KR20150046155A

KR20150046155A - 삼치환된 피리도[3,2-d]피리미딘, 이를 준비하는 방법 및 이의 치료 용도

Info

Publication number: KR20150046155A
Application number: KR20157006805A
Authority: KR
Inventors: 실뱅 루띠에; 헬렌 베네데띠; 프레데릭 뷔롱; 마리-오드 이벨; 티볼트 소라; 제랄드 귀요메
Original assignee: 쌍뜨르 나시오날 드 라 르셰르쉬 시앙띠피끄; 유니베르시떼 돌흘랑
Priority date: 2012-08-17
Filing date: 2013-08-16
Publication date: 2015-04-29
Also published as: BR112015003033A2; AU2017272233A1; US20150203489A1; FR2994572B1; BR112015003033B1; AU2013304046A1; CA2881110A1; WO2014027081A1; EP2885297B1; US10202372B2; ES2655284T3; CN104718203A; FR2994572A1; EP2885297A1

Abstract

본 발명은 하기 일반 화학식 (I)에 관한 것이다:

R₁은 특히, -NR_aR_b기이고, R_a 및 R_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고,
R₂는 특히, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴이며, 그리고
R₃는 특히, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐이다.

Description

삼치환된 피리도[3,2-d]피리미딘, 이를 준비하는 방법 및 이의 치료 용도{Trisubstituted pyrido[3,2-d]pyrimidines, methods for preparation thereof and therapeutic uses thereof}

본 발명은 피리도[3,2-d]피리미딘계의 신규한 유도체 및 이의 준비 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 특히 키나제의 억제제로서, 상기 신규한 유도체의 치료 용도에 관한 것이다.

세포 신호 캐스케이드(cell signalling cascades)를 형성하는 상기 효소의 억제제가 주된 노력의 대상이 되고 있다. 이 중에서, 가장 보편적으로 도처에 규정된 것들 중 하나가 PI3K-Akt-mTor 캐스케이드이다.

“포유류 라파마이신 표적” (mTOR)은 PIKK 키나제 계열의 한 종류이다. 큰 분자량을 갖는 세린/쓰레오닌 키나제의 비-통상적인 계열로서 나타나고, 이의 서열이 PI3K와 유사하다. 암에 있어서, mTOR는 종종 활성화되고, 그에 따라 이러한 효소가 치료 표적으로서 증명된다. 인정한다. 천연의 두가지 알칼로이드가 현재 임상 약물로서 사용된다. 이들은 템시롤리무스 및 에베로리부스이다.

“포스파티딜-이노시톨3-키나제” (PI3K), 이에 관해 말하면, 포스파티딜-이노시톨 4,5 비포스페이트 (PIP2)의 3번 위치에 위치된 히드록시기를 인산화하는 유비쿼터스 효소이다. 포스파티딜-이노시톨 3,4,5 트리포스페이트 (PIP3)를 발생시키는 이러한 반응이 뒤이어 반응의 캐스케이드를 촉발시킬 것이고, 상기 반응의 캐스케이드는 세포자멸, 세포증식, 혈관형성, 또는 세포주기의 진행을 도울 것이다. PI3K는 촉매성 서브-유닛 p110 및 규제성 서브-유닛 p85를 포함하는 헤테로다이머이다. 상기 서브-유닛 p110에 대하여 네가지 형태의 이소형, α, β, γ 및 δ가 있다. 그러나, 상기 촉매성 서브-유닛의 각 이소형은 병리의 특정 형태에 의존하여 많거나 또는 적은 우세한 역할을 가질 것이다. PI3K β가 오직 특정 암들 및 또한 혈전증 현상과 관련된 것으로 나타나는 동안, PI3K α는 많은 암들과 관련될 것이다. 이소형 PI3K γ 및 PI3K δ는 면역 반응, 즉, 염증성 메커니즘 및 자가-면역 질환과 관련된다.

동시에, 이러한 두 종류의 효소를 모두 억제하는 것은 암에 대한 효과적인 치료를 제공할 수 있다.

본 발명의 목적은 신규한 PI3K 억제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 mTOR의 신규한 억제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 PI3K 및 mTOR의 신규한 동시 억제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 직접적으로 그리고 선택적으로 키나제를 표적화하는 PI3K 및 mTOR 키나제의 신규한 억제제를 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 일반 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 염산염, 이의 수화물 또는 이의 다형 결정 구조체(polymorphic crystalline structures), 이의 라세미체, 디아스테레오머, 또는 에난티오머를 제공한다:

상기 화학식 (I)에서:

R₁은 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴, 및 -NR_aR_b기로 이루어진 군에서 선택되고, R_a 및 R_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 SO₂ 라디칼 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 치환되며;

R₂는 F, Br 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자, 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 (헤테로)아릴, -NR'_aR'_b기로 이루어진 군에서 선택되고, R'_a 및 R'_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 SO₂ 라디칼, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 치환되며; 및

R₃는 F, Cl 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자, 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐, -C(O)R_c기, -C(O)OR'_c기, -C(R_e)=N-(OR_d)기, 선택적으로 치환된, 3개 내지 20개의 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R_c는 수소 원자 또는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬기는 선택적으로 치환되며,

R'_c은 수소 원자 또는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬기는 선택적으로 치환되며,

R_d 및 R_e는 독립적으로 수소 원자 또는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;

단, R₁ 및 R₂ 중 적어도 하나가 각각 -NR_aR_b기 또는 -NR'_aR'_b기를 나타낸다.

본 발명은 PI3K 및/또는 mTOR 효소의 자유화에 관련된 질병을 치료하거나 예방하는 범주 내에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 전술된 바와 같은 화합물, 또는 앞에서 언급된 바와 같은 임의의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 하기 일반 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 염산염, 이의 수화물 또는 이의 다형 결정 구조체(polymorphic crystalline structures), 이의 라세미체, 디아스테레오머, 또는 에난티오머에 관한 것이다:

상기 화학식에서:

R₁은 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴, 및 -NR_aR_b기로 이루어진 군에서 선택되고, R_a 및 R_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리가 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 -SO₂-라디칼 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 치환되며;

R₂는 할로겐 원자, 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴, -NR'_aR'_b기로 이루어진 군에서 선택되고, R'_a 및 R'_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 -SO₂-라디칼, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 치환되며; 그리고

R₃는 할로겐 원자, 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐, -C(O)R_c기, -C(O)OR'_c기, -C(R_e)=N-(OR_d)기, 선택적으로 치환된, 3개 내지 20개의 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R_d 및 R_e는 독립적으로 수소 원자 및 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;

본 발명은 하기 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 염산염, 이의 수화물 또는 이의 다형 결정 구조체, 이의 라세미체, 디아스테레오머, 또는 에난티오머에 관한 것이다:

상기 화학식에서:

R₁은 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴, 및 -NR_aR_b기로 이루어진 군에서 선택되고, R_a 및 R_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 -SO₂-라디칼, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 치환되며;

R₂는 F, Br 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자, 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 아릴, -NR'_aR'_b기로 이루어진 군에서 선택되고, R'_a 및 R'_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 -SO₂-라디칼, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 치환되며; 그리고

R_c는 수소 원자 및 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬기는 선택적으로 치환되며,

R'_c은 수소 원자 및 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬기는 선택적으로 치환되며,

특히, 상기 발명의 화학식(I)의 상기 화합물은 유리 형태(free form) 또는 염화된 형태, 특히 염산염으로 이용된다.

일 구현예에 따라, 본 발명은 하기 일반 화학식(I)를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 염산염, 이의 수화물 또는 이의 다형 결정 구조체, 이의 라세미체, 디아스테레오머, 또는 에난티오머에 관한 것이다:

상기 화학식에서:

R₂는 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴, -NR'_aR'_b기로 이루어진 군에서 선택되고, R'_a 및 R'_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 -SO₂-라디칼, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 치환되며; 그리고

R₃는 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐, -C(O)R_c기, -C(O)OR'_c기, -C(R_e)=N-(OR_d)기, 선택적으로 치환된, 3개 내지 20개의 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

일 구현예에 따라, 본 발명은 하기 일반 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 다형 결정 구조체, 이의 라세미체, 디아스테레오머, 또는 에난티오머에 관한 것이다:

상기 화학식에서:

R₁은 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴, 및 -NR_aR_b기로 이루어진 군에서 선택되고, R_a 및 R_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 치환되며;

R₂는 F, Br, 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자, 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴, -NR'_aR'_b기로 이루어진 군에서 선택되고, R'_a 및 R'_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로 고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 치환되며; 그리고

R₃는 F, Cl, 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자, 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐, -C(O)R_c기, -C(O)OR'_c기, -C(R_e)=N-(OR_d)기, 선택적으로 치환된, 3개 내지 20개의 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

일 구현예에 따라, 본 발명은 하기 일반 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 다형 결정 구조체(polymorphic crystalline structures), 이의 라세미체, 디아스테레오머, 또는 에난티오머에 관한 것이다:

상기 화학식에서:

R₂는 F, Br, 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자, 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴, -NR'_aR'_b기로 이루어진 군에서 선택되고, R'_a 및 R'_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 치환되며; 그리고

R₃는 F, Cl, 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자, 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐, -C(O)R_c기, -C(O)OR'_c기, -C(R_e)=N-(OR_d)기, 선택적으로 치환된, 3개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

상기 화학식에서:

R₂는 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴, -NR'_aR'_b기로 이루어진 군에서 선택되고, R'_a 및 R'_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 치환되며; 그리고

일 구현예에 따라, -NR_aR_b기 내에서, R_a 및 R_b가 질소 원자와 함께 헤테로 고리를 형성하고, 이들이 상기 질소 원자에 결합되며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 SO₂ 라디칼, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 치환되지 않는다.

바람직하게는, NR_aR_b기 내에서, R_a 및 R_b가 이들이 결합된 상기 질소 원자와 함께 비-치환된 모르폴린 및 특히 하기 기를 형성한다:

일 구현예에 따라, 상기 -NR'_aR'_b기 내에서, R'_a 및 R'_b가 질소 원자와 함께 헤테로 고리를 형성하고, 이들이 상기 질소 원자에 결합되며, 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 SO₂ 라디칼, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 치환되지 않는다.

바람직하게는, -NR'_aR'_b기 내에서, R'_a 및 R'_b가 이들이 결합된 상기 질소 원자와 함께 비-치환된 모르폴린 및 특히 하기 기를 형성한다:

일 구현예에 따라, 화학식(I)의 화합물로부터, 상기 R₃가 할로겐, 및 특히 염소를 나타내는 것이 언급될 수 있다.

일 구현예에 따라, 화학식(I)의 화합물 중에서, 상기 R₃가 알케닐, 및 바람직하게는 알릴을 나타내는 것이 언급될 수 있다.

일 구현예에 따라, 화학식(I)의 화합물 중으로부터, 상기 R₃가 -C(O)H기를 나타내는 것이 언급될 수 있다.

또 다른 구현예에 따라, 화학식(I)의 화합물 중으로부터, 상기 R₃가 -C(O)OH기를 나타내는 것이 언급될 수 있다.

또 다른 구현예에 따라, 화학식(I)의 화합물 중으로부터, 상기 R₃가 -C(O)OR'_c기를 나타내는 것이 언급될 수 있고, 상기 R'_c은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 나타낸다.

또 다른 구현예에서, 화학식(I)의 화합물 중으로부터, 상기 R₃가 선택적으로 치환된, 3개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬을 나타내는 것이 언급될 수 있다. 특히, R₃가 적어도 하나의 알킬기, 특히, 두 개의 메틸기로 선택적으로 치환된, 3개 내지 5개의 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬을 나타낸다.

또 다른 구현예에 따라, 화학식(I)의 성분 중으로부터, 상기 R₃가 -CH=N-(OH) 또는 -CH=N-(OCH₃)기로부터 선택되는 기를 나타내는 것이 언급될 수 있다.

일 구현예에 따라, 본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이고, R₃가 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 OR_f, NHR_g, NR_hR_i, F, Cl, Br 또는 I와 같은, 할로겐, C(O)H, -N₃, -CN, 및 이속사졸(isoxazole) 또는 트리아졸과 같은, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고:

R_f는 수소 원자 또는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬로부터 선택되는 기를 나타내고,

R_g는 선택적으로 치환된, 3개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬기를 나타내고,

R_h 및 R_i는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는, 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 메틸, 시클로헥실, 페닐 및 -SO₂Me로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며,

상기 (헤테로)아릴기는 -CH₂OH, -CH₂OMe, -CH₂NMe₂, -CH₂F, -CH₂OCH₂OMe로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.

바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 내에서, R₃가 1개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 특히, R₃가 메틸기를 나타낸다.

바람직하게는, 화학식(I)의 화합물 내에서, R₃가 1개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 OH; NH-시클로프로필; NH-시클로헥실; N-모르폴린; N-피페라진, OMe; N₃; 헤테로아릴, 특히 1,2,3-트리아졸 또는 이족사졸; CN; 및 C(O)H를 포함하는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고:

상기 N-piperazine은 메틸, -SO₂Me, 시클로헥실 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고,

상기 헤테로아릴은 -CH₂OH, -CH₂OMe, -CH₂NMe₂, -CH₂F, -CH₂OCH₂OMe로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.

본 발명에 따라, 상기 “알킬” 라디칼은 1개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 10개의 탄소 원자, 및 우선적으로는 1개 내지 5개의 탄소 원자 (이들은 전형적으로 화학식 C_nH_2n ₊₁에 의해 설명될 수 있고, n은 탄소 원자의 개수를 나타낸다)를 포함하는, 직쇄형 또는 분지형 사슬의 포화된 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 이들이 선형일 때, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실 라디칼이 특히 언급될 수 있다. 이들이 분지형이거나, 하나 또는 수개의 알킬 라디칼로 치환된 때, 이소프로필, t-부틸, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸 및 3-메틸헵틸 라디칼이 특히 언급될 수 있다.

본 발명에 따라서, 상기 “알케닐” 라디칼이 하나 또는 수개의 에틸렌계 불포화(ethylenic unsaturations)를 포함하는, 직쇄형 또는 분지형 사슬을 갖는 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 이들이 단일 이중 결합을 포함할 때, 이들은 전형적으로 화학식 C_nH_2n에 의해 설명될 수 있고, n은 탄소 원자의 개수를 나타낸다. 상기 알케닐 라디칼 중으로부터, 알릴 또는 비닐 라디칼이 특히 언급될 수 있다.

본 발명에 따라, 상기 “시클로알킬” 라디칼은, 특히 시클로프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실과 같은, 3개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 포화되거나, 부분적으로 불포화된 모노- 또는 비-시클릭 탄화수소 라디칼이다.

본 발명에 따라, 상기”헤테로시클로알킬” 또는 “헤테로고리” 라디칼은 3개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 8개를 포함하고, N, O, 또는 S로부터 선택되는, 하나 또는 수개의 헤테로원자, 바람직하게는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는, 비-방향족의, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 모노- 또는 비시클릭 시스템을 의미하고, 모르폴린, 디옥솔란, 또는 피페라진이 특히 언급될 수 있다. 상기 헤테로고리가 치환된 때, N-메틸피페라진, N-메틸설포닐피페라진, N-시클로헥실피페라진, N-페닐피페라진 및 2.2-디메틸-[1,3]디옥솔란이 특히 언급될 수 있다.

본 발명에 따라, “할로겐”이란, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 의미한다.

상기 용어 “아릴”은 5개 내지 30개, 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 방항족 시스템을 나타낸다. 아릴 라디칼 중으로부터, 페닐 또는 나프틸 라디칼이 특히, 언급될 수 있다.

상기 아릴 라디칼이 적어도 하나의 헤테로원자를 포함할 때, 이는 “헤테로아릴” 라디칼로서 언급된다. 그에 따라, 상기 용어, “헤테로아릴”은, 5개 내지 30개, 및 바람직하게는 5개 내지 10개의, 원자를 포함하는, 모노- 또는 비시클릭 중 하나의, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 시스템을 언급한다. 상기 헤테로아릴 라디칼 중에서, 1,3,4-옥사디아졸릴, 이속사졸, 트리아졸릴, 4-H-[1,2,4]트리아졸릴, 테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴(1,3,4-thiadiazolyl), 1,2,3-트리아졸릴, 1H-[1,2,3]-트리아졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐(indolizinyl), 피리미디닐뿐만 아니라, 이들의 융합 또는 페닐 고리와의 융합으로부터 유도된 대응하는 기가 언급될 수 있다.

전술된, “알킬", "아릴”, "헤테로아릴", ?알케닐?, ?헤테로고리?, ?헤테로시클로알킬? 및 "시클로알킬" 라디칼은 하나 또는 수개의 치환기, 바람직하게는 1개 내지5개의 치환기 및 우선적으로는 1개 내지 2개로 치환될 수 있다. 이러한 치환기들 중에서, 하기 기들이 특히 언급될 수 있다: -N₃, CHO, 아미노, 아민, 히드록시, 할로겐, 카르복실, 알킬 (선택적으로 예를 들어 할로겐으로 치환된), CH₂OH, CH₂F, CF₃, SO₂알킬, CH₂OMe, 알카릴, 알콕시, 알킬카르보닐, 아릴 (선택적으로 치환된), 아미노카르보닐, 알킬카르복실, 알킬아미노, -NH-헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬 (선택적으로 Me, SO₂Me, 시클로헥실 또는 페닐 그룹으로 치환된), 헤테로아릴 (선택적으로 -CH₂NMe₂, CH₂F, CH₂OCH₂OMe 또는 CH₂OMe 그룹으로 치환된), 아릴옥시, 아릴알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, -NHC(O)NH-아릴 (예를 들어, -CH₂OH로 선택적으로 치환된 아릴을 포함한), -NHC(O)NH-알킬 (할로겐으로 선택적으로 치환된 알킬을 포함한), 카르복시알킬, 알콕시알콕시 또는 니트로.

본 발명에 따른 상기 “알콕시” 라디칼이 화학식 - O-알킬의 라디칼이고, 상기 알킬기는 전술된 바와 같다.

본 발명에 따른 상기 “알콕시알콕시” 라디칼은 화학식 -O-알킬-O-알킬의 라디칼이고, 상기 알킬기는 전술된 바와 같다.

상기 용어, “알킬아미노”는 -NH-알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 전술된 바와 같다.

상기 용어, “알킬카르보닐”은 -CO-alkyl기를 나타내고, 상기 알킬기는 전술된 바와 같다.

상기 용어, “알킬카르복실”은 -COO-알킬기를 설명하고, 상기 알킬기는 전술된 바와 같다.

할로겐 원자들 중에서, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 더욱 특히 언급될 수 있다.

상기 용어, “아릴옥시”는 -O-아릴기를 나타내고, 상기 아릴기는 전술된 바와 같다.

상기 용어, “아릴알콕시”는 아릴-알콕시기를 나타내고, 상기 아릴 및 알콕시기는 전술된 바와 같다.

상기 용어, “카르복시알킬”은 HOOC-알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 전술된 바와 같다. 카르복시알킬기의 예로서, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸이 특히 언급될 수 있다.

알킬 라디칼이 아릴기로 치환된 때, 이는 “아릴알킬” 또는 “아라킬” 라디칼로서 언급될 것이다. 상기 “아릴알킬” 또는 “아라킬” 라디칼은 아릴-알킬- 라디칼이고, 상기 아릴 및 알킬기는 전술된 바와 같다. 아릴알킬 라디칼 중으로부터, 벤질 또는 페네틸 라디칼이 특히 언급될 수 있다.

치환되거나 또는 치환되지 않은, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기 중으로부터, 하기기가 더욱 특히 언급될 수 있다:

.

상기 R_j, R_k, R_l, R_m 및 R_n기는, 하기 치환기로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택되고:

수소 원자,

할로겐 원자,

1개 내지 10개의 탄소 원자, 및 바람직하게는 메틸기를 포함하는 알킬기,

상기 알킬기는 할로겐 원자, R'_α는 수소 원자 또는 1개 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내는 OR'_α기, R'_β및 R'_γ는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내는 NR'_βR'_γ기, R_a 및 R_b는 전술된 바와 같은 NR_aR_b기, R'_α는 전술된 바와 같은 COR'_α기, R'_α는 전술된 바와 같은 COOR'_α기로 이루어진 군에서 특히 선택되는 하나 또는 수개의 치환기로 선택적으로 치환되고,

-NO₂기,

OR'_α기, R'_α는 전술된 바와 같고,

-O-(CH₂)_n-O-R'_α기, 특히 -OCH₂OCH₃, R'_α는 전술된 바와 같고, 바람직하게는 알킬기를 나타내고, n은 1 내지 10을 포함하는 정수를 나타내고, 바람직하게는 1과 동일하고,

-NR'_βR'_γ기, 특히 NH₂기, R'_β 및 R'_γ는 전술된 바와 같고,

-NH-C(O)-NHR'_λ기, 상기 R'_λ는 수소 원자, 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴기, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되며;

-SO₂NHR"_γ기, R"_γ는 수소 원자, 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴기 및 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.

일 구현예에 따라, 상기 라디칼 R'_λ는 페닐과 같은 아릴기, 메틸 또는 에틸과 같은 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 아릴 및 알킬기는 할로겐 또는 -CH₂OH로 선택적으로 치환된다.

일 구현예에 따라, 상기 라디칼 R'_λ는 메틸과 같은 알킬, -CH₂CF₃,

로 이루어진 군에서 선택된다.

상기 아릴기 중으로부터:

R_j는 전술된 바와 같고, 바람직하게는 H, OCH₂OCH₃, OH, OMe, CH₂OH, NO₂, NH₂ 및 NH-C(O)NHR'_λ로 이루어진 군에서 선택되며, R'_λ는 전술된 바와 같다는 것이 언급될 수 있다. 특히, R_j는 하기 기들 중 하나를 나타낸다:

-NH-C(O)NHalkyl, NH-C(O)NHCH₂CF₃,

, 또는

헤테로아릴기 중으로부터,

가 언급될 수 있고:

R_j는 전술된 바와 같고, 수소 원자; 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소 원자; CF₃; R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같은 NR'_βR'_γ기, 특히 NH₂기; n 및 R'_α는 전술된 바와 같은 -O-(CH₂)_n-O-R'_α기, R'_λ는 전술된 바와 같은 -NH-C(O)-NHR'_λ기,특히 -NH-C(O)-NH₂; R"_γ가 전술된 바와 같은 -SO₂NHR"_γ기, 특히 - SO₂NH₂로 이루어진 군에서 바람직하게 선택된다.

헤테로아릴기 중으로부터, 언급될 수 있다:

R_j는 전술된 바와 같고, 수소 원자; 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소 원자; CF₃; R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같은 NR'_βR'_γ기, 특히 NH₂기; R'_α가 전술된 바와 같은 -O-(CH₂)_n-O-R'_α기, R'_λ는 전술된 바와 같은 -NH-C(O)-NHR'_λ기, 특히 -NH-C(O)-NH₂; R"_γ가 전술된 바와 같은, -SO₂NHR"_γ기, 특히 - SO₂NH₂로 이루어진 군에서 바람직하게 선택된다.

헤테로아릴기 중으로부터, 언급될 수 있다:

R_j는 전술된 바와 같고, 수소 원자; 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소 원자; CF₃; R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같은 NR'_βR'_γ기, 특히 NH₂기; R'_α가 전술된 바와 같은, -O-(CH₂)_n-O-R'_α기, R'_λ는 전술된 바와 같은, -NH-C(O)-NHR'_λ기, 특히 -NH-C(O)-NH₂; R"_γ가 전술된 바와 같은, -SO₂NHR"_γ기, 특히 - SO₂NH₂로 이루어진 군에서 바람직하게 선택된다.

헤테로아릴기 중으로부터, 또한 언급될 수 있다:

R_j 및 R_k는 전술된 바와 같고, 수소 원자; 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소 원자; CF₃; R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같은 NR'_βR'_γ기, 특히 NH₂기; R'_α가 전술된 바와 같은, -O-(CH₂)_n-O-R'_α기, R'_λ는 전술된 바와 같은, -NH-C(O)-NHR'_λ기, 특히 -NH-C(O)-NH₂; R"_γ가 전술된 바와 같은, -SO₂NHR"_γ기, 특히 - SO₂NH₂로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 바람직하게 선택된다.

헤테로아릴 중으로부터, 또한 언급될 수 있다:

R_j 및 R_k는 전술된 바와 같고, 바람직하게 R_j 및 R_k는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 바람직하게는 하기 기로부터 선택된 치환기로, 선택적으로 치환된, 1개 내지 10개의 탄소 원자를 나타낸다:

. F와 같은 할로겐 원자;

. OR'_a기, R'_a은 전술된 바와 같고, 바람직하게는 OH 또는OCH₃,

. NR_aR_b기, R_a 및 R_b는 전술된 바와 같고, 바람하게는 모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 피페라진 또는 N-메틸피페라진,

. COOH 또는 COOCH₃기;

. NR'_βR'_γ기, R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같고, 바람직하게는 R'_β및 R'_γ가 Me를 나타내고;

. -O-(CH₂)_n-OR'_α기, n 및 R'_α은 전술된 바와 같다.

헤테로아릴 중으로부터, 또한 언급될 수 있다:

R_j는 전술된 바와 같고, 바람직하게는 R_j는 알킬기를 나타낸다.

상기 표현 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 상대적으로 무-독성, 무기 및 유기 산 부가염, 및 염기부가염을 나타낸다. 상기 염들은 상기 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 인시츄로 준비될 수 있다. 특히, 상기 산부가염은 별도로 정제된 형태의 정제된 화합물과 유기 또는 무기 산을 반응시키고 그에 따라 형성된 염을 분리하여 준비될 수 있다. 산부가염의 예시 중에서, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트(valerate), 올레에이트(oleate), 팔미테이트(palmitate), 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트(tartrate), 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵타네이트, 락토비오네이트(lactobionate), 염, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌비스-b-히드록시나프토에이트(methylenebis-b-hydroxynaphthoates), 겐티신산(gentisic acid), 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트(di-p-toluoyltartrates), 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트 및 퀴나테스라우릴설포네이트(quinateslaurylsulfonate) 등 (예를 들어, S.M. Berge et al. “약제학적 염” J. Pharm . Sci, 66: p.1-19 (1977) 참조)이 발견된다. 상기 산부가염은 또한, 별도로 산 형태의 정제된 화합물과 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 그에 따라 형성된 염을 분리하여 준비될 수 있다. 산부가염은 아민 및 금속 염을 포함한다. 적절한 금속 염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 바륨, 징크, 마그네슘 및 알루미늄의 염을 포함한다. 소듐 및 포타슘 염이 바람직하다. 적절한 무기 염기부가염은 소듐 히드라이드, 소듐 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 칼슘 히드록사이드, 알루미늄 히드록사이드, 리튬 히드록사이드, 마그네슘 히드록사이드, 징크 히드록사이드를 포함하는 금속 염기(metal bases)로부터 준비된다. 적절한 염기부가 아민염이 아민으로부터 준비되고, 상기 아민은 안정한 염을 형성하는데 충분한 알칼리성을 갖고, 바람직하게는 이의 낮은 독성 및 이의 의학적 용도로의 허용 가능성으로 인해 의료 화학분야에서 흔히 사용되는 아민을 포함한다: 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인(chloroprocaine), 디에타놀아민, 프로카인, N-벤질-페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸-암모늄 히드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에페나민(ephenamine), 데히드로아비에틸아민(dehydroabietylamine), N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라-메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸-아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어 리신 및 아르기닌, 및 디시클로헥실아민 등.

또한, 본 발명은 일반 화학식(I)의 화합물의 토토머릭 형태(tautomeric forms), 에난티오머, 디아스테레오머, 에피머 및 유기 또는 미네랄 염에 관한 것이다.

본 발명에 따른 계열(family)이 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 화학식(I)에서, R₁은 선택적으로 치환된 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 (헤테로)아릴을 나타낸다.

일 구현예에 따라, 본 발명은 전술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이고, 상기 R₁은 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 헤테로아릴을 나타낸다.

바람직하게는 R₁은 할로겐 원자, 특히 염소 원자 또는 R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같은, NR'_βR'_γ기, 특히 NH₂기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 인다졸 또는 피리미딘을 나타낸다.

우선적으로, R₁은 하기 헤테로아릴 중 하나를 나타낸다:

상기 R_j, R_k, R_l 및 R_m은 전술된 바와 같다.

특히, R_j, R_k, R_l 및 R_m은 할로겐 원자, 염소 및 -NH₂기로부터 독립적으로 선택된다.

바람직하게는, R₁은 선택적으로 치환된 피리다진 또는 피라진을 나타낸다. 특히, 상기 피리다진 및 피라진은 할로겐 원자, 특히 염소 원자 또는 R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같은, NR'_βR'_γ기, 특히 NH₂기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된다.

