KR20150038852A - 화장품, 약제학 및 수의학 적용분야를 위한 항미생물, 공-유화제 및 증점제 특성을 가지는 자일리틸 에스테르 함유 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 자일리틸 에스테르 함유 조성물에 관한 것이고, 이는 C₆ 내지 C₂₅의 직쇄의 지방산의 결합에 의하여 수득된 자일리톨로부터 유도된 펜티올 무수물 및 모노-, 디- 및 트리에스테르의 혼합물이며 (도 1), 단독으로 또는 포타슘 소르베이트, 벤질 알코올, 카프릴릴 글리콜, 페녹시에탄올, 페네틸 프로프리오네이트, 페네틸 알코올, 네롤리돌, 1,3-프로판디올, 1,2-헥산디올, 1,2-헥산디올 + p-아니스산과 조합으로 적용되어 중요한 항미생물 작용을 가진다. 이러한 조합 및 단독의 적용은 중요한 항미생물 작용, 이스트, 곰팡이 및 박테리아의 성장 억제, 또한 공-유화제, 및 증점제 특성을 나타낸다.

Description

화장품, 약제학 및 수의학 적용분야를 위한 항미생물, 공-유화제 및 증점제 특성을 가지는 자일리틸 에스테르 함유 조성물 {COMPOSITIONS CONTAINING XYLITYL ESTERS WITH ANTIMICROBIAL, CO-EMULSIFIER AND THICKENER PROPERTIES FOR COSMETIC, PHARMACEUTICAL AND VETERINARIAN APPLICATION}

본 발명은 화장품, 약제학 및 수의학 적용분야를 위한 대안의 항미생물제, 공-유화제 및 증점제로서 사용되는 자일리틸 에스테르 함유 조성물에 관한 것이며, 이는 자일리톨과 C₆ 내지 C₂₅의 직쇄의 지방산의 결합에 의하여 수득된 자일리톨로부터 유도된 펜티올 무수물 및 모노-, 디- 및 트리에스테르의 혼합물이다 (화학식 1).

화장품, 세면용품, 향수 및 세정 제품은 제조 과정, 보관, 소비자에 의한 취급에 견디고 사용자의 건강 무결성의 유지를 위하여 잘 보존되어야 한다. 제품 제조 과정 동안의 오염은 제어될 수 있지만; 소비자에 의한 취급, 특히 잘못된 사용이 미생물 성장을 촉진할 수 있다. 미생물 오염은 제품의 품질에 대한 잠재적인 위험을 제시하고 그 중에서도 유화된 상의 분리, 색상 변화, 기체 및 냄새 발생을 야기할 수 있다. 그러나 가장 큰 위험은 소비자의 건강에 영향을 미치는 것이다. 이를 방지하기 위하여, 미생물로 인한 손상을 방지하여 제품의 사용 기한을 연장시키고 소비자를 잠재적인 감염으로부터 보호하도록 보존제가 제품에 첨가된다.

비록 화학적 보존제가 미생물 성장을 방지하기는 하지만, 점점 더 많은 소비자들이 이의 안정성에 대해 의문을 제기하고 있다. 그러므로, 보존료 무첨가 또는 자체 보존성 화장품의 개발에 상당한 관심이 있다. 이러한 제제에서 전통적/화학적 보존제가 알코올, 에센셜 오일, 추출물 및 계면활성제와 같은 항미생물 특성을 가지는 다기능성 화장품 성분으로 대체되었고, 이는 전통적/화학적 보존제 사용의 감소 또는 제거 및 개선된 기능성화장품(dermocosmetic) 특성을 가지는 화장품 제제를 허용한다.

이상적인 보존제이자 이상적인 항미생물제는 안정해야 하고, 흔히 사용되는 화장품 성분에서 쉽게 용해되고 제제의 다른 성분과의 상용성(compatibility)을 가져야하며, 바람직하게는 낮은 농도에서 많은 종의 미생물에 대하여 효능을 가지고, 큰 범위의 pH에서 활성이며, 더욱이 독성, 자극성 및 과민감화 효과를 야기하지 않는다. 그러나 이러한 이상에 근접하는 보존제가 거의 없으며, 예외 없이 모두가; 접촉 민감화를 야기하는 것으로 밝혀졌다.

화장품 화합물에서 보존제 및/또는 항미생물제의 존재는 분명히 필요하지만; 이의 사용에 관련된 인간 건강에 대한 잠재적인 위험을 고려하는 것이 필수적이다.

보존제 및/또는 항미생물제에 대한 노출은 섭취, 흡입, 안구 또는 피부 침투에 의하여 일어날 수 있지만, 이것이 생물학적으로 활성인 분자이므로, 피부와의 단순 접촉이 접촉 자극 또는 민감화를 야기할 수 있다. 집단의 대략 12%가 화장품에 대한 부작용, 특히 알러지 반응을 나타내는 것으로 평가되고, 보존제가 향료의 뒤를 이어 이 순위에서 두 번째 위치이다.

화장품에서 주로 사용되는 보존제 종류는 파라-하이드록시벤조산의 알킬 에스테르의 패밀리이고, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤을 포함한다. 상이한 작용 및 용해도 범위로 인하여, 이러한 화합물들은 조합으로 적용되고, 메틸/에틸파라벤 혼합물이 가장 널리 사용된다. 파라벤은 진균 및 그람-양성 박테리아에 대하여 더욱 효과적이고, 이러한 이유로, 또한 포름알데하이드의 방출제, 이소티아졸리논 및 페녹시에탄올과 같은 다른 보존제와 조합된다. 국소 약품에서의 파라벤의 사용은 과민감화 작용을 증명하는 연구로 인하여 중단된 상태이다.

