KR20150045089A - 사멸세포 표적용 펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아포토시스(apoptosis)가 진행되고 있는 사멸세포(apoptotic cell)에 특이적으로 결합하는 단일 구조(1가)의 펩타이드를 글리신 및 라이신을 이용하여 다수개의 가지로 이루어진 다가 구조의 펩타이드로 개질시켜 사멸세포와의 결합능을 향상시킨 사멸세포 표적용 펩타이드 및 이의 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 펩타이드는 종양, 심근경색, 뇌졸중 및 동맥경화 등의 조직의 사멸세포를 보다 적은 처리량 및 짧은 반응시간으로도 표적 할 수 있으며, 상기 펩타이드에 영상물질과 결합시킴으로써 상기 질환들의 상태진단 및 영상화에 유용하게 적용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 펩타이드에 상기 질환들에 효과적인 치료물질을 결합시켜 제공함으로서 상기 질환조직에 약물을 선택적으로전달할 수 있어 약물전달용 조성물, 상기 질환 예방 또는 치료용 약학조성물로 유용하게 적용할 수 있다.

Description

사멸세포 표적용 펩타이드 및 이의 용도{Peptides for targeting apoptotic cells and uses thereof}
본 발명은 아포토시스(apoptosis)가 진행되고 있는 사멸세포(apoptotic cells)에 특이적으로 표적할 수 있는 펩타이드 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 단일 구조의 펩타이드를 다가 구조로 개질시켜 사멸세포에 대한 표적 성능을 향상시킨 다가 펩타이드, 이를 유효성분으로 포함하는 사멸세포 검출용 조성물, 이를 유효성분으로 포함하는 약물전달용 조성물 및 이를 유효성분으로 포함하는 영상화용 조성물에 관한 것이다.
아포토시스란 개체의 생명 유지를 위해서 불필요한 세포 혹은 위험한 세포를 스스로 죽게 하도록 하는 현상을 말하는 것으로 그리스어로 "떨어지다"를 의미하며, 세포가 소실되어 가는 과정을 꽃에서 잎들이 떨어지는 것에 비유하여 붙여진 이름이며, 1972년 Kree 등에 의해 처음으로 관찰되었다(Kerr et al., Br J Cancer, 1972, 26:239-257). 아포토시스는 세포의 발생, 분화, 면역 등의 생리학적 현상에 중요한 역활을 한다고 보고되었으며(Meier et al., Nature, 2000, 407:796-801), 여러 가지 병리학적 환경 및 질환에서도 중요하다. 예를 들어, 항암제로 성공적 치료를 하는 경우 다량으로 아포토시스가 종양조직 내에서 발생하는 반면(Thomson, Science, 1995, 267:1456-1462), 조직내 종양이 발생되는 경우에는 아포토시스의 감소가 원인으로 관여한다. 다른 예로, 뇌졸중 및 심근경색에서는 뇌 및 심장으로 가는 혈액 공급의 부족으로 뇌세포 및 심근세포가 각각 손상을 받아 아포토시스가 발생된다(Du et al, J Cereb Blood Flow Metab, 1996, 16:195-201; Narula et al., New Engl J Med, 1996, 335:1182-1189). 또한 장기 이식 후 거부반응, 자가면역질환, 퇴행성 뇌질환, 동맥경화 및 바이러스 감염 등의 질환에서도 아포토시스가 흔히 발생되는 것으로 보고되었다(Thomson, Science, 1995, 267:1456-1462; Kageyama et al., Ann Thorac Surg, 1998, 65:1604-1609).
이러한 아포토시스는 임상적으로 진단 및 치료적 측면에서 매우 중요한 의미를 가진다. 아포토시스의 영상화는 이의 과도한 증가와 연관된 퇴행성 뇌신경질환(알츠하이머 병 및 파킨슨 병 등)의 조기 진단, 심근경색 및 뇌졸중에서 병의 진행 정도 모니터링, 항암제 처리에 의한 암 치료효과 모니터링, 동맥경화에서 동맥경화반의 파열 가능성 판단 등의 유용하게 적용할 수 있다. 또한 아포토시스가 왕성한 부위에 이를 표적으로 치료제나 세포를 보호하는 제제를 선택적으로 전달하게 되면 부작용을 줄이면서 치료효과를 훨씬 높일 수 있을 것이다.