우선적으로는, R₁은 하기 헤테로아릴 중 하나를 나타낸다:

상기 R_j, R_k, R_l 및 R_m는 전술된 바와 같다.

바람직하게는, R₁은 선택적으로 치환된, 트리아진 또는 피리딘을 나타낸다. 특히, 상기 트리아진 및 피리미딘은 할로겐 원자, 특히 염소 원자 또는 R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같은, NR'_βR'_γ기, 특히 NH₂기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된다.

우선적으로는, R₁은 하기 헤테로아릴 중 하나를 나타낸다:

상기 R_j, R_k, R_l 및 R_m는 전술된 바와 같다. 특히, R_j, R_k, R_l 및 R_m는 할로겐 원자, 염소 원자 및 -NH₂기로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 구현예에 따라, 본 발명은 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R₁은 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴기를 나타낸다.

바람직하게는, 화학식(I)에서, R₁은 선택적으로 치환된, 페닐기를 나타낸다. 특히, R₁은:

- 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 바람직하게는 메틸기이고, 상기 알킬기는 특히 하나 또는 수개의 치환기 OR'_α로 선택적으로 치환되고, R'_α는 특히 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며,

- -NO₂기,

- OR'_α기, R'_α는 전술된 바와 같고, 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이며,

- -O-(CH₂)_n-O-R'_α기,R'_α및 n은 전술된 바와 같고, R'_α는 바람직하게는 메틸기를 나타내고, n은 바람직하게는 1을 나타내며,

- R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같은, -NR'_βR'_γ기, 특히 NH₂기,

- R'_λ는 전술된 바와 같은, -NH-C(O)-NHR'_λ,

로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된, 페닐기를 나타낸다.

특히, 본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이고, R₁은 하기 아릴기를 나타낸다:

R_j는 전술된 바와 같고, 바람직하게는 H, OCH₂OCH₃, OH, OMe, CH₂OH, NO₂, NH₂ 및 NH-C(O)NHR'_λ로 이루어진 군에서 선택되고, R'_λ는 전술된 바와 같다.

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, 상기 R₁은 (E)기를 나타내는 것으로 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 메타 위치에 있는 -OH기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, 상기 R₁은 (E)기를 나타내는 것으로 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 오르토 위치에 있는 -OH기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, 상기 R₁은 (E)기를 나타내는 것으로 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 파라 위치에 있는 -OH기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, 상기 R₁은 (E)기를 나타내는 것으로 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 메타 위치에 있는 -CH₂OH기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, 상기 R₁은 (E)기를 나타내는 것으로 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 파라 위치에 있는 -CH₂OH기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, 상기 R₁은 (E)기를 나타내는 것으로 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 파라 위치에 있는 -NHC(O)NHR'_λ기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, 상기 R₁은 (E)기를 나타내는 것으로 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 파라 위치에 있는 -NO₂기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, 상기 R₁은 (E)기를 나타내는 것으로 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 파라 위치에 있는 -NH₂기를 나타낸다.

특정 구현예에 따라, R₁은 하기 아릴기들 중 하나를 나타낸다:

.

특정 구현예에 따라, R₁은 하기 아릴기를 나타낸다:

.

R'_λ는 전술된 바와 같다. 바람직하게는 R'_λ는 CH₂OH기로 선택적으로 치환된, 아릴기, 특히 페닐기를 나타낸다.

특히, R₁은 하기 아릴기를 나타낸다:

.

본 발명에 따른 또 다른 계열이 화학식(I)의 화합물로 이루어지고, R₁은 -NR_aR_b기를 나타내고, R_a 및 R_b가 전술된 바와 같다.

일 구현예에 따라, 본 발명은 전술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이고, R₁은 하기 기들 중 하나를 나타낸다:

.

R_o, R_p, R_q, R_r 및 R_s는 서로 독립적으로, 수소 원자, 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, R'_α가 전술된 바와 같은, -OR'_α기, 및 R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같은, -NR'_βR'_γ기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내거거나, R_r 및 R_q가 2개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 고리를 함께(together) 형성한다.

특히, 화학식(I)의 화합물 중에서, R_p, R_q, R_r 및R_s는 수소 원자를 나타내는 것이 언급될 수 있다.

바람직하게는 R₁은 하기 기를 나타낸다:

본 발명에 따른 계열은 화학식(I)의 화합물로 이루어지고, R₂는 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 헤테로아릴을 나타낸다.

바람직하게는, R₂는 할로겐 원자, 특히 염소 원자로 이루어지거나, R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같은, -NR'_βR'_γ기, 특히 NH₂기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된, 인다졸 또는 피리미딘을 나타낸다.

우선적으로, R₂는 하기 헤테로아릴 중 하나를 나타낸다:

R_j, R_k, R_l 및 R_m은 전술된 바와 같다. 특히, R_j, R_k, R_l 및 R_m은 독립적으로, 수소원자, 염소 및 -NH₂기로부터 선택된다.

바람직하게는, R₂는 선택적으로 치환된 피리다진 또는 피라진을 나타낸다. 특히, 상기 피리다진 및 피라진은 수소 원자, 특히 염소 원자 또는, R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같은, -NR'_βR'_γ기, 특히 NH₂기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된다.

우선적으로, R₂는 하기 헤테로아릴 중 하나를 나타낸다:

R_j, R_k, R_l 및 R_m은 전술된 바와 같다.

바람직하게는 R₂는 선택적으로 치환된, 트리아진 또는 피리딘을 나타낸다. 특히, 상기 트리아진 및 피리미딘은 할로겐 원자, 특히 염소 원자로 이루어지거나, R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같은, NR'_βR'_γ기, 특히 NH₂기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된다.

우순적으로는, R₂는 하기 헤테로아릴 중 하나를 나타낸다:

R_j, R_k, R_l 및 R_m는전술된 바와 같다. 특히, R_j, R_k, R_l 및 R_m는 독립적으로, 수소 원자, 염소 및 -NH₂기로부터 선택된다.

또 다른 구현예에 따라, 본 발명은 전술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이고, R₂는 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴을 나타낸다.

바람직하게는, 화학식(I)에서, R₂는 선택적으로 치환된 페닐기를 나타낸다. 특히, R₂는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 바람직하게는 메틸기, -NO₂기, OR'_α기, -O-(CH₂)_n-O-R'_α기, NR'_βR'_γ기, 특히, NH₂기, -NH-C(O)-NHR'_λ기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된, 페닐기를 나타낸다:

- 상기 알킬기는 특히 하나 또는 수개의 치환기 OR'_α으로 선택적으로 치환되고, R'_α는 특히 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,

- 상기 OR'_α기는 R'_α이 전술된 바와 같고, 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸을 나타내고,

- 상기 -O-(CH₂)_n-O-R'_α기는 R'_α 및 n이 전술된 바와 같고, R'_α이 바람직하게는 메틸기를 나타내고, n은 바람직하게는 1을 나타내고,

- 상기 NR'_βR'_γ기는, R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같고,

- 상기 -NH-C(O)-NHR'_λ기는 R'_λ가 전술된 바와 같다.

특히, 본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이고, R₂는 하기 아릴기를 나타낸다:

R_j는 전술된 바와 같고, 바람직하게는 H, OCH₂OCH₃, OH, OMe, CH₂OH, NO₂, NH₂ 및 NH-C(O)NHR'_λ로 이루어진 군에서 선택되며, R'_λ가 전술된 바와 같다.

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, R₂는 (E)기를 나타내는 것이 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 메타 위치에 있는, -OH기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, R₂는 (E)기를 나타내는 것이 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 오르토 위치에 있는, -OH기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, R₂는 (E)기를 나타내는 것이 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 파라 위치에 있는, -OH기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, R₂는 (E)기를 나타내는 것이 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 메타 위치에 있는, -CH₂OH기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, R₂는 (E)기를 나타내는 것이 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 파라 위치에 있는, -CH₂OH기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, R₂는 (E)기를 나타내는 것이 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 파라 위치에 있는, -NHC(O)NHR'_λ기를 나타낸다. R₂는 (E)기를 나타내는 화합물에 대해 특히 언급될 수 있고, R_j는 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴을 나타내는 R'_λ를 포함하는, -NHC(O)NHR'_λ기를 나타낸다. 바람직하게는, R_j는 하기 기 중 하나를 나타낸다:

NH-C(O)NHCH₂CF₃,

또는

.

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, R₂는 (E)기를 나타내는 이들이 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 파라 위치에 있는, -NO₂기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, R₂는 (E)기를 나타내는 이들이 언급될 수 있고, R_j는 바람직하게는 파라 위치에 있는, -NH₂기를 나타낸다

특정 구현예에 따라, R₂는 하기 아릴기 중 하나를 나타낸다:

.

특정 구현예에 따라, R₂는 하기 아릴기를 나타낸다:

R'_λ는 전술된 바와 같다.

바람직하게는, R'_λ는 아릴기, 선택적으로 CH₂OH기로 치환된, 특히 페닐기를 나타낸다.

특히, R₂는 하기 아릴기를 나타낸다:

특히, R₂는 하기 아릴기를 나타낸다:

바람직하게는, R'_λ는 알킬기, 선택적으로 할로겐으로 치환된, 특히 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 특히, R'_λ는 -CH₂CF₃를 나타낸다.

특히, R₂는 하기 아릴기를 나타낸다:

본 발명에 따른 또 다른 계열이 화학식(I)의 화합물로 이루어지고, R₂는 -NR_aR_b기를 나타내고, R_a 및 R_b는 전술된 바와 같다.

일 구현예에 따라, 본 발명은 전술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이고, R₂는 하기 기들 중 하나를 나타낸다:

R_o, R_p, R_q, R_r 및 R_s는 서로 독립적으로, 수소 원자, 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, R'_α는 전술된 바와 같은 -OR'_α기, 및 R'_β및 R'_γ가 전술된 바와 같은 -NR'_βR'_γ기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타내거나, 또는 R_r 및 R_p는 2개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 고리를 함께 형성한다.

특히, 화학식(I)의 화합물 중에서, R_o, R_p, R_q, R_r 및 R_s가 수소 원자를 나타내는 이들이 언급될 수 있다.

바람직하게는 R₂는 하기 기를 나타낸다:

본 발명의 또 다른 계열이 화학식(I)의 화합물로 이루어지고, R₂는 F, Br 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자를 나타낸다.

본 발명의 화합물 중으로부터, 하기 화학식(I-1)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

Hal은 할로겐을 나타내고, R₁ 및 R₂는 전술된 바와 같다.

상기 화학식(I-1)의 화합물은 화학식(I)의 화합물에 상응하고, R₃는 할로겐을 나타낸다.

화학식(I-1)의 화합물 중으로부터, 하기의 화학식(I-1-1) 및 (I-1-2)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

Hal, R₁, R₂ _,R_a, R_b _, R'_a 및 R'_b는 전술된 바와 같다.

일 구현예에 따라, 화학식 (I-1), (I-1-1) 및 (I-1-2)의 화합물에서, Hal은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다.

또 다른 구현예에 따라, 화학식 (I-1) 및 (I-1-2)에서, R₁은 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴로 이루어진 군에서 선택된다.

또 다른 구현예에 따라, 화학식 (I-1) 및 (I-1-1)의 화합물에서, R₂는 F, Br 및 I로부터 선택되는 할로겐, 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-2)의 화합물이 또한 언급될 수 있다:

R₁는 R_a 및 R_b는 전술된 바와 같은 -NR_aR_b기를 나타내고, Hal는 할로겐 원자, 특히 염소 원자를 나타낸다.

일 구현예에 따라, 화학식 (I-2)에서, R₁은 하기 기들중 하나로부터 선택된다:

R_o, R_p, R_q, R_r 및 R_s는 전술된 바와 같다.

하기 화학식 (I-2-1)의 화합물이 설명된다:

R_o, R_p, R_q 및 R_r는 전술된 바와 같다.

바람직하게는, R_o, R_p, R_q 및 R_r는 수소 원자를 나타낸다. 그에 따라, 하기 화학식에 맞는 화합물이 설명된다:

본 발명에 따른 화합물의 부류(class)가 하기 화학식 (I-3)의 화합물로 이루어진다:

R₂, R₃ _,R_o, R_p, R_q 및 R_r 는 전술된 바와 같다.

화학식 (I-3)의 화합물 중으로부터, 본 발명은 하기 화학식 (I-3-1)의 화합물에 관한 것이다

여기서, R₂ 및 R₃ 는 전술된 바와 같다.

본 발명에 따른 화학식 (I-3-1)의 화합물은 화학식 (I-3)의 화합물에 상응하고, R_o, R_p, R_q 및 R_r 는 수소 원자를 나타낸다.

일 구현예에 따라, 화학식 (I-3) 및 (I-3-1)의 화합물에서, R₂는 F, Br 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자를 나타낸다.

또 다른 구현예에 따라, 화학식 (I-3) 및 (I-3-1)의 화합물에서, R₂는 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴기를 나타내고, 상기 아릴기는 선택적으로 치환된다.

바람직하게는, 상기 아릴기는 하기 기이다:

R_j는 전술된 바와 같고, 바람직하게는 H, OCH₂OCH₃, OH, OMe, CH₂OH, NO₂, NH₂ 및 R'_λ는 전술된 바와 같은, NH-C(O)NHR'_λ로부터 선택된다. 특히, R'_λ는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 -NH₂기, 할로겐, -OH, -CH₂OH, CF₃, 알콕시, x는 1 내지 10이 포함된 정수인, -O-(CH₂)_xOCH₃, 및 -COOH로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일 구현예에 따라, 본 발명에 따른 화학식 (I-3) 및 (I-3-1)의 화합물에서, R₂는 하기 기들 중 하나를 나타낸다:

일 구현예에 따라, 화학식 (I-3) 및 (I-3-1)의 화합물에서, R₃는 할로겐 원자, 특히 염소를 나타낸다.

또 다른 구현예에 따라, 화학식 (I-3) 및 (I-3-1)의 화합물에서, R₃는 선택적으로 치환된 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기를 나타낸다. 바람직하게는 R₃는 알릴을 나타낸다.

또 다른 구현예에 따라, 화학식 (I-3) 및 (I-3-1)의 화합물에서, R₃는 -C(O)R_c기를 나타내고, R_c는 바람직하게 수소 원자를 나타낸다.

또 다른 구현예에 따라, 화학식 (I-3) 및 (I-3-1)의 화합물에서, R₃는 -C(O)OR'_c기를 나타내고, R'_c는 바람직하게 수소 원자를 나타낸다.

또 다른 구현예에 따라, 화학식 (I-3) 및 (I-3-1)의 화합물에서, R₃는 - C(R_e)=N-(OR_d)기를 나타내고, R_d 및 R_e는 전술된 바와 같다. 바람직하게는, R_e는 수소 원자를 나타내고, R_d는 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.

또 다른 구현예에 따라, 화학식 (I-3) 및 (I-3-1)의 화합물에서, R₃는 3개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기를 나타내고, 상기 기는 선택적으로 치환된다. 특히, R₃는 하기 기를 나타낸다:

또 다른 구현예에 따라, 화학식 (I-3) 및 (I-3-1)의 화합물에서, R₃는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 OR_f, NHR_g, NR_hR_i, 할로겐, N₃, CN, 및 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다:

- 상기 OR_f, R_f 는 전술된 바와 같고,

- 상기 NHR_g, R_g 는 전술된 바와 같고,

- 상기 NR_hR_i, 전술된 바와 같은 R_h 및 R_i를 가지고,

- 상기 할로겐,

- 상기 N₃,

- 상기 CN, 및

- 상기 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴기, 상기 (헤테로)아릴기는 -CH₂OH, -CH₂OMe, -CH₂NMe₂, -CH₂F, -CH₂OCH₂OMe로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.　

바람직하게는, 화학식 (I-3) 및 (I-3-1)의 화합물에서, R₃는 1개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 탄소 원자, 예를 들어, 메틸을 포함하는 알킬기를 나타낸다.

바람직하게는, 화학식 (I-3) 및 (I-3-1)의 화합물에서, 1개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 OH; NH-시클로프로필; NH-시클로헥실; N-모르폴린; N-피페라진; OMe; N₃; 헤테로아릴, 및 특히 1,2,3-트리아졸 또는 이속사졸; CN; 및 C(O)H로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다:

상기 N-피페라진은: 메틸, -SO₂Me, 시클로헥실 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고;

상기 헤테로아릴은: -CH₂OH, -CH₂OMe, -CH₂NMe₂, -CH₂F, -CH₂OCH₂OMe로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.

바람직하게는, R₃는 하기 기들 중 하나로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다:

.

본 발명에 따른 화합물의 부류가 하기 화학식 (I-4)의 화합물로 이루어진다:

여기서, R₃ 및 R_j 는 전술된 바와 같다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 부류가 하기 화학식 (I-4-A)를 갖는 화합물로 이루어진다:

여기서 R'_λ는 전술된 바와 같다.

일 구현예에 따라, R₃는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는:

- OR_f, R_f는 전술된 바와 같고,

- NHR_g, R_g는 전술된 바와 같고, ,

- 전술된 바와 같은 R_h 및 R_i 를 포함하는, NR_hR_i,

- F, Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐;

- C(O)H기,

- -N₃,

- -CN, 및

- 이속사졸 또는 트리아졸과 같은, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고,

바람직하게는, R₃는 1개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는:

- OH;

- NH-시클로프로필;

- NH-시클로헥실;

- N-모르폴린;

- 메틸, -SO₂Me, 시클로헥실, 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, N-피페라진;

- OMe;

- N₃;

- -CH₂OH, -CH₂OMe, -CH₂NMe₂, -CH₂F, -CH₂OCH₂OMe로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된, 헤테로아릴, 특히 1,2,3-트리아졸 또는 이속사졸;

- CN; 및

- C(O)H

로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된다.

일 구현예에 따라, R'_λ는 선택적으로 치환된, 아릴기, 바람직하게는 페닐기를 나타낸다.

그에 따라, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

일 구현예에 따라, R'_λ는 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다.

그에 따라, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

일 구현예에 따라, 화학식 (I-4) 및 (I-4-A)의 화합물에서, R₃는 F, Cl 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다.

화학식 (I-4)의 화합물 중에서, 하기 화학식 (I-4-a)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서, R_j 는 전술된 바와 같다.

그에 따라, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

일 구현예에 따라, 화학식 (I-4)의 화합물에서, R₃는 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기를 나타낸다. 바람직하게는 R₃는 1개 내지 5개의 탄소 원자, 우선적으로는 2개의 탄소 원자를 포함하는 비-치환된 알케닐기를 나타낸다.

화학식 (I-4)의 화합물 중에서, 하기 화학식 (I-4-b)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서, R_j 는 전술된 바와 같다.

그에 따라, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명에 따른 화합물의 계열은 화학식 (I-4)의 화합물로 이루어지고, R₃는 -C(O)R_c기를 나타내고, R_c 는 전술된 바와 같다. 바람직하게는 R_c 는 수소 원자를 나타낸다.

화학식 (I-4)의 화합물 중에서, 하기 화학식 (I-4-c)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서, R_j 는 전술된 바와 같다.

그에 따라, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 계열이 화학식 (I-4)의 화합물로 이루어지고, R₃는 -C(O)OR'_c기를 나타내고, R'_c는 전술된 바와 같다. 바람직하게는 R'_c는 수소 원자를 나타낸다.

화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-4-d)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서, R_j 는 전술된 바와 같다.

그에 따라, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 계열이 화학식 (I-4)의 화합물로 이루어지고, R₃는 -C(R_e)=N-(OR_d)기를 나타내고, R_d 및 R_e는 전술된 바와 같다. 바람직하게는 R_d 는 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.

화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-4-e)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서, R_d 및 R_j 는 전술된 바와 같다.

그에 따라, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 계열이 화학식 (I-4)의 화합물로 이루어지고, R₃는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는:

- OR_f, R_f 는 전술된 바와 같고,

- NHR_g, R_g 는 전술된 바와 같고,

- 전술된 바와 같은 R_h 및 R_i를 포함하는, NR_hR_i _,

- 할로겐,

- -N₃,

- -CN,

- 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴기

로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 (헤테로)아릴기는 선택적으로 치환된다.

일 구현예에 따라, 화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, R₃는 적어도 하나의 OR_f기로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는, 알킬기를 나타내는 화합물이 언급될 수 있다. 바람직하게는 R₃는 두개의 히드록실기로 치환된 에틸기이다. 바람직하게는, R₃는 두개의 -O-메틸기로 치환된 에틸기이다.

화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-4-f)의 화합물이 언급될 수 있다:

여기서, R_j 는 전술된 바와 같다.

그에 따라, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명의 범주 내에서, 달리 명시하지 않는 한,

표시는 분자의 평면 앞쪽 또는 뒤쪽에서 발견되는 결합에 해당한다.

화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-4-f')의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서 R_j 는 전술된 바와 같다.

그에 따라, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명의 범주 내에서, 달리 명시하지 않는 한,

화학식 (I-4)의 화합물 중에서, 하기 화학식 (I-4-1)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서:

- R_j 은 전술된 바와 같고;

- t 는 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 5가 포함된 정수를 나타내고;

- X 는: R_f 는 전술된 바와 같은 OR_f _; CN; N₃; 할로겐, 특히 요오드 원자; R_h 및 R_i 는 전술된 바와 같은 NR_hR_i; R_g 는 전술된 바와 같은 NHR_g; C(O)H; 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 (헤테로)아릴은 -(CH₂)_uR"을 나타낼 수 있는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고, u는 1 내지 5로부터 선택되는 정수를 나타내며, R"은:

- 할로겐 원자, 특히 F,

- -OCH₂OMe기,

- 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기,

- NMe₂와 같은, -NR₄R₅기,

- OR₆,

- -C(O)H기,

- R'_α는 전술된 바와 같은, -C(O)OR'_α기,

- R"_λ는 전술된 바와 같은, -OSO₂NHR"_λ기,

- R_a _및 R_b 는 전술된 바와 같은, NR_aR_b,

- R'_α은 전술된 바와 같은, NHCOOR'_α기

로부터 선택되는 기를 나타내며,

상기 R₄ 및 R₅ 는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기 또는 수소 원자로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R₆ 는 수소 원자 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다.

특히, u는 1을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, X가 OH를 나타내는 화학식 (I-4-1)의 화합물이 언급될 수 있다.

화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-4-1-a)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서 R_j 및 t는 전술된 바와 같다.

예를 들면, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, X가 OMe를 나타내는 화학식 (I-4-1)의 화합물이 언급될 수 있다.

화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-4-1-b)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서 R_j 및 t는 전술된 바와 같다.

예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 중으로부터, 하기 특정 화합물이 언급될 수 있다:

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, 화학식 (I-4-1)의 화합물이 언급될 수 있고, 상기 화학식 (I-4-1)의 화합물에 대한 X가 할로겐, 특히 요오드 원자를 나타낸다.

화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-4-1-c)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서 R_j 및 t는 전술된 바와 같다.

예를 들면, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, 화학식 (I-4-1)의 화합물이 언급될 수 있고, 상기 화학식 (I-4-1)의 화합물에 대한 X가 N₃를 나타낸다.

화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-4-1-d)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서 R_j 및 t는 전술된 바와 같다.

그에 따라, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, 화학식 (I-4-1)의 화합물이 언급될 수 있고, 상기 화학식 (I-4-1)의 화합물에 대한 X가 CN을 나타낸다.

여기서 R_j 및t는 전술된 바와 같다.

예를 들면, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, 화학식 (I-4-1)의 화합물이 언급될 수 있고, 상기 화학식 (I-4-1)의 화합물에 대한 X가:

를 나타낸다.

화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-4-1-f)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서, R_j 및 t는 전술된 바와 같고, Z는 -O-, -S-, -S(O₂)_-, -C(F₂)-, -CH(CH₂OH), -NMe-, -N(SO₂Me), -N(시클로헥실), -N(페닐), -CH(CH₃)-, R'_α는 전술된 바와 같은, -N[C(O)R'_α], 또는 R'_λ는 전술된 바와 같은, -N[S(O)₂NHR'_λ]-를 나타낸다.

바람직하게는, R_j 는 -OH를 나타낸다.

바람직하게는 Z는 O-, -N(SO₂Me), -N(시클로헥실), -N(페닐) 또는 -N(Me)를 나타낸다.

예를 들면, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

를 나타낸다.

화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-4-1-g)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서 R_g, R_j 및 t는 전술된 바와 같다.

예를 들면, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, 화학식 (I-4-1)의 화합물이 언급될 수 있고, 상기 화학식 (I-4-1)의 화합물에 대한 X가 -C(O)H를 나타낸다.

화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-4-1-h)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서 R_j 및 t는 전술된 바와 같다.

예를 들면, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명에 따른 화합물 중으로부터, 화학식 (I-4-1)의 화합물이 또한 언급될수 있고, 상기 화학식 (I-4-1)의 화합물에 대한 X가 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 헤테로아릴기가 5개 내지 30개의 원자, 바람직하게는 5개 내지 10개의 원자를 포함하고:

로 이루어진 군으로부터 선택되며,

상기 헤테로아릴은 바람직하게는 -(CH₂)_uR"으로 치환되고, u 및 R"은 전술된 바와 같다.

화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-4-1-i)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서 R", R_j 및 t는 전술된 바와 같다.

예를 들면, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

화학식 (I-4)의 화합물 중으로부터, 하기 화학식 (I-4-1-j)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:

여기서 R", R_j 및 t는 전술된 바와 같다.

예를 들면, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 부류가 하기 화학식 (I-5)의 화합물로 이루어진다:

R₁, R₃ _,R_o, R_p, R_q 및 R_r 는 전술된 바와 같다.

화학식 (I-5)의 화합물 중으로부터, 본 발명은 하기 화학식 (I-5-a)의 화합물에 관한 것이다:

R₁, R₃ _,R_o, R_p, R_q 및 R_r 는 전술된 바와 같다.

화학식 (I-5)의 화합물 중으로부터, 본 발명은 하기 화학식 (I-5-1)의 화합물에 관한 것이다:

여기서, R₁ 및 R₃ 는 전술된 바와 같다.

본 발명에 따른 화학식 (I-5-1)의 화합물은 화학식 (I-5)의 화합물에 상응하고, R_o, R_p, R_q 및 R_r 는 수소 원자를 나타낸다.

일 구현예에 따라, 화학식 (I-5) 및 (I-5-1)의 화합물에서, R₁은 5 내지 30개의 원자를 포함하는 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.

바람직하게는 화학식 (I-5) 및 (I-5-1)의 화합물에서, R₁은:

로부터 선택되는 헤테로아릴기를 나타내고, R_j, R_k, R_l 및 R_m 는 전술된 바와 같다.

또 다른 구현예에 따라, 화학식 (I-5) 및 (I-5-1)의 화합물에서, R₁은 5 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴기를 나타내고, 상기 아릴기는 선택적으로 치환된다.

바람직하게는, 상기 아릴기는 하기 기이다:

Rj 는 전술된 바와 같고, 바람직하게는 H, OCH₂OCH₃, OH, OMe, CH₂OH, NO₂, NH₂ 및 NH-C(O)NHR'_λ로부터 선택되고, R'_λ 는 전술된 바와 같다. 특히, R'_λ 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 -NH₂기, -OH기, 알콕시기, x 는 1 내지 10이 포함된 정수인, -O-(CH₂)_xOCH₃기, 및 -COOH기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 부류가 하기 화학식 (I-6)의 화합물로 이루어진다:

여기서 R₃ 및 R_j 는 전술된 바와 같다.

일 구현예에 따라, 본 발명은 화학식 (I-6)의 화합물에 관한 것이고, R₃ 는 할로겐, 특히 염소 원지를 나타낸다.

예를 들면, 본 발명은 하기 특정 화합물에 관한 것이다:

본 발명은 또한, 전술된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 하나 또는 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier)와 관련된, 위에서 언급된 바와 같은 임의의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 약물로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 전술된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 상기 약학 조성물은 비경구, 경구, 직장, 퍼뮤코살(permucosal) 또는 경피 경로를 통한 투약을 위해 예정된 형태로 나타날 수 있다.

따라서, 일반 화학식 (I)의 상기 화합물들을 포함하는 약학 조성물이 용질 또는 주사 가능한 서스펜션 또는 코팅되지 않거나 코팅된 정제(naked or coated tablets)와 같은, 다중-투여 플라스크 또는 당제(dragees), 캡슐, 젤라틴 캡슐, 환(pills), 오블라토(wafers), 분말, 좌제 또는 직장형 캡슐, 퍼뮤코살(permucosal) 사용을 위해, 극성 용매 내에서 경피적으로 사용하는 용액 또는 서스펜션으로서 나타날 것이다.