널리 사용되는 보존제의 또 다른 그룹은 포름알데하이드 및 포름알데하이드의 방출제이다. 이러한 화합물은 아마도 알러지 측면에서 가장 문제가 되고 DMDM 하이단토인, 이미다졸리디닐 우레아, 디아졸리디닐 우레아, 브로노폴 및 쿼터늄-15를 포함하며, 마직막 것은 미국에서 화장품 알러지에 대한 주요 원인이다. 화장품에서 유리 포름알데하이드는 이의 자극 및 과민감화 가능성, 또한 발암 특성으로 인하여 사용되지 않고 있다.

보습 크림, 샴푸 및 메이크업 제품에서 흔히 사용되는 보존제 시스템은 3:1의 비율의 메틸클로로이소티아졸리논과 메틸이소티아졸리논의 혼합물(MCI/MI)이다. 이 시스템은 낮은 농도에서 광범한 진균, 이스트 및 박테리아(그람 양성 및 음성)에 대하여 효과적이지만, 200 ppm이 넘는 농도에서는 또한 자극성이다. 동물을 사용한 실험에서 이러한 보존제 종류는 잠재적으로 알러지 유발성이고, MCI가 더 큰 강도를 가짐이 나타났다.

페녹시에탄올은 욕실 제품을 위하여 널리 사용되는 보존제이고 그람 양성 및 음성 박테리아, 곰팡이 및 이스트에 대한 넓은 항미생물 스펙트럼을 가진다. 페녹시에탄올은 식균작용을 억제하고, 따라서 일차 면역 반응의 효율을 감소시키는 중요한 효과를 가지는 페놀을 함유한다. 이 화합물은 또한 백신에서 사용되고 전신 중독, 두통, 쇼크, 쇠약, 경련, 신장 및 심장 손상을 야기할 수 있다. 페녹시에탄올은 또한 피부염, 화상, 수포 및 습진을 야기하는 잠재적인 물질인 에틸렌 옥사이드 잔류물을 함유할 수 있다.

포타슘 소르베이트는 진균 및 이스트에 대한 또 다른 활성 보존제이지만, 박테리아에 대해서는 작은 효과를 가진다. 포타슘 소르베이트의 또 다른 단점은 활성이 pH에 의존한다는 점이고, 이러한 활성은 4.5 미만의 pH에서 감소된다. 몇몇 연구가, 피부 자극 및 민감화의 임상 실험에서 포타슘 소르베이트가 발진 및 부종을 야기했음을 증명했다.

3-아이오도-2-프로피닐-부틸카르바메이트(IPBC)는 진균, 박테리아 및 기생충에 대하여 효과적인 작용을 가지는 할로겐화 화합물이다. 이것이 낮은 독성 및 낮은 민감화 위험을 가지기 때문에 화장품 산업에서 IPBC의 사용이 증가하고 있다. 그러나 약간의 알러지 반응이 보고되었다.

벤질 알코올은 향료 성분, 보존제, 용매, 및 점도-감소제로서 광범한 화장품 제제에서 사용되는 방향족 알코올이다.　일부 연구가 벤질 알코올이 알러지 반응을 야기할 수 있음을 나타냈다. 임상 데이터가 이러한 성분이 팽진, 홍반, 및 가려움의 출현을 특징으로 하는 비면역성 즉각적 접촉 반응 및 비면역성 접촉 두드러기를 발생시킬 수 있음을 나타냈다.

예외 없이 얼마간의 과민감성의 위험을 나타내는, 시장에 존재하여 입수 가능한 보존제를 고려하여, 전통적인 보존제를 감소시키거나 심지어 대체하려는 목적으로 항미생물 활성을 가지는 천연 화합물 개발을 지향하려는 노력이 있었다.

1,2-헥산디올 및 카프릴릴 글리콜과 같은 1,2-알칸디올은 개인용품 산업에서 널리 사용된다. 이들은 여러 화장품 성분을 위한 습윤제 및 가용화제로 작용한다. 더욱이, 이들 중 일부가 우수한 항미생물 특성을 나타낸다. 지방족 1,2-알칸디올 블렌드는 특히 아스페르길루스 브라실리엔시스( Aspergillus brasiliensis )에 대하여 시너지로 향상된 항미생물 특성을 나타낸다.

카프릴릴 글리콜은 보습 특성을 가지는 C₈ 선형 디올이다. 게다가, 이의 양친매성(amphiphilic) 특성 및 중간 크기로 인하여, 특히 O/W 유탁액에서 매우 흥미로운 점도 조절 특성을 나타낸다. 카프릴릴 글리콜의 이러한 주요 기능은 화학적 보존제의 활성을 보조할 수 있는 항미생물 특성에 의하여 보완된다.

1,2-헥산디올은 매우 효과적이고 온화한 커플링제 및 습윤제이다. 1,2-헥산디올에 대한 안전 경고가 없다. 그러나 이것이 일부 경우에, 특히 눈에 자극성인 것으로 공지이고, 또한 피부염을 야기할 수 있다.

이러한 화합물 중에서, 식물성 유도체가 그들의 항미생물 특성으로 인하여 널리 사용되고, 이러한 이유로 합성 제제 대신 대안의 항미생물제로서 제안되었다. 알칼로이드, 스테로이드, 플라보노이드, 쿠마린, 퀴논, 페놀 및 폴리페놀 화합물, 당단백, 탄수화물, 테르펜 및 다양한 에센셜 오일이 중요한 항미생물 활성을 가지는 것으로 증명되었다. 에센셜 오일은, 항미생물 잠재성을 나타냄에도 불구하고, 피부에 도포 시, 과민감화 반응, 특히 광-알러지를 발생시키고, 국소 도포를 목적으로 하는 제품에서 보존제로서의 용도가 제한된다. 알러지 항원 잠재성으로 인하여 수차례 언급된 에센셜 오일은: 티 트리, 라벤더, 자스민, 레몬, 오렌지, 시트로넬라, 카시아, 일랭-일랭, 로즈우드(Aniba rosaeodora), 및 클로버 오일이다.

