯이다.
도 19b는 본 발명의 실시양태에 따른 도 19a의 플롯의 한 구획의 확대도이다.
도 20은 본 발명의 실시양태에 따른 신체에 부착된 센서 세트와 주입 세트의 단면도이다.
도 21은 본 발명의 실시양태에 따른 시간 지연 보정 와이너(Weiner) 필터의 주파수 응답 차트이다.
도 22는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 따른 실제의 글루코스 측정치와 비교한 시간 지연 보정 이전과 이후의 디지털 센서 값 Dsig의 플롯이다.
도 23a는 글루코스 클램프(시간에 관한 글루코스 수준)의 도면이다.
도 23b는 도 23a의 글루코스 클램프의 다양한 크기에 반응한 정상 글루코스 내성(NGT) 개체에서의 인슐린 농도의 플롯이다.
도 24a는 글루코스 클램프의 도면이다.
도 24b는 본 발명의 실시양태에 따른 도 24a의 글루코스 클램프에 대한 비례 인슐린 반응의 도면이다.
도 24c는 본 발명의 실시양태에 따른 도 24a의 글루코스 클램프에 대한 적분 인슐린 반응의 도면이다.
도 24d는 본 발명의 실시양태에 따른 도 24a의 글루코스 클램프에 대한 미분 인슐린 반응의 도면이다.
도 24e는 본 발명의 실시양태에 따른 도 24a의 글루코스 클램프에 대한 결합된 비례, 적분, 및 미분 인슐린 반응의 도면이다.
도 25a는 운동 훈련된 개체과 보통의 개체에 대한 글루코스 클램프에 대한 인슐린 반응의 플롯이다.
도 25b는 운동 훈련된 개체과 보통의 개체에 대한 글루코스 흡수율의 막대 차트(bar chart)이다.
도 26은 본 발명의 실시양태에 따른 글루코스 수준 피드백에 기초한 인슐린 주입을 통한 혈액 글루코스 수준을 제어하는 폐쇄-루프 시스템의 블록도이다.
도 27은 본 발명의 실시양태에 따른 신체 내에 있는 도 26의 폐쇄-루프의 일부의 상세한 블록도이다.
도 28a 및 도 28b는 본 발명의 실시양태에서의 사용을 위한 글루코스 클램프에 대한 2명의 상이한 정상 글루코스 내성(NGT) 개체의 측정된 인슐린 반응의 플롯이다.
도 29a는 본 발명의 실시양태에 따른 글루코스 클램프 동안의 글루코스 계측기 판독치와 비교한 2개의 상이한 글루코스 센서 출력의 플롯이다.
도 29b는 본 발명의 실시양태에 따른 도 29a의 글루코스 클램프에 응답한 제어기 명령된 인슐린 농도에 비교한 혈액에서의 실제 인슐린 농도의 플롯이다.
도 30은 본 발명의 실시양태에 따른 글루코스 농도와 pH 양쪽 모두를 측정하기 위한 멀티-센서의 한 끝의 상부면도이다.
도 31a는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 따라 센서 측정된 혈액 글루코서에 비교한 혈액 글루코스의 대표적 도면이다.
도 31b는 본 발명의 실시양태에 따른 도 31a에서와 동일한 기간에 따른 센서 감도의 대표적 도면이다.
도 31c는 본 발명의 실시양태에 따른 도 31a에서와 동일한 기간에 따른 센서 저항의 대표적 도면이다.
도 32는 본 발명의 실시양태에 따른 센서를 재보정 또는 교체할 때를 결정하기 위해 센서 저항의 미분을 이용하는 블록도이다.
도 33a는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 따른 아날로그 센서 신호 Isig의 플롯이다.
도 33b는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 따른 도 32a와 동일한 기간에 관한 센서 저항의 플롯이다.
도 33c는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 따른 도 32b의 센서 저항의 미분의 플롯이다.
도 34a는 본 발명의 실시양태에 따른 원격계측식 특성 모니터의 하부면도이다.
도 34b는 본 발명의 실시양태에 따른 상이한 원격계측식 특성 모니터의 하부면도이다.
도 35a는 본 발명의 실시양태에 따른 정상 글루코스 내성(NGT) 개체에서의 글루코스 클램프에 대한 혈장 인슐린 반응의 도면이다.
도 35b는 본 발명의 실시양태에 따른 직접 혈류내가 아닌 피하 조직에 인슐린이 전달되는 것에 기인하여 지연될 때 도 35a의 혈장 인슐린 반응의 도면이다.
도 36a는 본 발명의 실시양태에 따른 인슐린 볼루스가 혈류 내에 직접 전달된 후 시간에 관한 혈장 인슐린 농도의 도면이다.
도 36b는 본 발명의 실시양태에 따른 인슐린 볼루스가 피하 조직 내로 전달된 후 시간에 관한 혈장 인슐린 농도의 도면이다.
도 37은 본 발명의 실시양태에 따른 포스트-제어기 보상기 및 미분 필터가 추가된 도 26의 폐쇄-루프 시스템의 블록도이다.
도 38a는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 관한 센서 신호 측정치와 Via 측정치의 플롯이다.
도 38b는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 관한 측정된 계수기 전극 전압 Vcnt의 플롯이다.
도 38c는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 관한 계산된 센서 감도의 플롯이다.
도 38d는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 관한 센서 저항 Rs1의 계산의 플롯이다.
도 38e는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 관한 센서 저항 Rs2의 또 다른 계산의 플롯이다.
도 38f는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 관한 도 38d의 센서 저항 Rs1의 미분의 플롯이다.
도 38g는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 관한 도 38e의 센서 저항 Rs2의 미분의 플롯이다.
도 38h는 본 발명의 실시양태에 따른 시간에 관한 센서가 교체된 때의 플롯이다.
도 39a 및 도 39b는 본 발명의 실시양태에 따른 폐쇄-루프 글루코스 제어 시스템의 블록도이다.
도 40은 본 발명의 실시양태에 따른 자동 혈액 회수 및 반환의 블록도이다.
도 41a는 본 발명의 실시양태에 따른 실제 혈액 글루코스 농도의 플롯이다.
도 41b는 본 발명의 실시양태에 따른 도 41a의 혈액 글루코스에 응답한 제어기 명령된 인슐린 농도에 비교한 혈액 내에서의 실제 인슐린 농도의 플롯이다.
도 42는 본 발명의 실시양태에 따른 상태 변수 피드백의 제어 피드백 블록도를 나타낸다.
도 43은 본 발명의 실시양태에 따른 상이한 제어 이득을 이용한 시간에 관한 기저 인슐린 전달 비율의 플롯이다.
도 44는 본 발명의 실시양태에 따른 상이한 제어 이득을 이용한 시간에 관한 피하 인슐린의 플롯이다.
도 45는 본 발명의 실시양태에 따른 상이한 제어 이득을 이용한 시간에 관한 혈장 인슐린의 플롯이다.
도 46은 본 발명의 실시양태에 따른 상이한 제어 이득을 이용한 시간에 관한 인슐린 효과의 플롯이다.
도 47은 본 발명의 실시양태에 따른 상태 변수 피드백을 갖춘 PID 제어기와 상태 변수 피드백이 없는 PID 제어기를 이용한 시간에 관한 시뮬레이팅된 글루코스 농도의 플롯이다.
도 48은 본 발명의 실시양태에 따른 상태 변수 피드백을 갖춘 PID 제어기와 상태 변수 피드백이 없는 PID 제어기를 이용한 시간에 관한 시뮬레이팅된 인슐린 전달의 플롯이다.
도 49는 폐쇄-루프 시스템 제어기의 실시양태의 처리 모듈과 알고리즘을 예시하는 블록도이다.
도 50은 인슐린 주입 장치에 대한 제어 프로세스의 실시양태를 나타내는 플로차트이다.
도 51은 적분 클립 값 대 센서 글루코스 수준의 그래프이다.
도 52는 인슐린 온 보드(IOB) 보상 모듈의 실시양태를 개략적으로 나타내는 블록도이다.
도 53은 IOB 보상 프로세스의 실시양태를 나타내는 플로차트이다.
도 54는 모델 감독자 모듈의 작동과 연관된 소정의 시간 이벤트를 도시하는 도면이다.
도 55는 센서 모델 감독 프로세스의 실시양태를 나타내는 플로차트이다.
도 56은 도 55에 도시된 센서 모델 감독 프로세스와 연계하여 수행될 수 있는, 센서 모델 훈련 프로세스의 실시양태를 나타내는 플로차트이다.
도 57은 모델 감독자 모듈에 의해 검출될 수 있는 2개의 예시의 고장 상태를 나타내는 도면이다.
이하의 상세한 설명은 본질적으로 예시일 뿐이고 본 주제 또는 출원의 실시양태와 이러한 실시양태들의 이용을 제한하고자 함이 아니다. 여기서 사용될 때, 용어 "예시적"은, "예, 사례, 또는 예시로서 역할하는"을 의미한다. 여기서 예시적이라고 설명된 임의의 구현은 반드시 다른 구현에 비해 바람직하거나 유익한 것으로서 해석될 필요는 없다. 또한, 선행 기술 분야, 배경, 간략한 요약 또는 이하의 상세한 설명에서 제시된 임의의 명시적 또는 묵시적 이론에 의해 제한되고자 하는 의도는 없다.
기법 및 기술들은, 기능적 및/또는 논리적 블록 성분들에 관하여, 및 다양한 컴퓨팅 성분들 또는 장치들에 의해 수행될 수 있는 작동, 처리 작업, 기능의 상징적 표현을 참조하여 여기서 설명될 수 있다. 이러한 작동, 작업, 및 기능들은, 때때로, 컴퓨터-실행된, 컴퓨터화된, 소프트웨어-구현된 또는 컴퓨터-구현된 것으로서 언급된다. 도면들에 도시된 다양한 블록 성분들은, 명시된 기능들을 수행하도록 구성된 임의 개수의 하드웨어, 소프트웨어, 및/또는 펌웨어 성분들에 의해 실현될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 시스템 또는 성분의 실시양태는, 하나 이상의 마이크로프로세서 또는 기타의 제어 장치의 제어하에 다양한 기능을 수행할 수 있는 다양한 집적 회로 성분, 예를 들어, 메모리 요소, 디지털 신호 처리 요소, 로직 요소, 룩업 테이블 등을 채용할 수 있다.
소프트웨어 또는 펌웨어로 구현될 때, 여기서 설명되는 시스템의 다양한 요소들은 본질적으로 다양한 작업을 수행하는 코드 세그먼트 또는 명령어이다. 프로그램 또는 코드 세그먼트는 임의의 유형의 비일시적 프로세서-판독가능한 매체에 저장될 수 있다. "프로세서-판독가능한 매체" 또는 "기계-판독가능한 매체"는 정보를 저장 또는 전송할 수 있는 임의의 매체를 포함할 수 있다. 프로세서-판독가능한 매체의 예로서는, 전자 회로, 반도체 메모리 장치, ROM, 플래시 메모리, 소거가능한 ROM(EROM), 플로피 디스켓, CD-ROM, 광 디스크, 하드 디스크 등을 포함한다.
여기서 설명되는 프로세스와 연계하여 수행되는 다양한 작업들은, 소프트웨어, 하드웨어, 펌웨어, 또는 그 임의의 조합에 의해 수행될 수 있다. 설명된 프로세스는, 임의 개수의 추가의 또는 대안의 작업을 포함할 수 있고, 특정한 도면에 도시된 작업은 반드시 예시된 순서로 수행될 필요는 없으며, 설명된 프로세스는 여기서 설명되지 않은 추가의 기능을 갖는 더 포괄적인 프로시져 또는 프로세스 내에 병합될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 도면들에 도시된 작업들 중 하나 이상은 의도된 전체 기능이 온전히 남아 있는 한 설명된 프로세스의 실시양태로부터 생략될 수 있다.
예시의 목적을 위해 도면에 도시된 바와 같이, 본 발명은 신체로부터 취해진 분석물 농도 측정으로부터의 피드백에 기초하여 사용자의 신체 내로의 유체 주입 비율을 조정하기 위한 폐쇄-루프 주입 시스템에서 구현된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은, 신체로부터 취해진 글루코스 농도 측정에 기초하여 사용자의 신체 내로의 인슐린 주입 비율을 조정하기 위한 제어 시스템에서 구현된다. 바람직한 실시양태에서, 시스템은 췌장 베타 세포(β-세포)를 모델링하도록 설계된다. 즉, 시스템은 신체 내의 혈액 글루코스 농도에서의 변화에 응답할 때 온전히 기능하는 인간 β-세포에 의해 생성되는 유사한 농도 프로파일로 사용자의 신체 내에 인슐린을 방출하도록 주입 장치를 제어한다.
따라서, 시스템은, 인슐린이 대사 및 분열 촉진 효과를 모두 가지고 있기 때문에 혈액 글루코스 수준에 대한 신체의 자연적 인슐린 반응을 시뮬레이팅하고 인슐린을 효율적으로 이용할 뿐만 아니라 기타의 신체 기능을 설명한다. 그러나, 알고리즘은 β-세포를 면밀히 모델링해야 하는데, 그 이유는, 얼마나 많은 인슐린이 전달되는지에 관계없이, 신체 내의 글루코스 변동폭을 최소화하도록 설계된 알고리즘은 과도한 체중 증가, 고혈압, 죽상 경화증을 유발할 수 있기 때문이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 시스템은, 생체내 인슐린 분비 패턴을 에뮬레이팅하고 이 패턴을 보통의 건강한 개체가 경험하는 생체내 β-세포 적응과 일치하도록 조정하게끔 의도된 것이다. 정상 글루코스 내성(NGT)을 갖는 대상체의 생체내 β-세포 반응은, 다양하게 변하는 인슐린 감도(S I )에서, 글루코스 항상성의 유지를 위한 최적의 인슐린 반응이다.
바람직한 실시양태는, 도 1에 도시된 바와 같이, 글루코스 센서 시스템(10), 제어기(12), 및 인슐린 전달 시스템(14)을 포함한다. 글루코스 센서 시스템(10)은 신체(20) 내의 혈액 글루코스 수준(18)을 나타내는 센서 신호(16)를 생성하여 그 센서 신호(16)를 제어기(12)에 제공한다. 제어기(12)는 센서 신호(16)를 수신하고 인슐린 전달 시스템(14)에 전달되는 명령(22)을 생성한다. 인슐린 전달 시스템(14)은 명령(22)을 수신하고 명령(22)에 응답하여 인슐린(24)을 신체(20) 내에 주입한다.
일반적으로, 글루코스 센서 시스템(10)은, 글루코스 센서, 센서에 전력을 제공하고 센서 신호(16)를 생성하는 전기 성분, 센서 신호(16)를 제어기(12)에 운반하는 센서 통신 시스템, 및 전기 성분 및 센서 통신 시스템을 위한 센서 시스템 하우징을 포함한다.
통상적으로, 제어기(12)는, 센서 신호(16)에 기초하여 인슐린 전달 시스템(14)에 대한 명령을 생성하는 제어기 전기 성분 및 소프트웨어와, 센서 신호(16)를 수신하고 명령을 인슐린 전달 시스템(14)에 운반하는 제어기 통신 시스템을 포함한다.
일반적으로, 인슐린 전달 시스템(14)은 신체(20) 내에 인슐린(24)을 주입하는 인슐린 주입 장치 및 주입 튜브를 포함한다. 특정 실시양태에서, 주입 장치는, 명령(22)에 따라 주입 모터를 작동하는 주입 전기 성분, 제어기(12)로부터 명령(22)을 수신하는 주입 통신 시스템, 및 주입 장치를 지탱하는 주입 장치 하우징을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 제어기(12)는 주입 장치 하우징 내에 수용되고, 주입 장치 통신 시스템은 제어기(12)로부터 주입 장치로 명령(22)을 운반하는 전기 트레이스 또는 와이어이다. 대안적 실시양태에서, 제어기(12)는 센서 시스템 하우징 내에 수용되고, 센서 통신 시스템은 센서 전기 성분으로부터 제어기 전기 성분으로 센서 신호(16)를 운반하는 전기 트레이스 또는 와이어이다. 다른 대안적 실시양태에서, 제어기(12)는 그 자신의 하우징을 갖거나 보조 장치에 포함된다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 제어기는 주입 장치와 센서 시스템 모두와 함께 하나의 하우징 내에 위치한다. 추가의 대안적 실시양태에서, 센서, 제어기, 및/또는 주입 통신 시스템은, 전기 트레이스 대신에, 케이블, 와이어, 광섬유선, RF, IR, 또는 초음파 전송기 및 수신기 등을 이용할 수 있다.
시스템 개요
본 발명의 바람직한 실시양태는, 센서(26), 센서 세트(28), 원격계측식 특성 모니터(30), 센서 케이블(32), 주입 장치(34), 주입 튜브(36), 및 주입 세트(38)을 포함하며, 이들 모두는 도 2에 도시된 바와 같이, 사용자의 신체(20) 상에 착용된다. 원격계측식 특성 모니터(30)는, 도 3a 및 도 3b에 도시된 바와 같이, 인쇄 회로 기판(33), 배터리(35), 안테나(미도시), 및 센서 케이블 커넥터(미도시)를 지지하는 모니터 하우징(31)을 포함한다. 센서(26)의 감지단(40)은, 도 3d 및 도 4에 도시된 바와 같이, 노출된 전극(42)을 갖고 피부(46)를 통해 사용자의 신체(20)의 피하 조직(44) 내에 삽입된다. 전극(42)은 피하 조직(44) 도처에 존재하는 세포간질액(ISF)과 접촉하고 있다. 센서(26)는, 도 3c 및 도 3d에 도시된 바와 같이, 사용자의 피부(46)에 접착 고정되는 센서 세트(28)에 의해 제 위치에 유지된다. 센서 세트(28)는 센서(26)의 커넥터단(27)을 제공하여 센서 케이블(32)의 제1 단(29)에 접속된다. 센서 케이블(32)의 제2 단(37)은 모니터 하우징(31)에 접속된다. 모니터 하우징(31)에 포함된 배터리(35)는 인쇄 회로 기판(33) 상에 센서(26) 및 전기 성분(39)에 전력을 제공한다. 전기 성분(39)는 센서 신호(16)를 샘플링하여 디지털 센서 값(Dsig)을 메모리에 저장한 다음 메모리로부터 주입 장치에 포함된 제어기(12)로 디지털 센서값 Dsig를 주기적으로 전송한다.
제어기(12)는 디지털 센서값(Dsig)을 처리하고 주입 장치(34)를 위한 명령(22)을 생성한다. 바람직하게는, 주입 장치(34)는 명령(22)에 응답하고 도 5에 도시된 바와 같이 주입 장치(34) 내에 위치한 저장소(50) 바깥으로 인슐린(24)을 강제하는 플런저(48)를 작동한다. 특정 실시양태에서, 저장소(50)의 커넥터 팁(54)은 인슐린 주입 하우징(52)을 통해 연장되고 주입 튜브(36)의 제1 단(51)은 커넥터 팁(54)에 부착된다. 인슐린 튜브(36)의 제2 단(53)은 주입 세트(38)에 접속된다. 인슐린(24)은 주입 튜브(36)를 통해 주입 세트(38) 내로 및 신체(20) 내로 강제된다. 주입 세트(38)는 도 6에 도시된 바와 같이 사용자의 피부(46)에 접착식으로 부착된다. 주입 세트(38)의 일부로서, 캐뉼라(56)는 피부(46)를 통해 연장되고 피하 조직(44)에서 끝나 저장소(50)와 사용자의 신체(20)의 피하 조직(44) 사이의 유체 전달을 완료한다.
대안적 실시양태에서, 폐쇄-루프 시스템은 병원-기반의 글루코스 관리 시스템의 일부일 수 있다. 집중 치료 동안의 인슐린 요법은, 환자가 이전에 당뇨병을 가졌는지에 관계없이, 상처 치료를 극적으로 개선하고, 혈류 감염, 신부전, 말초신경병증 사망률을 줄이는 것으로 드러났다는 점을 감안하면(참조에 의해 본 명세서에 포함되는 문헌 [Van den Berghe G. et al., NEJM 345: 1359-67, 2001]을 참조), 본 발명은 집중 치료에서 환자의 혈액 글루코스 수준을 제어하기 위해 이러한 병원 세팅에서 이용될 수 있다. 이들 대안적 실시양태에서, 정맥(IV) 연결은 통상적으로 환자가 집중 치료 세팅(예를 들어, ICU) 중에 있는 동안 환자의 팔에 임플란트되므로, 기존의 IV 접속에 덧붙여 폐쇄-루프 글루코스 제어가 설정될 수 있다. 따라서, 병원 기반의 시스템에서, IV 유체를 신속하게 전달하기 위한 목적으로 환자 혈관 시스템에 직접 접속되는 IV 카테터는 또한, 혈액 샘플링과 혈관내 공간으로의 물질(예를 들어, 인슐린, 항응고제)의 직접적 주입을 가능케하는데 이용될 수 있다. 또한, 글루코스 센서는 IV 라인을 통해 삽입되어 혈류로부터의 실시간 글루코스 수준을 제공한다. 따라서, 병원 기반의 시스템의 유형에 따라, 대안적 실시양태는, 바람직한 실시양태에서 설명된 바와 같은, 센서(26), 센서 세트(28), 원격계측식 특성 모니터(30), 센서 케이블(32), 주입 튜브(36), 및 주입 세트(38) 등의 설명된 시스템 성분을 반드시 필요로 하지는 않을 것이다. 대신에, 표준 혈액 글루코스 계측기, 또는 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 2002년 9월 27일 출원된 발명의 명칭이 "Multi-lumen Catheter"인 가출원 출원번호 제60/414,248호에 설명된 혈관 글루코스 센서가 주입 펌프 제어에 혈액 글루코스 값을 제공하는데 이용될 수 있고 기존의 IV 접속은 환자에게 인슐린을 투여하는데 이용될 수 있다.
병원-기반의 시스템에서의 장치들의 수많은 조합이 본 발명의 폐쇄-루프 제어기와 함께 이용될 수 있다는 것을 이해하는 것이 중요하다. 예를 들어, 도 39a의 바람직한 시스템과 비교한 도 39b에서 설명되는 바와 같이, 자동 혈액 글루코스/정맥내 인슐린 주입 시스템은 글루코스 농도를 알기 위해 자동으로 고정된 간격(바람직하게는, 5-20분)에서 혈액을 회수하여 분석할 수 있고, 더 빈번한 간격(바람직하게는 1분)으로 혈액 글루코스 값을 추론하고, 이하에서 설명되는 제어기에 따라 IV-인슐린 주입을 계산하기 위해 추론된 신호를 이용할 수 있다. 수정된 자동 혈액 글루코스/정맥내 인슐린 주입 시스템은 (이하에서 지상-진상 보상기(lead-lag compensator)에 관하여 설명되는 바와 같은) 피하 센서 보상 및 피하 인슐린 보상의 필요성을 제거할 것이다. 혈액의 자동 회수, 및 후속된 글루코스 결정은, 기존의 기술(예를 들어, VIA 또는 바이오스태터(Biostator)형 혈액 글루코스 분석기) 또는 도 40에서 설명되는 시스템에 의해 달성될 수 있다. 도 40의 시스템은 전류측정 센서(410)를 가로질러 혈액을 회수한 다음(센서(26)에서 사용된 것과 동일한 기술) 저장소(400)로부터의 추가된 플러시(0.5 내지 1.0 ml)와 함께 혈액을 반환하는 연동 펌프(420)를 이용한다. 플러쉬는, 식염수, 헤파린, 글루코스 용액 및/또는 기타 등등의 임의의 메이크업으로 구성될 수 있다. 혈액 샘플이 1분보다 길지만 20분 미만의 간격으로 얻어진다면, 혈액 글루코스 결정은 이하에서 상세히 설명되는 제어기의 로직과 함께 작동하도록 현재값(n)과 이전값(n-1)에 기초한 추론에 의해 매 분 단위로 추론될 수 있다. 20분보다 긴 간격으로 얻어진 혈액 샘플의 경우, 추론을 위해 제로-오더-홀드(zero-order-hold)가 이용될 것이다. 이들 혈액 글루코스 값에 기초하여, 주입 장치는 이하에서 더 상세히 설명되는 폐쇄-루프 제어기에 기초하여 인슐린을 투여할 수 있다.
시스템에 대한 다른 변형에서, IV-인슐린 주입을 계산하기 위한 대용 신호를 생성하기 위해 표준 혈액 글루코스 계측기 (예를 들어, YSI, 베크만 등)로부터의 혈액 글루코스 값의 빈번한 수동 입력과 더 빈번한 간격(바람직하게는 1분)에서 값을 추론하는 경우 수동 혈액 글루코스/정맥내 인슐린 주입 시스템이 이용될 수 있다. 대안적으로, 센서 혈액 글루코스/정맥내 인슐린 주입 시스템은 빈번한 혈액 글루코스 결정을 위해 연속 글루코스 센서(예를 들어, 혈관, 피하 등)를 이용할 수 있다. 또한, 인슐린 주입은 이하에서 설명되는 제어기에 따라 이전의 예들 중 임의의 예에서 정맥내가 아니라 피하에 투여될 수 있다.
또한 추가의 대안적 실시양태에서, 시스템 성분은 더 작거나 더 많은 수의 장치들로 결합될 수 있고 및/또는 각 장치의 기능들은 사용자의 요구에 맞추기 위해 상이하게 할당될 수 있다.
제어기
전술된 바람직한 실시양태 등에서 일단 폐쇄-루프 시스템을 위한 하드웨어가 구성되고 나면, 인체에 미치는 하드웨어의 영향이 제어기에 의해 결정된다. 바람직한 실시양태에서, 제어기(12)는 췌장 베타 세포(β-세포)를 모델링하도록 설계된다. 즉, 제어기(12)는, 혈액 내의 인슐린 농도가 신체(20) 내의 혈액 글루코스 농도에 대해 응답하는 온전히 기능하는 인간 β-세포에 의해 야기되는 것과 유사한 프로파일을 따르게 하는 비율로 주입 장치(34)에게 신체(20) 내에 인슐린(24)을 방출하도록 명령한다. 추가 실시양태에서, 임의의 인슐린이 실제로 전달되기 전에 사용자가 인슐린 전달을 확정할 것을 촉구받는 "반-폐쇄-루프" 시스템이 이용될 수 있다.
혈액 글루코스 수준에 대한 신체의 자연적 인슐린 반응을 시뮬레이팅하는 제어기는, 인슐린이 대사 및 분열 촉진 효과를 모두 가지고 있기 때문에 인슐린을 효율적으로 이용할 뿐만 아니라 기타의 신체 기능을 설명한다. 얼마나 많은 인슐린이 전달되는지에 관계없이, 신체 내의 글루코스 변동폭을 최소화하도록 설계된 제어기 알고리즘은, 과도한 체중 증가, 고혈압, 죽상 경화증을 유발할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제어기(12)는, 생체내 인슐린 분비 패턴을 에뮬레이팅하고 이 패턴을 생체내 β-세포 적응과 일치하도록 조정하게끔 의도된 것이다. 정상 글루코스 내성(NGT)을 갖는 대상체의 생체내 β-세포 반응은, 다양하게 변하는 인슐린 감도(S I )에서, 글루코스 항상성의 유지를 위한 최적의 인슐린 반응이다.
β-세포 및 PID 제어
일반적으로, 글루코스 변화에 대한 생체내 β-세포 반응은 "제1" 및 "제2" 상 인슐린 반응을 특징으로 한다. 이 2상 인슐린 반응은, 도 23b에 도시된 바와 같이, NGT 대상체에 적용된 고혈당 클램프 동안에 뚜렷이 볼 수 있다. 고혈당 클램프 동안에 글루코스 수준은, 도 23a에 도시된 바와 같이, 기저 수준 G B 로부터 새로운 더 높은 수준 G C 로 신속하게 증가된 다음 상기 더 높은 수준 G C 에서 일정하게 유지된다. 글루코스에서의 증가의 크기(△G)는 인슐린 반응에 영향을 미친다. 도 23b의 4개의 상이한 글루코스 클램프 수준에 대해 4개의 인슐린 반응 곡선이 도시되어 있다.
β-세포의 2상 인슐린 반응은, 비례, + 적분, + 미분 (PID) 제어기의 성분들을 이용하여 모델링될 수 있다. 광범위한 비-의료 동적 시스템에 대해 PID 알고리즘이 안정적이고, PID 알고리즘은 시스템 역학에서의 광범위하게 변동하는 교란과 변화에 걸쳐 안정적인 것으로 파악되었기 때문에, PID 제어기가 선택된다.
고혈당 클램프 동안에 β-세포의 인슐린 반응이 PID 제어기의 성분들을 이용하여 도 24a 내지 도 24e에 도식화되어 β-세포를 모델링하고 있다. PID 제어기의 비례 성분 U P 와 미분 성분 U D 는 결합되어 수 분간 지속되는 제1 상 인슐린 반응(440)을 나타낼 수 있다. PID 제어기의 적분 성분 U I 는, 고혈당 클램프 조건하에서 인슐린 방출이 꾸준히 증가하는 제2 상 인슐린 반응(442)을 나타낸다. 인슐린 반응에 대한 각 성분의 기여의 크기는 다음과 같은 방정식으로 기술된다:
비례 성분 반응:
Figure pct00002
적분 성분 반응:
Figure pct00003
, 및
미분 성분 반응:
Figure pct00004
여기서,
U P 는 인슐린 전달 시스템에 전송된 명령의 비례 성분이고,
U I 는 인슐린 전달 시스템에 전송된 명령의 적분 성분이며,
U D 는 인슐린 전달 시스템에 전송된 명령의 미분 성분이고,
K P 는 비례 이득 계수이며,
K I 는 적분 이득 계수이고,
K D 는 미분 이득 계수이며,
G는 현재의 혈액 글루코스 수준이고,
G B 는 원하는 기저 글루코스 수준이며,
t는 마지막 센서 보정 이후에 경과된 시간이고,
t0은 마지막 센서 보정의 시간이며,
I B 는 t0에서의 기저 인슐린 농도이거나, U I (t0)로서 기술될 수 있다.
β-세포에 의한, 도 24a의 고혈당 클램프에 반응할 때의 인슐린 반응의 2개 상을 모델링하는 PID 성분들의 조합이 도 24e에 도시되어 있다. 도 24e는, 제1 상 반응(440)의 크기가 미분 및 비례 이득 K D 및 K P 에 의해 구동된다는 것을 보여준다. 그리고, 제2 상 반응(442)의 크기는 적분 이득 K I 에 의해 구동된다.
PID 제어기의 성분들은 또한 개별 형태로 표현될 수 있다:
비례 성분 반응:
Figure pct00005
적분 성분 반응:
Figure pct00006
미분 성분 반응:
Figure pct00007
여기서, K P , K I , 및 K D 는, 비례, 적분, 및 미분 이득 계수이고, SG f 및 dGdt f 는 각각 필터링된 센서 글루코스 및 미분이고, 첨자 n은 이산 시간을 말한다.
넓은 식후 혈당 변동폭을 방지하기 위해 급성 인슐린 반응이 필수적이다. 일반적으로, 글루코스 수준의 갑작스런 증가에 대한 초기 인슐린 반응의 결과, 글루코스 수준을 원하는 기저 글루코스 수준으로 되돌리기 위해 더 적은 총 인슐린이 요구된다. 이것은, 인슐린의 주입이 인체에 의해 흡수되는 글루코스 백분율을 증가시키기 때문이다. 글루코스 농도가 높은 동안 글루코스 흡수 백분율을 증가시키기 위해 더 많은 양의 인슐린을 주입하면, 결과적으로 인슐린의 효율적인 이용을 야기한다. 역으로, 글루코스 농도가 낮은 동안 많은 양의 인슐린을 주입하면, 결과적으로 비교적 적은 양의 인슐린을 제거하기 위해 많은 양의 인슐린을 이용하게 된다. 즉, 큰 수의 더 큰 백분율은 작은 수의 더 큰 백분율보다 크다. 더 적은 총 인슐린의 주입은 사용자의 인슐린 저항의 발현을 피하는 것을 돕는다. 뿐만 아니라, 제1-상 인슐린은 간 글루코스 생산의 초기 억제를 야기하는 것으로 여겨진다.
인슐린 감도는 고정되지 않고 신체에 의한 운동량에 따라 신체에서 극적으로 변할 수 있다. 한 연구에서, 예를 들어, 고도로 운동-훈련된 개체(1주일에 5일 초과 훈련한 개체)의 인슐린 반응이, 고혈당 클램프 동안 정상 글루코스 내성(NGT)을 갖는 대상체의 인슐린 반응과 비교되었다. 운동-훈련된 개체의 인슐린 반응(444)은, 도 25a에 도시된 바와 같이, NGT 대상체(446)의 인슐린 반응의 약 절반이었다. 그러나, 개체 각자에 대한 글루코스 흡수율(운동-훈련된 흡수율(448) 또는 정상(450))은, 도 25b에 도시된 바와 같이, 사실상 동일하였다. 따라서, 운동-훈련된 개체는 NGT 개체의 2배의 인슐린 감도와 절반의 인슐린 반응을 가지므로 NGT 개체과 동일한 글루코스 흡수율로 이어진다고 추측할 수 있다. 도 25a에서 알 수 있는 바와 같이, 운동의 효과로 인해 제1 상 인슐린 반응(440)이 감소될 뿐만 아니라, 제2 상 인슐린 반응(442)도 또한 인슐린 감도를 조정하는 것으로 도시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 불충분하게 수행하는 β-세포를 보상하기 위해 신체에 인슐린을 전달하기 위해 폐쇄-루프 제어 시스템이 이용될 수 있다. 각 신체에 대해 원하는 기저 혈액 글루코스 수준 G B 가 존재한다. 원하는 기저 혈액 글루코스 수준 G B 와 현재의 혈액 글루코스 수준의 추정치 G 사이의 차이는 보정되어야 하는 글루코스 수준 오차 G E 이다. 글루코스 수준 오차 G E 는, 도 26에 도시된 바와 같이, 제어기(12)에 대한 입력으로서 제공된다.
글루코스 수준 오차 G E 가 양이면(혈액 글루코스 수준의 현재의 추정치 G가 원하는 기저 혈액 글루코스 수준 G B 보다 높다는 것을 의미), 제어기(12)는 신체(20)에 인슐린(24)을 제공하도록 인슐린 주입 장치(34)를 구동하는 인슐린 전달 명령(22)을 생성한다. 제어 루프에 관하여, 글루코스는 양이라고 간주되므로 인슐린은 음이다. 센서(26)는 ISF 글루코스 수준을 감지하고 센서 신호(16)를 생성한다. 센서 신호(16)는 필터링되고 보정되어 현재의 혈액 글루코스 수준의 추정치(452)를 생성한다. 특정 실시양태에서, 현재의 혈액 글루코스 수준의 추정치 G는, 원하는 기저 혈액 글루코스 수준 G B 와 비교되어 새로운 글루코스 수준 오차 G E 를 생성해 루프를 다시 시작하기 전에 교정 알고리즘(454)에 의해 조정된다.
글루코스 수준 오차 G E 가 음이면(혈액 글루코스 수준의 현재의 추정치 G가 원하는 기저 혈액 글루코스 수준 G B 미만인 것을 의미), 제어기(12)는 글루코스 오차 G E 의 적분 성분 응답이 여전히 양인지에 따라 인슐린 전달을 감소시키거나 중단한다.
글루코스 수준 오차 G E 가 0이면(혈액 글루코스 수준의 현재의 추정치 G가 원하는 기저 혈액 글루코스 수준 G B 보다 낮다는 것을 의미), 제어기(12)는 미분 성분과(글루코스 수준이 상승중인지 하강중인지에 따라) 적분 성분(글루코스 수준이 기저 혈액 글루코스 수준 G B 보다 얼마나 오래 및 얼마만큼 위인지 또는 아래인지에 따라)에 따라 인슐린을 주입하는 명령을 내릴 수도 아닐 수도 있다. "반-폐쇄-루프" 실시양태에서, 사용자는, 제어기(12)가 인슐린을 주입하는 명령을 내리기 전에 촉구받는다. 촉구는 디스플레이 상에서 사용자에게 디스플레이되거나, 사용자에게 사운딩되거나, 시스템이 인슐린을 전달할 준비가 되어 있다는 것을 사용자에게 기타의 방식으로, 예를 들어 진동이나 기타의 촉각적 표시를 제공할 수 있다. 또한, 전달될 인슐린의 양은, 하루 동안 주입되는 총량 또는 인슐린 전달에 의한 사용자의 혈액 글루코스 수준에 미치는 잠재적 영향 등의 기타의 정보와 함께 또는 기타의 정보 없이 디스플레이될 수 있다. 응답하여, 사용자는, 인슐린이, 예를 들어, 버턴, 키, 또는 기타의 입력을 선택함으로써 전달되어야 하는지의 여부를 표시할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 인슐린의 우연히 전달되지 않도록 적어도 2개의 키스트로크가 있어야 한다.
신체가 제어 루프에 미치는 영향을 보다 명확히 이해하기 위하여, 인슐린이 세포간질액(ISF)에서의 글루코스 농도에 미치는 생리학적 영향의 더 상세한 설명이 요구된다. 바람직한 실시양태에서, 주입 장치(34)는 주입 세트(38)의 캐뉼라(56)를 통해 인슐린을 신체(20)의 피하 조직(44)의 ISF 내에 전달한다. 그리고, 인슐린(24)은, 도 27의 블록도에서 설명되는 바와 같이, 캐뉼라를 둘러싸는 국부 ISF로부터 혈장 내로 확산된 다음 메인 순환 시스템에서 신체(20)의 도처에 퍼져 나간다. 그 다음, 인슐린은, 실질적으로 전체의 신체 전반에서 혈장으로부터 세포간질액 ISF 내로 확산된다. 인슐린(24)은 신체 조직의 세포들 상이 막 수용체 단백질과 결합하여 이를 활성화한다. 이것은 활성화된 세포 내로의 글루코스 침투를 가능케 한다. 이런 방식으로, 신체(20)의 조직 ISF로부터 글루코스를 흡수한다. ISF 글루코스 수준이 감소함에 따라, 글루코스는 혈장으로부터 ISF 내로 확산되어 글로코스 농도 균형을 유지한다. 마지막으로, ISF 내의 글루코스는 센서 박막에 스며들어 센서 신호(16)에 영향을 미친다.
추가로, 인슐린은 간 글루코스 생성에 직접 및 간접 영향을 미친다. 증가된 인슐린 농도는 간 글루코스 생성을 감소시킨다. 따라서, 예민하고 즉각적인 인슐린 반응은 신체가 글루코스를 효과적으로 흡수하는 것을 도울 뿐만 아니라 간이 혈류 내에 글루코스를 첨가하는 것을 실질적으로 중단시킨다. 대안적 실시양태에서, 인슐린은 세포간질액 내 대신에 혈류 내에 더욱 직접적으로, 예를 들어, 정맥 내, 동맥 내, 및 복강 내 등으로 전달된다. 따라서, 세포간질액으로부터 혈장 내로 인슐린을 이동시키는 것과 연관된 임의의 시간 지연이 감소된다. 다른 대안적 실시양태에서, 글루코스 센서는 세포간질액이 아니라 혈액 또는 체액과 접촉하거나, 글루코스 센서는 신체 외부에 있고 비-침습적 수단을 통해 글루코스를 측정한다. 대안적 글루코스 센서를 이용하는 실시양태는 혈액 글루코스 수준과 측정된 혈액 글루코스 수준 사이에 더 짧거나 더 긴 지연을 가질 수 있다.
제어기 이득 선택하기
바람직한 실시양태에서, 제어기 이득 K P , K I , 및 K D 는, 제어기(12)로부터의 명령이, 혈액 내의 인슐린 농도가 신체 내의 혈액 글루코스 농도에 대해 응답하는 온전히 기능하는 인간 β-세포에 의해 야기되는 것과 유사한 프로파일을 따르게 하는 비율로 주입 장치(34)가 신체(20) 내에 인슐린(24)을 방출하게 하도록 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 이득은, 건강한 정상 기능하는 β-세포를 갖는 수 명의 정상 글루코스 내성(NGT) 개체의 인슐린 반응을 관찰함으로써 선택될 수 있다. 한 세트의 제어기 이득을 결정하는데 있어서 제1 단계는 NGT 개체의 그룹으로부터 혈액 글루코스 및 혈액 인슐린 농도의 주기적 측정을 취하는 것이다. 두 번째, 그룹 내의 각 개체는, 혈액 글루코스와 혈액 인슐린 농도를 계속해서 주기적으로 측정 및 기록하면서 고혈당 클램프에 놓인다. 세 번째, 각 개체에 대해 시간에 관해 측정된 기록된 혈액 인슐린 농도에 대해 최소 제곱 곡선 맞춤이 적용된다. 그 결과는 그룹의 각 개체에 대한 고혈당 클램프에 대한 인슐린 반응을 나타내는 한 세트의 곡선이다. 네 번째, 곡선은 각 개체에 대한, 제어기 이득 K P , K I , 및 K D 를 계산하는데 이용된다. 마지막으로, 개체 각자로부터의 비례 이득은 함께 평균되어 제어기(12)에서 이용될 평균 비례 이득 K P 를 얻는다. 유사하게, 적분 이득 K I 와 미분 이득 K D 는 평균되어 제어기(12)에 대한 평균 적분 이득 K I 와 평균 미분 이득 K D 를 얻는다. 대안적으로, 최대, 최소, 높거나 낮은 1개, 2개 또는 3개의 시그마 표준 편차값 등과 같은 다른 통계치들이 평균 대신에 이용될 수 있다. 그룹 내의 다양한 개체에 대해 계산된 이득은 필터링되어 제어기에서 이용될 이득을 통계적으로 계산하기 이전에 변칙적인 데이터 포인트들을 제거할 수 있다.
예에서, 최소 제곱 곡선 맞춤 방법은, 도 28a 및 도 28b에 도시된 바와 같이, 그룹 내의 2명의 공복 개체로부터 대표적 인슐린 반응 곡선을 생성하는데 이용된다. 그 다음, 제어기 이득이 2명의 대표적 개체의 인슐린 반응 곡선으로부터 계산되었고 표 1에 도시되어 있다. 제어기 이득을 계산할 때, 인슐린 제거율(k)은 10 (ml 단위의 인슐린)/분/(kg 단위의 체중)인 것으로 가정되었다. 인슐린 제거율 k는 신체의 혈류에서 인슐린이 제거되는 비율이다. 마지막으로, 각 유형의 이득에 대한 평균값이, 표 1에 도시된 바와 같이, 그룹으로부터의 측정치를 이용하여 계산된다.
Figure pct00008
표 1 : 2명의 NGT 개체의 인슐린 반응 곡선으로부터 계산된 PID 제어기 이득
제어기 이득은 다양한 단위로 표현될 수 있고 및/또는 영국 또는 S.I. 단위에 대한 선호도, 부동 소수점 또는 정수 소프트웨어 구현, 이용가능한 소프트웨어 등에 따라 변환 계수에 의해 수정될 수 있다. 표 1의 제어기 이득에 대한 단위 세트는 다음과 같다:
KP: (인슐린의 mU)/min/(체중의 Kg) / (글루코스의 mg)/(혈장의 dl);
KI: (인슐린의 mU)/min/(체중의 Kg) / (글루코스의 mg)/(혈장의 dl) min; 및
KD: (인슐린의 mU)/min/(체중의 Kg) / (글루코스의 mg)/(혈장의 dl)/min.
대안적 실시양태에서, 혈액 인슐린 농도의 측정치로부터 인슐린 반응 곡선을 생성하기 위해 기타의 곡선 맞춤 방법이 이용된다.