상기 투여에 적절한 부형제가 셀룰로오스의 또는 미세결정질 셀룰로오스의 유도체, 알칼리-토금속 탄산염, 마그네슘 포스페이트, 전분, 변성 전분, 고체 형태의 락토오스이다.

직장 사용에 대하여, 코코아버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트가 바람직한 부형제이다.

비경구 사용에 대하여, 물, 수용성 용질, 염수, 등장성 용질이 가장 편리하게 사용되는 캐리어이다.

투여량은 대상자의 나이 및 무게뿐만 아니라, 치료 징후 및 투여 경료에 의존하여 넓은 제한 (0.5mg 내지 1,000mg) 내에서 달라질 수 있다.

또한, 본 발명은 PI3K 및/또는 mTOR 효소의 억제제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 전술된 바와 같은 화합물, 또는 앞에서 언급된 바와 같은 임의의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 PI3K 및/또는 mTOR 효소의 자유화에 관련된 질병을 치료하거나 예방하는 범주 내에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 전술된 바와 같은 화합물, 또는 앞에서 언급된 바와 같은 임의의 화합물에 관한 것이다.

더욱 특히, 상기 질병 (병리)이 폐의, 신장의, 난소의, 췌장의, 피부의, 결장의, 전립선의 암과 같은 암, 백혈병, 관절염과 같은, 비-퇴행성 질환, 염증, 경화증, 사구체 신염(glomerular nephrites), 건선, 알레르기, 천식, 당뇨병, 혈전-색전 질병(thrombo-embolic diseases) 및 자가면역 질병으로 이루어진 군에서 선택된다.

또한, 본 발명은 PI3K 및/또는 mTOR 효소의 자유화에 관련된 질병을 치료하거나 예방하도록 더욱 특히 앞에서 언급된 질병을 치료하고 예방하도록, 의도된 약물을 준비하기 위한, 전술된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 투여량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 전술된 병리를 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 (I-1)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이다:

R₁, R₂, R_o, R_p, R_q 및 R_r 은 전술된 바와 같고,

상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

a) 하기 화합물 (3a)의 존재 하에서, 하기 화합물 (3)의 방향족 친핵성 치환 (4 위치에서 위치선택적인)을 위한 a 단계:

및

b) 화합물 R₂B(OH)₂의 존재 하에서, 전술된 화학식 (I-2-1)의 화합물의 수주키 커플링(Suzuki coupling) 단계 (2 위치에서 위치선택적인);

R_o, R_p, R_q 및 R_r 은 전술된 바와 같고, 전술된 바와 같은, 화학식 (I-2-1)의 중간체 화합물을 얻기 위해 염기성이고;

R₂는 전술된 화학식 (I-1)의 화합물을 얻기 위해, 전술된 바와 같고, Hal은 염소를 나타낸다.

바람직하게는, 상기 전술된 a) 단계는 Et₃N의 존재 하에서 수행된다. 이는 또한, 12시간 동안 상온에서, THF와 같은 용매 내에서 수행된다.

바람직하게는, 상기 전술된 b) 단계는 K₂CO₃의 존재 하에서 수행된다. 이는 또한, 150℃에서, 디메틸에테르(DME)와 같은 용매 내에서, Pd(PPh₃)₄와 같은 촉매의 존재 하에서 수행된다. 특히, 상기 반응은 1시간 동안 마이크로파 활성화 하에서 실시된다.

본 발명은 또한 전술된 바와 같은 화학식 (I-5)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 전술된 화학식 (I-5)의 화합물을 유도하기 위하여 하기 단계를 포함한다:

a) 하기 화학식 (X)의 중간체 화합물을 얻기 위한, R₁BF₃K 화합물의 존재 하에서, 전술된 바와 같은 화합물 (3)에 대한 수주키 커플링 단계 (4 위치에서 위치선택적인),

및

b) 전술된 바와 같은 화학식 (I-5-a)의 화합물을 유도하기 위해, 전술된 바와 같은 화학식 (3a)의 화합물과 함께, 화학식 (X)의 상기 전술된 화합물의 수주키-미유라 형의 팔라듐 커플링을 위한 단계;

상기 R₁BF₃K 화합물에서, R₁은 5 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴기를 나타내고, 상기 화학식 (X)에서 R₁은 전술된 바와 같이, 선택적으로 치환된 (헤테로)아릴기를 나타낸다.

일 구현예에서, 상기 전술된 화학식 (I-5)의 화합물을 준비하는 방법이 탈보호 c)단계를 포함하고, R₁이 MOM (메톡시메틸에테르)와 같은, 보호기가 구비된 히드록실 치환기를 포함하는 치환된 (헤테로)아릴기를 나타낸다.

a) 단계는 바람직하게는 약 두 시간 동안 100℃에서, 톨루엔과 같은 용매 내에서 촉매 Pd(PPh₃)₄의 존재 하에서 수행된다. 특히, 상기 반응은 K₂CO₃의 존재 하에서 수행된다.

b) 단계는 바람직하게는 디옥산과 같은 용매 내에서, 촉매 Pd(OAc)₂ 및 리간드 잔포스(Xantphos)의 존재 하에서 수행된다. 특히, 상기 반응은 약 한 시간 동안 170℃에서 실시된다.

상기 선택적인 c) 단계는 바람직하게는 디옥산과 같은 용매 내에서, 강산 특히, 염산의 존재 하에서 수행된다. 특히, c) 단계는 상온에서 수행된다.

본 발명은 또한, 전술된 바와 같은 화학식 (I-4-b)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 화학식 (I-4-b)의 화합물을 유도하기 위해 화학식 (X₁)의 화합물과 함께, 전술된 바와 같은 화학식 (I-4-a)의 화합물의 수주키 커플링을 위한 a) 단계를 포함한다:

a) 단계는 바람직하게는 톨루엔/에탄올 (3/1)의 혼합물과 같은 용매 내에서, 촉매 Pd(PPh₃)₄, 및 K₂CO의 존재 하에서 수행된다. 특히, 상기 반응은 마이크로파 활성화와 함께, 약 한 시간 동안, 150℃에서 수행된다.

일 구현예에 따라, 상기 전술된 화학식 (I-4-b)의 화합물을 준비하는 방법은 R_j 가 -OH 또는 -NH₂를 나타낼 때, 히드록실 또는 아미노 작용기를 MOM (메톡시메틸에테르)와 같은 보호기로 보호하는 a') 단계를 포함한다. 특히, a') 단계는 MOMCl (메톡시메틸에테르 클로라이드) 및 염기 K₂CO₃의 존재 하에서, 수행된다. 바람직하게는, 상기 보호 반응은 약 12시간 동안 상온에서, 아세톤과 같은, 용매 내에서 수행된다.

일 구현예에 따라, 상기 전술된 화학식 (I-4-b)의 화합물을 준비하는 방법은, a') 단계 동안 상기 보호된 히드록실 또는 아미노 작용기를 탈보호하는 a") 단계를 포함한다. a") 단계는 바람직하게는 디옥산과 같은 용매 내에서, 강산, 특히 염산의 존재 하에서 수행된다. 특히, a") 단계는 상온에서 수행된다.

본 발명은 또한, 전술된 바와 같은 화학식 (I-4-c)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 OsO₄의 존재 하에서, 전술된 바와 같은 화학식 (I-4-b)의 화합물을 산화시키는 단계를 포함한다.

바람직하게는, a) 단계는 약 3 시간 동안, 상온에서, THF/H₂O (1/1) 혼합물과 같은 용매 내에서, NaIO₄의 존재 하에서 수행된다.

화학식 (I-4-c)의 화합물을 준비하는 방법은, 상기 화합물 (I-4-b) 내의 상기 R_j 기가 보호된, 특히 -CH₂OCH₃기 (-MOM)에 의해 보호된 히드록실기에 대응할 때, 탈보호 b) 단계를 포함할 수 있다. 특히, 상기 탈보호 단계 b)는 디옥산과 같은 용매 내에서, 강산, 특히 염산의 존재 하에서 수행된다. 특히, c) 단계는 상온에서 수행된다.

또한, 본 발명은 전술된 바와 같은 화학식 (I-4-d)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 산화제의 존재 하에서, 화학식 (I-4-c)의 화합물을 산화시키는 a) 단계를 포함하며, R_j 는 선택적으로 보호기로 보호된 히드록실기를 나타낼 수 있다.

바람직하게는, a) 단계는 NaH₂PO₄ 및 NaClO₂의, t-BuOH의, 물 및 2-메틸부텐의 존재 하에서 수행된다. 특히, a) 단계는 약 3 시간 동안 상온에서, 수행된다.

본 발명은 또한, 전술된 바와 같은 화학식 (I-4-e)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 화합물 R_dO-NH₂의 존재 하에서 전술된 바와 같은 화학식 (I-4-c)의 화합물의 아민화를 위한 단계를 포함한다.

바람직하게는, 상기 아민화 단계는 약 12 시간 동안, 환류와 함께 디클로로메탄과 같은 용매 내에서, Et₃N의 존재 하에서 수행된다.

또한 본 발명은 전술된 바와 같은 화학식 (I-4-f)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 OsO₄의 존재 하에서, 전술된 바와 같은 화학식 (I-4-b)의 화합물을 산화시키는 단계를 포함한다.

바람직하게는, a) 단계는 약 3 시간 동안 상온에서, 아세톤/H₂O (1/1) 혼합물과 같은 용매 내에서, NMO의 존재 하에서 수행된다.

화학식 (I-4-d)의 화합물을 준비하는 상기 방법은 상기 화학물 (I-4-d) 내의 R_j기는 특히 -CH₂OCH₃기에 의한 보호 히드록실기(protective hydroxy group)에 대응할 때, 선택적으로 탈보호 b) 단계를 포함할 수 있다. 특히, 상기 탈보호 b) 단계는 디옥산과 같은 용매 내에서, 강산 특히, 염산의 존재 하에 있다. 특히, c) 단계는 상온에서 수행된다.

또한, 본 발명은 전술된 바와 같은, 화학식 (I-4-1-a)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 전술된 화학식 (I-4-c)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 상기 환원 단계는 약 두 시간 동안, 상온에서, 메탄올과 같은 용매 내에서, NaBH₄의 존재 하에서 수행된다.

화학식 (I-4-1-a)의 화합물을 준비하는 상기 방법은 상기 화합물 (I-4-c) 내의 R_j 기는 특히, -CH₂OCH₃기 (-MOM)에 의해 보호된 히드록시기에 대응할 때, 탈보호 b) 단계를 포함할 수 있다. 특히, 상기 탈보호 b) 단계는 디옥산과 같은 용매 내에서, 강산, 특히 염산의 존재 하에서 수행된다.

본 발명은 또한, 전술된 바와 같은 화학식 (I-4-1-b)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

- 상기 전술된 화학식 (I-4-1-a)의 화합물의 알킬화를 위한 a) 단계, 및

- 상기 화합물 (I-4-1-a) 내의 R_j 기가 특히, -CH₂OCH₃기 (-MOM)에 의해 보호된 히드록시기에 대응할 때, 선택적인 탈보호 b) 단계.

특히, 상기 탈보호 b) 단계는 디옥산과 같은 용매 내에서, 강산, 특히 염산의 존재 하에서 수행된다.

바람직하게는, a) 단계는 약 두 시간 동안, 상온에서, 메탄올과 같은 용매 내에서, NaH의, 및 Mel과 같은 알킬화제의 존재 하에서 수행된다.

본 발명은 또한, 상기 전술된 화학식 (I-4-1-c)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 전술된 화학식 (I-4-1-a)의 화합물의 치환을 위한 단계를 포함한다.

바람직하게는, 상기 치환 단계는 약 일곱 시간 동안, 0℃에서, 디클로로메탄과 같은 용매 내에서, PPh₃의, I₂ 및 이미다졸의 존재 하에서, 수행된다.

본 발명은 또한, 전술된 바와 같은, 화학식 (I-4-1-d)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 특히 NaN₃의 존재 하에서, 상기 전술된 화학식 (I-4-1-a)의 화합물의 치환을 위한 단계를 포함한다.

바람직하게는, 상기 반응은 약 여섯 시간 동안, 65℃의 온도에서, DMF와 같은 용매 내에서 수행된다.

화학식 (I-4-1-d)의 화합물을 준비하는 상기 방법은 상기 화합물 (I-4-1-a) 내의 R_j기가 특히 -CH₂OCH₃기 (-MOM)으로 보호된 히드록시기에 대응할 때, 선택적인 탈보호 b) 단계를 포함할 수 있다. 특히, 상기 탈보호 b) 단계는 디옥산과 같은 용매 내에서, 강산, 특히 염산의 존재 하에서 수행된다.

또한, 본 발명은 상기 전술된 화학식 (I-4-1-e)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 전술된 화학식 (I-4-c)의 화합물과 TosMIC (p-톨루엔 설포닐 메틸 이소시아네이트)의 반응을 포함한다.

일 구현예에 따라, 상기 반응은 약 40분 동안 -50℃에서, DME (디메틸에테르)와 같은 용매 내에서 t-BuOK의 존재 하에서, 그리고, 이어서 이어서 약 한 시간 동안 환류와 함께 메탄올 내에서 수행된다.

화학식 (I-4-1-e)의 화합물을 준비하는 상기 방법은, 상기 화합물 (I-4-c) 내의 R_j기가 특히, -CH₂OCH₃기 (-MOM)에 의해 보호된 히드록시기에 대응할 때, 선택적인 탈보호 b) 단계를 포함할 수 있다. 특히, 상기 탈보호 b) 단계는 디옥산과 같은 용매 내에서, 강산, 특히 염산의 존재 하에서 수행된다.

또한, 본 발명은 전술된 바와 같은 화학식 (I-4-1-f)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은, Z가 O 또는 N-피페라진을 나타낼 때, Z가 NMe를 나타낼 때, 모르폴린의 존재 하에서, 상기 전술된 화학식 (I-4-c)의 화합물의 아민화 및 환원을 위한 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 상기 아민화 단계는 디클로로메탄과 같은 용매 내에서, 아세트산의, NaB(OAc)₃의 존재 하에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 약 여섯 시간 동안 상온에서 수행된다.

화학식 (I-4-1-f)의 화합물을 준비하는 상기 방법은 R_j기가 특히 -CH₂OCH₃기 (-MOM)에 의해 보호된 히드록시기에 대응할 때, 선택적은 탈보호 b) 단계를 포함할 수 있다. 특히, 상기 탈보호 b) 단계는 디옥산과 같은 용매 내에서, 강산, 특히 염산의 존재 하에서 수행된다.

또한, 본 발명은 상기 전술된 화학식 (I-4-1-g)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 화합물 R_gNH₂의 존재 하에서, 상기 전술된 화학식 (I-4-c)의 화합물의 아민화 및 환원을 위한 단계를 포함한다.

일 구현예에 따라, 상기 아민화 단계는 디클로로메탄과 같은 용매 내에서, NaBH₃CN의 존재 하에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 12시간 동안 상온에서 수행된다.

화학식 (I-4-1-g)의 화합물을 준비하는 상기 방법은, 상기 화합물 (I-4-c) 내의 R_j기가 특히 -CH₂OCH₃기 (-MOM)에 의해 보호된 히드록시기에 대응할 때, 선택적인 탈보호 b) 단계를 포함할 수 있다. 특히, 상기 탈보호 b) 단계는 강산, 특히 염산의 존재 하에서 수행된다.

또한, 본 발명은 상기 전술된 화학식 (I-4-1-h)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하기 화합물 (W)의 존재 하에서, 상기 전술된 화학식 (I-4-a)의 화합물의 수주키 커플링 (상기 피리도피리미딘 고리의 7 위치에서)을 위한 a) 단계를 포함한다:

t는 상기 전술된 화학식 (I-4-1-h)의 화합물을 유도하기 위해 전술된 바와 같다.

일 구현예에 따라, a) 단계는 톨루엔/에탄올 혼합물과 같은 용매 내에서, 촉매 Pd(PPh₃)₄ 및 염기 K₂CO₃의 존재 하에서, 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 마이크로파 활성화와 함께, 약 한 시간 동안, 150℃에서 수행된다.

화학식 (I-4-1-h)의 화합물을 준비하는 상기 방법은 상기 화합물 (I-4-a) 내의 상기 R_j기가 특히 -CH₂OCH₃기 (-MOM)에 의해 보호된 히드록시기에 대응할 때, 선택적인 탈보호 b) 단계를 포함할 수 있다. 특히, 상기 탈보호 b) 단계는 디옥산과 같은 용매 내에서, 강산, 특히 염산의 존재 하에서, 수행된다.

또한, 본 발명은 상기 전술된 화학식 (I-4-1-i)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하기 화학식의 화합물 (V)의 존재 하에서 수행되는, 상기 전술된 화학식 (I-4-1-d)의 화합물의 후이스겐(Huisgen) 형의 [3,2]-시클로첨가 a) 단계를 포함한다:

일 구현예에 따라, a) 단계는 아세토니트릴과 같은 용매 내에서, CuI의 존재 하에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 12 시간 동안 상온에서 수행된다.

또한, 본 발명은 전술된 바와 같은 화학식 (I-4-A)의 화합물을 준비하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하기 화학식 (X₃)의 보론-함유 화합물의 존재 하에서, 화학식 (X₂)의 중간체 화합물 2 위치에서 커플링을 위한 단계를 포함한다:

여기서, Rv는 전술된 바와 같이, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 모르폴린을 나타낼 수 있고, Rw는 하기 기들 중 하나를 나타낼 수 있다:

일 구현예에 따라, 상기 커플링 반응은 아세토니트릴과 같은 용매 내에서, 촉매 Pd(PPh₃)₄ 및 염기 K₃PO₄의 존재 하에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 마이크로파 활성화와 함께, 약 한 시간 동안 120℃에서 수행된다.

일 구현예에 따라, 화학식 (X₃)의 화합물은 화학식 Rw-NH₂의 아민의 존재 하에서,화학식 (X₄)의 화합물로부터 얻어질 수 있다:

일 구현예에 따라, 상기 반응은 THF와 같은 용매 내에서, 트리포스젠의 및 트리에틸아민의 존재 하에서 수행된다. 특히, 상기 반응은 상온에서 약 20 시간 동안 수행된다.

일 구현예에 따라, 화학식 (X₂)의 상기 화합물은 화학식 (X₅)의 화합물로부터 얻어질 수 있다:

하기 실시예는 본 발명의 설명을 가능하게 하나, 이에 제한되지 아니한다.

실시예

A . 본 발명의 화합물의 준비

A.1. 합성 중간체 (3)의 준비

화합물 (2)가 Kad et al. (Synlett 2006, 12, 1938-1942)에 설명된 조건에 따라 합성되었다.

2,4,7- 트리클로로피리도[3,2- d ]피리미딘 (3). 20 mL의 바이알 내에, 1.0 g (6.13 mmol, 1 당량)의 1H,3H-피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 (2)이 10 mL의 포스포러스 옥시클로라이드 및 7.65 g (36.7 mmol , 6.0 당량)의 포스포러스 펜타클로라이드 (PCl₅) 속에 떠 있다(suspended). 상기 전부가 마이크로파 조사 하에 160℃로 가열된다. 반응의 2시간 이후, 과량의 POCl₃가 감압 하에 증발된다. 얻어진 잔류물이 얼음조(ice bath)에 의해 0℃로 되게 하고, 이어서 디클로로메탄 내에 가용화되고(solubilized), 상기 혼합물은 임의의 염기성화 없이 얼음/물 혼합물 안으로 부어진다. 상온으로 돌아온 이후, 수성 상이 디클로로메탄으로 추출된다. 이어서, 유기 상은 MgSO₄으로 건조되고, 여과되고, 그리고 이어서 감압 하에 농축된다. 그에 따라 얻어진 잔류물은, 64%의 수율로 흰색 고체를 얻기 위해 실리카 겔 (석유 에테르/CH₂Cl₂, 40/60)로 크로마토그래프된다(chromatographed). MP: 165-166°C; IR (ATR, 다이아몬드, cm^-1) n: 3048, 2167, 1579, 1531, 1430, 1324, 1253, 1136, 1001, 872; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 8.31 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H₈), 9.03 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H₆); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ: 134.2 (CH), 135.1 (Cq), 138.5 (Cq), 148.8 (Cq), 152.7 (CH), 157.0 (Cq), 166.0 (Cq); HRMS (EI-MS): C₇H₂ ³⁵Cl₃N₃,계산된 m/z 232.9314, 도출된 m/z 232.9323.

A.2. 상기 화합물 (3)의 4 위치에서의 수주키 커플링

질소 분위기 하에, 50 mL 플라스크 내에서, 1.0 당량의 2,4-트리클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (3)이 20 mL의 무수 테트라히드로푸란 내에 용해되었다. 이어서 1.05 당량의 트리에틸아민 및 1.05 당량의 모르폴린이 첨가되었다. 상기 혼합물은 상온에서, 12 시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 이어서, 증발되었고, 잔류물이 디클로로메탄 (50 mL)으로 채취되었다. 유기 상은 NaHCO₃ (2 x 15 mL)로 포화된 수성 용액으로 세척되었다. 상기 유기 상은 MgSO₄로 건조되었고, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 반응 미정제 (reaction crude)는 이어서, 85%의 수율로 흰색 고체를 얻기 위해, 압력(DCM/MeOH, 99/1) 하에 실리카겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되었다. MP: 201°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3043, 2966, 1546, 1411, 1334, 1254, 1108, 927, 865, 686; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ: 3.87 (t, 4H, J = 5.0 Hz, 2xCH₂(O)), 4.53 (m, 4H, 2xCH₂(N)), 7.99 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, H₈), 8.58 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 47.8 (2xCH₂), 67.1 (2xCH₂), 130.7 (Cq), 133.7 (CH), 135.2 (Cq), 145.5 (CH), 149.4 (Cq), 158.3 (Cq), 159.2 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₁H₁₀Cl₂N₄O [M+H]⁺,계산된 m/z 286.0232, 도출된 m/z 286.0302.

A.3. 상기 화합물 (4)의 2번 위치에서의 방향족 친핵성 치환

일반적인 절차 A:

질소 분위기 하의, 20 mL 바이알 내에서, 1.0 당량의 (4)가 디메톡시에탄 (10 mL) 내에 용해되었다. 2.0 당량의 포타슘 카보네이트를 함유하는 수용액 (1 mL) 이 이어서, 상기 미디엄(medium)에 첨가되었다. 0.05 당량의 테트라키스(트리페닐포스피노) 팔라듐(0)뿐만 아니라, 1.2 당량의 보론산이 첨가되었다. 상기 혼합물은 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 150℃로 되기 이전에 10분 동안 가스가 제거되었다. 결과로서 생긴 반응 미디엄은 감압 하에 농축되었고, 이어서 디클로로메탄 (30 mL)으로 채취되었으며, 물 (2 x 10 mL)로 세척되었다. 유기 상은 MgSO₄로 건조되었고, 여과되었고, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 반응 미정제(reaction crude)는 이어서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되었다.

2-(7- 클로로 -4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)페놀 (5): 상기 화합물 (5)는 상기 일반적인 절차 A를 따르는 것에 의해 (4) (200 mg, 0.701 mmol)로부터 합성되엇고, 이어서 76%의 수율로 노란색 고체의 형태로 압력 (AcOEt/EP, 1/9) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되었다. MP: 212°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 2926, 1503, 1438, 1314, 1256, 1107, 868, 755; ¹H NMR (400 MHz, DMSO)　δ: 3.93 (s, 4H, 2xCH₂(O)), 4.59 (s, 4H, 2xCH₂(N)), 6.85 (t, 1H, J = 8.0 Hz, H_방향족), 7.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H_방향족), 7.38 (s, 1H, H_방향족), 8.04 (s, 1H, H₈), 8.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H_방향족), 8.56 (s, 1H, H₆), 13.91 (s, 1H, OH); ¹³C NMR(101 MHz, DMSO) δ: 47.6 (2xCH₂), 66.3 (2xCH₂), 116.7 (CH), 118.0 (CH), 118.8 (CH), 129.7 (CH), 130.7 (Cq), 133.2 (CH), 133.4 (Cq), 138.8 (Cq), 144.9 (CH), 148.3 (Cq), 157.4 (Cq), 158.3 (Cq), 159.8 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₇H₁₅ClN₄O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 343.0884, 도출된 m/z 343.0952.

3-(7- 클로로 -4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)페놀 (6): 상기 화합물 (6)은 상기 일반적인 절차 A를 따르는 것에 의해 (4) (200 mg, 0.701 mmol)로부터 합성되었고, 이어서 73%의 수율로 흰색 고체 형태로, 압력 (AcOEt/EP, 3/7) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되었다. MP: 230°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1) υ: 3301, 2853, 1527, 1425, 1370, 1270, 1229, 1107, 1022, 948, 876, 737; ¹H NMR (400 MHz, DMSO)　δ: 3.85 (t, 4H, J = 2.5 Hz, 2xCH₂(O)), 4.50 (m, 4H, 2xCH₂(N)), 6.95 (d, 1H, J = 5.0 Hz, H_방향족), 7.32 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, J = 5.0 Hz, H_방향족), 7.90 (d, 1H, J = 2.5 Hz, H_방향족), 7.91 (s, 1H, H_방향족), 8.29 (s, 1H, H₈), 8.75 (s, 1H, H₆), 9.61 (s, 1H, OH); ¹³C NMR(101 MHz, DMSO) δ: 47.6 (2xCH₂), 66.3 (2xCH₂), 115.0 (CH), 117.8 (CH), 119.1 (CH), 129.3 (CH), 130.7 (Cq), 133.6 (Cq), 134.2 (CH), 138.8 (Cq), 144.9 (CH), 148.3 (Cq), 157.4 (Cq), 158.3 (Cq), 159.8 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₇H₁₅ClN₄O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 343.0884, 도출된 m/z 343.0956.

4-(7- 클로로 -4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)페놀 (7): 상기 화합물 (7)은 상기 일반적인 절차 A를 따르는 것에 의해 (4) (200 mg, 0.701 mmol)로부터 합성되었고, 이어서, 76%의 수율로 노란색 고체 형태로, 압력 (AcOEt/EP, 2/8) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되었다. MP: 253-254°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1) υ: 2852, 1503, 1413, 1347, 1266, 1151, 1110, 1021, 923, 804, 751; ¹H NMR (400 MHz, DMSO)　δ: 3.80 (d, 4H, J = 3.9 Hz, 2xCH₂(O)), 4.44 (s, 4H, 2xCH₂(N)), 6.86 (m, 2H, 2xH_방향족), 8.20 (s, 1H, H₈), 8.27 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 2xH_방향족), 8.66 (s, 1H, H₆), 9.98 (s, 1H, OH); ¹³C NMR(101 MHz, DMSO) δ: 47.7 (2xCH₂), 66.4 (2xCH₂), 115.6 (2xCH), 128.4 (Cq), 130.2 (2xCH), 130.5 (Cq), 133.5 (Cq), 134.0 (CH), 144.4 (CH), 148.5 (Cq), 158.3 (Cq), 160.0 (Cq), 160.2 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₇H₁₅ClN₄O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 343.0884, 도출된 m/z 343.0968.

(3-(7- 클로로 -4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일) 페닐 )메탄올 (8): 상기 화합물 (8)은 상기 일반적인 절차 A를 따르는 것에 의해 (4) (200 mg, 0.701 mmol)로부터 합성되었고, 이어서 88%의 수율로 노란색 고체로서, 압력 (AcOEt/EP, 1/9) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되었다. MP: 157°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1) υ: 3174, 3044, 2855, 1507, 1417, 1278, 1115, 1025, 874, 726; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)　δ: 3.91 (d, 4H, 2xCH₂(O)), 4.56 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 4.79 (s, 2H, CH₂OH), 7.47 (m, 2H, 2xH_방향족), 8.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H₈), 8.37 (d, 1H, J = 6.8 Hz, H_방향족), 8.43 (s, 1H, H_방향족), 8.55 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 47.7 (2xCH₂), 60.6 (CH₂), 66.4 (2xCH₂), 127.3 (CH), 128.2 (CH), 128.9 (CH), 129.5 (CH), 131.3 (Cq), 134.6 (Cq), 134.8 (CH), 138.5 (Cq), 141.3 (Cq), 145.2 (CH), 149.0 (Cq), 159.2 (Cq), 161.0 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₈H₁₇ClN₄O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 357.1113, 도출된 m/z 357.1113.