대한민국 등록특허 제10-1107616호에는 사멸세포에 특이적으로 표적할 수 있는 펩타이드에 관한 것으로, 6개의 아미노산 잔기로 이루어진 폴리펩타이드를 개시하고 있다. 그러나 상기 폴리펩타이드는 사멸세포와 결합민감도가 떨어진다는 단점이 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 과제는 사멸세포에 특이적으로 결합하는 새로운 구조의 펩타이드를 제공하는데 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 과제는 본 발명에 따른 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 세 번째 과제는 본 발명에 따른 펩타이드 및 상기 펩타이드에 항-종양성 질환 제제, 뇌졸중 치료제, 심근경색 치료제 및 동맥경화 치료제 등을 결합시켜 종양성 질환, 뇌졸중, 심근경색, 및 동맥경화 등의 예방 또는 치료에 효과적인 약학 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 네 번째 과제는 본 발명에 따른 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 종양성 질환, 뇌졸중, 심근경색, 및 동맥경화 부위의 영상화용 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 [화학식 1]에서,
X는 -NH- 또는 하기 [화학식 4] 중에서 선택되며,
[화학식 4]
Figure pat00002
k, l, m, n, p, q는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 6개의 아미노산이 펩티드 결합된 아미노산 잔기일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 CQRPPR-, CSVAPR-, CNRPPR-, CQKPPR-, CQRPPK-, CNKPPR-, CNRPPK-, CQKPPK-, CNKPPK-, CTVAPR-, CSVAPK- 및 CTVAPK-의 아미노산 서열을 가지는 아미노산 잔기로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드는 사멸세포에 특이적으로 결합할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 사멸세포 검출용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드는 발색효소, 방사성동위원소, 크로모포어(chromophore), 발광물질, 형광물질(fluorescer), 상자성입자(super paramagnetic particles) 및 초상자성입자(ultrasuper paramagnetic particles)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 표지될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공한다.
상기 약물 전달용 조성물은 종양성 질환, 뇌졸중, 심근경색 및 동맥경화로 이루어진 군 중에서 선택된 질환에 특이적으로 작용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드를 항-종양성 질환제제와 결합시킬 수 있으며, 상기 항-종양성 질환제제와 결합된 펩타이드는 종양성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 작용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드를 뇌졸중 치료제와 결합시킬 수 있으며, 상기 뇌졸중 치료제와 결합된 펩타이드는 뇌졸중 예방 또는 치료용 약학 조성물 작용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드를 심근경색 치료제와 결합시킬 수 있으며, 상기 심근경색 치료제와 결합된 펩타이드는 심근경색 예방 또는 치료용 약학 조성물 작용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드를 동맥경화 치료제와 결합시킬 수 있으며, 상기 동맥경화 치료제와 결합된 펩타이드는 동맥경화 예방 또는 치료용 약학 조성물 작용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드에 발색효소, 방사성동위원소, 크로모포어(chromophore), 발광물질, 형광물질(fluorescer), 상자성입자(super paramagnetic particles) 및 초상자성입자(ultrasuper paramagnetic particles)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 표지시킬 수 있으며, 상기 표지된 펩타이드는 종양성 질환 부위, 뇌졸중 부위, 심근경색 부위 및 동맥경화 부위의 영상화용 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 펩타이드는 아포토시스(apoptosis)가 