페네틸 알코올은 특히 장미 향이 필요할 경우, 착향제 및 향수류에서 성분으로 흔히 사용되는 알코올이다. 이는 또한 담배에서 첨가제로 사용된다. 이는 또한 염기성 조건에서의 안정성으로 인하여 비누의 항미생물제로서 사용된다. 정균제(bacteriostatic agent)로서의 페네틸 알코올의 용도는 Lilley 및 Brewer에 의하여 최초로 보고되었다. 이는 빠르고 가역적인 박테리아 세포의 투과 장벽 파괴를 야기한다. 이러한 세포막 변화는 여러 세포 내 기능의 방해 및 DNA 합성의 억제를 유발한다. 페네틸 알코올은 낮은 농도에서 눈 자극을 야기하는 것으로 보고되었다. 이는 또한 국소 무감각 및 피부 알러지를 발생시킨다. 실험실 동물에서 구강, 피부 및 흡입 경로에 의하여 경도 내지 중등도의 급성 독성이다. 설치류의 단일 경구 투여에서 간 및 신장 손상 그리고 신경계 기능에 대한 두드러진 효과가 뒤따랐다. 래트에 대한 반복 피부 도포가 거동 변화, 혈액 조성에 대한 영향 및 간, 신장, 뇌 및 생식선의 중량 증가를 야기했지만, 이러한 장기 중 어느 것도 손상의 현미경 증거를 나타내지 않았다. 페네틸 알코올이 또한 경구 또는 피부 투여 후 래트의 태아 기형 및 사망을 야기함을 나타내는 연구가 존재한다.

땅콩에서 유래한 프로피온산 및 페네틸 알코올의 에스테르인 페네틸 프로피오네이트는 착향제이고 또한 살충제 및 방충제이며, 입증된 항진균 활성을 가진다.

핌피넬라 아니숨(Pimpinella anisum) 및 다른 허브에서 발견되는 p-아니스산은 또한 향료의 항미생물 성분이고, 이는 항미생물 에센셜 오일 및 추출물과 크게 다르지 않다. 다양한 알데하이드 및 알코올, 예를 들어 방향족, 지방족 또는 테르펜 및 유기 산이 그 중에서 가장 활성인 화합물이다. 과거에는, 향료 혼합물이 주로 벤질 아세테이트, 페네틸 알코올로 이루어졌고, 리나로올이 화장품 제제에서 사용되는 파라벤의 양을 감소시키기 위하여 사용되었다. 현재는, p-아니스산(p-메톡시-벤조산)이 시판되어 구입 가능한 항미생물 향수의 주요 성분 중 하나이다.

여러 유형의 식물 및 꽂의 에센셜 오일에서 발견되는 천연 발생 세스키테르펜인 네롤리돌은 착향제로서 그리고 향수류에서 사용된다. 이는 또한 현재 치료 약물의 전달을 위한 피부 투과 향상제로서 시험 중이다. 이는 항박테리아 활성을 역시 나타내며, 보고된 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대한 활성을 가진다. 네롤리돌은 피부 민감화를 야기할 수 있고, 피부, 눈 및 호흡기에 대해 자극성이다. 이는 수생 생물에게 독성이고 수권 환경에서 장기 부작용을 야기할 수 있다.

다른 천연 또는 반-합성 화합물이 식품, 약제학 및 화장품 제품을 보존하거나 보존제 시스템 보조제로서 작용하는 더 안전하고 더 효과적인 분자를 얻기 위한 시도에서 개발되었다. 이들 중에서, 당, 지방산 및 아미노산의 유도체가 우수한 생물학적 상용성을 나타내고, 더욱이 화장품 및 피부과 제제에서, 예를 들어, 연화, 보습, 용해 및 공-유화제 특성과 같은 더욱 안정한 제제 수득을 돕는 다른 보조제 특성을 나타낸다.

항미생물 활성의 지방산의 에스테르는 분자에 약간의 친수성 기가 존재하도록 조절된다. 비록 지방산과 모노하이드레이트 알코올의 에스테르가 미생물에 대하여 효과적이지는 않지만, 알파-하이드록시-지방산과 모노하이드레이트 알코올의 에스테르 및 지방산과 폴리하이드레이트 알코올의 에스테르가 생물학적 활성을 가진다. 예를 들어, 라우르산과의 수크로오스 에스테르가 그람 양성, 음성 박테리아 및 진균에 대하여 활성인 것으로 나타났다. 그러나 연구에서 수크로오스의 디에스테르가 모노에스테르보다 더욱 강력함이 증명되었다.

당이 또한 식품, 화장품 및 약품의 감각적, 물리적 및 화학적 특성에서 중요한 역할을 한다. 수크로오스는 친유성 또는 친수성 계면활성제의 형성을 결정할 수 있는 에스테르화에 이용 가능한 세 개의 하이드록시메틸 기를 가진다. 라우르산, 스테아르산 및 아세틸화 스테아르산이 수크로오스 에스테르에서 사용될 수 있고, 그람 양성 박테리아에 대하여, 그리고 적은 비율로, 그람 음성 박테리아에 대하여 보고된 정균 작용을 나타낸다.

화장품 및 피부과 제품의 영역에서 강한 영향을 나타내는 시장 제품의 예는 에틸헥실글리세린(옥토시글리세린) 및 카프릴릴 글리콜의 혼합물로 이루어지고, 이는 연화제 및 보습제로 사용될 수 있으며, 더욱이 제제의 미생물 안정성에 기여한다. 동일한 목적으로 사용되는 또 다른 시장 제품은 카프릴로일 글리신으로 이루어진다. 이러한 화합물이 제제에서 우수한 보조제 활성, 알러지 및 자극 잠재성의 부재를 나타내지만, 보통 좁은 범위의 미생물에 대한 제한된 항미생물 활성을 가짐을 언급하는 것이 중요하다.