4-(7- 클로로 -2-(4- 메톡시페닐 )피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일)모르폴린 (9): 상기 화합물 (9)은 상기 일반적인 절차 A를 따르는 것에 의해 (4) (200 mg, 0.701 mmol)로부터 합성되었고, 이어서, 87%의 수율로 노란색 고체로서, 압력 (AcOEt/EP, 1/9) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되었다. MP: 176°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1) υ: 2970, 1502, 1426, 1366, 1299, 1249, 1166, 1107, 1027, 925, 796; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)　δ: 3.88 (s, 3H, OCH₃), 3.92 (d, 4H, 2xCH₂(O)), 4.55 (s, 4H, 2xCH₂(N)), 6.77 (s, 1H, H_방향족), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 2xH_방향족), 8.12 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H₈), 8.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 2xH_방향족), 8.52 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 48.3 (2xCH₂), 55.4 (CH₃), 67.2 (2xCH₂), 113.9 (2xCH), 130.2 (2xCH), 130.8 (Cq), 131.2 (Cq), 134.4 (CH), 134.6 (Cq), 144.7 (CH), 149.2 (Cq), 159.2 (Cq), 161.0 (Cq), 162.1 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₈H₁₇ClN₄O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 357.1040, 도출된 m/z 357.1131.

4-(7- 클로로 -2-(4- 니트로페닐 )피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일)모르폴린 (10): 상기 화합물 (10)은 상기 일반적인 절차 A를 따르는 것에 의해 (4) (200 mg, 0.701 mmol)로부터 합성되었고, 이어서 55%의 수율로 노란색 고체로서, 압력 (AcOEt/EP, 1/9) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되었다. MP: 200°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1) υ:　3084, 2983, 2921, 2872, 1594, 1519, 1507, 1342, 1119, 1109, 867; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃)　δ: 3.92-3.95 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.60 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 8.18 (d, 1H, J = 1.5 Hz, H₈), 8.32 (d, 2H, J = 5.6 Hz, 2xH_방향족), 8.62 (s, 1H, H₆), 8.63 (d, 2H, J = 5.6 Hz, 2xH_방향족); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ:; HRMS (EI-MS): C₁₇H₁₆ClN₅O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 372.0858, 도출된 m/z 372.0859.

A.4. 보호기에 의한 상기 히드록실 작용기의 보호

■ A 경로:

■ B 경로:

4-(7- 클로로 -2-(3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 )피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일)모르폴린 (11):

■ 경로 A:

상기 화합물 (11)은 상기 일반적인 절차 A를 따르는 것에 의해 (4) (200 mg, 0.701 mmol)로부터 합성되었고, 이어서 80%의 수율로 노란색 고체로서, 압력 (AcOEt/EP, 2/8) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되었다.

■ B 경로:

50 mL 플라스크 내에서, 200 mg (0.701 mmol, 1.0 당량)의 (6)이 아세톤 (30 mL) 내에 용해되었고, 291 mg (2.1 mmol; 3.0 당량)의 포타슘 카보네이트 및 80 μL (1.05 mmol; 1.5 당량)의 메틸 클로로메틸 에테르가 상기 미디엄 안으로 연속적으로 첨가되었다. 상기 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 감소된 압력 하에서의 농축 이후, 잔류물이 30 mL의 에틸 아세테이트로 채취되었다. 유기 상은 소듐 비카보네이트 (2 x 10 mL)로 포화된 용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되었고, 여과되었고, 그리고 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 산물 (11)이 71%의 수율로 노란색 고체로서 압력 (AcOEt/EP, 2/8) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의한 정제 이후 얻어졌다. MP: 196°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1) υ:　2950, 1516, 1454, 1344, 1307, 1266, 1148, 1074, 1009, 874, 731; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)　δ: 3.53 (s, 3H, CH₃), 3.92 (d, 4H, J = 4.9 Hz, 2xCH₂(O)), 4.57 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 5.28 (s, 2H, CH₂OH), 7.17 (ddd, 1H, J = 1.1 Hz, J = 2.4 Hz, J = 8.1 Hz, H_방향족), 7.40 (t, 1H, J = 8.1 Hz, H_방향족), 8.14 (m, 3H, 2xH_방향족 and H₈), 8.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 48.3 (2xCH₂), 56.3 (CH₃), 66.6 (CH₂), 67.5 (CH₂), 94.8 (CH₂), 116.6 (CH), 118.7 (CH), 120.2 (Cq), 122.4 (CH), 129.6 (CH), 131.3 (Cq), 135.0 (CH), 139.8 (Cq), 145.2 (CH), 149.1 (Cq), 157.6 (Cq), 159.2 (Cq), 160.9 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₉H₁₉ClN₄O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 387.1146, 도출된 m/z 387.1151.

4-(7- 클로로 -2-(4-( 메톡시메톡시 ) 페닐 )피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일)모르폴린 (12): 50 mL 플라스크 내에서, 200 mg (0.701 mmol, 1.0 당량)의 (6)은 아세톤 (30 mL) 내에 용해되었고, 291 mg (2.1 mmol; 3.0 당량)의 포타슘 카보네이트 및 80 μL (1.05 mmol; 1.5 당량)의 메틸 클로로메틸 에테르가 상기 미디엄 안으로 첨가되었다. 상기 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 감압 하에서 농축시킨 이후 잔류물이 30 mL의 에틸 아세테이트로 채취되었다. 유기 상이 소듐 비카보네이트 (2 x10 mL)로 포화된 용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되었고, 여과되었으며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 화합물 (12)은 78%의 수율로 노란색 고체로서 압력 (AcOEt/EP, 2/8) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의한 정제 이후에 분리되었다. MP: 138°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1) υ:　3084, 3025, 2970, 2917, 1594, 1582, 1494, 1164, 941;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)　δ: 3.51 (s, 3H, CH₃), 3.90-3.93 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.55 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 5.25 (s, 2H, CH₂), 7.13 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 2xH_방향족), 8.28 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H₈), 8.38 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 2xH_방향족), 8.72 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 48.1 (2xCH₂), 56.1 (CH₃), 67.2 (2xCH₂), 94.3 (CH₂), 115.8 (2xCH), 130.2 (2xCH), 131.0 (Cq), 131.7 (Cq), 134.2 (Cq), 134.5 (CH), 144.5 (CH), 149.0 (Cq), 159.0 (Cq), 159.5 (Cq), 160.7 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₉H₁₉ClN₄O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 387.1218, 도출된 m/z 387.1221.

또한, 상기 화합물 11은, 하기 보론 유도체: 포타슘 3-메톡시에틸에테르 페닐 트리플루오로보레이트 (A)의 존재 하에서, 수주키 커플링에 의해, 상기 화합물 4로부터 합성될 수 있었다:

A.5. C-7 위치의 작용기화( Functionalization )

A.5.1. 상기 비닐 작용기의 삽입( insertion )

■ B 절차

일반적인 B 절차: 아르곤 분위기 하의, 5 mL 바이알 내에서, 1.0 당량의 2-클로로-4-(N-R₁R₂)피리도[3,2-d]피리미딘 (11 또는 12)는 혼합물 (톨루엔/에탄올, 2/1) 내에 용해되었다. 0.05 당량의 테트라키스(트리페닐포스피노) 팔라듐(0)뿐만 아니라, 2.0 당량의 포타슘 카보네이트, 1.2 당량의 보론 산이 상기 미디엄 안으로 첨가되었다. 상기 혼합물은 한 시간 동안 150℃에서 마이크로파로 조사되었다. 감압 하에서 농축된 이후, 잔류물이 에틸 아세테이트 (25 mL)로 채취되었고, 물 (10 mL)로 세척되었다. 유기 추출물이 MgSO₄로 건조되었고, 여과되었으며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 반응 미정제는 이어서, 크로마토 그래피 칼럼에 의해 정제되었다.

탈보호 단계: 25 mL 플라스크 내에서, 메톡시메톡시기 (13 및 15)로 보호된 1.0 당량의 화합물이 디옥산 (10 mL) 내에 용해되었다. 6 당량의 염산 가스 용액 (디옥산 내의4 M)이 상기 미디엄 안으로 주입되었다. 상기 혼합물을 한 시간 내지 세 시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물이 석유 에테르로 세척되었고, 이어서 임의의 추가 정제없이 여과에 의해 회수되어 최종 산물을 얻었다.

■ C 절차

일반적인 C 절차:

아르곤 분위기 하의, 5 mL 바이알 내에서, 1.0 당량의 2-클로로-4-(N-R₁R₂)피리도[3,2-d]피리미딘 (8 또는 10)이 혼합물 (톨루엔/에탄올, 2/1) 내에 용해되었다. 0.05 당량의 테트라키스(트리페닐포스피노) 팔라듐(0)뿐만 아니라, 2.0 당량의 포타슘 카보네이트, 1.2 당량의 보론산이 상기 미디엄 안으로 첨가되었다. 상기 혼합물이 한 시간 동안 150℃에서, 마이크로파로 조사되었다. 감압 하에서 농축된 이후, 잔류물이 에틸 아세테이트 (25 mL)로 채취되었고, 물 (10 mL)로 세척되었다. 상기 유기 추출물이 MgSO₄로 건조되었고, 여과되었으며, 이어서, 감압 하에서 농축되었다. 상기 반응 미정제가 이어서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되었다.

4-(2-(3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 )-7- 비닐피리도[3,2- d ]피리미딘 -4-일)모르폴린 (13): 상기 화합물 (13)이 일반적인 절차 B를 따르는 것에 의해 (11) (250 mg, 0.65 mmol)로부터 합성되었고, 이어서 압력 (AcOEt/EP, 2/8) 하에, 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어, 91%의 수율로 노란색 고체를 얻었다. MP: 105°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 2856, 1527, 1487, 1454, 1343, 1275, 1111, 1070, 1021, 956, 910,　739; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.52 (s, 3H, CH₃), 3.96-3.89 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.58 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 5.28 (s, 2H, CH₂), 5.56 (d, 1H, J = 11.0 Hz, CH_2알켄), 6.05 (d, 1H, J = 17.7 Hz, CH_2알켄), 6.84 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, J = 17.7 Hz, CH_알켄), 7.20-7.13 (m, 1H, H_방향족), 7.40 (t, 1H, J = 7.9 Hz, H_방향족), 8.19-8.09 (m, 3H, 2xH_방향족 and H₈), 8.72 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H₆); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 48.3 (2xCH₂), 56.3 (CH₃), 67.5 (2xCH₂), 94.7 (CH₂), 116.5 (CH), 118.4 (CH), 119.0 (CH₂), 122.3 (CH), 129.5 (CH), 132.5 (Cq), 132.6 (CH), 133.2 (CH), 136.2 (Cq), 140.2 (Cq), 144.9 (CH), 148.4 (Cq), 157.6 (Cq), 159.4 (Cq), 160.2 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₁H₂₂N₄O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 379.1765, 도출된 m/z 379.1766.

3-(4- 모르폴리노 -7- 비닐피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)페놀 (14): 상기 화합물 (14)는 상기 일반적인 절차 B의 종료에 따라 상기 화합물 (13) (100mg, 0.264mmol)로부터 합성되어 98%의 수율로 흰색 고체를 얻었다. MP: 183°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3338, 2856, 1597, 1531, 1483, 1438, 1230, 1107, 968, 858, 739; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.89 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.54 (s, 4H, 2xCH₂(N)), 5.51 (d, 1H, J = 11.0 Hz, H_알켄), 5.99(d, 1H, J = 17.6 Hz, H_알켄), 6.77 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, J = 17.6 Hz, H_알켄), 6.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H_방향족), 7.29 (t, 1H, J = 7.5 Hz, H_방향족), 7.98 (s, 2H, 2xH_방향족), 8.08 (s, 1H, H₈), 8.70 (d, 1H, H₆); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 48.3 (2xCH₂), 66.1 (CH₂), 67.5 (CH₂), 115.6 (CH), 118.0 (CH), 119.2 (CH₂), 121.0 (CH), 129.8 (CH), 132.2 (CH), 132.3 (Cq), 133.1 (CH), 136.4 (Cq), 140.0 (Cq), 144.9 (CH), 148.2 (Cq), 156.4 (Cq), 159.3 (Cq), 160.5 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₉H₁₈N₄O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 335.1430, 도출된 m/z 335.1504.

4-(2-(4-( 메톡시메톡시 ) 페닐 -7- 비닐피리도[3,2-d]피리미딘 -4-일)모르폴린 (15): 상기 화합물 (15)은 상기 일반적인 절차 B에 따라 (12) (250mg, 0.65mmol)로부터 합성되었고, 이어서 87%의 수율로 노란색 고체를 얻기 위해 압력 (AcOEt/EP, 1/9) 하에 실리카 겔에 의한 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되었다. MP: 95-96°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 2856, 1527, 1487, 1454, 1343, 1275, 1111, 1070, 1021, 956, 910,　739; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.52 (s, 3H, CH₃), 3.96-3.89 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.58 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 5.28 (s, 2H, CH₂), 5.56 (d, 1H, J = 11.0 Hz, CH_2알켄), 6.05 (d, 1H, J = 17.7 Hz, CH_2알켄), 6.84 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, J = 17.7 Hz, CH_알켄), 7.20-7.13 (m, 1H, H_방향족), 7.40 (t, 1H, J = 7.9 Hz, H_방향족), 8.19-8.09 (m, 3H, 2xH_방향족 and H₈), 8.72 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H₆); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ:; HRMS (EI-MS): C₂₁H₂₂N₄O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 379.1765, 도출된 m/z 379.1768.

4-(4- 모르폴리노 -7- 비닐피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)페놀 (16): 상기 화합물 (16)은 상기 일반적인 절차 B의 종료에 따라 상기 화합물 (15) (100 mg, 0.264 mmol)로부터 합성되어, 86%의 수율로 노란색 고체를 얻었다. MP: >260°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1) υ: 3292, 2918, 2861, 1591, 1550, 1520, 1503, 1376, 1277, 1130, 1029; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)　δ: 3.83 (bs, 4H, 2xCH₂(O)), 4.47 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 5.61 (d, 1H, J = 10.8 Hz, CH_2알켄), 6.28 (d, 1H, J = 17.5 Hz, CH_2알켄), 6.80 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 2xH_방향족), 6.96 (dd, 1H, J = 10.8 Hz, J = 17.5 Hz, CH_알켄), 8.14 (s, 1H, H₈), 8.26 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 2xH_방향족), 8.88 (s, 1H, H₆); HRMS (EI-MS): C₁₉H₁₈N₄O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 335.1503, 도출된 m/z 335.1504.

(3-(4- 모르폴리노 -7- 비닐피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일) 페닐 )메탄올 (17): 상기 화합물 (17)은 상기 일반적인 절차 C에 따라 상기 화합물 (8) (210 mg, 0.59 mmol)로부터 합성되었고, 이어서 압력 (AcOEt/EP, 2/8) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어, 85%의 수율로 노란색 고체를 얻었다. MP: 160°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1) υ: 3293, 2922, 1488, 1440, 1308, 1109, 1069, 973; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)　δ: 3.92-3.95 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.60 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 4.81 (s, 2H, CH₂), 5.58 (d, 1H, J = 11.0 Hz, H_알켄), 6.06 (d, 1H, J = 17.6 Hz, H_알켄), 6.86 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, J = 17.6 Hz, H_알켄), 7.48-7.50 (m, 2H, 2xH_방향족), 8.12 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H₈), 8.41-8.43 (m,　1H, H_방향족), 8.48 (s, 1H, H_방향족), 8.74 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 48.1 (2xCH₂), 65.4 (CH₂), 67.3 (2xCH₂), 119.0 (CH₂), 127.0 (CH), 127.9 (CH), 128.6 (CH), 129.2 (CH), 132.1 (CH), 132.9 (CH), 136.2 (Cq), 138.4 (Cq), 141.1 (Cq), 144.8 (CH), 148.0 (Cq), 159.1 (Cq), 160.1 (Cq), 167.5 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₀H₂₀N₄O₂[M+H]⁺,계산된 m/z 349.1659, 도출된 m/z 349.1661.

4-(2-(4- 니트로페닐 )-7- 비닐피리도[3,2- d ]피리미딘 -4-일)모르폴린 (18): 상기 화합물 (18)은 상기 일반적인 절차 C에 따라 상기 화합물 (10) (210 mg, 0.59 mmol)로부터 합성되었고, 이어서 압력 (AcOEt/EP, 1/9) 하에 실라카 겔 상의 크로마토 그래피 칼럼에 의해 정제되어, 85%의 수율로 노란색 고체를 얻었다. MP: >260°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1) υ: 3028, 2972, 2920, 1602, 1553, 1519, 1437, 1345, 1109, 867; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)　δ: 3.90-3.94 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.56-4.53 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 5.54 (d, 1H, J = 11.0 Hz, CH_2알켄), 6.04 (d, 1H, J = 17.7 Hz, CH_2알켄), 6.84 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, J =17.7 Hz, CH_알켄), 8.06 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H₈), 8.32 (d, 2H, J = 8.7 Hz, 2xH_방향족), 8.63 (d, 2H, J = 8.6 Hz, 2xH_방향족), 8.71 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 48.2 (2xCH₂), 67.4 (2xCH₂), 114.7 (2xCH), 118.6 (CH₂), 128.7 (Cq), 130.2 (2xCH), 132.2 (Cq), 132.3 (CH), 133.3 (CH), 135.9 (Cq), 144.1 (CH), 147.5 (Cq), 148.9 (Cq), 155.4 (Cq), 160.6 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₉H₁₇N₅O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 364.1404, 도출된 m/z 364.1407.

A.5.2. 상기 비닐 작용기의 산화

■ D1 및 D2 절차

■ E1 및 E2 절차

2-(3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -7- 카르발데히드 (19): 상기 화합물 (19)은 D1의 첫번째 단계에 따라 합성되었다. 25 mL 플라스크에서, 100 mg (0.3 mmol, 1.0 당량)의 화합물 (13)은 혼합물 (THF/H₂O, 1/1, 8 mL) 내에 용해되었다. 0.2 mL (0.015 mmol, 0.05 당량)의 오스뮴 테트록사이드가 상기 미디엄 안으로 주입되었다. 상기 용액이 검은색이 되면, 192 mg (0.9 mmol, 3.0 당량)의 과아이오딘산 나트륨(sodium periodate)이 5분 간격으로 세 번 첨가되었다. 상기 용액은 세 시간 동안 교반되었다. 7.5% 소듐 티오설페이트 수용액이 상기 미디엄 (10 mL) 안으로 첨가되었고, 이어서 상기 용액이 5-10분 동안 교반되었고, 이어서 셀라이트로 여과되었다. 이어서, 상기 얻어진 여과액을, 생성된 유기 상이 물 (1 x 10 mL)로 세척되고, 이어서 MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 감압 하에 농축되는 동안, 에틸 아세테이트 (40mL)로 추출하였다. 상기 화합물 (19)가 97%의 수율로 압력 (AcOEt/EP, 2/8) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 노란색 고체로서 분리되었다. MP: 141°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 2911, 1701, 1508, 1461, 1426, 1268, 1154, 1116, 1071, 1008, 957, 739; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.43 (s, 3H, CH₃), 3.83 (s, 4H, 2xCH₂(O)), 4.52 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 5.28 (s, 2H, CH₂), 7.25-7.13 (m, 1H, H_방향족), 7.45 (t, 1H, J = 7.5 Hz, H_방향족), 8.10 (d, 2H, J = 7.4 Hz, 2xH_방향족), 8.67 (s, 1H, H₈), 9.09 (s, 1H, H₆), 10.28 (s, 1H, CHO); ¹³C NMR(62.5 MHz, CDCl₃) δ: 47.8 (2xCH₂), 55.6 (CH₃), 66.3 (2xCH₂), 94.0 (CH₂), 115.7 (CH), 118.5 (CH), 121.7 (CH), 129.6 (CH), 133.3 (Cq), 135.1 (Cq), 138.9 (CH), 139.2 (Cq), 144.4 (CH), 147.4 (Cq), 157.0 (Cq), 158.5 (Cq), 159.7 (Cq), 192.4 (CH); HRMS (EI-MS): C₂₀H₂₀N₄O₄ [M+H]⁺,계산된 m/z 381.1557, 도출된 m/z 381.1560.

2-(3- 히드록시페닐 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -7- 카르발데히드 (20):

■ D2 경로:

25 mL 플라스크 내에서, 100 mg (0.30 mmol, 1.0 당량)의 상기 화합물 (14)가 혼합물 (THF/H₂O, 1/1, 8 mL) 내에 용해되었다. 2 mL (0.015 mmol, 0.05 당량)의 오스뮴 테트록사이드가 상기 미디엄 안으로 주입되었다. 상기 용액이 검은색이 되면, 192 mg (0.9 mmol, 3.0 당량)의 과아이오딘산 나트륨이 5분 간격으로 세 번 첨가되었다. 상기 용액이 두 시간 동안 교반되었다. 7.5% 소듐 티오설페이트 수용액이 상기 미디엄 (10 mL) 안으로 첨가되었다. 상기 용액은 5-10 분 동안 교반되었고, 이어서 셀라이트로 여과되었다. 상기 얻어진 여과액이 이어서 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출되었다. 생성된 유기 상이 물 (1 x 10 mL)로 세척되었다. 상기 유기 추출물이 MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었고, 이어서 압력 (AcOEt/EP, 2/8) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어, 99%의 수율로 노란색 고체를 얻었다.

■ D1 경로:

상기 화합물 (20)이 상기 일반적인 절차 D1의 탈보호 단계 (B 절차의 탈보호 단계와 유사한)에 따라 상기 화합물 (19) (100 mg, 0.30 mmol)로부터 합성되어, 90%의 수율로 노란색 고체를 얻었다.

MP: 182°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 2852, 1695, 1556, 1516, 1426, 1377, 1283, 1107, 1025, 882, 743; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.84 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.52 (s, 4H, 2xCH₂(N)), 4.79 (s, 2H, CH₂OH), 6.92 (m, 1H, H_방향족), 7.30 (t, 1H, J = 8.1 Hz, H_방향족), 7.90 (m, 2H, 2xH_방향족), 8.64 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H₈), 9.09 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H₆), 9.58 (s, 1H, OH), 10.28 (s, 1H, CHO); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ: 48.1 (2xCH₂), 66.3 (2xCH₂), 114.9 (CH), 117.78 (CH), 119.1 (CH), 129.4 (CH), 133.3 (Cq), 136.1 (Cq), 138.8 (CH), 139.0(Cq), 144.3 (CH), 147.43 (Cq), 157.5 (Cq), 158.4 (Cq), 159.7 (Cq), 192.4 (CH); HRMS (EI-MS): C₁₈H₁₆N₄O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 337.1563, 도출된 m/z 337.1546.

1-(2-(3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -7-일)에탄-1,2-디올 (21): 상기 화합물 (21)이 하기 E1 절차의 첫번째 단계에 따라 합성되었다. 25 mL 플라스크 내에서, 80 mg (0.24 mmol, 1.0 당량)의 화합물 (13)이 혼합물 (Acetone/H₂O, 3/1, 8 mL) 내에 용해되었다. 0.2 mL (0.012 mmol, 0.05 당량)의 오스뮴 테트록사이드가 상기 미디엄 안으로 주입되었다. 상기 용액이 검은 색이 되면, 42 mg (0.36 mmol, 1.5 당량)의 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 (NMO)가 5분 간격으로 두 번 첨가되었다. 상기 용액을 두 시간 동안 교반하면서 그대로 두었다. 10% 소듐 티오설페이트 수용액 (10 mL)이 상기 미디엄 안으로 첨가되었다. 상기 용액이 5-10 분 동안 교반되었고, 이어서 셀라이트로 여과되었다. 상기 얻어진 여과액이 이어서 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출되었다. 생성된 유기 상이 물 (10 mL)로 세척되었다. 상기 유기 추출물이 MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었고, 이어서 압력 (AcOEt/EP, 2/8) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어, 88%의 수율로 흰색 고체를 얻었다. MP: 167°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3444, 2921, 1495, 1442, 1356, 1266, 1152, 1078, 1013, 743; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.42 (s, 3H, CH₃), 3.61 (m, 2H, CH₂OH), 3.82 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.52 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 4.80 (q, 1H, J = 5.4 Hz, OH), 4.88 (t, 1H, J = 5.8 Hz, CHOH), 5.28 (s, 2H, CH₂), 5.67 (d, 1H, J = 4.7 Hz, OH), 7.17 (m, 1H, H_방향족), 7.43 (t, 1H, J = 8.2 Hz, H_방향족), 8.09 (m, 3H, 2xH_방향족 and H₈), 8.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ: 48.1 (2xCH₂), 55.6 (CH₃), 66.4 (2xCH₂), 66.5 (CH₂), 71.3 (CH), 94.0 (CH₂), 115.5 (CH), 118.2 (CH), 121.5 (CH), 129.4 (CH), 131.2 (Cq), 132.9 (CH), 139.4 (Cq), 143.3 (Cq), 146.1 (CH), 147.4 (Cq), 156.9 (Cq), 158.3 (Cq), 158.5 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₁H₂₄N₄O₅ [M+H]⁺,계산된 m/z 413.1747, 도출된 m/z 413.1825.

1-(2-(3- 히드록시페닐 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -7-일)에탄-1,2- 디올 (24):

■ E2 경로:

25 mL 플라스크 내에서, 80 mg (0.24 mmol, 1.0 당량)의 상기 화합물 (14)이 혼합물 (아세톤/H₂O, 3/1, 8 mL) 내에 용해되었다. 0.2 mL (0.012 mmol, 0.05 당량)의 오스뮴 테트록사이드가 상기 미디엄 안으로 주입되었다. 상기 용액이 검은색이 되면, 42 mg (0.36 mmol, 1.5 당량)의 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 (NMO)가 오분 간격으로 두 번 첨가되었다. 상기 용액을 두 시간 동안 교반하면서 그대로 두었다. 10% 소듐 티오설페이트 수용액 (10 mL)이 상기 미디엄 안으로 첨가되었다. 상기 용액이 5-10분 동안 교반되었고, 이어서 셀라이트로 여과되었다. 상기 얻어진 여과액이 이어서, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출되었다. 얻어진 유기 상이 물 (10 mL)로 세척되었다. 상기 유기 추출물이 MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었고, 이어서, 압력 (DCM/MeOH, 98/2) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어, 88%의 수율로 흰색 고체를 얻었다.

■ E1 경로:

상기 화합물 (22)이 상기 일반적인 절차 E1의 상기 탈보호 단계 (상기 절차 B의 상기 탈보호 단계와 유사한)에 따라 상기 화합물 (14) (80 mg, 0.24 mmol)로부터 합성되어, 91%의 수율로 흰색 고체를 얻었다.

MP: 206°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3293, 2856, 1528, 1495, 1442, 1352, 1111, 1021, 861, 739; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.32 (m, 2H, CH₂OH), 3.82 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.52 (s, 4H, 2xCH₂(N)), 4.80 (d, 1H, OH), 4.88 (t, 1H, CHOH), 5.66 (d, 1H, OH), 6.90 (t, 1H, J = 8.1 Hz, H_방향족), 7.29 (m, 2H, 2xH_방향족), 7.90 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H₈), 8.07 (d, 1H, H₆), 9.53 (s, 1H, OH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ: 48.1 (2xCH₂), 66.4 (2xCH₂), 66.5 (CH₂), 71.3 (CH), 114.1 (CH), 117.4 (CH), 118.9 (CH), 129.3 (CH), 131.2 (Cq), 132.8 (CH), 139.3 (Cq), 143.2 (Cq), 145.9 (CH) 147,4 (Cq). 157.3 (Cq), 158.5 (Cq), 158.7 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₉H₂₀N₄O₄ [M+H]⁺,계산된 m/z 369.1485, 도출된 m/z 369.1554.

4-[7-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2-[3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ]피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (62): 10 mL 플라스크 내에서, 83 mg (0.23 mmol; 1 당량)의 (22)가 2 mL의 디메틸포름아미드 (DMF) 속에 떠 있다(suspended). 142.6 μL (1.15 mmol, 5당량)의 2,2-디메톡시프로판 및 4 mg의 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (APTS.H₂O)가 첨가되었다. 상온에서 한 시간 이후 NaHCO₃ (10mL)로 포화된 수용액이 첨가되었다. 상기 유기 상이 에틸 아세테이트 (10mL)로 세 번 추출되었고, 포화된 염수로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 미정제 잔류물이 이어서 압력 (AE/ EP 30/70) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어, 53%의 수율로 흰색 고체의 분리를 가능하게 하였다.; MP: 210°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3293, 2856, 1557, 1513, 1495, 1429, 1352, 1111, 1021, 861, 739; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.46 and 1.53 (2 s, 6H, 2xCH₃), 3.82 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.46 (m, 2H, CH₂), 4.48 (s, 4H, 2xCH₂(N)),5.34 (t, 1H, J = 6.7 Hz, CH), 6.90 (t, 1H, J = 8.1 Hz, H_방향족), 7.29 (m, 2H, 2xH_방향족), 7.90 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H₈), 8.07 (d, 1H, H₆), 9.53 (s, 1H, OH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ: 26.1 (CH₃), 26.8 (CH₃), 48.4 (2xCH₂), 66.9 (2xCH₂), 70.58 (CH₂), 75.1 (CH), 110.22 (Cq), 115.5 (CH), 117.3 (CH), 119.8 (CH), 129.9 (CH), 132.28 (Cq), 133.6 (CH),139.6 (Cq), 140.0 (Cq), 145.6 (CH), 147.4 (Cq), 157.9 (Cq), 158.9 (Cq), 159.5 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₂H₂₅N₄O₄[M+H]⁺,계산된 m/z 409.1876, 도출된 m/z 409.1876.