진행되고 있는 사멸세포(apoptotic cell)에 특이적으로 결합하는 단일 구조(1가)의 펩타이드를 글리신 및 라이신을 이용하여 다수개의 가지로 이루어진 다가 구조의 펩타이드로 개질시킨 신규한 화합물로서, 본 발명에 따른 다가 구조의 펩타이드는 사멸세포와의 결합능이 향상되어 적은 처리량 및 짧은 반응시간으로도 사멸세포를 효과적으로 표적 할 수 있어 이를 유효성분으로 포함하는 조성물은 사멸세포 검출용으로 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 다가 구조의 펩타이드는 종양, 심근경색, 뇌졸중 및 동맥경화 등의 조직의 사멸세포를 보다 효과적으로 표적할 수 있으므로, 본 발명에 따른 펩타이드에 치료물질을 결합시킴으로써 질환조직에 약물을 선택적으로 제공할 수 있어 상기 질환들의 예방 및 치료용 약학조성물로 사용될 수 있을 뿐 아니라, 영상물질과 결합시킴으로써 상기 질환들의 상태진단 및 치료약물에 대한 반응의 영상화 등에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예 및 비교예에 따른 형광표지된 펩타이드를 정상세포 및 사멸세포에 표지시키고 광학현미경적 영상화한 이미지이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예 및 비교예에 따라 2가 및 4가 구조의 펩타이드와 단일(1가) 구조의 펩타이드간의 사멸세포에 대한 결합 민감도를 확인하기 위하여 광학현미경적 영상화한 이미지이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 [화학식 1]에서,
X는 -NH- 또는 하기 [화학식 4] 중에서 선택되며,
[화학식 4]
Figure pat00004
k, l, m, n, p, q는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고,
상기 R1, R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 6개의 아미노산이 펩티드 결합된 아미노산 잔기일 수 있는데, 상기 아미노산 잔기를 구성하는 아미노산은 6개가 각각 독립적으로 20개의 아미노산 중에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 CQRPPR-, CSVAPR-, CNRPPR-, CQKPPR-, CQRPPK-, CNKPPR-, CNRPPK-, CQKPPK-, CNKPPK-, CTVAPR-, CSVAPK- 및 CTVAPK-의 아미노산 서열을 가지는 군 중에서 선택될 수 있고, 그 구조는 하기 화학식과 같다.
[CQRPPR-] [CSVAPR-]
Figure pat00005
Figure pat00006
[CNRPPR-] [CCQKPPR-]
Figure pat00007
Figure pat00008
[CQRPPK-] [CNKPPR-]
Figure pat00009
Figure pat00010
[CNRPPK-] [CQKPPK-]
Figure pat00011
Figure pat00012
[CNKPPK-] [CTVAPR-]
Figure pat00013
Figure pat00014
[CSVAPK-] [CTVAPK-]
Figure pat00015
Figure pat00016
상기 아미노산 서열에서, C는 시스테인(Cysteine), Q는 글루타민(Glutamine), R은 아르기닌(Arginine), P는 프롤린(Proline), S는 세린(Serine), V는 발린(Valine), A는 알라닌(Alanine), N은 아스파라긴(Asparagine), K는 라이신(Lysine), T는 트레오닌(Threonine)을 의미한다.
본 발명에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드는 다수 개의 가지를 가지는 다가 구조의 펩타이드 일 수 있는데, 상기 [화학식 1]에서 X가 NH-인 경우에는 2 개의 가지를 가지는 2가 구조의 펩타이드일 수 있으며, X가 상기 [화학식 4]인 경우에는 4개의 가지를 가지는 4가 구조의 펩타이드일 수 있는데, 상기 가지의 개수는 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어 상기 [화학식 1]로 표시되며, X가 상기 [화학식 4]인 펩타이드의 말단인 라이신 구조에 스페이서로 글리신을 연결가지로 라이신을 각각 순차적으로 도입시키고, 도입된 라이신에 상기 CQRPPR-, CSVAPR-, CNRPPR-, CQKPPR-, CQRPPK-, CNKPPR-, CNRPPK-, CQKPPK-, CNKPPK-, CTVAPR-, CSVAPK- 및 CTVAPK-의 아미노산 서열을 가지는 아미노산 잔기로 이루어진 군 중에서 선택되는 아미노산 잔기 또는 상기 아미노산 잔기를 포함하는 펩타이드 화합물을 도입시키는 단계를 반복함으로써 가지가 추가된 다가 구조의 펩타이드를 얻을 수 있다. 다만, 가지 개수가 늘어나는 것과 본 발명에 따른 펩타이드의 사멸세포와의 결합능은 반드시 비례하는 것이 아니다.