문헌에 기재된 중요한 항미생물 특성을 가지는 또 다른 당은 자일리톨이다. 자일리톨은 사슬에 다섯 개의 탄소를 포함하는 당으로부터 유도된 알코올이고, 일부 과일에서 천연으로 발생하며 츄잉 검을 위한 감미제로 널리 사용된다. 연구에서 5% 농도의 자일리톨이 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)의 성장을 억제하고 표피 비강인두 세포에서 귀 병원체(otopatogen) S. 뉴모니아 및 헤모필루스 인플루엔자( Haemophilus influenzae)의 접착 수준을 감소시키는 것이 증명되었다. 자일리톨은 또한 충치를 야기하는 주요 인자인 S. 뮤탄스의 성장 억제에 대하여 널리 연구된다. 자일리톨이 미생물의 성장을 억제하는 작용 기전은 자일리톨을 원핵세포로 운반하는 것을 담당하는 프럭토오스 인산전이효소 시스템과 관련된 것으로 보이고, 여기서 자일리톨이 완전히 대사되지 않아 원핵세포의 파괴를 유발한다. 자일리톨 분자는, 상기 모든 특징에도 불구하고, 단독으로 넓은 범위의 미생물의 미생물 성장을 감소시킬 수 없다. 또한, 높은 적용 농도는 시스템의 주요 보존제로서의 자일리톨의 용도를 허용하지 않는다.

자일리톨 에스테르 분자와 관련되거나 유사한 몇몇 화합물이 개발되었다:

국제공개공보 WO2010/046726A1은 약제학, 화장품 및 수의학 제품을 위한 대안의 연화제, 보습제, 유화제 및 공-유화제 그리고 보존제로서, 유기 합성에 의하여 수득된 자일리톨에서 유도된 에테르 및 에스테르의 용도를 설명한다. 상기 문헌에 개시된 분자는 주로 알코올 및 지방산의 사슬과 결합된 비 환형 자일리톨 에스테르 및 에테르이고 단독으로 또는 공지의 보존 및/또는 보습/연화 작용의 다른 분자와 조합으로 적용된다. 본 발명에서는 환형 자일리톨 에스테르(자일리틸 에스테르)가 수득되었고, 이는 약제학 및 화장품 조성물에서 대안의 항미생물제, 공-유화제 및 증점제로서 WO2010/046726A1에 개시된 화합물에 의하여 나타나는 것보다 더 우수한 성능을 나타낸다.

특허 US5830872는 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 4-페닐부티르산 및 n-부티르산과 d-만노오스 또는 자일리톨이 결합된 에스테르에 관한 것이고, 이는 특히 헤모글로빈 질환 및 전암성 또는 악성 종양의 치료에서 약물로서 유용하다. 본 발명은 이러한 산 및 약제로서의 용도를 포괄하지 않는다.

특허 US4968791은 지방산의 염을 이용하여 염기성 매질에서 전이에스테르화에 의하여 비-환형 자일리톨 에스테르를 수득하는 공정을 설명한다. 반응 조건은 본 발명에서 수득되는 화합물인 환형 자일리톨 에스테르(자일리틸 에스테르)의 형성을 허용하지 않는다.

특허 출원 US20080108578은 유화제(탄수화물 부분 에스테르) 및 알칼리 금속 카르보네이트(들)와 알칼리 금속 하이포포스파이트(들)의 촉매 혼합물의 존재에서 지방산 에스테르(아실화제)로써 자일리톨을 비롯한 글리코오스의 전이에스테르화에 의하여 탄수화물 부분 에스테르를 제조하는 공정을 설명한다. 상기 문헌은 제조 공정 및 연화제, 지방 알코올 및 다른 보조제 및 첨가제로써 수득한 생성물의 몇몇 조합을 청구하고, 이러한 생성물이 식품 산업, 화장품 제제, 및 고흡수 분야에서 적용될 수 있음을 제안한다. 본 발명에서는 C₆ 내지 C₂₅의 직쇄의 지방산의 결합에 의하여 수득된 자일리톨로부터 유도된 펜티올 무수물 및 모노-, 디- 및 트리에스테르의 혼합물인 자일리틸 에스테르가 수득되었다. 또한, 본 발명은 화장품 또는 약제학 제제에서 유화제로서 자일리틸 에스테르의 적용을 설명한다.

특허 US4897474는 탄수화물, 지방산, 색상 개선제 및 폴리에테르 폴리올와 알칼라인 촉매의 반응 및 상기 반응 단계의 생성물의 탈색을 포함하는, 2-5 단량체 폴리올과 C_{6 -30} 지방산의 에스테르화 공정을 설명한다. 탄수화물 지방 에스테르의 유형이 상기 특허에서 특정되지 않은 반면, 본 발명에서는 C₆ 내지 C₂₅의 직쇄의 지방산의 결합에 의하여 수득된 자일리톨로부터 유도된 펜티올 무수물 및 모노-, 디- 및 트리에스테르의 혼합물인 자일리틸 에스테르가 수득된다.

특허 US5306733은 모노사카라이드 및 올리고사카라이드의 지방산 에스테르가 고내상(high internal phase), 유중수(water-in-oil) 유제를 위한 유화제로 효과적이고, 계면활성제 또는 공-계면활성제로서 사용될 수 있음을 설명한다. 시판되어 구입 가능한 사카라이드 지방산 에스테르 계면활성제의 구체적 예가 주어진다. 또한 예를 들어 자일리톨 디올리에이트와 같은 자일리톨의 지방산 에스테르가 언급된다. 계면활성제가 사카라이드 지방산 에스테르 이외에 하나 이상의 소르비탄 지방산 에스테르를 또한 함유할 수 있다. 이 특허는 저밀도 고분자 생성물의 제조를 설명하고 화장품 제제를 포함하지 않는다. 공지 생성물의 구체적 예는 본 특허에서 관련된 자일리틸 에스테르의 조성물에 대응하지 않는다.