A.5.3. 환원 아민화(reducing amination)에 의한 아민 유도체의 준비

3-(7-(( 시클로프로필아미노 ) 메틸 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)페놀 히드로클로라이드 (27): 불활성 분위기 하의 25 mL 플라스크 내에서, 70 mg (0.184 mmol; 1 당량)의 (19)가 5 mL의 무수 디클로로메탄 내에 용해되었다. 12 μL (0.184 mmol; 1 당량)의 시클로프로필아민뿐만 아니라, 스패튤라 팁의 MgSO₄(a spatula tip of MgSO₄) 가 상기 미디엄 안으로 첨가되었다. 상기 혼합물이 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 MgSO₄ 가 프리트(frit)로 여과되어 제거되었고, 상기 여과액이 감압 하에 농축되었다. 상기 잔류물이 5 mL의 메탄올 내에서 채취되었고, 상기 5 mL의 메탄올에 60 mg (0.92 mmol; 5 당량)의 소듐 시아노히드로보라이드기 첨가되었다. 상온에서 20 분 동안 교반한 이후 상기 반응 미디엄이 감압 하에 농축되었다.

탈보호 단계: 25 mL 플라스크 내에서, 1.0 당량의 화합물 (23)이 디옥산 (10 mL) 내에 용해되었다. 6 당량의 염산 가스 용액 (디옥산 내의 4 M)이 상기 미디엄 안으로 주입되었다. 상기 혼합물을 한 시간 내지 세 시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물을 석유에테르로 세척하였고, 이어서 여과에 의해 회수하여, 흰색 고체를 얻기 위하여 40%의 수율로 상기 화합물 (27)을 얻었다. MP: 244°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ:　3351, 3047, 1613, 1552, 1517, 1428, 1385, 1310, 1114, 1024, 864, 732; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 0.81 (s, 2H, 2xH_{시클로프로필}), 1.09 (s, 2H 2xH_{시클로프로필}), 2.72 (s, 1H, H_{시클로프로필}), 3.87 (s, 4H, 2xCH₂(O)), 4.48 (s, 2H, CH₂), 4.64 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 7.06 (s, 1H, H_방향족), 7.38 (s, 1H, H_방향족), 7.91 (d, 2H, J = 11.7 Hz, 2xH_방향족), 8.70 (s, 1H, H₈), 9.10 (s, 1H, H₆), 10.39 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ:; HRMS (EI-MS): C₂₁H₂₃N₅O₂ [M+H]⁺ _,계산된 m/z 378.1852, 도출된 m/z 378.1927.

3-(7-(( 시클로헥실아미노 ) 메틸 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)페놀 히드로클로라이드 (28): 불활성 분위기 하의25 mL 플라스크 내에서, 80 mg (0.21 mmol; 1 당량)의 (19)가 5 mL의 무수 디클로로메탄 내에 용해되었다. 24 μL (0.21 mmol; 1 당량)의 시클로헥실아민뿐만 아니라, 스패튤라 팁의 MgSO₄가 상기 미디엄 안으로 첨가되었다. 상기 혼합물이 하룻밤 동안 상온에서 교반되었다. 상기 MgSO₄ 는 프리트로 여과되어 제거되었고, 상기 여과액이 감압 하에 농축되었다. 상기 잔류물은, 69 mg (1.05 mmol; 5 당량)의 소듐 시아노히드로보라이드가 첨가된, 5 mL의 메탄올 내에서 채취되었다. 상온에서 20분 동안 교반한 이후 상기 혼합물이 감압 하에 농축되었다.

탈보호 단계: 25 mL플라스크 내에서, 1.0 당량의 상기 화합물 (24)이 디옥산 (10 mL) 내에 용해되었다. 6 당량의 염산 가스 용액 (디옥산 내에서4 M)이 상기 미디엄 안으로 주입되었다. 상기 혼합물을 한 시간 내지 세 시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물이 석유 에테르로 세척되었고, 이어서 여과에 의해 회수되어 85%의 수율로 흰색 고체를 얻었다. MP: 254°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3364, 2933, 1617, 1556, 1510, 1428, 1388, 1110, 732; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.17 (m, 6H, 6xH_{시클로헥산}), 1.56 (m, 2H, 2xH_{시클로헥산}), 1.76 (m, 2H, 2xH_{시클로헥산}), 2.18 (m, 1H, H_{시클로헥산}), 3.83 (s, 4H, 2xCH₂(O)), 4.38 (s, 2H, CH₂), 4.54 (s, 4H, 2xCH₂(N)), 6.96 (s, 1H, H_방향족), 7.30 (s, 1H, H_방향족), 7.92 (s, 2H, 2xH_방향족), 8.55 (s, 1H, H₈), 9.03 (s, 1H, H₆), 9.80 (bs, 1H, OH), 10.05 (bs, 1H, NH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ:; HRMS (EI-MS): C₂₄H₂₉N₅O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 420.2394, 도출된 m/z 420.2390.

3-(4- 모르폴리노 -7-( 모르폴리노메틸 )피리도[3,2- d ]피리미딘-2-일)페놀 히드로클로라이드 (29): 불활성 분위기 하의 25 mL 플라스크 내에서, 80 mg (0.21 mmol; 1 당량)의 (19)가 6 mL의 혼합물 (DCM/DMF, 5/1) 내에 용해되었다.

28 μL (0.315 mmol; 1.5 당량)의 모르폴린이 주입된 이후, 상기 혼합물이 얼음조에 의해 0℃로 냉각되었고, 이에 223 mg (1.051 mmol; 5 당량)의 소듐 트리아세테이트히드로보라이드가 첨가되었다. 0℃에서 10분 동안 교반한 이후, 4 방울의 아세트산이 첨가되었고, 상기 용액을 이어서, 6 시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 5 mL의 물 및 40 mL의 디클로로메탄이 이어서 첨가되었다. 생성된 유기 상이 NaHCO₃ (10 mL)로 포화된 수용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며 감압 하에 농축되었다.

MOM의 상기 탈보호 단계는 상기 잔류물 (25)에 대하여 직접 진행되었고, 상기 잔류물 (25)이 디옥산 (10 mL) 내에 용해되었다. 6 당량의 염산 가스 용액 (디옥산 내의 4 M)이 상기 미디엄 안으로 주입되었다. 상기 혼합물을 한 시간 내지 세 시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물이 석유 에테르로 세척되었고, 이어서 여과에 의해 회수되어, 61%의 수율로 흰색 고체 (29)를 얻었다. MP: 239°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3344, 3037, 1552, 1510, 1417, 1292, 1114, 1028, 864, 736; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.26 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 3.86 (bs, 8H, 4xCH₂(O)), 4.63 (bs, 6H, CH₂ and 2xCH₂(N)), 7.03 (s, 1H, H_방향족), 7.37 (s, 1H, H_방향족), 7.96 (m, 2H, 2xH_방향족), 8.76 (s, 1H, H₈), 9.13 (s, 1H, H₆), 12.35 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ:; HRMS (EI-MS): C₂₂H₂₅N₅O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 408.1957, 도출된 m/z 408.2020.

3-(7-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)페놀 히드로클로라이드 (30): 불활성 분위기 하의, 25 mL 플라스크 내에서, 100 mg (0.263 mmol; 1 당량)의 (19)가 6 mL의 혼합물 (디클로로메탄/DMF, 5/1) 내에 용해되었다. 44 μL (0.394 mmol; 1.5 당량)의 N-메틸피페라진을 주입한 이후, 상기 혼합물을 얼음조에 의해 0℃로 냉각시켰고, 279 mg (1.315 mmol; 5 당량)의 소듐 트리아세테이트히드로보라이드가 이에 첨가되었다. 0℃에서 10분 동안 교반한 이후 4 방울의 아세트산이 첨가되었고, 상기 용액을 6 시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 이어서, 5mL의 물 및 40mL의 디클로로메탄이 첨가되었다. 생성된 유기 상이 NaHCO₃ (10 mL)로 포화된 수요액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되었고, 이어서 감압 하에 농축되었다.

상기 MOM 탈보호 단계가, 디옥산 내에서의 희석 및 6 당량의 염산 가스 용액 (디옥산 내의 4 M)의 첨가에 의해, 상기 반응 중간체 (26)에 대하여 직접 진행되었다. 이어서, 상기 혼합물을 한 시간 내지 세 시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물이 석유 에테르로 세척되었고, 이어서 여과에 의해 회수되어, 92%의 수율로 흰색 고체를 얻었다. MP: 243°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 2927, 1616, 1556, 1508, 1420, 1388, 1312, 1112, 881, 729; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 2.81 (s, 3H, NCH₃), 3.46 (s, 2H, CH₂(N)), 3.88 (s, 5H, H and 2xCH₂(O)), 4.86-4.45 (m, 6H, 3xCH₂(N)), 7.10 (d, 1H, J = 7.2 Hz, H_방향족), 7.40 (t, 1H, J = 8.2 Hz, H_방향족), 7.99-7.76 (m, 2H, 2xH_방향족), 8.81 (s, 1H, H₈), 9.10 (s, 1H, H₆), 11.91 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ:; HRMS (EI-MS): C₂₂H₂₅N₅O₃[M+H]⁺,계산된 m/z 421.2274, 도출된 m/z 421.2361.

3-{7-[(4- 메탄설포닐피페라진 -1-일) 메틸 ]-4-( 모폴린 -4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일} 페닐 (55): 불활성 분위기 하의, 25 mL 플라스크 내에서, 100 mg (0.26 mmol; 1 당량)의 (19)가 6 mL의 혼합물 (DCM/DMF, 5/1) 내에 용해되었다. 64 mg (0.39 mmol; 1.5 당량)의 1-(메틸설포닐)피페라진이 첨가된 이후, 상기 혼합물이 얼음조에 의해 0℃로 냉각되었고, 165mg (0.78 mmol; 5당량)의 소듐 트리아세테이트히드로보라이드가 이에 첨가되었다. 0℃에서 10분간 교반한 이후, 4방울의 아세트산이 첨가되었고, 이어서 상기 용액을 5시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 10 mL의 물 및 40 mL의 디클로로메탄이 이어서 첨가되었다. 얻어진 유기 상이 NaHCO₃ (10 mL)로 포화된 수용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다.

탈보호 단계: 25 mL 플라스크 내에서, 1.0 당량의 잔류물이 디옥산 (10 mL) 내에 용해되었다. 6 당량의 염산 가스 용액 (디옥산 내의 4 M)이 상기 미디엄 안으로 주입되었다. 상기 혼합물을 한 시간 내지 세 시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물을 석유 에테르로 세척하였고, 이어서 여과에 의해 회수하여, 98%의 수율로 회색(grayish) 고체 (55)를 얻었다. MP: 208°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3344, 3037, 1552, 1510, 1417, 1292, 1114, 1028, 864, 736; ¹H NMR (400 MHz, DMSO+D₂O) δ: 2.96 (s, 3H, CH₃), 3.26 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 3.30 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 3.40 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 3.83 (bs, 4H, 2xCH₂(O)), 4.54 (s, 2H, CH₂), 4.58 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H, H_방향족), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H_방향족), 7.88 - 7.77 (m, 2H, H_방향족), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H_방향족), 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H_방향족); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ:; HRMS (EI-MS): C₂₃H₂₉N₆O₄S[M+H]⁺,계산된 m/z 485.1966, 도출된 m/z 485.1961.

3-{7-[(4- 시클로헥실피페라진 -1-일) 메틸 ]-4-(모르폴린-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일}페놀 (56): 불활성 대기 하의, 25 mL 플라스크 내에서, 50 mg (0.13 mmol; 1 당량)의 (19)가 5 mL의 혼합물 (DCM/DMF, 5/1) 내에 용해되었다. 33 mg (0.19 mmol; 1.5 당량)의 1-시클로헥실피페라진이 첨가된 이후, 상기 혼합물이 얼음조에 의해 0℃로 냉각되었고, 이에, 138 mg (0.66 mmol; 5 당량)의 트리아세테이트히드로보라이드가 첨가되었다. 0℃에서 10분 동안 교반한 이후, 4 방울의 아세트산이 첨가되었고, 상기 용액을 이어서, 다섯 시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 생성된 유기 상이 NaHCO₃ (10 mL)로 포화된 수용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다.

상기 MOM 탈보호 단계가, 디옥산 내의 희석 및 6당량의 염산 가스 용액 (디옥산 내의 4M)의 첨가에 의해, 상기 반응 중간체(53)에 대하여 직접 진행되었다. 상기 혼합물을 한 시간 내지 세 시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물을 석유 에테르로 세척하였고, 이어서, 여과에 의해 회수하여, 58%의 수율로 갈색 고체 (56)를 얻었다. MP: 250°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3344, 3037, 1552, 1510, 1417, 1292, 1114, 1028, 864, 736; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.18-150 (m, 6H, CH₂), 1.6 (m, 1H, CH), 1.82 (m, 2H, CH₂), 2.18 (m, 2H, CH₂), 3.45 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 3.60 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 3.40 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 3.90 (bs, 4H, 2xCH₂(O)), 4.46 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 4.70 (s, 2H, CH₂), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H, H_방향족), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H_방향족), 7.88 - 7.77 (m, 2H, H_방향족), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H_방향족), 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H_방향족), 11.51 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ:; HRMS (EI-MS): C₂₈H₃₇N₆O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 489.2978, 도출된 m/z 489.2973.

3-[4-(모르폴린-4-일)-7-[(4- 페닐피페라진 -1-일) 메틸 ]피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀 (57): 불활성 대기 하의, 25 mL 플라스크 내에서, 50 mg (0.13 mmol; 1 당량)의 (19)가 5 mL의 혼합물 (DCM/DMF, 5/1) 내에 용해되었다. 30 μL (0.19 mmol; 1.5 당량)의 1-시클로헥실피페라진이 첨가된 이후, 상기 혼합물이 얼음조에 의해 0℃로 냉각되었고, 이에 139 mg (0.66 mmol; 5 당량)의 소듐 트리아세테이트히드로보라이드가 첨가되었다. 0℃에서, 10분 동안 교반한 이후, 4 방울의 아세트산이 첨가되었고, 상기 용액을 5시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 10 mL의 물 및 40 mL의 디클로로메탄이 이어서, 첨가되었다. 생성된 유기 상이 NaHCO₃ (10 mL)로 포화된 수용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다.

상기 MOM 탈보호 단계가, 디옥산 내에서의 희석 및 6 당량의 염산 가스 용액 (디옥산 내의 4M)의 첨가에 의해, 상기 반응 중간체 (54)에 대하여 직접 진행되었다. 상기 혼합물을 한 시간 내지 세 시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물을 석유 에테르로 세척하였고, 이어서, 여과에 의해 회수하여, 58%의 수율로 갈색 고체 (57)를 얻었다. MP　>250°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3271, 1552, 1510, 1417, 1292, 1114, 1028, 864, 736; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.26 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 3.47 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 3.89 (bs, 4H, 2xCH₂(O)), 4.20 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 4.70 (s, 2H, CH₂), 6.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H, H_방향족), 7.0 (m, 2H, H_방향족), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H_방향족), 7.27 (m, 2H, H_방향족) 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H_방향족), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H, H_방향족), 7.91 (m, 1H, H_방향족), 8.71 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H_방향족), 9.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H, H_방향족), 12.08 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ:; HRMS (EI-MS): C₂₈H₃₁N₆O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 483.2508, 도출된 m/z 489.2903.

A.5.4. 옥심 유도체 및 다른 유도체의 준비

2-(3- 히드록시페닐 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -7- 카르발데히드 옥심 (31):

25 mL 플라스크 내에서, 66 mg (0.196 mmol; 1.0 당량)의 (20)이 6 mL의 무수 디클로로메탄 내에 용해되었다. 32 μL (0.235 mmol; 1.2 당량)의 트리에틸아민뿐만 아니라 16 mg (0.235 mmol; 1.2 당량)의 히드록실아민 히드로클로라이드가 첨가되었다. 상기 용액을 디클로로메탄 (40 mL)의 첨가 이전에 12시간 동안 교반하면서 그대로 두었다. 상기 반응 미디엄을 소듐 비카르보네이트 (10 mL)로 포화된 수용액으로 세척하였고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되어, 62%의 수율로 이성질체 혼합물 (Z/E, 85/15)로서 순수한 흰색 고체를 얻었다. 상기 이성질체는 압력 (DCM/MeOH, 99/1) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 분리될 수 있다. MP: 231°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3277, 2864, 1736, 1561, 1520, 1434, 1356, 1311, 1234, 1107, 972, 739, 678, ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.91-3.69 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.50 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 6.90 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 7.7 Hz, H_방향족), 7.30 (t, 1H, J = 8.0 Hz, H_방향족), 7.81-7.99 (m, 2H, 2xH_방향족), 8.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₈), 8.40 (s, 1H, H_방향족), 9.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆), 9.54 (d, 1H, J = 5.7 Hz, OH), 11.92 (s, 1H, CNH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ: 47.3 (2xCH₂), 66.4 (2xCH₂), 114.9 (CH), 117.6 (CH), 119.0 (CH), 129.3 (CH), 132.1 (Cq), 132.3 (Cq), 133.5 (CH), 139.1 (Cq), 143.5 (CH), 145.7 (CH), 147.6 (Cq), 157.4 (Cq), 158.4 (Cq), 159.3 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₈H₁₇N₅O₃[M+H]⁺,계산된 m/z 352.1331, 도출된 m/z 352.1407.

2-(3- 히드록시페닐 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -7- 카르발데히드 O- 메틸 옥심 (32): 25 mL 플라스크 내에서, 60 mg (0.178 mmol; 1.0 당량)의 (20)이 6　mL의 무수 디클로로메탄 내에 용해되었다. 31 μL (0.232 mmol; 1.3 당량)의 트리에틸아민뿐만 아니라, 20 mg (0.232 mmol; 1.3 당량)의 메톡시아민 히드로클로라이드가 첨가되었다. 상기 용액을 디클로로메탄 (40 mL)의 추가적인 첨가 전에, 환류와 함께 12시간 동안 교반하면서 그대로 두었다. 상기 반응 미디엄이 소듐 비카르보네이트 (10 mL)로 포화된 수용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되어 68%의 수율로 이성질체 혼합물 (Z/E, 90/10)의 형태로 순수한 흰색 고체를 얻었다. 상기 이성질체는 압력 (DCM/MeOH, 99/1) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 분리될 수 있다. MP: 244°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3040, 2962, 1517, 1442, 1348, 1148, 1115, 1054, 927, 743, 674, ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.83 (d, 4H, J = 4.1 Hz, 2xCH₂(O)), 4.00 (s, 3H, CH₃), 4.50 (s, 4H, 2xCH₂(N)), 6.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H_방향족), 7.30 (t, 1H, J = 8.1 Hz, H_방향족), 7.88 (s, 2H, 2xH_방향족), 8.28 (s, 1H, H₈), 8.49 (s, 1H, H_oxime), 8.97 (s, 1H, H₆), 9.55 (s, 1H, OH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ: 48.7 (2xCH₂), 62.3 (CH₃), 66.3 (2xCH₂), 114.9 (CH), 117.7 (CH), 119.0 (CH), 121.1 (Cq), 129.3 (CH), 131.1 (Cq), 132.4 (Cq), 134.2 (Cq), 143.6 (CH), 146.2 (CH), 157.4 (Cq), 158.4 (Cq), 159.3 (Cq), 164.8 (CH); HRMS (EI-MS): C₁₉H₁₉N₅O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 366.1561, 도출된 m/z 366.1564.

4-[7-(2- 메톡시에테닐 )-2-[3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ]피리도[3,2-d]피리미딘- 4 일 ]모르폴린 (63): 불활성 대기 하의, 100 mL 플라스크 내에서, 665.0 mg (1.94 mmol; 1.5 당량)의 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드가 15 mL의 테트라히드로퓨란 (THF) 내에 떠있다. 0℃에서, 1.94 mL (C = 1 M, 1.94 mmol, 1.5 당량)의 포타슘 터트-부톡사이드가 첨가되었다. 0℃에서 1시간 이후, 15 mL의 THF 내의 가용화된 상기 알데히드 (19) (1.29 mmol, 1 당량)가 적하하여 첨가되었다. 물 (30mL)가 또한, 상온에서 48시간 이후 첨가되었다. 상기 유기 상이 에틸 아세테이트 (10mL)로 세 번 추출되었고, 포화된 염수로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 미정제 잔류물이 이어서 압력 (AE/ EP 2/8) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어 80%의 수율로 무색 오일로서 E/Z (1/1)의 배향을 갖는 혼합물의 분리를 가능하게 하였다; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3293, 2856, 1528, 1495, 1442, 1352, 1111, 1021, 861, 739; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.55 (s, 3H, CH₃), 3.80 (s, 3H, CH₃ of E), 3.92 (s, 2H, CH₃ of Z), 3.94 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.48 (s, 4H, 2xCH₂(N)), 5.30 (s, 2H, CH₂), 5.37 (d, 1H, J = 6.8 Hz, CH of Z ), 5.90 (d, 1H, J = 13 Hz, CH of E), 6.45 (d, 1H, J = 6.8 Hz, CH of Z), 7.35 (d, 1H, J = 13 Hz, CH of E), 7.41 (t, 1H, J = 8.1 Hz, H_방향족), 7.95 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H₈ of E), 8.17 (m, 2H, 2xH_방향족), 8.42 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H₈ of Z), 8.58 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H₆ of E), 8.77 (d, 1H, H₆ of Z); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 48.0 (2xCH₂), 56.08 (CH₃), 57.22 (OCH₃), 61.29 (OCH₃), 67.3 (2xCH₂), 94.5 (2xCH₂), 100.9 (CH of E), 101.1 (CH of Z) and 110.4 (Cq), 116.2 and 116.3(CH), 117.9 and 118.0 (CH), 119.8 (CH), 129.9 (CH), 130.4 and 130.8 (Cq), 133.6 (CH), 135.4 and 135.9 (Cq) 147.8 and148.4 (Cq), 148.2 and 146.3 (CH) 152.1 (CH of Z),152.2 (CH of E) 157.3 and 157.4 (Cq), 158.1 and 159.2 (Cq), 159.6 and 159.9 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₂H₂₅N₄O₄ [M+H]⁺,계산된 m/z 409.1876, 도출된 m/z 409.1870.

N-(2-{2-[3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ]-4-(모르폴린-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-7-일} 에틸리덴 ) 히드록시아민 (64): 100 mL 플라스크 내에서, 342 mg (0.838 mmol; 1 당량)의 (19)가 15 mL의 테트라히드로퓨란 (THF) 및 5 mL의 물 내에 가용화되었다. 0℃에서, 800 mg (2.51 mmol, 3 당량)의 머큐리 아세테이트가 첨가되었다. 0℃에서 2시간 이후, 염수 (30 mL)가 첨가되었다. 상기 유기 상이 에틸 아세테이트 (10mL)로 세 번 추출되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 미정제 잔류물이 불활성 분위기 하에 40 mL의 무수 DCM 내에 가용화되었다. 112 mg (1.62 mmol, 2 당량)의 히드록실아민 하이포클로라이트 및 337.7 μL (2.43 mmol, 4 당량)의 트리에틸아민이 이어서 첨가되었다. 상온에서 하룻 밤 이후, NaHCO₃ (10mL)로 포화된 수용액이 첨가되었다. 상기 유기 상이 DCM(30mL)로 세 번 추출되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 잔류물이 압력 (AE/ EP 1/1) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어 이성질체 (E/Z 1/1)의 혼합물에 대응하는 45%의 수율로 누르스름한 색의 고체의 분리를 가능하게 하였다. MP: 154°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3200, 2911, 1701, 1640, 1508, 1461, 1426, 1268, 1154, 1116, 1071, 1008, 957, 739; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.52 (s, 3H, CH₃), 3.72 (d, J = 6.1 Hz, CH₂ of E), 3.92 (m, 6H, CH₂ of Z and 2xCH₂(O)), 4.60 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 5.28 (s, 2H, CH₂), 6.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H, CH_옥심), 7.18 (m, 1H, H_방향족), 7.40 (t, 1H, J = 7.5 Hz, H_방향족), 7.62 (t, J = 6.1 Hz, 1H, CH_옥심), 8.12 (m, 4H, H₈ of E and Z and 2xH_방향족), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1H, H₆ of Z), 8.58 (d, J = 2 Hz, 1H, H₆ of E), 8.85 (bs, 1H, OH); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 28.8 (CH₂ of Z), 33.3 (CH₂ of E), 48.4 (2xCH₂), 55.9 (CH₃), 66.6 (2xCH₂), 94.6 (CH₂), 115.7 (CH), 118.5 (CH), 122.8 (CH), 129.6 (CH), 131.9 (Cq), 135.1 (CH), 136.2 (Cq), 139.8 (Cq), 146.9 (CH), 147.0 (Cq), 148.3 (CH of E), 148.7 (CH of Z), 157.4 (Cq), 159.2 (Cq), 160.2 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₁H₂₄N₅O₄ [M+H]⁺,계산된 m/z 410.1828, 도출된 m/z 410.1823.

A.5.5. C-7 위치에서의 환원 및 작용화

(2-(3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -7-일)메탄올 (33): 25 mL 플라스크 내에서, 25 mg (0.652 mmol, 1.0 당량)의 소듐 테트라히드리도보레이트(sodium tetrahydridoborate)가 7 mL의 메탄올 내에 용해되었다. 180 mg (0.652 mmol, 1.0 당량)의 화합물 (19)가 상기 미디엄 안으로 첨가되었다. 상기용액을 감압 하의 농축 이전에 3시간 동안 교반하면서 그대로 두었다. 상기 얻어진 잔류물이 이어서 에틸 아세테이트 (40 mL) 내에서 채취되었다. 상기 유기 상이 이어서 물 (2 x 10 mL)로 세척되었고, 이어서 MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되어, 98%의 수율로 흰색 고체로서 상기 화합물 (33)을 얻었다. MP: 134°C. 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3265, 2913, 1532, 1491, 1438, 1356, 1262, 1152, 1115, 1066, 1009, 915, 874, 739, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.54 (s, 3H, CH₃), 3.90 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.55 (m, 4H, 2xCH₂(N)), 4.82 (s, 2H, CH₂), 5.29 (s, 2H, CH₂), 7.18 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, J = 8.1 Hz, H_방향족), 7.41 (t, 1H, J = 7.9 Hz, H_방향족), 8.12 (m, 3H, H_방향족and H₈), 8.55 (d, J = 1.7 Hz, H₆). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ: 48.3 (2xCH₂), 56.3 (CH₃), 62.3 (2xCH₂), 67.4 (CH₂), 94.7 (CH₂), 116.5 (CH), 118.5 (CH), 122.3 (CH), 129.6 (CH), 132.2 (Cq),133.4 (CH), 139.9 (Cq), 140.5 (Cq), 145.5 (CH), 148.0 (Cq), 157.6 (Cq), 159.3 (Cq), 160.0 (Cq). HRMS (EI-MS): C₂₀H₂₂N₄O₄ [M+H]⁺,계산된 m/z 383.1641 도출된 m/z 383.1715.

3-(7-( 히드록시메틸 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2- yl )페놀 (34): 상기 화합물 (34)이 디옥산 내의 희석 및 6 당량의 염산 가스 용액 (디옥산 내의 4M)의 첨가에 의해 상기 화합물 (33) (200 mg, 0.53 mmol)로부터 합성되었다. 상기 혼합물을 한 시간 내지 세 시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물이 석유 에테르로 세척되었고, 이어서 여과에 의해 회수되어 87%의 수율로 노란색 고체를 얻었다. MP: 229°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3248, 2851, 1511, 1458, 1356, 1238, 1111, 1054, 886, 735; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.82 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.51 (m, 4H, 2xCH₂(N)), 4.73 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH₂OH), 5.59 (t, 1H, OH), 6.89 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 7.9 Hz, H_방향족), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H_방향족), 7.89 (m, 2H, 2xH_방향족), 8.04 (s, 1H, H₈), 8.70 (s, 1H, H₆), 9.54 (s, 1H, OH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ: 47.6 (2xCH₂), 60.3 (CH₂), 66.4 (2xCH₂), 114.8 (CH), 117.5 (CH), 119.0 (CH), 129.3 (CH), 131.1 (Cq), 132.5 (CH), 139.3 (Cq), 142.2 (Cq), 145.8 (CH), 147.6 (Cq), 157.4 (Cq), 158.5 (Cq), 158.8 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₈H₁₈N₄O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 339.1379, 도출된 m/z 339.1441.