본 발명에 따르면, 2 개의 가지를 가지는 2가 구조 및 4개의 가지를 가지는 4가 구조인 것이 종래기술에 따른 펩타이드보다 사멸세포와의 결합능이 향상되어 적은 처리량 및 짧은 반응시간으로도 사멸세포를 효과적으로 표적할 수 있으므로 바람직하다.
본 발명에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드는 구체적으로 예시하면, 하기 [화학식 2] 및 [화학식 3]으로 표시되는 화합물 중에서 선택될 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00017
[화학식 3]
Figure pat00018
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드는 아포토시스가 진행되고 있는 사멸세포에 특이적으로 결합할 수 있으므로, 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함시켜 사멸세포 검출용 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드의 사멸세포와 결합 여부 확인, 결합량을 용이하게 확인하기 위하여 본 발명의 검출가능한 물질로 표지시킬 수 있다.
상기 표지되는 물질은 발색효소(퍼옥시다제, 알카라인 포스파타제 등), 방사성 동위원소(125I, 32P, 35S 등), 크로모포어(chromophore), 발광물질 또는 형광물질(FITC, RITC, GFP, EGFP, RFP, DsRed, CFP, CGFP, YFP, Cy3, Cy5 및 Cy7.5 등), 상자성입자(super paramagnetic particles) 및 초상자성입자(ultrasuper paramagnetic particles) 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있고,
상기 표지에 따른 검출 방법은 당업계에 알려진 방법을 이용할 수 있는데, 예를 들어 표지되는 물질로 형광물질을 이용하는 경우에는 면역형광염색법을 이용할 수 있으며, 효소를 이용하는 경우에는 효소반응을 통한 기질 발색반응의 흡광도를 측정하여 수행될 수 있고, 방사능 물질인 경우에는 방사선 방출량을 측정함으로써 수행될 수 있으며, 검출된 결과는 당업계에 알려진 영상화 방법에 따라 영상화될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 영상화가 가능한 부위는 종양성 질환, 심근경색, 뇌졸중 및 동맥경화 중에서 선택되는 1종 이상의 부위일 수 있으며,
상기 종양성 질환은 대장암, 폐암, 위암, 식도암, 췌장암, 담낭암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 자궁경부암, 자궁내막암, 융모암, 난소암, 유방암, 갑상선암, 뇌암, 두경부암, 악성흑색종, 피부암, 간암, 백혈병, 림프종, 복합 골수종, 만성 골수성 백혈병, 신경아종, 재생불량성 빈혈로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드는 사멸세포와 특이적으로 결합할 수 있으므로 상기 펩타이드에 약물을 결합시킨 조성물은 사멸세포에 약물을 선택적으로 전달하는 지능형 약물 전달체로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드; 상기 펩타이드에 결합된 약물을 유효성분으로 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공한다.
상기 약물 전달용 조성물로서 상기 펩타이드에 결합되는 약물로는 아포토시스와 관련이 있는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약물이면 특별히 제한은 없으며,
상기 아포토시스는 종양성 질환, 뇌졸중, 심근경색 및 동맥경화가 진행되는 세포에서 나타남으로, 상기 약물 전달용 조성물은 상기 질병에 특이적일 수 있는데,
상기 종양성 질환은 상기에서 기재한 바와 같다.
본 발명에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드를 항-종양성 질환제제, 심근경색 치료제, 뇌졸중 치료제 및 동맥경화 치료제 등의 약제와 결합하여 상기 질병의 치료에 이용할 수 있다. 본 발명의 펩타이드에 의해 상기 약제가 종양세포, 심근경색 부위, 뇌졸중 부위 및 동맥경화 부위 등의 아포토시스가 일어나는 사멸세포에만 선택적으로 전달되기 때문에 약의 효력을 증가시킬 수 있고, 질병이 발생되지 않은 정상 조직에 미치는 부작용을 현저하게 줄일 수 있어 바람직하다.