특허 FR 2728257 A1은 글리세롤 및 자일리톨 모노에스테르의 제조를 위한 위치특이적(regiospecific) 방법 및 상기 에스테르가 겔화제, 유화제, 미세-유화제, 액정 및 약제로 유용함을 나타낸다. R이 나프토일, 옥타노일, 노나노일, 라우로일 또는 팔이토일 기인 에스테르 1-OR-2,3-O 이소프로필리덴-D,L-자일리톨 및 1-O-R-D,L-자일리톨로서, 자일리톨 에스테르의 생성물은 신규하지 않다. 이 특허는 D,L-자일리톨의 모노에스테르 유도체의 위치특이적 합성 및 겔화제 및 유화제 특성에 관한 것이지만, 화장품 제제를 포함하지는 않는다.

특허 GB910731은 (1) 다양한 당 유도체(그 중 특히 환형 자일리톨 유도체가 포함됨)에 부착된 8 탄소 원자 이상의 사슬을 가지는 지방산으로부터 유도된 일련의 모노-에스테르 (2) 유용성(oil-soluble) 알킬 또는 폴리알킬 페녹시 폴리알콕시 알카놀, (3) 비연마성 고체 윤활제, 및 (4) 미네랄 오일의 특성, 예컨대 점도와 같은 특성을 변화시켜 유리 성형 분야에서 사용될 윤활제로서 적용되도록 첨가되는 부식 억제제를 함유하는 조성물을 설명한다. 본 발명은 제제 중 미네랄 오일의 존재에 독립적이고 특허 GB910731에 인용된 다른 첨가제와 조합할 필요가 없는, 화장품 또는 약제학 제제에 적용하기 위한 유화제로서 자일리틸 에스테르의 적용을 설명한다.

특허 GB 1016885 A는 오일 및 지방을 위한 유화제로서 사용될 수 있는 비-환형 자일리톨 에스테르의 제조 방법을 언급한다. 더욱이, 제조 방법 및 가능한 적용분야가 화장품 및 약제학 시장을 목표로 하는 적용분야를 평가하는 연구의 장점을 배재하지 않는다. 본 발명에서는 약제학 및 화장품 조성물에 적용되는 환형 자일리톨 에스테르(자일리틸 에스테르)가 수득되었다.

특허 US 5648067은 디 또는 트리글리세롤의 모노카르복실산 에스테르를 함유하는 화장품 제제를 이용하여 그람-양성 박테리아에 대항하는 방법을 설명한다. 본 발명에서는 화장품, 약제학 및 수의학 적용분야를 위한 대안의 항미생물제, 공-유화제 및 증점제로서 사용되는 환형 자일리톨 에스테르(자일리틸 에스테르)가 수득되었다.

특허 출원 US2002/192257 A1은 수년 간 식품 유화제로 사용된 수크로오스의 장쇄 지방산 에스테르가 우수한 계면활성제 특성을 가지는 극도로 온화한 물질임을 나타낸다. 수크로오스 옥타노에이트와 비교하여 유사한 기능을 가지는 것으로 증명된 화합물은 단쇄 지방산의 소르비톨 및 자일리톨 에스테르, 특히 옥탄산 및 데칸산 모노에스테르이다. 이러한 화합물은 수크로오스 옥타노에이트보다 더 용이하게 제조되고 단독으로 또는 혼합으로 환경 친화적인 살충제로서 사용될 수 있다. 그러나 상기 적용은 이러한 에스테르를 화장품 또는 약제학 시장에 적용하는 것을 언급하지 않고, 화장품 또는 약제학 산업에 적용될 수 있다는 결과를 나타내지도 않는다.

특허 JP03247229는 케이크를 위한 기포제로서 적용되는 헥소오스 지방산 모노에스테르 및 장쇄 지방산 모노글리세라이드(예를 들어 스테아릭 모노글리세라이드)를 함유하는 조성물을 설명한다. 본 발명에서는 화장품, 약제학 및 수의학 적용분야를 위한 대안의 항미생물제, 공-유화제 및 증점제로서 사용되는 환형 자일리톨 에스테르(자일리틸 에스테르)가 수득되었다.

특허 US6447793은 보존을 위하여 화장품 또는 개인용품 제품에서 유용한 페녹시에탄올과 혼합으로, 소르브산 또는 벤조산, 클로르페네신 및 용매, 예컨대 에탄올, 프로필렌 글리콜 부틸렌 글리콜 및 글리세린을 포함하는 넓은 범위의 시스템을 개시한다. 본 발명에서는 화장품, 약제학 및 수의학 적용분야를 위한 대안의 항미생물제, 공-유화제 및 증점제로서 사용되는 환형 자일리톨 에스테르(자일리틸 에스테르)가 수득되었다.

특허 US4966754는 항미생물 활성을 가지는 에센셜 오일을 혼입하여 미생물 작용으로부터 화장품 조성물을 보존하는 방법을 설명한다. 본 발명에서는 화장품, 약제학 및 수의학 적용분야를 위한 대안의 항미생물제, 공-유화제 및 증점제로서 사용되는 환형 자일리톨 에스테르(자일리틸 에스테르)가 수득되었다.

상기 인용된 특허 중 어느 것도 다른 물질과 조합되거나 조합되지 않은 화학식 1의 자일리틸 에스테르를 항미생물제로서 함유하는 화장품 또는 약제학 조성물을 포괄하지 않는다. 그러므로, 화장품, 약제학 및 수의학 조성물에서 사용하기 위한 추가적인 개선된 보존제에 대한 요구가 여전이 존재한다.

발명의 요약

본 발명은 화장품, 약제학 및 수의학 적용분야를 위한 대안의 항미생물제, 공-유화제 및 증점제로서 사용되는 자일리틸 에스테르 함유 조성물에 관한 것이고, 이는 C₆ 내지 C₂₅의 직쇄의 지방산의 결합에 의하여 수득된 자일리톨로부터 유도된 펜티올 무수물 및 모노-, 디- 및 트리에스테르의 혼합물이다 (화학식 1).