4-(7-( 요오도메틸 )-2-(3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 )피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일)모르폴린 (35): 25 mL 플라스크 내에서, 110 mg (0.418 mmol; 2 당량)의 트리페닐포스핀이 5 mL의 무수 디클로로메탄 내에 용해되었다. 159 mg (0.628 mmol; 3 당량)의 디-요오드(di-iodine) 및 29 mg (0.418 mmol; 2 당량)의 이미다졸이 상기 혼합물에 첨가되었다. 상기 용액이 이어서 얼음조에 의해 0℃로 냉각되었고, 80 mg (0.209 mmol; 1 당량)의 (33)가 첨가되었다. 상기 반응 미디엄이 7시간 동안 0℃에서 교반되었다. 8 mL의 Na₂S₂O₃ (10 %)의 수용액이 첨가되었고, 15분 동안 교반한 이후, 상기 혼합물이 30 mL의 디클로로메탄으로 희석되었다. 상기 유기 상이 물 (2 x 10 mL)로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 잔류물이 이어서 압력 (AcOEt/EP, 1/9) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피에 의해 정제되어, 76%의 수율로 노란색 고체를 얻었다. MP: 144°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 2921, 1732, 1663, 1532, 1491, 1430, 1270, 1234, 1148, 1107, 1021, 964, 874, 739;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:　3.53 (s, 3H, CH₃), 3.92 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.53 (s, 2H, CH₂I), 4.58 (s, 4H, 2xCH₂(N)), 5.28 (s, 2H, CH₂), 7.17 (m, 1H, H_방향족), 7.40 (t, 1H, J = 7.9 Hz, H_방향족), 8.17-8.10 (m, 3H, 2xH_방향족 and H₈), 8.66 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H₆); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 48.3 (2xCH₂), 56.3 (CH3), 62.4 (CH₂), 67.4 (2xCH₂), 94.8 (CH₂), 116.5 (CH), 118.5 (CH), 122.4 (CH), 129.6 (CH), 132.2 (Cq), 133.4 (CH), 135.40 (Cq), 140.0 (Cq), 145.5 (CH), 148.0 (Cq), 157.6 (Cq), 159.3 (Cq), 160.0 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₀H₂₁IN₄O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 493.0658 도출된 m/z 493.0738.

3-(7- 메톡시 -4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)페놀 (37): 25 mL 플라스크 내에서, 80 mg (0.209 mmol; 1 당량)의 (33)이 7 mL의 무수 테트라히드로퓨란 내에 용해되었다. 상기 용액이 얼음조에 의해 0℃로 냉각되었고, 8 mg (0.23 mmol; 1.1 당량)의 NaH (오일 중 60 질량%)가 상기 미디엄 안으로 첨가되었다. 13 μL (0.209 mmol; 1.0 당량)의 요오도메탄이 이어서 첨가되었다. 0℃에서 10 분 동안 교반한 이후, 상기 얼음조가 제거되었고, 이어서 상기 반응 혼합물을 이어서 상온에서 2시간 30분 동안 교반하면서 그대로 두었다. 감압 하에 농축한 이후, 상기 잔류 미정제를 디클로로메탄 (40 mL) 내에서 채취하였고, 상기 유기 상이 NaCl (2 x 8 mL)로 포화된 수용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서, 감압 하에 농축되었다.

상기 MOM의 탈보 단계가 디옥산 내의 희석 및 6당량의 염산 가스 용액 (디옥산 내의 4M)의 첨가에 의해 상기 반응 중간체 (36)에 대해 직접 진행되었다. 상기 혼합물을 한시간 내지 세시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물이 석유 에테르로 세척되었고, 이어서 여과에 의해 회수되어, 노란색 고체로서, 74%의 수율로 순수한 화합물을 얻었다. MP: 165-166°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3273, 2852, 1540, 1491, 1438, 1352, 1270, 1103, 1021, 968, 878, 739, 678, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:　3.46 (s, 3H, CH₃), 3.92 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.58 (m, 4H, 2xCH₂(N)), 4.63 (s, 2H, CH₂), 6.94 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 7.7 Hz, H_방향족), 7.38 (t, 1H, J = 7.9 Hz, H_방향족), 7.98 (m, 1H, H_방향족), 8.02 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H_방향족), 8.10 (m, 1H, H₈), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, H₆); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 48.3 (2xCH2), 58.9 (CH₃), 67.5 (2xCH₂), 72.0 (CH₂), 115.5 (CH), 117.9 (CH), 121.1 (CH), 129.8 (CH), 132.5 (Cq), 134.5 (CH), 137.7(Cq), 140.1 (Cq), 146.1 (CH), 148.1(Cq), 156.2 (Cq), 159.4 (Cq), 160.3 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₉H₂₀N₄O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 353.1535 도출된 m/z 353.1609.

4-(7-( 아지도메틸 )-2-(3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 )피리도[3,2- d ]피리미딘-4-일)모르폴린 (38): 25 mL 플라스크 내에서, 78 mg (0.158 mmol; 1 당량)의 (33)이 15 mg (0.238 mmol; 1.5 당량)의 소듐 나이트라이드뿐만 아니라, 6 mL의 디메틸포름아미드 내에서 희석되었다. 상기 혼합물이 6시간 동안 65℃까지 가열되었다. 상온으로 돌아온 이후, 60 mL의 디클로로메탄이 첨가되었다. 생성된 유기 상이 10%의 시트르산 (10mL)으로, NaHCO₃ (10mL)로 포화된 수용액으로, 그리고 물 (2 x 10 mL)로 세척되었다. 상기 유기 상이 이어서, MgSO₄로 건조되었고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 화합물 (38)이 압력 (DCM/MeOH, 98/2) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제된 이후 노란색 고체로서 75%의 수율로 얻어졌다. MP: 143°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 2872, 2086, 1612, 1523, 1428, 1307, 1109, 1021, 862, 731; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.53 (s, 3H, CH₃), 3.88 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.68 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 4.90 (s, 2H, CH₂N₃), 5.28 (s, 2H, CH₂), 7.08 (m, 1H, H_방향족), 7.41 (m, 1H, H_방향족), 7.87 (m, 2H, 2xH_방향족), 8.46 (s, 1H, H₈), 8.91 (s, 1H, H₆); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 48.4 (2xCH₂), 50.4 (CH₂), 56.3 (CH₃), 66.3 (2xCH₂), 94.7 (CH₂), 115.5 (CH), 119.6 (2xCH), 130.0 (CH), 132.2 (Cq), 134.8 (Cq), 137.8 (CH), 140.2 (Cq), 147.5 (CH), 149.2 (Cq), 157.8 (Cq), 159.5 (Cq), 160.3 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₀H₂₁N₇O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 408.1706 도출된 m/z 408.1803.

3-(7-( 아지도메틸 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)페놀 (39): 상기 화합물 (9)이 디옥산 내의 희석 및 6당량의 염산 가스 용액 (디옥산 내의 4M)의 첨가 의해 상기 화합물 (38) (50 mg, 0.123 mmol)로부터 합성되었다. 상기 혼합물을 한시간 내지 세시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물을 석유 에테르로 세척하였고, 이어서 여과에 의해 회수하여 98%의 수율로 노란색 고체를 얻었다. MP: 169°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3383, 3043, 2868, 2096, 1613, 1552, 1511, 1434, 1307, 1111, 1021, 862, 731, 670; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:　3.89 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.70 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 4.89 (s, 2H, CH₂N₃), 7.12 (m, 1H, H_방향족), 7.43 (m, 1H, H_방향족), 7.87 (m, 2H, 2xH_방향족), 8.49 (s, 1H, H₈), 8.87 (s, 1H, H₆), 10.06 (bs, 1H, OH); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 48.4 (2xCH₂), 50.4 (CH₂), 66.3 (2xCH₂), 115.4 (CH), 119.6 (2xCH), 130.0 (CH), 132.7 (Cq), 133.8 (Cq), 137.4 (CH), 139.9 (Cq), 146.9 (CH), 148.8 (Cq), 157.8 (Cq), 159.1 (Cq), 160.0 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₈H₁₇N₇O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 363.1444 도출된 m/z 364.1517.

A.5.6. C7 위치에서의 니트릴 유도체의 준비

2-(2-(3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -7-일) 아세토니트릴 (40): 불활성 분위기 하의, 25 mL flask 내에서, 108 mg (0.962 mmol; 1.6 당량)의 t-BuOK가 -50℃에서, 4 mL의 무수 디메톡시에탄 내에 용해되었다. 무수 디메톡시에탄 (4 mL) 내의 141 mg (0.722 mmol; 1.2 당량)의 톨루엔설포닐메틸 이소니트릴이 포함된 용액이 적하되어 첨가되었다. -50℃에서 10분 동안 교반한 이후, 4 mL의 무수 디메톡시에탄 내의 230 mg (0.602 mmol; 1.0 당량)의 2(19)의 용액이 적하되어 첨가되었다. 상기 반응 혼합물을 이어서 40분 동안 교반하면서 그대로 두었다. 이어서, 메탄올 (5 mL)이 상기 반응 혼합물에, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키기 이전에, 첨가되었다. 감압 하에 농축한 이후, 상기 잔류물이 에틸 아세테이트 (30 mL) 내에서 채취되었다. 상기 유기 상이 물 (2 x 10 mL)로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 예상되는 화합물 (40)이 압력 (DCM/MeOH, 99.4/0.6) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의한 정제 이후에 흰색 고체로서 46%의 수율로 얻어졌다. MP: 158°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 2952, 2259, 1600, 1553, 1524, 1502, 1435, 1350, 1271, 1150, 1112, 1078, 1017, 967, 916, 875, 736, 685; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.56 (s, 3H, CH₃), 3.95 (t, 6H, J = 4.8 Hz, CH₂CN and 2xCH₂(O)), 4.61 (s, 4H, 2xCH₂(N)), 5.31 (s, 2H, CH₂), 7.20 (ddd, 1H, J = 1.1 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.1 Hz, H_방향족), 7.43 (t, 1H, J = 7.9 Hz, H_방향족), 8.16 (dd, 3H, J = 1.2 Hz, J = 7.8 Hz, H_방향족 and H₈), 8.62 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H₆); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 21.6 (CH₂), 48.3 (2xCH₂), 56.3 (CH₃), 67.4 (2xCH₂), 94.7 (CH₂), 116.6 (CH), 118.6 (CH), 122.4 (CH), 129.5 (CH), 129.6 (Cq), 132.9 (Cq), 135.6 (CH), 139.8 (Cq), 145.0 (CH), 148.1 (Cq), 157.6 (Cq), 159.2 (Cq), 160.6 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₁H₂₁N₅O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 392.1644 도출된 m/z 392.1718.

2-(2-(3- 히드록시페닐 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -7-일) 아세토니트릴 (41): 상기 화합물 (41)이 디옥산 내의 희석 및 6 당량의 염산 가스 용액 (디옥산 내의 4M)의 첨가에 의해 상기 화합물 (40) (70 mg, 0.179 mmol)로부터 합성되었다. 상기 혼합물을 한시간 내지 세시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물을 석유 에테르로 세척하였고, 이어서 여과에 의해 회수하여, 84%의 수율로 흰색 고체를 얻었다. MP: 201°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3402, 2930, 2246, 1616, 1556, 1505, 1439, 1385, 1318, 1245, 1116, 1024, 865, 732; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.87 (s, 4H, 2xCH₂(O)), 4.44 (s, 2H, CH₂), 4.66 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 7.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H_방향족), 7.41 (t, 1H, J = 7.9 Hz, H_방향족), 8.04-7.76 (m, 2H, H_방향족 and H₈), 8.46 (s, 1H, H_방향족), 8.82 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆), 9.85 (s, 1H, OH); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ:; HRMS (EI-MS): C₁₉H₁₇N₅O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 348.1382 도출된 m/z 348.1455.

A.5.7. C7 위치에서의 카르복실산 유도체의 준비

2-(3- 히드록시페닐 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -7- 카르복실산 (42):

50 mL 플라스크 내에서, 150 mg (0.39 mmol; 1.0 당량)의 상기 화합물 (19)이 THF/t-BuOH/2-메틸부텐 혼합물, (10/11/3 mL) 내에 용해되었다. 123 mg (0.79 mmol; 2.0 당량)의 NaH₂PO₄ 및 107 mg (1.12 mmol; 3.0 당량)의 NaCl₂O가 포함된 수용액 (4mL)이 상기 반응 미디엄에 첨가되었다. 상기 혼합무을 상온에서 세 시간 동안 교반하였다. 5 mL의 시트르산 (10%) 용액이 첨가되었고, 15분 동안 교반한 이후, 상기 혼합물이 30 mL의 에틸 아세테이트 내에서 희석되었다. 상기 유기 상이 소듐 비카르보네이트 (10 mL)로 포화된 용액으로, 이어서 소듐 클로라이드 (10 mL)로 포화된 용액으로 세척되었고, 상기 유기 추출물이 MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되어, 71%의 수율로 노란색 고체로서 상기 산물을 얻었다. MP: 158°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3177, 3048, 2965, 1728, 1619, 1559, 1509, 1193, 882; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.80-3.87 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.69 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 7.09 (d, 1H, J = 4.9 Hz, H_방향족), 7.41 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 5.0 Hz, H_방향족), 7.85 (s, 1H, H₈), 7.93 (d, 1H, J = 4.9 Hz, H_방향족), 8.96 (s,　1H, H₆), 9.21 (s, 1H, OH), 9.95 (s, 1H, COOH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ: 49.2 (2xCH₂), 66.8 (2xCH₂), 116.2 (2xCH), 120.3 (CH), 120.6 (CH), 130.4 (2xCH), 130.9 (Cq), 133.1 (Cq), 147.5 (CH), 157.1 (Cq), 157.9 (Cq), 158.3 (2xCq), 165.1 (2xCq); HRMS (EI-MS): C₁₈H₁₆N₄O₄ [M+H]⁺,계산된 m/z 353.1244, 도출된 m/z 353.1246.

A.5.8. C7 위치에서의 트리아졸 유도체의 준비

또는,

3-(7-((4-( 메톡시메틸 )-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)페놀 (43): 10 mL 플라스크 내에서, 80 mg (0.22 mmol; 1.0 당량)의 (39)가 3 mL의 아세토니트릴 내에 떠있다. 트리에틸아민이 상기 화합물이 상기 용액 안으로 완전히 용해될 때까지 적하되어 첨가되었다. 이어서, 3 mg (0.011 mmol; 0.05 당량)의 요오드화 구리 및 19 μL (0.22 mmol, 1 당량)의 메톡시 프로파길 에테르 (methoxy propargylic ether)가 첨가되었다. 상기 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL) 내에서 희석시켰다. 상기 유기 상이NaHCO₃ (10mL)로 포화된 수용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 화합물 (44)이 압력 (DCM/MeOH, 99/1) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의한 정제 이후, 흰색 고체로서, 79%의 수율로 분리되었다. MP: 241°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3130, 2856, 1589, 1552, 1516, 1430, 1315, 1275, 1107, 1062, 1029, 968, 792, 739, 674, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:　3.28 (s, 3H, CH₃), 3.81 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.47 (m, 6H, CH₂ and 2xCH₂(N)), 5.88 (s, 2H, CH₂OCH₃), 6.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H_방향족), 7.28 (t, 1H, J = 8.0 Hz, H_방향족), 7.87 (d, 2H, J = 6.6 Hz, 2xH_방향족), 7.94 (s, 1H, H₈), 8.32 (s, 1H, CH), 8.72 (s, 1H, H₆), 9.53 (s, 1H, OH); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 47.6 (2xCH₂), 49.9 (CH₂), 57.4 (CH), 64.9 (CH₂), 66.4 (2xCH₂), 114.8 (CH), 117.6 (CH), 119.0 (CH), 124.5 (CH), 129.3 (CH), 131.8 (Cq), 134.5 (CH), 135.8 (Cq), 139.0 (Cq), 144.4 (Cq), 145.9 (CH), 147.3 (Cq), 157.4 (Cq), 158.4 (Cq), 159.2 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₂H₂₃N₇O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 433.1862 도출된 m/z 434.1939.

3-(7-((4-( 히드록시메틸 )-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)페놀 (44): 10 mL 플라스크 내에서, 82 mg (0.226 mmol; 1 당량)의 (39)가 3 mL의 아세토니트릴 내에 부유하였다(suspended). 트리에틸아민이 상기 용액 안으로 상기 화합물이 완전히 용해될 때까지 적하되어 첨가되었다. 이어서, 3 mg (0.011 mmol; 0.05 당량)의 요오드화 구리 및 16 μL (0.249 mmol, 1.1 당량)의 프로파길 알코올이 첨가되었다. 상기 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 용액이 에틸 아세테이트 (30 mL) 내에 희석되었다. 상기 유기 상이 NaHCO₃ (10mL)로 포화된 수용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 미정제 잔류물이 이어서 압력 (DCM/MeOH, 98/2) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어 51%의 수율로 흰색 고체의 분리를 가능하게 하였다. MP: 238°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3154, 2962, 2848, 1605, 1556, 1495, 1458, 1348, 1266, 1115, 1025, 886, 739, 678, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:　3.81 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.50 (s, 4H, 2xCH₂2(N)), 4.54 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH₂), 5.20 (t, 1H, J = 5.6 Hz, OH), 5.87 (s, 1H, CH), 6.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H_방향족), 7.28 (t, 1H, J = 8.0 Hz, H_방향족), 7.84 (m, 2H, 2xH_방향족), 7.94 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₈), 8.19 (s, 1H, CH), 8.72 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆), 9.53 (s, 1H, OH); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 47.6 (2xCH₂), 49.9 (CH₂), 55.0 (CH₂), 66.4 (2xCH₂), 114.8 (CH), 117.6 (CH), 119.0 (CH), 123.4 (Cq), 129.3 (CH), 131.8 (CH), 134.4 (Cq), 136.0 (Cq), 139.0 (CH), 145.9 (CH), 147.3 (Cq), 148.6 (Cq), 157.4 (Cq), 158.4 (Cq), 159.2 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₁H₂₁N₇O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 420.1706 도출된 m/z 420.1784.

3-[7-({4-[(디메틸아미노) 메틸 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일} 메틸 )-4-(모르폴린-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀 (58): 상기 불활성 분위기 하의, 10 mL 플라스크 내에서, 80 mg (0.22 mmol; 1.0 당량)의 (39)가 3 mL의 아세토니트릴 내에 떠 있다. 트리에틸아민이 상기 용액 안으로 상기 화합물이 완전히 용해될 때까지 적하되어 첨가되었다. 이어서, 25 μL (C = 0.4 M; 0.011 mmol; 0.05 당량)의 코퍼 아세테이트 히드레이트(copper acetate hydrate) 및 26 μL (0.22 mmol, 1 당량)의 3-디메틸아미노-1-프로핀이 첨가되었다. 상기 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL) 내에서 희석시켰다. 상기 유기 상이 NaHCO₃ (10mL)로 포화된 수용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 화합물 (58)이 디클로로메탄과 함께(with) 가루로 만들어졌고(triturated), 이어서, 진공 속에서 여과되어 노란색 고체로서, 31%의 수율로 상기 화합물을 유도하였다. MP: 224°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3271, 2856, 1595, 1557, 1508, 1437, 1308, 1269, 1166, 1113, 1062, 1029, 968, 792, 739, 674, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:　2.18 (bs, 6H, 2xCH₃); 3.55 (bs, 2H, CH₂), 3.83 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.51 (m, 6H, 2xCH₂(N)), 5.89 (s, 2H, CH₂OCH₃), 6.90 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H_방향족), 7.30 (t, 1H, J = 8.0 Hz, H_방향족), 7.87 (d, 2H, J = 6.6 Hz, 2xH_방향족), 7.94 (s, 1H, H₈), 8.24 (s, 1H, CH), 8.73 (s, 1H, H₆), 9.55 (s, 1H, OH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 45.0 (2xCH₃), 48.1 (2xCH₂), 50.4 (CH₂), 55.9 (CH), 55.4 (CH₂), 66.8 (2xCH₂), 115.3 (CH), 118.1 (CH), 119.5 (CH), 124.8 (CH), 129.8 (CH), 132.3 (Cq), 135.0 (CH), 136.3 (Cq), 139.5 (Cq), 144.4 (Cq), 146.4 (CH), 147.8 (Cq), 157.9 (Cq), 158.8 (Cq), 159.6 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₃H₂₆N₈O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 447.2257 도출된 m/z 447.2251.

3-[7-({4-[( 메톡시메톡시 ) 메틸 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일} 메틸 )-4-(모르폴린-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀 (59): 불활성 대기 하의, 10 mL 플라스크 내에서, 45 mg (0.13 mmol; 1.0 당량)의 (39)가 3 mL의 아세토니트릴 내에 부유하였다. 트리에틸아민이 상기 용액 내에 상기 화합물이 완전히 용해될 때까지 적하되어 첨가되었다. 이어서, 1.2 mg (0.006 mmol; 0.05 당량)의 요오드화 구리 및 14 mg (0.14 mmol, 1.1 당량)의 메톡시(프롭-2-인-1-일옥시)메탄이 첨가되었다. 상기 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 용액이 에틸 아세테이트 (30 mL) 내에서 희석되었다. 상기 유기 상이 NaHCO₃ (10 mL)로 포화된 수용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 미정제가 디에틸 에테르와 함께 가루로 만들어졌고, 이어서 진공 속에서 여과되어 갈색 고체로서 25%의 수율로 상기 화합물을 유도하였다. MP: 218°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3204, 2937, 1618, 1589, 1552, 1516, 1430, 1315, 1275, 1107, 1062, 1029, 968, 792, 739, 674, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:　3.29 (s, 3H, CH₃), 3.82 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.47 (bs, 2xCH₂(N)), 4.61 (s, 2H, CH₂), 4.65 (s, 2H, CH₂); 5.90 (s, 2H, CH₂), 6.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H_방향족), 7.30 (t, 1H, J = 8.0 Hz, H_방향족), 7.88 (d, 2H, J = 6.6 Hz, 2xH_방향족), 7.96 (s, 1H, H₈), 8.35 (s, 1H, CH), 8.74 (s, 1H, H₆), 9.55 (s, 1H, OH); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 47.6 (2xCH₂), 49.9 (CH₂), 56.6 (CH₂), 61.74 (CH₂), 68.2 (2xCH₂), 95.5 (CH₂), 115.3 (CH), 118.0 (CH), 119.5 (CH), 125.1 (CH), 129.8 (CH), 135.0 (Cq), 136.26 (Cq), 139.5 (Cq), 144.8 (Cq), 146.5 (CH), 147.8 (Cq), 157.9 (Cq), 158.9 (Cq), 159.6 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₃H₂₆N₇O₄ [M+H]⁺,계산된 m/z 464.2046 도출된 m/z 464.2041.

[1-({2-[3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ]-4-(모르폴린-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-7-일} 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]메탄올 (60): 불활성 대기 하의, 10 mL 플라스크 내에서, 70 mg (0.17 mmol; 1 당량) of (38)이 3 mL의 아세토니트릴 내에 부유하였다. 트리에틸아민이 상기 용액 안으로 상기 화합물이 완전히 용해될 때까지 적하되어 첨가되었다. 이어서, 2 mg (0.008 mmol; 0.05 당량)의 요오드화 구리 및 11 μL (0.187 mmol, 1.1 당량)의 프로파길 알코올이 첨가되었다. 상기 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 용액이 에틸 아세테이트 (30 mL) 내에서 희석되었다. 상기 유기 상이 NaHCO₃ (10mL)로 포화된 수용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 미정제 잔류물이 이어서, 압력 (에틸 아세테이트 100%) 하의 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어, 51%의 수율로 비정질 흰색 고체의 분리를 가능하게 하였다. 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3154, 2962, 2848, 1605, 1556, 1495, 1458, 1348, 1266, 1115, 1025, 886, 739, 678, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:　3.55 (s, 3H, CH₃), 3.94 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.61 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 4.84 (s, 2H, CH₂), 5.30 (s, 2H,CH₂), 5.75 (s, 2H, CH₂), 7.18 (m, 1H, H_방향족), 7.40 (t, 1H, J = 8.0 Hz, H_방향족), 7.58 (s, 1H, CH), 8.02 (m, 2H, H₈ andH_방향족), 8.10 (m, 1H, H_방향족), 8.60 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 48.1 (2xCH₂), 51.6 (CH₂), 56.1 (CH₃), 57.4 (CH₂), 67.5 (2xCH₂), 94.53 (CH₂), 116.3 (CH), 118.5 (CH), 122.2 (CH), 123.4 (Cq), 129.4 (CH), 135.3 (CH), 134.4 (Cq), 135.0 (Cq), 139.0 (CH), 145.9 (CH), 152.7 (Cq), 157.8 (Cq), 158.4 (Cq), 160.5 (Cq), 167.0 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₁H₂₁N₇O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 464.2046 도출된 m/z 464.2041.

3-(7-{[4-( 플루오로메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 메틸 }-4-(모르폴린-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀 (61): 불활성 대기 하의, 10 mL 플라스크 내에서, 35 mg (0.17 mmol; 1 당량)의 (38)가 4 mL의 디클로로메탄 내의 용액 안으로 첨가되었다. 0℃에서, 11 μL (0.083 mmol, 1.1 당량)의 디에틸아미노설파이드 트리플루오라이드 (DAST)가 적하되어 첨가되었다. 한 시간 이후, 22 μL (0.34 mmol, 2 당량)의 디에틸아미노설파이드 트리플루오라이드가 첨가되었다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 계속하여 교반하였다. 상기 반응이 NaHCO₃ (10mL)로 포화된 수용액의 첨가에 의해 중단되었다. 상기 유기 상이 에틸 아세테이트 (10mL)로 세 번 추출되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. MOM의 탈보호 단계가 상기 잔류물에 대하여 직집 진행되어, 62%의 수율로 누르스름한 고체 (61)을 얻었다. MP: 168°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3354, 3046, 1620, 1562, 1506, 1425, 1314, 1266, 1115, 1025, 886, 739, 678, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:　3.86 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.56 (s, 4H, 2xCH₂ (N)), 5.55 (d, 2H, J = 48 Hz, CH₂ F), 6.01 (s, 2H, CH₂), 7.03 (m, 1H, H_방향족), 7.39 (t, 1H, J = 8.0 Hz, H_방향족), 7.77 (m, 1H, H_방향족), 7.83 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₈), 8.09 (s, 1H, CH), 8.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆), 8.86 (s. 1H, OH);¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 47.6 (2xCH₂), 49.9 (CH₂), 55.0 (CH₂), 66.4 (2xCH₂), 76.4 (d, J = 159 Hz, CH₂), 114.8 (CH), 117.6 (CH), 119.0 (CH), 123.4 (Cq), 129.3 (CH), 131.8 (CH), 134.4 (Cq), 136.0 (Cq), 139.0 (CH), 145.9 (CH), 147.3 (Cq), 148.6 (Cq), 157.4 (Cq), 158.4 (Cq), 159.2 (Cq); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆)　δ: -202.6 (CH₂F); HRMS (EI-MS): C₂₁H₂₁FN₇O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 422.1741 도출된 m/z 422.1735.

A.5.9. C7 위치에서의 알데히드 유도체의 준비

3-(2-(3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 )-4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -7-일) 프로판알 (46): 상기 화합물 (45)가 전술된 상기 일반적인 절차 B에 따라 상기 화합물 (11) (110 mg, 0.284 mmol)로부터 합성되었다.

상기 반응 중간체 (45)가 직접 디옥산 내에서 희석되었고, 6당량의 염산 가스 용액이 상기 미디엄 (디옥산 내의 4M) 안으로 첨가되었다. 상기 용액을 한시간 내지 세시간 동안 상온에서 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물이 석유 에테르로 세척되었고, 이어서 여과에 의해 회수되어, 51%의 수율로 흰색 고체를 얻었다. MP: 213°C. 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 2866, 1723, 1542, 1515, 1423, 1368, 1109, 1023, 882, 743; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.90 (dd, 2H, J = 7.1 Hz, J = 7.2 Hz, CH₂), 3.10 (dd, 2H, J = 7.2 Hz, J = 7.3 Hz, CH₂), 3.89-3.93 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.55-4.58 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 6.98 (ddd, 1H, J = 0.9 Hz, J = 2.7 Hz, J = 8.0 Hz, H_방향족), 7.32 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 7.9 Hz, H_방향족), 7.94-7.97 (m, 3H, 2xH_방향족, H₈), 8.54 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H₆), 9.83 (s, 1H, CHO); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 25.1 (CH₂), 44.1 (CH₂), 48.0 (2xCH₂), 67.3 (2xCH₂), 115.3 (CH), 117.7 (CH), 120.9 (CH), 129.6 (CH), 131.5 (Cq), 134.3 (CH), 139.8 (Cq), 139.9 (Cq), 147.2 (CH), 147.9 (Cq), 156.1 (Cq), 159.1 (Cq), 160.1 (Cq), 200.1 (CH); HRMS (EI-MS): C₂₀H₂₀N₄O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 365.1659; 도출된 m/z 365.1661.