본 발명에 따르면, 상기 펩타이드에 연결되는 항-종양성 질환제제로는 종래 종양 치료에 사용되는 것이면 제한이 없으며, 예를 들어 파클리탁셀(Paclitaxel), 독소루비신(Doxycycline), 빈크리스틴(vincristine), 다우노루비신(daunorubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 액티노마이신-D(actinomycin-D), 도세탁셀(docetaxel), 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide), 비산트렌(bisantrene), 호모해링토닌(homoharringtonine), 글리벡(Gleevec; STI-571), 시스플라틴(cisplatin), 5-플로오우라실(5-fluouracil), 아드리아마이신(adriamycin), 부설판(busulfan), 메토트렉세이트(methotrexate), 클로람부실(chlorambucil), 멜팔란(melphalan), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 니트로겐 무스타드(nitrogen mustard) 및 니트로소우레아(nitrosourea)로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
상기 펩타이드에 연결되는 심근경색 치료제, 뇌졸중 및 동맥경화 치료제로는 종래 이들 질환의 치료에 사용되는 것이면 제한이 없으며, 예를 들어 뇌졸중 및 심근경색질환에서 혈관을 막고있는 혈전을 제거하기 위해 사용되는 스트렙토키나제(streptokinase), 유로키나제(urokinase) 및 알테플라제(alteplase); 심근세포 보호제인 안지오텐신(angiotensin) Ⅱ 억제제, 알도스테론(aldosterone) 수용체 억제제 및 에리트로포이에틴(erythropoietin); 뇌신경세포 보호제인 NMDA(N-methyl-d-aspartate) 수용체 억제제; 콜레스테롤 합성 억제 및 혈중 콜레스테롤 농도를 낮추는 약물인 로바스타틴(Lovastatin); 혈관평활근세포의 증식을 줄이는 약물인 라파마이신(Rapamycin); 항염증약물인 셀레브렉스(Celebrex); 혈소판 응집 억제 약물인 티클로핀(Ticlopin); 및 기질금속단백질분해효소(matrix metalloprotease) 억제 약물인 마리마스타트(Marimastat) 및 트로케이드(Trocade);로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드에 항-종양성 질환제제, 심근경색 치료제, 뇌졸중 치료제 및 동맥경화 치료제를 결합시킨 조성물은 각각 항종양성 질환, 심근경색, 뇌졸중 및 동맥경화의 예방 또는 치료용 약학조성물로 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 약학 조성물은 펩타이드의 순수한 형태 또는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화함으로써 제공될 수 있다. 상기“약학적으로 허용되는”이란 생리학적으로 허용되고 인체에 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말한다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀, 생분해성 나노입자 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립, 정제, 캡슐, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구제 제형, 외용제 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화되어 사용할 수 있으며, 유효성분의 혼합양은 예방 또는 치료용 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 약학조성물을 분말, 과립, 정제 또는 캅셀 형태로 제형화 할 경우, 약학조성물에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구 투여를 위한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용하는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유 동물에 다양한 경로로 투여할 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해서 투여할 수 있다.
이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
실시예
제조예 1: 2가 펩타이드의 합성
본 발명에 따른 [화학식 2]로 표시되는 2가-펩타이드의 합성은 고체상 합성법(SPPS, Solid-phase peptide synthesis)로 합성되었다. 사멸세포에 특이적으로 결합할 수 있는 CQRPPR의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드에 스페이서로 3개의 글리신으로 이루어진 펩타이드를 연결하여 CQRPPR-GGG를 제조하고, 아민기 두개를 가진 라이신과 반응시켜 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 제조하였으며, 합성 수율은 76%였다. 상기 [화학식 2]는 "(CQRPPR-GGG)2KK"로 표기하기로 한다.
[화학식 2]
Figure pat00019
제조예 2: 4가 펩타이드의 합성
CQRPPRGGG의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드 2 당량을 라이신 1 당량과 반응시켜 2가-펩타이드 중간체("(CQRPPR-GGG)2K")를 합성하고, 상기 2가-펩타이드 중간체에 3개의 글리신으로 이루어진 펩타이드를 연결하고("(CQRPPR-GGG)2K-GGG") 아민기 두개를 가진 라이신과 반응시켜 하기 [화학식 3]으로 표시되는 4가 펩타이드를 제조하였으며, 합성수율은 58%였다. 여기서, 상기 [화학식 3은] "((CQRPPR-GGG)2K-GGG)2KK"로 표기한다.