각각의 NGT 개체에 대한 인슐린 반응 곡선으로부터 제어기 이득을 계산하기 위해, 인슐린 제거율(k)의 추정치, 개체의 체중(W), 및 인슐린 감도 S I 가 필요하다. 인슐린 제거율 (k)는 일반적으로 체중에 비례하고 문헌에서 잘 문서화되어 있다. 개체의 인슐린 감도 S I 는, 정맥내 글루코스 내성 시험, 고인슐린 클램프, 또는 당뇨병의 경우, 일일 탄수화물 섭취에 대한 개체의 일일 인슐린 요구의 비교를 이용하여 측정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 2개의 파라미터, 인슐린 감도 S I 와 인슐린 제거율 k가 각 개체에 대해 측정된다. 다른 실시양태에서, 인슐린 제거율 k는 개체의 체중이 주어지면 문헌으로부터 추정된다. 다른 특정 실시양태에서, 더 길거나 더 짧은 제거 시간이 이용된다. 또 다른 실시양태에서, 모든 파라미터들이 추정된다. 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 파라미터들이 측정되는 반면, 적어도 하나의 파라미터는 문헌으로부터 추정된다.
다른 대안적 실시양태에서, 제어기 이득은 유사한 신체 유형의 개체의 그룹을 이용하여 계산된다. 예를 들어, 그룹 내의 각 개체에 대한 제어기 인슐린 반응 이득을 계산하기 위하여, 고혈당 클램프에 대한 인슐린 반응이 수 명의 키가 크고, 마른, NGT 남성에 대해 측정될 수 있다. 그 다음, 이득은 통계적으로 결합되어 키가 크고, 마른, NGT 남성에 대한 대표적인 제어기 이득 세트를 생성한다. 키가 작고, 무거운, NGT 여성; 중간 키의, 중간 체중의, 고도로 운동 훈련된 여성; 평균 키와 체중의 10세 아동 등의, 그러나 이것으로 제한되지 않는, 다른 그룹들에 대해서도 마찬가지가 행해질 수 있다. 그 다음, 이들을 최상으로 나타내는 그룹에 기초하여 각 개체 사용자에 대해 제어기 이득이 선택된다. 추가의 대안적 실시양태에서, 각 개체 사용자에 대해 제어기 이득이 고유하게 선택된다. 특정 실시양태에서, 인슐린 감도, 인슐린 제거 시간, 인슐린 출현 시간, 인슐린 농도, 체중, 체지방율, 신체 대사, 또는 임신, 나이, 심장 상태 등과 같은 다른 신체 특성의 측정치에 기초하여, 사용자에 대한 제어기 이득이 선택된다.
다른 대안적 실시양태에서, 제어기 이득은 사용자의 체중 W 및 인슐린 감도 S I 의 함수로서 추정된다. 일련의 관찰들이 이용되어 이 방법을 타당케 한다. 제1 관찰은, 제어기 이득들은 서로 비례한다는 것이다. 즉, 글루코스 농도에서의 작은 변화는, 작은 미분 응답 U D , 작은 비례 응답 U P , 및 작은 적분 응답 U I 를 야기한다. 글루코스 농도에서의 더 큰 변화는, 도 23b에 도시된 바와 같이, 비례적으로 더 큰 미분 응답 U D , 비례적으로 더 큰 비례 U P 응답, 및 비례적으로 더 큰 적분 응답 U I 를 야기한다. 글루코스 농도에서의 변화는 제어기 응답 U PID 의 3개 모두의 성분에 비례적으로 영향을 미친다. 제2 관찰은 제1 상 인슐린 반응(
Figure pct00009
)은 미분 이득 KD에 비례한다는 것이다. 제3 관찰은, 2개의 상수가 간행된 문헌 내의 정보로부터 용이하게 얻어질 수 있거나, 또는 일반 대중의 단면으로부터 측정될 수 있다는 것이다. 2개의 상수는 주어진 체중의 인간에 대한 인슐린 제거율 (k)와 글루코스 농도의 변화가 주어졌을 때 인간에 대한 처분 지수(DI; disposition index)이다.
인슐린 제거율 k를 계산하는데 필요한 정보에 대한 공급원은 복수개 있지만, 하나 공급원은, Kollind M 등에 의해 작성되고 [Horm Metab Res, 1991 July; 23(7):333-5]에 발표된 논문 "Insulin clearance during hypoglycemia in patients with insulin-dependent diabetes mellitus"이다. 인슐린 제거율 k는 주입된 인슐린을 정상 상태 혈장 인슐린 농도로 나눈 값으로부터 얻어진다. 개체의 체중과는 독립된 인슐린 제거 상수 A k 는, (특정한 개체으로부터 측정된) 인슐린 제거율 k를 개체의 체중으로 나눔으로써 얻어질 수 있다. 인슐린 제거율 A k 는, 개체가 HIV에 걸리거나, 기타의 신진대사에 영향을 미치는 질병 등에 걸린 후 등과 같은, 정상을 참작할만한 상황하를 제외하고는, 일반적으로 모든 인간에 대해 동일하다.
글루코스 농도에서의 변화가 주어졌을 때 인간에 대한 처분 지수(DI)는 Khan S E 등에 의해 작성되고 [Diabetes, 1993 November; 42(11):1663-72]에서 발표된 논문 "Quantification of the relationship between insulin sensitivity and beta-cell function in human subjects. Evidence for a hyperbolic function"에서 제공된 정보로부터 이용가능하다.
처분 지수 DI와 인슐린 제거율 k 양쪽 모두는 테스트로부터 직접 측정될 수 있다. 처분 지수 DI는, 글루코스 클램프 테스트로부터 측정된 제1 상 인슐린 반응과 인슐린 감도 반응으로부터 측정된 개체의 인슐린 감도가 주어지면 계산될 수 있다. 인슐린 제거율 k는 인슐린 제거 테스트로부터 측정될 수 있다. 글루코스 클램프 테스트와 인슐린 제거 테스트는 앞서-언급된 논문에서 설명되고 본 분야에 공지되어 있다. 인슐린 감도 SI는 정맥내 글루코스 내성 테스트 또는 고인슐린 클램프 테스트를 이용하여 측정될 수 있다.
이들 관찰을 감안하면, 다음과 같은 파라미터들이 글루코스 클램프에 대한 NGT 개체의 인슐린 반응으로부터 측정될 수 있다: 원하는 제1 상 인슐린 반응
Figure pct00010
, Kp에 대한 KD의 비율, 및 KI에 대한 KD의 비율. 그 다음, 미분 이득 KD가 상수 k와 DI를 이용하여 제1 상 인슐린 반응
Figure pct00011
로부터 계산될 수 있다. 마지막으로 Kp와 KI는, Kp에 대한 KD와 KI에 대한 KD의 비율을 이용하여 계산될 수 있다.
제1 상 인슐린 반응
Figure pct00012
은 NGT 개체에서 글루코스 클램프의 대략 처음 10분 동안 인슐린 반응 곡선 아래의 영역으로 관찰될 수 있다. 글루코스 클램프 동안의 글루코스 농도에서의 증가는 △G = (G-GB)이고, 여기서, G는 클램프 동안의 글로코스 농도인 GC와 같고, GB는 클램프 이전의 기저 글루코스 농도이다.
제1 상 인슐린 반응
Figure pct00013
의 중요성은, 정상 글루코스 내성(NGT)을 갖는 대상체에서, 제1 상 인슐린 반응
Figure pct00014
과 인슐린 감도(SI)의 곱은 처분 지수 DI =
Figure pct00015
SI라 알려진 상수라는 것을 나타내는 연구에 의해 강조되었다. 따라서,
Figure pct00016
.
상이한 △G에 대해, 상이한
Figure pct00017
이 있으므로 상이한 DI가 있게 된다. 그러나, 비율 DI/△G는 상이한 인슐린 감도를 갖는 상이한 개체에 대해서도 실질적으로 일정하다.
인슐린 감도 SI는, 주어진 양의 인슐린에 대해 신체 조직이 흡수하는 글루코스 농도의 백분율로서 정의된다. β-세포는 제1 상 인슐린 반응
Figure pct00018
동안에 β-세포가 분비하는 인슐린의 양을 조정함으로써 인슐린 감도의 변화에 대해 자연스럽게 적응한다. 이것은, 신체가 글루코스 내성의 최적 수준을 자연스럽게 추구한다는 것을 암시한다. β 세포의 이러한 특성을 모방하는 제어기는 신체의 자연스런 인슐린 반응을 정확하게 시뮬레이션한다.
인슐린 제거율(k)과 제1 상 인슐린 반응
Figure pct00019
이 주어지면 순간 인슐린 반응(RI)이 계산될 수 있다, RI = k
Figure pct00020
.
인슐린 제거율 k는 체중(W)에 비례하므로, k를 비례 상수 Ak와 사용자의 체중 W로 대체하고
Figure pct00021
을 SI에 관한 DI의 비율로 교체하는 것은 다음과 같은 방정식을 준다:
Figure pct00022
.
순간 인슐린 반응 RI도 또한 미분 이득 KD와 글루코스 농도에서의 변화 △G의 곱으로 표현될 수 있다, RI = KD△G.
RI에 대한 2개의 방정식을 서로 같다고 설정하고 KD에 대해 풀면 다음과 같이 된다,
Figure pct00023
.
앞서 언급된 바와 같이, DI/△G와 Ak는 발표된 문헌 내의 데이터로부터 이용가능하거나 계산되는 상수이다. 상수들을 단일 상수 Q,
Figure pct00024
로 결합하면, 사용자의 체중 W와 사용자의 인슐린 감도 SI의 함수인 미분 이득 KD에 대한 방정식,
Figure pct00025
을 준다.
일단 미분 이득 KD가 계산되고 나면, 비례 및 적분 이득이 비율들을 이용하여 계산된다. 비율 KD/KP는, 10-60분 범위의, 더욱 전형적으로는 20-40분, 바람직하게는 30분인, 인슐린 작용에 대한 우세한 시간 상수로 설정될 수 있다. 예를 들어, KD가 주어지면 30분의 시간 상수를 이용하여 KP를 계산하는 것은 다음과 같은 관계를 준다:
Figure pct00026
. 유사한 방식으로, 비율 KD/KI는 NGT 개체의 집단으로부터 측정된 평균 비율로 설정될 수 있다. 그리고 KI는 KD로부터 계산될 수 있다.
특정 실시양태에서, 사용자는 제어기를 포함하는 장치 내에 자신의 체중 W와 인슐린 감도 SI를 입력한다. 그러면, 제어기 이득이 자동으로 계산되고 제어기에 의해 이용된다. 대안적 실시양태에서, 개체는 사용자의 체중 W와 인슐린 감도 SI를 장치에 입력하고 장치는 제어기에 정보를 제공하여 이득을 계산한다.
개체에 대한 인슐린 반응이 입력으로서 글루코스 센서를 이용하여 재생될 수 있다는 것을 확인하기 위해 한 연구가 수행되었다. 이 연구에서, 고혈당 클램프가 NGT 개체에게 적용되는 동안 글루코스 및 인슐린 측정이 이루어졌다. PID 인슐린 반응 제어기를 시뮬레이팅하도록 생성된 수학적 모델에 대한 입력으로서 도 29a에 도시된 글루코스 수준 측정이 이용되었다. 글루코스 클램프에 응답하여 제어기에 의해 명령된 인슐린 투여량은 도 29b에 도시된 바와 같이 NGT 개체의 실제 인슐린 출현과 매우 근접하다. 테스트 동안에 개체으로부터 취해진 주기적 혈액 샘플(456)로부터 취해진 인슐린 농도가 도 29b에서 점으로 표시되어 있다. 제어기에 의해 명령된 인슐린 반응을 시뮬레이팅하는 수학적 모델로부터의 출력이 도 29b에서 실선(458)으로서 도시되어 있다.
연구 동안에 개체의 혈액 글루코스를 측정하기 위해 3개의 상이한 장치들이 이용되었다. 개체으로부터 취해진 주기적 혈액 샘플로부터의 혈액 글루코스 계측기 판독치(460)가 도 29a에서 점으로 표시되어 있다. (이하의 "센서"라는 제목의 절에서 설명되는 것들과 같은) 2개의 미니메드(MiniMed) 센서가 개체의 피하 조직 내에 배치되었고, 센서 판독치(462, 464)가 도 29a에서 라인으로 도시되어 있다. 센서 판독치(462, 464)는 계측기 판독치(460)에 비해 약간 지연된다. 지연은 대체로 혈액 글루코스와 세포간질액(ISF) 글루코스 사이의 지연으로 인한 것이며 필요하다면 필터의 이용을 통해 상당히 보정될 수 있다. 이 연구에서, 지연이 필터에 의해 보정되지 않았고 NGT 개체의 자연스런 반응과 매칭하는 인슐린 반응을 명령하는 제어기의 능력에 의미있게 영향을 미치지 않았다. 이 연구는, PID 인슐린 반응 제어기 모델이 건강한 β-세포의 2상 반응을 표현하는 인슐린 반응의 양호한 최소 모델이라는 것을 나타내고 있다. 지연의 보정은 모델의 정확도를 증가시킬 것으로만 예상된다.
복수 세트의 제어기 이득들 사이에서 선택하는 퍼지 로직
바람직한 실시양태에서, 특정한 개체에 대해 한 세트의 제어기 이득이 이용된다. 대안적 실시양태에서, 하나보다 많은 세트의 제어기 이득이 이용되고, 제어기 이득 세트들 사이에서 선택하고 한 세트의 제어기 이득으로부터 다른 세트의 제어기 이득으로 변경할 때를 결정하기 위해 퍼지 로직이 이용된다. 특정한 대안적 실시양태에서, 글루코스 수준이 원하는 글로코스 기저 수준보다 높거나 낮다면 제어기 이득들은 상이하다. 다른 대안적 실시양태에서, 글루코스 수준이 증가하고 있거나 감소하고 있다면 제어기 이득들은 상이하다. 상이한 이득 세트들에 대한 타당성은, β-세포들은 그들이 온되는 것보다 빨리 오프된다는 것을 나타내는 생리학적 연구로부터 나온다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 제어기 이득들은, 4개의 제어기 이득 세트를 야기하는, 글루코스 수준이 원하는 글루코스 기저 수준보다 위이거나 아래인지에 따라 및 글루코스 수준이 증가하고 있거나 감소하고 있는지에 따라 상이하다. 추가의 대안적 실시양태에서, 제어기 이득은 저혈당 변동폭의 크기에 따라 변한다. 즉, 글루코스에서의 작은 변화에 대한 제어기 이득은 글루코스에서의 큰 변화에 대한 제어기 이득과는 상이하다.
자기-조정 제어기 이득
추가 실시양태는, 인슐린 감도 변화를 수용하기 위해 이득들 KP, KI, KD 중 하나 이상을 자기-조정하는 제어기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 글루코스 수준의 이전 측정치가 원하는 기저 글루코스 수준 GB와 비교된다. 예를 들어, 원하는 기저 글루코스 수준 GB는 이전의 글루코스 측정치로부터 감산된다. 그 다음, 미리정의된 시간 윈도우 내의 임의의 음의 값들이 합산된다(본질적으로 기저 글루코스 수준 GB 아래의 글루코스 수준 측정치를 적분함). 결과적인 합이 미리-선택된 저혈당 적분 임계치 초과일 때, 제어기 이득은 인자 (1+α)만큼 증가된다. 역으로, 미리정의된 시간 윈도우 내의 기저 글루코스 수준 GB 위에서 측정된 글루코스 수준 측정치의 적분이 미리선택된 고혈당 적분 임계치 초과일 때, 제어기 이득은 인자 (1-α)만큼 감소된다.
특정 실시양태에서, 글루코스 농도 적분이 평가되는 미리정의된 시간 윈도우는 일반적으로 24시간이고, 각각의 미리정의된 시간 윈도우의 끝에서 필요하다면 제어기 이득이 조정된다. 대안적 실시양태에서, 글루코스 수준 측정치의 적분이 이동하는 시간 윈도우에 걸쳐 지속적으로 계산되고, 어느 적분이 임계치 초과일 때, 이득이 즉각적으로 조정된다. 특정 실시양태에서, 이동하는 시간 윈도우는 1시간이고, 이득이 조정될 때마다 시간 윈도우가 재시작될 수 있다. 다른 대안적 실시양태에서, 시간 윈도우는, 센서 정확도, 개체의 인슐린 감도가 변하는 속도, 하드웨어의 계산 능력 등에 따라 더 길거나 더 짧다.
특정 실시양태에서, 조정량 (α)는 0.01이다. 대안적 실시양태에서, 조정량 α는, 센서 정확도, 개체의 인슐린 감도가 변하는 속도, 센서 감도 SI가 변하는 속도 등에 따라 더 길거나 더 짧다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 조정량 α는 측정된 글루코스 수준의 적분이 임계치를 초과하는 양에 따라 더 크거나 작게 된다. 이런 방식으로, 이득이, 측정된 글루코스 수준 G가 원하는 혈액 글루코스 수준 GB로부터 상당히 이탈한다면 더 큰 양만큼, 측정된 글루코스 수준 G가 원하는 혈액 글루코스 수준 GB에 더 가깝다면 적게 조정된다. 추가의 대안적 실시양태에서, 제어기는 칼맨(Kalman) 필터를 채용한다.
상태 변수 피드백
β-세포의 인슐린 반응을 결정하는 1차 신호는 글루코스이지만, 인슐린 분비를 금지하는 인슐린 그 자체의 추정 효과도 있다. 이 효과는 혈장 내의 인슐린의 농도 (IP(t))와 직접 관련되거나, 또는 인슐린 효과 (IEFF(t))에 비례하는 일부 신호를 통해 계획될 수 있다. β-세포는 이들 신호를 직접 감지할 수 있다(인슐린 농도 및 자유 지방산 등의 인슐린 효과에 비례하는 보조 신호를 직접 감지). 이들 중간 신호로부터의 피드백은 상태 변수 피드백이라 알려진 것과 유사하며, 즉 제어되고 있는 변수(이 경우에는 글루코스)가 이 변수에 영향을 미치는 각각의 중간 신호(혈장내 인슐린 농도 및 세포간질액)의 피드백과 함께 이용된다. 이러한 유형의 피드백에서, 바람직하지 않은 느린 동역학 프로세스는 원래보다 훨씬 빠르게 나타나도록 될 수 있다. 예를 들어, β-세포가 작용하는 세포간질액 내의 인슐린 농도에 비례하는 신호에 의해 β-세포 인슐린 분비가 금지된다면, 혈장과 간질 인슐린 사이의 지연은 더 짧아진 것처럼 될 수 있다. 인공 폐쇄-루프 알고리즘의 경우, 또는 "반-폐쇄-루프" 알고리즘의 경우, 이 유익한 효과는 "상태 관찰자"(과거 인슐린 전달의 이력을 알고 있는 신체의 다양한 부분에서의 인슐린 농도를 예측하는 수학 방정식)를 이용함으로써 달성될 수 있다. "반-폐쇄-루프" 알고리즘에서, 이 알고리즘은 폐쇄-루프 알고리즘의 경우와 동일하지만 임의의 인슐린이 실제로 투여되기 이전에 사용자 확인 단계가 있다. 상태 변수 피드백을 이용함으로써, 인슐린 펌프 내의 인슐린을, 인슐린이 실제로 작용하는 것보다 더 빠르게 작용하게 할 수 있다.
피하 인슐린 농도, 혈장 인슐린 농도, 및 인슐린 효과를 추정하기 위해, 다음과 같은 방정식이 이용될 수 있다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
여기서, ISC는 피하 공간 내의 정규화된 인슐린 농도의 추정치이고, IP는 혈장 내의 정규화된 인슐린 농도의 추정치이며, IEF는 글루코스에 미치는 인슐린 효과의 추정치이고, α1은 인슐린 전달과 피하 인슐린 구획 사이의 비율 상수이며, α2는 피하 인슐린과 혈장 구획 사이의 비율 상수이며, α3은 혈장 구획과 인슐린 효과 사이의 비율 상수이다. ID는 전달된 인슐린으로서, 3개의 상태 변수(ISC, IP, 및 IEF)의 함수일 수 있다.
특정 실시양태에서, 개방 루프 고정된 기저 비율 + 사용자 요청된 볼루스는, 다음과 같은 공식에 따라 볼루스가 소정량만큼 증가되고 동일한 양만큼 기저 비율이 후속해서 감소되게 할 것이다:
Figure pct00030
여기서, ID는 사용자 요청된 기저(U/h) + 볼루스(U) 프로파일이고, ID'는 상태 피드백 조정된 프로파일이다. 주어진 동역학적 변동에 대해 요청된 인슐린의 총량(ID의 곡선 아래 영역)과 전달된 인슐린의 총량(ID'의 곡선 아래의 영역)은 동일하다는 점에 유의한다. 여기서, γ1, γ2, 및 γ3은 상태-피드백 이득(스칼라)이다. 이들 이득들의 신중한 선택은 펌프로 하여금, 환자의 피하층 내로의, 혈장으로의 볼루스 주입으로부터의 인슐린의 분산, 및 신체에 미치는 실제의 인슐린 효과/작용과 연관된 지연을 보상하도록 그 전달 비율을 보정하게 한다. 따라서, 볼루스로부터의 얼마큼의 인슐린이 피하층, 혈장에 있는지를 추정하거나, 볼루스로부터의 얼마큼의 인슐린이 환자의 글루코스 수준에 실제로 작용하는지를 추정함(상태 변수 ISC, IP 및 IEF)으로써, 시간에 관한 환자에게로의 인슐린의 전달을 최적화하는 것이 가능하다. 상태 피드백을 이용하여, 볼루스는 미래의 인슐린 전달(-γ1ISC - γ2IP - γ3IEF)로부터 점진적으로 빼앗는 양(1+γ1+γ2+γ3)만큼 증가된다. 그 결과, 피상적인 인슐린 약동학 곡선은 더 빠르게 나타난다. 이것은 더 빠르게 작용하는 인슐린을 개발하는 것과 유사하지만, 이것은, 미리 더 많이 전달하고 나중에 여분량을 제거함으로써 단위 볼루스당 인슐린 전달의 분배를 재배열함으로써 알고리즘적으로 달성된다. 시간 지연(1/α1, 1/α2, 및 1/α3)을 어떤 임의의 위치로 이동시키기 위해 3개의 이득이 선택될 수 있다. 제어 이론에서, 이것은 극 배치라 알려져 있다.
개방 루프 및 폐쇄-루프 인슐린 전달 알고리즘에서 및 "반-폐쇄-루프" 전달 알고리즘에서 상태 피드백이 이용될 수 있다. 상태 피드백은, 비례-적분-미분(PID) 또는 기타 임의 유형의 폐쇄-루프 제어기와 연계하여 이용될 수 있다. γ1은 ISG에 곱해지는 피드백 이득이고, γ2는 IP에 곱해지는 피드백 이득이며, γ3은 IEF에 곱해지는 피드백 이득이다.
상기 방정식으로부터 직접 취해진 물리적 상태 공간 형태는:
Figure pct00031
유한 차이 형태는 다음과 같이 계산된다(여기서, eX는 지수 함수를 나타냄):
정의:
Figure pct00032
Figure pct00033
(방정식 1b)
Figure pct00034
(방정식 2b)
Figure pct00035
(방정식 3b)
라플라스 형태(Laplace Form)는 다음과 같고, 여기서 s는 라플라스 방정식에서 이용되는 스타켈(Staeckel) 행렬식을 나타낸다:
Figure pct00036
(방정식 1c)
Figure pct00037
(방정식 2c)
Figure pct00038
(방정식 3c)
Figure pct00039
(방정식 4)
Figure pct00040
(방정식 5)
상태 피드백이 있는 인슐린 전달의 전달 함수를 얻기 위해, 제어 방정식은 다음과 같고, 여기서, E는 실제의 글루코스 농도와 원하는 글루코스 농도 사이의 오차 (G-GD)를 나타낸다.
Figure pct00041
(방정식 6)
방정식들 (방정식 1c), (방정식 4) 및 (방정식 5)를 (방정식 6) 내에 대입하고 재배열하면, 다음과 같은 전달 함수가 얻어지고, 여기서, GM은 이득 승수이다:
Figure pct00042
(방정식7)
Figure pct00043
(방정식 8)
Figure pct00044
(방정식 9)
Figure pct00045
(방정식 10)
이득 승수의 계산은 또한 상태 변수 피드백 방법에서 얻어진다. 상태 변수 피드백이 이용될 때, 이득 승수 (GM)은 상태 변수가 이용되든 아니든 계단 응답이 동일한 정상상태 값에 도달하도록 강제하는 스칼라이다. 즉, GM은 볼루스의 단위당 주어진 총량이 양쪽 경우에 동일할 것을 보장한다. 상태 피드백의 경우, 더 많은 인슐린이 미리 주어지지만, 이 여분의 인슐린은 나중에 제거된다. 특정 실시양태에서 GM을 계산하기 위해, 제어 시스템으로부터의 "최종 값 이론"이 이용된다. 최종 값 이론에 따르면, 임의의 입력 X(s)가 주어질 때 임의의 전달 함수 T(s)의 정상상태를 평가하기 위해, 입력에 대한 정상 상태 출력 응답은 다음과 같이 주어진다:
Figure pct00046
계단 입력의 라플라스 형태는
Figure pct00047
로 주어지고 최종 값 이론의 정상 상태 해(solution)는 다음과 같이 간략화된다:
Figure pct00048
상태 피드백이 없는 경우(γ1, γ2 및 γ3 = 0)에, 정상 상태 해는 방정식 (방정식 7)로부터 얻어지고 다음과 같이 될 수 있다:
Figure pct00049
(방정식 11)
이득 보정 계수가 없는 상태 피드백에서, 정상 상태 해는 다음과 같다:
(방정식 12)
GM은 방정식 (방정식 11)에 대한 방정식 (방정식 12)의 비율로서 계산되어 GM=1+γ1+γ2+γ3을 얻는다.
상태 변수 피드백을 이용하면, 극 배치에 대해 폐쇄-루프 제어 방정식 및 상태 피드백 이득이 결정된다. 구체적으로, 상기에서 보인 인슐린 전달 방정식에 대해 이득들이 계산된다. 특정 실시양태에서, 이들은 다음과 같이 결정된다: 먼저, 상태 피드백과 함께, 방정식 (방정식 7), (방정식 8), (방정식 9), 및 (방정식 10)의 분모는 다음과 같다:
Figure pct00051
(방정식 14)
방정식들 (방정식 7), (방정식 8), (방정식 9), 또는 (방정식 10)에서 시스템의 극을 얻기 위해, D를 0로 놓으면 하기의 특성 방정식이 나온다:
Figure pct00052
(방정식 16)
(방정식 16)의 원하는 시스템 극 또는 루트가 고유값(eigenvalue) λ1, λ2, 및 λ3에 의해 정의된다면, 특성 방정식은 다음과 같이 쓸 수 있다:
Figure pct00053
풀어서 s의 유사한 거듭제곱들을 모으면, (방정식 16)은 다음과 같이 쓸 수 있다:
Figure pct00054
(방정식 17)
s의 유사한 거듭제곱들의 계수를 서로 같게 두면, 다음과 같은 방정식 체계를 얻는다:
Figure pct00055
(방정식 18)
Figure pct00056
(방정식 19)
Figure pct00057
(방정식 20)
이것은 3개의 방정식과 3개의 미지수 γ1, γ2, 및 γ3으로 이어진다. 따라서, 원하는 극 λ1, λ2, 및 λ3과, 시스템 시간 상수 α1, α2, 및 α3에 관하여 미지의 이득을 풀 수 있다. 이들 형태들은 인슐린이 상이한 구획들에서 나타날 때 인슐린의 약동학을 제어할 수 있게 한다:
Figure pct00058
따라서, 상기 계산을 통해, 이득이 계산되어 다음과 같은 인슐린 전달을 위한 제어 방정식에서 이용될 수 있다:
Figure pct00059
PID는 기타 임의의 폐쇄-루프(또는 "반-폐쇄-루프") 제어기의 PID 제어기의 출력이다. 이득은 일반적으로 단 한번 계산되지만, 원한다면 더 자주 계산될 수 있다. 제어 방정식은, 사전결정된 기간 후에 또는 지속적으로, 반복 기반으로 계산될 수 있다. 예를 들어, 제한없이, 제어 방정식은, 매 5분, 10분, 30분 또는 60분마다 계산될 수 있다. 상태 변수 부분(γ 1 I SC - γ 2 I P - γ 3 I EF )만이 업데이트되거나 전체의 방정식이 업데이트될 수 있다. 제어 방정식을 업데이트함으로써, 환자에게로의 인슐린의 전달을 지속적으로 개선하는 것이 가능하다.
상태 변수 피드백을 이용한 펌프의 실시양태의 제어 피드백 블록도가 도 42에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 환자의 원하는 글루코스 GD(600)가 PID 제어기(610) 내에 입력된다. PID 제어기의 출력은 인슐린 전달 값 ID(601)이다. 블록은 그 다음, 앞서 논의된 바와 같이, 얼마나 많은 인슐린이 인슐린 전달값에 추가하여 볼루스로서 환자에게 실제로 전될되어야 하는지 및 얼마나 많이 기저 비율로부터 가져가야 하는지를 계산한다. 각각의 이산 시간 간격 Ti(T1(620), T2(630), 및 T3(640))에서, 펌프로부터 피하층 내에 입력된 인슐린의 양이 계산되어 ISC(602)를 제공한다. 이 값은 γ1(605)에 의해 곱해지고(또는 기타의 방식으로 인수화되어) PID 제어기의 출력으로부터 감산되어 (후속하는 다른 계산과 함께) 피하 인슐린 농도에 기초하여 개선된 원하는 인슐린 값을 제공할 것이다. 각각의 이산 시간 간격 Ti에서, 피하 구획으로부터 혈장 내에 입력된 인슐린의 양이 계산되어 IP(603)를 제공한다. 이 값은 γ2(606)에 의해 곱해지고(또는 기타의 방식으로 인수화되어) PID 제어기의 출력으로부터 감산되어 혈장 인슐린 농도에 기초하여 개선된 원하는 인슐린 값을 결정할 것이다. 각각의 이산 시간 간격 Ti에서, 혈장 내의 인슐린으로부터 작용 또는 유효 인슐린 구획으로 실제로 들어가는 인슐린의 양이 계산되어 IEF(604)를 제공한다. 이 값은 γ3(607)에 의해 곱해지고(또는 기타의 방식으로 인수화되어) PID 제어기의 출력으로부터 감산되어 유효 인슐린에 기초하여 개선된 원하는 인슐린 값을 결정할 것이다. 그 다음, 대상체(650)에 실제로 전달된 인슐린은 사용자(608)의 혈액 글루코스 G를 변경할 것이고, 이 혈액 글루코스 G는 센서(660)에 의해 측정되고 원하는 글루코스(600)와 비교될 것이다.
도 43 내지 도 46은 상태 피드백의 효과와 함께 그래프를 도시한다. 도 43은 전술된 알고리즘을 이용하여 달성된 기저 인슐린 전달 비율에 미치는 영향을 도시한다. 볼루스는 시간 0에서 주어진다. 라인(700)은 아무런 상태 피드백도 이용되지 않을 때의 인슐린 전달을 도시한다. 이 라인은 인슐린 볼루스의 규칙적인 전달과 동일할 것이고, 전달되는 기저 비율의 양을 변경하지 않기 때문에 0.0000으로서 표시된다. 다른 3개의 라인은, 상태 피드백 모두가 이득들 γ1, γ2, γ3 중 하나에 위치할 때 시간에 관한 인슐린 전달 비율에서의 변화를 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이, 모든 상태 피드백이 (피하층에 대해) 이득 γ1에 놓인다면, (표준 기저 비율에 관한) 기저 인슐린 전달 비율(701)는 로우로 시작하여, 정상 상태에 도달함에 따라 점진적으로 제로 한계 또는 상태 피드백이 없는 비율로 이동한다. 상태 피드백 모두가 (혈장층에 대해) 이득 γ2에 놓인다면, 기저 인슐린 전달 비율(702)는 0에서 시작하여, 더 낮게 저하된 다음, 정상 상태에 도달함에 따라 점진적으로 제로 한계까지 복귀한다. 상태 피드백 모두가 (인슐린 작용/효과에 대해) 이득 γ3에 놓인다면, 기저 인슐린 전달 비율(703)는 0에서 시작하여, 더 낮게 그러나 모든 γ2 전달 비율보다 더 느리게 저하된 다음, 정상 상태에 도달함에 따라 점진적으로 제로 한계까지 복귀한다. 모든 경우에서, 총 인슐린 전달은 동일하다.
도 44는 피하 인슐린에 미치는 단위 볼루스당 상태 피드백의 영향을 도시한다. 즉, 인슐린의 볼루스는 시간 0에서 환자에게 주어지고 도면은 피하층 내의 인슐린의 양이 이 볼루스로부터 0으로 감소하는 비율을 도시한다. 라인(705)은 상태 피드백이 없을 때 시간에 관한 피하층 내의 인슐린의 양을 도시한다. 라인(706)은 모든 상태 피드백이 이득 γ1에 놓일 때 시간에 관한 피하층 내의 인슐린의 양을 도시한다. 라인(707)은 모든 상태 피드백이 이득 γ2에 놓일 때 시간에 관한 피하층 내의 인슐린의 양을 도시한다. 라인(708)은 모든 상태 피드백이 이득 γ3에 놓일 때 시간에 관한 피하층 내의 인슐린의 양을 도시한다.
도 45는 혈장 인슐린에 미치는 단위 볼루스당 상태 피드백의 영향을 도시한다. 즉, 인슐린의 볼루스는 시간 0에서 환자에게 주어지고, 도면은, 이 볼루스로부터의 혈장층 내의 인슐린의 양이 0으로부터 증가하고(인슐린 주입으로부터, 인슐린이 피하층에서 혈장 내로 이동할 때까지의 약간의 지연이 있음), 피크에 도달한 다음 0으로 되돌아가는 비율을 도시한다. 라인(710)은 상태 피드백이 없을 때 시간에 관한 혈장 내의 인슐린의 양을 도시한다. 라인(711)은 모든 상태 피드백이 이득 γ1에 놓일 때 시간에 관한 혈장 내의 인슐린의 양을 도시한다. 라인(712)은 모든 상태 피드백이 이득 γ2에 놓일 때 시간에 관한 혈장 내의 인슐린의 양을 도시한다. 라인(713)은 모든 상태 피드백이 이득 γ3에 놓일 때 시간에 관한 혈장 내의 인슐린의 양을 도시한다.
도 46은 인슐린 효과에 미치는 단위 볼루스당 상태 피드백의 영향을 도시한다. 즉, 인슐린의 볼루스가 시간 0에서 환자에게 주어지고, 도면은, 이 볼루스로부터의 인슐린의 양이 신체에 인슐린 효과를 생성하되, 0에서 시작하여(피하층 내로의 및 혈장을 통과한 인슐린의 주입으로부터 인슐린 효과까지 지연이 있음) 그 최대점까지 상승하여 0으로 감소하는 비율을 도시한다. 라인(715)은 상태 피드백이 없을 때 시간에 관한 인슐린 효과를 도시한다. 라인(716)은 모든 상태 피드백이 이득 γ1에 놓일 때 시간에 관한 인슐린 효과를 도시한다. 라인(717)은 모든 상태 피드백이 이득 γ2에 놓일 때 시간에 관한 인슐린 효과를 도시한다. 라인(718)은 모든 상태 피드백이 이득 γ3에 놓일 때 시간에 관한 인슐린 효과를 도시한다.
도 47 및 도 48은 (인슐린 상태 변수 피드백이 없는) PID 폐쇄-루프 제어기 단독의 이용이 아니라 PID 폐쇄-루프 제어기와 연계하여 이용되는 인슐린 상태 변수 피드백을 비교한다. 도 47은 시간에 관한 환자의 시뮬레이팅된 글루코스 농도를 도시한다. 8, 13, 18, 22, 및 32 시간에서 식사가 주어진다. 인슐린 상태 피드백이 있는 PID를 이용한 글루코스 농도는 라인(800)으로 도시되어 있다. 인슐린 상태 피드백이 없는 PID를 이용한 글루코스 농도는 라인(801)으로 도시되어 있다. 글루코스 농도에서, 환자의 농도가 너무 높거나 너무 낮지 않게 하는 것이 항상 바람직하므로, 폐쇄-루프 프로그램이 높은 및 낮은 값을 더 많이 피할수록, 더 양호하다. 도 47에서 알 수 있는 바와 같이, 시간에 진행함에 따라, 인슐린 상태 피드백이 있는 PID를 이용한 글루코스 농도는, 시간이 진행함에 따라 덜 변동하여, 고혈당 및 저혈당 이벤트를 상당히 감소시키는 더욱 안정된 글루코스 수준으로 환자를 유지한다는 점에서, (인슐린 상태 피드백이 없는 PID를 이용한 글루코스 농도에 비해) 시간에 따라 개선된다. 도 48은 도 47과 동일한 시스템으로부터의 평균 시뮬레이팅된 인슐린 전달 프로파일을 도시한다. 라인(810)은 인슐린 상태 피드백이 있는 PID를 이용한 인슐린 전달을 나타낸다. 라인(811)은 인슐린 상태 피드백이 없는 PID를 이용한 인슐린 전달을 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이, 인슐린 상태 피드백이 있는 PID를 이용한 인슐린 전달은, 상태 피드백으로부터 생기는, 더 많은 스파이크와 딥(dip)을 포함한다.
적분기 누설을 포함하도록 PID 제어기를 수정하기
바람직한 실시양태에서, PID 제어 응답이 일정한 이득 성분들 KP, KI, KD와 함께 설명되었다. 바람직한 제어 응답이 제로 정상상태 오차(즉, 정상 상태 글루코스 - 원하는 기저 글루코스(GB) = 0)를 보장하지만, 본질적으로, 적분 성분
Figure pct00060
은 피드백 제어를 불안정하게 하는데, 그 이유는, 적분 성분이 인슐린 반응에서 증가를 모델링하는 동안 인슐린 반응의 시간적 축소(temporal wind down)가 없기 때문이다. 어떠한 보정도 없다면, 적분 성분은 인슐린 반응에서의 증가를 과대평가하는 경향이 있다. 정상-상태 글루코스와 GB 사이의 작은 차이는 통상적으로 인슐린 반응 제어에서 용인가능하므로, 적분 성분의 대안적 모델링은 적분기 누설을 포함하여 불안정화 효과의 크기를 감소시킬 수 있다. 구체적으로, UI(t)에서의 변화는 글루코스에서의 오차에 비례하는 항과 UI의 크기에 비례하여 누설되는 항에 의해 기술될 수 있다. 이것은 다음과 같은 공식으로 표현될 수 있다:
Figure pct00061
;
여기서, UI(t0)는 초기 조건이다.
파라미터 KLEAK는 누설 비율의 역 시간 상수(분 단위의 τLEAK =1/KLEAK)이고, τLEAK는 경험적 데이터에 기초하여 설정될 수 있는 튜닝 파라미터이고, 다른 이득 성분들 KP, KI, KD와 함께 결속될 수 있다. 그러나, 인공 β-세포의 현재의 구현은 사용자 입력으로서 τLEAK를 가진다. UI는 또한, 표준 방법에 의해 이산적 형태로 표현될 수 있다.
포스트-제어기(진상/지상) 보상기
바람직한 실시양태에서, 신체 내에서 인슐린 전달 시스템이 인슐린을 어디에서 주입하는지에 관계없이 제어기로부터 명령이 내려진다. 본질적으로, 인슐린은 신체에 의한 즉각적 이용을 위해 혈류 내에 직접 전달되거나, 혈류가 아닌 신체 내의 어딘가에 인슐린을 전달함으로써 야기되는 임의의 시간 지연은 KP, KI, 및 KD를 조정함으로써 보상될 수 있다고 가정된다. 이 경우, 명령은 일반적으로 β-세포 인슐린 분비 프로파일을 모델링하고, 그 예가 도 35a에 도시되어 있다. β-세포는 인슐린을 혈류 내에 직접 분비하므로, β-세포 인슐린 분비 프로파일은 의도된 혈장 인슐린 농도 프로파일이다. 그러나, 인슐린 전달 지연은, 도 35b에 도시된 바와 같이, 의도된 혈장 인슐린 농도 프로파일을 왜곡할 수 있다. 인슐린 전달 지연은, 명령이 인슐린 전달 시스템에 내려져 인슐린을 주입하는 시점과 인슐린이 혈장에 도달하는 시점 사이의 시간양이다. 인슐린 전달 지연은, 조직 내에 주입된 인슐린이 혈류 내로 확산하는데 요구되는 시간인, 도 20의 화살표(528)를 갖는 원으로 표시된 확산 지연에 의해 야기될 수 있다. 인슐린 전달 지연에 대한 다른 기여자로는, 인슐린 주입 명령의 수신 후에 전달 시스템이 인슐린을 신체에 전달하기까지의 시간, 인슐린이 일단 혈류에 진입하고 나서 순환계 도처에 퍼져 나가기까지의 시간, 및/또는 기타의 기계적 또는 생리학적 원인이 포함될 수 있다. 추가로, 신체는 인슐린 용량이 인슐린 전달 시스템으로부터 신체내로 전달되고 있는 동안에도 인슐린을 제거한다. 인슐린은 신체에 의해 혈장으로부터 지속적으로 제거되므로, 혈장에 너무 느리게 전달되거나 지연되는 인슐린 용량은, 상당히는 아니더라도, 적어도 부분적으로, 전체의 인슐린 용량이 혈장에 완전히 도달하기 이전에 제거된다. 따라서, 혈장 내의 인슐린 농도 프로파일은, 지연이 없었을 경우에 달성가능한 피크와 결코 동일한 피크를 달성하지 못한다(또한 동일한 프로파일을 따르지 않음). 인슐린 용량이 시간 0에서 한 번에 모두 혈장 내에 전달된다면, 혈장 내의 인슐린 농도는 사실상 순간적으로 상승된 다음(미도시), 방정식
Figure pct00062
에 따라, 도 36a에 도시된 바와 같이, 신체가 인슐린을 제거(이용 또는 필터링 아웃)함에 따라 시간에 관해 지수적으로 감소할 것이며, 여기서
CP는 혈장 내의 인슐린의 농도이고,
I0은 시간 0에서 혈장에 직접 전달되는 인슐린 용량의 질량이고,
Vp는 신체의 혈장의 체적이고,
P1은 인슐린 제거를 위한 역 시간 상수이고,
t는 혈장 내로의 직접적인 인슐린 용량의 전달 이후에 경과한 시간이다.
인슐린 제거를 위한 시간 상수 P1은 다음과 같은 방정식을 이용하여 계산될 수 있다:
Figure pct00063
, 여기서
k는 체적 인슐린 제거 속도이고,
Vp는 신체의 혈장의 체적이다.
또는 인슐린 제거를 위한 시간 상수 P1은 그 자신의 인슐린을 생성하지 않는 개체에게 인슐린을 제공한 다음, 인슐린 농도를 위해 그 개체으로부터 혈액 샘플을 주기적으로 테스팅함으로써 얻어질 수 있다. 그 다음, 지수 곡선 맞춤 루틴을 이용하여, 인슐린 농도 측정에 대한 최상-맞춤 곡선을 위한 수학적 표현을 생성하고, 그 수학적 표현에서 시간 상수를 관찰한다.
혈장 내에 직접적으로 대신에 피하 조직 내에 (시간 0에서 한 번에 모두 전달된) 동일한 인슐린 용량을 가정하면, 도 36b에 도시된 바와 같이, 혈장 내의 인슐린의 농도는 인슐린이 세포간질액 ISF로부터 혈장 내로 확산함에 따라 천천히 상승하기 시작할 것이다. 인슐린이 혈장에 진입하는 것과 동시에, 신체는 혈액으로부터 인슐린을 제거한다. 인슐린이 혈장 내에 진입하는 속도가 인슐린 제거율을 초과하는 동안, 혈장 내의 인슐린 농도는 계속 증가한다. 인슐린 제거율이 인슐린이 세포간질액 ISF로부터 혈장 내에 진입하는 속도를 초과할 때, 혈장 내의 인슐린 농도는 감소하기 시작한다. 따라서, 혈류 내로 직접적으로 대신에 세포간질액 ISF 내로의 인슐린의 전달의 결과는, 혈장 내의 인슐린 농도가, 사실상 순간적으로 피크까지 증가한 다음 감소되는 것이 아니라 시간 경과에 따라 확산된다는 것이다.
