KR20150036731A - 포도당 바이오센서 내의 간섭물을 처리하기 위한 시스템 및 방법 - Google Patents
포도당 바이오센서 내의 간섭물을 처리하기 위한 시스템 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
유체 샘플 내에 존재할 수 있는 간섭 화학 물질에 의해 덜 영향받는 포도당 농도를 결정하기 위해, 주로, 바이오센서에 대한 펄스형 신호 입력을 사용하고 바이오센서로부터 적어도 하나의 특정 펄스형 출력을 선택함으로써, 포도당 측정기와 바이오센서에 의한 포도당의 측정의 개선된 정확도를 허용하는 다양한 실시예.
Description
라이프스캔, 인크.(LifeScan, Inc.)로부터 입수가능한 원터치(OneTouch)(등록상표) 울트라(Ultra)(등록상표) 전혈 검사 키트에서 사용되는 것과 같은 전기화학적 포도당 검사 스트립(test strip)은 당뇨병이 있는 환자로부터의 혈액 샘플 내의 포도당의 농도를 측정하도록 설계되어 있다. 포도당의 측정은 효소인 포도당 산화 효소(glucose oxidase, GO)에 의한 포도당의 물리적 변환(즉, 선택적 산화)에 기초할 수 있다. 포도당 바이오센서(glucose biosensor)에서 일어날 수 있는 반응이 수학식 1 및 수학식 2에서 이하에 요약되어 있다.
[수학식 1]
포도당 + GO(ox) → 글루콘산 + GO(red)
[수학식 2]
GO(red) + 2 Fe(CN)6 3- → GO(ox) + 2 Fe(CN)6 4-
수학식 1에 예시된 바와 같이, 산화된 형태의 포도당 산화 효소(GO(ox))에 의해 포도당이 글루콘산으로 산화된다. GO(ox)가 또한 "산화된 효소"로 지칭될 수 있는 것에 유의하여야 한다. 수학식 1의 화학 반응 동안, 산화된 효소 GO(ox)가 GO(red)(즉, "환원된 효소")로 표시되는 그의 환원된 상태로 변환된다. 다음으로, 환원된 효소 GO(red)가 수학식 2에 예시된 바와 같이 Fe(CN)6 3-(산화된 매개체 또는 페리시안화물로 지칭됨)와의 반응에 의해 다시 GO(ox)로 재산화된다. GO(red)가 다시 그의 산화된 상태 GO(ox)로 재생성 또는 변환되는 동안, Fe(CN)6 3-가 Fe(CN)6 4-(환원된 매개체 또는 페로시안화물로 지칭됨)로 환원된다.
위에 기재된 반응들이 2개의 전극들 사이에 인가된 검사 전압에 의해 실행될 때, 전극 표면에서의 환원된 매개체의 전기화학적 재산화에 의해 검사 전류가 생성될 수 있다. 따라서, 이상적인 환경에서, 전술된 화학 반응 동안에 생성되는 페로시안화물의 양은 전극들 사이에 위치된 샘플 내의 포도당의 양에 정비례하므로, 생성된 검사 전류는 샘플의 포도당 함량에 비례할 것이다. 페리시안화물과 같은 매개체는 포도당 산화 효소와 같은 효소로부터 전자를 수용하고 이어서 전자를 전극에 공여하는 화합물이다. 샘플 내의 포도당의 농도가 증가함에 따라, 형성되는 환원된 매개체의 양이 또한 증가하며; 따라서 환원된 매개체의 재산화로부터 기인하는 검사 전류와 포도당 농도 사이에 직접적인 관계가 존재한다. 특히, 전기적 인터페이스를 가로지른 전자의 이동은 검사 전류의 흐름을 생성한다(산화되는 포도당의 매 몰(mole)에 대해 2 몰의 전자). 따라서, 포도당의 도입에 기인하는 검사 전류가 포도당 전류로 지칭될 수 있다.