[화학식 3]
Figure pat00020
제조예 3: 형광표지된 2가 펩타이드의 제조
비닐설폰 염료 및 FPR-552(BioActs 사) 4.55 x 10-5 mol를 증류수 5 mL에 용해시켜 염료용액을 만들고, 제조예 1에서 제조한 2가 펩타이드를 4.55 x 10-5 mol 첨가하여 pH가 9.0인 0.1M 카보네이트 버퍼 3.44 mL에 용해시켜 펩타이드 용액을 제조하였다. 상기 염료 및 펩타이드 용액을 혼합하고, 1-2 시간 동안 25 ℃에서 반응시켰다. 반응종료 후, 30 ℃에서 감압증류였다. 용매를 제거한 반응물은 증류수를 500㎕씩 넣어주면서 용해시켰으며, 모두 용해되면 0.50 ㎛ PTFE 실린지 필터(Avantex, DISMIC-25JP)fh 여과하고, HPLC용 바이알에 담아 HPLC를 이용하여 정제하였다. 상기 HPLC 정제는 그라디언트 방식으로 1시간에 걸쳐 3차 증류수와 아세토니트릴을 이용하여 3 mL/min 유속으로 진행하였으며, 그라디언트 타임은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
시간(min) 증류수(%) 아세토니트릴(%)
5 100 0
10 95 5
15 90 10
20 85 15
25 85 15
30 80 20
35 80 20
40 75 25
45 75 25
50 70 30
55 65 35
60 60 40
HPLC를 이용한 정제가 끝나면, light absorbance가 제일 큰 구간의 분획을 모아 동결건조하여 녹색의 고체 고체(FPR-552가 표지된 펩타이드)를 얻었으며 구조는 하기 [화학식 5]와 같다(수율 38%).
[화학식 5]
Figure pat00021

제조예 4: 형광표지된 4가 펩타이드의 제조
제조예 1에서 제조한 2가 펩타이드 대신에 제조예 2에서 제조한 4가 펩타이드를 사용한 것을 제외하고는 제조예 3의 방법으로 FPR-552가 표지된 펩타이드를 제조하였으며, 구조는 하기 [화학식 6]과 같다.
[화학식 6]
Figure pat00022

비교제조예 1
제조예 1에서 제조한 2가 펩타이드 대신에 CQRPPR의 아미노산 서열을 가지는 단일(1가) 구조의 펩타이드를 사용한 것을 제외하고는 제조예 3의 방법으로 FPR-552가 표지된 펩타이드를 제조하였으며, 그 구조는 하기 [화학식 7]과 같다.
[화학식 7]
Figure pat00023

실시예 1 : 본 발명의 펩타이드를 이용한 사멸세포의 광학현미경적 영상화
실시예 1.1
MCF-7와 NIH-3T3 세포를 각각 챔버 슬라이드(NUNC 사)에서 항생제(페니실린 및 스트렙토마이신)와 10 % 우태아혈청을 포함하는 DMEM 배지로 배양하고, 10 uM 농도의 파클리탁셀(paclitaxel, Sigma사)을 48 시간 동안 처리하여 아포토시스를 유도하였다. 아포토시스가 유도된 사멸세포를 PBS로 세척하고 4 % 파라포름알데히드로 10 분간 상온에서 고정한 다음, 다시 세척하고 0.1% TRITON-X 100이 포함된 PBS 용액으로 10 분간 상온에서 정치하였다. 이 후, 세포를 세척한 다음 1 % BSA 용액으로 30 분간 블로킹(blocking)을 하고, 상기 제조예 3의 형광표지된 펩타이드를 각각 첨가하여 1 시간 동안 세포와 반응시켰다. 반응시킨 세포를 PBS로 세척하고 핵 염색제인 4’6’-디아미디노-2-페닐인돌(4'6'-diamidino-2-phenylindol, DAPI)을 처리하고 형광현미경(NIKON)으로 영상화하였으며, 이를 도 1에 나타내었다.
실시예 1.2
제조예 3의 형광표지된 펩타이드 대신에 제조예 4의 형광표지된 펩타이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1.1의 방법으로 광학현미경적 영상화하였다.