인슐린 용량이 피하 조직에 전달된다고 가정할 때 혈장 내의 인슐린의 농도를 모델링하기 위해 이중-지수 방정식(biexponential equation)이 이용될 수 있다:
Figure pct00064
, 여기서:
CP는 혈장 내의 인슐린의 농도이고,
I0은 시간 0에서 피하 조직에 전달되는 인슐린 용량의 질량이며,
D는 확산 계수(인슐린이 세포간질액 ISF로부터 혈액 글루코스 내로 확산하는 속도)이고,
Vp는 신체의 혈장의 체적이며,
VISF는 인슐린이 전달되는 세포간질액 ISF의 체적이고,
P2는 시간 상수이며,
P3은 P2보다 크거나 같은 시간 상수이고,
t는 세포간질액 ISF 내로의 인슐린 용량의 전달 이후의 시간이다.
시간 상수는 2차식을 이용하여 계산될 수 있다:
Figure pct00065
, 여기서
Figure pct00066
, 및
Figure pct00067
.
대안적 실시양태에서, 포스트-제어기 진상-지상 보상기(522)는, 도 37에 도시된 바와 같이, 인슐린 전달 지연 및/또는 인슐린 제거율 k를 보상하도록 명령(UPID)을 수정하는데 이용된다. 포스트-제어기 진상-지상 보상기(522)는 형태
Figure pct00068
이고, 여기서, 1/α 및 1/γ은 각각 진상 및 지상 상수이며, s는 라플라스 변수이고, UCOMP는 진상-지상 보상기(522)에 의해 계산된 보상된 명령이다.
PID 제어기는 혈장 내로의 원하는 인슐린 전달 비율을 위한 명령(UPID)을 생성한다. 명령 UPID는, 혈액 글루코스 수준의 변화의 최대 예상 속도, 인슐린 전달 시스템 최소 인슐린 용량, 인슐린 감도, 최대 및 최소 허용가능한 글루코스 농도 등에 기초하여 선택되는, 제어 루프에 대한 업데이트 속도에 따라 주기적으로 계산되고 발행된다. 명령 UPID는 포스트-제어기 진상-지상 보상기(522)에 대한 입력으로서 이용된다.
특정 실시양태에서, 포스트-제어기 진상-지상 보상기(522)로부터 내려진 보상된 명령(UCOMP)은 제어기로부터 하나 보다 많은 값을 이용한다. 특정 실시양태에서, 포스트-제어기 진상-지상 보상기(522)는 현재의 명령(UPID n)과 이전 명령(UPID n-1)을 이용하여 하기의 보상 방정식마다 보상된 명령 UCOMP를 계산한다:
Figure pct00069
, 여기서:
UPID n은 현재의 명령이고,
UPID n-1은 이전 명령이며,
UCOMP n-1은 이전의 보상된 제어 출력이고,
α는 분-1 단위의 역 진상 시간 상수이며,
γ는 분-1 단위의 역 지상 시간 상수이다.
이것이 제1 정방향 차분 방정식이다. 그러나, 다른 형태들(예를 들어, 제1 역방향 또는 이중선형)이 대안적으로 이용될 수 있지만, 그 결과는, 과거 PID 출력(UPID)과 과거 보상된 출력(UCOMP) 양쪽 모두의 가중치부여된 이력으로 구성된 보상된 제어 출력(UCOMP)이다.
인슐린 전달 지연 및/또는 인슐린 제거를 보상하도록 명령(UPID)을 수정하는 대안적 방법은 과거 인슐린 전달의 가중치부여된 이력에 기초하여 수행될 수 있다. 가장 최근의 전달 이력에 더 많은 가중치를 부여함으로써, 전달된 이전 인슐린의 가중치부여된 이력이 현재의 PID 제어 출력으로부터 감산되어 보상된 제어 출력을 생성할 수 있다. 라플라스 형태로 표현하면 이것은 결과적으로
Figure pct00070
이 되고, 여기서, E는 라플라스 변환된 오차 신호(G-GB)이고, λ는 과거 제어 출력의 가중치부여된 이력에 비례하여 PID 출력이 얼마나 감소되는지를 결정하며, α는 얼마나 오래동안 이력이 가중치부여되는지를 결정하는 역 시간 상수이다(α의 바람직한 값은 역 우세 시간 상수 또는 피하 인슐린 출현 P2와 동일할 것임). 보상된 신호를 오차의 함수로서 풀면, 결과적으로:
Figure pct00071
이것은 앞서 설명된 진상-지상 보상과 같다.
다른 대안적 실시양태에서, 추가적인 이전 명령값들이 이용될 수 있다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 보상 방정식은 시간 상수 P2와 P3 양쪽 모두를 보상한다.
또한 추가의 대안적 실시양태에서, 제어기 이득은 포스트-제어기 진상-지상 보상기의 효과를 포함하도록 수정되어, 포스트-제어기 진상-지상 보상기가 인슐린 전달 지연을 감안하기 위해 명령을 수정할 필요가 없도록 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 인슐린 전달 시스템은 제어기로부터의 명령에 응답하여 유한 인슐린 용량을 신체에 제공한다. 인슐린 전달 시스템이 전달할 수 있는 인슐린의 최소량이 최소 유한 인슐린 용량이다. 제어기는 최소 유한 인슐린 용량의 정수배가 아닌 인슐린의 용량이 전달되게 하는 명령을 생성할 수도 있다. 따라서, 명령에 응답하여 인슐린 전달 시스템에 의해 너무 많거나 너무 적은 인슐린이 전달된다. 특정의 대안적 실시양태에서, 포스트-제어기 진상-지상 보상기는 최소 유한 인슐린 용량의 가장 가까운 정수배로 명령을 절삭하고 명령된 나머지 분량의 인슐린을 다음 명령에 추가한다. 다른 대안적 실시양태에서, 보상기는 최소 유한 인슐린 용량의 가장 가까운 정수배로 명령을 라운딩한다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 명령과 최소 유한 인슐린 용량의 가장 가까운 정수배 사이의 차이를 보상하기 위해 다른 방법들이 이용된다. 다른 실시양태에서, 어떠한 보상도 필요하지 않다.
예측된 혈장 인슐린의 피드백에 의해 진상-지상 보상기를 제거하기
또한 또 다른 대안적 실시양태에서, 피하 인슐린 주입에 기초하여 예측된 혈장 인슐린을 피드백함으로써 최적의 인슐린 투여를 결정하기 위해 β-세포에 미치는 혈장 인슐린의 영향을 에뮬레이팅하도록 PID 제어 명령이 수정될 수 있다. 이러한 피드백의 순 영향은, 원치 않는 역학을 더 바람직한 것으로 대체하여 β-세포가 달성할 혈장 인슐린 프로파일을 달성하는 것이다. 이것은 (라플라스 변환된 변수를 이용하여) 다음과 같은 것으로 볼 수 있다. 기저 위의 (G-GB) 위의 글루코스와 인슐린 전달(ID) 사이의 관계가 선형 전달 함수 D(S) = C(s)(G(s)-G B )에 의해 기술되고, 여기서 C(s)는, 반드시는 아니지만, PID 제어기 전달 함수에 의해 기술될 수 있다고 가정한다. β-세포가 인슐린 분비를 억제하기 위해 주변 인슐린 (Ip(s)) 수준을 이용하고 있다면, 인슐린 전달의 예측된 비율이 다음과 같이 수정될 것이다: D(S) = C(s)(G(s)-G B ) - kI p (s).
간문맥 인슐린 전달의 경우, ID(s)와 혈장 인슐린 IP(s) 사이의 관계는 단일 시간 지연에 의해 근사화되는 것으로 알려져 있다:
Figure pct00072
Ip(s) 값을 이전의 공식 내에 대입하고 k를 크게 하면 결과적으로:
Figure pct00073
,
이것은 바람직하지 않은 시간 상수 1/α을 완전히 소거할 것이다. 실제로 k의 더 낮은 값은 이용되어 결과적으로 :
Figure pct00074
,
여기서, γ=α+kk1(즉, α 초과의 어떤 것). 따라서, 혈장 인슐린 피드백을 추가하는 것의 β-세포에 대한 영향은 간문맥 인슐린 전달 시간 상수 (α)를 더 빠른 시간 상수(γ=α+kk1; γ>α)로 대체하는 것이다. 하기의 블록도 형태에서:
Figure pct00075
이것은 다음과 등가이다:
Figure pct00076
이 메커니즘을 피하 인슐린 전달에 적용하기 위해 필요한 것은 sc 인슐린 전달과 혈장 인슐린 사이의 전달 함수가 전부이다. 이 전달 함수는 이중-지수 경시(볼루스 응답)에 의해 잘 근사화된다:
Figure pct00077
따라서,
Figure pct00078
kk2/(s+α1)(s+α2)>>1와 같은 제한적인 경우, 이것은 대략 하기와 같다:
Figure pct00079
여기서, 다시 한번, 피하 인슐린 전달과 연관된 바람직하지 않은 시간 상수가 제거되었다. 실제로, 이들은 간단히 더 바람직한 속도 상수(즉, 더 빠른 시간 상수)로 대체될 것이다.
~200분 부근의 저혈당 변동폭의 보정(와인드-다운).
PID 제어기를 이용한 β-세포의 이전 모델링은 증가된 글루코스 출현의 연장된 기간 동안의 "제1" 및 "제2" 상 인슐린 반응의 훌륭한 예측가능성을 제공했다. 그러나, 증가된 글루코스 출현의 기간에 이어 글루코스 출현에서 급속한 감소가 있다면, PID 제어기는 더 낮은 글루코스 수준의 인슐린 반응의 축소(wind down)를 정확히 예측할 수 없을 것이다. 도 41b는 (데이터 포인트로서 도시된) 임상 데이터, (실선으로 도시된) PID 모델링, 및 (점선으로 도시된) 저혈당 변동폭에 대한 PID의 보정에 기초하여 도 41a의 혈액 글루코스 수준에 대한 인슐린 반응을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 저혈당 변동폭은, 원래의 PID 방정식의 수정된 형태인, 적응 비례 이득을 이용한 PD 제어로 (또는 이중선형 PID 제어기) PID 제어기를 수정함으로써 보정된다. 앞서 설명된 바와 같이, 이산 PID 알고리즘은 다음과 같다:
비례 성분 응답:
Figure pct00080
,
적분 성분 응답:
Figure pct00081
, 및
미분 성분 응답:
Figure pct00082
,
여기서, KP, KI, 및 KD는, 비례, 적분, 및 미분 이득 계수이고, SGf 및 dGdtf는 각각 필터링된 센서 글루코스 및 미분이고, 첨자 n은 이산 시간을 말한다.
이중선형 PID 제어기에서, 비례 이득 KP는 적분된 오차 항에 기초한다. 인슐린 반응에 대한 각 성분의 기여의 크기는 다음과 같은 방정식으로 기술된다:
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
여기서, 비례 이득은 이제 속도 KI(초기값 KP0)로 적분하고 비례 성분은 인터셉트 값(INT)과 관련되어 있고, 여기서 (INT<Gsp). 수정된 공식은, 도 39에서 점선으로 도시된 적응 PD 라인으로서 조직적 오류없이 저혈당 글루코스 변동폭에 들어맞다는 것을 알 수 있다.
추가의 실시양태에서, 이중선형 PID 제어기는 또한, 다음과 같이 이전의 KP를 α 등의 값으로 곱하도록 공식을 수정함으로써 적분기 누설을 병합할 수 있다:
Figure pct00086
저혈당 글루코스 변동폭을 보정하는 대안적 방법은 PID 제어 내에 클립된 적분기에 의해 수행될 수 있다. PID 제어기는 일반적으로 과도한 "와인딩(winding)"을 방지하는 적분기-재설정 규칙을 갖고 있고 이러한 규칙은 저혈당 글루코스 변동폭을 보정하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 적분기는 다음과 같이 클립될 수 있다:
Figure pct00087
이 방정식은, 센서 글루코스가 60 mg/dl 아래로 떨어지면 모든 안정된 또는 하강하는 센서 글루코스 신호에 대해 인슐린 전달이 0이 되도록 적분기를 재설정한다. 클립핑 한계는, 인간의 부조절 반응과 유사하게, 절대 임계치를 나타낸다.
그러나, β-세포를 보다 정확하게 에뮬레이팅할 수 있는 다른 접근법은 부분 연속 함수의 이용을 포함한다. 예를 들어, 다음과 같은 함수는 점진적 클립핑이 튜닝되는 것을 허용한다:
Figure pct00088
이 방정식은 2개의 추가 튜닝 파라미터 (γ0 및 T1)를 도입하고 더 높은 임계치에서 적분기 출력을 검사하기 시작한다. 예를 들어, γ0=5이고 T1=100 mg/dl이면, 적분기 출력은, 적분기 출력이 KP60에서 클립핑되는 60에 글루코스가 도달할 때까지, 글루코스가 90 mg/dl로 떨어지면 4 KP60으로, 글루코스가 80 mg/dl로 떨어지면 3 KP60으로 등등으로 클립핑될 것이다. 상기 방정식에서 제안된 것 이외의 함수(예를 들어, 글루코스의 하강률 또는 Icon의 백분율 감소에 기초한 함수)가 대안적으로 이용될 수도 있다.
시스템 구성
이하의 절은, 전술된 제어기에서 이용될 수 있는 성분들의 제한이 아닌 예시를 제공한다. 성분들, 다양한 성분들의 레이아웃, 요소들의 조합에서의 다양한 변경 등이 본 발명의 실시양태의 범위로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
제어기(12)로의 입력으로서 제공되기 이전에, 센서 신호(16)는 일반적으로 프리-필터링, 필터링, 보정 등의 신호 조정을 거친다. 프리-필터, 하나 이상의 필터, 보정기, 및 제어기(12) 등의 성분들은 분할되거나 물리적으로 함께 위치할 수 있고, 원격계측식 특성 모니터 전송기(30), 주입 장치(34), 또는 보조 장치에 포함될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 도 8b에 도시된 바와 같이, 프리-필터, 필터 및 보정기는 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)의 일부로서 포함되고, 제어기(12)는 주입 장치(34)에 포함된다. 대안적 실시양태에서, 도 8c에 도시된 바와 같이, 프리-필터는 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)에 포함되고, 필터 및 보정기는 주입 장치에 제어기(12)와 함께 포함된다. 다른 대안적 실시양태에서, 도 8d에 도시된 바와 같이, 프리-필터는 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)에 포함되는 반면, 필터 및 보정기는 보조 장치(41)에 포함되고, 제어기는 주입 장치에 포함된다. 다양한 실시양태들을 또 다른 방식으로 예시하기 위해, 도 9는 도 8a 내지 도 8d로부터의 다양한 장치들(원격계측식 특성 모니터 전송기, 보조 장치, 및 주입 장치) 내의 성분들(프리-필터, 필터, 보정기, 및 제어기)의 그룹화의 표를 도시한다. 다른 대안적 실시양태에서, 보조 장치는 성분들의 일부(또는 전부)를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 센서 시스템은, 디지털 센서 값, 프리-필터링된 디지털 센서 값, 필터링된 디지털 센서 값, 보정된 디지털 센서 값, 명령 등의 센서 신호에 기초하여 정보를 포함하는 메시지를 생성한다. 메시지는, 시리얼 넘버, ID 코드, 체크 값, 기타의 감지된 파라미터들에 대한 값, 진단 신호, 기타의 신호 등과 같은 다른 유형의 정보도 또한 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 디지털 센서 값 Dsig는 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)에서 필터링된 다음, 필터링된 디지털 센서 값은, 필터링된 디지털 센서값이 보정되고 제어기에서 이용되는 주입 장치(34)에 전송되는 메시지에 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 디지털 센서값 Dsig는 주입 장치(34) 내의 제어기(12)에 전송되기 이전에 필터링되고 보정될 수 있다. 대안적으로, 디지털 센서 값 Dsig는 필터링되고, 보정되어 제어기에서 명령(22)을 생성하는데 이용될 수 있고, 그 다음, 이 명령은 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)로부터 전송되어 주입 장치(34)에 전송된다.
추가 실시양태에서, 포스트-보정 필터, 디스플레이, 레코더, 및 혈액 글루코스 계측기 등의 추가의 선택사항적인 성분들이 기타 임의의 성분와 함께 장치에 포함될 수 있고, 또는 이들은 단독형일 수도 있다. 일반적으로, 혈액 글루코스 계측기가 장치들 중 하나 내에 구축된다면, 이것은 보정기를 포함하는 장치에 함께 위치할 것이다. 대안적 실시양태에서, 성분들 중 하나 이상은 이용되지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)와 성분 그룹들을 포함하는 주입 장치(34) 등의 장치들 사이에서 통신하기 위해 RF 원격계측이 이용된다. 대안적 실시양태에서, 와이어, 케이블, IR 신호, 레이저 신호, 광섬유, 초음파 신호 등의 기타의 통신 매체가 장치들 사이에 채용될 수 있다.
필터링
바람직한 실시양태에서, 디지털 센서 값 Dsig 및 디지털 센서 값의 미분이 처리되고, 필터링되고, 수정되고, 분석되고, 평활화되고, 결합되고, 평균화되고, 클립핑되고, 스케일링되고, 보정 등등 처리되어 제어기로의 입력으로서 제공되기 이전에 비정상 데이터 포인트들의 영향을 최소화한다. 특정 실시양태에서, 디지털 센서 값 Dsig는, 도 16에 도시된 바와 같이, 전송기(70)에 전송되기 이전에, 프리-필터(400)를 통과한 다음 필터(402)를 통과한다. 필터들은 비정상 디지털 센서 값 Dsig의 영향을 검출 및 최소화하는데 이용된다. 비정상 디지털 센서 값 Dsig의 일부 원인으로는, 피하 조직으로부터의 센서 분리에 의해 야기되는 일시적 신호 과도값, 센서 소음, 전원 소음, 일시적 접속해제 또는 단락 등이 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 개별 디지털 센서 값 Dsig는 최대 및 최소 값-임계치와 비교된다. 다른 특정 실시양태에서, 디지털 센서 값 Dsig의 연속된 쌍들 사이의 차이는 증가 또는 감소하는 값들에 대한 변경 속도 임계치와 비교된다.
프리-필터
특정 실시양태에서, 프리-필터(400)는 개별 디지털 센서 값 Dsig가 조정될 필요가 있는지를 결정하기 위해 퍼지 로직을 이용한다. 프리-필터(400)는 파라미터를 계산하기 위해 디지털 센서 값 Dsig 그룹의 서브셋을 이용한 다음 이 파라미터를 이용하여 개별 디지털 센서 값 Dsig가 전체로서 그룹과의 비교하여 조정될 필요가 있는지를 결정한다. 예를 들어, 디지털 센서 값 Dsig 그룹의 서브셋의 평균이 계산된 다음, 소음 임계치는 그 평균의 위와 아래에 배치될 수 있다. 그 다음, 그룹 내의 개별 디지털 센서 값 Dsig가 소음 임계치와 비교되고, 소음 임계치 외부에 있다면 제거되거나 수정된다.
프리-필터의 실시양태를, 제한하고자 아니라 더욱 명확히 예시하기 위해, 더 상세한 예가 이하에 제공된다. 시간 i에서 아날로그 센서 신호 Isig로부터 샘플링된 L이라 라벨링된 가장 최근에 샘플링된 값, 및 시간 (i-1) 내지 (i-7)에서 샘플링된 7개의 이전 값 K, H, G, F, E, D, 및 C을 포함한, 8개의 디지털 센서 값 Dsig 그룹이 도 17에 도시되어 있다. 시간 (i-2) 내지 (i-5)에서 샘플링된 그룹 내의 4개의 시간적 중간 값 H, G, F, 및 E를 이용하여 평균값이 계산된다. 계산된 평균값은 파선/점선 평균 라인(404)으로서 표현된다. 평균 라인(404) 위의 100%에서 상위 소음 임계치(406)가 설정된다. 즉, 상위 소음 임계치(406)의 크기는 평균 라인(404)의 크기의 2배이다. 평균 라인(404) 아래의 50%에서 음성 소음 임계치(408)가 설정된다. 즉, 음성 소음 임계치(408)의 크기는 평균 라인(404)의 크기의 1/2이다. 8개 값들 L, K, H, G, F, E, D, 및 C 각각의 개개의 크기는 상위 및 음성 소음 임계치(406 및 408)에 비교된다. 값이 상위 소음 임계치(406) 위에 있거나 음성 소음 임계치(408) 아래에 있다면, 그 값은 비정상으로 간주되고 그 비정상 값은 평균 라인(404)의 크기로 대체된다. 도 17에 도시된 예에서, 값 K는 상위 소음 임계치(406) 위에 있으므로 평균값 M으로 대체된다. 또한, 값 D는 음성 소음 임계치(408) 아래에 있으므로 평균값 N으로 대체된다. 이런 방식으로 소음이 있는 신호가 감소된다. 따라서, 예에서, 값들 L, K, H, G, F, E, D, 및 C은 프리-필터(400)에 대한 입력이고, 값들 L, M, H, G, F, E, N, 및 C은 프리-필터(400)로부터의 출력이다. 대안적 실시양태에서, 다른 소음 임계치 수준(또는 백분율)들이 이용될 수 있다. 다른 대안적 실시양태에서, 임계치 외부의 값은, 이전 값, 가장 가까운 임계치, 이전 데이터를 통해 추세 라인을 추정함으로써 계산된 값, 임계 내에 있는 다른 값들 사이의 보간에 의해 계산되는 값 등과 같은, 평균값 이외의 값으로 대체될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 그룹의 값들 중 임의의 값이 소음 임계치(406 또는 408) 외부에 있으면, 경고 플래그가 세트된다. 1 내지 3개의 값이 소음 임계치(406 또는 408) 외부에 있다면, "소음" 플래그가 세트된다. 3개 초과의 값이 소음 임계치(406 또는 408) 외부에 있다면, "폐기" 플래그가 세트되어 전체 그룹의 값이 무시되고 이용되지 않아야 한다는 것을 나타낸다. 대안적 실시양태에서, "소음" 플래그 또는 "폐기" 플래그를 트리거하기 위해 더 많거나 더 적은 값이 임계치(406 또는 408) 외부에 있을 필요가 있다.
바람직한 실시양태에서, 포화와 접속해제를 위해 각각의 디지털 센서 값 Dsig가 검사된다. 도 17의 예를 계속하면, 각각의 개별 값이 포화 임계치(410)와 비교된다. 값이 포화 임계치(410)와 같거나 위에 있다면, "포화" 플래그가 세트된다. 특정 실시양태에서, "포화 플래그"가 세트되면, 센서(26)가 보정 또는 교체를 필요로 할 수 있다는 경고가 사용자에게 제공된다. 추가의 특정 실시양태에서, 개개의 디지털 센서 값 Dsig가 포화 임계치(410)에 또는 그 위에 있다면, 개별 디지털 센서 값 Dsig가 무시되거나, 평균 라인(404)과 같은 값으로 변경되거나, 개별 디지털 센서 값 Dsig와 연관된 전체 그룹의 값이 무시될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 포화 임계치(410)는 생성될 수 있는 디지털 센서 값의 범위 중 최대값 아래의 약 16%에서 설정된다. 바람직한 실시양태에서, 최대 디지털 센서 값은 150 mg/dl 초과의 글루코스 농도를 나타낸다. 대안적 실시양태에서, 최대 디지털 센서 값은, 측정된 예상된 글루코스 농도의 범위, 센서 정확도, 폐쇄-루프 제어를 위해 필요한 센서 시스템 해상도 등에 의존하여 더 크거나 더 작은 글루코스 농도를 나타낼 수 있다. 값들의 전체 범위는, 생성될 수 있는 최대와 최소 디지털 센서 값 사이의 차이이다. 센서의 예상된 신호 범위, 센서 소음, 센서 이득 등에 따라, 더 높거나 더 낮은 포화 임계치 수준들이 이용될 수 있다.
유사하게, 바람직한 실시양태에서, 디지털 신호 값 Dsig가 접속해제 임계치(412) 아래에 있다면 "접속해제" 플래그가 세트되어 센서가 전원에 적절하게 접속되어 있지 않고 전원 또는 센서가 교체 또는 리보정을 필요로 할 수 있다는 것을 사용자에게 나타낸다. 추가의 특정 실시양태에서, 디지털 센서 값 Dsig가 접속해제 임계치(412) 아래에 있다면, 개별 값은 무시되거나, 평균 라인(404)과 같은 값으로 변경되거나, 개별 디지털 센서 값 Dsig와 연관된 전체 그룹의 값이 무시될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 접속해제 임계치(410)는 값들의 전체 범위의 약 20%에서 설정된다. 센서의 예상된 신호 범위, 센서 시스템 소음, 센서 이득 등에 따라, 더 높거나 더 낮은 접속해제 임계치 수준들이 이용될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 변경 속도 임계치, 변경 속도 제곱 임계치, 그룹의 값들의 서브셋의 평균이 아니라 최소 제곱 맞춤 라인에 대한 소음 임계치, 더 높거나 더 낮은 소음 임계치 라인 등과 같은 디지털 센서 값 Dsig를 프리-필터링하기 위해 다른 방법들이 이용된다.
소음 필터
디지털 센서 값 Dsig가 평가되고, 필요하다면, 프리-필터(400)에 의해 수정된 후에, 디지털 센서 값 Dsig가 필터(402)에 전달된다. 필터(402)는 특정한 주파수 대역에서 소음을 감소시키는데 이용될 수 있다. 일반적으로 신체의 혈액 글루코스 수준(18)은 디지털 센서 값 Dsig가 수집되는 속도에 비해 비교적 느리게 변한다. 따라서, 고주파 신호 성분들은 통상적으로 소음이고, 저역 통과 필터는 신호 대 소음 비를 개선하는데 이용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 필터(402)는 소음을 감소시키는데 이용되는 유한 임펄스 응답(FIR) 필터이다. 특정 실시양태에서, FIR 필터는, 도 18의 예시의 주파수 응답 곡선(414)에 도시된 바와 같이, 시간당 0에서 3 사이클(c/hr)의 주파수에 대한 통과 대역과 약 6 c/hr보다 큰 주파수에 대한 정지 대역으로 튜닝된 7차 필터이다. 그러나, 통상적으로, 0으로부터 약 2 c/hr 내지 5 c/hr까지의 주파수에 대한 통과 대역과 선택된 통과 대역 주파수의 1.2 내지 3배에서 시작하는 정지 대역으로 튜닝된 FIR 필터는 센서 신호를 통과시키면서 소음을 충분히 감소시킬 것이다. 특정 실시양태에서, 0으로부터 약 2 c/hr 내지 10 c/hr까지의 주파수에 대한 통과 대역과 선택된 통과 대역 주파수의 1.2 내지 3배에서 시작하는 정지 대역으로 튜닝된 FIR 필터는 소음을 충분히 감소시킬 것이다. 7차 필터에서, 고유한 가중치 계수들이 8개의 디지털 센서 값 Dsig 값 각각에 적용된다. 디지털 센서 값 Dsig는 가장 최근에 샘플링된 값과 7개의 이전 값을 포함한다. 저역 통과 필터가 1분 간격으로 수집된 디지털 센서 값에 미치는 영향이 도 19a 및 도 19b에 도시되어 있다. 디지털 센서 값의 필터링되지 않은 센서 신호 곡선(416)은 7차 FIR 필터(418)의 영향 이후의 동일한 신호의 곡선과 대조를 이룬다. 필터링되지 않은 센서 신호 곡선(416)에 비해 필터링된 신호 곡선(418)은 지연되고 피크들은 더 평활하다. 다른 특정 실시양태에서, 더 높거나 더 낮은 차수의 필터들이 이용될 수 있다. 또 다른 특정 실시양태에서, 신체의 생리기능, 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)의 계산 능력, 센서의 응답 시간 등에 기초하여 원하는 센서 샘플 비율에 따라 1분보다 더 짧거나 더 긴 시간 간격으로 수집된 디지털 센서 값 Dsig에 필터 가중치 계수들이 적용될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 센서의 유형, 전원 또는 기타의 전자회로로부터의 소음, 신체와의 센서의 상호작용, 센서 신호에 미치는 신체 움직임의 영향 등에 따라 기타의 소음 주파수를 제거하기 위해 다른 주파수 응답을 갖는 필터들이 이용될 수 있다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 필터는 무한 임펄스 응답(IIR) 필터이다.
대안적 실시양태에서, 변경 속도 임계치, 변경 속도 제곱 임계치, 그룹의 값들의 서브셋의 평균이 아니라 최소 제곱 맞춤 라인에 대한 소음 임계치, 더 높거나 더 낮은 소음 임계치 라인 등과 같은 디지털 센서 값 Dsig를 프리-필터링하기 위해 다른 방법들이 이용된다.
지연 보상 필터
소음 감소와는 별도로, 시간 지연을 보상하기 위해 필터가 이용될 수 있다. 이상적으로, 센서는, 혈액 글루코스 측정 등의, 제어 시스템이 제어하고자 하는 파라미터의 실시간, 소음-없는 측정을 제공한다. 그러나, 현실적으로는, 센서 측정치가 혈액 글루코스의 현재 값보다 뒤쳐지게 하는 시간 지연의 생리적, 화학적, 전기적, 및 알고리즘적 공급원이 있다.
생리적 지연(422)은, 글루코스가 혈장(420)과 세포간질액(ISF) 사이에서 이동하는데 요구되는 시간에 기인한다. 이 지연은 도 20의 동그라미 내의 이중 머리 화살표(422)로 표현된다. 일반적으로, 앞서 논의된 바와 같이, 센서(26)는 신체(20)의 피하 조직(44) 내에 삽입되고 센서(40)의 끝 부근의 전극(42)은 세포간질액(ISF)와 접촉한다. 그러나, 측정될 원하는 파라미터는 혈액 글루코스의 농도이다. 글루코스는 혈장(420)을 통해 신체 도처에 운반된다. 확산 과정을 통해, 글루코스는 혈장(420)으로부터 피하 조직(44)의 ISF 내로 및 그 반대로 이동한다. 혈액 글루코스 수준(18)이 변함에 따라 ISF 내의 글루코스 수준도 변한다. 그러나 ISF 내의 글루코스 수준은, 신체가 혈장(420)과 ISF 사이의 글루코스 농도 균형을 달성하는데 요구되는 시간으로 인해 혈액 글루코스 수준(18)보다 지상을 보인다. 연구를 통해, 혈장(420)과 ISF 사이의 글루코스 지상 시간은 0 내지 30분 사이에서 변한다는 것이 드러났다. 혈장(420)과 ISF 사이의 글루코스 지상 시간에 영향을 줄 수 있는 일부 파라미터는, 개체의 신진대사, 현재의 혈액 글루코스 수준, 글루코스 수준이 상승 중인지 하강 중인지 등이다.
화학 반응 지연(424)은, 도 20의 센서(26)의 끝을 둘러싼 원(424)으로 표시된 센서 응답 시간에 의해 도입된다. 센서 전극(42)은, 전극(42)을 ISF로 습윤시켜 유지하는 보호막으로 코팅되고, 글루코스 농도를 감소시키며, 전극 표면 상의 글루코스 농도 변동을 감소시킨다. 글루코스 수준이 변함에 따라, 보호막은 ISF와 전극 표면 사이의 글루코스 교환 속도를 늦춘다. 또한, 단순히, 글루코스가 글루코스 산화 효소 GOX와 반응하여 과산화수소를 생성하기 위한 반응 시간과, 2차 반응, 즉, 물, 산소 및 자유 전자로의 과산화수소의 환원을 위한 반응 시간으로 인해, 화학 반응 지연이 존재한다.
아날로그 센서 신호 Isig가 디지털 센서 값 Dsig로 변환될 때의 처리 지연도 있다. 바람직한 실시양태에서, 아날로그 센서 신호 Isig는 1분 구간에 걸쳐 적분된 다음 다수의 카운트로 변환된다. 본질적으로, A/D 변환 시간은 30초의 평균 지연을 초래한다. 특정 실시양태에서, 1분간의 값들은 제어기에 전송되기 이전에 5분 값들로 평균화된다. 결과적인 평균 지연은 2.5분이다. 대안적 실시양태에서, 더 길거나 더 짧은 적분 시간이 이용되어 더 길거나 더 짧은 지연 시간을 초래한다. 다른 실시양태에서, 아날로그 센서 신호 Isig는 지속적으로 아날로그 전압 Vsig로 변환되고 A/D 변환기는 매 10초마다 전압 Vsig를 샘플링한다. 그 다음, 6개의 10초 값들이 프리-필터링되고 평균화되어 1분 값을 생성한다. 마지막으로, 5개의 1분 값들이 필터링된 다음 평균화되어 5분 값을 생성하므로 2.5분의 평균 지연을 초래한다. 다른 실시양태는 다른 전기적 성분 또는 다른 샘플링 비율을 이용하므로 다른 지연 기간을 초래한다.
필터도 또한, 필터를 작동시키기 위해 충분한 개수의 디지털 센서 값 Dsig를 획득하는데 요구되는 시간에 기인한 지연을 도입한다. 더 높은 차수의 필터는, 정의에 의해, 더 많은 디지털 센서 값 Dsig를 요구한다. 가장 최근의 디지털 센서 값 Dsig와는 별도로, FIR 필터는 필터의 차수와 같은 개수의 이전 값들을 이용한다. 예를 들어, 7차 필터는 8개의 디지털 센서 값 Dsig를 이용한다. 각각의 디지털 센서 값 Dsig 사이에는 시간 간격이 있다. 이 예를 계속하면, 디지털 센서 값 Dsig 사이의 시간 간격이 1분이면, 7차 FIR 필터에서 이용되는 가장 오래된 디지털 센서 값 Dsig는 연령이 7분이다. 따라서, 필터에서 이용되는 값들 모두에 대한 평균 시간 지연은 3.5분이다. 그러나, 값들 각각과 연관된 가중치 계수가 동일하지 않다면, 시간 지연은 계수의 영향에 따라 3.5분보다 더 길거나 더 짧을 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태는, 전술된 바와 같이 약 30분까지의 다양한 시간 지연과, 또한 앞서 논의된 약 10 c/hr보다 큰 고주파 소음 양쪽 모두를 보상하는 FIR 필터를 포함한다. 특정 실시양태는 7차 와이너 유형 FIR 필터를 채용한다. 필터에 대한 계수들은 시간 지상을 보정하면서 동시에 고주파 소음을 감소시키도록 선택된다. 주파수 응답 곡선(426)의 예가 도 21에 도시되어 있다. 약 20 μA/100 mg/dl의 감도를 갖는 센서에 대해 0으로부터 약 8 c/hr까지의 주파수에 대한 통과 대역과 약 15 c/hr보다 큰 주파수에 대한 정지 대역을 갖는 와이너 필터에 대한 예시의 주파수 응답 곡선(416)이 생성되어 있다. 개에 대한 센서를 이용해 수행된 연구는, FIR 필터가 시간 지연을 보상하는데 이용될 수 있다는 것을 증명했다. 연구 동안에 약 12분의 시간 지연을 보상하기 위해 필터가 이용되었다. 도 22에 제시된 결과는, 혈액 글루코스 계측기로 측정된 실제 혈장 글루코스 수준을 나타내는 도트(428), 지연 보상이 없이 센서 측정을 나타내는 파선(430), 및 지연 보상이 있는 센서 측정을 나타내는 실선(432)을 도시한다. 테스트 중인 센서는 감도가 비정상적으로 낮았다. 인간에 대한 평균 감도 센서를 이용한 연구는, 약 3 내지 10분의 시간 지연이 더 정상이라고 나타내고 있다. 시간 지연 및/또는 소음을 보상하기 위해 다른 필터 계수들과 필터의 다른 차수들이 이용될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 센서 신호로부터 충분한 부분의 소음을 제거하는 한 다른 유형의 필터가 이용될 수 있다. 다른 대안적 실시양태에서, 혈액 글루코스 수준에서의 변화 속도가 시간 지연에 비해 느리다면 시간 보상이 이용되지 않는다. 예를 들어, 혈장 글루코스와 센서 측정 사이의 5분 지연은, 폐쇄-루프 글루코스 제어 시스템이 기능하기 위해 보정될 필요는 없다.
미분 필터
추가 실시양태는 제어기가 센서 신호의 미분을 이용하기 전에 이로부터 소음을 제거하는 필터를 포함할 수 있다. 미분이 디지털 센서 값 Dsig로부터 취해지고, 이것은 결과적으로 디지털 미분 센서 값 (dDsig/dt)을 생성한다. 디지털 미분 센서 값 dDsig/dt는 FIR 필터를 통과한다. 특정 실시양태에서, 미분 필터는 고주파 소음을 제거하도록 튜닝된 적어도 7차 FIR 필터이다. 대안적 실시양태에서, 더 높거나 더 낮은 차수의 필터들이 이용되고 필터들은 다양한 주파수의 소음을 제거하도록 튜닝될 수 있다. 다른 대안적 실시양태에서, 글루코스 수준 오차 GE 값으로부터 미분이 취해진 다음 도 37에 도시된 바와 같이 미분 필터(526)를 통과한다. 추가의 대안적인 실시양태에서, 아날로그 센서 값 Isig의 미분이 취해지고 소음을 제공하기 위해 하드웨어 필터가 이용된다.
보정
바람직한 실시양태에서, 필터링 후에, 디지털 센서 값 Dsig가 하나 이상의 글루코스 기준 값에 관하여 보정된다. 글루코스 기준 값은 보정기에 입력되고 디지털 센서 값 Dsig와 비교된다. 보정기는 보정 알고리즘을 적용하여, 통상적으로 카운트 단위인 디지털 센서 값 Dsig를 혈액 글루코스 값으로 변환한다. 특정 실시양태에서, 보정 방법은, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 2000년 2월 23일 출원된 발명의 명칭이 "GLUCOSE MONITOR CALIBRATION METHODS"인 미국 특허 출원 번호 제09/511,580호에 설명된 유형이다. 특정 실시양태에서, 보정기가 주입 장치(34)의 일부로서 포함되고 글루코스 기준 값이 사용자에 의해 주입 장치(34) 내에 입력된다. 다른 실시양태에서, 글루코스 기준 값이 원격계측식 특성 모니터 전송기(30) 내에 입력되고, 보정기는 디지털 센서 값 Dsig를 보정하여 보정된 디지털 센서 값을 주입 장치(34)에 전송한다. 추가 실시양태에서, 글루코스 기준 값은 보정이 실행되는 보충 장치에 입력된다. 대안적 실시양태에서, 혈액 글루코스 계측기는, 주입 장치(34), 원격계측식 특성 모니터 전송기(30) 또는 보충 장치와 통신하여, 글루코스 기준값이, 혈액 글루코스 계측기가 통신하고 있는 장치 내에 직접 전송되게 할 수 있다. 추가의 대안적 실시양태에서, 혈액 글루코스 계측기는, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 발명의 명칭이 "CHARACTERISTIC MONITOR WITH A CHARACTERISTIC METER AND METHOD OF USING THE SAME"인, 1999년 6월 17일 출원된 미국 특허 출원 번호 제09/334,996호에 도시된 것과 같이, 주입 장치(34), 원격계측형 특성 모니터 전송기(30) 또는 보충 장치의 일부이다.
바람직한 실시양태에서, 혈액 글루코스 기준값을 얻기 위해, 신체(20)로부터 하나 이상의 혈액 샘플이 추출되고, 샘플로부터 혈장 글루코스 농도를 측정하기 위해, 일반적인, 계수기 상의, 혈액 글루코스 계측기가 이용된다. 그 다음, 디지털 센서 값 Dsig가 계측기로부터의 혈액 글루코스 측정치와 비교되고 수학적 보정이 적용되어 디지털 센서 값 Dsig를 혈액 글루코스 값으로 변환한다. 대안적 실시양태에서, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 1999년 9월 14일 출원된 발명의 명칭이 "METHOD AND KIT FOR SUPPLYING A FLUID TO A SUBCUTANEOUS PLACEMENT SITE"인 미국 특허 출원 번호 제09/395,530호에 기술된 방법과 장치를 이용함으로써, 또는 주사, 주입, 제트압, 루멘(lumen)을 통한 도입 등에 의해, 센서(26)를 둘러싸는 피하 조직 내에 알려진 글루코스 농도의 용액이 피하 조직 내에 도입된다. 센서(26)가 알려진 글루코스 농도의 용액 내에 담겨 있는 동안 디지털 센서 값 Dsig가 수집된다. 디지털 센서 값 Dsig를 알려진 글루코스 농도로 변환하기 위해, 계수, 오프셋, 방정식 등과 같은 수학적 공식이 유도된다. 그 다음, 수학적 공식이 후속된 디지털 센서 값 Dsig에 적용되어 혈액 글루코스 값을 얻는다. 대안적 실시양태에서, 디지털 센서 값 Dsig는 필터링 이전에 보정된다. 추가의 대안적 실시양태에서, 디지털 센서 값 Dsig는 프리-필터링 이후로서 필터링 이전에 보정된다. 다른 대안적 실시양태에서, 센서는 신체에서 이용되기 전에 보정되거나 보정을 전혀 요구하지 않는다.
센서 신호 처리 시스템
필터링 및 보정 이전에, 일반적으로 센서 신호는 처리되어 센서 신호를 원시 형태로부터 필터 및/또는 보정기에서 이용할 수 있는 형태로 변환한다. 바람직한 실시양태에서, 도 10에 도시된 바와 같이, 아날로그 센서 신호 Isig는 A/D 변환기(68)를 통해 디지털적으로 정량화되어 그 결과 전송기(70)에 의해 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)로부터 또 다른 장치로 전송되는 디지털 센서 값 Dsig를 생성한다. 특정 실시양태에서, 도 11의 (a)에 도시된 바와 같이, 아날로그 센서 신호 Isig는, 디지털 주파수 측정치 형태의 디지털 센서 값 Dsig로 변환되는 아날로그 전류 값이다. 일반 회로는, 적분기(72), 비교기(74), 계수기(76), 완충제(78), 시계(80), 및 전송기(70)를 포함한다. 적분기(72)는 실질적으로 램프형 전압 신호 (A)를 생성하고, 램프형 전압 신호의 순간 기울기는 순간 아날로그 센서 신호 Isig의 크기에 비례한다. 비교기(74)는 적분기(72)로부터의 램프형 전압 신호 (A)를 사각파 펄스 (B)로 변환한다. 비교기(74)로부터의 각각의 펄스는 계수기(76)를 증분시키고 또한 적분기(72)를 재설정한다. 시계(80)는 완충제(78)를 주기적으로 트리거하여 계수기(76)로부터의 현재 값을 저장한 다음 계수기(76)를 재설정한다. 완충제(78)에 저장된 값은 디지털 센서 값 Dsig이다. 시계(80)는 또한 전송기(70)에게 완충제(78)로부터의 값을 전송하도록 주기적으로 시그널링할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 시계 기간은 1분이다. 그러나, 대안적 실시양태에서, 시계 기간은, 얼마나 자주 측정이 필요한지, 센서 신호 소음, 센서 감도, 요구되는 측정 해상도, 전송될 신호 유형 등에 기초하여 조정될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 완충제는 이용되지 않는다.
A/D 변환기
본 발명의 실시양태에서 다양한 A/D 변환기 설계가 이용될 수 있다. 다른 A/D 변환기들이 이용될 수 있기 때문에, 이하의 예는 제한이 아니라 예시일 뿐이다.