특히 당뇨병이 있는 사람의 혈액 내의 포도당의 농도를 아는 것이 매우 중요할 수 있기 때문에, 보통 사람이 임의의 주어진 시간에 그들의 포도당 농도를 결정하기 위해 그들의 혈액을 샘플링하고 검사할 수 있게 하기 위해서 위에 기재된 원리를 사용하여 간헐적 포도당 측정기 또는 지속적 포도당 모니터 형태의 포도당 측정기(glucose meter)가 개발되었다. 생성된 포도당 전류가 포도당 측정기에 의해 검출되고, 간단한 수학 공식을 통해 검사 전류를 포도당 농도와 관련시키는 알고리즘을 사용하여 포도당 농도 판독치로 변환된다. 인기 있는 형태의 포도당 측정기에서, 포도당 측정기는 샘플-수용 챔버와, 효소(예컨대, 포도당 산화 효소) 및 매개체(예컨대, 페리시안화물)에 더하여 샘플-수용 챔버 내에 배치되는 적어도 2개의 전극을 포함할 수 있는 (일회용인) 바이오센서와 함께 작동된다. 사용 중, 사용자는 그들의 손가락 또는 다른 편리한 부위를 찔러 출혈을 유발하고, 혈액 샘플을 샘플-수용 챔버로 도입하여, 위에 기재된 화학 반응을 개시한다.
전기화학적 센서를 사용하여 이루어지는 포도당 측정의 경우, 그러한 측정은 혈액 샘플 내의 내인성 및 외인성 물질(간섭 화합물)의 존재에 기인하는 측정 오차에 취약하다. 그러한 간섭 화합물은 2가지 메커니즘을 통해 측정 오차를 발생시킨다. 첫째, 간섭 화합물은 전극 표면에서 직접 산화되어 오차 전류를 발생시킬 수 있다. 둘째, 간섭 화합물은 매개체와 반응하여 오차 전류를 발생시킬 수 있다.
본 출원인은 유체 샘플 내에 존재할 수 있는 간섭 화학 물질에 의해 덜 영향받는 분석물 농도를 결정하기 위해, 주로, 바이오센서에 대한 펄스형 신호 입력을 사용하고 바이오센서로부터 적어도 하나의 특정 출력을 선택함으로써, 분석물 측정기(analyte meter)와 바이오센서에 의한 분석물의 측정의 개선된 정확도를 가능하게 하는 기술의 다양한 실시예를 알게 되었다. 특히, 본 출원인은 샘플을 가진 전기화학적 바이오센서에 양 전위가 인가될 때마다, 샘플이 하기의 3가지 메커니즘을 통해 전류 응답을 생성하는 것을 알게 되었다: (1) 효소 반응에 기인하는 적합한 환원된 수용체(예컨대, 페로시안화물)의 산화를 통해 분석물 신호가 생성되고; (2) 혈액 내의 간섭 화합물에 의한 수용체의 환원에 기인하는 환원된 수용체의 산화를 통해 간섭 신호가 생성되며; (3) 혈액 내의 간섭 화합물의 직접 산화를 통해 간섭 신호가 생성된다. 반면에, 양 전위에 이어서 음 전위가 샘플에 인가되는 경우에, 샘플은 하기의 2가지 메커니즘을 통해 전류 응답을 생성한다: (1) 음의 펄스 동안 양의 펄스가 다시 그의 원래 형태로(예컨대, 페로시안화물로) 환원되는 동안에 환원된 수용체(예컨대, 페리시안화물)의 산화된 형태가 생성되고; (2) 임의의 전기화학적 가역 간섭 화합물이 다시 그들의 초기 형태로 환원된다. 본 출원인은 임의의 전기화학적 비가역 간섭 화합물이 다시 그들의 초기 형태로 환원되지 않을 것이며, 따라서 후속 펄스에 대한 임의의 간섭 신호에 기여하지 않을 수 있을 것임에 주목한다. 따라서, 혈액 내의 전기화학적 비가역 간섭 화합물의 직접 산화에 기인하는 간섭 신호가 감소될 것이다. 따라서, 초기 음의 펄스 및 후속 양의 펄스 둘 모두 동안에 측정된 전류 응답은 전기화학적 비가역 간섭 화합물로부터 감소된 기여를 가질 것이다. 위의 논의로부터, 양 및 음의 전압 펄스 둘 모두를 포함하는 '펄스형' 파형의 경우에, 초기 또는 후속 음의 펄스의 인가에 기인하는 전류 응답을 사용하여 이루어지는 분석물 결정 또는 음의 펄스에 후속하여 인가되는 양의 펄스의 인가에 기인하는 전류 응답을 사용하여 이루어지는 분석물 결정, 혈액 샘플 내의 비가역적 전기화학적 활성 간섭 화합물의 존재로 인한 오차 전류, 및 그에 따른 분석물 결정의 측정 오차가 단일 양의 전압 펄스의 인가에 기인하는 전류 응답을 사용하여 이루어지는 분석물 결정의 경우의 그것에 대해 '펄스형' 파형의 경우에 감소될 것임을 알게 된다.