실시예 1.3
제조예 3의 형광표지된 펩타이드 대신에 비교제조예 1의 형광표지된 펩타이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1.1의 방법으로 광학현미경적 영상화하였다.
비교예 1.
비교예 1.1
파클리탁셀을 처리하지 않은 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 영상화하였으며 이를 도 1에 나타내었다.
비교예 1.2
제조예 3의 형광표지된 펩타이드 대신에 제조예 4의 형광표지된 펩타이드를 사용한 것을 제외하고는 비교예 1.1의 방법으로 광학현미경적 영상화하였다.
비교예 1.3
제조예 3의 형광표지된 펩타이드 대신에 비교제조예 1의 형광표지된 펩타이드를 사용한 것을 제외하고는 비교예 1.1의 방법으로 광학현미경적 영상화하였다
도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, 파클리탁셀을 처리하지 않아 아포토시스가 유도되지 않은 정상세포에서는 본 발명의 펩타이드가 표지되지 않았다. 반면 도 1c 및 도 1d에 나타낸 바와 같이 파클리탁셀을 처리하여 아포토시스가 유도된 사멸세포에서는 본 발명에 따른 펩타이드가 표지되어 붉은색으로 영상화되었다.
실시예 2. 펩타이드 구조간의 사멸세포 결합 민감도 비교
실시예 2.1
본 발명에 따른 다가 구조의 펩타이드와 종래의 단일(1가) 구조의 펩타이드간의 결합 민감도를 측정하고, 사멸세포와의 결합 정도를 확인하기 위하여 본 발명의 제조예 3에 따라 제조된 형광표지된 펩타이드를 MCF-7 세포를 사용하여 실시예 1의 방법으로 영상화시켰으며, 이를 도 2a에 나타내었다.
실시예 2.1
제조예 3의 형광표지된 펩타이드 대신에 제조예 4에서 제조된 형광표지된 펩타이드를 사용한 것을 제외하고는 MCF-7 세포를 사용하여 실시예 1의 방법으로 영상화시켰으며, 이를 도 2b에 나타내었다.
비교예 2
제조예 3의 형광표지된 펩타이드 대신에 비교제조예 1에서 제조된 형광표지된 펩타이드를 사용한 것을 제외하고는 MCF-7 세포를 사용하여 실시예 1의 방법으로 영상화시켰으며, 이를 도 2c에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 제조예 3의 구조의 펩타이드(2가 구조의 펩타이드) 및 제조예 4의 구조의 펩타이드(4가 구조의 펩타이드)가 비교제조예 1의 구조의 펩타이드(단일 구조의 펩타이드)보다 사멸세포에 대하여 높은 결합민감도를 나타내는 것을 확인할 수 있었으며, 제조예 3의 구조가 제조예 4보다 더 우수한 결과를 나타내었다.

Claims (20)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드:
    [화학식 1]
    Figure pat00024

    상기 [화학식 1]에서,
    X는 -NH- 또는 하기 [화학식 4] 중에서 선택되며,
    [화학식 4]
    Figure pat00025

    k, l, m, n, p, q는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 6개의 아미노산이 펩티드 결합된 아미노산 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 CQRPPR-, CSVAPR-, CNRPPR-, CQKPPR-, CQRPPK-, CNKPPR-, CNRPPK-, CQKPPK-, CNKPPK-, CTVAPR-, CSVAPK- 및 CTVAPK-의 아미노산 서열을 가지는 아미노산 잔기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 펩타이드.
  3. 제1항에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드는 하기 [화학식 2] 또는 [화학식 3]으로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 펩타이드:
    [화학식 2]
    Figure pat00026

    [화학식 3]
    Figure pat00027
  4. 제1항에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 펩타이드는 사멸세포에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 펩타이드.
  5. 제1항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 사멸 세포 검출용 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 펩타이드는 발색효소, 방사성동위원소, 크로모포어(chromophore), 발광물질, 형광물질(fluorescer), 상자성입자(super paramagnetic particles) 및 초상자성입자(ultrasuper paramagnetic particles)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로 표지된 것을 특징으로 하는 사멸 세포 검출용 조성물.