I 대 F(전류 대 주파수(카운트)), 단일 커패시터, 신속 방전.
바람직한 실시양태에서, 적분기(72)는, 도 12에 도시된 바와 같이, 제1 Op-앰프(92) 및 커패시터(82)로 구성된다. 적분기(72)는 커패시터 전압(A')이 높은 기준 전압(VrefH)를 달성할 때까지 커패시터(82)를 충전함으로써 아날로그 센서 신호 Isig를 합산한다. 커패시터 전압(A')은 제1 Op-앰프(92)의 출력에서 측정된다. 제2 Op-앰프(94)는 비교기로서 이용된다. 커패시터 전압(A')이 VrefH에 도달하면, 비교기 출력(B')은 낮음에서 높음으로 변한다. 높은 비교기 출력(B')은, 전압 공급원(V+)를 통해 커패시터(82)를 방전하는 재설정 스위치(84)를 닫는다. 높은 비교기 출력(B')은 또한 기준 전압 스위치(88)가 닫히도록 트리거하는 반면, 실질적으로 동시에, 인버터(86)는 비교기 출력(B')을 반전시킨다. 그리고, 인버터 출력(C')은 기준 전압 스위치(90)가 개방되도록 트리거한다. 그 결과, 비교기의 기준 전압이 VrefH로부터 낮은 기준 전압(VrefL)로 변경된다.
커패시터 전압(A')이 VrefL로 방전되면, 비교기 출력(B')은 로우로 복귀하므로, 펄스를 형성한다. 낮은 비교기 출력(B')은 재설정 스위치(84)를 개방하여 커패시터(82)가 다시 충전을 개시하는 것을 허용한다.
사실상 동시에, 낮은 비교기 출력(B')은 또한, 기준 전압 스위치(88)가 개방되도록 트리거하고 인버터 출력(C')은 기준 전압 스위치(90)가 닫히도록 트리거하여 결과적으로 비교기 기준 전압을 VrefL로부터 다시 VrefH로 변경한다.
I 대 F, 단일 가역 커패시터
대안적 실시양태에서, 2개 이상의 적분기 스위치가 이용되어 하나 이상의 커패시터의 극성을 제어한다. 특정 실시양태가 도 13에 도시되어 있다. 일반적으로, 2개의 적분기-스위치(110 및 112) 중 하나만이 닫히고 다른 적분기 스위치는 개방된다. 제1 적분기 스위치(110)가 닫히면, 제2 적분기 스위치(112)는 개방되고, 적분기 Op-앰프(114)는, 커패시터 전압(A")이 높은 기준 전압(VrefH)을 달성할 때까지 커패시터(116)를 충전함으로써 아날로그 센서 신호 Isig를 합산한다. 비교기(120)는 적분기 출력(A")을 기준 전압 VrefH과 비교한다. 그리고 커패시터 전압(A")이 VrefH에 도달하면, 비교기 출력(B")은 낮음에서 높음으로 이동하여, 펄스를 개시한다.
높은 비교기 출력(B") 펄스는 다음과 같은 방법을 이용하여 커패시터 극성이 반전되게 한다. 높은 비교기 출력(B")은 제2 적분기 스위치(112)가 닫히도록 트리거하는 반면, 사실상 동시에, 인버터(118)는 비교기 출력(B")을 반전시킨다. 그리고, 낮은 인버터 출력(C") 펄스는 제1 적분기 스위치(110)가 개방되도록 트리거한다. 일단 커패시터의 극성이 역전되고 나면, 커패시터(116)는 아날로그 센서 신호 Isig에 비례하는 속도로 방전한다. 높은 비교기 출력(B") 펄스는 또한, VrefH로부터 낮은 기준 전압(VrefL)으로 변하도록 비교기의 기준 전압을 트리거한다. 커패시터 전압(A")이 VrefL로 방전되면, 비교기 출력(B")은 로우로 복귀한다. 낮은 비교기 출력(B")은 제2 적분기 스위치(112)를 개방하고 사실상 동시에 높은 인버터 출력(C")은 제1 적분기 스위치(110)를 닫아 커패시터(116)가 다시 충전을 시작하는 것을 허용한다. 낮은 비교기 출력(B")은 또한, 비교기 기준 전압이 VrefL로부터 다시 VrefH로 변하도록 트리거한다.
이 실시양태의 이점은, 아날로그 센서 신호 Isig의 크기가 커패시터(116)의 충전 및 방전 속도 양쪽 모두를 구동하므로 커패시터 방전 시간으로 인해 생성될 수 있는 센서 신호 오차가 감소된다는 것이다.
I 대 F, 이중 커패시터
추가의 대안적 실시양태에서, 한 커패시터가 아날로그 센서 신호 Isig의 크기에 비례하는 속도로 충전하고 있을 때 다른 커패시터는 방전하고 있도록, 하나보다 많은 커패시터가 이용된다. 이 실시양태의 예가 도 14에 도시되어 있다. 일련의 3개 스위치가 각각의 커패시터에 대해 이용된다. 제1 그룹의 스위치(210)는 래치 전압 C'"에 의해 제어되고, 제2 그룹의 스위치(212)는 C'"의 역인 전압 D'"에 의해 제어된다. 실질적으로, 한 그룹의 스위치만이 한 번에 닫힌다. 제1 그룹의 스위치(210)가 닫히면, 제1 커패시터(216) 양단의 전압은, Op-앰프(214)의 출력에서의 적분기 전압(A'")이 기준 전압(Vref)을 달성할 때까지 아날로그 센서 신호 Isig에 비례하는 속도로 증가한다. 동시에 스위치들 중 하나가 제2 커패시터(222) 양단의 회로를 단락시켜 제2 커패시터(222)를 방전시킨다. 비교기(220)는 적분기 출력(A'")을 기준 전압 Vref와 비교한다. 적분기 출력(A'")이 Vref에 도달하면, 비교기 출력(B'")은 펄스를 생성한다. 비교기 출력 펄스는 계수기(76)를 증분시키고, 래치(221)로부터의 래치 출력 전압 C'"가 저전압으로부터 고전압으로 토글하도록 트리거한다. 래치 전압 C'"에서의 변화는 제2 그룹의 스위치(212)가 닫히고 제1 그룹의 스위치(210)가 개방되게 한다. 제2 그룹의 스위치(212)로부터의 스위치들 중 하나가 제1 커패시터(216) 양단의 회로를 단락시켜 제1 커패시터(216)가 방전되게 한다. 동시에, 제2 커패시터(222) 양단의 전압은, Op-앰프(214)의 출력에서의 적분기 전압(A'")이 기준 전압(Vref)을 달성할 때까지 아날로그 센서 신호 Isig에 비례하는 속도로 증가한다. 다시 한번, 비교기(220)는 적분기 출력(A'")을 기준 전압 Vref와 비교한다. 그리고 적분기 출력(A'")이 Vref에 도달하면, 비교기 출력(B'")은 펄스를 생성한다. 비교기 출력 펄스는 계수기(76)를 증분시키고, 래치 출력 전압 C'"가 고전압으로부터 저전압으로 토글하도록 트리거하며, 이것은 제1 그룹의 스위치(210)가 닫히고 제2 그룹의 스위치(212)가 개방되는 그들의 초기 위치로 스위치들을 복귀시킨다.
요약하면, 혈액 글루코스 수준(18)이 증가함에 따라, 아날로그 센서 신호 Isig가 증가하고, 이것은 적분기(72)로부터 나오는 전압이 더 빨리 높은 기준 전압 VrefH로 램프업하도록 하며, 다시 이것은 비교기(74)가 더 자주 펄스를 생성하게 하며, 다시 이것은 계수기(76)에 더 빨리 카운트를 추가한다. 따라서, 혈액 글루코스 수준이 높을수록 분당 더 많은 카운트가 생성된다.
적분기(72)에 이용되는 커패시터를 위한 전하 저장 용량과, 기준 전압 VrefH 및 VrefL은, 200 mg/dl의 글루코스 수준에서 1분 기간에 수집된 카운트들에 대한 카운트 해상도가 1 mg/dl 미만의 혈액 글루코스 측정 오차를 나타내도록 선택된다. 특정 실시양태에서, VrefH는 1.1 볼트이고, VrefL은 0.1 볼트이다. 아날로그 센서 신호 Isig의 크기, 커패시터의 용량, 및 원하는 측정 해상도에 기초하여 더 높거나 더 낮은 기준 전압이 선택될 수 있다. 공급원 전압 V+는, 방전 시간이 200 mg/dl에서 분당 카운트수를 상당히 저감시키지 않도록 충분히 신속하게 하나 이상의 커패시터를 방전시키기에 충분히 높은 전압으로 설정된다.
펄스 지속기간 출력 특성
바람직한 실시양태에서, 전송기(70)는 시계(80)에 의해 트리거될 때마다 완충제(78)로부터의 디지털 센서 값 Dsig를 전송한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 사용자 또는 다른 개체는 도 11b에 도시된 바와 같이, 전송기(70)로부터 전송될 다른 출력을 선택하기 위해 선택기(96)를 이용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 선택기(96)는, 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)의 표면 상의 버턴을 이용함으로써 사용자나 다른 개체에 의해 액세스되는 스크린 상에 디스플레이되는 메뉴의 형태이다. 다른 실시양태에서, 다이얼 선택기, 전용 버턴, 터치 스크린, 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)에 전송되는 신호 등이 이용될 수 있다. 디지털 센서 값 Dsig 이외의, 전송되도록 선택될 수 있는 신호는, 단일 펄스 지속기간, 프리-필터링 이전의 디지털 센서 값, 프리-필터링 이후이지만 필터링 이전의 디지털 센서값, 필터링 이후의 디지털 센서 값 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 펄스 지속기간 계수기(98)는, 도 11b에 도시된 바와 같이, 비교기(74)로부터의 펄스의 상승 또는 하강 엣지에 의해 펄스 지속기간 계수기(98)가 재설정될 때까지 펄스 지속기간 시계(100)로부터의 시계 펄스를 카운트한다. 펄스 지속기간 계수기(98)가 되는 시간에서 누적된 카운트는 비교기(74)로부터의 단일 펄스의 일부에 대한 펄스 지속기간을 나타낸다. 펄스 지속기간 계수기(98)로부터의 누적된 카운트는 재설정 신호에 의해 트리거될 때 단일 펄스 완충제(102)에 저장된다. 개체가 단일 펄스 출력을 선택하면, 전송기(70)는 단일 펄스 완충제(102)로부터의 값을 전송한다. 펄스 지속기간 시계(100)는, 높은 아날로그 센서 신호 Isig가 비교기(74)로부터의 상이한 펄스 지속기간들을 정량화하기 위해 충분한 해상도를 갖는다고 가정하면 비교기(74)로부터의 개별 펄스 엣지들 사이의 기간보다 충분히 짧아야 한다.
I 대 V(전류 대 전압), 전압 A/D
대안적 방법은 아날로그 센서 신호 Isig를 아날로그 전류 신호로부터 디지털 전압 신호로 변환하는데 이용될 수 있다. 아날로그 센서 신호 Isig는, 도 15에 도시된 바와 같이, Op 앰프(302)와 저항(304)을 이용하여 아날로그 전압 Vsig로 변환된다. 그 다음, 주기적으로 시계(308)는, A/D 변환기(306)가 아날로그 전압 Vsig로부터의 샘플 값을 취하여 이것을 전압의 크기를 나타내는 디지털 신호로 변환하도록 트리거한다. A/D 변환기(306)의 출력 값은 디지털 센서 값 Dsig이다. 디지털 센서 값 Dsig는 완충제(310)에 이어 전송기(70)에 전송된다. 특정 실시양태에서, 저항(304)은, 센서 감도, 측정될 최대 글루코스 농도, 전압 A/D 변환기(306)로부터의 원하는 해상도 등에 따라, 전압 A/D 변환기(306)의 범위의 상당한 부분을 이용하도록 Vsig를 스케일링하기 위해 조정될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 완충제(310)는 필요하지 않고 디지털 센서 값 Dsig는 A/D 변환기로부터 전송기(70)에 전송된다. 다른 대안적 실시양태에서, 디지털 센서 값 Dsig는, 전송기(70)에 전송되기 이전에, 처리되고, 필터링되고, 수정되고, 분석되고, 평활화되고, 결합되고, 평균화되고, 클립핑되고, 스케일링되고, 보정 등등 처리된다. 바람직한 실시양태에서, 시계(308)는 매 10초마다 측정을 트리거한다. 대안적 실시양태에서, 시계(308)는, 혈액 글루코스 수준이 얼마나 빨리 변하는지, 센서 감도, 전달 시스템(14)을 제어하기 위해 새로운 측정이 얼마나 자주 필요한지 등에 따라, 더 자주 또는 덜 자주, 더 빠른 또는 더 느린 측정 트리거링을 실행한다.
마지막으로, 다른 대안적 실시양태에서, "센서 및 센서 세트" 절에서 논의된 바와 같이, 필요하다면 디지털 센서 값 Dsig를 또 다른 장치에 전송하기 이전에, 다른 유형의 센서로부터의 다른 센서 신호가 디지털 센서 값 Dsig로 변환된다.
추가 제어기 입력
일반적으로, 비례+, 적분+, 미분(PID) 인슐린 반응 제어기는 입력으로서 글루코스(디지털 센서 값 Dsig)만을 이용한다. 역으로, 정상 글루코스 내성 인체에서, 건강한 β-세포는, 신경 자극, 내장 호르몬 자극, 등의 유리 지방산(FFA)의 변화 및 단백질 자극 등의 추가 입력으로부터 혜택을 입는다. 따라서, 다른 대안적 실시양태에서, PID 제어기는, 전술된 바와 같이, 하나 이상의 추가 입력에 의해 강화될 수 있다. 특정한 대안적 실시양태에서, 사용자는, 식사의 시작, 식사의 예상 탄수화물 함량, 수면 사이클의 시작, 예상 수면 기간, 운동 기간의 시작, 예상 운동 기간, 운동 강도 추정 등과 같은 보충 정보를 수동으로 입력할 수 있다. 그 다음, 모델 예측 제어 특성은, 보충 정보를 이용하여 글루코스 농도 변화를 예상하고 그에 따라 출력 명령을 수정하도록 제어기를 보조한다. 예를 들어, NGT 개체에서, 신경 자극은, 혈액 글루코스 농도가 상승하기 시작하는 훨씬 이전인, 식사 시작 이전에 β-세포가 인슐린을 혈류 내에 분비하도록 트리거한다. 따라서, 대안적 실시양태에서, 사용자는 제어기에게 식사가 시작하고 있다는 것을 말해줄 수 있고 제어기는 식사를 예상하여 인슐린 분비를 시작할 것이다.
다른 대안적 실시양태에서, 사용자 또는 다른 개체는 제어 시스템을 수동으로 오버라이드하거나 상이한 제어기 알고리즘을 선택할 수 있다. 예를 들어, 특정한 대안적 실시양태에서, 개체는, 기저 글루코스 수준으로 즉각 노멀라이즈할 것을 선택할 수 있고, β-세포 에뮬레이팅 PID 제어기를 이용하는 것 대신에, 상이한 이득을 갖는 PID 제어기, 신속한 글루코스 수준 조정을 위한 PD 제어기 등의 또 다른 제어기가 인수할 것이다. 추가적인 대안적 실시양태는, 일단 글루코스 수준이 노멀라이즈되고 어떠한 식사도 예상되지 않으면, 개체가 PID 제어기의 적분 성분을 오프하는 것을 허용한다. 다른 특정한 대안적 실시양태에서, 사용자는 제어기를 완전히 오프할 것을 선택할 수 있으므로, 폐쇄-루프 시스템과 분리된다. 일단 폐쇄-루프 시스템이 인슐린 투여를 제어하지 않고 있다면, 사용자는 주입 장치를 기저 비율, 가변 기저 비율, 볼루스 등으로 프로그램할 수 있거나, 또는 사용자는 필요하다면 각각의 개별 용량을 수동으로 입력할 수 있다.
또 다른 대안적 실시양태에서, 하나보다 많은 신체 특성이 측정되고, 그 측정치는 입력으로서 제어기에 제공된다. 제어기에 의해 이용될 수 있는 측정된 신체 특성은, 혈액 글루코스 수준, 혈액 및/또는 ISF pH, 체온, (아르기닌 및/또는 리신 등을 포함한) 혈중 아미노산 농도, (가스트린, 세크레틴, 콜레시스토키닌, 및/또는 위장 억제 펩티드 등을 포함하는) 혈액 또는 ISF 내의 위장관 호르몬의 농도, (글루카곤, 성장 호르몬, 코르티졸, 프로게스테론 및/또는 에스트로겐 등을 포함한) 혈액 또는 ISF 내의 다른 호르몬의 농도, 혈압, 신체 움직임, 호흡수, 심박수 및 기타의 파라미터를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
NGT 개체에서, 건강한 β-세포에 의한 글루코스-유도된 인슐린 분비는 과량의 아미노산의 존재시에 2배로 증가될 수 있다. 그러나, 상승된 혈액 글루코스 없는 과량의 아미노산 단독의 존재는, 저자가 C. Guyton이고, W. B. Saunders Company에 의해 1991년 발표된, [Textbook of Medical Physiology], 제8판, 챕터 78, 페이지 861, 섹션 "Other Factors That Stimulate Insulin Secretion"에 따라 인슐린 분비를 완만하게 증가시킬 뿐이다. 특정한 대안적 실시양태에서, 아미노산 농도가 추정되거나 측정되고, 제어기의 인슐린 반응은 아미노산 농도가 충분히 높을 때 증가한다.
NGT 개체에서, 혈액 내의 충분한 양의 위장관 호르몬의 존재는 혈액 인슐린의 선행 증가를 야기하고, 이것은, 개체의 식사 예상으로 인한 혈액 글루코스의 증가 이전에 β-세포가 인슐린을 방출한다는 것을 암시한다. 특정한 대안적 실시양태에서, 위장관 호르몬의 농도는 측정되거나 추정되고, 농도가 충분히 높으면 식사가 예상된다는 것을 나타내며, 제어기 명령은 혈액 글루코스 수준이 변하기 이전에도 신체 내로의 인슐린 도입을 야기하도록 조정된다. 다른 대안적 실시양태에서, 제어기는 인슐린 분비 속도를 수정하기 위해 다른 호르몬의 측정치나 추정치를 이용한다.
NGT 개체에서, 신체의 세포는 상당히 낮은 인슐린 수준에서 과중한 운동의 기간 동안에 글루코스를 흡수한다. 대안적 실시양태에서, 신체 움직임, 혈압, 맥박수, 호흡수 등의 생리학적 파라미터들이 이용되어 신체에 의한 과중한 운동의 기간을 검출하고 그에 따라 글루코스 농도를 보상하도록 신체 내로 주입되는 인슐린의 양을 감소(또는 제거)하는 입력을 제어기에 제공한다.
센서 보상 및 수명 종료 검출
특정 실시양태에서, 센서 감도(510)는 도 31b에 도시된 바와 같이, 시간에 따라 열화될 수 있다. 센서 감도(510)가 변함에 따라 센서 신호 정확도도 열화된다. 센서 감도(510)가 상당히 변하면, 센서는 재보정되거나 교체되어야 한다. 진단 신호는 센서 신호 정확도가 변했는지를 평가하기 위해 이용될 수 있고 및/또는 신호를 조정하거나 센서를 재보정 또는 교체할 때를 나타내는데 이용될 수 있다. 센서 감도(510)가 감소함에 따라, 센서 신호를 이용한 측정된 글루코스 수준(512)은 실제의 혈액 글루코스 수준(514)을 과소평가하고, 측정된 글루코스 수준(512)과 실제의 혈액 글루코스 수준(514) 사이의 측정 오차(516)는 도 31a에 도시된 바와 같이 시간에 따라 커지게 된다. 센서 감도(510)는, 도 31c에 도시된 바와 같이, 센서 저항 Rs에서의 증가로 인해 감소한다. 센서 저항 Rs는, 신체에 의해 작동 전극 WRK와 계수기 전극 CNT 사이에 제공되는 저항이며, 도 7의 회로도에서 R1과 R2의 합으로서 도시되어 있다. 센서 저항 Rs는, 아날로그 센서 신호 Isig와 계수기 전극 전압 Vcnt를 측정한 다음 저항 Rs = Vcnt/Isig를 계산함으로써 간접적으로 얻어질 수 있다.
센서 저항 Rs가 증가함에 따라, 주어진 글루코스 농도에 대한 아날로그 센서 신호 Isig 응답은 감소한다. 바람직한 실시양태에서, 아날로그 센서 신호 Isig의 감소는, 마지막 보정 이후의 센서 저항 Rs가 변한 양을 확인한 다음 교정 알고리즘(454)에서 저항 변화를 이용하여 아날로그 센서 신호 값을 조정함으로써 보상될 수 있다. 교정 알고리즘(454)에 의해 계산된 보상값은 센서 아날로그 신호 값을 증가시키는데 이용된다. 보상값은 센서 저항 Rs가 증가함에 따라 시간에 따라 증가한다. 교정 알고리즘(454)은 센서 저항 Rs의 변화에 따라 변하는 적어도 하나의 값을 포함한다. 특정 실시양태에서, 저역 통과 필터가 센서 저항 Rs 측정치에 적용되어 센서 저항 Rs가 마지막 보정 이후 얼마나 변했는지를 평가하기 이전에 고주파 소음을 감소시킨다.
대안적 실시양태에서, 센서 저항 Rs는 상이한 방정식을 이용하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 센서 저항 Rs2는 다음과 같이 계산될 수 있다:
Figure pct00089
특정 실시양태에서, V0은 Vset와 동일한 전압이다. 이 접근법의 이점은, 센서마다 및/또는 모니터마다, 및/또는 아날로그 센서 신호가 변함에 따라, 달라질 수 있는 전압 수준 Vset을 감안한다는 것이다. 이것은 소음 및/또는 Vset에서의 변동과 연관된 오프셋을 제거하고, 센서 저항의 더 정확한 표시를 제공할 수 있다. 다른 특정 실시양태에서, V0은 -0.535 볼트로 설정되고, 이것은 Vset에 대한 흔하게 이용되는 전압이다. 추가 실시양태에서, V0은 Vcnt와 Isig의 쌍을 이룬 측정치로부터 계산된다. 최소 제곱이나 또 다른 곡선 맞춤 방법을 이용하여, Vcnt와 Isig 사이의 관계로부터 곡선을 나타내는 수학적 방정식(통상적으로는 직선 방정식)이 유도된다. 그 다음, V0은 곡선을 추정하여 Isig가 0일 때 Vcnt에 대한 값을 발견함으로써 얻어진다.
도 38a 내지 도 38h는, V0를 수반하거나 V0를 수반하지 않고 센서 저항을 계산하는 것 사이의 비교를 도시한다. 도 38g에 도시된 Rs2의 미분의 플롯은 더 명확하고 도 38f에 도시된 Rs의 미분의 플롯보다 더 명확하게 센서 고장을 표시한다. 따라서 센서 저항 Rs2는, 전술된 센서 저항 Rs 대신에, 또는 이와 조합하여 이용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 센서는, 마지막 보정 이후의 센서 저항 Rs의 변화가 임계치를 초과할 때, 또는 센서 저항의 변화율 dRs/dt가 또 다른 임계치를 초과할 때 재보정되거나 교체된다. 특정 실시양태에서, 센서 저항의 변화율 dRs/dt는 도 32에 도시된 바와 같이 2개의 임계치와 비교될 수 있다. dRs/dt가 "교체" 임계치 초과일 때, 센서를 교체하라는 경고가 사용자에게 제공된다. dRs/dt가 "재보정" 임계치 초과일 때, 센서를 재보정하라는 경고가 사용자에게 제공된다.
도 33a 내지 도 33c에 도시된 예에서, 아날로그 센서 신호 Isig는, 도 33a에 도시된 바와 같이, 약 0.3일에서 극적으로 감소한다. 아날로그 센서 신호 Isig만을 감안하면, 사용자는, 아날로그 센서 신호 Isig의 감소는 혈액 글루코스의 감소에 기인한 것으로 믿을 것이다. 그러나, 사실상 아날로그 센서 신호 Isig의 강하는 센서 감도의 갑작스런 변화에 기인한 것이다. 도 33a에 도시된 센서 저항 Rs는, 아날로그 센서 신호 Isig가 약 0.3일에서 강하할 때 증가한다. 도 33c에 도시된 센서 저항의 미분 dRs/dt는, 아날로그 센서 신호 Isig가 강하한 약 0.3일에서 스파이크(522)를 명료하게 보여준다. 센서 저항의 변화 dRs/dt에서의 스파이크(522)는, 혈액 글루코스에서의 현실적 강하가 아니라 센서 이상을 나타낸다. dRs/dt 상의 +/-4에서 임계치가 놓였다면, 사용자는 약 0.3일에서 센서를 교체하라는 경고를 수신했을 것이다. 도 33a에서 볼 수 있는 바와 같이, 센서는 약 1.4일까지 교체되지 않았다. 아날로그 센서 신호 Isig는 약 0.3일로부터 센서가 약 1.4일에서 교체될 때까지 진정한 글루코스 수준을 추정하는 중에 있었다.
특정 실시양태에서, 센서 저항 Rs의 미분이 취해지는 시간 dt의 양은 마지막 보정 이후의 전체의 시간이다. 다른 실시양태에서, 미분이 취해지는 시간 dt의 양은 고정된다, 예를 들어, 마지막 시간, 90분, 2시간 등이다.
대안적 실시양태에서, 사전결정된 시간 윈도우에 걸친 센서 저항 Rs의 적분
Figure pct00090
이 사전결정된 저항 적분 임계치를 초과할 때 센서는 재보정되거나 교체된다. 이 접근법에 대한 이점은, 이 접근법은, 간헐적 스파이크, 전압 수준의 갑작스런 변동 등을 포함하는 신호로부터 조우할 수 있는 잠재적 소음을 필터링 아웃하는 경향이 있다는 것이다. 바람직하게는, 센서 저항 Rs의 적분은, (예컨대 15분 등) 시간 윈도우 동안 (예컨대 1분, 5분 등) 설정된 비율에서 얻어진 Rs 측정치에 기초하여 시간 윈도우에 관해 계산된다. 대안적 실시양태에서, 시간 윈도우는 더 실거나 더 짧을 수 있고 상이한 샘플링 비율이 이용될 수 있으며, 선택은, 소음, 시스템의 응답, 제어기에서 이용되는 샘플링 비율 등에 의존한다. 추가 실시양태에서, 시간 윈도우 및 샘플링 비율은, 예상 센서 수명의 끝에 도달할 때, 또는 방정식이 센서가 열화중에 있다고 나타낼 때 등과 같이, 시간에 따라 변할 수 있다.
상기와 같이, 복수의 임계치가 이용될 수 있다. 예를 들어, ∫Rs d/dt가 "교체" 임계치 초과일 때, 센서를 교체하라는 경고가 사용자에게 제공된다. 그리고 ∫Rs d/dt가 "재보정" 임계치 초과일 때, 센서를 재보정하라는 경고가 사용자에게 제공된다. 추가의 대안적 실시양태에서, 계수기 전극 전압 Vcnt는, 센서의 정확도, 센서 생물 오염, 센서 기능, 센서 전압 작동 범위, 센서 부착 등의 다른 특성을 평가하는데 이용된다.
pH 제어기 입력
대안적 실시양태에서, 제어기는 세포간질액(ISF) 글루코스 수준과 센서를 둘러싸는 ISF 내의 국부 pH 양쪽 모두의 측정을 이용하여 주입 장치를 위한 명령을 생성한다. 특정한 대안적 실시양태에서, 피하 조직에 위치한 단일 멀티-센서(508)는 글루코스 수준과 pH 양쪽 모두를 측정하는데 이용된다. 3개의 전극을 갖는 피하 조직 내에 위치하는 멀티-센서(508)의 끝이 도 30에 도시되어 있다. 작동 전극(502)은 백금 블랙으로 도금되고 글루코스 산화효소(GOX)로 코팅된다. 기준 전극(506)은 은-염화은으로 코팅된다. 그리고 계수기 전극(504)은 산화 이리듐(Ir Ox)으로 코팅된다. 아날로그 센서 신호 Isig는, 바람직한 센서 실시양태에서 설명된 바와 같이, 글로코스 산화효소(GOX)와 ISF 글루코스 사이의 반응으로 인해 작동 전극(502)에서 생성된다. 이 대안적 실시양태에서, 그러나, ISF 내의 글루코스가 작동 전극 상에서 글루코스 산화효소(GOX)와 반응하여 글루콘산이 생성됨에 따라, 센서를 둘러싼 ISF 내의 국부 pH는 감소하고, 이것은, 기준 전극 REF에 관한 계수기 전극(504) 상의 산화 이리듐의 전위를 변경한다. 따라서, pH가 감소함에 따라, 계수기 전극(504)에서의 전압은 증가한다. 따라서, 글루코스 농도가 증가함에 따라, 국부 pH는 감소하여, 계수기 전극 전압이 증가하게 한다. 따라서, 글루코스 농도는 계수기 전극 전압에 기초하여 추정될 수 있다. 글루코스 농도의 계수기 전극 전압 추정치는 아날로그 센서 신호 Isig로부터의 글루코스 수준 추정치와 비교될 수 있다. 글루코스 수준의 2개의 추정치는 가중치부여된 평균에 의해 결합되거나, 다른 센서 방법이 적절히 기능하고 있는지를 확인하기 위한 검사로서 단순히 하나의 추정치가 이용될 수 있다. 예를 들어, 2개의 추정치 사이의 차이가 소정기간 동안 10%이고 갑작스럽게 그 차이가 50%로 증가했다면, 센서가 교체되거나 재보정될 필요가 있다는 경고가 사용자에게 내려질 수 있다.
추가의 대안적 실시양태에서, 센서 부근의 pH 수준은 감염을 검출하는데 이용될 수 있다. 시간에 관해 pH에서의 동향을 추적함으로써, pH에서의 극적인 변화는 센서 부근에서 감염이 발현되었다는 것을 확인하는데 이용될 수 있다. 센서를 교체하라는 것을 사용자에게 통보하기 위해 경고가 이용된다.
pH 센서는 다른 실시양태에서 이용될 수 있다. 신체가 글루코스를 이용하는 것을 보조하는데에 인슐린이 이용가능하지 않을 때, 신체는 에너지를 위해 지방 소비로 천이한다. 신체가 에너지를 위해 글루코스를 이용하는 것으로부터 거의 전적으로 지방을 이용하는 것으로 천이하면, 케토산(아세토아세트산과 β-하이드록시부티르산)의 농도가 약 1 mEq/리터로부터 10 mEq/리터로 높게 증가한다. 특정한 대안적 실시양태에서, pH 수준이 측정되어 신체 내의 케토산의 증가를 검출한다. 본 발명의 실시양태에서, ISF pH 수준이 너무 낮을 때 사용자에게 경고가 제공된다.
증가된 케토산 농도의 부작용은, 신체의 세포외액으로부터 나트륨이 인출되어 산과 결합해 신체가 산을 배설할 수 있게 한다는 것이다. 이것은 수소 이온량을 증가시켜, 산성혈증을 상당히 증가시킨다. 심한 경우는, 빠른 깊은 호흡, 산과다 혼수상태 및 심지어 죽음에 이른다. 다른 대안적 실시양태에서, 이온-선택성 전극(ISE)이 이용되어 나트륨 농도 변화를 검출한다. 나트륨 농도의 변화만을 감지하도록 ISE를 코팅하기 위해 특별한 박막이 이용된다. 특정한 대안적 실시양태에서, ISE는 글루코스 센서에 추가되는 제4 전극이다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 은-염화은 기준 전극 REF, Ir Ox 계수기 전극 CNT, 및 나트륨 이온-선택성(Na ISE) 작동 전극 WRK를 갖는 3-전극 시스템이 이용된다.
pH 측정, 수명 종료 측정, 호르몬 측정 등이 인슐린 전달에 상당히 영향을 미칠 수 있는 입력들을 제어기에 추가하지만, 제어기로의 기본적인 입력은 일반적으로 글루코스 측정치이다. 글루코스 측정치는 센서 시스템에 의해 제공된다. 일단 제어기가 글루코스 측정치를 이용해 명령을 생성하고 나면, 전달 시스템은 명령을 실행한다. 이하에서는 센서 시스템과 전달 시스템에 대한 수 개의 장치 실시양태의 상세한 설명이 주어진다.
센서 시스템
센서 시스템은 제어기에 의해 이용되는 글루코스 측정치를 제공한다. 센서 시스템은, 센서, 필요하다면 센서를 홀드하는 센서 세트, 원격계측식 특성 모니터 전송기, 및 필요하다면 센서와 원격계측식 특성 모니터 전송기 사이에서 전력 및/또는 센서 신호를 운반하는 케이블을 포함한다.
센서 및 센서 세트
바람직한 실시양태에서, 글루코스 센서 시스템(10)은, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 발명의 명칭이 "METHOD OF FABRICATING THIN FILM SENSORS"인 미국 특허 제5,391,250호; 발명의 명칭이 "IMPROVED ANALYTE SENSOR AND METHOD OF MAKING THE SAME"인 2000년 2월 10일 출원된 미국 특허 출원 번호 제09/502,204호에서 개시된 유형 등의 박막 전기화학적 센서; 또는 일반 양도된 미국 특허 제5,390,671; 5,482,473; 및 5,586,553호에서 설명되는 기타의 전형적인 박막 센서를 포함한다. 미국 특허 제5,299,571호도 참조한다.
글루코스 센서 시스템(10)은 또한, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 발명의 명칭이 "TRANSCUTANEOUS SENSOR INSERTION SET"인 (PCT 출원 WO 96/25088로서 공개된) 미국 특허 번호 제5,586,553호; 발명의 명칭이 "INSERTION SET FOR A TRANSCUTANEOUS SENSOR"인 (PCT 출원 WO 98/56293로서 공개된) 미국 특허 번호 제5,954,643호; 및 발명의 명칭이 "A SUBCUTANEOUS IMPLANTABLE SENSOR SET HAVING. THE CAPABILITY TO REMOVE OR DELIVER FLUIDS TO AN INSERTION SITE"인 미국 특허 번호 제5,951,521호에 개시된 것과 같은 센서(26)를 지지하는 센서 세트(28)를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 센서(26)는 삽입 바늘(58)을 이용하여 사용자의 피부(46)를 통해 삽입되고, 이 바늘은, 일단 센서가 피하 조직(44) 내에 위치하고 나면 제거되고 처분된다. 삽입 바늘(58)은, 도 3c 및 도 3d와 도 4에 도시된 바와 같이, 날카로운 팁(59)과 피부(46) 내로의 삽입 동안에 센서를 홀드하는 개방 슬롯(60)을 가진다. 바늘(58)과 센서 세트(28)의 추가 설명은, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 발명의 명칭이 "TRANSCUTANEOUS SENSOR INSERTION SET"인 (PCT 출원 WO 96/25088으로서 공개된) 미국 특허 번호 제5,586,553호; 및 발명의 명칭이 "INSERTION SET FOR A TRANSCUTANEOUS SENSOR"인 (PCT 출원 WO 98/5629으로서 공개된) 미국 특허 번호 제5,954,643호에서 찾아볼 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 센서(26)는, 도 3d 및 도 4에 도시된 바와 같이, 피하 조직(44) 내의 세포간질액(ISF)에 노출되는 3개의 전극 (42)을 가진다. 작동 전극 WRK, 기준 전극 REF, 및 계수기 전극 CNT는, 도 7에 도시된 바와 같이, 회로를 형성하는데 이용된다. 작동 전극 WRK와 기준 전극 REF 양단에 적절한 전압이 공급되면, ISF는 전극들(42) 사이에 임피던스(R1 및 R2)를 제공한다. 그리고, 아날로그 전류 신호 Isig가 작동 전극 WRK로부터 신체(합계 Rs가 되는 R1 및 R2)를 통해 계수기 전극 CNT까지 흐른다. 바람직하게는, 작동 전극 WRK는 백금흑으로 도금되고 글루코스 산화효소(GOX)로 코팅되며, 기준 전극 REF는 은-염화은으로 코팅되고, 계수기 전극은 백금흑으로 도금된다. 작동 전극 WRK에서의 전압은 일반적으로 접지로 유지되고, 기준 전극 REF에서의 전압은 실질적으로 세트 전압 Vset에 유지된다. Vset은 300 내지 700 mV이고, 바람직하게는 약 535 mV이다.
전극들 사이의 전압차에 의해 자극되는 가장 두드러진 반응은, 먼저 GOX와 반응하여 글루콘산 및 과산화 수소(H2O2)를 생성하기 때문에, 글루코스의 감소이다. 그 다음 H2O2는 작동 전극 WRK의 표면에서 물(H2O)과 O-로 환원된다. O-는 센서 전기 성분으로부터 양전하를 인출하므로, 전자를 차단하고 전류를 야기한다. 이 결과, 아날로그 전류 신호 Isig는 센서 전극(42)과 접촉하는 ISF 내의 글루코스의 농도에 비례한다. 아날로그 전류 신호 Isig는, 작동 전극 WRK로부터, 통상적으로 필터를 통해, 계수기 전극 CNT로 흐르고, 다시 op-앰프(66)의 낮은 레일로 되돌아간다. op-앰프(66)에 대한 입력은 세트 전압 Vset이다. op-앰프(66)의 출력은, Isig가 글루코스 농도에 따라 변할 때, 계수기 전극 CNT에서의 계수기 전압 Vcnt를 조정한다. 작동 전극 WRK에서의 전압은 일반적으로 접지에 유지되고, 기준 전극 REF에서의 전압은 일반적으로 Vset와 같으며, 계수기 전극 CNT에서의 전압 Vcnt는 필요에 따라 변동한다.
대안적 실시양태에서, 혈액 글루코스를 측정하기 위해 하나보다 많은 센서가 이용된다. 특정 실시양태에서, 잉여 센서들이 이용된다. 센서가 고장나면 원격계측식 특성 모니터 전송기 전자회로에 의해 사용자는 통보받는다. 표시자는 또한, 사용자에게, 어느 센서들이 여전히 기능하고 있는지 및/또는 여전히 기능하고 있는 센서수를 통보할 수 있다. 다른 특정 실시양태에서, 센서 신호는 평균화 또는 기타의 수단에 의해 결합될 수 있다. 센서 신호들 사이의 차이가 임계치를 초과하면, 사용자는 적어도 하나의 센서를 재보정하거나 교체할 것을 경고받는다. 다른 대안적 실시양태에서, 하나보다 많은 글루코스 센서가 이용되고, 글루코스 센서들은 동일한 설계가 아니다. 예를 들어, 내부 글루코스 센서와 외부 글루코스 센서가 이용되어 혈액 글루코스를 동시에 측정할 수 있다.
대안적 실시양태에서, 다른 연속 혈액 글루코스 센서와 센서 세트가 이용될 수 있다. 특정한 대안적 실시양태에서, 센서 시스템은, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 발명의 명칭이 "INSERTION SET WITH MICROPIERCING MEMBERS AND METHODS OF USING THE SAME"인 1999년 12월 13일 출원된 미국 특허 출원 번호 제09/460,121호에서 설명되는 것과 같은 마이크로 바늘 분석 샘플링 장치이거나, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 미국 특허 제5,497,772; 5,660,163; 5,791,344; 및 5,569,186호에서 설명되는 내부 글루코스 센서 및/또는 미국 특허 제6,011,984호에서 설명되는 것과 같은 형광을 이용하는 글루코스 센서이다. 다른 대안적 실시양태에서, 센서 시스템은, 특허 협력 조약 공개 WO 99/29230호에서 설명되는 것, 광빔, 도전율, 제트 샘플링, 마이크로 투석, 마이크로 천공, 초음파 샘플링, 역방향 이온도입 등과 같은 기타의 감지 기술을 이용한다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 작동 전극 WRK만이 피하 조직에 위치하여 ISF와 접촉하며, 계수기 전극 CNT와 기준 전극 REF는 신체 외부에 위치하여 피부와 접촉한다. 특성 실시양태에서, 도 34a에 도시된 바와 같이, 계수기 전극 CNT와 기준 전극 REF는 모니터 하우징(518)의 표면 상에 위치하고 원격계측식 특성 모니터의 일부로서 피부에 고정된다. 다른 특정 실시양태에서, 계수기 전극 CNT와 기준 전극 REF는, 전극에 와이어를 연결하고 전극을 피부에 테이핑하는 것, 피부에 접촉하는 손목시계의 하부에 전극을 포함시키는 것 등과 같은 기타의 장치를 이용하여 피부에 고정된다. 더 많은 대안적 실시양태에서, 하나보다 많은 작동 전극 WRK가 잉여용으로 피하 조직에 배치된다. 추가의 대안적 실시양태에서, 계수기 전극은 이용되지 않고, 기준 전극 REF는 피부와 접촉하여 신체 외부에 위치하며, 하나 이상의 작동 전극 WRK가 ISF에 위치한다. 기준 전극 REF를 모니터 하우징(520)에 위치시킴으로써 구현된 본 실시양태의 일례가 도 34b에 도시되어 있다. 다른 실시양태에서, ISF는 개체의 신체로부터 채취되어 신체 내에 임플란트되지 않는 외부 센서를 거쳐 흐른다.
센서 케이블
특정 실시양태에서, 센서 케이블(32)은, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 발명의 명칭이 "TEST PLUG AND CABLE FOR A GLUCOSE MONITOR"인, 1999년 2월 25일 출원된 미국 특허 출원 번호 제60/121,656호에 설명된 유형이다. 다른 실시양태에서, nA 전류를 운반하기 위한 차폐된 저소음 케이블 등의, 다른 케이블이 이용될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 짧은 케이블이 이용되거나 케이블의 필요없이 센서가 직접 장치에 접속될 수 있다.
원격계측식 특성 모니터 전송기
바람직한 실시양태에서, 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)는, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 발명의 명칭이 "TELEMETERED CHARACTERISTIC MONITOR SYSTEM AND METHOD OF USING THE SAME"인, 1999년 12월 17일 출원된 (발명의 명칭이 "TELEMETERED CHARACTERISTIC MONITOR SYSTEM"인 PCT 출원 WO 00/19887로서 공개된) 미국 특허 출원 번호 제09/465,715호에서 설명되는 유형이며, 도 3a 및 도 3b에 도시된 바와 같이 센서 세트(28)에 접속된다.
대안적 실시양태에서, 센서 케이블(32)은 도 8a에 도시된 바와 같이 주입 장치 하우징에 직접 접속되어, 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)에 대한 필요성을 제거한다. 주입 장치는 센서(26)를 작동시키고 센서 신호 값을 저장하기 위해 전원과 전기 성분들을 포함한다.
다른 대안적 실시양태에서, 원격계측식 특성 모니터 전송기는, 추가의 센서 데이터에 대한 요청 또는 업데이트를 수신하거나 정보가 정확히 수신되었음을 나타내는 확인(핸드쉐이크 신호)을 수신하는 수신기를 포함한다. 구체적으로는, 원격계측식 특성 모니터 전송기가 주입 장치로부터 확인 신호를 수신하지 않으면, 원격계측식 특성 모니터 전송기는 그 정보를 재전송한다. 특정한 대안적 실시양태에서, 주입 장치는 주기적 기반으로 혈액 글루코스 값이나 기타의 정보를 수신할 것을 예상한다. 요구될 때 예상된 정보가 공급되지 않으면, 주입 장치는 "웨이크-업" 신호를 원격계측식 특성 모니터 전송기에 전송하여 정보를 재전송하게 한다.