본 발명자는 이러한 조성물이 단독으로 또는 특히 포타슘 소르베이트, 벤질 알코올, 카프릴릴 글리콜, 페녹시에탄올, 페네틸 프로프리오네이트, 페네틸 알코올, 네롤리돌, 1,3-프로판디올, 1,2-헥산디올, 1,2-헥산디올 + p-아니스산과 조합으로 적용되어, 중요한 항미생물 활성을 가짐을 밝혀냈다. 시너지 효과는 에스케리키아 콜리 ( Escherichia coli ), 슈도모나스 아에루기노사 ( Pseudomonas aeruginosa ), 스타필로코쿠스 아우레우스 ( Staphylococcus aureus), 칸디다 알비칸스 ( Candida albicans ) 및 아스페르길루스 니제르( Aspergillus niger )/아스페르길루스 브라실리엔세 스( Aspergillus brasilienses)의 성장을 감소시켰다. 본 발명자는 또한 상기 에스테르가 공-유화제 및 증점제 특성을 나타냄을 밝혀냈다.

화학식 I

도 1: 1.5%의 자일리틸 에스테르 그리고 1.5% 자일리톨 에스테르 및 에테르(국제공개공보 WO2010/046726A1)에 의하여 야기되는 아스페르길루스 브라실리엔세스 성장 감소.
도 2: 1.5%의 자일리틸 에스테르 그리고 1.5% 자일리톨 에스테르 및 에테르(국제공개공보 WO2010/046726A1)에 의하여 야기되는 칸디다 알비칸스 성장 감소.
도 3: 1.5%의 자일리틸 에스테르 그리고 1.5% 자일리톨 에스테르 및 에테르(국제공개공보 WO2010/046726A1)에 의하여 야기되는 에스케리키아 콜리 성장 감소.
도 4: 1.5%의 자일리틸 에스테르 그리고 1.5% 자일리톨 에스테르 및 에테르(국제공개공보 WO2010/046726A1)에 의하여 야기되는 슈도모나스 아에루기노사 성장 감소.
도 5: 1.5%의 자일리틸 에스테르 그리고 1.5% 자일리톨 에스테르 및 에테르(국제공개공보 WO2010/046726A1)에 의하여 야기되는 스타필로코쿠스 아우레우스 성장 감소.
도 6: 자일리틸 에스테르 그리고 자일리톨 에스테르 및 에테르(국제공개공보 WO2010/046726A1)에 의하여 야기되는 점도 증가.

발명의 상세한 설명

본 발명은 화장품, 약제학 및 수의학 적용분야를 위한 대안의 항미생물제, 공-유화제 및 증점제로서 사용되는 자일리틸 에스테르 함유 조성물에 관한 것이고, 이는 C₆ 내지 C₂₅의 직쇄의 지방산의 결합에 의하여 수득된 자일리톨로부터 유도된 펜티올 무수물 및 모노-, 디- 및 트리에스테르의 혼합물이다 (화학식 1).

자일리틸 에스테르는 산 촉매의 존재에서 고온을 이용하여 당 및 알코올의 전통적 에스테르화에 의하여 수득될 수 있다.

시험관 내(in vitro) 효능 테스트가 항미생물 활성을 입증하는 결과를 유발했고, 화장품 제제에서의 적용 테스트가 공-유화제 및 점도 향상제 특성을 나타냈다. 그러한 특성은 도 2-7에 나타나는 바와 같이 국제공개공보 WO2010/046726A1에 제시된 화합물에 대하여 발견되는 것보다 더 높았다.

실시예 1

실시예 1 및 표 1은 최소 억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC) 분석에 의하여 최저 농도의 화학식 1에 나타나는 자일리틸 에스테르의 혼합물이 가시적 미생물　성장을 억제함을 보여준다. 자일리틸 에스테르를 가용화하기 위하여 상용성 MIC 매질 용매인 1,2-헥산디올이 사용되었다. 이렇게 MIC 결정을 위하여 평가된 농도 범위는 모든 테스트된 미생물: 스타필로코쿠스 아우레우스 (ATCC 6538), 슈도모나스 아에루기노사 (ATCC 15442) 및 에스케리키아 콜리 (ATCC 25922), 칸디다 알비칸스 (ATCC 10231) 및 아스페르길루스 니제르 (ATCC 9642)에 대하여 0.02 내지 1% w/w의 자일리틸 에스테르 및 0.19 내지 200%w/w의 1,2-헥산디올이었다.

검사는 이전의 NCCLS (미국임상검사표준화위, National Committee on Clinical Laboratory Standards)인 미국 임상시험표준협회(Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI))에 따라 수행되었고, 미생물 표준 및 MIC 결과는 자일리틸 에스테르의 강력한 항미생물 활성을 나타냈다.

표 1: 1.2- 헥산디올 중의 자일리틸 에스테르의 최소 억제 농도 ( MIC 값 %w/w).

미생물 성분	A. 니제르	C. 알비칸스	E. 콜리	P. 아에루기노사	S. 아우레우스
1.2-헥산디올 (용매)	3.13	0.78	0.19	1.56	1.56
8% 자일리틸 에스테르 + 92% 1.2-헥산디올	0.50	0.20	0.10	0.20	0.05

MIC 결과에 기초하여, MIC 분석에서 관찰된 항미생물 활성을 확인하기 위하여 화장품 제제(표 2)를 제조했다.

유발 검사(challenge test)에서 사용되는 화장품 제제는 세테아릴 알코올, 폴리소르베이트 60, 스테아릴 알코올, 세테아릴 글루코시드, 이소노닐 이소노나노에이트, 글리세린, 페트롤라툼, 미네랄 오일, 파라핀, 라놀린 알코올, 라놀린, 야자 씨드 버터(Astrocaryum Murumuru Seed Butter), 코포아수 씨드 버터(Theobroma Grandiflorum Seed Butter), 팜 알코올, 레시틴, 피토스테릴 카놀레이트, C20-22 알킬 포스페이트, C20-22 알코올, 세틸 아세테이트, 아세틸화 라놀린 알코올, 디소듐 EDTA, 폴리아크릴아미드, C13-14 이소파라핀, 라우레스-7, 물, 및 항미생물 시스템(표 3에 나열된 성분 컬럼에 따름)으로부터 제조되었다;

표 2: 유발 검사 분석에서 검사된 화장품 제제.