A.5.10. 7 위치에서의 이속사졸 유도체의 준비

4-{2-[3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ]-7-{[5-( 메톡시메틸 )-1,2- 옥사졸 -3-일] 메틸 }피리도[3,2-d]피리미딘-4-일}모르폴린 (65): 10 mL 플라스크 내에서, 88mg (0.22 mmol; 1 당량)의 (64)가 4 mL의 테트라히드로퓨란 (THF) 내에 가용화되었다. 20 μL (0.22 mmol, 1.1 당량)의 메톡시 프로파길 에테르 및 246 μL (물 내의 15%, 0.43 mmol, 2　당량)의 소듐 하이포클로라이트가 첨가되었다. 상온에서 하룻밤 이후, 물 (10 mL)이 첨가되었다. 상기 유기 상이 에틸 아세테이트 (10mL)로 세번 추출되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농추되었다. 상기 미정제 잔류물이 이어서 압력 (AE/ EP 1/1) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어, 50%의 수율로 누르스름한 오일의 분리를 가능하게 하였다. 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 2923, 2852, 1701, 1640, 1508, 1461, 1426, 1268, 1154, 1116, 1071, 1008, 957, 739; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.41 (s, 3H, CH₃), 3.52 (s, 3H, CH₃), 3.92 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.20 (s, 2H, CH₂), 4.50 (s, 2H, CH₂), 4.60 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 5.28 (s, 2H, CH₂), 6.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 7.18 (m, 1H, H_방향족), 7.40 (t, 1H, J = 7.5 Hz, H_방향족), 6.11 (s, 1H, CH), 7.17 (m, 1H, H_방향족), 7.40 (m, 1H, H_방향족), 8.15 (m, 3H, H₈ and 2xH_방향족), 8.58 (d, J = 2 Hz, 1H, H₆), ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 30.0 (CH₂), 47.7 (2xCH₂), 56.2 (CH₃), 59.16 (CH₃), 65.7 (CH₂), 67.4 (2xCH₂), 94.8 (CH₂), 100.1 (Cq), 102.5 (CH), 116.5 (CH), 118.3 (CH), 122.1 (CH), 129.4 (CH), 135.4 (Cq), 136.5 (CH), 136.2 (Cq), 146.9 (CH), 157.2 (Cq), 157.7 (Cq), 159.2 (Cq), 161.2 (Cq), 170.13 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₅H₂₈N₅O₅ [M+H]⁺,계산된 m/z 478.2090, 도출된 m/z 478.2085.

3-(7-{[5-( 메톡시메틸 )-1,2- 옥사졸 -3-일] 메틸 }-4-(모르폴린-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀 (66): 상기 화합물 (66)이, 전술된 상기 절차에 따른 MOM의 탈보호에 의해 상기 화합물 (65) (50 mg, 0.123 mmol)로부터 합성되었다. 노란색 고체가 98%의 수율로 얻어졌다. MP: 169°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3200, 2911, 1701, 1640, 1508, 1461, 1426, 1268, 1154, 1116, 1071, 1008, 957, 739; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 3.52 (s, 3H, CH₃), 3.90 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.37 (s, 2H, CH₂), 4.54 (s, 2H, CH₂), 4.69 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 6.88 (s, 1H, CH), 7.18 (m, 1H, H_방향족), 7.40 (t, 1H, J = 7.5 Hz, H_방향족), 7.12 (m, 1H, H_방향족), 7.80 (m, 2H, H_방향족), 8.38 (m, 1H, H₈), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1H, H₆), 10.0 (bs, 1H, OH); ¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 30.0 (CH₂), 47.7 (2xCH₂), 58.2 (CH₃), 66.0 (CH₂), 68.4 (2xCH₂), 104.5 (CH), 116.5 (CH), 118.3 (CH), 120.1 (CH), 130.6(CH), 135.4 (Cq), 136.5 (CH), 136.2 (Cq), 139.8 (Cq), 146.9 (CH), 147.0 (Cq), 157.7 (Cq), 159.2 (Cq), 163.1 (Cq), 170.13 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₃H₂₄N₅O₄[M+H]⁺,계산된 m/z 434.1828, 도출된 m/z 434.1823.

A.6. 니트로기의 환원

4-(7- 클로로 -4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)아닐린 (47): 50 mL 플라스크 내에서, 120 mg (0.323 mmol; 1.0 당량)의 (10)가 에탄올 (20 mL) 내에 용해되었고, 437 mg (1.94 mmol; 6 당량)의 틴 (II) 클로라이드 디히드레이트가 상기 반응 미디엄에 첨가되었다. 상기 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 상기 에탄올이 이어서 증발되었고, 상기 잔류물이 1 M NaOH 수용액 (100mL) 내에서 채취되었다. 상기 수성 상이 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 상기 유기 상이 물 (2 x 20 mL)로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 예상된 산물이 추가적인 정제 없이 82%의 수율로 노란색 고체로서 분리되었다. MP: 220°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1) υ: 3419, 3323, 3205, 2966, 2865, 1609, 1587, 1518, 1426, 1306, 1109, 1025, 925; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃)　δ: 3.80-3.83 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.44 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 5.71 (s, 2H, NH₂), 6.64 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 2xH_방향족), 8.16 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 2xH_방향족), 8.19 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H₈), 8.65 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ:; HRMS (EI-MS): C₁₇H₁₆ClN₅O [M+H]⁺,계산된 m/z 342.1116, 도출된 m/z 342.1117.

4-(4- 모르폴리노 -7- 비닐피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일)아닐린 (48): 25 mL 플라스크 내에서, 60 mg (0.162 mmol; 1.0 당량)의 (18)이 에탄올 (15 mL) 내에 용해되었다. 219 mg (0.97 mmol, 6.0 당량)의 틴 (II) 클로라이드 디히드레이트가 상기 미디엄에 첨가되었다. 이어서, 상기 혼합물이 12 시간 동안 환류되었다. 감압 하에 농축된 이후, 상기 잔류물이 1 M NaOH 수용액 (80 mL) 내에서 채취되었고, 상기 1 M NaOH 수용액 (80 mL)이 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출되었다. 생성된 유기 상이 물 (2 x 15 mL)로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 화합물 (48)이 추가적인 정제 없이, 19%의 수율로 노란색 고체로서 분리되었다. MP: >260°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1) υ: 3028, 2972, 2920, 1602, 1553, 1519, 1437, 1345, 1109, 867; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)　δ: 3.90-3.94 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.56-4.53 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 5.54 (d, 1H, J = 11.0 Hz, CH₂ _알켄), 6.04 (d, 1H, J = 17.7 Hz, CH_2알켄), 6.75 (d, 2H, J = 8.7 Hz, 2xH_방향족), 6.84 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, J = 17.7 Hz, CH_알켄), 8.06 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H₈), 8.32 (d, 2H, J = 8.7 Hz, 2xH_방향족), 8.67 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 48.2 (2xCH₂), 67.4 (2xCH₂), 114.7 (2xCH), 118.6 (CH₂), 128.7 (Cq), 130.2 (2xCH), 132.2 (Cq), 132.3 (CH), 133.3 (CH), 135.9 (Cq), 144.1 (CH), 148.5 (Cq), 148.9 (Cq), 159.3 (Cq), 160.6 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₉H₁₉N₅O [M+H]⁺,계산된 m/z 335.1662, 도출된 m/z 335.1666.

A.8. 우레아의 형성

1-(4-(7- 클로로 -4- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -2-일) 페닐 )-3-(4- 메톡시페닐 )우레아 (52): 불활성대기 하에서, 26 mg (0.09 mmol; 1 당량)의 트리포스겐이 -78℃에서 10 mL의 무수 테트라히드로퓨란 내에 용해되었다. 5 mL의 테트라히드로퓨란 내에 용해된, 71 μL (0.42 mmol, 4.8 당량)의 N,N- 디이소프로필아민뿐만 아니라 90 mg (0.26 mmol; 3 당량)의 (47)이 포함된 용액이 트리포스겐의 상기 냉각된 용액에 적하되어 첨가되었다. 상기 혼합물을 5분 동안 -78℃에서, 그리고 이어서 상온에서 교반하였다. 5 mL의 테트라히드로퓨란 내에 용해된, 26 mg (0.26 mmol, 3 당량)의 4-히드록시메틸페닐아민 및 35 μL (0.21 mmol, 2.4 당량)의 N,N-디이소프로필에틸아민이 이어서 적하되어 첨가되었다. 이어서 상기 반응 미디엄을 24시간 동안 교반하면서 그대로 두었다. 상기 후자 (latter)가 NaHCO₃ (10 mL)로 포화된 수용액으로 가수분해되었다. 상기 수성 상이 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출되었다. 상기 모여진(grouped) 유기 상이 물 (1 x 10 mL)로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고 여과되며, 감압 하에 농축되었다. 상기 산물 (52)이 추가적인 정제 없이 노란색 고체로서 53%의 수율로 얻어졌다. MP: > 260°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1) υ:　3291, 2912, 2857, 1640, 1588, 1509, 1426, 1309, 1208, 1111; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)　δ: 3.80 (s, 4H, 2xCH₂(O)), 4.42 (s, 2H, CH₂), 4.46 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 7.21 (d, 2H, J = 8.3 Hz, 2xH_방향족), 7.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz, 2xH_방향족), 7.59 (d, 2H, J = 8.6 Hz, 2xH_방향족), 8.25 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H₈), 8.34 (d, 2H, J = 8.6 Hz, 2xH_방향족), 8.69 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H₆), 9.24 (s,　1H, NH), 9.24 (s, 1H, NH); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 48.1 (2xCH₂), 63.1 (CH₂), 66.8 (2xCH₂), 117.7 (2xCH), 118.3 (2xCH), 127.6 (2xCH), 129.6 (2xCH), 130.9 (Cq), 131.0 (Cq), 134.0 (CH), 136.4 (Cq), 138.7 (Cq), 143.1 (Cq), 144.9 (CH), 148.9 (Cq), 152.9 (Cq), 152.9 (Cq), 158.8 (Cq), 160.2 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₅H₂₃ClN₆O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 491.1593, 도출된 m/z 491.1594.

A.8. 상기 화합물 (3)의 4 위치에서의 수주키 커플링

2,7- 디클로로 -4-(3-( 메톡시메톡시 ) 페닐 )피리도[3,2- d ]피리미딘 (49): 불활성 대기 하의, 25 mL 플라스크 내에서, 200 mg (0.85 mmol, 1.0 당량)의 (3)이 톨루엔 (10 mL) 내에 용해되었다. 145 mg (0.90 mmol, 1.05 당량)의 3-메톡시메톡시페닐보론산, 176 mg (1.28 mmol, 1.5 당량)의 포타슘 카르보네이트를 포함하는 수용액 (1 mL), 그리고 이어서 49 mg (0.05 mmol, 0.05 당량)의 테트라키스 트리페닐포스핀이 상기 미디엄 안으로 첨가되었다. 상기 혼합물이 이어서 2시간 동안 100℃로 되게 하였다. 감압 하에 농축한 이후, 상기 잔류물이 디클로로메탄 (30 mL) 내에서 채취되었다. 상기 유기 상이 물 (2 x 10 mL)로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고 여과되며 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 미정제 잔류물이 이어서 (DCM/MeOH, 99/1) 혼합물로 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피에 의해 직접 정제되어, 43%의 수율로 노란색 고체로서 상기 산물을 얻었다. MP: 214°C. 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 2972, 1592, 1556, 1492, 1460, 1381, 1335, 1242, 1142, 746; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.82 (s, 3H, CH₃), 5.30 (s, 2H, CH₂), 6.96 (s, 1H, H_방향족), 7.35 (d, 1H, J = 5.5 Hz, H_방향족), 7.94 (s, 2H, 2xH_방향족), 8.48 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H₈), 8.92 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H₆); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 56.3 (CH₃), 94.5 (CH₂), 115.0 (CH), 118.5 (CH), 119.3 (CH), 129.7 (CH), 134.0 (CH), 138.0 (Cq), 142.1 (Cq), 149.1 (CH), 157.6 (Cq), 160.5 (Cq), 162.9 (Cq), 163.8 (Cq), 165.6 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₅H₁₁Cl₂N₃O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 337.0228; 도출된 m/z 337.0316.

A.9. 상기 화합물 (49)의 C2 위치에서의 작용화

3-(7- 클로로 -2- 모르폴리노피리도[3,2- d ]피리미딘 -4-일)페놀 (51): 5 mL 바이알 내에서, 150 mg (0.45 mmol, 1.0 당량)의 (49)가 디옥산 (10 mL) 내에 용해되었고, 60 μL (0.67 mmol, 1.5 당량)의 모르폴린, 291 mg (0.9 mmol, 2.0 당량)의 세슘 카르보네이트, 이어서 5 mg (0.05 mmol, 0.1 당량)의 팔라듐 아세테이트 및 13 mg (0.2 mmol, 0.05 당량)의 잔포스가 상기 미디엄 안으로 첨가되었다. 이어서 상기 혼합물이 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 170℃로 되게 하였다. 감압 하에 농축한 이후, 상기 잔류물이 디클로로메탄 (30 mL) 내에서 채취되었다. 상기 유기 상이 소듐 클로라이드 (2 x 10mL)로 포화된 용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 잔류물이 (DCM/MeOH, 99/1) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의한 첫번째 정제 단계를 겪었다.

불순물을 갖는 상기 얻어진 중간체 산물 (50)이 여과에 의해 불순물로부터 원하는 산물을 분리하기 위해 두번째 탈보호 반응을 겪는다. (50)이 디옥산 내에서 직접 희석되었고, 6 당량의 염산 가스 용액이 상기 미디엄 (디옥산 내의 4M)에 첨가되었다. 상기 혼합물을 한시간 내지 세시간 동안 교반하면서 그대로 두었다. 상기 침전물을 석유 에테르로 세척하였고, 이어서 여과에 의해 회수하여 20%의 수율로, 노란색 고체로서, 최종 산물을 얻었다. MP: 231°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3183, 1595, 1563, 1438, 1338, 1231, 1114, 996, 728; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.44-3.36 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 3.98-3.84 (m, 4H, 2xCH₂(N)), 7.18 (ddd, 1H, J = 1.0 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.1 Hz, H_방향족) 7.48-7.35 (m, 2H, 2xH_방향족), 8.20 (m, 2H, H_방향족 and H₈), 8.70 (d, 1H, J = 2.8 Hz, H₆); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 44.1 (2xCH₂), 65.3 (2xCH₂), 116.2 (CH), 118.1 (CH), 118.7 (CH), 129.6 (CH), 133.2 (CH), 138.1 (Cq), 141.8 (Cq), 149.7 (CH), 158.2 (Cq), 160.1 (Cq), 162.3 (Cq), 163.1 (Cq), 165.6 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₇H₁₅ClN₄O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 343.0884; 도출된 m/z 343.0921.

B. 본 발명의 상기 우레아 화합물의 준비

B.1. 7 위치에서 치환된 상기 중간체의 준비

B.1.1. 상기 합성 중간체의 준비

3-아미노-5- 메틸피리딘 -2- 카르보니트릴 (67): 아르곤 분위기 하의, 20 mL 바이알 내에서, 1.0 g (7 mmol, 1 당량)의 2-클로로-5-메틸피리딘-3-아민이 15 mL의 무수 DMF 내에 용해되었다. 821 mg (7 mmol, 1 당량)의 Zn(CN)₂가 첨가되었다. 다음으로, 상기 용액은 10분 동안 가스가 제거되었고, 405 mg (0.35 mmol, 0.05 당량)의 테트라키스(트리페닐포스피노) 팔라듐(0)이 첨가되었다. 상기 혼합물을 20 시간 동안 105℃까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물이 셀라이트로 여과되었고, 진공 속에서 증발되었다. 상기 미정제 잔류물이 이어서 압력 (AE/ EP 2/8) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어, 65%의 수율로 흰색 고체의 분리를 가능하게 하였다. MP: 154°C　적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3404, 2216, 1600, 1465, 1339, 1230, 858, 739; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 2.34 (m, 3H, CH₃), 4.37 (bs, 2H, NH₂), 6.93 (m, 1H, H_방향족), 7.93 (m, 1H, H_방향족); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 28.7 (CH₃), 114.9 (CH), 116.3 (CN), 122.6 (CH), 138.6 (Cq), 142.2 (CH), 146.3 (Cq).

7- 메틸피리도[3,2-d]피리미딘 -2,4- 디올 (68): 이산화탄소 분위기 하의, 20 mL 바이알 내에서, 400 mg (3.0 mmol, 1 당량)의 3-아미노-5-메틸피리딘-2-카르보니트릴이 8 mL의 무수 DMF 내에 용해되었다. 448 μL (3.0 mmol, 1 당량)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU)이 첨가되었다. 다음으로, 상기 용액은 15분 동안 가스가 제거되었고, 상기 바이알이 밀봉되었다. 이어서 상기 혼합물을 6시간 동안 105℃까지 가열하였다 (상기 산물의 침전). 0℃에서, 2 mL의 1M HCl이 첨가되었다. 상기 침전물이 진공 속에서 여과되어 90%의 수율로 베이지 색의 분리를 가능하게 하였다. MP >260°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ 3052, 1673, 1410, 1127, 846, 820, 686; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 2.34 (s, 3H, CH₃), 7.34 (s, 1H, H_방향족), 7.93 (s, 1H, H_방향족) 11.07 (bs, 2H, 2xOH); ¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 18.6 (CH₃), 123.46 (CH), 129.74 (Cq), 138.5 (Cq), 139.7 (Cq), 146.2 (CH), 150.5 (Cq), 161.7 (Cq). HRMS (EI-MS): C₈H₇N₃O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 178.0617, 도출된 m/z 178.0611.

2,4- 디클로로 -7- 메틸피리도[3,2-d]피리미딘 (69): 50 mL 플라스크 내에서, 1 g (6.65 mmol; 1.0 당량)의 7-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디올 (68)이 10 mL의 옥시염화인 및 4.7 g (22.60 mmol; 4.0 당량)의 PCl₅ 내에 부유하였다. 상기 전체를 130℃로 가열하였다. 12시간 동안 반응한 이후, 과량의 POCl₃가 감압 하에 증발되었다. 상기 얻어진 잔류물이 얼음조에 의해 0℃가 되었고, 이어서 디클로로메탄 (150 mL) 내에 가용화되었고, 상기 혼합물이 임의의 염기성화 없이 물/얼음 혼합물 (200 mL) 안으로 부어졌다. 상온으로 돌아온 이후, 상기 수성 상이 디클로로메탄 (1 x 100 mL)으로 추출되었다. 상기 유기 상이 MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 그에 따라 얻어진 잔류물이 압력 (AE/EP, 2/8) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어, 70%의 수율로 흰색 고체를 얻었다. MP: 146°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ 1539, 1439, 1398, 1255, 1137, 1004, 869, 698, 690; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:2.68 (m, 3H, CH₃), 8.08 (m, 1H, H₈), 8.99 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 20.7 (CH₃),135.8 (CH), 136.4 (Cq), 143.2 (Cq), 150.4 (Cq), 156.6 (CH), 157.0 (Cq), 166.7 (Cq); HRMS (EI-MS): C₇H₂Cl₃N₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 213.9939, 도출된 m/z 213.9933.

7-( 브로모메틸 )-2,4- 디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (70): 아르곤 분위기 하의, 20 mL 플라스크 내에서, 206 mg (0.99 mmol, 1 당량)의 2,4-디클로로-7-메틸피리도[3,2-d]피리미딘 (69)이 15 mL의 무수 테트라클로로메탄 (CCl₄) 내에 부유하였다. 193 mg (1.09 mmol, 1.1 당량)의 n-브로모숙신이미드 (NBS) 및 20 mg (0.12 mmol, 0.12 당량)의 아조비스이소부틸로니트릴 (AIBN)이이어서 첨가되었다. 상기 용액은 15분 동안 가스가 제거되었고, 상기 혼합물이 12시간 동안 환류되면서 가열되었다. 상기 반응 혼합물이 솜(cotton)으로 여과되었고, 진공 속에서 증발되었다. 상기 미정제 잔류물이 이어서 압력 (AE/ EP 2/8) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어, 27%의 수율로 흰색 고체의 분리를 가능하게 하였다. 적외선 (cm^-1)　υ: 1538, 1440, 1380, 1331, 1266, 1209, 927, 868, 698;　¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:4.60 (s, 2H, CH₂), 8.26 (m, 1H, H₈), 9.12 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 27.4 (CH₃),135.8 (CH), 136.4 (Cq), 143.2 (Cq), 154.4 (Cq), 156.6 (CH), 157.0 (Cq), 166.7 (Cq); HRMS (EI-MS): C₈H₄BrCl₂N₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 213.9939, 도출된 m/z 213.9933.

B.1.2. 4 위치에서 수주키 커플링

4-[7-( 브로모메틸 )-2- 클로로피리도[3,2-d]피리미딘 -4-일]모르폴린 (71): 아르곤 대기 하의, 10 mL 플라스크 내에서, 49 mg (0.16 mmol, 1 당량)의 7-(브로모메틸)-2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (70)이 5 mL의 무수 테트라히드로퓨란 내에 용해되었다. 0℃에서, 1 mL 의 무수 THF 내에 희석된 14.7 μL (0.16 mmol, 1 당량)의 모르폴린 및 23.3 μL (0.16 mmol, 1 당량)의 트리에틸아민이 이어서 첨가되었다. 상기 혼합물이 0℃에서, 20분 동안 교반되었다. 다음으로, NaHCO₃ (10 mL)로 포화된 수용액이 도입되었다. 상기 유기 상이 에틸 아세테이트 (10mL)로 세번 추출되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 미정제 잔류뮬이 이어서, 압력 (AE/ EP 2/9) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어, 87%의 수율로 흰색 고체의 분리를 가능하게 하였다. MP: 192°C; MP 적외선 (cm^-1)　υ: 3033, 2978, 2861, 1614, 1557, 1430, 1324, 1292, 1136, 1001, 872; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:3.87 (t, 4H, J = 2.0 Hz, 2xCH₂(O)), 4.56 (bs, 6H, CH₂ and 2xCH₂(N)), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₈), 8.69(d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 28.2 (CH₂), 48.5 (2xCH₂), 67.2 (2xCH₂), 132.2 (Cq), 134.8 (CH), 137.7 (Cq), 147.8 (CH), 148.8 (Cq), 157.6 (Cq), 159.3 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₂H₁₂BrClN₄O[M+H]⁺,계산된 m/z 342.9961, 도출된 m/z 342.9956.

B.1.3. 7 위치에서의 작용화

4-[7-( 아지도메틸 )-2- 클로로피리도[3,2-d]피리미딘 -4-일]모르폴린 (72): 20 mL 플라스크 내에서, 141 mg (0.409 mmol; 1 당량)의 (71)이 40 mg (0.615 mmol; 1.5 당량)의 소듐 나이트라이드뿐만 아니라, 4A의 체 상에서 건조된 10 mL의 디메틸포름아미드 내에 희석되었다. 상기 혼합물이 상온에서 15시간 동안 교반되었다. 20 mL의 물 및 20 mL의 디클로로메탄 (DCM)이 첨가되었다. 상기 유기 상이 DCM(10mL)로 세번 추출되었고, 염수 (2x 20 mL)로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 베이지 색의 고체가 97%의 수율로 얻어졌다. MP: 118°C; MP 적외선 (cm^-1)　υ: 3033, 2978, 2861, 1614, 1557, 1430, 1324, 1292, 1136, 1001, 872; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:3.87 (t, 4H, J = 2.0 Hz, 2xCH₂(O)), 4.56 (bs, 6H, CH₂ and 2xCH₂(N)), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₈), 8.69(d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 48.5 (2xCH₂), 51.9 (CH₂), 67.2 (2xCH₂), 132.2 (Cq), 134.8 (CH), 137.7 (Cq), 147.8 (CH), 148.8 (Cq), 157.6 (Cq), 159.3 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₂H₁₃ClN₇O[M+H]⁺,계산된 m/z 306.0870, 도출된 m/z 306.0865.

4-(2- 클로로 -7-{[4-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 메틸 }피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (73): 10 mL 플라스크 내에서, 21 mg (0.395 mmol; 1.0 당량)의 (72)이 3 mL의 아세토니트릴 내에 부유하였다. 4 mg (0.02 mmol; 0.05 당량)의 요오드화 구리 및 37 μL (0.434 mmol, 1.1 당량)의 메톡시프로파길 에테르가 첨가되었다. 트리에틸아민이 상기 용액 내에 상기 화합물이 완전히 용해될 때까지 적하되어 첨가되었다. 상기 혼합물이 12시간 동안 상온에서 교반되었다. 상기 용액이 에틸 아세테이트 (30 mL) 내에 희석되었다. 상기 유기 상이 NaHCO₃ (10mL)로 포화된 수용액으로 세척되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 화합물 (73)이 압력 (AE, 100%) 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제된 이후 흰색 고체로서 67%의 수율로 분리되었다. MP: 166°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 2913, 2856, 1558, 1516, 1430, 1315, 1275, 1107, 1062, 1029, 968, 792, 739, 674, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:　3.41 (s, 3H, CH₃), 3.85 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.58 (m, 6H, CH₂ and 2xCH₂(N)), 5.70 (s, 2H, CH₂), 7.56 (s, 1H, H_트리아졸), 7.82 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₈), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H₆); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 47.6 (2xCH₂), 50.7 (CH₂), 58.26 (CH₃), 66.0 (CH₂), 67.3 (2xCH₂), 122.7 (CH), 132.3 (Cq), 133.9 (CH), 134.5 (Cq), 145.9 (CH), 148.0 (Cq), 158.0 (Cq), 159.6 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₆H₁₉ClN₇O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 376.1289 도출된 m/z 376.1283.

B.1.4. 4 및 7 위치에서의 작용화

4-[2- 클로로 -7-(모르폴린-4- 일메틸 )피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (74): 아르곤 분위기 하의, 10 mL 플라스크 내에서, 75 mg (0.253 mmol, 1 당량)의 7-(브로모메틸)-2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (73)이 2 mL의 무수 테트라히드로퓨란 내에 용해되었다. 0℃에서, 1 mL의 무수 THF 내에 희석된, 29.4 μL (0.506 mmol, 2 당량)의 모르폴린 및 46.6 μL (0.506 mmol, 2 당량)의 트리에틸아민이 이어서 첨가되었다. 상기 혼합물이 상온에서 1 시간 동안 교반되었다. 다음으로, NaHCO₃ (10 mL)로 포화된 수용액이 첨가되었다. 상기 유기 상이 에틸 아세테이트 (10mL)로 세번 추출되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 미정제 잔류물이 이어서, 압력 (AE/ EP 1/1) 하에 실리카 겔 상의 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되어, 83%의 수율로 흰색 고체의 분리를 가능하게 하였다. MP: 162°C; MP 적외선 (cm^-1)　υ: 3148, 3048, 2840, 1555, 1531, 1430, 1324, 1253, 1136, 950, 872, 640; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:2.47 (t, 4H, J = 2.0 Hz, 2xCH₂(O)), 3.64 (s, 2H, CH₂), 3.70 (t, 4H, J = 2.0 2xCH₂(N)), 3.85 (t, 4H, J = 2.0 Hz, 2xCH₂(O)), 4.57 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 7.92 (m, 1H, H₈), 8.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 49.6 (2xCH₂), 54.9 (2xCH₂), 61.6 (CH₂), 68.3 (2xCH₂), 68.6 (2xCH₂), 133.2 (Cq), 136.1 (CH), 139.7 (Cq), 149.1 (CH), 150.2 (Cq), 158.6 (Cq), 160.7 (Cq); HRMS (EI-MS): C₁₆H₂₁ClN₅O₂ [M+H]⁺,계산된 m/z 350.1384, 도출된 m/z 350.1378.