인슐린 전달 시스템
주입 장치
일단 센서 신호(16)가 제어기(12)를 통해 수신 및 처리되고 나면, 명령(22)이 생성되어 주입 장치(34)를 작동시킨다. 바람직한 실시양태에서, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 미국 특허 번호 제4,562,751; 4,678,408; 4,685,903; 및 발명의 명칭이 "EXTERNAL INFUSION DEVICE WITH REMOTE PROGRAMMING, BOLUS ESTIMATOR AND/OR VIBRATION CAPABILITIES"인 (PCT 출원 WO 00/10628로서 공개된) 1999년 6월 17일 출원된 미국 특허 출원 번호 제09/334,858호에 개괄적으로 설명된 바와 같은, 외부 유형의 반자동 약물 주입 장치가 이용된다. 대안적 실시양태에서, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 미국 특허 번호 제4,373,527 및 제4,573,994호에서 개괄적으로 설명되는 바와 같은, 자동화된 임플란트가능한 주입 세트가 이용된다.
인슐린
바람직한 실시양태에서, 주입 장치 저장소(50)는 신체(20) 내에 주입될 HUMALOG® lispro 인슐린을 포함한다. 대안적으로, HUMALIN®, 인간 인슐린, 소 인슐린, 돼지 인슐린, 그 유사체, 또는 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 발명의 명칭이 "METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE DELIVERY OF MONOMERIC PROTEINS"인 미국 특허 번호 제5,807,315호와 발명의 명칭이 "MIXED BUFFER SYSTEM FOR STABILIZING POLYPEPTIDE FORMULATIONS"인 2000년 1월 24일 출원된 미국 특허 출원 번호 제60/177,897호에서 설명된 인슐린 유형과 같은 기타의 인슐린 등의, 다른 형태의 인슐린이 이용될 수 있다. 추가의 대안적 실시양태에서, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 발명의 명칭이 "MULTIPLE AGENT DIABETES THERAPY"인 1999년 6월 25일 출원된 미국 특허 출원 번호 제09/334,676호에서 설명된 폴리펩타이드, 및 발명의 명칭이 "DEVICE AND METHOD FOR INFUSION OF SMALL MOLECULE INSULIN MIMETIC MATERIALS"인 2000년 5월 8일 출원된 미국 특허 출원 번호 제09/566,877호에서 설명되는 작은 분자 인슐린 유사체 재료 등의, 다른 성분들이 인슐린에 첨가된다.
주입 튜브
바람직한 실시양태에서, 주입 튜브(36)는 인슐린(24)을 주입 장치(34)로부터 주입 세트(38)로 운반하는데 이용된다. 대안적 실시양태에서, 주입 튜브는 인슐린(24)을 주입 장치(34)로부터 신체(20) 내에 직접 운반한다. 추가의 대안적 실시양태에서, 예를 들어, 주입 장치가 피부에 직접 부착되어 있고 인슐린(24)이 주입 장치로부터 캐뉼라 또는 바늘을 통해 직접 신체 내로 흐른다면, 아무런 주입 튜브도 필요하지 않다. 다른 대안적 실시양태에서, 주입 장치는 신체 내부에 있고 주입 장치 위치로부터 인슐린을 멀리 운반하기 위해 주입 튜브가 이용되거나 이용되지 않을 수도 있다.
주입 세트
바람직한 실시양태에서, 주입 세트(38)는, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 발명의 명칭이 "SOFT CANNULA SUBCUTANEOUS INJECTION SET"인 미국 특허 번호 제4,755,173호에 설명된 유형이다. 대안적 실시양태에서, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 미국 특허 번호 제4,373,527 및 제4,573,994호에서 설명되는 다른 주입 세트가 이용된다. 대안적 실시양태에서, 디세트로닉(Disetronic)사의 래피드 세트, 미니메드사의 실루엣(Silhouette) 등과 같은 다른 주입 세트가 이용될 수도 있다. 추가의 대안적 실시양태에서, 예를 들어, 주입 장치가 내부 주입 장치이거나 주입 장치가 피부에 직접 부착된다면, 아무런 주입 세트도 요구되지 않는다.
보충 장치에서의 구성
추가의 대안적 실시양태에서, 프리-필터, 필터, 보정기 및/또는 제어기(12)는, 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)와 주입 장치(34) 양쪽 모두와 통신하는 보충 장치 내에 위치한다. 보충 장치의 예로서는, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 발명의 명칭이 "HANDHELD PERSONAL DATA ASSISTANT (PDA) WITH A MEDICAL DEVICE AND METHOD OF USING THE SAME"인, 2000년 1월 20일 출원된 미국 특허 출원 번호 제09/487,423호에 설명된 휴대용 개인 디지털 보조기, 컴퓨터, 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)에 부착될 수 있는 모듈, 주입 장치(34)에 부착될 수 있는 모듈, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 발명의 명칭이 "EXTERNAL INFUSION DEVICE WITH REMOTE PROGRAMMING, BOLUS ESTIMATOR AND/OR VIBRATION CAPABILITIES"인, 1999년 6월 17일 출원된 (PCT 출원 WO 00/10628으로서 공개된) 미국 특허 출원 번호 제09/334,858호에 설명된 RF 프로그래머 등이 포함된다. 특정 실시양태에서, 보충 장치는, 포스트-보정 필터, 디스플레이, 레코더, 및/또는 혈액 글루코스 계측기를 포함한다. 추가의 대안적 실시양태에서, 보충 장치는, 버턴, 키보드, 터치스크린 등과 같은, 사용자가 주입 장치(34) 및/또는 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)에 전달될 정보를 추가 또는 수정하기 위한 방법을 포함한다.
특정한 대안적 실시양태에서, 보충 장치는, 분석 모니터 및 RF 프로그래머와 조합한 컴퓨터이다. 분석 모니터는 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)로부터 RF 신호를 수신하고, 신호를 저장하며, 필요할 때 이들을 컴퓨터에 다운로드한다. RF 프로그래머는 제어 신호를 주입 장치(34)에 전송하여 인슐린 주입 비율을 재프로그램한다. 분석 모니터와 RF 프로그래머 양쪽 모두는 별개의 통신 스테이션 내에 배치된다. 통신 스테이션은 분석 모니터 및 RF 프로그래머와 통신하기 위해 IR 전송기와 IR 수신기를 포함한다. 센서 신호 값은 원격계측식 특성 모니터 전송기(30)를 통해 통신 스테이션들 중 하나에 위치한 분석 모니터에 전송된다. 그 다음, 센서 신호 값은 제1 통신 스테이션 내의 IR 수신기를 통해 그리고 컴퓨터에 전달된다. 컴퓨터는, 하나 이상의 필터, 보정기, 및 제어기를 통해 센서 신호 값을 처리하여 명령(22)을 생성한다. 명령은 제2 통신 스테이션에 전송되고, 통신 스테이션 내의 IR 전송기에 의해 RF 프로그래머에 전송된다. 마지막으로, RF 프로그래머는 명령(22)을 주입 장치(34)에 전송한다. 통신 스테이션, 분석 모니터, 및 주입 장치(34)는, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 발명의 명칭이 "COMMUNICATION STATION FOR INTERFACING WITH AN INFUSION PUMP, ANALYTE MONITOR, ANALYTE METER OR THE LIKE"인 1999년 9월 29일 출원된 (PCT 출원 WO 00/18449로서 공개된) 미국 특허 출원 번호 제09/409,014호에서 설명된 유형일 수 있다. 대안적으로, RF 프로그래머는 생략되고 주입 장치는 통신 스테이션 내에 위치할 수도 있고, 또는 주입 장치는 RF 프로그래머 및/또는 통신 스테이션의 이용없이 명령을 수신할 수도 있다.
야간 폐쇄-루프 시스템
여기서 설명된 유형의 폐쇄-루프 인슐린 전달 시스템은 안전하고 예측가능한 방식으로 환자의 신체로의 인슐린의 전달을 조절하기 위해 다양한 제어 알고리즘을 이용할 수 있다. 폐쇄-루프 인슐린 주입 시스템의 야간 작동은, 환자, 사용자, 또는 간호사 상호작용에 의존할 필요가 없는 자동화된 방식으로 주의깊게 제어되어야 한다. 이 점에서, 다수의 보호수단이 시스템에 구현될 수 있다. 이들 보호수단은, 이용가능한 글루코오스 센서 판독치를 제공하고, 센서 판독치의 정확도를 평가하고, 가능한 센서 과판독 조건에 기초하여 인슐린 전달을 제약하기 위함이다. 이들 보호수단은 사용자를 경계시키고 환자가 적절한 작동을 취하는 것을 허용한다. 따라서, 이들 보호수단은 야간 폐쇄-루프 제어의 잠재적 위험을 완화시킬 것이다.
시스템에 의해 이용되는 제어 알고리즘은, 이것이 인슐린 분비를 금지하는 인슐린의 효과를 에뮬레이팅한다는 점에서 한 유형의 보호수단인 것으로 간주될 수 있다. 시스템은 또한 센서 성능 보호수단을 구현할 수 있다. 예를 들어, 폐쇄-루프 개시 알고리즘은 최근의 보정 계수를 계산함으로써 시스템이 폐쇄-루프 모드에 진입할 수 있는지를 결정한다. 개시 알고리즘은 최근의 보정 계수와 이전의 보정 계수 사이의 시간을 검사하고 판독치들 사이의 상대적 센서 오차를 결정한다. 센서 보호수단의 또 다른 예로서, 시스템은 폐쇄-루프 모드 동안에 모델 감독자를 채용할 수 있다. 모델 감독자는, 실제의 센서 글루코스 값에 대비하여 실시간으로 모델-예측된 센서 글루코스 값을 비교함으로써 센서 글루코스 판독치가 야간 폐쇄-루프 모드 동안의 이용에 충분한지를 검사한다. 모델-예측된 글루코스 값과 실제의 값이 상당히 다르다면, 시스템은 고장난 센서를 나타내는 고장-예방 경고를 트리거한다. 이 고장-예방 경고는, 센서 드리프트, 센서 제거, 센서 압축 아티팩트 등의 다수의 센서 문제에 응답하여 생성될 수 있다.
시스템은 또한 목표 글루코스 수준 보호수단을 구현할 수 있다. 이 점에서, 시동 알고리즘이 배치되어 폐쇄-루프 모드에 있는 동안 목표 글루코스 수준을 점진적으로 조정함으로써 개방-루프 모드와 폐쇄-루프 모드 사이의 평활한 천이를 제공할 수 있다. 조정된 목표 글루코스는 조정된 목표 글루코스가 특정한 설정점에 수렴할 때까지 폐쇄-루프 제어 알고리즘에 의해 이용된다. 그 때, 설정점은 폐쇄-루프 동안 미래의 용량 계산에 이용될 수 있다.
시스템은 인슐린 전달 및 센서 성능 보호수단으로서 적어도 하나의 인슐린 한계를 이용할 수 있다. 이 정황에서, 인슐린 한계는, 잠재적 센서 고장으로 인해 폐쇄-루프 제어 시스템에 의한 인슐린의 과전달을 피하기 위하여 임의의 시간에 환자에게 전달되는 인슐린의 최대량을 제약한다. 사실상, 인슐린 한계는 각 환자에게 특유한 값이며, 환자의 기저 비율, 공복 혈액 글루코스, 및 인슐린 감도에 기초하여 계산된다.
시스템은 또한 하나 이상의 인슐린 전달 보호수단을 채용할 수 있다. 예를 들어, 인슐린 전달 타임아웃은 환자가 연장된 기간 동안 인슐린 한계에서 인슐린을 수신하고 있는지를 (폐쇄-루프 동안 작동 동안에) 지속적으로 모니터링하고, 만일 그렇다면, 고장-예방 경고를 트리거한다. 이 보호장치는 또한, 시스템이 연장된 기간 동안 인슐린을 전달하고 있지 않은지를 모니터링하며, 만일 그렇다면, 고장-예방 경고를 트리거한다. 보정 볼루스는 또 다른 인슐린 전달 보호수단이다. 시스템은, 환자가 지정된 혈액 글루코스 임계치 위에 있다면 폐쇄-루프 모드의 시작에서 고혈당을 완화하기 위한 인슐린 볼루스 용량을 계산한다. 결정은, 폐쇄-루프 모드의 시작시에 혈액 글루코스 계측기 판독치를 획득함으로써 달성될 수 있다. 보정 볼루스는, 환자의 인슐린 감도, 인슐린 온 보드(IOB)의 양, 및 글루코스 목표에 기초하여 계산된다. 인슐린 온 보드(IOB) 보상은 또한 또 다른 인슐린 전달 보호수단이다. IOB 보상은, 시스템이 IOB를 효과적으로 감안하도록, 투여되는 수동 볼루스에 관한 인슐린 온 보드의 양을 추정한다. 이 점에서, 수동 볼루스는 PID-IFB 제어 알고리즘에 의해 계산되는 인슐린 용량으로부터 감산될 수 있다.
시스템은 또한 하나 이상의 통신 보호수단을 구현할 수 있다. 예를 들어, "분실 센서 전송" 특성은 제어기에 의해 수신되고 있는 데이터를 지속적으로 모니터링한다. 총 15분 미만의 작동 시간에 이르는 분실 데이터 패킷의 경우, 시스템은 폐쇄-루프 모드에 머문다. 그러나, 이 시간 동안, 시스템은 계속해서 마지막 유효 센서 글루코스 값에 기초하여 폐쇄-루프 제어 알고리즘을 이용하여 인슐린 용량을 계산한다. 총 15-60분에 이르는 분실 데이터 패킷의 경우, 보호수단은, 환자의 야간 기저 비율의 절반으로서 정의되는, 미리프로그램된 안전한 기저 비율로 스위칭할 것이다. 제어기가 안전 기저 비율 시간프레임 동안에 데이터 패킷의 수신을 개시한다면, 시스템은 다시 한번 폐쇄-루프 모드로 스위칭할 것이다. 60분 이상에 이르는 분실 데이터 패킷의 경우, 시스템은 개방-루프 모드로 스위칭하여 (간호사에 의해 설정될 수 있는) 미리프로그램된 기저 비율을 전달할 것이다.
이하에서 더 상세히 설명되는 예시의 폐쇄-루프 제어 알고리즘, 방법론, 및 기술은 본 개시의 선행 절들에서 제시된 유형의 PID 제어 알고리즘에 기초할 수 있다. 특정 실시양태에서, 폐쇄-루프 제어 알고리즘은 PID 인슐린 피드백(PID-IFB) 제어 알고리즘을 이용한다. 더 구체적으로는, PID-IFB 제어 알고리즘은, 야간 이용 동안(및/또는 다른 이용 기간 동안)에 적용될 수 있는 추가의 보호수단을 나타내는 다른 알고리즘, 프로세스, 및 제어와 협력한다. 이들 추가의 보호수단은, 제한없이, "인슐린 제한" 파라미터의 이용; 글루코스 센서 보정에 기초한 폐쇄-루프 개시 회로; 인슐린 온 보드(IOB) 보상 알고리즘; 분실 전송의 모니터링; 및 예측된 센서 글루코스에 대비한 센서 글루코스의 모니터링을 포함할 수 있다.
실제로, 인슐린 제한 파라미터에 대한 최적의 또는 원하는 설정이 결정될 수 있다. 이 점에서, 인슐린 제한 파라미터는 각 환자에 대한 제어기 로직으로의 입력으로서 역할하며, 잠재적 센서 오류에 기인한 제어기에 의한 인슐린의 과전달을 피하기 위한 추가의 보호수단 특성로서 인슐린 전달 속도에 상한을 설정한다. 특정 실시양태에서, 인슐린 제한 파라미터는 환자의 기저 비율, 공복 혈액 글루코스, 및 인슐린 감도로부터 계산된다.
다시 도 1을 참조하면, 폐쇄-루프 시스템은 일반적으로, 글루코스 센서 시스템(10), 제어기(12), 및 인슐린 전달 시스템(14)을 포함한다. 도 1은 이들 주요 요소들을 별개의 블록으로서 도시하고 있지만, 시스템의 실시양태는 예시된 블록들 중 2개 이상을 단일의 물리적 성분으로 결합할 수도 있다. 예를 들어, 폐쇄-루프 시스템의 임상 시험 구성은, (인슐린 전달 시스템(14)에 대응하는) 전통적인 환자-착용 주입 펌프, (글루코스 센서 시스템(10)에 대응하는) 종래의 연속 글루코스 센서/전송기 어셈블리, 및 (제어기(12)에 대응하는) 적절히 작성된 소프트웨어 애플리케이션이 설치된 모바일 컴퓨팅 장치를 포함할 수 있다. 모바일 컴퓨팅 장치는, 예를 들어, 스마트폰; 태블릿 컴퓨터; 넷북 컴퓨터; 디지털 매체 재생기; 핸드헬드 비디오 게임 장치 등일 수 있다. 원하는 폐쇄-루프 제어 기능은 모바일 컴퓨팅 장치에서 실행하도록 설계된 하나 이상의 컴퓨터-실행가능한 프로그램 또는 애플리케이션에 의해 실행될 수 있다는 점을 이해해야 한다. 임상 시험 구성은 또한, (Wi-Fi 또는 BLUETOOTH 데이터 통신 프로토콜 등의 표준 무선 데이터 통신 기술을 이용할 수 있는) 모바일 컴퓨팅 장치와 (모바일 컴퓨팅 장치와 대개는 비호환되는 전용 데이터 통신 프로토콜을 이용할 수 있는) 글루코스 센서 시스템(10) 사이에서 데이터 통신 인터페이스로서 역할하는 변환기 장치를 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 글루코스 센서 시스템(10)의 기능은 인슐린 전달 시스템(14) 내에 아마도 인슐린 전달 시스템(14)의 하우징에 부착되는 1회용 교환가능한 모듈로서 통합될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제어기(12)의 기능은, 환자가 분리된 별개의 제어기 장치가 휴대할 필요가 없도록 인슐린 전달 시스템(14) 내에 병합될 수 있다. 사실상, 제어기(12)에 의해 이용되는 제어 소프트웨어는 인슐린 주입 펌프, 펌프 모니터 장치 등에서의 설치를 위해 포팅(port)되어 원한다면 이들 장치들에서 제어기(12)의 기능을 구현할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 인슐린 전달 시스템(14), 글루코스 센서 시스템(10), 및 제어기(12)의 기능을 수용하도록 단일의 하드웨어 장치 플랫폼이 적절히 설계될 수 있다. 본 개시에 의해 이들 및 다른 가능한 구현들도 고려될 수 있고, 폐쇄-루프 시스템이 구성되고 배치되는 특정한 방식은 여기서 설명된 폐쇄-루프 제어 기술의 범위나 응용을 제한하거나 기타의 방식으로 제약하고자 함이 아니다.
도 1에는 도시되어 있지 않지만, 폐쇄-루프 시스템은, 글루코스 센서 시스템(10)이 보정될 수 있도록, 측정된 BG 값을 제어기(12)에 및/또는 인슐린 전달 시스템(14)에 제공하는 종래의 혈액 글루코스 계측기(예를 들어, 핑거 스틱 장치)를 포함하거나 이와 협력할 수 있다. 특정 실시양태에서, 측정된 BG 값은 인슐린 전달 시스템(14)에 전송되고, 인슐린 전달 시스템(14)은, 차례로, BG 값, 센서 보정 계수, 및 보정 시간을 제어기(12)에 전송한다. 제어기(12)는 시스템이 폐쇄-루프 작동 모드에 진입할 수 있는지의 여부를 결정하기 위해 수신된 정보를 처리 및 분석할 수 있다. 이 점에서, 제어기(12)는, 시스템이 폐쇄-루프 모드에 진입하는 것을 허용하기 이전에 글루코스 센서 시스템(10)의 보정이 허용가능한 범위 내에 있다는 것을 보장하기 위해 검사할 수 있다.
폐쇄-루프 모드에 진입한 후에, 인슐린 전달 시스템(14)은, 사전결정된 스케쥴에 따라, 예를 들어, 5분 간격으로, 센서 글루코스(SG) 값, 센서 Isig 값, 보정 계수, "전달된 인슐린" 값, 및 필요하다면 기타의 데이터를 제어기(12)에 전송한다. 제어기(12)는, 환자를 목적 글루코스 설정점에 유지하기 위해 폐쇄-루프 알고리즘에 기초하여 원하는 인슐린 용량을 결정하고, 적절한 제어 데이터와 명령어를 인슐린 전달 시스템(14)에 전달한다. 인슐린 전달 시스템(14)은 응답하여 제어기(12)에 의해 명시된 인슐린 용량을 사용자에게 전달한다.
도 49는 폐쇄-루프 시스템 제어기(900)의 실시양태의 처리 모듈과 알고리즘을 나타내는 블록도이고, 도 50은, 인슐린 전달 시스템(14)을 제어하기 위해 제어기(900)에 의해 적어도 부분적으로 수행될 수 있는 제어 프로세스(1000)의 실시양태를 나타내는 플로차트이다. 도 1에 도시된 제어기(12)는 도 49에 도시된 것에 따라 구성될 수 있다. 도 49는 제어기(900)의 특정 입력과 출력을 개략적으로 도시하고, 여기서, 평행 사변형은 입력을 나타내고, 타원형은 출력을 나타내며, 직사각형은 제어기(900)의 다양한 기능 모듈을 나타낸다. 이 설명의 문맥에서, "기능 모듈"은, 임의의 프로세스, 기술, 방법, 알고리즘, 컴퓨터-실행가능한 프로그램 로직 등일 수 있다. 이 점에서, 제어기(900)는, 적어도 하나의 프로세서 장치를 갖춘 프로세서 아키텍처, 및 프로세서 아키텍처와 협력적으로 연관된 적어도 하나의 메모리 요소를 갖는 임의의 전자 장치로서 실현될 수 있다. 프로세서 아키텍처는, 적어도 하나의 메모리 요소에 저장된 프로세서-실행가능한 명령어를 실행하여 제어기(900)가 여기서 상세히 설명된 다양한 제어 작동 및 방법을 수행할 수 있게 하도록 적절히 구성된다.
제어기(900)를 구현하는 호스트 전자 장치는 인슐린 주입 장치에 대한 모니터 장치로서 구현될 수 있고, 여기서, 모니터 장치와 인슐린 주입 장치는 2개의 물리적으로 구분된 하드웨어 장치이다. 시스템의 또 다른 실시양태에서, 제어기(900)를 구현하는 호스트 전자 장치는 휴대형 무선 장치로서 실현될 수 있고, 여기서, 휴대형 무선 장치와 인슐린 주입 장치는 2개의 물리적으로 구분된 하드웨어 장치이다. 이 정황에서 휴대 무선 장치는, 제한없이, 모바일 전화 장치; 태블릿 컴퓨터 장치; 랩탑 컴퓨터 장치; 휴대 비디오 게임 장치; 디지털 매체 재생기 장치; 휴대 의료 장치 등일 수 있다. 또 다른 시스템 실시양태에서, 호스트 전자 장치와 인슐린 주입 장치는 물리적으로 및 기능적으로 하나의 하드웨어 장치로 통합된다. 이러한 실시양태에서, 인슐린 주입 장치는 본원에서 제시된 제어기(900)의 기능을 포함할 것이다.
제어기(900)의 특정 실시양태는, 야간 폐쇄-루프 작동 모드 동안에 환자를 목적 글루코스 설정점에 유지하기 위해 전달될 인슐린 용량을 결정하도록 설계되고 구성된 복수의 협력 기능 모듈들을 포함한다. 이 점에서, 제어기(900)의 예시된 실시양태는, 제한없이, 다음과 같은 기능 모듈들을 포함할 수 있다: 폐쇄-루프 개시 모듈(902); 시동 모듈(904); 비례 적분 미분 인슐린 피드백(PID-IFB) 제어 모듈(906); 인슐린 제한 모듈(908); 인슐린 온 보드(IOB) 보상 모듈(910); 인슐린 전달 타임아웃 모듈(912); 모델 감독자 모듈(914); 및 분실 전송 모듈(916)을 포함할 수 있다.
도 50을 참조하면, 제어 프로세스(1000)는 폐쇄-루프 작동 모드에 진입하는 것이 바람직할 때 임의의 시간에 시작할 수 있다. 따라서, 제어 프로세스(1000)는, 사용자-개시형 명령에 응답하여, 대개 폐쇄-루프 작동을 나타내는 작동 조건(예를 들어, 수면)의 검출에 응답하여 등등에 의해 시작할 수 있다. 제어 프로세스(1000)의 특정 실시양태는, 시스템이 폐쇄-루프 작동 모드에 진입하는 것이 허용되어 있는지의 여부를 확인하기 위해 하나 이상의 시스템 검사(태스크(1002))와 함께 시작할 수 있다. 이 특정한 예는 시스템이 폐쇄-루프 모드로 진행하는 것을 허용하기 이전에 센서 보정 검사를 채용한다. 도 49를 참조하면, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 태스크(1002) 동안에 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 폐쇄-루프 개시를 방지하는 소정의 센서 성능 기준을 고려할 수 있다. 이러한 기준은, 제한 없이; (1) 보정이 안정적이지 않은 시동 동안; (2) 센서 감도가 상당히 변할 때; (3) 센서가 잠재적으로 무효한 계측기 판독치로 보정됨으로써 센서 감도를 상당히 변화시킬 때; (4) 지정된 기간에 걸쳐 이격된 다수의 가장 최근의 보정(예를 들어, 2개의 가장 최근의 보정)에 대한 센서와 계측기 사이의 부매칭을 야기할 수 있는 기타 임의의 상황을 포함할 수 있다.
폐쇄-루프 개시 모듈(902)의 예시된 실시양태는 적어도 다음과 같은 항목들을 입력으로서 수신한다: 계측기 (측정된) BG 값(920); 적어도 하나의 센서 보정 계수(922)(즉, 보정 측정치, 보정 데이터 등); 최근의 센서 Isig 값(924); 및 BG 값(920) 및 센서 보정 계수(922)와 연관된 보정 시간을 나타내는 타임스탬프 데이터(926). 이 입력 데이터의 일부 또는 전부는, 인슐린 전달 시스템(14)(도 1 참조), 변환기 장치, 모니터 장치, 또는 폐쇄-루프 시스템 내의 임의의 장치에 의해 직접 또는 간접으로 제공될 수 있다. 이 설명은, 새로운 센서 보정 계수(922)와 새로운 타임스탬프 데이터(926)가 각각의 측정된 BG 값(920)에 대해 생성된다고 가정하며, 여기서, 센서 보정 계수(922)는 환자를 모니터링하는데 이용되고 있는 글루코스 센서 시스템(10)(도 1 참조)의 보정과 연관된다. 특히, 센서 보정 계수는 계측기 BG 값(920) 및 그 대응하는 센서 Isig 값(924)에 기초할 수 있다.
폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 입력 데이터(현재 값과 이력 값 양쪽 모두)를 분석하여 시스템이 폐쇄-루프 모드에 진입하는 것이 허용되어 있는지의 여부를 결정한다. 예를 들어, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은, 2개의 연속된 보정 타임스탬프 값들 사이의 기간을 검사하고; 최근과 이전의 보정 계수 값들을 비교하는 등등을 수행할 수 있다. 폐쇄-루프 개시 모듈(902)의 "출력"은 시스템의 2개의 작동 모드에 대응한다. 더 구체적으로는, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 시스템이 개방-루프 모드에서의 작동을 유지할지(928) 또는 시스템이 폐쇄-루프 모드를 개시할지(930)를 제어한다.
도 50을 참조하면, 폐쇄-루프 모드가 허용되지 않는다면(질의 태스크(1004)의 "아니오" 분기), 제어 프로세스(1000)는 시스템이 개방-루프 모드에 머물도록(태스크(1006)) 시스템을 작동한다. 반면, 폐쇄-루프 모드가 허용된다면(질의 태스크(1004)의 "예" 분기), 제어 프로세스(1000)는 적절한 방식으로 폐쇄-루프 모드를 개시 및 시작(태스크(1008))할 수 있다. 다시 도 49를 참조하면, (필요하다면) 보정 볼루스(932)가 계산 및 전달되어 폐쇄-루프 모드의 개시에서 고혈당을 완화할 수 있다. 이 보정 볼루스(932)는, 측정된 계측기 판독치가 임계치 초과일 때 목표 혈액 글루코스 수준을 달성하기 위한 추가의 보호수단으로서 역할한다. 보정 볼루스가 요구된다고 제어 프로세스(1000)가 결정한다면, 폐쇄-루프 모드의 시초부터 인슐린 전달 시스템에 의한 실행을 위해 적절한 인슐린 용량 명령이 생성된다.
도 49를 참조하면, 시스템이 폐쇄-루프 작동 모드로 진행할 수 있다는 결정에 응답하여 시동 모듈(904)이 호출될 수 있다. 시스템이 폐쇄-루프 모드에 있다면, 제어기는 이하에서 설명되는 바와 같이 처리 및 이용될 수 있는 이력 데이터를 회수한다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 제어기는 (인슐린 전달 시스템으로부터, 모니터 등으로부터) 마지막 24 시간에 대한 데이터를 얻는다. 그 후, 제어기는 매 샘플링 기간마다 한번씩 데이터 패킷을 회수하여, 제한없이, 센서 글루코스(SG) 값; 센서 Isig 값; 센서 보정 계수; 전달된 인슐린의 양에 관련된 정보; 전달된 수동 볼루스에 관련된 정보; 및 센서 보정 계수를 얻는다. 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 수신된 정보는 다양한 보호수단에서 이용되어 최종 인슐린 용량을 결정할 수 있다.
시동 모듈(904)은 센서 글루코스(SG) 값(940)을 입력으로서 수신하고, 시동 모듈(904)의 기능은 폐쇄-루프 모드(930)의 개시에 응답하여 시작될 수 있다(이 트리거 메커니즘은 도 49에서 점선 화살표(942)로 표시됨). SG 값(940)은 글루코스 센서 시스템(10)에 의해 직접 제공되거나, 인슐린 전달 시스템(14), 변환기 장치, 또는 폐쇄-루프 시스템 내의 임의의 장치를 통해 간접으로 제공될 수도 있다(도 1 참조). 이 설명은, SG 값(940)들이 이용가능하게 되면 계속하는 방식으로 SG 값(940)들이 시동 모듈(904)에 의해 수신된다고 가정한다. 시동 모듈(904)은 또한, 제어기(900)에 의해 내부적으로 유지되고, 생성되고, 및/또는 제공될 수 있는, 목적 글루코스 설정점 값(944)을 이용할 수 있다. 본원에서 제시된 구현에 대해, 목적 글루코스 설정점 값(944)은 사용자가 명시할 수 있는 고정된(일정한) 값을 나타낸다(도 49는 목적 글루코스 설정점 값(944)을 파선으로 도시하여 이 값이 시스템에 의해 수신된 기능 모듈이나 데이터가 아니라 사용자-명시된 파라미터라는 것을 나타내고 있음).
특정 실시양태에서, 시동 모듈(904)은, PID-IFB 제어 모듈(906)에 대한 입력으로서 역할하는 최종 목적 글루코스 값(946)을 계산한다. 최종 목적 글루코스 값(946)은 시스템이 (최종 목적 글루코스 값(946)을 점진적으로 조정함으로써) 개방-루프 모드와 폐쇄-루프 모드 사이에서 더 평활한 천이를 할 수 있게 한다. 시동 모듈(904)은 목적 글루코스 설정점 값(944)을 이용하여 최종 목적 글루코스 값(946)을 계산할 수 있다. 이 점에서, 시동 모듈(904)은, 센서 글루코스가 소정의 임계치 위에 있다고 가정하여, 폐쇄-루프 모드의 시작에서 센서 글루코스 값과 동일한 수준까지 최종 목적 글루코스 값(946)을 상승시킨다. 시간이 경과함에 따라, 최종 목적 글루코스 값(946)은 목적 글루코스 설정점 값(944)까지 점진적으로 (대개는 약 2시간만에) 감소한다. 도 50을 참조하면, 제어 프로세스(1000)는 최종 목적 글루코스 값을 계산하고(태스크(1010)) 계속해서 최종 목적 글루코스 값에 적어도 부분적으로 기초하여 보상되지 않은 인슐린 주입 비율, PIDRate(n)을 계산한다(태스크(1012)). 이 예의 경우, 시동 모듈(904)은 태스크(1010) 동안에 포함될 수 있고, PID-IFB 제어 모듈(906)은 태스크(1012) 동안에 포함될 수 있다.
추가의 보호수단으로서, 인슐린 제한 모듈(908)은 PID-IFB 제어 모듈(906)과 협력하여, 기저 비율, 공복 혈액 글루코스, 및 인슐린 감도에 기초해 계산되는 인슐린 상한선을 제공한다. 이 인슐린 상한은, 잠재적 센서 오류로 인한 시스템에 의한 인슐린의 과전달을 피하기 위해 인슐린 전달 속도에 상한을 둔다.
PID-IFB 제어 모듈(906)은 도 1 내지 도 48을 참조하여 위에서 상세히 설명된 제어 프로세스를 실행하도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, PID-IFB 제어 모듈(906)은 적어도 다음과 같은 항목들을 입력으로서 수신한다: (SG 값의 변화율을 나타내는 변화율 값을 계산하는데 이용될 수 있는) SG 값(940); 현재의 센서 Isig 값(950); 현재의 센서 보정 계수(952); 및 전달된 인슐린의 양(954). PID-IFB 제어 모듈(906)로의 입력은, 인슐린 전달 시스템(14), 글루코스 센서 시스템(10), 변환기 장치, 모니터 장치, 및/또는 폐쇄-루프 시스템 내의 임의의 장치에 의해 직접 또는 간접으로 제공될 수 있다(도 1 참조). PID-IFB 제어 모듈(906)은, 혈당량을 달성하기 위하여, 현재 및 과거 SG 값(940), SG 변화율, 센서 Isig 값(950), 센서 보정 계수(952), 최종 목적 글루코스 값(946), 및 전달된 인슐린(954)에 기초하여 인슐린 주입 비율을 계산하도록 적절히 구성된다. 이들(및 아마도 기타의) 값들은, 이용가능하게 될 때 진행하는 방식으로, 예를 들어, 5분 간격으로 또는 임의의 원하는 스케쥴에 따라, PID-IFB 제어 모듈(906)에 의해 수신될 수 있다.
전달된 인슐린(954)은, 인슐린 전달 시스템에 의해 환자에게 전달된 인슐린의 양을 나타내는 파라미터 또는 값이다. 따라서, 전달된 인슐린(954)은 특정 기간에 걸쳐 전달된 최근의 볼루스(전형적으로 Unit으로)를 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, 전달된 인슐린(954)은, 제한없이, 1분; 5분; 30초; 또는 임의의 지정된 샘플링 시간일 수 있는, 마지막 샘플링 시간에 전달된 인슐린의 양에 대응한다. 전달된 인슐린(954)은 또한, 과거의 임의의 정의된 기간(예를 들어, 마지막 N 시간)에서의 기저 또는 볼루스나 마지막 샘플링 사이클에서 시스템에 의해 전달된 인슐린의 양으로서 전달 시스템에 의해 전달된 인슐린의 양을 나타낼 수 있다. 실제로, PID-IFB 제어 모듈(906)(및 IOB 보상 모듈(910))은 필요하다면 전달된 인슐린(954)에 대한 이력 값을 수집 및 저장하기 위해 "초기화"될 수 있다. 그 후, 전달된 인슐린(954)은, 단순히, 볼루스 또는 기저 채널에 의해 마지막 샘플링 기간 동안에 시스템에 의해 투여된 인슐린의 양을 나타낼 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, PID-IFB 제어 모듈(906)은, 환자-특유의 파라미터인, 인슐린 상한을 이용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 인슐린 상한은 사용자에 의해, 간호사 등에 의해 입력될 수 있다. 대안으로서, 인슐린 제한 모듈(908)은 원한다면 인슐린 상한을 계산하거나 기타의 방식으로 관리하는 책임을 질 수 있다. 인슐린 상한은, 잠재적 센서 오류로 인한 제어기(900)에 의한 인슐린의 과전달을 피하기 위한 추가 안전 특징로서 인슐린 전달 속도에 상한을 둔다. 따라서, PID-IFB 제어 모듈(906)이 인슐린 상한보다 높은 투여분을 추천한다면, 인슐린 제한은 전달되는 인슐린을 인슐린 제한값으로 제약한다. 추가로, 인슐린 제한은 PID의 적분 성분을 그 이전 값으로 "프리징"하여 적분 와인드업(windup)을 방지하고, 이것은 최대 값에 도달할 때까지 글루코스 오차의 연속 적분을 야기할 수 있다. 특정 실시양태에서, 인슐린 상한은 환자의 기저 비율의 5배로 설정된 디폴트 값을 가진다. 따라서, 최대값에 도달하면, PID-IFB 제어 알고리즘은 인슐린 투여분을 계산하는데 있어서 꽤 공격적일 것이다. 따라서, 적분 와인드업을 최소화하기 위해, (도 49에 도시된 바와 같이) 인슐린 제한은 다음 인슐린 투여분 계산에서의 이용을 위해 PID-IFB 제어 모듈(906)에 피드백된다.
PID-IFB 제어 모듈(906)은 앞서 설명된 바와 같이 작동하여 현재의 인슐린 투여분(958)을 출력값으로서 계산한다(현재의 인슐린 투여분(958)은, 여기서는, 보상되지 않은 인슐린 주입 비율, PIDRate(n)이라고도 함). 실제로, 현재의 인슐린 투여분(958)은 전형적으로 주입 비율(단위/시간)로서 표현된다. 본 설명의 정황에서, 현재의 인슐린 투여분(958)은, IOB 보상 모듈(910)에 의한 추가의 조정이나 보상을 거칠 수도 있는, 기준선 폐쇄-루프 주입 비율을 나타낼 수 있다. 다시 도 50을 참조하면, 제어 프로세스(1000)는, 보상되지 않은 인슐린 주입 비율에 적어도 부분적으로 기초하여, 조정된 인슐린 주입 비율 AdjustedRate(n)을 계산함으로써, "온 보드" 환자에 대한 인슐린을 보상할 수 있다(태스크 1014). 이 예의 경우, IOB 보상 모듈(910)은 태스크(1014) 동안에 포함될 수 있다.
IOB 보상 모듈(910)은 적어도 다음과 같은 항목들을 입력으로서 수신한다: 현재의 인슐린 용량(958); 및 전달된 수동 볼루스(960)에 관한 정보. 전달된 수동 볼루스(960)는, 인슐린 전달 시스템(14), 변환기 장치, 모니터 장치, 및/또는 폐쇄-루프 시스템 내의 임의의 장치에 의해 직접 또는 간접으로 제공될 수 있다(도 1 참조). 이 설명은, 전달된 수동 볼루스(960)가, 이용가능하게 될 때 진행하는 방식으로, 예를 들어, 5분 간격으로 또는 임의의 원하는 스케쥴에 따라, IOB 보상 모듈(910)에 의해 수신된다고 가정한다. IOB 보상 모듈(910)은, 제어기(900)에 의한 인슐린의 과전달 회피를 돕도록 최종 주입 비율을 보상하기 위하여 폐쇄-루프 작동 이전에 또는 폐쇄-루프 작동 동안에, 전달된 수동 볼루스에 기초하여 인슐린 온 보드를 추정하도록 적절하게 구성된다. 따라서, IOB 보상 모듈(910)의 출력은 최종 주입 비율(단위/시간)로서 표현된 최종 인슐린 용량(962)일 수 있다. 최종 인슐린 용량(962)은, 여기서는, 조정된 인슐린 주입 비율 AdjustedRate(n)이라고도 한다.
도 50을 참조하면, 제어 프로세스(1000)는, 조정된 인슐린 주입 비율 AdjustedRate(n)을 이용하여 사용자의 신체로의 인슐린의 전달을 조절하는 인슐린 주입 장치를 제어한다(태스크 1016). 특정 실시양태에서, 조정된 인슐린 주입 비율은 (무선 데이터 통신 등의) 적절한 방식으로 인슐린 주입 장치에 전달된다. 제어 프로세스(1000)는, 사용자 관여없이 필요하다면 사용자의 상태를 모니터링하고 인슐린을 전달하기 위해 반복적이고 계속 진행하는 방식으로 전술된 바와 같이 계속한다. 상기에서, 폐쇄-루프 작동 모드가 종료되어야 한다고 제어 프로세스(1000)가 결정한다면(질의 태스크 1018의 "예" 분기), 제어 프로세스(1000)는 시스템이 다시 개방-루프 모드로 스위칭하게 한다(태스크 1020). 폐쇄-루프 모드는, 사용자-개시형 명령에 응답하여, 대개 개방-루프 작동을 나타내는 작동 조건의 검출에 응답하여 등등에 의해 종료될 수 있다.
폐쇄-루프 모드가 계속되어야 한다고 질의 태스크(1018)가 결정한다면(질의 태스크 1018의 "아니오" 분기), 제어 프로세스(1000)는 제어 루틴의 또 다른 반복을 수행할 시간인지를 검사할 수 있다. 즉, 제어 프로세스(1000)는 다음 샘플링 시간을 검사할 수 있다(질의 태스크 1022). 다음 반복을 위한 시간이 되면, 제어 프로세스(1000)는 태스크(1010)으로 돌아가서 다음 세트의 데이터 값들과 함께 계산을 반복한다. 예를 들어, 제어 루틴의 다음 반복은, 제약없이, 다음과 같은 파라미터들의 일부 또는 전부의 현재 값을 얻고 처리할 수 있다: SG 값(940) SG 변화율; 센서 Isig 값(924); 전달된 인슐린의 양(954); 전달된 수동 볼루스(960). 이것은 제어 프로세스(1000)가, 사전결정된 스케쥴, 지정된 샘플링 비율 등에 따라 진행중인 방식으로 최종 인슐린 주입 비율을 조정하는 것을 허용한다.
인슐린 전달 타임아웃 모듈(912)은, 제어기에 의해 지정된 시간 동안 최대 인슐린 한계 또는 0 단위/시간의 최소 허용가능한 주입에서 환자가 지속적 인슐린 전달을 수신하고 있는지를 모니터링한다. 따라서, 인슐린 전달 타임아웃 모듈(912)은 전달된 인슐린(954)을 입력으로서 수신할 수 있다. 명시된 시간이 초과되면, 시스템은 고장-예방 경고(966)를 트리거할 것이다. 그러지 않다면, 시스템은 폐쇄-루프 작동 모드(968)에 머문다.
도 49로 되돌아가면, 모델 감독자 모듈(914)은 적어도 다음과 같은 입력을 수신한다: 전달된 인슐린(954); 센서 Isig 값(950); 및 하나 이상의 센서 보정 계수(952). 모델 감독자 모듈(914)로의 입력은, 인슐린 전달 시스템(14), 글루코스 센서 시스템(10), 변환기 장치, 모니터 장치, 및/또는 폐쇄-루프 시스템 내의 임의의 장치에 의해 직접 또는 간접으로 제공될 수 있다(도 1 참조). 모델 감독자 모듈(914)은, 전달된 인슐린(954), 센서 Isig 값(950), 및 센서 보정 계수(952)에 기초하여 실시간(또는 실질적으로 실시간)으로 사용자의 글루코스 농도를 추정하도록 적절하게 설계 및 구성된다. 모델 감독자 모듈(914)에 의해 이용되는 센서 보정 계수(952)는, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)에 의해 이용되는 센서 보정 계수(922)와 같다. 상기에서, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 한 특정한 시간에서 센서 보정 계수(922)를 이용하는 반면, 모델 감독자 모듈(914)은 폐쇄-루프 모드 동안에 진행중이고 지속적인 방식으로 센서 보정 계수(952)를 고려한다. 모델-예측된 글루코스와 센서 글루코스 값이 상당히 다르다면, 시스템은 폐쇄-루프 모드를 빠져 나올 것이다. 따라서, 모델 감독자 모듈(914)은 시스템이 폐쇄-루프 모드에 머물 것인지(974) 또는 개방-루프 모드로 스위칭할 것인지(976)를 조절한다.