성분	%w/w
세테아릴 알코올 (및) 폴리소르베이트 60 (및) 스테아릴 알코올 (및) 세테아릴 글루코시드	8.00
이소노닐 이소노나노에이트	3.00
글리세린	2.00
페트롤라툼 (및) 미네랄 오일 (및) 파라핀 (및) 라놀린 알코올 (및) 라놀린	1.00
야자 씨드 버터 (및) 코포아수 씨드 버터 (및) 팜 알코올 (및) 레시틴 (및) 피토스테릴 카놀레이트	1.00
C20-22 알킬 포스페이트 (및) C20-C22 알코올	1.00
세틸 아세테이트 (및) 아세틸화 라놀린 알코올	1.00
미네랄 오일 (및) 라놀린 알코올	1.00
디소듐 EDTA	0.30
폴리아크릴아미드 (및) C13-14 이소파라핀 (및) 라우레스-7	0.30
항미생물 시스템	표 3에 나열된 성분 컬럼에 따름
물	100까지 충분량

1.5%의 자일리틸 에스테르 대 국제공개공보 WO2010/046726A1에 제시된 1.5% 자일리톨 에스테르 및 에테르의 항미생물 활성이 유발 검사에서 28 일 동안 미생물 성장 감소 평가에 의하여 비교되었다 (도 2-6).

도 2에 따르면, 1.5%의 자일리틸 에스테르가 1.5% 자일리톨 에스테르 및 에테르(국제공개공보 WO2010/046726A1)보다 아스페르길루스 브라실리엔세스 성장 감소에 더욱 효과적이었다.

도 3에 따르면, 1.5%의 자일리틸 에스테르가 1.5% 자일리톨 에스테르 및 에테르(국제공개공보 WO2010/046726A1)보다 칸디다 알비칸스 성장 감소에 더욱 효과적이었다. 자일리틸 에스테르는 1 일의 배양 후 100% 성장 감소를 야기하는 반면, 자일리톨 에스테르 및 에테르는 7 일의 배양 후 이러한 감소 퍼센트에 도달했다.

도 4에 따르면, 1.5%의 자일리틸 에스테르가 1.5% 자일리톨 에스테르 및 에테르(국제공개공보 WO2010/046726A1)보다 에스케리키아 콜리 성장 감소에 더욱 효과적이었다. 자일리틸 에스테르는 시작 시점(time zero)에서 급격한 E. 콜리 감소 (96%의 감소)를 야기하고, 1 일의 배양 후 100%의 성장 감소에 도달하는 반면, 자일리톨 에스테르 및 에테르는 7 일의 배양 후 100%의 감소에 도달했다.

도 5에 따르면, 1.5%의 자일리틸 에스테르가 1.5% 자일리톨 에스테르 및 에테르(국제공개공보 WO2010/046726A1)보다 슈도모나스 아에루기노사 성장 감소에 더욱 효과적이었다. 자일리틸 에스테르는 배양 시작 시점에서 100% 성장 감소를 야기하는 반면, 자일리톨 에스테르 및 에테르는 1 일의 배양 후 100%의 감소에 도달했다.

도 6에 따르면, 1.5%의 자일리틸 에스테르가 1.5% 자일리톨 에스테르 및 에테르(국제공개공보 WO2010/046726A1)보다 스타필로코쿠스 아우레우스 성장 감소에 더욱 효과적이었다. 자일리틸 에스테르는 1 일의 배양 후 100% 성장 감소를 야기하는 반면, 자일리톨 에스테르 및 에테르는 2 일의 배양 후 이러한 감소 퍼센트에 도달했다.

국제공개공보 WO2010/046726A1에 제시된 자일리톨 에스테르 및 에테르에 대한 자일리틸 에스테르의 더 큰 항미생물 효능이 증명된 후, 화장품 제제에서 보조적 보존제 시스템으로서 자일리틸 에스테르의 활성이 유발 검사 분석에 의하여 증명되었다 (표 3).

표 3: 유발 검사 분석 동안 미생물 성장 감소 퍼센티지.

미생물 성분	A. 브라실리엔시스 / A. 니제르	C. 알비칸스	E. 콜리	P. 아에루기노사	S. 아우레우스
플라시보 (항미생물 시스템 없음)	0.00%	0.00%	0.00%	0.00%	0.00%
자일리틸 에스테르 2.5%	0.00%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
자일리틸 에스테르 1.5%	0.00%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
자일리틸 에스테르 1.0%	0.00%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
자일리틸 에스테르 0.75%	3.03%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
자일리틸 에스테르 0.5%	0.00%	99.83%	100.00%	0.00%	100.00%
자일리틸 에스테르 1.5% + 포타슘 소르베이트 0.5%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
벤질 알코올 1.0%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
자일리틸 에스테르 1.0% + 벤질 알코올 1.0%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
자일리틸 에스테르 1.5% + 벤질 알코올 1.0%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
카프릴릴 글리콜 1.0%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
자일리틸 에스테르 1.0% + 카프릴릴 글리콜 1.0%	93.64%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
페녹시에탄올 0.7%	81.82%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
자일리틸 에스테르 1.0% + 페녹시에탄올 0.7%	99.45%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
페네틸 프로피오네이트 0.50%	33.33%	0.00%	95.09%	52.33%	100.00%
자일리틸 에스테르 1.5% + 페네틸 프로피오네이트 0.50%	55.56%	99.95%	100.00%	64.00%	100.00%
페네틸 알코올 0.50%	66.67%	99.96%	100.00%	100.00%	100.00%
자일리틸 에스테르 1.5% + 페네틸 알코올 0.50%	96.44%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
네롤리돌 0.25%	97.67%	99.91%	100.00%	87.29%	100.00%
자일리틸 에스테르 1.5% + 네롤리돌 0.25%	99.67%	99.91%	100.00%	100.00%	100.00%
네롤리돌 0.50%	99.80%	99.98%	100.00%	99.95%	100.00%
자일리틸 에스테르 1.5% + 네롤리돌 0.50%	99.90%	99.98%	100.00%	100.00%	100.00%
1,3-프로판디올 1.0%	0.00%	0.00%	0.00%	0.00%	0.00%
자일리틸 에스테르 1.0% + 1,3-프로판디올 1.0%	98.36%	99.70%	100.00%	60.71%	100.00%
1,2-헥산디올 0.5%	12.50%	79.76%	100.00%	100.00%	100.00%
자일리틸 에스테르 0.5% + 1,2-헥산디올 0.5%	50.00%	99.87%	100.00%	100.00%	100.00%
1,2-헥산디올 0.75%	62.50%	97.62%	100.00%	100.00%	100.00%
자일리틸 에스테르 0.75% + 1,2-헥산디올 0.75%	50.00%	99.87%	100.00%	100.00%	100.00%
1,2-헥산디올 1.0% + p-아니스산 0.04%	77.22%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%
자일리틸 에스테르 1.0% + 1,2-헥산디올 1.0% + p-아니스산 0.004%	91.11%	100.00%	100.00%	100.00%	100.00%