B.2. 상기 피나콜에스테르 ( pinalcolester ) 중간체의 준비

일반적인 절차:

불활성 분위기 하의, 10 mL 플라스크 내에서, 1.2 당량의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y)aniline) 5 mL의 THF 내에서 가용화되었다. 0℃에서, 1당량의 트리포스겐 및 10 당량의 트리에틸아민이 첨가되었다. 0℃에서, 한 시간 이후, 1.87 당량의 아민이 첨가되었다. 상기 혼합물이 20 시간 동안 상온에서 교반되었다. 상기 용액이 에틸 아세테이트 (30 mL) 내, 그리고 물 (20 mL) 내에 희석되었다. 상기 유기 상이 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출되었고, MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 이어서 감압 하에 농축되었다. 상기 화합물이 압력 하에 실리카 겔이 함유된 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제된 이후 분리되었다.

1-[4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-3-[4-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ] 우레아 (75): 상기 화합물 (75)가, 60%의 수율로 누르스름한 교체를 얻기 위해 상기 일반적인 절차에 따라 4-(아미노페닐)메탄올 (87 mg, 0.71 mmol)로부터 합성되었다. MP: 184°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3261, 3114, 2980, 1597, 1531, 1483, 1438, 1230, 1107, 968, 858, 739; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.28 (s, 12H, 4xCH₃), 4.42 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH₂), 5.05 (t, 1H, J = 5.6 Hz, OH), 7.23 (m,2H, H_방향족), 7.43 (m, 4H, H_방향족), 7.60 (m,2H, H_방향족), 8.65 (s, 1H, NH), 8.75 (s, 1H, NH); ¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 25.2 (4xCH₃), 63.1 (CH₂), 83.8 (Cq), 117.47 (2xCH_방향족), 118.5 (2xCH_방향족), 127.6 (2xCH_방향족), 135.6 (2xCH_방향족), 136.6 (Cq), 138.6 (Cq), 143.2 (Cq), 152.8 (Cq); ¹¹B NMR(128 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 20.0 (s, B); HRMS (EI-MS): C₂₀H₂₆BN₂O₄ [M+H]⁺,계산된 m/z 369.1986, 도출된 m/z 369.1984.

1-[3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-3-[4-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ] 우레아 (76): 상기 화합물 (76)이 43%의 수율로 흰색 교체를 얻기 위해 상기 일반적인 절차에 따라 3-(아미노페닐)메탄올 (87 mg, 0.71 mmol)로부터 합성되었다. MP: 190°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3261, 3114, 2980, 1597, 1531, 1483, 1438, 1230, 1107, 968, 858, 739; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.28 (s, 12H, 4xCH₃), 4.42 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH₂), 5.20 (t, 1H, J = 5.6 Hz, OH), 6.90 (m, 1H, H_방향족), 7.22 (m,1H, H_방향족), 7.43 (m, 4H, H_방향족), 7.60 (m,2H, H_방향족), 8.65 (s, 1H, NH), 8.75 (s, 1H, NH); ¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 25.2 (4xCH₃), 63.1 (CH₂), 83.4 (Cq), 116.7 (CH), 117.0 (CH), 117.47 (2xCH_방향족), 120.0 (CH_방향족), 128.6 (CH_방향족), 135.9 (2xCH_방향족), 139.8 (Cq), 143.2 (Cq), 143.7 (Cq), 152.8 (Cq); ¹¹B NMR(128 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 20.0 (s, B); HRMS (EI-MS): C₂₀H₂₆BN₂O₄ [M+H]⁺,계산된 m/z 369.1986, 도출된 m/z 369.1984.

1-[4-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 우레아 (77): 상기 화합물 (77)이 60%의 수율로 흰색 고체를 얻기 위해 상기 일반적인 절차에 따라 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (266 μL, 1.53 mmol)로부터 합성되었다. MP: 134°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3337, 1646, 1596, 1560, 1399, 1360, 1515, 1240, 1597, 1230, 1107, 968, 858, 739; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.28 (s, 12H, 4xCH₃), 4.42(d, 2H, J = 5.6 Hz, CH₂), 5.05 (t, 1H, J = 5.6 Hz, OH), 7.23 (m,2H, H_방향족), 7.43 (m, 4H, H_방향족), 7.60 (m,2H, H_방향족), 8.65 (s, 1H, NH), 8.75 (s, 1H, NH); ¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 25.2 (4xCH₃), 41.8 (m, CH₂). 83,7 (Cq), 117.47 (2xCH_방향족), 125.2 (d, J = 277 Hz, Cq), 135.6 (2xCH_방향족), 143.2 (2xCq), 154.9 (Cq), 157.4 (Cq); ¹¹B NMR(128 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: 20.0 (s, B),; ³¹F NMR(376 MHz, DMSO-d ₆ ): δ: -69.5 (t, 3F, CF₃), HRMS (EI-MS): C₃₀H₃₄N₇O₄[M+H]⁺,계산된 m/z 345.1597, 도출된 m/z 345.1596.

B.3. 2 위치에서의 상기 우레아 작용기의 삽입

일반적인 절차: 아르곤 분위기 하의, 5 mL 바이알 내에서, 1.0 당량의 4-[2-클로로-7-(모르폴린-4-일메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (74) 또는 4-(2-클로로-7-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4일)모르폴린 (73)이 아세토니트릴 (CH₃CN) 내에 부유하였고, 0.10 당량의 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (0)뿐만 아니라, 1.7 당량의 포타슘 포스페이트 (C = 1.27 M), 1.2 당량의 피나콜에스테르가 상기 미디엄 안으로 첨가되었다. 상기 혼합물이 1시간 동안 120℃에서, 마이크로파로 조사되었다. 다음으로, 상기 반응 미디엄이 1시간 동안 상온에서 교반되었고 (산물의 침전) 진공 속에서 여과되었다. 상기 침전물이 DCM, 에틸 아세테이트 및 MeOH로 세척되었다.

1-[4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-3-{4-[4-(모르폴린-4-일)-7-(모르폴린-4 일메틸 )피리도[3,2-d]피리미딘-2-일] 페닐 } 우레아 (78): 상기 화합물 (78)이 56%의 수율로 누르스름한 고체를 얻기 위해 상기 전술된 일반적인 절차에 따라 4-[2-클로로-7-(모르폴린-4-일메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (74) (66 mg, 0.19 mmol)으로부터 합성되었다. MP　>260°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3338, 2856, 1597, 1531, 1483, 1438, 1230, 1107, 968, 858, 739; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 2.44 (t, 4H, J = 2.0 Hz, 2xCH₂(O)), 3.61 (t, 4H, J = 2.0 2xCH₂(N)), 3.70 (s, 2H, CH₂), 3.82 (t, 4H, J = 2.0 Hz, 2xCH₂(O)), 4.43 (s, 2H, CH₂) 4.51 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 7.23 (m,2H, H_방향족), 7.43 (m,2H, H_방향족), 7.60 (m,2H, H_방향족), 8.03 (m, 1H, H₈), 8.36 (m,2H, H_방향족), 8.61(d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆); 9.00 (bs, 2H, 2xNH); ¹³C NMR(DEPT) (101 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 49.1 (2xCH₂), 53.6 (2xCH₂), 58.9 (CH₂), 63.2 (CH₂), 67.2 (2xCH₂), 67.3 (2xCH₂), 117.28 (2xCH_방향족), 118.2 (2xCH_방향족), 127.12 (2xCH_방향족), 129.3 (2xCH_방향족), 135.4 (CH), 147.8 (CH), HRMS (EI-MS): C₃₀H₃₄N₇O₄ [M+H]⁺,계산된 m/z 556.2672, 도출된 m/z 556.2667.

1-{4-[4-(모르폴린-4-일)-7-(모르폴린-4- 일메틸 )피리도[3,2-d]피리미딘-2-일] 페닐 }-3-(2,2,2-트 리플 루오로에틸) 우레아 (79): 상기 화합물 (79)이 56%의 수율로 옅은 노란색 고체를 얻기 위해 상기 일반적인 절차에 따라 4-[2-클로로-7-(모르폴린-4-일메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (74) (45 mg, 0.13 mmol)으로부터 합성되었다. MP: 186-188°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3338, 3295, 1648, 1599, 1571, 1452, 1433, 1230, 1107, 1016, 968, 858, 739; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 2.44 (t, 4H, J = 2.0 Hz, 2xCH₂(O)), 3.61 (t, 4H, J = 2.0 2xCH₂(N)), 3.70 (s, 2H, CH₂), 3.82 (t, 4H, J = 2.0 Hz, 2xCH₂(O)), 4.43 (s, 2H, CH₂), 4.51 (bs, 4H, 2xCH₂(N)), 7.23 (m,2H, H_방향족), 7.43 (m,2H, H_방향족), 7.60 (m,2H, H_방향족), 8.03 (m, 1H, H₈), 8.36 (m,2H, H_방향족), 8.61(d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆); 9.00 (bs, 2H, 2xNH); ¹³C NMR(DEPT) (101 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 49.1 (2xCH₂), 53.6 (2xCH₂), 58.9 (CH₂), 63.2 (CH₂), 67.2 (2xCH₂), 67.3 (2xCH₂), 117.28 (2xCH_방향족), 118.2 (2xCH_방향족), 127.12 (2xCH_방향족), 129.3 (2xCH_방향족), 135.4 (CH), 147.8 (CH), HRMS (EI-MS): C₃₀H₃₄N₇O₄ [M+H]⁺,계산된 m/z 556.2672, 도출된 m/z 556.2667.

1-[3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-3-{4-[4-(모르폴린-4-일)-7-(모르폴린-4- 일메틸 )피리도[3,2-d]피리미딘-2-일] 페닐 } 우레아 (80): 상기 화합물 (80)이 34%의 수율로 옅은 노란색 고체를 얻기 위해 상기 전술된 일반적인 절차에 따라 4-[2-클로로-7-(모르폴린-4-일메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (74) (45 mg, 0.13 mmol)으로부터 합성되었다. MP: 200-202°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3338, 3281, 2857, 1699, 1596, 1483, 1438, 1230, 1107, 1029, 968, 858, 739; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 2.44 (t, 4H, J = 2.0 Hz, 2xCH₂(O)), 3.61 (t, 4H, J = 2.0 2xCH₂(N)), 3.70 (s, 2H, CH₂), 3.82 (t, 4H, J = 2.0 Hz, 2xCH₂(O)), 4.43 (s, 2H, CH₂) 4.51 (bs, 6H, CH₂ et 2xCH₂(N)), 6.92 (m, 1H, H_방향족), 7.23 (m,1H, H_방향족), 7.37 (m, 1H, H_방향족), 7.47 (m,1H, H_방향족), 7.60 (m,2H, H_방향족), 8.04 (m, 1H, H₈), 8.36 (m,2H, H_방향족), 8.61(d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆); 9.00 (bs, 2H, 2xNH); ¹³C NMR(DEPT) (101 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 48.4 (2xCH₂), 53.96 (2xCH₂), 59.6 (CH₂), 65.6 (CH₂), 66.6 (2xCH₂), 116.4 (2xCH_방향족), 117.6 (2xCH_방향족), 120.7 (CH_방향족), 124.3 (CH_방향족), 129.3 (2xCH_방향족), 135.4 (CH), 147.8 (CH), HRMS (EI-MS): C₃₀H₃₄N₇O₄ [M+H]⁺,계산된 m/z 556.2672, 도출된 m/z 556.2667.

1-[4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-3-[4-(7-{[4-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 메틸 }-4-(모르폴린-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일) 페닐 ] 우레아 (81): 상기 화합물 (81)이 25%의 수율로 누르스름한 고체를 얻기 위해 상기 전술된 일반적인 절차에 따라 4-(2-클로로-7-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (73) (53 mg, 0.14 mmol)으로부터 합성되었다. MP>260°C; 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3193, 2856, 1696, 1596, 1506, 1435, 1438, 1230, 1107, 968, 858, 739; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:　3.29 (s, 3H, CH₃), 3.82 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 4.48 (m, 8H, 2xCH₂ 및 2xCH₂(N)), 5.89 (s, 2H, CH₂), 7.23 (m,2H, H_방향족), 7.43 (m,2H, H_방향족), 7.60 (m,2H, H_방향족), 8.03 (m, 1H, H₈), 8.33 (s, 1H, H_트리아졸), 8.36 (m,2H, H_방향족), 8.61(d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆); 9.00 (bs, 2H, 2xNH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 47.6 (2xCH₂), 57.8 (CH₃), 63.1 (CH₂), 65.4 (2xCH₂), 50.7 (CH₂), 117.9 (2xCH), 118.9 (2xCH), 125.0 (CH), 127.6 (2xCH), 129.5 (2xCH), 131.3 (Cq), 132.2 (Cq), 134.5 (Cq), 136.2 (CH), 136.6 (Cq), 138.6 (2xCq), 142.7 (Cq), 144.8 (Cq) 148.0 (CH), 152.8 (Cq), 158.9 (Cq), 159.5 (Cq); HRMS (EI-MS): C₃₀H₃₂N₉O₄ [M+H]⁺,계산된 m/z 582.2577, 도출된 m/z 582.2577.

1-[4-(7-{[4-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 메틸 }-4-(모르폴린-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일) 페닐 ]-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 우레아 (82): 상기 화합물 (82)이 25%의 수율로 누르스름한 고체를 얻기 위해 상기 전술된 일반적인 절차에 따라 4-(2-클로로-7-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (73) (53 mg, 0.14 mmol)으로부터 합성되었다. MP>260°C 적외선 (다이아몬드 ATR, cm^-1)　υ: 3361, 3021, 2820, 1600, 1556, 1513, 1483, 1438, 1230, 1107, 968, 858, 811, 739; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:　3.29 (s, 3H, CH₃), 3.82 (m, 4H, 2xCH₂(O)), 3.93 (m, 2H, CH₂CF₃), 4.48 (bs, 6H, CH₂ and 2xCH₂(N)), 5.88 (s, 2H, CH₂), 6.87 (t, 1H, J = 7 Hz, NH), 7.23 (m,2H, H_방향족), 7.43 (m,2H, H_방향족), 7.95 (m,1H, H₈), 8.33 (s, 2H, H_방향족), 8.36 (s, 1H, H_트리아졸), 8.71(d, 1H, J = 2.0 Hz, H₆); 9.05 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 47.6 (2xCH₂), 57.8 (CH₃), 63.1 (CH₂), 65.4 (2xCH₂), 50.7 (CH₂), 117.9 (2xCH), 118.9 (2xCH), 125.0 (CH), 127.6 (2xCH), 129.5 (2xCH), 131.3 (Cq), 132.2 (Cq), 134.5 (Cq), 136.2 (CH), 136.6 (Cq), 138.6 (2xCq), 142.7 (Cq), 144.8 (Cq) 148.0 (CH), 152.8 (Cq), 158.9 (Cq), 159.5 (Cq); HRMS (EI-MS): C₂₅H₂₇F₃N₉O₃ [M+H]⁺,계산된 m/z 558.2189, 도출된 m/z 582.2183.

C. 생물학적인 결과

상기 PI3K 키나제의 활성이 α 촉매성 p110 서브유닛 (PIK3CA) 및 α 규제성 p85 서브유닛 (PIK3R1)으로 이루어진 정제된 헤테로다이머 (참조: 인비트로젠으로부터의 PV4788)를 사용하여 평가되었다. 키트(kit) Adapta^™ (참조: 인비트로젠으로부터의 PV5099)에 의한 상기 키나제의 분석은 형광 기술 TR-FRET에 의해, 상기 반응 동안 제조되는, ADP의 탐지에 기반한 효소 시험이다. 이는 384-웰 플레이트 내에서 일어났고, 두 가지 양상(phase)으로 나뉘어질 수 있었다: 효소 반응 양상, 및 ADP 수준의 탐지하는 양상.

효소 반응 양상 동안, 하기 성분들이 10μL의 동일한 웰 내에서 혼합되었다: DMSO 내에서 채취되고, 이어서 반응 버퍼(reaction buffer) (250 mM HEPES pH 7.5, 500 mM NaCl, 0.15 % CHAPS, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl₂ 및 1 mM DTT, 참조.: 인비트로겐으로부터의 PV5101) 내에서 1/25로 희석된 억제제들의 계열(series of inhibitors) 내의 2.5 μL의 각각의 희석액, 상기 동일한 반응 버퍼 내에서 희석된 최적의 농도 (상기 키트(KIT)의 작동 절차 내에서 설명된 최적화 단계에 따라 정의된 농도)에서 PI3K를 포함하는 2.5 μL의 용액, 및 마지막으로 상기 반응 버퍼 내에 희석된 20 mM ATP 및 100 mM PIP2를 포함하는 5 μL의 용액. 각각의 억제제 농도에 대하여, 상기 반응이 세번 반복(삼중(triplicate))되어 수행되었다. 상기 반응이 이어서 어둠 속에서 임의의 교반 없이 상온에서 60분 동안 인큐베이팅(incubated)되었다.

ADP를 탐지하는 양상 동안, 유로퓸 (6 nM)으로 표지된 항-ADP 항체, ADP (30 nM)와 커플링된 Alexa Fluor® 647 타입의 추적자, 및 EDTA (30 mM, 상기 키나제 반응을 중단하기 위한)를 포함하는 5μL의 탐지 용액이 상기 희석 버퍼 (참조: 인비트로겐사로부터의 PV3574) 내에서 희석되었다. 어둠 속에서 교반하면서 (40 rpm) 상온에서 30분 동안 인큐베이팅시킨 이후, 상기 384-웰 플레이트가 펄킨 엘머에 대해 설정된 플레이트 판독기 빅토르 V(plate reader Victor V) 내에서 판독되었다. 상기 여기가 340nm에서 발생되었고, 방사가 665 nm 및 615 nm에서 측정되었다. 이어서 상기 억제 곡선이 665 nm/615 nm에서의 상기 방사율(emission ratio) 대 상기 억제제 농도에 따라 그래프로 그려졌다.

상기 신호의 선형 응답을 얻기 위해, ATP의 ADP로의 전환%에 대응하는 적정 곡선 ATP-ADP이 [ADP]+[ATP]=10 μM를 유지하면서, 상기 종의 둘 모두를 변화시키는 것에 의해 달성하였다. 상기 (Y)로부터 얻어진 665 nm/615 nm에서의 상기 방사율이 ATP에서 ADP(X)로의 전환%에 대하여 그래프로 그려졌다. 상기 곡선의 자료가 하기 식으로부터의 세개의 쌍곡선 매개변수에 의한 모델에 따라 구성되었다(formatted):

Y = C + A * (1 - (X / (B + X))).

소프트웨어 패키지 크래프패드(The software package GraphPad)^™ 프리즘(Prism)^®이 이어서, 상기 매개변수 A, B, C의 계산을 가능하게 한다. 방사율 665 nm/615 nm에 대응하는 전환%, 상기 퍼센트가 하기 식을 사용하여 계산된다:

전환 % = B * (C + A-비율)/(비율-C)

따라서, 상기 전술된 식에 의해 정의된 상기 세 가지 매개변수 A, B 및 C, 상기 전환%가 상기 억제제 농도에 대해 그래프로 그려질 수 있었다. ATP에서 ADP로의 %전환 내에서 50% 편차(variation)를 발생시키는데 필요한 억제제의 양이 상기 억제제의 IC₅₀의 값에 대응한다.

상기 키나제 PI3Kγγ (인비트로겐으로부터의 PV4786)의 활성이 상기 p110γγ 촉매성 서브유닛 (PI3KCG)에 대해 평가되었고, 상기 키나제 PI3Kδδ의 활성이 상기 동일한 절차에 따라 각각 상기 δδ 촉매성 p110 서브유닛 (PIK3CD) 및 상기 α 규제 p85 서브유닛 (PIK3R1)로 이루어지는 상기 정제된 헤테로다이머 (PV5273)에 대해 평가되었다.

C.2. mTOR 키나제의 활성

상기 mTOR 키나제의 활성이 아미노산 1-1359의 정제되고 절단된 단백질(purified truncated protein) (참조: 인비트로겐으로부터의 PV4753)을 사용하여 평가되었다. 상기 효소의 활성의 분석이 키트 란스^®울트라(kit LANCE^® Ultra)로 수행되었고, 상기 키트 란스^®울트라는 형광 기술 TR-FRET을 사용하여, 상기 반응 동안 생성된 포스포릴레이티드 펩타이드의 탐지에 기반한 효소 시험이다. 이는 384-웰 플레이트 내에서 일어나고 두 개의 양상으로 나뉘어질 수 있었다: 효소 반응 양상 및 상기 포스포릴레이티드 펩타이드를 탐지하는 양상.

상기 효소 반응 양상 동안, 하기 성분들이 10μL의 동일한 웰 내에 혼합되었다: DMSO 내에서 채취되고, 이어서 반응 버퍼 (50 mM HEPES pH 7.5, 0.1% Tween-20, 1 mM EGTA, 10 mM MnCl₂,3 mMMgCl₂ 및 2 mM의 DTT) 내에서 1/25로 희석된 억제제들의 계열 내의 5μL의 각각의 희석액, 상기 동일한 반응 버퍼 내에서 희석된 최적의 농도 (상기 키트의 작동 절차 내에서 설명된 최적화 단계에 따라 정의된 농도)에서 mTOR를 포함하는 2.5 μL의 용액, 및 마지막으로 상기 반응 버퍼 내에 희석된 40 mM ATP 및 200 mM 비-포스포릴레이티드 펩타이드를 포함하는 2.5 μL의 용액. 각각의 억제제 농도에 대하여, 상기 반응이 세번 반복(삼중(triplicate))되어 수행되었다. 상기 반응이 이어서 어둠 속에서 임의의 교반 없이 상온에서 120분 동안 인큐베이팅(incubated)되었다.

상기 포스포릴레이티드 펩타이드를 탐지하는 양상 동안, 상기 희석 버퍼 (참조.: 펄킨 엘머로부터의 CR97-100) 내에서 희석된 5μL의 EDTA 용액 (32 mM)이 상기 각각의 웰 안으로 주입되었다. 교반하면서 5분 동안 인큐베이팅시킨 이후, 유로퓸 (8 nM)으로 표지되고 상기 동일한 희석 버퍼 내에서 희석된 5μL의 포스포릴레이티드 항-펩타이드 항체 용액이 각각의 웰 안으로 첨가되었다. 어둠 속에서 교반하면서 (40 rpm) 상온에서 60분 동안 인큐베이팅시킨 이후, HTPF(펄킨엘머)에 대하여 설정된 상기 384-웰 플레이트가 플레이트 판독기 빅토르 V 내에서 판독되었다. 상기 여기가 340nm에서 발생되었고, 방사가 665 nm에서 측정되었다. 이어서 상기 억제 곡선이 665nm에서의 상기 형광 세기 값 대 상기 억제제의 농도에 따라 그래프로 그려졌다.

상기 신호의 세기 내에서 50% 편차를 발생시키는데 필요한 억제제의 양이 상기 억제제의 IC₅₀의 값에 대응한다.

C.3. 결과

상기 얻어진 결과가 하기 표 1에 나타난다.

또한 본 발명에 따른 상기 화합물은 세포주 HuH7, CaCo-2, HCT116, PC3, NCI, HacaT 및 섬유아세포에 대하여도 시험되었다. 암 세포주(cancer lines)에 대하여 0.1μL까지 범위일 수 있는 IC₅₀들(IC₅₀s)이 상기 전술된 조건 (48시간 초과) 하에서 평가되었다.

작동 절차: 상기 세포들이 ECACC 권고에 따라 배양되었다. 상기 세포에 대한 상기 화합물의 독성 시험이 하기와 같이 수행되었다: 4 x 10³ 세포/웰이 96 웰 내에 심어졌다(sown). 상기 세포를 심은 이후 24시간, 상기 세포가 상기 화합물 (0.1μM-0.3μM-0.9μM-2.7μM-8.3μM-25μM)의 증가된 농도에 노출되었다. 48시간의 처리 이후, 상기 세포가 PBS 내에서 세척되었고, 차가운 에탄올/아세트산 (90/5) 혼합액 내에 20분 동안 싸여 이었다(bound). 다음으로, 상기 세포핵들이 Hoechst 3342 (시그마)로 착색되었다. 이미지의 획득 및 분석이 판독기 셀로믹스 어레이스캔(reader Cellomics ArrayScan) VTI/ HCS (써모 싸이언티픽(Thermo Scientific))에 의해 수행되었다.

상기 얻어진 결과들이 하기 표 2에 모여있다:

화합물	IC 50 ㎛
화합물	HUH7	CaCo 2	MDA	HCT116	PC3	NCI	HacaT	섬유아세포
5	>25	>25	>25	>25	>25	>25	-	>25
6	0.8	8	>25	9	>25	>25	4	>25
7	25	25	25	>25	25	>25	-	>25
8	25	3	20	5	20	>25	-	2
9	>25	>25	>25	>25	>25	>25	>25	>25
51	>25	20	>25	>25	>25	>25	>25	>25
14	20	1.5	20	5	20	20	-	>25
16	>25	>25	>25	>25	>25	>25	>25	>25
17	15	5	>25	6	25	>25	4	>25
20	20	4	20	6	25	>25	-	>25
22	>25	4	10	5	4	>25	-	>25
34	1	1.5	25	3	5	>25	-	25
37	1.5	1.5	20	4	4	10	3	>25
31	3	1.2	>25	2	2	>25	2	>25
32	4	3	20	5	5	6	4	0.8
30	5	2	20	10	7	15	8	>25
27	>25	3	>25	5	2	>25	>25	>25
28	15	10	>25	20	25	25	20	>25
29	>25	3	>25	5	2	>25	8	>25
39	4	2	>25	5	3	3	4	>25
44	4	1	15	3	4	4	2	>25
43	4	1	15	3	4	4	2	>25
56	6	6	12	7	8	11	8	10
78	2	12	3	1	2	3	2	>25
81	7	2	0.5	0.1	0.1	0.3	0.3	>25

Claims

하기 일반 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 염산염, 이의 수화물 또는 이의 다형 결정 구조체(polymorphic crystalline structures), 이의 라세미체, 디아스테레오머, 또는 에난티오머:

상기 화학식 (I)에서:
- R₁은 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 원자를 포함하는 (헤테로)아릴, 및 -NR_aR_b기로 이루어진 군에서 선택되고, R_a 및 R_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 SO₂ 라디칼 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 치환되며;
R₂는 F, Br 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자, 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 (헤테로)아릴, -NR'_aR'_b기로 이루어진 군에서 선택되고, R'_a 및 R'_b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 5개 내지 30개의 원자를 포함하고, 선택적으로 SO₂ 라디칼, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로고리는 선택적으로 치환되며; 그리고
R₃는 F, Cl 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자, 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐, -C(O)R_c기, -C(O)OR'_c기, -C(R_e)=N-(OR_d)기, 선택적으로 치환된, 3개 내지 20개의 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
R_c는 수소 원자 또는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬기는 선택적으로 치환되며,
R'_c은 수소 원자 또는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬기는 선택적으로 치환되며,
R_d 및 R_e는 독립적으로 수소 원자 또는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
단, R₁ 및 R₂ 중 적어도 하나가 각각 -NR_aR_b기 또는 -NR'_aR'_b기를 나타낸다.
제1항에 있어서,
상기 R₂가: 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기 및, R'_a 및 R'_b는 제1항에서 정의된 바와 같은, -NR'_aR'_b기로 이루어진 군에서 선택되는
화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 R₁은: 선택적으로 치환된, 5개 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 아릴, 및 R'_a 및 R'_b는 제1항에서 설명된 바와 같은, -NR'_aR'_b기로 이루어진 군에서 선택되는
화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 (I-3-1)의 화합물:
[화학식 (I-3-1)]

.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 (I-5-1)의 화합물:
[화학식 (I-5-1)]

여기서, R₁ 및 R₃는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 (I-1)의 화합물:
[화학식 (I-1)]

여기서, Hal은 F, Cl 및 I로부터 선택되는 할로겐을 나타내고, R₁ 및 R₂는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
유리(free) 또는 포화된 형태, 특히 염산염 내의 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는
화합물:

.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
약물로서 사용하는
화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 약학적으로 수용 가능한 캐리어와 관련된 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
PI3K 및/또는 mTOR 효소의 억제제로서 사용하는
화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 PI3K 및/또는 mTOR 효소의 자유화(deregulation)와 관련된 질병을 치료하고 예방하는데 사용하는 화합물.
제11항에 있어서,
폐의, 신장의, 난소의, 췌장의, 피부의, 결장의, 전립선의 암과 같은 암, 백혈병, 관절염과 같은, 비-퇴행성 질환, 염증, 경화증, 사구체 신염(glomerular nephrites), 건선, 알레르기, 천식, 당뇨병, 혈전-색전 질병(thrombo-embolic diseases) 및 자가면역 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 병리를 치료하거나 예방하기 위해 사용하는
화합물.