위의 발견에 기초하여, 본 출원인은, 일 태양에서, 바이오센서와 분석물 측정기를 포함하는 분석물 측정 시스템(analyte measurement system)을 고안하였다. 바이오센서는 적어도 2개의 전극들을 갖고, 적어도 2개의 전극들에 근접하게 시약이 배치된다. 분석물 측정기는 전원 장치와 데이터의 저장을 위한 메모리 및 마이크로프로세서를 포함한다. 마이크로프로세서는 전원 장치와 메모리 및 바이오센서에 결합된다. 마이크로프로세서는 양 및 음의 전기 펄스들을, 복수의 양의 전기 펄스들을 가진 시퀀스로 적어도 2개의 전극들에 인가하되, 적어도 하나의 양의 전기 펄스의 전압이 적어도 하나의 별개의 구간 동안에 대체로 일정한 크기에 있고, 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 전압이 적어도 하나의 별개의 구간 동안에 대체로 일정한 크기에 있는, 시퀀스로 인가하고; 첫 번째 전기 펄스와는 다른 복수의 전기 펄스들 각각에 대해 적어도 2개의 전극들로부터 미리결정된 시간 주기에 걸쳐 적어도 하나의 전류 출력을 획득하고; 적어도 하나의 전류 출력에 기초하여 분석물 농도를 계산함으로써, 생리학적 샘플 내의 분석물 농도를 결정하도록 구성된다.
제2 태양에서, 바이오센서와 분석물 측정기를 포함하는 분석물 측정 시스템이 제공된다. 바이오센서는 적어도 2개의 전극들을 갖고, 적어도 2개의 전극들에 근접하게 시약이 배치된다. 분석물 측정기는 전원 장치와 데이터의 저장을 위한 메모리 및 마이크로프로세서를 포함한다. 마이크로프로세서는 전원 장치와 메모리 및 바이오센서에 결합된다. 마이크로프로세서는 양 및 음의 전기 펄스들을, 다수의 전기 펄스들을 가진 시퀀스로 적어도 2개의 전극들에 인가하되, 전기 펄스들이 별개의 구간들에 걸쳐 인가되고, 각각의 구간 동안에, 양의 전기 펄스들 각각의 전압이 대체로 일정한 크기에 있으며, 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 전압이 대체로 일정한 크기에 있는, 시퀀스로 인가하고; 첫 번째 양의 펄스와는 다른 시퀀스 내의 적어도 하나의 양의 전기 펄스의 인가로 인해 제1 미리결정된 시간 주기 각각에 대해 적어도 2개의 전극들로부터 적어도 제1 전류 출력을 획득하고; 시퀀스 내의 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 인가로 인해 제2 미리결정된 시간 주기 각각에 대해 적어도 2개의 전극들로부터 적어도 제2 전류 출력을 획득하고; 제1 및 제2 전류 출력들 중 적어도 하나에 기초하여 분석물 농도를 계산함으로써, 생리학적 샘플 내의 분석물 농도를 결정하도록 구성된다.
제3 태양에서, 분석물 측정기와 바이오센서로 생리학적 샘플 내의 분석물 농도를 결정하는 방법이 제공된다. 측정기는 전원 장치와 메모리에 결합되는 마이크로프로세서를 갖는다. 바이오센서는 적어도 2개의 전극 상에 배치되는 시약을 갖는다. 방법은 하기 단계에 의해 달성될 수 있다: 바이오센서의 적어도 2개의 전극들에 근접한 시약 상에 생리학적 유체 샘플을 침착시키는 단계; 복수의 양 및 음의 전기 펄스들을, 복수의 양의 전기 펄스들을 가진 시퀀스로 적어도 2개의 전극들에 인가하되, 양의 전기 펄스가 시퀀스 내의 첫 번째이고 적어도 하나의 양의 전기 펄스가 시퀀스 내의 마지막에서 두 번째 펄스인, 시퀀스로 인가하는 단계로서, 복수의 양의 전기 펄스들을 별개의 시간 구간들에 걸쳐 구동시키는 단계로서, 각각의 구간 동안에, 양의 전기 펄스들 각각의 전압이 대체로 일정한 크기에 있는, 상기 구동시키는 단계, 및 적어도 하나의 음의 전기 펄스를 적어도 하나의 별개의 시간 구간에 걸쳐 구동시키는 단계로서, 적어도 하나의 별개의 구간 동안에, 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 전압이 대체로 일정한 크기에 있는, 상기 구동시키는 단계를 포함하는, 상기 인가하는 단계; 시퀀스 내의 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 인가로 인해 적어도 2개의 전극들로부터 제1 미리결정된 지속 시간에 걸쳐 제1 전류 출력을 측정하는 단계; 시퀀스 내의 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 인가로 인해 적어도 2개의 전극들로부터 제2 미리결정된 시간 주기에 걸쳐 제2 전류 출력을 측정하는 단계; 제1 및 제2 전류 출력들 중 적어도 하나에 기초하여 분석물 농도를 결정하는 단계; 및 상기 결정하는 단계로부터의 분석물 농도를 통지하는 단계.