표 3은 본 발명의 화합물과 몇 가지 화합물, 특히 페녹시에탄올, 페네틸 프로피오네이트, 페네틸 알코올, 네롤리돌, 1,3-프로판디올 및 1,2-헥산디올의 혼합물의 시너지 효과를 나타낸다.

실시예 2

실시예 2 및 도 7은 자일리틸 에스테르의 공-유화제 및 증점제 특성을 나타낸다. 자일리틸 에스테르 대 국제공개공보 WO2010/046726A1에 제시된 자일리톨 에스테르 및 에테르의 그러한 특성이 점도 증가의 평가에 의하여 비교되었다.

아크릴 고분자, 식물성 연화제, 유화제, 자일리틸 에스테르 또는 자일리톨 에스테르 및 에테르(0 내지 2% w/w의 농도) 및 물(100%까지 충분량)을 함유하는 제제가 제조되었다. 각각의 제제는 물에서 3%로 적용되었고 이들의 점도가 상승되었다.

결과는 자일리틸 에스테르 농도 증가에 따른 3% w/w 제제 점도 증가를 나타냈고 (1%의 자일리틸 에스테르가 첨가되었을 때 53% 및 2%의 자일리틸 에스테르가 첨가되었을 때 255%), 자일리틸 에스테르의 공-유화제 및 점도 증점제 특성을 증명한다. 동량의 자일리톨 에스테르 및 에테르를 함유하는 제제와 비교할 경우, 자일리틸 에스테르는 1% 농도에서 30% 더 높은 점도 및 2% 농도에서 91% 더 높은 점도를 보여 자일리톨 에스테르 및 에테르보다 더 우수한 성능을 나타냈다.

Claims (14)

1. C₆ 내지 C₂₅의 직쇄의 지방산의 결합에 의하여 수득된 자일리톨로부터 유도된 펜티올 무수물 및 모노-, 디- 및 트리에스테르의 혼합물인, 0.1 내지 10%, 바람직하게는 0.5 내지 2.5%의 자일리틸 에스테르를 포함하는 화장품 또는 약제학 또는 수의학 조성물, 상기 자일리틸 에스테르 분자는 다음으로 이루어지는 군에서 선택됨:
   

   

   
   화학식 I
2. 제1항에 있어서, 화장품, 약제학 및 수의학 제제에서 보존제 시스템(preservative system) 중의 보조제(adjuvant)로서 작용함을 특징으로 하는 조성물.
3. 제1항에 있어서, 화장품, 약제학 및 수의학 조성물을 위한 보존제 시스템으로서 0.2-1.0 %의 포타슘 소르베이트와 조합되는 조성물.
4. 제1항에 있어서, 화장품, 약제학 및 수의학 조성물을 위한 보존제 시스템으로서 0.1-1.0 %의 벤질 알코올과 조합되는 조성물.
5. 제1항에 있어서, 화장품, 약제학 및 수의학 조성물을 위한 보존제 시스템으로서 0.1-1.0 %의 카프릴릴 글리콜과 조합되는 조성물.
6. 제1항에 있어서, 화장품, 약제학 및 수의학 조성물을 위한 보존제 시스템으로서 0.1-1.0 %의 페녹시에탄올과 조합되는 조성물.
7. 제1항에 있어서, 화장품, 약제학 및 수의학 조성물을 위한 보존제 시스템으로서 0.1-1.0 %의 페네틸 프로피오네이트와 조합되는 조성물.
8. 제1항에 있어서, 화장품, 약제학 및 수의학 조성물을 위한 보존제 시스템으로서 0.1-1.0 %의 페네틸 알코올과 조합되는 조성물.
9. 제1항에 있어서, 화장품, 약제학 및 수의학 조성물을 위한 보존제 시스템으로서 0.1-1.0 %의 네롤리돌과 조합되는 조성물.
10. 제1항에 있어서, 화장품, 약제학 및 수의학 조성물을 위한 보존제 시스템으로서 0.1-1.0 %의 1,3-프로판디올과 조합되는 조성물.
11. 제1항에 있어서, 화장품, 약제학 및 수의학 조성물을 위한 보존제 시스템으로서 0.1-1.0 %의 1,2-헥산디올과 조합되는 조성물.
12. 제1항에 있어서, 화장품, 약제학 및 수의학 조성물을 위한 보존제 시스템으로서 0.1-1.0 %의 1,2-헥산디올 및 0.001-0.1%의 p-아니스산과 조합되는 조성물.
13. 제1항에 있어서, 화장품, 약제학 및 수의학 제제에서 공-유화제로서 작용하는 것을 특징으로 하는 조성물.
14. 제1항에 있어서, 화장품, 약제학 및 수의학 제제에서 증점제로서 작용하는 것을 특징으로 하는 조성물.

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