분실 전송 모듈(916)은, 제한없이, 다음과 같은 것들을 모니터링하도록 적절하게 구성된다: 센서 Isig 값(950); SG 값(940); 및 센서 보정 계수(952). 더 구체적으로는, 분실 전송 모듈(916)은, 시스템이 필요한 정보 및 입력 값을 수송하는 데이터 패킷들을 수신하고 있는지를 검사하기 위해 지속적으로 모니터링한다. 총계가 하위 임계치 미만의 시간에 달하는(예를 들어, 15분) 분실 데이터 패킷의 경우, 시스템은, 도 49의 블록(980)에 표시된 바와 같이, 폐쇄-루프 모드에 머문다. 이 시간 동안에, 시스템은 계속해서 마지막 유효 센서 글루코스 값에 기초하여 폐쇄-루프 제어 방법을 이용하여 인슐린 용량을 계산할 것이다. 총계가 하위 임계치보다 길고 상위 임계치보다 짧은 시간에 달하는(예를 들어, 60분) 분실 데이터 패킷의 경우, 도 49의 블록(982)로 표시된 바와 같이, 분실 전송 모듈(916)은 시스템을 미리프로그램된 안전한 기저 비율로 스위칭할 것이다. 특정 실시양태에서, 이 안전한 기저 비율은 환자의 야간 기저 비율의 절반으로서 정의되고, 이 파라미터는 간호사 또는 의사에 의해 프로그램될 수 있다. 안전한 기저 비율이 실시되고 있는 동안 분실 전송 모듈(916)이 데이터 패킷의 수신을 시작한다면, 시스템은 다시 폐쇄-루프 모드로 스위칭될 것이다. 총계가 상위 임계치보다 많은 시간에 달하는 분실 데이터 패킷의 경우, 시스템은, 도 49의 블록(984)에 표시된 바와 같이, 개방-루프 모드로 스위칭될 것이다. 이 시점에서, 시스템은 미리프로그램된 개방-루프 야간 기저 비율을 전달하도록 제어될 것이다.
요약하면, 제어기(900)는, 적어도 최근의 계측기 BG 값(920), 센서 보정 계수(922), 및 보정 타임스탬프 데이터(926)에 응답하여 폐쇄-루프 모드로 진입할지를 결정한다. 제어기(900)는 폐쇄-루프 개시 모듈(902)을 이용하여 마지막 2개의 보정 값들 사이의 센서 보정 시간이 허용가능한 범위 내에 있는지, 및 2개의 보정 값들(최근 및 이전 값) 사이의 임의의 변화가 허용가능한지를 검사한다. 만일 그렇다면, 제어기(900)는 시스템을 폐쇄-루프 모드로 스위칭할 것이다. 일단 시스템이 폐쇄-루프 모드에 있게 되면, 제어기(900)는, 현재의 SG 값(940), 현재의 센서 Isig 값(950), 전달된 인슐린(954), 센서 보정 계수(952), 및 전달된 수동 볼루스(960)를 포함하는 데이터 패킷들을 주기적으로 (예를 들어, 5분마다) 수신할 것이다. 특정 실시양태에서, 제어기(900)에 의해 수신된 데이터 패킷들 각각은 이전 24-시간 기간 동안에 수집된 데이터를 포함한다.
시동 모듈(904)은 SG 값(940) 및 목적 글루코스 설정점 값(944)을 이용하여 최종 목적 글루코스 값(946)을 계산한다. 일부 실시양태에서, 목적 글루코스 설정점 값(944)는 120 mg/dL로 설정되지만, 원한다면 다른 설정이 이용될 수 있다(전형적인 설정 범위는, 예를 들어, 70-300 mg/dL일 수 있다). 이것은, 최종 목적 글루코스 값(946)을 점진적으로 조정함으로써 개방-루프와 폐쇄-루프 모드 사이의 더 평활한 천이를 야기한다. 최종 목적 글루코스 값(946)은, 최종 인슐린 투여분(962)을 계산하는 하나의 입력으로서 이용하기 위해 PID-IFB 제어 모듈(906)에 전송된다.
PID-IFB 제어 모듈(906)은, 혈당량을 달성하기 위하여, 최종 목적 글루코스 값(946), 현재 및 과거 SG 값(940), SG 변화율 값, 전달된 인슐린(954)을 이용해 인슐린 주입 비율(최종 인슐린 투여분(962))를 결정한다. 추가의 보호수단으로서, 인슐린 제한 모듈(908)로부터의 (환자의 기저 비율, 공복 혈액 글루코스, 및 인슐린 감도에 기초하여 계산된) 인슐린 상한이 각 환자에 대해 제어기(900)에 입력되어 인슐린 전달 비율에 상한을 설정해 제어기(900)에 의한 인슐린의 과전달을 피한다. PID-IFB 제어 모듈(906)은, 최종 인슐린 투여분(962)을 계산하기 위하여, 폐쇄-루프 작동 이전에 또는 폐쇄-루프 작동 동안에, 수동 볼루스로부터 인슐린 온 보드를 추정하는 IOB 보상 모듈(910) 최종 인슐린 투여분(962)을 전송하기 이전에 인슐린 상한을 고려한다. 최종 인슐린 투여분(962)은, 최종 인슐린 투여분(962)이 폐쇄-루프 작동 동안에 환자에게 전달될 수 있도록, 제어기(900)로부터 직접 또는 간접으로 인슐린 전달 시스템(14)에 전달될 수 있다.
소정의 기준이 만족되지 않을 때 시스템이 폐쇄-루프 모드를 벗어나도록, 추가의 보호수단이 구현되어 폐쇄-루프 작동 동안 시스템을 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 제어기(900)는, 지정된 개수보다 많은 연속된 데이터 패킷을 놓치면 시스템이 폐쇄-루프 모드를 벗어나도록 할 수 있다. 이것은, 제어기(900)는 대개 폐쇄-루프 작동 동안에 연속적 방식으로 (인슐린 전달 시스템(14)으로부터, 모니터로부터, 변환 장치 등으로부터) 데이터 패킷을 수신한다고 가정한다. 따라서, 제어기(900)가 임계치 개수보다 많은 연속된 데이터 패킷이 예상대로 수신되지 않는다는 것을 검출하면, 시스템은 폐쇄-루프 모드를 벗어나도록 명령받을 것이다. 이 기능은, 앞서 설명된 바와 같이, 분실 전송 모듈(916)과 연관된다.
또한, 모델 감독자 모듈(914)은, 전달된 인슐린(954), 센서 Isig 값(950), 및 센서 보정 계수(952)에 기초하여, 진행중인 방식으로 사용자의 글루코스 농도를 추정한다. 모델-예측된 글루코스와 센서 글루코스 값 사이의 차이가 기술된 임계치 초과일 때, 제어기(900)는 시스템이 폐쇄-루프 모드를 벗어나게 할 수 있다.
상기에서 요약된 바와 같이, 제어기(900)는 폐쇄-루프 작동 동안에 인슐린의 전달을 조절하도록 협력하는 다수의 모듈 또는 기능들 : 폐쇄-루프 개시 모듈(902); 시동 모듈(904); PID-IFB 모듈(906); 인슐린 제한 모듈(908); IOB 보상 모듈(910)을 채용한다. 또한, 제어기(900)는 폐쇄-루프 작동 동안 다양한 보호 기능을 수행하는 다수의 모듈을 채용할 수 있다. 이들 보호 모듈들은: 인슐린 전달 타임아웃 모듈(912); 모델 감독자 모듈(914); 및 분실 전송 모듈(916)을 포함할 수 있다.
폐쇄-루프 개시 모듈: 제1 표현
폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 센서 감도 변화를 검사하고, 시스템이 폐쇄-루프 모드에 진입하는 것이 허용되는지의 여부를 결정한다. 다시 도 49를 참조하면, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)에 대한 입력은, 계측기 BG 값(920), 센서 보정 계수(922), 및 보정 타임스탬프 데이터(926)를 포함한다. 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은, 센서 보정 계수 값(922)에 속하는 일련의 조건들 및 센서 보정 계수 값(922)이 얻어진 시간들을 검사한다. 모든 조건들이 만족된다면, 제어기(900)는 폐쇄-루프 작동 모드를 개시한다. 이 기준이 만족되지 않으면, 시스템은 개방-루프 작동 모드에 머물고, 제어기(900)는 새로운 센서 보정을 요청한다.
폐쇄-루프 개시 모듈(902)의 특정 실시양태는, 하나 이상의 기능, 알고리즘, 또는 방법을 실행하여 시스템이 폐쇄-루프 모드로 진행할 수 있는지의 여부를 결정한다. 이하에는 폐쇄-루프 개시 모듈(902)의 실시양태에 의해 이용되는 파라미터들과 변수들이 있다:
t = 폐쇄-루프 모드로의 진입을 시도한 시간;
최근 보정 계수 (CFR) = 가장 최근의 센서 보정 계수 (CF) 값;
tR = CFR이 얻어진 시간;
이전 보정 계수 (CFP) = CFR 이전의 마지막 CF 값;
tP = CFP가 얻어진 시간;
CFchange = 임의 쌍의 CF에 대한, 이전 CF로부터 현재 CF까지의 CF의 백분율 변화. CFchange는 다음과 같은 방정식에 따라 계산될 수 있다:
CFchange = (abs(CFcurrent - CFprevious)/CFprevious) * 100 (방정식 50)
tRecent = 폐쇄-루프 모드의 시작을 시도하기 전 가장 최근의 보정에 대한 시간 윈도우 (분)
tDiffmin = 최근의 보정과 최근의 보정 이전의 보정 사이의 최소 시간차 (분)
tDiffmax = 최근의 보정과 이전 보정 사이의 최대 시간차 (분)
CFmin = 최소 허용가능한 CF (mg/dL / nA)
CFmax = 최대 허용가능한 CF (mg/dL / nA)
CFprevious = CF 값의 쌍 내의 CFcurrent 이전의 CF 값
CFchangeTh = %로 된 허용가능한 CFchange에 임계치(mg/dL / nA)
일부 실시양태에서, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 일련의 처리 단계들의 형태로 구현된다. 이하에서 설명된 로직을 이용하여, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 시스템이 폐쇄-루프 모드에 진입하게 할지를 결정한다.
케이스 A
(tP가 시간 윈도우 (tR- tDiffmin : tR)에 있지 않다면), 이하의 로직이 검사된다.
(CFmin ≤ CFR ≤ CFmax)이면,
(t-tRecent ≤ tR ≤ t)이면,
(tR-tDiffmax ≤ tP ≤ tR-tDiffmin)이면,
(CFmax ≤ CFP ≤ CFmax)이면,
전술된 방정식 (50)에서 CFcurrent로서 CFR로 CFchange를, CFprevious로서 CFP로 CFchange를 계산.
(CFchange ≤ CFchangeTh)이면,
폐쇄-루프에 진입
이 때 폐쇄-루프에 진입할 수 없음
이 때 폐쇄-루프에 진입할 수 없음
이 때 폐쇄-루프에 진입할 수 없음
이 때 폐쇄-루프에 진입할 수 없음
폐쇄-루프에 진입할 수 없음
상기 조건들 중 어느 것도 만족되지 않는다면, 시스템은 개방-루프 모드에 머문다. 따라서, 폐쇄-루프 모드에 진입하기 위하여, 케이스 A(또는 이하에서 설명되는 케이스 B)에서 모든 조건들을 만족하는 새로운 보정(들)이 요구될 것이다.
케이스 B
(tP가 시간 윈도우 (tR-tDiffmin : tR) 내에 있다면),
CFV = 시간 윈도우 tR- tDiffmax : tR- tDiffmin 내의 가장 최근의 CF 값
tV = CFV가 얻어졌을 때의 시간
(CFmin ≤ CFR ≤ CFmax)이면,
이용가능한 CFV가 있다면
전술된 방정식 (50)에서 CFcurrent로서 CFR로 CFchange를, CFprevious로서 CFV로 CFchange를 계산.
(CFV , CFR 및 tV와 tR 사이의 모든 CF 값들이 범위 (CFmin:CFmax)에 놓이고 CFV와 CFR 사이의 CFchange가 ≤ CFchangeTh)이면
폐쇄-루프에 진입
이 때 폐쇄-루프에 진입할 수 없음
이 때 폐쇄-루프에 진입할 수 없음
이 때 폐쇄-루프에 진입할 수 없음
폐쇄-루프에 진입할 수 없음
상기 조건들 중 어느 것도 만족되지 않는다면, 시스템은 개방-루프 모드에 머문다. 따라서, 폐쇄-루프 모드에 진입하기 위하여, 케이스 A 또는 케이스 B에서 모든 조건들을 만족하는 새로운 보정(들)이 요구될 것이다.
폐쇄-루프 개시 모듈(902)의 특정 변형에 따르면, 시스템은 폐쇄-루프 모드에 진입할 때 계측기 BG 및 관련된 보정을 요청한다. 따라서, 이러한 대안적 실시양태에서, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 CFR을 계산하기 위해 계측기 BG 및 Isig를 이용한다. 따라서, 이러한 구현예에서, 센서 전류도 또한 폐쇄-루프 개시 모듈(902)에 대한 입력일 것이다. 따라서, CFR은 이제 폐쇄-루프 개시 모듈(902) 자체에 의해 계산되고 있기 때문에, 케이스 A 및 케이스 B에서의 조건들(즉, t-tRecent ≤ tR ≤ t인지의 검사)은 항상 만족될 것이다.
특정 구현예에서, 앞서 언급된 파라미터들 중 일부는 고정될 수 있다. 이 점에서, 실시양태에서 이하의 값들이 이용될 수 있다. 이들 값들은 단지 예시의 목적을 위해 제공되는 것이며, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)의 구현은 원한다면 상이한 값을 이용할 수도 있다는 점을 이해해야 한다.
tRecent = 120 분
tDiffmin = 120 분
tDiffmax = 480 분
CFmin = 2.5 mg/dL / nA
CFmax = 6 mg/dL / nA
폐쇄-루프 개시 모듈 : 제2 표현
일부 실시양태에 따르면, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)의 기능은 다음과 같이 표현될 수 있다. 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 일련의 케이스 단계들의 형태로 구현될 수 있다. 이 점에서, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 먼저, 가장 최근의 계측기 BG 및 Isig 값을 이용하여 이하의 방정식 A1에 도시된 바와 같이 최근의 보정 계수 값(CFR)을 계산한다:
Figure pct00091
(방정식 A1)
여기서, CFR은 최근의 보정 계수 값이고, meterBG는 계측기 BG 값이며, Isig는 센서 Isig 값이다. 방정식 A1 내의 "-2"는 보정 계수와 센서 글루코스를 계산할 때 보정 알고리즘에 의해 이용되는 상수 오프셋을 나타낸다.
케이스 C 또는 케이스 D에 대해 이하에서 설명된 로직을 이용하여, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 시스템이 폐쇄-루프 모드에 진입하게 할지를 결정한다. 각각의 케이스 조건은 가장 최근의 이전 보정 계수(CFP)가 얻어진 시간에 의존한다.
케이스 C
케이스 C는 이전 보정의 시간이 가장 최근의 보정 120분전 초과 이전인 시나리오에 대응한다. 또한, 최근의 보정 계수(CFR)와 이전 보정 계수(CFP)는 이하의 논리 식에 도시된 바와 같이 제한 내에 있다.
Figure pct00092
(방정식 A2)
Figure pct00093
(방정식 A3)
여기서, CFR은 최근의 보정 계수 값이고, CFP는 이전 보정 값이며, CFmin은 2.5 mg/dL / nA로서 설정되는 보정 계수에 대한 최소 값이고, CFmax는 6 mg/dL / nA로서 설정되는 보정 계수에 대한 최대 값이다.
케이스 C의 경우, 최근의 보정의 시간(tR)은 이하의 논리 식에 도시된 바와 같이 폐쇄-루프 개시의 시작의 2시간 이내에 있다.
t - tRecent ≤ tR ≤ t (방정식 A4)
여기서, tR은 최근의 보정의 시간이고, t는 폐쇄-루프 모드로의 진입을 시도하는 시간이며, tRecent는 (120분으로 설정되는) 폐쇄-루프 모드의 시작을 시도하기 이전에 가장 최근의 보정에 대한 시간 윈도우이다.
케이스 C의 경우, 이전 보정에 대한 시간(tP)은 이하의 논리 식에서 도시된 바와 같이 최근 보정 계수의 시간의 2시간 전과 8시간 전 사이에서 발생한다.
Figure pct00094
(방정식 A5)
여기서, tP는 이전 보정의 시간이고, tR은 CFR이 얻어진 시간이며, tDiffmax는 (480분(8시간)으로서 설정되는) 최근 보정과 이전 보정 사이의 최대 시간차이고, tDiffmin은 (120분(2시간)으로서 설정되는) 최근 보정과 최근 보정 이전의 보정 사이의 최소 시간차이다.
케이스 C의 경우, 보정 변화(CFchange)는 이하의 논리 식에서 도시된 바와 같이 35% 미만이고, 여기서, CFchange는 방정식 A6에 따라 계산된다.
Figure pct00095
(방정식 A6)
Figure pct00096
(방정식 A7)
여기서, CFchange는 임의 쌍의 보정 계수에 대한 이전 보정 계수로부터 현재의 보정 계수까지의 보정 계수에서의 백분율 변화이고, CFchangeTh는 (이 예의 경우 35%로 설정되는) 허용가능한 CFchange에 대한 임계치이며, CFR은 가장 최근의 보정 계수 값이고, CFP는 CFR 이전의 마지막 보정 계수 값이다.
케이스 C에 대해 상기 조건들 모두(방정식 A2-A7)가 만족된다면, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 (필요하다면) 보정 볼루스를 계산하기 위한 방법을 시작할 수 있다. 그러나, 임의의 조건이 만족되지 않는다면, 제어기(900)는 개방-루프 모드에 머문다. 따라서, 폐쇄-루프 모드에 진입하기 위하여, 케이스 C 또는 케이스 D에서 모든 조건들을 만족하는 새로운 보정(들)이 요구될 것이다.
케이스 D
케이스 D는 이전 보정 시간이 가장 최근의 보정 120분 미만 이전인 시나리오에 대응한다. 이전 보정이 최근 보정 2시간 미만 이전이라면, 추가의 이전 보정 계수(CFP2)가 분석에 포함된다. 이것은 폐쇄-루프 개시 모듈(902)이 적어도 2시간 시간 폭을 갖는 센서 감도를 평가하는 것을 허용한다.
케이스 D의 경우, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은, 이하의 논리 식에 도시된 바와 같이, 최근의 보정 계수(CFR)의 시간보다 2 내지 8 시간 이전의 이내에서 발생하는 선행 제2의 이전 보정 계수(CFP2)를 발견한다.
Figure pct00097
(방정식 A8)
여기서, tP2는, 제2의 이전 보정 계수(CFP2)가 얻어지는 시간이고, tR은 CFR이 얻어진 시간이고, tDiffmax는 (이 예의 경우 480분(8시간)으로서 설정되는) tP2와 tR 사이의 최대 시간차이고, tDiffmin은 (120분(2시간)으로서 설정되는) tP2와 tR 사이의 최소 시간차이다.
케이스 D의 경우, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 또한, 이하의 논리 식에 도시된 바와 같이, 제2의 이전 보정 계수(CFP2)의 시간과 최근의 보정 계수(CFR)의 시간 사이에서 하나보다 많은 보정 계수(CF 1 ...CF n )가 이용가능한지를 결정한다.
Figure pct00098
(방정식 A9)
여기서 t1...tn은 더 많은 보정 계수(CF 1 ...CF n )가 관찰되는 시간이고, tR은 CFR이 얻어진 시간이며, tP2는 CFP2가 얻어지는 시간이다.
케이스 D의 경우, 최근의 보정의 시간(tR)은, 이하의 논리 식에 도시된 바와 같이, 폐쇄-루프 개시의 시작 전 2시간 이내에 있다.
t- tRecent ≤ tR ≤ t (방정식 10)
여기서, tR은 최근 보정의 시간이고, t는 폐쇄-루프 모드로의 진입을 시도하는 시간이며, tRecent는, (이 예이의 경우 120분으로 설정되는) 폐쇄-루프 모드의 개시를 시도하기 이전의 가장 최근의 보정에 대한 시간 윈도우이다.
케이스 D의 경우, 최근의 보정 계수(CFR), 이전 보정 계수(CFP), 제2의 이전 보정 계수(CFP2), 및 CF 1 ...CF n 을 포함하는 모든 보정 계수들은 이하의 논리 식에 도시된 바와 같이 제한 내에 있다.
Figure pct00099
(방정식 A11)
Figure pct00100
(방정식 A12)
Figure pct00101
(방정식 A13)
Figure pct00102
(방정식 A14)
여기서, CFR은 최근의 보정 계수이고, CFP는 이전 보정 계수이며, CFP2는 제2의 이전 보정 계수이고, CF 1 ...CF n 은 tP2와 tR 사이에서 얻어진 보정 계수이며, CFmin은 (이 예의 경우, 2.5 mg/dL / nA로 설정되는) 보정 계수에 대한 최소값이고, CFmax는 (이 예의 경우, 6 mg/dL / nA로 설정되는) 보정 계수에 대한 최대값이다.
케이스 D의 경우, CFR과 CFP2 사이의 보정 변화(CFchange)는 이하의 논리 식에서 도시된 바와 같이 35% 미만이고, 여기서, CFchange는 방정식 A15에 따라 계산된다.
Figure pct00103
(방정식 A15)
Figure pct00104
(방정식 A16)
여기서, CFchange는 임의 쌍의 보정 계수에 대한 이전 보정 계수로부터 현재의 보정 계수까지의 보정 계수에서의 백분율 변화이고, CFchangeTh는 (이 예의 경우 35%로 설정되는) 허용가능한 CFchange에 대한 임계치이며, CFR은 가장 최근의 보정 계수 값이고, CFP2는 방정식 A8에서 설명된 시간 범위의 가장 최근의 보정 계수 값이다.
케이스 D에 대해 상기 조건들 모두(방정식 A8-A16)가 만족된다면, 폐쇄-루프 개시 모듈(902)은 (필요하다면) 보정 볼루스를 계산하기 위한 방법을 시작할 수 있다. 그러나, 임의의 조건이 만족되지 않는다면, 제어기(900)는 개방-루프 모드에 머문다. 따라서, 폐쇄-루프 모드에 진입하기 위하여, 케이스 C 또는 케이스 D에서 모든 조건들을 만족하는 새로운 보정(들)이 요구될 것이다.
IOB 보상을 수반한 보정 볼루스
전술된 바와 같이, 보상 볼루스(932)는 폐쇄-루프 모드의 시작시에 명령될 수 있다. 보정 볼루스의 목적은 폐쇄-루프 모드의 개시에서 고혈당을 완화하기 위한 인슐린 용량을 제공하는 것이다. 이것은 폐쇄-루프 개시 직전에 혈액 글루코스 계측기 판독치를 먼저 획득함으로써 달성될 수 있다. 이 BG 계측기 판독치가 소정된 보정 임계치(이 예의 경우 180 mg/dL인 CTH) 위이면, 제어기(900)는, 대상체의 글루코스 수준을 목표 글루코스 수준으로 갖다 놓기 위하여, 환자의 인슐린 감도(ISF, mg/dL/단위), 인슐린 온 보드, 및 원하는 목표 글루코스 수준(TG, mg/dL)에 기초하여 인슐린 용량을 전달할 것이다.
특정 구현에 따르면, 보정 볼루스(CB)는, 이하에 도시된 바와 같이, 폐쇄-루프 모드의 시작시에 획득된 (mg/dL) 계측기 BG 값에 기초하여 전달된다.
Figure pct00105
(방정식 A17)
여기서, CB는 보정 볼루스이고, BG는 혈액 글루코스 계측기 값(mg/dL)이고, TG는 목표 글루코스(mg/dL)이며, ISF(방정식 A18 참조)는 환자의 조정된 인슐린 감도 계수(mg/dL/단위)이고, CTH는 보정 볼루스가 전달되는 혈액 글루코스에 대한 보정 임계치(mg/dL)이며, IOB(n)은 수동 볼루스로부터의 활성 인슐린 온 보드(단위)이고, 여기서, n은 전술된 현재의 샘플링 점이다.
Figure pct00106
(방정식 A18)
여기서, ISF는 환자의 조정된 인슐린 감도 계수(mg/dL/단위)이고, ISF 0 은 환자의 설정된 인슐린 감도 계수(mg/dL/단위)이며, ISFfactor는 ISF 조정 계수(무단위)이다. ISFfactor에 대한 디폴트 값은 1로 설정되어, ISF = ISF 0 으로 한다. 그러나, 이 특정 예의 경우, ISFfactor는 환자의 인슐린 감도 계수를 최적화하기 위한 더 큰 융통성을 제공하기 위하여 0.5 내지 2의 범위를 갖는 조정가능한 파라미터로서 할당되었다.
Figure pct00107
(방정식 A19)
여기서, CB는 단위로 표현된 보정 볼루스이다. 제어기(900)는 양의 볼루스만을 전달할 수 있기 때문에 방정식 A19가 이용된다는 것을 이해해야 한다.
시동 모듈
시동 모듈(904)은, 센서 글루코스(SG) 값(940)과, (특정 실시양태에서는 120 mg/dL로 설정되는) 목적 글루코스 설정점 값(944)을 처리하여, PID-IFB 제어 모듈(906)에 대한 입력으로서 역할하는 최종 목적 글루코스 값(946)을 계산한다. 따라서, 최종 목적 글루코스 값(946)은 PID-IFB 제어 모듈(906)에 전송되어 최종 인슐린 투여분(962)을 계산한다. 다시, 도 49를 참조하면, 시동 모듈(904)은 폐쇄-루프 모드의 시작에 응답하여 "작동"되거나 개시된다.
폐쇄-루프 작동 모드의 시작시에, 시동 모듈(904)은, 이하의 방정식 (51)으로 표시된 바와 같이, 현재의 SG 값(940)과 목적 글루코스 설정점 값(944) 사이의 차이를 계산한다.
Figure pct00108
(방정식 51)
방정식 51에서, SG는 센서 글루코스 값이고, n은 현재의 샘플링 점이며, Setpoint는 사용자에 의해 정의된 목적 글루코스 설정점 값이고, m은 폐쇄-루프 작동 동안의 샘플링 시간이다(m=1은 폐쇄-루프 모드의 시작을 나타내고, m은 폐쇄-루프 모드 동안에 수신된 각 샘플과 함께 증가한다). DeltaGlu(n)은 방정식 52에서 설명되는 이하의 상황 뿐만 아니라 m > 1일 때 0으로 강제된다.
DeltaGlu가 (MinDeltaGlu라고 하는) 제어기(900)에서 설정된 특정 임계치보다 작다면 DeltaGlu를 0으로 강제한다. 그렇지 않고, 방정식 (52)에서 설명되는 바와 같이, DeltaGlu가 제어기(900)에서 설정된 임계치보다 크다면 DeltaGlu(n)으로 머문다:
Figure pct00109
(방정식 52)
여기서, DeltaGlu는, 상기 방정식 (51)로부터 계산되는, 현재의 SG 값(940)과 정의된 목적 글루코스 설정점 값(944) 사이의 차이이고, MinDeltaGlu는, 현재의 SG 값(940)과 목적 글루코스 설정점 값(944) 사이의 허용가능한 (제어기(900)에서 설정되는) 최소 차이이다.
동적 설정점(DynSP)는, 방정식 (53)에서 표시된 이산화된 2차 전달 함수 모델에 따라 계산된다:
Figure pct00110
(방정식 53)
여기서, DynSP는 동적 설정점 값이고, n은 현재의 샘플링 점이며, n-1은 마지막 샘플링 점이고, n-2는 끝에서 두 번째 샘플링 점이다. 파라미터들 cd 1 , cd 2 , cn 0 , 및 cn 1 은 설정점 모델의 계수들이다. 이들 파라미터들은, 이하에서 표시된 바와 같이 설정점 모델의 2개의 시간 상수(τsp1 및 τsp2)에 기초하여 계산된다:
Figure pct00111
여기서:
Figure pct00112
상기 방정식에서 Ts는 분단위의 샘플링 구간을 나타내고, τsp1 및 τsp2는 설정점 모델의 시간 상수이다. 또한, axx1은 시간 상수 τsp1의 역수이고, axx2는 시간 상수 τsp2의 역수이며, eaxx1은 τsp1에 대한 지수 감쇠 계수이고, eaxx2는 τsp2에 대한 지수 감쇠 계수이며, daxx21은 τsp1과 τsp2의 역수 사이의 차이이다.
최종 목적 글루코스 값(946)은, 방정식 (54)에 도시된 바와 같이 목적 글루코스 설정점 값(944)에 (방정식 (53)에서 계산된) 동적 설정점 값을 가산함으로써 얻어진다:
Figure pct00113
(방정식 54)
특정 구현에서, 시동 모듈(904)에 대해 앞서 언급된 파라미터들 중 일부는 고정될 수 있다. 이 점에서, 실시양태에서 이하의 값들이 이용될 수 있다. 이들 값들은 단지 예시의 목적을 위해 제공되는 것이며, 시동 모듈(904)의 구현은 원한다면 상이한 값을 이용할 수도 있다는 점을 이해해야 한다.
Setpoint = 120 mg/dL
MinDeltaGlu = 30 mg/dL (nominal); 0 mg/dL (하한); 600 mg/dL (상한)
τsp1 = 25 분 (공칭); 0.1 분 (하한); 250 분 (상한)
τsp2 = 30 분 (공칭); 0.1 분 (하한); 250 분 (상한)
PID-IFB 제어 모듈
PID-IFB 제어 모듈(906)은, 혈당량을 달성하기 위하여, 현재 및 과거 센서 글루코스 값(940), 센서 Isig 값(950), 센서 글루코스 값의 변화율, 센서 보정 계수(952), 최종 목적 글루코스 값(946), 목적 글루코스 설정점 값(944), 인슐린 상한 등의 인슐린 제한, 및 전달된 인슐린(954)에 기초하여, 인슐린 주입 비율(최종 인슐린 투여분(962))를 계산한다. 특정 실시양태에서, PID-IFB 제어 모듈(906)은 그 입력을 매 5분마다 수신하므로, 인슐린 피드백 성분의 계산은 제어기(900)에 의해 얼마나 자주 입력 데이터가 수신되고 있는지를 고려한다.
PID-IFB 제어 모듈(906)은 방정식 (55)에 따라 최종 인슐린 투여분(962)을 계산한다:
Figure pct00114
(방정식 55)
PIDRate (n) ≡ u(n)임에 유의한다. 방정식 (55)에서, 인슐린 주입 비율 u(n)는 도 49에 도시된 최종 인슐린 투여분(962)을 나타낸다. 방정식 (55)에서, P(n), I(n), 및 D(n)은, 각각, PID 제어기의 비례, 적분, 및 미분 성분이다. 인슐린 피드백 성분들은 나머지 항들에 대응한다. 변수 γ1, γ2, 및 γ3은 튜닝 계수를 나타낸다. 일부 실시양태에 따르면, γ1=0.64935, γ2=0.34128, 및 γ3=0.0093667이지만, 다른 값들이 이용될 수도 있다. 파라미터들 I SC (n), I p (n), 및 I EFT (n)은, 각각, 피하, 혈장 및 유효 사이트 구획에 대응하는 인슐린 약동학 모델의 상태에 대응한다. 따라서, 전달된 인슐린의 양은 상이한 구획들에서의 예측된 인슐린 농도에 비례하여 감소된다.
PID-IFB 제어 모듈(906)에 의해 채용된 제어 알고리즘의 예시적 구현은 이상적 (샘플링된) 시간에서 구현된다. 사용되는 표기에서, n은 현재 시간 단계(time step)이고, 여기서 = nT s 이며, t는 샘플링 기간 T s 를 이용할 때 (분 단위의) 연속 시간이다.
비례 성분 P(n)은 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00115
(방정식 56)
여기서, Kp는 (mg/dL 당 단위/시간으로 표현된) 전체 제어기 이득이고, SG(n)은 현재의 센서 글루코스이며, n은 현재의 샘플링 점이고, Final Target(n)은 방정식 (54)으로부터 계산된 최종 목적 글루코스 설정점이다. Kp는 환자-특유의 값이므로, Kp의 실제 값은 사람마다 달라질 것이라는 것을 이해해야 한다. 범위는 환자에 따라 달라질 수 있지만, 가장 전형적인 시나리오에서, Kp의 값은 0.008 내지 0.200의 범위 내에 있을 수 있다.
적분 성분 I(n)은 다음과 같이 계산될 수 있다:
Figure pct00116
(방정식 57)
여기서, I(n-1)은 이전 샘플링 점으로부터의 적분 성분이고, n은 현재의 샘플링 점을 나타내며, n-1은 이전 샘플링 점을 나타내고, Kp는 전체 제어기 이득 이득이고, Ts는 샘플링 기간이며, T 1 은 적분 시간 상수이고, SG(n)은 현재의 센서 글루코스이며, Final Target(n)은 방정식 (54)로부터 계산된 최종 목적 글루코스 설정점이다.
미분 성분 D(n)은 다음과 같이 계산될 수 있다:
Figure pct00117
(방정식 58)
여기서, Kp는 전체 제어기 이득이고, T D 는 미분 시간 상수이며, dSGdt(n)은 (소음을 제거하기 위해 프리-필터링된) 센서 글루코스 값의 미분이고, n은 현재의 샘플링 점이다.
제어기(900)에 대해 설정(튜닝)될 필요가 있는 파라미터들은 : K P , τ I , 및 τ D 이다(방정식 56, 57, 및 58을 참조). 처음 3개의 PID 파라미터들의 경우, 이들은 이하에서 언급되는 이전의 연구에 따라 계산될 것이다(이들 이전의 접근법들은 양호한 제어기 성능으로 이어짐). 공칭(즉, 아무런 인슐린 피드백도 없는 경우) 제어기 이득 K P0 은, 방정식 (59)에서 표시된 바와 같이, 대상체의 인슐린 총 일일 투여량 I TDD (단위/일)에 기초하여 계산된다.
Figure pct00118
(방정식 59)
여기서, K P0 은 디폴트 제어기 이득이고, I TDD 는 대상체의 단위/일의 인슐린 총 일일 용량이다.
인슐린 피드백의 목적은, 제어기(900)가 (예를 들어, 식사 장애의 시작시에) 더 많은 인슐린을 미리 전달하는 것을 허용하되, 볼루스의 스택킹(stacking)을 방지하기 위해 기존의 인슐린 펌프에서 이용되는 볼루스 추정기 계산과 유사한 방식으로 인슐린의 과주입을 방지하는 것이다. 따라서, 인슐린 피드백이 이용될 때, 제어기 이득 KP는, 정상 상태(즉, 기저 전달 조건)에서 인슐린 전달 시스템이 공칭 경우에서와 동일한 양의 인슐린을 전달하도록 조정될 수 있다. 이것은, 이하에서 표시된 바와 같이 (인슐린 피드백이 없는 경우에 대해 계산된) 공칭 제어기 이득 K P0 을 (1 + γ1 + γ2 + γ3)로 곱함으로써 달성된다:
Figure pct00119
(방정식 60)
여기서, K P 는 전체 제어기 이득이고, K P factor는 K P 에 대한 이득 계수이며, K P0 은 디폴트 제어기 이득이고, γ1 (0.64935)은 피하 인슐린 농도에 대한 튜닝 계수이며, γ2 (0.34128)는 혈장 인슐린 농도에 대한 튜닝 계수이고, γ3 (0.0093667)은 유효 인슐린 농도에 대한 튜닝 계수이다.
적분 성분 I(n)은 또한, 적분 와인드업 문제를 해결하기 위해 안티-와이드업 및 포화 제약을 갖춘다. 이것은, 다음과 같은 방정식으로 표시된 적분 클립 값(적분 성분에 대한 상한, IClip)을 계산함으로써 달성된다:
Figure pct00120
(방정식 61)
Figure pct00121
(방정식 61a)
여기서, Imaxfactor는 Imax에 대한 이득 계수이고, Basal은 대상체의 야간 기저 비율이다. 이들 식에 따라, IClip은, 센서 글루코스 값이 상위 임계치(UnwindHigh) 초과일 때 (상수 값인) Imax와 같아진다. 특정 실시양태에서, (단위/시간으로 표현된) Imax의 값은 약 15에 달할 수 있다. 전형적인 경우에, Imax는 5.0의 디폴트 값을 가질 수도 있다. 센서 글루코스 값이 상위 임계치와 하위 임계치(UnwindLow) 사이에 있을 때, IClip은, 방정식 (62)에서 표시된 바와 같이 계산되는 Iramp(n)과 같아진다.
Figure pct00122
(방정식 62)
여기서, Kp는 전체 제어기 이득이고, SG(n)은 현재의 센서 글루코스이고, UnwindLow는 센서 글루코스 하위 임계치이고, UnwindHigh는 센서 글루코스 상위 임계치이고, Imax는 상수 값이고, Setpoint(n)은 사용자-정의형 목적 글루코스 설정점이다.
마지막으로, 센서 글루코스가 UnwindLow 임계치 아래에 있다면, IClip은 방정식 (61)에 의해 계산될 수 있는, Ilow(n)의 값을 가정한다.
Figure pct00123
(방정식 63)
여기서, Kp는 전체 제어기 이득이고, Setpoint는 사용자에 의해 정의되는 목표 글루코스이며, UnwindLow는 센서 글루코스 하위 임계치이다.
도 51은 한 예에 따른 IClip(단위/시간) 대 센서 글루코스 수준(mg/dL)의 그래프이다. 도 51은 이 특정한 예에 대한 Imax, Ilow , UnwindLow , 및 UnwindHigh 사이의 관계를 도시한다.
방정식 (57)에서 계산되는 적분 성분 I(n)은 방정식 (64)에 도시된 IClip보다 작거나 같아야 한다:
Figure pct00124
(방정식 64)
인슐린 피드백 성분들은 나머지 항들에 대응한다. 앞서 언급된 바와 같이, 이 특정 예의 경우, γ1=0.64935, γ2=0.34128, 및 γ3=0.0093667(튜닝 계수들)인 반면, 파라미터들 I SC (n), I p (n), 및 I EFT (n)은, 각각, 피하, 혈장, 및 유효 사이트 구획에 대응하는 인슐린 약동학 모델의 상태에 대응한다. 따라서, 전달된 인슐린의 양은 상이한 구획들에서의 예측된 인슐린 농도에 비례하여 감소된다.
인슐린 약동학(인슐린 PK)을 기술하는 모델은 다음과 같은 식에 의해 주어진다:
Figure pct00125
(방정식 65)
여기서,
Figure pct00126
(방정식 65a)
Figure pct00127
(방정식 65b)
여기서, Ts는 (이 예의 경우 5분인) 샘플링 시간이고, τ s 는 (이 예의 경우 50분으로 설정되는) 분 단위의 추정된 피하 인슐린 수준에 대한 시간 상수이다.
Figure pct00128
(방정식 65c)
여기서,
Figure pct00129
(방정식 65d)
Figure pct00130
(방정식 65e)
Figure pct00131
(방정식 65f)
여기서, Ts는, 이 예에서는 5분인 샘플링 시간이고, τs는, 이 예에서는 50으로 설정되는, 분 단위의 추정된 피하 인슐린 수준에 대한 시간 상수이며, τp는, 이 예에서는 70으로 설정되는 분 단위의 추정된 혈장 인슐린 수준에 대한 시간 상수이다.
Figure pct00132
(방정식 66)
방정식 (66)의 경우:
Figure pct00133
(방정식 66a)
Figure pct00134
(방정식 66b)
Figure pct00135
(방정식 66c)
Figure pct00136
(방정식 66d)
여기서, Ts는, 이 예에서는 5분인 샘플링 시간이고, τs는, 이 예에서는 50으로 설정되는, 분 단위의 추정된 피하 인슐린 수준에 대한 시간 상수이며, τp는, 이 예에서는 70으로 설정되는 분 단위의 추정된 혈장 인슐린 수준에 대한 시간 상수이고, τe는, 이 예에서는 55로 설정되는 분 단위의 추정된 세포간질액 인슐린 수준에 대한 시간 상수이다.
ID(n)은 계산되고 투여된 인슐린 주입이다.
표기 (n-1)은 이전 시간 단계에서의 값을 나타낸다.
I SC 는 피하 인슐린 모델 추정치/예측치를 나타낸다.
I P 는 혈장 인슐린 모델 추정치/예측치를 나타낸다.
I EFF 는 유효 사이트 인슐린 모델 추정치/예측치를 나타낸다.
이 특정한 예의 경우, 인슐린 PK 모델 파라미터들 α11, α21, α22, α31, α32, α33, β1, β2 및 β3은 각각 0.9802, 0.014043, 0.98582, 0.000127, 0.017889, 0.98198, 1.1881, 0.0084741, 및 0.00005로 설정된다. 이들 값들은 경험적 연구와 조사의 일부로서 인슐린에 대한 PK-PD 데이터로부터 계산되었다. 본원에서 제시된 특정한 값들은 단순히 적절한 값들의 한 가능한 세트를 반영하고, 이들 값들 중 임의의 하나 이상은 특정 실시양태에 대해 적절하게 조정될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
인슐린 한계
방정식 (55)에 의해 계산되는 최종 주입 비율은, 이하의 방정식 (67)에 표시된 최대 인슐린 상한(Umax)을 초과하지 않도록 제한된다.
Figure pct00137
(방정식 67)
Umax는 방정식 (68)로 표시된 바와 같이 계산된다:
Figure pct00138
(방정식 68)
여기서, Umax는 BGLBL(이하의 방정식 68a 참조)에서 경계를 이루는 인슐린 상한이고, I basal,0 은 사용자가 환자를 값 FBG 0 mg/dL의 공복 혈액 글루코스(FBG)로 가져다 놓기 위해 정의된 기저 비율이다. BG LBL (mg/dL)은 U max 에 도달할 때의 하위 완충제 제한 BG이고, FBG 0 은 야간 기간의 끝에서의 계측기 혈액 글루코스 판독치를 이용하여 추정된 혈액 글루코스이며, KI는 이하의 방정식 (69)에 의해 계산되는 인슐린 이득이다.
Figure pct00139
(방정식 68a)
여기서, BG LBL (mg/dL)은 Umax에 도달할 때 하위 완충제 한계이고, Setpoint는 사용자에 의해 정의되는 목적 글루코스 설정점 값(944)(도 49)이며, ILB는 시스템이 더 높은 인슐린 요구를 처리하는 추가 완충제로서 허용하는 양(mg/dL 단위)인, 인슐린 한계 완충제가다. 예를 들어, 50의 ILB는 시스템이 Setpoint로부터 50 mg/dL만큼 더 낮게 추가 인슐린 전달하는 것을 허용한다.
Figure pct00140
(방정식 69)
여기서, KI는 인슐린 이득이고, IS는 IS=1800/TDI(총 일일 인슐린)으로서의 1800 규칙에 의해 추정된 인슐린 감도이다. 특정 실시양태에서, Umax의 값은 150 단위/시간에 도달할 수 있다. 전형적인 구현에서, Umax의 값은 환자별 기반으로 계산되고, Umax에 대한 전형적인 범위는 0.5 내지 3.0 단위/시간이다
또한, 인슐린 제한이 활성이면, PID 알고리즘의 적분 성분은 그 이전 값으로 프리징된다. 이 특징은 적분 와인드업의 방지를 보조하기 위해 채용될 수 있다. 이 정보는 다음 PID 계산 동안의 이용을 위해 PID-IFB 모듈(906)에 다시 전달된다.