  7. 제1항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 약물 전달용 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약물 전달용 조성물은 종양성 질환, 뇌졸중, 심근경색 및 동맥경화로 이루어진 군에서 선택된 질환에 특이적인 것을 특징으로 하는 약물 전달용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 종양성 질환은 대장암, 폐암, 위암, 식도암, 췌장암, 담낭암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 자궁경부암, 자궁내막암, 융모암, 난소암, 유방암, 갑상선암, 뇌암, 두경부암, 악성흑색종, 피부암, 간암, 백혈병, 림프종, 복합 골수종, 만성 골수성 백혈병, 신경아종, 재생불량성 빈혈로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약물 전달용 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 펩타이드는 파클리탁셀(Paclitaxel), 독소루비신(Doxycycline), 빈크리스틴(vincristine), 다우노루비신(daunorubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 액티노마이신-D(actinomycin-D), 도세탁셀(docetaxel), 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide), 비산트렌(bisantrene), 호모해링토닌(homoharringtonine), 글리벡(Gleevec; STI-571), 시스플라틴(cisplain), 5-플로오우라실(5-fluouracil), 아드리아마이신(adriamycin), 부설판(busulfan), 메토트렉세이트(methotrexate), 클로람부실(chlorambucil), 멜팔란(melphalan), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 니트로겐 무스타드(nitrogen mustard), 니트로소우레아(nitrosourea), 스트렙토키나제(streptokinase), 유로키나제(urokinase), 알테플라제(alteplase), 안지오텐신(angiotensin) II 억제제, 알도스테론(aldosterone) 수용체 억제제, 에리트로포이에틴(erythropoietin), NMDA (N-methyl-d-aspartate) 수용체 억제제, 로바스타틴(Lovastatin), 라파마이신(Rapamycin), 셀레브렉스(Celebrex), 티클로핀(Ticlopin) 마리마스타트(Marimastat) 및 트로케이드(Trocade)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 약제와 결합된 것을 특징으로 하는 약물 전달용 조성물.
  11. 제1항의 펩타이드 및 상기 펩타이드에 결합된 항-종양성 질환 제제를 유효성분으로 포함하는 종양성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 항-종양성 질환 제제는 파클리탁셀(Paclitaxel), 독소루비신(Doxycycline), 빈크리스틴(vincristine), 다우노루비신(daunorubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 액티노마이신-D(actinomycin-D), 도세탁셀(docetaxel), 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide), 비산트렌(bisantrene), 호모해링토닌(homoharringtonine), 글리벡(Gleevec; STI-571), 시스플라틴(cisplatin), 5-플로오우라실(5-fluouracil), 아드리아마이신(adriamycin), 부설판(busulfan), 메토트렉세이트(methotrexate), 클로람부실(chlorambucil), 멜팔란(melphalan), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 니트로겐 무스타드(nitrogen mustard) 및 니트로소우레아(nitrosourea)로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 종양성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 종양성 질환은 대장암, 폐암, 위암, 식도암, 췌장암, 담낭암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 자궁경부암, 자궁내막암, 융모암, 난소암, 유방암, 갑상선암, 뇌암, 두경부암, 악성흑색종, 피부암, 간암, 백혈병, 림프종, 복합 골수종, 만성 골수성 백혈병, 신경아종, 재생불량성 빈혈로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 종양성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제1항의 펩타이드 및 상기 펩타이드에 결합된 뇌졸중 치료제를 유효성분으로 포함하는 뇌졸증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 제1항의 펩타이드 및 상기 펩타이드에 결합된 심근경색 치료제를 유효성분으로 포함하는 심근경색 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  16. 제1항의 펩타이드 및 상기 펩타이드에 결합된 동맥경화 치료제를 유효성분으로 포함하는 동맥경화 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  17. 제1항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 종양성 질환 부위의 영상화용 조성물.
  18. 제1항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 뇌졸중 부위의 영상화용 조성물.
  19. 제1항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 심근경색 부위의 영상화용 조성물.
  20. 제1항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 동맥경화 부위의 영상화용 조성물.


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