Figure pct00141
(방정식 70)
앞서 언급된 바와 같이, 이전의 연구는 PID-IFB 제어 모듈(906)을 구성 및/또는 작동하기 위한 목적으로 레버리징될 수 있다. 제1 연구(Study 1: Panteleon et al., 2006)는 8마리의 당뇨병 개에 관한 연구에서 제어기 이득을 변경하는 효과를 조사했다. 공칭 이득은 한 실험에 대해 인슐린의 총 일일 용량에 기초하여 계산되었다; 중복 실험에서, 이 공칭 이득은 50 퍼센트만큼 증가 및 감소되었다. 6-시간 식후 기간에서의 인슐린 전달은 이득 증가와 함께 증가하는 경향이 있었지만, 이것은 통계적 유의성을 달성하지 않았다. 이것은 피드백에 기인한 것으로, 글루코스 수준이 떨어짐에 따라 전달된 인슐린은 더 낮았다. 본질적으로, 더 높은 이득은 초기에는 더 많은 인슐린을 주고(훨씬 더 나은 글루코스 조절를 달성), 나중에는 주입을 감소시키는 경향이 있었던 반면, 더 낮은 이득은 목표보다 상당히 위에 머무는 글루코스 수준으로 인해 인슐린 주입을 더 긴 기간 동안 기저 위에 유지하는 경향이 있었다. 제어기 이득은, 적분 및 미분항을 포함한, PID 알고리즘의 성분들 모두에 영향을 미친다는 점에 유의한다.
제2 연구(Study 2: Steil et al., 2006)가 10명의 인간 대상체에 대한 PID 제어기에 적용되었다. 이 연구에서 공칭 제어기 이득은 여기서 제안된 것보다 약 42 퍼센트 높았고, 적분 시간 상수는 동일했지만(따라서, 더 높은 적분 응답), (주간 또는 야간 응답 대신에, 상승 또는 하강하는 혈액 글루코스의 관점에서 정의된) 미분 시간 상수는 약간 더 낮았다. 본원에서 제시된 제안된 실시양태에서, 야간 미분 시간 상수는 Study 2에서 이용된 것보다 약간 더 낮다.
제3 연구(Study 3: Weinzimer et al., 2008)가 17명의 인간 대상체에 대한 PID 제어기에 적용되었다. 8명의 대상체의 서브셋에 대해, 어떠한 사전-식사 볼루스도 주어지지 않은 반면, 나머지 9명의 대상체에서 표준 식사 볼루스의 약 50 퍼센트가 식사 약 15분 이전에 주어졌다. 제어기 튜닝은 여기서 제안된 것과 동일하였다. 양쪽 경우에서, 성능은 수락할만 했고, 사전-식사 볼루스는 식후 피크 글루코스 변동폭을 낮추는데 도움을 주었다. 표준 펌프 요법을 이용한 가정 치료에 비해, 양쪽 폐쇄-루프 알고리즘은 더 우수하였고, 양쪽 글루코스 변동폭을 180 mg/dl 초과 70 mg/dl 미만으로 감소시켰다.
Study 3으로부터의 관찰들 중 하나는, 식사-관련 인슐린 주입은 그 식사 이후의 적어도 4시간 동안 사전-식사 수준 위에서 지속되었다는 것이었다. 이 결과는, 이미 전달된 인슐린을 보상하는 역할을 하는 알고리즘으로의 인슐린 피드백의 도입으로 이어진 반면, 동시에, 필요한 경우 식사의 시작시에 더 적극적인 작용을 허용했다.
특정 구현예에서, PID-IFB 제어 모듈(906)에 대해 앞서 언급된 파라미터들 중 일부는 고정될 수 있다. 이 점에서, 실시양태에서 이하의 값들이 이용될 수 있다. 이들 값들은 단지 예시의 목적을 위해 제공되는 것이며, PID-IFB 제어 모듈(906)의 구현은 원한다면 상이한 값을 이용할 수도 있다는 점을 이해해야 한다.
γ1 = 0.64935
γ2 = 0.34128
γ3 = 0.0093667
α11 = 0.90483741803596
α21 = 0.065563404170158
α22 = 0.931062779704023
α31 = 0.00297495042963571
α32 = 0.083822962634882
α33 = 0.083822962634882
β1 = 5.70975491784243
β2 = 0.202428967549153
β3 = 0.202428967549153
위에서 언급된 PID 파라미터들(KP, τI, 및 τD)의 값들은 변한다고 예상되지 않지만, 글루코스 반응 변동폭을 개선시킨다면 이들을 조정하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 PID 파라미터들에 대한 공칭 값들은, 예시의 허용가능한 범위와 함께 표 2에 도시되어 있다.
Figure pct00142
표 2: PID-IFB 제어 모듈에 대한 조정가능한 파라미터들
제어기 이득 K P0 에 대한 하한은 공칭값으로부터 95%만큼 낮추어, 제어기(900)의 전반적 응답을 덜 적극적이게 하고, 동일한 글루코스 수준 및 동향에 대해 전달되는 인슐린을 더 적게 할 것이다. 상한은 이 이득이 공칭값으로부터 20배까지 증가되는 것을 허용한다. 이것은 더 많은 인슐린이 주어지게 할 것이지만, 이것은 항상 실제의 글루코스 수준과 그 미분에 관해서 그렇고, 빠르게 하강하는 혈액 글루코스는, 심지어 상승된 혈액 글루코스 수준에서도, 미분 성분으로 인해 인슐린의 감소된 전달을 야기한다.
적분 시간 상수 τI는 원하는 글루코스 목표으로부터의 혈액 글루코스의 편차가 얼마나 빨리 누적되는지를 결정한다. 더 높은 값은, 목표으로부터의 글루코스의 지속적인 편차에 대해 더 느린 응답을 야기한다. 마지막으로, 미분 시간 상수 τD는, 더 낮을수록 더 적은 인슐린이 전달될 것이므로, 시종일관 0으로 안전하게 감소될 수 있다. 500분의 상한보다 훨씬 높은 값은 제어기를 센서 글루코스의 변화율에서의 작은 변화에 너무 민감하게 하고, 이것은 반드시 위험한 것은 아니더라도, 전체 성능의 면에서 여전히 바람직하지 않다.
IOB 보상 모듈
도 52는 IOB 보상 모듈(910)의 한 적절한 실시양태를 모식적으로 추가로 상세히 도시하는 블록도이다. 앞서 간략하게 언급된 바와 같이, IOB 보상 모듈(910)은 필요하다면 현재의 인슐린 용량(958)(즉, PID-IFB 제어 모듈(906)에 의해 계산되는 인슐린 주입 비율)을 조정하여 최종 인슐린 용량(962)(즉, 인슐린 주입 장치에 의해 이용되는 최종 조정된 주입 비율)을 생성한다. IOB 보상 모듈(910)은 또한, 최종 인슐린 용량(962)의 현재 값을 계산하기 위한 목적 및/또는 최종 인슐린 용량(962)의 미래 값을 계산하기 위한 목적을 위한 입력으로서 전달된 수동 볼루스(960)에 관련된 정보와 기저 비율 데이터(990)를 수신할 수 있다. 기저 비율 데이터(990)는, 사용자에게 전달되고 있는 인슐린의 현재의 기저 비율을 나타내고, 전달된 수동 볼루스(960)는, 사용자에게 투여된 각 볼루스에 대한 양을, 각 볼루스의 전달 날짜/시간에 대응하는 타임스탬프 데이터와 함께 나타낸다. 이 점에서, 전달된 수동 볼루스(960)는, 과거에 전달된 임의 개수의 볼루스에 대한 정보를 포함할 수 있고, 전달된 수동 볼루스(960)는 전방으로 진행하는 전달되는 각 볼루스에 응답하여 필요하다면 업데이트될 수 있다. 또한, 기저 비율은, 필요하거나 원한다면 (시스템에 의해 자동으로, 사용자에 의해, 간호사 등에 의해) 동적으로 조정될 수 있다.
전달된 수동 볼루스(960)는 수집되어 볼루스 이력(992)으로서의 사용을 위해 IOB 보상 모듈(910)과 연관하여 보관될 수 있다. 이 점에서, 볼루스 이력(992)은 주어진 기간 동안에 임의 개수의 투여된 과거 볼루스 양을 포함할 수 있다. IOB 보상 모듈(910)은 또한, 다수의 상수, 파라미터, 계수, 구성 설정, 이득 값 등을 이용할 수 있다(간소화를 위해, 도 52에 도시된 상수(994)는 최종 인슐린 용량(962)을 계산하기 위해 IOB 보상 모듈(910)에 의해 이용될 수 있는 이들 및 다른 임의의 양을 포괄하기 위한 것임). 도 52는 또한, 이전에 계산된 IOB 값(즉, 과거 샘플링 시간에 대해 계산된 이력 IOB 값)을 나타내는 IOB 이력(996)을 도시한다. 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, IOB 이력(996) 및 볼루스 이력(992)은 최종 인슐린 용량(962)의 결정에 영향을 미칠 수 있다. 볼루스 이력(992), 상수(994), 및 IOB 이력(996)은, 호스트 시스템의 하나 이상의 메모리 스토리지 요소에 저장 및 유지될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 도 52는 설명의 간소화와 용이성을 위해 IOB 보상 모듈(910) "내부의" 이들 데이터 항목들을 도시한다.
IOB 보상 모듈(910)은, 최종 인슐린 용량(962)을 보상하고 인슐린의 과전달 회피를 돕기 위해, 폐쇄-루프 모드의 작동 이전에 전달된 수동 볼루스로부터 환자의 신체의 인슐린 온보드를 추정하는 추가의 보호수단을 제공한다. 시스템이 초기에 폐쇄-루프 모드에 진입하면, IOB 보상 모듈(910)은, 정의된 기간(예를 들어, 마지막 8시간)에 걸쳐 투여된 전달된 수동 볼루스(960)를 고려하고, 수동 볼루스를 감산한다. 그 후, 폐쇄-루프 모드 동안에, IOB 보상 모듈은 각각의 샘플링 기간(예를 들어, 매 5분) 동안에 전달된 수동 볼루스를 조정한다.
도 53은, IOB 보상 모듈(910)에 의해 수행될 수 있는 IOB 보상 프로세스(1100)의 실시양태를 나타내는 플로차트이다. 프로세스(1100)는 현재의 샘플링 점 또는 시간 n에 대해 수행되는 하나의 반복을 나타낸다. 따라서, 프로세스(1100)는, IOB 보상 모듈의 출력에 영향을 미칠 수 있는 다양한 입력을, 수신, 획득, 또는 액세스한다(태스크 1102). 예를 들어, 프로세스(1100)는, PID-IFB 제어 모듈(906)에 의해 생성되는, 보상되지 않은 인슐린 주입 비율 PIDRate(n)의 현재 값을 이용할 수 있다. 프로세스(1100)는 또한, 필요하다면 (기저 비율 데이터(990)로 제공받은) 현재의 기저 비율, 볼루스 이력(992)의 일부 및/또는 IOB 이력(996)의 일부를 이용할 수 있다.
프로세스(1100)의 정황에서, IOB 보상 모듈(910)은 각 사이클에서 수동 볼루스로부터 인슐린 온 보드를 계산하고, 활성 IOB가 특정 임계치 초과일 때, 제어기 출력 비율(인슐린 주입 비율)를 보상한다. 따라서, 프로세스(1100)는, 사용자의 신체 내의 활성 인슐린의 추정치를 나타내는 현재의 IOB 값을, 계산, 생성, 또는 기타의 방식으로 획득한다(태스크 1104). 특정 실시양태에서, 활성 IOB는, 이하에서 표시된 바와 같이, 이산화된 3-구획 인슐린 약동학(PK) 모델에 따라 추정된다:
Figure pct00143
(방정식 71)
여기서, IOB는 활성 인슐린 온 보드이고, Ubolus는 샘플당 장치로 전달된 수동 볼루스의 양이며, n은 현재의 샘플링 점이고, n-1은 마지막 샘플링 점이며, n-2는 마지막에서 두 번째 샘플링 점이고, n-3은 마지막에서 세 번째 샘플링 점이다. 따라서, 프로세스(1100)는, 사용자에 대한 이력 볼루스 전달 데이터에 적어도 부분적으로 기초하여, 현재의 IOB 값 IOB(n)을 얻는다(도 52의 전달된 수동 볼루스(960)와 볼루스 이력(992)을 참조). 파라미터들 ci 1 , ci 2 , ci 3 , cb 0 , cb 1 , 및 cb 2 는 인슐린 흡수 모델의 계수이다. 이들 파라미터들은, 이하에서 표시된 바와 같이, 인슐린 약동학 모델의 3개의 시간 상수(τ sc , τ p , 및 τ eff )에 기초하여 계산된다.
Figure pct00144
(방정식 71a)
Figure pct00145
(방정식 71b)
Figure pct00146
(방정식 71c)
Figure pct00147
(방정식 71d)
Figure pct00148
(방정식 71e)
여기서,
Figure pct00149
(방정식 71f)
Figure pct00150
(방정식 71g)
Figure pct00151
(방정식 71h)
Figure pct00152
(방정식 71i)
Figure pct00153
(방정식 71j)
Figure pct00154
(방정식 71k)
Figure pct00155
(방정식 71l)
Figure pct00156
(방정식 71m)
Figure pct00157
(방정식 71n)
Figure pct00158
(방정식 71o)
상기 방정식에서, TsC는, TsC = Ts * 6/ CurveSpeed로서 계산될 수 있는, 분 단위의 수정된 샘플링 간격을 나타내고, 여기서, Ts는 샘플링 간격이고 CurveSpeed는 시 단위의 인슐린 온 보드 감쇠 속도율이다. τSC, τp, 및 τeff는, 인슐린 PK 모델의 피하, 혈장, 및 유효 구획의 각각의 시간 상수이다.
방정식 (71)에 의해 계산된 (단위) IOB는, 최종 인슐린 전달 비율의 계산에 대해 고려되어야 하는 (폐쇄-루프 모드의 시작 이전 또는 폐쇄-루프 작동 동안에 투여되었을 수도 있는) 수동 볼루스로부터의 신체 내의 잔여 활성 인슐린을 나타낸다. 이것은, 이하에 표시된 바와 같이, 먼저 IOB 비율을 계산(태스크 1106)한 다음 PID-IFB 계산된 주입 비율로부터 IOB 비율을 공제함으로써 달성된다. 따라서, 특정 상황에서 프로세스(1100)는 계산된 IOB 비율과 보상되지 않은 인슐린 주입 비율 PIDRate(n)에 적어도 부분적으로 기초하여 조정된 인슐린 주입 비율을 결정한다(태스크 1108).
Figure pct00159
(방정식 72)
Figure pct00160
(방정식 73)
프로세스(1100)는, 현재의 IOB 값 IOB(n)에 적어도 부분적으로 기초하여 IOB 비율 IOBRate(n)을 계산한다는 점에 유의한다. 시간당 단위(U/h)로 표현되는, IOB 비율은, 시간의 단위마다 신체 내의 수동 볼루스로부터 누적된 활성 인슐린의 양을 나타낸다. 따라서, 신체에 이미 존재하는 이 추가 인슐린이 제어기 전달 비율(PIDRate)로부터 공제된다. 이것은 사용자에 의해 투여된 모든 수동 볼루스를 감안하고, 제어기에 의한 과전달의 가능성을 최소화한다. 여기서, GainIOB는 h-1 단위의 IOB 비율이고, MinIOB는 PIDRate를 보상하는데 요구되는 최소 IOB이다(여기서 MinIOB는 단위로 표현됨). 따라서, IOB 비율은, 현재의 IOB 값이 최소 IOB 값 초과일 때는 IOB 감쇠율로 곱해진 현재의 IOB 값과 같도록 계산되고, 현재의 IOB 값이 최소 IOB 값 이하일 때에는 0과 동일하도록 계산된다. 이 점에서, MinIOB는 IOB에 대한 최소 임계치로서 그 아래에서는 글루코스에 미치는 IOB의 영향은 무시할만한 것으로 간주된다; 따라서, 보상될 필요가 없다.
방정식 (73)에 반영된 바와 같이, 프로세스(1100)는 보상되지 않은 인슐린 주입 비율과 (태스크 1106으로부터의) 계산된 IOB 비율 사이의 차이 또는 최대 0이 되도록 조정된 인슐린 주입 비율을 선택한다. PIDRate와 IOBRate 사이의 차이는, 이들 값들이 상이한 공급원들로부터 계산되기 때문에, 음일 수도 있다는 점에 유의한다. PIDRate는 제어기 계산된 주입 비율이고 IOBRate는 수동 볼루스로부터 얻어진 신체 내의 누적된 활성 인슐린이다. 따라서, 방정식 (73)은 AdjustedRate가 0 아래로 떨어지지 않는 것을 보장한다.
그 다음, 프로세스(1100)는, 최종 인슐린 주입 비율을, 계산, 선택, 또는 기타의 방식으로 결정할 수 있다(태스크 1110). 특정 실시양태에서, 최종 인슐린 주입 비율(도 49의 최종 인슐린 용량(962))는 이하에 표시된 바와 같이 계산된다:
Figure pct00161
(방정식 74)
이 식에 의해 나타낸 바와 같이, 프로세스(1100)는, 인슐린 주입 장치에 대한 최종 인슐린 주입 비율(FinalRate (n))로서 역할하도록, 조정된 인슐린 주입 비율(AdjustedRate(n)), 보상되지 않은 인슐린 주입 비율(PIDRate (n)), 또는 현재의 기저 비율(Basal)를 선택한다. 여기서, PIDRate는, PID-IFB 제어 모듈(906)에 의해 계산되는 인슐린 주입 비율이고, Basal은 현재의 미리프로그램된 펌프 기저 비율이다. 따라서, 태스크(1110)는, 현재의 기저 비율이 보상되지 않은 인슐린 주입 비율보다 크거나 같을 때 보상되지 않은 인슐린 주입 비율과 같도록 최종 인슐린 주입 비율을 선택한다. 대조적으로, 현재의 기저 비율이 보상되지 않은 인슐린 주입 비율보다 작으면, 태스크(1110)는, 현재의 기저 비율 또는 조정된 인슐린 주입 비율 중 더 높은 쪽이 되도록 최종 인슐린 주입 비율을 선택한다.
태스크(1110)의 정황에서, PIDRate는, 임의의 잠재적 저혈당을 방지하기 위하여 제어기가 "브레이크를 적용"(즉, 인슐린 전달 비율을 억제)하는 것을 허용하도록 (PIDRate가 Basal 이하일 때) FinalRate로서 이용된다. 반면, PIDRate가 Basal보다 크면, FinalRate는 Basal 또는 AdjustedRate 중 최대치가 될 것이며, 이것은, 인슐린 조정이, 기저가 아니라, 볼루스로부터 나오는 인슐린만을 감안하는 것을 보장한다. PIDRate가 Basal보다 크면 하한(즉, Basal의 값)이 FinalRate에 적용되며, 이 하한은 이들 상황하에서 인슐린 온 보드의 과보상을 방지하기 위해 이용된다.
프로세스(1100)는 계속해서, 인슐린 주입 장치에 최종 인슐린 주입 비율 FinalRate(n)을 전달 또는 기타의 방식으로 제공할 수 있다(태스크 1112). 프로세스(1100)가 본연적으로 인슐린 주입 장치 그 자체에 의해 실행되는 실시양태의 경우, 프로세스(1100)는 단순히 최종 인슐린 주입 비율을 주입 장치의 처리 로직 또는 유체 전달 제어 모듈에 제공할 수 있다. 차례로, 인슐린 주입 장치는 최종 인슐린 주입 비율에 따라 인슐린의 전달을 조절함으로써 응답한다.
이 설명은, 프로세스(1100)가 각 샘플링 시간에 대해 반복된다고 가정한다. 따라서, 다음 샘플링 시간에 대해, n의 값은 1만큼(또는 임의의 원하는 양만큼) 증분되어(태스크 1114) 프로세스(1100)의 다음 반복에 대한 인덱스를 설정할 수 있다. 그 후, 프로세스(1100)는 태스크(1102)로 되돌아가 가장 최신의 입력 데이터 값을 얻고 전술된 다양한 태스크를 반복할 수 있다. 따라서, 프로세스(1100)는, 시스템이 폐쇄-루프 모드에서 작동하고 있는 동안 최종 인슐린 주입 비율을 지속적으로 조정함으로써, 제어되고 진행중인 방식으로, 사용자의 신체로의 인슐린 전달의 조절를 가능케한다.
특정 실시양태에서, 성능을 향상시킨다면 IOB 보상 모듈(910)에 의해 이용되는 파라미터들 중 일부를 조정하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 파라미터들에 대한 공칭 값들은, 예시의 허용가능한 범위와 함께 표 3에 도시되어 있다.
Figure pct00162
표 3: IOB 보상 모듈에 대한 조정가능한 파라미터들
인슐린 전달 타임아웃 모듈
인슐린 전달 타임아웃 모듈(912)은, 연장된 기간 동안 환자가 인슐린 한계(Umax)에서 인슐린을 수신하고 있거나 아무런 인슐린도 수신(매우 적거나 전혀 없는 단위/시간에서의 인슐린 전달로서 정의될 수 있는 Umin)하고 있는지를 (폐쇄-루프 모드 동안에) 지속적으로 모니터링하도록 적절하게 설계되고 구성된다. 이들 인슐린 전달 조건들 중 하나가 검출되면, 시스템은 경고를 내리고 폐쇄-루프 모드하에서 계속 작동할 것이다. 앞서 언급된 바와 같이, 인슐린 전달 타임아웃 모듈(912)은 입력으로서 전달된 인슐린(960)을 처리할 수 있다.
따라서, 인슐린 전달 타임아웃 모듈(912)은, 연장된 기간 동안 인슐린 한계에서의 인슐린 전달(Umax 타임아웃) 또는 인슐린의 무전달(Umin 타임아웃)에 대해 후술되는 일련의 단계들을 검사하는 추가의 보호수단을 도입한다. 이것은, 인슐린 시간 윈도우라고 확인되는 미리-명시된 이동 윈도우에서 폐쇄-루프 모드 동안에 시스템에 의해 전달된 인슐린의 총량을 계산함으로써 달성된다.
Umin 타임아웃 조건에 관하여, 일단 폐쇄-루프 모드의 시작으로부터 (0 단위/시간에서의 인슐린 전달로서 정의될 수 있는) Umin에 대한 인슐린 시간 윈도우에 도달하고 나면, 시스템은, 다음과 같은 논리 식으로 도시된 바와 같이, 사용자 명시된 인슐린 시간 윈도우에서 전달되고 있는 인슐린의 양을 모니터링하고 이것을 동일한 시간폭 동안 환자의 기저 비율에서 작동하고 있는 경우에 전달될 수 있었던 양과 비교한다.
Figure pct00163
(방정식 75)
여기서, Pump Delivery Rate (단위/시간)는, 방정식 (74)로부터의 FinalRate(즉, 폐쇄-루프 모드 동안 제어기에 의해 계산된 주입 비율)와 같거나, 개방-루프 작동 동안에 이용되는 미리프로그램된 야간 기저 비율이다. 양
Figure pct00164
은, Umin에 대한 사용자-명시된 인슐린 시간 윈도우에서 폐쇄-루프 제어 알고리즘에 의해 전달된 (단위) 인슐린 총량이고, 양
Figure pct00165
은, Umin에 대한 동일한 인슐린 시간 윈도우에서 미리프로그램된 야간 기저 비율에서 작동하는 경우에 전달될 수 있는 인슐린 총량이다. 파라미터 MinDeliveryTol은, 시스템이 폐쇄-루프 모드에 머물기 위하여 전달해야 하는,
Figure pct00166
의 백분율로 된, 사용자-명시된 공차이다.
이 특정 예에 따르면, 폐쇄-루프 제어는, 시스템에 의해 (이 예의 경우 120분으로 설정되는) 인슐린 시간 윈도우 동안에 전달된 인슐린의 총량이 (이 예의 경우 디폴트 최소 공차인) 기저의 5퍼센트에서 작동하는 경우에 전달될 수 있는 인슐린의 총량보다 큰 동안 계속된다. 또한, 일단, 시스템 의해 인슐린 시간 윈도우(120분) 동안에 전달된 인슐린의 총량이 기저의 5퍼센트 미만이면, 고장-예방 경고가 트리거된다.
Umax 타임아웃 조건에 관하여, 일단 폐쇄-루프 모드의 시작으로부터 Umax에 대한 인슐린 시간 윈도우에 도달하고 나면, 시스템은, 다음과 같은 논리 식으로 도시된 바와 같이, 사용자 명시된 인슐린 시간 윈도우에서 전달되고 있는 인슐린의 양을 모니터링하고 이것을 동일한 시간폭 동안 Umax 비율에서 작동하고 있는 경우에 전달될 수 있었던 양과 비교한다.
Figure pct00167
(방정식 76)
여기서, Pump Delivery Rate는, 개방-루프 모드 동안에 이용되는 미리프로그램된 야간 기저 비율 또는 FinalRate와 같은 주입 비율이다. 양
Figure pct00168
은, Umax에 대한 사용자-명시된 인슐린 시간 윈도우에서 폐쇄-루프 제어 알고리즘에 의해 전달된 (단위) 인슐린 총량이고, 양
Figure pct00169
은, 계산된 Umax 비율에서 작동하는 경우 Umax에 대한 사용자-명시된 이동 윈도우에서 전달될 수 있었던 인슐린의 총량이다. 파라미터 MaxDeliveryTol은, 시스템이 폐쇄-루프 모드에 머물기 위하여 고수해야 하는,
Figure pct00170
의 백분율로 된, 사용자-명시된 공차이다.
이 특정 예에 따르면, 폐쇄-루프 제어는, 시스템에 의해 (이 예의 경우 600분으로 설정되는) 인슐린 시간 윈도우 동안에 전달된 인슐린의 총량이 (이 예의 경우 디폴트 최대 공차인) Umax의 95%에서 작동하는 경우에 전달될 수 있는 인슐린의 총량보다 작은 동안 계속된다. 또한, 일단, 시스템 의해 인슐린 시간 윈도우(600분) 동안에 전달된 인슐린의 총량이 Umax의 95% 초과일 때, 고장-예방 경고가 트리거된다.
특정 실시양태에서, 성능을 향상시킨다면 인슐린 전달 타임아웃 모듈(912)에 의해 이용되는 파라미터들 중 일부를 조정하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 파라미터들에 대한 공칭 값들은, 예시의 허용가능한 범위와 함께 표 4에 도시되어 있다.
Figure pct00171
표 4: 인슐린 전달 타임아웃 모듈에 대한 조정가능한 파라미터들
모델 감독자 모듈
모델 감독자 모듈(914)은, 폐쇄-루프 작동 동안 시스템을 모니터링하고 관리한다는 점에서 인슐린 전달 타임아웃 모듈(912)과 유사하다. 실제로, 폐쇄-루프 시스템은 측정 장치(들)에 의해 제공되고 있는 신호(입력)만을 안다. 측정치가 진정한 값으로부터 이탈한다면, 제어 시스템은 그 편차에 반응할 수 있다. 당뇨병에 대해 연속 글루코스 센서를 이용할 때, 센서는 폐쇄-루프 제어 시스템에 측정치를 제공하고, 이들 측정치에 기초하여, 인슐린이 대상체에 제공된다. 따라서, 센서 성능과 완전성이 면밀하게 모니터링되어야 한다. 다행히, 혈당 응답에 대한 인슐린과 식사 섭취 사이의 관계가 있다. 이 관계는, 전달된 인슐린에 기초하여 센서 글루코스 응답을 예측할 수 있는 수학적 모델로 변환될 수 있다. 전달된 인슐린에 대한 센서 글루코스의 감도는 환자-특유이다(감도는 대개 각 환자에 대해 3 내지 6일의 기간에 걸쳐 학습될 수 있음).
모델 감독자 모듈(914)은, 환자 고유의 혈액 글루코스 시간-의존 응답의 개별화를 가능케하는 수학적 모델을 이용한다. 이 모델은 센서 글루코스 시간-의존 응답을 인슐린과 식사 섭취의 함수로서 기술한다. 여기서 설명된 예시의 수학적 모델은 다수의 혜택과 이점을 가지며, 이것은 선형이고, 생리학적 기반이며, 측정가능한 데이터(센서 글루코스 및 전달된 인슐린)에 대한 직접적인 연관을 갖는 파라미터만을 포함한다. 이들 특성들은, 선형 모델이 분석 및 예측에 용이하므로 중요하다. 또한, 생리학-기반의 모델은 예측의 근원(예를 들어, 인슐린 감도, 식사 섭취 등)에 대한 이해를 가능케하고, 측정가능한 데이터의 이용은 관찰되지않은 변수들(예를 들어, 신진대사, 세포 활동성 등)을 추정할 필요성을 줄인다.
도 54는 모델 감독을 위한 소정의 시간 이벤트들을 정의하는 도면이다. 라벨 "현재"는 가장 최근의 샘플링 시간 또는 샘플링 기간(1120)을 나타내고, k는 현재의 샘플링 시간 - 샘플링 시간에의 예측 수평선의 길이(LPH)에 대응하는 기간이다. 도 54는 또한, 모델 훈련 기간이라고 하는, 샘플링 시간에서의 훈련 수평선의 길이(LTH)에 대응하는 기간을 나타낸다. 인슐린 이력은 혈장 인슐린을 추정하는데 필요한 데이터의 길이로서 정의된다. 모델 감독자 모듈(914)이 고장을 추정할 수 있기 위하여, 이것은, 과거 인슐린 이력 + LTH와 LPH 샘플링 기간에 걸쳐 전달된 인슐린의 기록, k- LTH로부터의 Isig(전류 신호) 측정치의 적어도 80 퍼센트와 k를 고려한다.
이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 모델 감독자 모듈(914)은, 현재(가장 최근의 샘플링 기간(1120))로부터 거슬러 LTH의 시작까지로 정의되는 이력 기간(1122)을 포함하는 "이동 윈도우"를 고려한다. 모델 감독자 모듈(914)에 의해 고려되는 이동 윈도우는 또한, 도 54에 도시된 바와 같이, LTH보다 선행하는 인슐린 이력을 포함할 수 있다. 각각의 시간 윈도우 동안에 얻어진 데이터는 현재 시간에서 또는 그 부근에서, 및 바람직하게는 다음 샘플링 기간이 끝나기 이전에 처리 및 분석된다. 따라서, 각각의 새로운 샘플링 기간의 끝에서, "이동 윈도우"는 한 샘플링 기간만큼 시프트되어, 모델 감독자 모듈(914)은 업데이트된 시간 윈도우 내에서 더 이상 나타나지 않는 데이터를 무시하면서(즉, 가장 오래된 데이터가 더 이상 고려되지 않음) 현재의 샘플링 기간에 대해 가장 최근에 얻어진 데이터를 고려할 수 있다. 이력 기간(1122)은, (도 54에 도시된 바와 같이) LTH, 및 이 예의 경우에는 LTH 직후에 오는 LPH에 의해 정의될 수 있다. LPH는, 여기서는, 다음과 같은 설명으로부터 명백한 이유 때문에, "최근 이력 기간" 또는 "모델 예측 기간" 이라고도 할 수 있다. LTH는, 여기서는, 다음과 같은 설명으로부터 명백한 이유 때문에, "먼 이력 기간" 또는 "모델 훈련 기간" 이라고도 할 수 있다. 이 점에서, LTH(먼 이력 기간)는 시작-훈련 샘플링 기간(1124)으로부터 끝-훈련 샘플링 기간(1126)까지의 기간(양쪽 끝 범위 포함)에 대응하는 반면, LPH(최근 이력 기간)는 시작-예측 샘플링 기간(1128)으로부터 가장 최근의 샘플링 기간(1120)까지의 기간(양쪽 끝 범위 포함)에 대응한다. 따라서, 정의에 의해 현재의 샘플링 기간(즉, 가장 최근의 샘플링 기간(1120))은 LPH 내에 존재한다. 이 특정한 예의 경우, 시작-예측 샘플링 기간(1128)은 끝-훈련 샘플링 기간(1126)에 대응한다. 대안적으로, 시작-예측 샘플링 기간(1128)은 끝-훈련 샘플링 기간(1126) 직후에 올 수 있다.
도 55는, 모델 감독자 모듈(914)에 의해 수행될 수 있는 센서 모델 감독 프로세스(1150)의 실시양태를 나타내는 플로차트이다. 프로세스(1150)는 이해의 용이성을 위해 기능에 중점을 두는 간략화된 방식으로 도시되고 설명된다. 프로세스(1150)의 특정 양태는, 모델 감독자 모듈(914)의 특정한 표현을 참조하여 이하에서 더 상세히 언급될 수 있다.
프로세스(1150)는, 가장 최근의 샘플링 기간에 대응하는 현재의 샘플링 점 또는 시간에 대해 수행되는 한 반복을 나타낸다. 이 예는, 인슐린 주입 장치가 사용자의 신체에 인슐린을 전달하기 위해 이미 폐쇄-루프 모드에서 작동하고(태스크 1152) 있고, 프로세스(1150)는 사전결정된 스케쥴(예를 들어, 5분의 샘플링 기간)에 따라 관련 데이터를 수신한다고 가정한다. 따라서, 프로세스(1150)는, 모델 감독자 모듈(914)의 작동에 영향을 미칠 수 있는 다양한 입력을, 수신, 획득, 또는 액세스한다(태스크 1154). 예를 들어, 프로세스(1150)는 현재의 샘플링 기간에 대해 적어도 다음과 같은 데이터를 수신할 수 있으며, 가장 최근의 샘플링 기간 동안에 주입 장치에 의해 전달된 인슐린의 양을 나타내는 현재의 전달된 인슐린 데이터; 가장 최근의 샘플링 기간에 대응하는, 사용자에 대한 현재의 센서 글루코스 값을 나타내는 현재의 센서 데이터; 및 최근의 계측기-기반의 보정을 보상하는데 필요할 수 있는 현재의 센서 보정 계수. 이력 데이터의 임의의 양이 원한다면 태스크(1154) 동안에 수신될 수 있다. 따라서, 소정의 중복양이 시스템 내에 구축될 수 있다(이것은, 분실 전송, 분실된 패킷 등을 책임지는데 바람직할 수 있음). 센서 데이터는 임의의 적절한 형태로 수신 및 처리될 수 있다. 예를 들어, 연속 글루코스 센서는 센서 글루코스 값에 맵핑될 수 있는 Isig(전류) 값을 생성할 수 있다. 모델 감독자 모듈(914)은 Isig 값을 직접 처리하도록 적절히 구성될 수 있거나, 또는 원시 Isig 값을 임의의 원하는 표현으로 변환 또는 맵핑할 수 있다.
프로세스(1150)는, 과거 샘플링 기간 동안에 수신되었던 이력 데이터를 액세스 또는 회수할 수 있다(태스크 1156). 태스크(1156)는, 이하에서 더 상세히 설명되는 다양한 계산, 분석, 및 기능에 대해 모델 감독자 모듈(914)을 준비시키기 위해 필요하다면, 그리드, 매트릭스, 또는 다른 유형의 데이터베이스 구조를 채우는 초기화 루틴을 나타낼 수 있다. (폐쇄-루프 모드 동안에 진행 중인 방식으로 수행되는) 프로세스(1150)의 후속 반복들은 이력 데이터의 초기화를 반복할 필요가 없다는 것을 이해해야 한다. 오히려, 태스크(1156)는 새로이 수신된 데이터를 반영하도록 간단히 이력 데이터를 조정할 수 있다. 여기서 설명된 실시양태의 경우, 제한없이, 다음과 같은 이력 데이터가 모델 감독자 모듈(914)에 의해 처리될 수 있으며, 사용자에 대한 이력 인슐린-전달된 데이터; 및 사용자에 대한 이력 센서 글루코스 값. 이력 인슐린-전달된 데이터는, 관심대상의 각각의 이력 샘플링 기간 동안에 인슐린 주입 장치에 의해 전달된 인슐린의 양에 대응할 수 있고, 이력 센서 글루코스 값은 관심대상의 각각의 이력 샘플링 기간 동안에 얻어진 각각의 센서 글루코스 측정에 대응할 수 있다. 특정 구현예에서, 각각이 이력 센서 글루코스 값은 이력 Isig 값 및 센서 보정 계수와 연관되거나 이들로부터 유도될 수 있다.
프로세스(1150)는 본질적으로 반복적이며, 각각의 반복은 정의된 이력 기간과 연관된 데이터를 고려한다(도 54 참조). 따라서, 프로세스(1150)는, 이력 기간에 대해 모델 훈련 기간 및 모델 예측 기간을 정의할 수 있다(태스크 1158). 이 점에서, 태스크(1158)는, 어느 데이터 샘플이 모델 훈련 기간(도 54의 LTH) 내에 드는지 및/또는 어느 데이터 샘플이 모델 예측 기간(도 54의 LPH) 내에 드는지를 확인 또는 지정할 수 있다. 태스크(1158)는 또한, 전방 진행중이라고 간주될 필요가 없는 "낡은" 데이터 샘플을 확인 또는 지정하는 역할을 할 수 있다. 실제로, 가장 오래된 샘플링 기간에 대한 데이터가 어떤 이유로 분실되면, 프로세스(1150)는 적절한 조정을 행할 수 있다(예를 들어, 가장 가까운 가용 데이터 샘플을 검색하고, 다음 샘플링 기간을 기다리는 등등).
그 다음, 프로세스(1150)는 이력 데이터의 적어도 일부를 처리하여 센서 글루코스 예측 모델에 대한 최상-매칭되는 해를 결정한다(태스크 1160). 태스크(1160)는, 글루코스 센서의 완전성 및 품질을 검사(예측)하는데 이용될 수 있는 최상-맞춤 센서 글루코스 예측 기능을 발견하는 훈련 프로시져라고 간주될 수 있다. 특정 실시양태에서, 센서 글루코스 예측 모델은, 주어진 초기 조건이 해결되면, 모델-예측된 센서 글루코스 값을 제공하는 4차 상미분 방정식으로서 표현된다. 특히, 태스크(1160)는 어느 후보 해가 최상-매칭된 해로서 선택될 것인지를 결정하기 위해 모델 훈련 기간 동안에 얻어진 실제의 센서 글루코스 값을 이용한다(모델 예측 기간 동안에 얻어진 실제의 센서 글루코스 값은 이용하지 않음). 개념적으로, 태스크(1160)는 복수의 곡선(또는 이 설명의 목적을 위해 곡선을 시각화하는데 이용될 수 있는 이산 값들)을 생성하고 모델 훈련 기간 내의 곡선의 일부를 모델 훈련 기간 동안에 얻어진 실제의 센서 글루코스 값과 비교한다. 완벽한 매칭을 갖는 이상적인 시나리오에서, 생성된 곡선들 중 하나는 모델 훈련 기간 내에서 실제의 센서 글루코스 값을 정확히 추적할 것이다. 그러나, 실제로, 생성된 곡선은 실제의 센서 글루코스 값으로부터 이탈될 것이다. 따라서, 태스크(1160)는 실제의 센서 값과 최상으로 매칭하는 계산된 곡선을 확인한다. 이 최상-매칭된 곡선은 또한, 모델 훈련 기간을 넘어 모델 예측 기간 내로 연장되는 모델-예측된 센서 글루코스 값을 포함하는 것을 이해해야 한다.
프로세스(1150)는 계속해서, 모델 예측 기간 동안에 얻어진 적어도 하나의 이력 센서 글루코스 값을 최상-매칭된 해의 적어도 하나의 예측된 센서 글루코스 값과 비교할 수 있다(태스크 1162). 특정 실시양태에서, 태스크(1162)는 단 하나의 실제 센서 글루코스 값: 가장 최근의 샘플링 기간에 대해 얻어진 현재의 센서 글루코스 값을 검사한다. 다른 실시양태에서, 모델 예측 기간 동안에 얻어진 센서 글루코스 값들 중 임의의 것 또는 전부는 태스크(1162) 동안에 분석될 수 있다. 여기서 설명된 직접적인 예는, 태스크(1162)에서의 비교가 단순하고 직접적이도록, 현재의 센서 글루코스 값만을 고려한다. 이 점에서, 태스크(1162)는, 현재의 센서 글루코스(즉, 가장 최근의 이력 값)과 가장 최근의 샘플링 기간에 대한 예측된 현재의 글루코스 값 사이의 차이(이 차이는 절대값으로서 표현될 수 있음)를 계산할 수 있고, 프로세스(1150)는 계속해서 계산된 차이를 임계 오차량과 비교할 수 있다(질의 태스크 1164). 다른 실시양태에서, 태스크(1162) 동안에 수행된 비교는, 더 진보된 방법론, 예를 들어, 모델 예측 기간에서 하나보다 많은 샘플링 점을 고려하는 곡선-맞춤, 통계적 분석 등을 수반할 수 있다. 예를 들어, 포인트별 기반으로 오차를 계산하는 것이 아니라, 프로세스(1150)는, 모델 예측 기간에서의 이력 센서 글루코스 값이 최상-매칭된 해의 대응하는 모델-예측된 값으로부터 (적어도 임계양만큼) 이탈하는지의 여부를 결정하기 위해 임의의 적절한 방법론을 이용할 수 있다.
모델-예측된 글루코스 값(들)과 대응하는 실제의 이력 센서 글루코스 값(들) 사이의 계산된 오차가 오차 임계치 이하일 때, 또는 모델 감독자 모듈(914)에 의해 모니터링된 사전결정된 기준을 만족한다면, 질의 태스크(1164)의 "아니오" 분기가 후속되고 프로세스(1150)는 다음 샘플링 기간을 계속한다(태스크 1166). 이 시점에서, 프로세스(1150)는, 다음 샘플링 기간 동안에 수신된 데이터를 고려하도록 프로세스(1150)의 코어가 반복될 수 있도록, 태스크(1152)로 돌아간다. 따라서, 프로세스(1150)의 이전 반복에 의해 고려된 가장 오래된 데이터는 무시되고, 새로이 수신된 데이터는 "가장 최근의" 데이터로서 지정되며, 프로세스(1150)의 현재의 반복에 대한 이력 기간 또는 "분석 윈도우"는 하나의 샘플링 기간만큼 시프트된다(도 54 참조).
계산된 오차가 임계 오차량을 초과한다면(질의 태스크 1164의 "예" 분기), 프로세스(1150)는 경고, 경보, 및/또는 메시지를 생성할 수 있다(태스크 1168). 실제로, 경고, 경보 또는 메시지는, 렌더링, 공표, 전달, 재생 등을 위해, 모델 감독자 모듈(914)에 의해 개시될 수 있다. 예를 들어, 경고는, 인슐린 주입 장치에서, 원격 모니터링 스테이션에서, 핸드헬드 제어기 장치 등에서, 프리젠팅될 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로세스(1150)는, 임계 오차량이 초과될 때 폐쇄-루프 모드로부터 개방-루프 모드(또는 인슐린 전달이 감소되는 특정 유형의 안정 작동 모드)로 스위칭된다(태스크 1170).
프로세스(1150)의 한 중요한 양태는 최상-매칭된 센서 글루코스 예측 모델이 선택되는 방식(태스크 1160 참조)과 관련되어 있다. 이 점에서, 도 56은 도 55에 도시된 센서 모델 감독 프로세스(1150)와 연계하여 수행될 수 있는, 센서 모델 훈련 프로세스(1180)의 실시양태를 나타내는 플로차트이다. 프로세스(1180)는 이해의 용이성을 위해 간략화된 방식으로 도시되고 설명된다. 프로세스(1180)의 특정 양태는, 모델 감독자 모듈(914)의 특정한 구현을 참조하여 이하에서 더 상세히 언급될 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 여기서 이용되는 예시의 센서 글루코스 예측 모델은 4차 상미분 방정식으로 표현된다. 종래의 수학에 따르면, 시간에 있어서 모델-예측된 센서 글루코스 값(G)은 2개의 모델 초기 조건 G 0 및 dG 0 의 함수로서 계산된다. 여기서, G 0 은 시작-훈련 샘플링 기간(1124)(도 54에서 LTH의 시작)에 대한 추정된 센서 글루코스 값이고, dG 0 은 G 0 의 미분이다. 따라서, 상이한 초기 조건 값들은 센서 글루코스 예측 모델에 대한 상이한 해를 야기한다; 각각의 별개 세트의 초기 조건들은 상이한 예측 모델에 대응한다. 처리 효율의 목적을 위해, 모델 감독자 모듈(914)은 관리가능한 개수의 후보 해를 계산 및 분석하기 위해 초기 조건 값들에 제한과 한계를 설정한다. 이 점에서, 센서 모델 훈련 프로세스(1180)는 각각의 한정된 초기 조건에 대한 범위 또는 경계를 계산하는 것으로 시작할 수 있다(태스크 1182).
본원에서 제시된 실시양태의 경우, 초기 조건 dG 0 은 (조정가능할 수 있는) 사전결정된 파라미터에 기초하는 간단한 방식으로 한정된다: dG0 = ±grad_ bound. 대조적으로, 초기 조건 G 0 에 대한 경계는, 시작-훈련 샘플링 기간(1124) 동안에 얻어진 센서 글루코스 값과 동일한, 모델 훈련 기간 동안에 얻어진 기준선 이력 센서 글루코스 값에 기초한다(또는 이에 의해 기타의 방식으로 영향받음). 따라서, 프로세스(1180)는, 이력 센서 글루코스 값으로부터, 초기 조건 G 0 에 대한 경계를 계산하는 목적으로 이용될 기준선 센서 글루코스 값을 확인할 수 있다: G 0 = SG k - LTH ± 0.14·SG k-LTH , 여기서, SG k - LTH 는 분석 중인 이력 기간 내의 가장 이른 샘플링 기간에 대해 얻어진 기준선 센서 글루코스 값이다 (도 54). 특히, G 0 에 대한 경계는, 시스템의 작동 동안에 진행 중인 방식으로 달라질 수 있고, 프로세스(1180)의 매 반복마다 달라질 수 있는, 기준선 센서 글루코스 값의 함수이다. 실제로, 시작-훈련 샘플링 기간(1124)에 대해 센서 글루코스 데이터가 없다면, 프로세스(1180)는 적절한 조처를 취할 수 있다, 예를 들어, 가장 가까운 이용가능한 센서 글루코스 데이터 포인트를 검색하고, 다음 샘플링 기간을 기다리는 등등을 취할 수 있다.
그 다음, 프로세스(1180)는 계속해서, 다음 세트의 초기 조건을 결정, 계산, 또는 기타의 방식으로 획득할 수 있다(태스크 1184). 프로세스(1180)가 상이한 초기 조건을 선택하고 단계별로 진행하는 방식은 이 정황에서는 중요하지 않다. 현재 세트의 초기 조건은 센서 글루코스 예측 모델에 대한 후보 해를 계산하는데 이용된다(태스크 1186). 앞서 언급된 바와 같이, 각각의 후보 해는 2개의 한정된 초기 조건의 함수로서 계산된다. 또한, 각각의 후보 해는, 사용자에게 전달된 인슐린의 양의 함수로서 계산되는 사용자에 대한 추정된 혈장 인슐린의 함수로서 계산된다. 따라서, 태스크(1186)는, (가장 최근의 샘플링 기간에 대해 얻어진) 현재의 인슐린-전달된 데이터; 이력 인슐린-전달된 데이터; 및 사용자에 대한 인슐린 기저 비율에 기초하여, 사용자에 대한 혈장 인슐린을 추정할 수 있다. 실제로, 태스크(1186)는, 모든 샘플링 기간에 대해 총 인슐린(기저, 볼루스, 및 기타 임의의 전달된 인슐린)을 고려한다. 이것은, 프로세스(1180)가, 추적된 혈장 인슐린에 적어도 부분적으로 기초하여, 및 분석중인 가장 이른 샘플링 기간에서 얻어진 기준선 센서 글루코스 값에 적어도 부분적으로 기초하여, 센서 글루코스 예측 모델에 대한 후보 해를 얻는 것을 허용한다.
프로세스(1180)는 계속해서, 후보 해에 대한, 훈련 오차 값, 양, 또는 함수를 생성할 수 있다(태스크 1188). 훈련 오차는, 예측된 값들이 실제의 값들과 얼마나 근접하게 매칭하는지를 나타내는 메트릭을 얻기 위해 후보 해로부터의 예측된 센서 글루코스 값을 대응하는 이력 센서 글루코스 값과 비교함으로써 계산될 수 있다. 특정 실시양태에서, 훈련 오차는 모델 훈련 기간(도 54의 LTH)에 대한 예측된 값과 실제의 값에만 기초하므로, 태스크(1188)는 모델 예측 기간(도 54의 LPH)에 대한 임의의 예측되거나 실제의 값을 고려하지 않는다.
프로세스(1180)가 초기 조건 조합들 모두를 고려했다면(질의 태스크 1190의 "예" 분기), 프로세스(1180)는 태스크(1192)로 진행할 수 있다. 더 많은 세트의 초기 조건들이 남아 있다면(질의 태스크 1190의 "아니오" 분기), 프로세스(1180)는 태스크(1184)로 돌아가, 다음 세트의 초기 조건들을 회수하고, 전술된 바와 같이 계속할 수 있다. 태스크(1192)는, 상이한 세트의 초기 조건들을 이용하여, 복수의 상이한 후보 해들이 계산된 후에 수행된다. 태스크(1192)는 복수의 계산된 해로부터 최상-매칭하는 후보 해를 선택하도록 수행될 수 있다. 이 특정 실시양태의 경우, 선택은 태스크(1188) 동안에 생성된 훈련 오차에 기초한다. 예를 들어, 가장 낮은 훈련 오차를 갖는 후보 해가 최상-매칭하는 해로서 선택될 수 있다.
프로세스(1180)는 예시된 시퀀스로 수행될 필요는 없고, 소정의 태스크는 병렬로 수행될 수도 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 후보 해들 모두가 얻어지고 보관된 후에 훈련 오차의 계산(태스크 1188)이 대신 수행될 수 있다. 또한, 프로세스(1180)는, 사전결정된 오차 임계치를 초과하는 훈련 오차를 갖는 (태스크 1188의 완료에 후속하는) 후보 해를 즉각 제거하도록 설계될 수 있다. 또 다른 옵션으로서, 프로세스(1180)는, 연관된 훈련 오차가 소정의 기준을 만족한다면 후보 해를 최상-매칭하는 해로서 즉각 지정하도록 설계될 수 있다.
상기 개념과 방법론은 모델 감독자 모듈(914)의 실제 실시양태에서 구현될 수 있다. 이하의 설명은 상기에서 제시된 일반 개념을 구현하는 2개의 가능한 실시양태에 관한 것이다. 후술되는 특정 실시양태는 배타적이지 않으며, 실시양태의 설명은 본원에서 제시된 주제의 범위나 응용을 제한 또는 제약하기 위한 것이 아니라는 것을 이해해야 한다.
모델 감독자 모듈 : 제1 표현
모델 감독자 모듈(914)은, 잠재적으로 오류있는 센서 측정치를 검출하도록 적절히 설계되고 구성된다. 모델 감독자 모듈(914)은 오프라인 훈련되는 수학적 모델을 이용할 수 있다. 예를 들어, 오프라인 추정될 수 있는 파라미터들은, 제한없이, K I (mg/dL / U/h로의 인슐린 이득); τ 1 (분으로의 제1 인슐린 시간 상수); τ 2 (분으로의 제2 인슐린 시간 상수); Ibasal (U/h로의 기저 인슐린); 및 SGbase (Ibasal 인슐린이 전달될 때, mg/dL의, 공복시의 혈액 글루코스 (BG))를 포함한다.
모델 감독자 모듈(914)은 매 샘플링 시간마다 모델 예측 초기 조건들 G 0 및 dG 0 을 훈련시킨다. G 0 및 dG 0 은 k- LTH에서의 BG(mg/dL) 및 BG 미분(mg/dL/min) 추정치를 나타내고(도 54 참조), 여기서, LTH는 훈련 데이터의 길이(샘플링 시간)이고, k는 현재의 샘플링 시간 - LPH와 같다. 이 정황에서, LPH는 샘플링 시간에서 예측 수평선의 길이이다. G 0 및 dG 0 추정치는 이하에서 방정식 (77)로서 집합적으로 확인되는 식에 의해 공식화된 바와 같이 한정된다. 이들 초기 조건들 및 그들의 경계는 또한 센서 모델 훈련 프로세스(1180)의 태스크(1182)를 참조하여 전술되었다는 점에 유의한다.
Figure pct00172
(방정식 77)
방정식 (77)의 경우, CGM k - LTH 는 샘플링 시간 k- LTH에서의 CGM 측정치이고, grad_bound는 미리정의된 시간에 관한 절대 최대 BG 미분(mg/dL/min)이다.
모델 감독자 모듈(914)은, 방정식 (81)에 따라 k- LTH -인슐린 이력 및 k-LTH(도 54 참조)로부터의 인슐린 이력 기록을 이용하여 k- LTH에서의 혈장 인슐린 I p 를 추정한다. I p , G 0 , 및 dG 0 을 추정한 다음, (센서 모델 훈련 프로세스(1180)의 태스크(1186)에 대해 전술된 바와 같이) 현재- LTH -LPH로부터 현재까지 모델 예측이 생성된다. 이 모델 예측은 2개의 값: Terr 및 Perr의 계산을 가능케 한다. Terr은 모델 예측과 k- LTH 및 k로부터의 CGM 기록 사이의 오차의 평균 합 제곱으로서 정의된다(방정식 (78)). Perr은 모델 예측과 k 및 현재로부터의 CGM 기록 사이의 절대 평균 오차로서 정의된다(방정식 (79)). Terr은 프로세스(1180)의 태스크(1188)에 대해 전술된 훈련 오차의 한 유형이고, Perr은 센서 모델 감독 프로세스(1150)의 태스크(1162) 및 질의 태스크(1164)에 대해 전술된 예측 오차의 한 유형이라는 점에 유의한다. 고장은 Perr < err1이고 Terr > err2일 때 정의된다(방정식 (80)).
Figure pct00173
(방정식 78)
Figure pct00174
(방정식 79)
Figure pct00175
(방정식 80)
방정식 (80)에서, Fault 1은 고장난 센서를 나타내고, Fault 0은 비-고장 센서이며, Fault-1은 결정하기에 정보가 충분하지 않다는 것을 나타낸다. 다시 도 55를 참조하면, Fault 1은 질의 태스크(1164)의 "예" 분기에 대응한다.
특정 실시양태에서, 모델 감독자 모듈(914)에 의해 이용되는 파라미터들 중 일부는 조정가능할 수 있다. 표 5는, 조정가능한 파라미터들과, 파라미터들에 대한 일부 예시값을 확인한다.
Figure pct00176
표 5: 모델 감독자 모듈에 대한 조정가능한 파라미터들
이하의 방정식은 라플라스 변환 형태의 수학적 모델 방정식을 기술한다:
Figure pct00177
(방정식 81)
이 식에서, α=3500, β=120이고
Figure pct00178
는 미분 형태의 I P 이다.
Figure pct00179
및 dI P0 은 각각
Figure pct00180
와 미분 초기 조건이다.
모든 인슐린 상태들은, 이하의 방정식 (82)으로 표현될 때 주어진 인슐린 값 Ibasal로부터 미분 형태로 공식화된다:
Figure pct00181
(방정식 82)
방정식 (82)에서, x는, D, in, 또는 P를 나타낸다.
이하의 방정식 (83)은 SGbase로부터 미분 형태로 BG를 표현한다. 방정식 (83)은, 4차 상미분 방정식인, 센서 글루코스 예측 모델에 대한 한 적절한 식을 나타낸다는 점에 유의한다.
Figure pct00182
(방정식 83)
방정식 (83)에서, 이하의 관계식이 유효하다:
Figure pct00183
또한, 방정식 (78)에서,
Figure pct00184
K I ,
Figure pct00185
dG 0 , τ 1 , 및 τ 2 는, 각각, SGbase로부터의 미분 형태의 BG, 인슐린 이득, 미분 형태의 BG 초기 조건, BG 미분 초기 조건, 및 2개의 시간 상수이다.
모델 감독자 모듈 : 제2 표현
일부 실시양태에 따르면, 모델 감독자 모듈(914)의 기능은 다음과 같이 표현될 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 모델 감독자 모듈(914)은, 전달된 인슐린, 센서 Isig 값, 및 센서 보정 계수에 기초하여, 실시간으로 사용자의 글루코스 농도를 추정한다. 모델-예측된 센서 글루코스 값(SG)과 실제의 SG 값이 상당히 다르다면, 시스템은, 수집된 데이터가 설명되지 않는 거동을 포함한다는 것을 나타내는 고장-예방 경고를 트리거할 것이고, 이것은 차례로 고장난 센서 및/또는 인슐린 전달, 또는 알리지 않은 식사 섭취와 연관될 수 있다.
모델 감독자 모듈(914)에 대한 시간 프레임과 기준 기간은 도 54에 도시된 바와 같이 정의된다. 모델 감독자 모듈(914)에 의해 수행되는 방법은, 혈장 인슐린을 추정하기 위해 과거 시간 프레임 동안 수신된 데이터 패킷을 이용하고 고장 상태를 추정하기 위하여 모델-예측된 글루코스를 이용한다. 샘플링 시간은, 이 특정 예에서는 5분인, 2개의 연속된 데이터 패킷들 사이의 시간 간격이다. 도 54의 인슐린 이력은 혈장 인슐린을 추정하는데 필요한 정의된 과거 시간 프레임에 대응한다(이 예의 경우, 인슐린 이력은 4시간 또는 48 샘플링 기간에 대응함). 이 예에 대한 훈련 수평선의 길이(LTH)는 24개 데이터 패킷을 포함하고, 이것은 120분의 과거 시간 프레임에 대응한다. 이 예에 대한 예측된 수평선의 길이(LPH)는 24개 데이터 패킷을 포함하고, 이것은 120분의 과거 시간 프레임에 대응한다. 도 54에서, k는 데이터 패킷의 현재 개수 - LPH와 같고, "현재"는 가장 최근의 샘플링 시간을 나타낸다.
이하의 방정식은 라플라스 변환 형태의 수학적 모델을 기술한다. 방정식 (84)는 혈장 인슐린의 추정치를 제공하고, 방정식 (85)는 모델-예측된 SG 값을 제공한다. 따라서, 이 특정 실시양태에 따른 모델 감독자 모듈(914)은 혈장 인슐린을 다음과 같이 추정한다:
Figure pct00186
(방정식 84)
이 예의 경우, ε = 3500, γ = 120,
Figure pct00187
는 미분 형태의 추정된 혈장 인슐린이며, (s)는 라플라스 변환 형태이고,
Figure pct00188
는 미분 형태의 시스템으로부터 전달된 인슐린 전달 시스템이다. 또한,
Figure pct00189
은 k- LTH(도 54 참조)로서 확인된 샘플링 시간에 대한 미분 형태의 추정된 혈장 인슐린이고, dI P0 은 추정된 혈장 인슐린의 미분이며, α 및 β는 상수이다.
전술된 인슐린 상태들은, 이하의 방정식으로 표현될 때 주어진 인슐린 값 Ibasal로부터 미분 형태로 공식화된다:
Figure pct00190
(방정식 85)
방정식 (85)에서, x는 D 또는 P를 나타내고(여기서 D는 전달된 인슐린을 말하고 P는 혈장 인슐린을 말함), I basal,0 은 각 사용자가 환자를 값 FBG 0 (mg/dL)의 공복 혈액 글루코스(FBG)로 가져다 놓기 위해 정의된 추정된 기저 비율이다.
이 제2 실시양태의 경우, 시간에 있어서 모델-예측된 센서 글루코스 값
Figure pct00191
는 모델 감독자 모듈(914)의 제1 실시양태에 대해 설명된 바와 같이, 방정식 (83) 및 연관된 관계에 따라 계산된다. 이 점에서,
Figure pct00192
는 FBG 0 (야간 기간의 끝에서 계측기 혈액 글루코스 판독치를 이용하여 추정된 혈액 글루코스)으로부터의 미분 형태의 모델-예측된 SG 값이고, (s)는 라플라스 변환 형태이며, τ1 및 τ는 각 환자에 대해 확인된 2개의 인슐린 시간 상수로서, 환자가 인슐린에 얼마나 빨리 반응하는지에 관련되어 있고, K I 는 인슐린 이득이며,
Figure pct00193
는 미분 형태의 추정된 혈장 인슐린이다. 또한,
Figure pct00194
은 이하의 방정식 (86)에 따라 계산되는, k- LTH(도 54 참조)의 샘플링 시간에 대한 미분 형태의 추정된 SG 값(mg/dL)이고, (이하의 방정식 (87)에 의해 계산되는) dG 0 은 k- LTH의 샘플링 시간에 대해 추정된 SG 값(mg/dL/min)의 미분이다. 상수 α, β, χ, 및 δ는 방정식 (83)의 정황에서 위에서 개시된 바와 같이 계산된다.
추정된 혈액 글루코스 값은 모델 예측 초기 조건들 G 0 및 dG 0 의 함수로서 계산된다. 이 특정 실시양태의 경우, G 0 및 dG 0 에 대한 추정치는 다음과 같은 방정식으로 공식화되는 바와 같이 한정된다. 이들 초기 조건들 및 그들의 경계는 또한 센서 모델 훈련 프로세스(1180)의 태스크(1182)를 참조하여 전술되었다는 점에 유의한다.
Figure pct00195
(방정식 86)
Figure pct00196
(방정식 87)
여기서, G 0 은 k- LTH의 샘플링 시간에 대한 추정된 SG 값(mg/dL)이고, SG k -- LTH 는 k- LTH의 샘플링 시간에 대한 SG 측정이며, dG 0 은 k- LTH의 샘플링 시간에 대한 (mg/dL/min) 추정된 SG 값의 미분이고, grad_bound는 시간에서의 미리정의된 절대 최대 SG 미분(mg/dL/min)이다. 특정 실시양태의 경우, grad_bound는 고정된 파라미터이다. 본원에서 제시된 예의 경우, grad_bound는 5 mg/dL/min의 값을 가진다.
모델 예측은 2개의 값: Terr 및 Perr의 계산을 가능케 한다. Terr은, 이하의 방정식 (88)로 계산되는 바와 같이, k- LTH와 k로서 확인되는 샘플링 시간에 대한 모델 예측된 SG 값과 실제의 SG 기록 사이의 평균 절대 오차로서 정의된다. Perr은, 이하의 방정식 (89)로 계산되는 바와 같이, k로부터 현재까지로서 확인되는 (도 54 참조) 샘플링 시간에 대한 모델 예측된 SG 값과 실제의 SG 기록 사이의 평균 절대 오차로서 정의된다.
Figure pct00197
(방정식 88)
여기서, Terr은, k- LTH와 k로서 확인되는 샘플링 시간에 대한 모델 예측된 SG 값(Model i )과 실제의 SG 기록(SG i ) 사이의 평균 절대 오차로서 정의된다.
Figure pct00198
(방정식 89)
여기서, Perr은 현재의 (가장 최근의) 샘플링 시간에서 모델 예측과 SG 측정치 사이의 오차의 백분율로서 정의된다.
이 특정 구현에 따르면, 모델 감독자 모듈(914)은 방정식 (90)에 기초한 고장 시나리오를 추정하고, 여기서, Fault 1은 고장난 센서를 의미하고, Fault 0은 비-고장 센서를 나타내며, Fault 3은 훈련 오차를 나타내고, Fault -1은 결정을 내리기에 충분한 데이터가 이용가능하지 않다는 것을 나타낸다.
Figure pct00199
(방정식 90)
방정식 (90)에서, err1은 평균 절대 오차에 대한 상위 임계치이다(방정식 88 참조). 따라서, 훈련 오차가 이 임계치 위이면, 훈련의 신뢰도가 의심스럽기 때문에 고장은 트리거될 수 없다. err2는 방정식 (89)에 대한 하위 임계치이다. 모델의 예측값과 현재에서의 센서 측정치가 이 임계치 위이고 훈련 오차가 err1보다 작다면, 고장이 트리거될 것이다. err3은 훈련 기간에 대한 하위 임계치를 정의한다. 방정식 (88)이 이 임계치 위의 값을 나타낸다면, 불량한 훈련과 연관된 경고가 트리거될 수 있다.
도 57은 비고장 센서(Fault 0)와 고장 센서(Fault 1)에 대응하는 예시의 센서 상태를 나타내는 도면이다. 공통의 수평축은, LPH 및 LTH로 확인된 기간과 함께, 먼 우측에 있는 현재의 샘플링 시간을 나타낸다. 샘플링 시간(1202)은 현재 시간에서 모델 감독자 모듈(914)에 의해 고려되는 가장 오래된 데이터에 대응한다. 따라서, 샘플링 시간(1202) 이전에 발생한 샘플링 시간들에 대한 이력 데이터(1204)는 무시된다.
도 57의 최상위 플롯(1206)은 비고장 센서(Fault 0)를 나타내고, 중간 플롯(1208)은 고장난 센서(Fault 1)를 나타내며, 하부 플롯(1210)은, 혈장 인슐린을 추정하고 모델 예측된 SG 값을 생성하기 위하여 투여된 인슐린을 도시한다. 플롯(1206, 1208)에서, 실선(1212)은 모델 예측된 SG 값을 나타내고, 점선은 실제의 SG 측정치를 나타낸다. 파선 수직선(1214)은 LTH 시간 프레임과 LPH 시간 프레임 사이의 경계를 나타낸다. 실선(1212)과 점선 사이의 라인들은 모델 예측된 SG 값과 실제의 SG 측정치 사이의 차이(오차)를 나타낸다. 파선은 LPH 시간 프레임에서 이용되고, 이것은 이 예의 경우 15분 또는 3개의 샘플링 기간에 대응한다.
최상위 플롯(1206)을 참조하면, (실선(1212)으로 표시된) 모델 예측된 SG 값과 (점선으로 표시된) 실제의 SG 측정치 사이에는 양호한 일치가 있다. 즉, 실제의 측정치는 예측된 값으로부터 상당히 이탈하지 않는다. 특정 실시양태에서, 모델 감독자 모듈(914)은 LPH 시간 프레임 내에 있는 실제의 측정치들만을 비교한다. 한 실시양태에 따르면, 모델 감독자 모듈(914)은, 가장 최근의 얻어진 데이터, 즉, 마지막 샘플링 시간 동안 수신된 정보에만 기초하여 고장 상태를 결정한다. 도 55에 도시된 이 예의 경우, Perr은 err2보다 작거나 같다. 따라서, 방정식 (90)에 따르면, 모델 감독자 모듈(914)은 Fault 1을 반환하고, 시스템은 폐쇄-루프 모드에 머물도록 명령받는다.
도 57의 중간 플롯(1208)을 참조하면, LTH 기간(이 기간 동안, 방정식 (90)에서 Terr은 err1보다 작음)에서 모델 예측된 SG 값과 실제의 SG 측정치 사이에는 양호한 일치가 있다. 그러나, 모델 예측된 SG 마지막 값과 실제의 마지막 SG 측정치(1218) 사이에는 상당한 차이가 있다(Perr은 방정식 (90)에서 err2보다 큼)는 것에 유의한다. 따라서, 이 시나리오에서, 모델 감독자 모듈(914)은 고장-예방 경고를 내리고 및/또는 기타의 적절한 조처를 취할 것이다.
특정 실시양태에서, 모델 감독자 모듈(914)에 의해 이용되는 파라미터들 중 일부는 조정가능할 수 있다. 표 6은, 이 실시양태에 대한 일부의 조정가능한 파라미터들과, 파라미터들에 대한 일부 예시값을 확인한다.
Figure pct00200
표 6 : 모델 감독자 모듈에 대한 조정가능한 파라미터들
분실 전송 모듈
분실 전송 모듈(916)은 제어기가 처리를 위한 (SG 값을 포함한) 데이터 패킷을 수신하고 있는지를 지속적으로 검사한다. 분실 전송 모듈(916)은, 특정 개수 미만의 데이터 패킷이 분실되는 경우(예를 들어, 한 행에 4개 미만의 데이터 패킷, 15분 미만의 시간폭을 나타내는 데이터 패킷의 총 개수 등) 시스템을 폐쇄-루프 모드에서 계속 작동시킨다. 이 시간 동안에, 시스템은 계속해서 마지막 유효 센서 글루코스 값 또는 센서 Isig 값에 기초하여 폐쇄-루프 제어 알고리즘을 이용하여 인슐린 용량을 계산할 것이다. 하위 시간 임계치보다 길고 상위 시간 임계치보다 짧은(예를 들어, 15분과 60분 사이) 시간을 나타내는 분실된 데이터 패킷의 경우, 분실 전송 모듈(916)은, 시스템을, 환자의 야간 기저 비율의 절반으로서 정의될 수 있는 미리프로그램된 안정 기저 비율로 스위칭한다. 제어기가 안전 기저 비율 시간프레임 동안에 데이터 패킷의 수신을 개시한다면, 시스템은 다시 폐쇄-루프 모드로 스위칭할 것이다. 그러나, 상위 시간 임계치보다 긴 시간을 나타내는 분실된 데이터 패킷의 경우, 분실 전송 모듈(916)은 시스템을 개방-루프 모드로 스위칭하여 간호 제공자 또는 간호사에 의해 설정될 수 있는 미리프로그램된 야간 기저 비율을 전달한다.
분실 전송 모듈(916)은 전송 동안에 패킷이 분실될 때 및 어느 패킷이 분실되었는지에 관한 상이한 시나리오를 검사한다. 분실된 전송의 유형에 따라 상이한 단계들이 실행된다. 4개의 상이한 시나리오의 상세사항이 이하에서 설명된다.
케이스 1
센서 Isig 값과 SG 값이 양쪽 모두 제어기에 의해 수신된다면 :
(a) 센서 Isig는 제어기에 의해 보관된다;
(b) SG 값은 제어기에 의해 보관된다;
(c) 제로 오더 홀드(ZOH)가 0으로 설정된다;
(d) 시스템은 전술된 바와 같이 폐쇄-루프 모드에 머문다.
케이스 2
센서 Isig 값이 수신되지 않지만, SG 값이 제어기에 의해 수신된다면 :
(a) ZOH 카운트가 0으로 설정된다;
(b) Isig가 SG 값과 센서 보정 계수를 이용하여 방정식 (91)(이하 참조)에 의해 계산된다;
(c) 시스템은 폐쇄-루프 모드에 머문다.
Figure pct00201
(방정식 91)
케이스 3
센서 Isig 값이 수신되지만, SG 값이 제어기에 의해 수신되지 않는다면 :
(a) ZOH 카운트가 0으로 설정된다;
(b) SG가 Isig 값과 센서 보정 계수를 이용하여 방정식 (92)(이하 참조)에 의해 계산된다;
(c) 시스템은 폐쇄-루프 모드에 머문다.
Figure pct00202
(방정식 92)
케이스 4a
센서 Isig 값도 SG 값도 제어기에 의해 수신되지 않고(즉, 양쪽 값이 수신되지 않고), 그리고,
Figure pct00203
이면,
(a) 센서 Isig 및 SG에 대한 ZOH 카운트가 이전 값들에 기초하여 계산된다;
(b) ZOH Count = ZOH Count + 1;
(c) TimeoutCount = 0; 및
(d) 시스템은 폐쇄-루프 모드에 머문다.
케이스 4b
센서 Isig 값도 SG 값도 제어기에 의해 수신되지 않고(즉, 양쪽 값이 수신되지 않고), 그리고,
Figure pct00204
이면,
(a) 센서 Isig 및 SG 값에 대한 "무효" 위치 홀더가 보관된다;
(b) 시스템은 폐쇄-루프 모드에 머물지만, 개방-루프 모드일 때의 환자의 야간 기저 비율의 절반인, 임시 안전 기저 비율로 스위칭한다;
(c) 안전 기저 비율을 전달하는 동안에 시스템에 의해 패킷이 수신되면, 시스템은 다시 폐쇄-루프 모드로 천이할 것이다;
(d) 시스템이 안전 기저 비율을 전달하고 있는 매 분마다 TimeoutCount가 증분된다 : TimeoutCount = TimeoutCount + 1;
(e) TimeoutCount > Timeout Count Max이면, 시스템은 개방-루프 모드로 스위칭한다.
특정 실시양태에 따르면, ZOH Count Max는 고정된 값 2이고, Timeout Count Max는 고정된 값 45이지만, 특정한 구현에 적절하다면 상이한 값이 이용될 수도 있다. 또한, 분실 전송 모듈(916)에 의해 이용되는 안전 기저 비율은 조정가능하다. 이 점에서, 안전 기저 비율은 약 0 내지 5 단위/시간 범위 내에서 조정가능하다.
적어도 한 실시양태가 상기 상세한 설명에서 제시되었지만, 방대한 수의 변형이 존재하는 것을 이해해야 한다. 여기서 설명된 실시양태 또는 실시양태들은, 청구된 주제의 범위, 응용가능성, 또는 구성을 어떠한 식으로든 제한하고자 함이 아니라는 것을 또한 이해해야 한다. 오히려, 상기 상세한 설명은 통상의 기술자에게 설명된 실시양태 또는 실시양태들을 구현하기 위한 편리한 로드맵을 제공할 것이다. 본 특허 출원의 출원시에 공지된 균등물 또는 예견가능한 균등물을 포함하는, 청구범위에 의해 정의된 범위로부터 벗어나지 않고 요소들의 기능과 배열에 있어서 다양한 변경이 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다.

Claims (33)

  1. 사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 프로세서-구현된 방법이며,
    상기 사용자의 신체 내의 활성 인슐린의 추정치를 나타내는 현재의 인슐린 온 보드(IOB; insulin on board) 값을 얻기 위해 적어도 하나의 프로세서 장치를 포함하는 프로세서 아키텍처를 작동시키는 단계;
    상기 프로세서 아키텍처에 의해, 상기 얻어진 현재의 IOB 값에 적어도 부분적으로 기초하여 IOB 비율을 계산하는 단계;
    상기 프로세서 아키텍처에 의해, 상기 계산된 IOB 비율과 보상되지 않은 인슐린 주입 비율에 적어도 부분적으로 기초하여 조정된 인슐린 주입 비율을 결정하는 단계; 및
    상기 프로세서 아키텍처에 의해, 상기 인슐린 주입 장치에 대한 최종 인슐린 주입 비율을 선택하는 단계
    를 포함하며, 여기서 상기 선택하는 단계는 상기 결정된 조정된 인슐린 주입 비율, 상기 보상되지 않은 인슐린 주입 비율, 또는 현재의 기저 비율을 최종 인슐린 주입 비율로서 선택하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 선택된 최종 인슐린 주입 비율에 따라 상기 인슐린 주입 장치에 의한 인슐린의 전달을 조절하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 선택된 최종 인슐린 주입 비율을 상기 인슐린 주입 장치에 전달하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 진행중인 방식으로 상기 최종 인슐린 주입 비율을 조정하기 위해 사전결정된 스케줄에 따라 상기 작동시키는 단계, 상기 계산하는 단계, 상기 결정하는 단계, 및 상기 선택하는 단계를 반복하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 작동시키는 단계가 상기 사용자에 대한 이력 볼루스 전달 데이터에 적어도 부분적으로 기초하여 상기 현재의 IOB 값을 얻는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 작동시키는 단계가 3-구획 인슐린 약동학 모델에 따라 상기 현재의 IOB 값을 얻는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 IOB 비율을 계산하는 단계가
    상기 얻어진 IOB 값이 최소 IOB 값 초과일 때 IOB 감쇠율로 곱한 상기 얻어진 IOB 값과 동일하도록 상기 IOB 비율을 계산하는 단계; 및
    상기 얻어진 IOB 값이 상기 최소 IOB 값 값 이하일 때 0과 동일하도록 상기 IOB 비율을 계산하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조정된 인슐린 주입 비율을 결정하는 단계가 식 AdjustedRate(n) = max(0; PIDRate (n) - IOBRate (n))에 따라 상기 조정된 인슐린 주입 비율을 선택하는 단계를 포함하며, 여기서
    AdjustedRate(n)은 상기 선택된 조정된 인슐린 주입 비율이고;
    PIDRate(n)은 상기 보상되지 않은 인슐린 주입 비율이고;
    IOBRate(n)은 상기 계산된 IOB 비율인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 최종 인슐린 주입 비율을 선택하는 단계가 식
    Figure pct00205
    에 따라 상기 최종 인슐린 주입 비율을 선택하는 단계를 포함하며, 여기서
    FinalRate(n)은 상기 선택된 최종 인슐린 주입 비율이고;
    Basal은 현재의 기저 비율이고;
    AdjustedRate(n)은 상기 결정된 조정된 인슐린 주입 비율이고;
    PIDRate(n)은 상기 보상되지 않은 인슐린 주입 비율인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 최종 인슐린 주입 비율을 선택하는 단계가 상기 현재의 기저 비율이 상기 보상되지 않은 인슐린 주입 비율 이상일 때 상기 보상되지 않은 인슐린 주입 비율과 동일하도록 상기 최종 인슐린 주입 비율을 선택하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 프로세서 아키텍처에 의해, 비례-적분-미분 인슐린 피드백(PID-IFB) 제어 알고리즘에 따라 상기 보상되지 않은 인슐린 주입 비율을 계산하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. 사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 프로세서-구현된 방법이며,
    적어도 하나의 프로세서 장치를 포함하는 프로세서 아키텍처에 의해, 상기 사용자의 신체 내의 활성 인슐린의 추정치를 나타내는 현재의 인슐린 온 보드(IOB) 값을 생성하는 단계;
    상기 프로세서 아키텍처에 의해, 상기 생성된 현재의 IOB 값에 적어도 부분적으로 기초하여 IOB 비율을 계산하는 단계;
    보상되지 않은 인슐린 주입 비율을 얻는 단계;
    상기 프로세서 아키텍처에 의해, 식
    Figure pct00206
    에 따라 조정된 인슐린 주입 비율을 결정하는 단계; 및
    식
    Figure pct00207
    에 따라 최종 인슐린 주입 비율을 선택하는 단계
    를 포함하며, 여기서
    AdjustedRate(n)은 상기 결정된 조정된 인슐린 주입 비율이고;
    PIDRate(n)은 상기 얻어진 보상되지 않은 인슐린 주입 비율이고;
    IOBRate(n)은 상기 계산된 IOB 비율이고;
    FinalRate(n)은 상기 선택된 최종 인슐린 주입 비율이고;
    Basal은 상기 사용자를 위한 상기 인슐린 주입 장치에 의해 유지되는 현재의 기저 비율인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 인슐린 주입 장치에 의한 인슐린 전달의 조절을 가능하게 하기 위해 상기 인슐린 주입 장치에 상기 선택된 최종 인슐린 주입 비율을 전달하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 진행중인 방식으로 상기 최종 인슐린 주입 비율을 조정하기 위해 사전결정된 스케줄에 따라 상기 생성하는 단계, 상기 계산하는 단계, 상기 얻는 단계, 상기 결정하는 단계, 및 상기 선택하는 단계를 반복하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 생성하는 단계가 상기 사용자에 대한 이력 볼루스 전달 데이터에 적어도 부분적으로 기초하여 상기 현재의 IOB 값을 계산하는 것인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 생성하는 단계가 3-구획 인슐린 약동학 모델에 따라 상기 현재의 IOB 값을 계산하는 것인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 계산하는 단계가 식
    Figure pct00208
    에 따라 상기 IOB 비율을 계산하며, 여기서
    GianIOB는 IOB 감쇠율이고;
    MinIOB는 최소 IOB 값인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 상기 얻는 단계가 상기 프로세서 아키텍처에 의해, 비례-적분-미분 인슐린 피드백(PID-IFB) 제어 알고리즘에 따라 PIDRate(n)을 계산하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  19. 사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 프로세서-구현된 방법이며,
    상기 사용자의 신체에 인슐린을 전달하기 위해 폐쇄-루프 모드에서 상기 인슐린 주입 장치를 작동시키는 단계;
    가장 최근의 샘플링 기간 동안에 상기 인슐린 주입 장치에 의해 전달된 인슐린의 양을 나타내는 현재의 인슐린-전달된 데이터를 얻는 단계;
    상기 가장 최근의 샘플링 기간에 대응하는 상기 사용자에 대한 현재의 센서 글루코스 값을 나타내는 현재의 센서 데이터를 얻는 단계;
    이력 기간에 대한 예측된 센서 글루코스 값을 얻기 위해, 상기 가장 최근의 샘플링 기간 이전의 복수의 이력 샘플링 기간에 대해 이력 인슐린-전달된 데이터 및 이력 센서 데이터를 처리하는 단계;
    상기 현재의 센서 글루코스 값과 상기 가장 최근의 샘플링 기간에 대한 예측된 현재의 센서 글루코스 값 사이의 차이를 계산하며, 여기서 상기 이력 기간에 대한 상기 예측된 센서 글루코스 값은 상기 예측된 현재의 센서 글루코스 값을 포함하는 것인 단계; 및
    상기 차이가 임계 오차량을 초과할 때 경보를 생성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 경보를 생성하는 단계에 응답하여 상기 폐쇄-루프 모드로부터 개방-루프 모드로 스위칭하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 최근의 이력 기간이 시작-예측 샘플링 기간으로부터 상기 가장 최근의 샘플링 기간(양쪽 끝 범위 포함)까지의 기간에 대응하고;
    먼 이력 기간이 시작-훈련 샘플링 기간으로부터 종료-훈련 샘플링 기간(양쪽 끝 범위 포함)까지의 기간에 대응하고;
    상기 먼 이력 기간이 상기 최근 이력 기간 이전에 발생하고;
    상기 처리하는 단계가 상기 먼 이력 기간 동안에 얻어진 기준선 센서 글루코스 값에 의해 영향받는 한정된 초기 조건의 함수로서 상기 모델-예측된 센서 글루코스 값을 얻는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 시작-예측 샘플링 기간이 상기 종료-훈련 샘플링 기간에 대응하는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 기준선 센서 글루코스 값이 상기 시작-훈련 샘플링 기간 동안에 얻어지는 것인 방법.
  24. 제19항에 있어서, 상기 처리하는 단계가
    상기 현재의 인슐린-전달된 데이터, 상기 이력 인슐린-전달된 데이터, 및 상기 사용자에 대한 인슐린 기저 비율에 기초하여 상기 사용자에 대한 혈장 인슐린을 추정하는 단계; 및
    상기 추정된 혈장 인슐린에 적어도 부분적으로 기초하여 모델-예측된 센서 센서 글루코스 값을 얻는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  25. 제19항에 있어서, 상기 처리하는 단계가
    센서 글루코스 예측 모델에 대한 복수의 후보 솔루션을 계산하며, 여기서 상기 복수의 후보 솔루션은 각각 한정된 초기 조건의 함수로서 계산되고, 상기 한정된 초기 조건은 기준선 센서 글루코스 값에 의해 영향을 받고, 상기 이력 센서 데이터는 상기 기준선 센서 글루코스 값을 포함하는 것인 단계; 및
    상기 모델-예측된 센서 글루코스 값으로서의 이용을 위해 상기 계산된 복수의 후보 솔루션으로부터 최상-매칭된 솔루션을 선택하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  26. 사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 프로세서-구현된 방법이며,
    상기 사용자의 신체에 인슐린을 전달하기 위해 폐쇄-루프 모드에서 상기 인슐린 주입 장치를 작동시키는 단계;
    상기 사용자에 대한 이력 센서 글루코스 값으로부터, 시작-훈련 샘플링 기간 동안에 얻어진 기준선 이력 센서 글루코스 값을 확인하는 단계;
    센서 글루코스 예측 모델에 대한 복수의 후보 솔루션을 계산하며, 여기서 상기 복수의 후보 솔루션은 각각 한정된 초기 조건과 상기 사용자에 대한 이력 인슐린-전달된 데이터의 함수로서 계산되며, 상기 한정된 초기 조건은 상기 기준선 센서 글루코스 값에 의해 영향을 받는 것인 단계;
    상기 이력 센서 글루코스 값의 제1 부분에 대한 상기 계산된 복수의 후보 솔루션으로부터의 예측된 센서 글루코스 값의 비교에 기초하여, 상기 계산된 복수의 후보 솔루션으로부터 최상-매칭된 솔루션을 선택하는 단계;
    상기 최상-매칭된 솔루션으로부터의 적어도 하나의 예측된 센서 글루코스 값을 상기 이력 센서 글루코스 값의 제2 부분과 비교하며, 여기서 상기 이력 센서 글루코스 값의 제1 부분은 먼 이력 기간에 대응하고, 상기 이력 센서 글루코스 값의 제2 부분은 최근의 이력 기간에 대응하고, 상기 먼 이력 기간은 데이터를 샘플링하는 최근 이력 기간 이전에 발생하는 것인 단계; 및
    상기 비교에 응답하여, 상기 이력 센서 글루코스 값의 제2 부분이 적어도 임계 오차량만큼 상기 최상-매칭된 솔루션으로부터 벗어날 때 경보를 생성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 경보를 생성하는 단계에 응답하여 상기 폐쇄-루프 모드로부터 개방-루프 모드로 스위칭하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 계산하는 단계가 상기 사용자에 대한 상기 이력 인슐린-전달된 데이터의 적어도 일부에 기초하여, 및 상기 사용자에 대한 인슐린 기저 비율에 기초하여, 상기 사용자에 대한 혈장 인슐린을 추정하는 단계를 포함하고, 상기 복수의 후보 솔루션이 각각 상기 추정된 혈장 인슐린에 적어도 부분적으로 기초하여 계산되는 것인 방법.
  29. 사용자를 위한 인슐린 주입 장치를 제어하는 프로세서-구현된 방법이며,
    상기 사용자의 신체에 인슐린을 전달하기 위해 폐쇄-루프 모드에서 인슐린 주입 장치를 작동시키는 단계;
    이력 기간에 대한 모델 훈련 기간 및 모델 예측 기간을 정의하는 단계;
    상기 모델 훈련 기간 동안에 얻어진 이력 센서 글루코스 값에 관해, 센서 글루코스 예측 모델에 대한 최상-매칭된 솔루션을 발견하며, 여기서 상기 최상-매칭된 솔루션은 상기 모델 훈련 기간 동안에 얻어진 기준선 센서 글루코스 값의 함수이고, 상기 이력 기간 동안에 얻어진 상기 사용자에 대한 이력 인슐린-전달된 데이터의 함수인 것인 단계;
    상기 최상-매칭된 솔루션으로부터의 적어도 하나의 예측된 센서 글루코스 값을 오직 상기 모델 예측 기간에 대응하는 적어도 하나의 이력 센서 글루코스 값과 비교하는 단계; 및
    상기 비교에 응답하여, 상기 적어도 하나의 이력 센서 글루코스 값이 적어도 임계 오차량만큼 상기 적어도 하나의 예측된 센서 글루코스 값으로부터 벗어날 때 경보를 생성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 경보를 생성하는 단계에 응답하여 상기 폐쇄-루프 모드로부터 개방-루프 모드로 스위칭하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 비교하는 단계가 가장 최근의 이력 센서 글루코스 값을 상기 최상-매칭된 솔루션으로부터의 가장 최근의 예측된 센서 글루코스 값과 비교하는 것인 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 모델 예측 기간이 상기 모델 훈련 기간 직후에 오는 것인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 상기 최상-매칭된 솔루션을 발견하는 단계가
    상기 센서 글루코스 예측 모델에 대한 복수의 후보 솔루션을 계산하는 단계;
    상기 계산된 복수의 후보 솔루션 각각에 대한 각각의 훈련 오차를 얻기 위해, 상기 계산된 복수의 후보 솔루션으로부터의 예측된 센서 글루코스 값을 오직 상기 모델 훈련 기간 동안에 얻어진 대응하는 이력 센서 글루코스 값과 비교하는 단계; 및
    상기 훈련 오차에 기초하여 상기 계산된 복수의 후보 솔루션으로부터 상기 최상-매칭된 솔루션을 선택하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
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