위의 태양들 각각에서, 하기의 특징들 각각이 단독으로 또는 본 명세서에 설명된 다른 특징들과 조합되어 이용될 수 있다. 예를 들어, 바이오센서는 적어도 2개의 전극들이 그 상에 배치되는 기판을 포함할 수 있고, 적어도 2개의 전극들은 3개의 전극들을 포함할 수 있으며, 3개 중 하나는 기준 전극을 포함하고 3개 중 2개는 작동 전극들이며; 적어도 하나의 전류 출력은 마지막 전기 펄스의 음의 전류 출력일 수 있고; 마이크로프로세서는 하기의 형태의 방정식으로 분석물 농도를 계산하도록 구성된다:
여기서
I N 은 시퀀스의 마지막 전기 펄스로부터의 음의 전류 출력일 수 있고;
기울기(Slope)는 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치(batch)의 교정 검사(calibration testing)로부터 획득된 값일 수 있으며;
절편(Intercept)은 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값일 수 있음.
대안적으로, 마이크로프로세서는 하기의 형태의 방정식으로 분석물 농도를 계산하도록 구성된다:
여기서
IE는 제1 전류 출력 I P 및 제2 전류 출력 I N 의 평균일 수 있고;
I P 는 첫 번째 양의 펄스와는 다른 각각의 양의 펄스로부터 측정된 제1 출력 전류들의 평균 전류 출력 또는 적어도 하나의 전류 출력일 수 있으며;
I N 은 시퀀스 내의 각각의 음의 펄스로부터 측정된 제2 출력 전류들의 평균 전류 출력 또는 적어도 하나의 전류 출력일 수 있고;
기울기는 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값일 수 있으며;
절편은 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값일 수 있음.
역시, 하기의 특징들 각각이 이용될 수 있다. 예를 들어, 제1 출력 전류들 및 제2 출력 전류들 각각은 k개의 펄스들 각각 내에서 미리결정된 시간에 측정되는 출력 전류일 수 있고; 제1 출력 전류들 각각은 k개의 펄스들의 시퀀스 내의 각각의 펄스 동안에 미리결정된 지속 시간에 걸친 양의 출력 전류들의 합일 수 있으며; 제2 출력 전류들 각각은 k개의 펄스들의 시퀀스의 각각의 펄스 동안에 미리결정된 지속 시간에 걸친 음의 출력 전류들의 합일 수 있고; k는 적어도 2의 임의의 정수일 수 있으며; 마이크로프로세서는 하기의 형태의 방정식으로 분석물 농도를 계산하도록 구성된다:
여기서
I P 는 시퀀스 내의 첫 번째 양의 전기 펄스와는 다른 시퀀스의 양의 전기 펄스로부터 측정된 출력 전류들의 평균일 수 있고;
기울기는 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값일 수 있으며;
절편은 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값일 수 있음.
또한, 하기의 특징들 각각이 단독으로 또는 다른 특징들과 조합되어 이용될 수 있다: 분석물 농도는 분석물 농도들 GP 및 GN의 합의 평균일 수 있고; 제1 전류는 k개의 펄스들의 시퀀스의 각각의 펄스 내에서 제1 미리결정된 시간 주기에 걸친 전류 출력들의 평균일 수 있으며; 제1 전류는 k개의 펄스들의 시퀀스의 각각의 펄스 내에서 제1 미리결정된 시간 주기에 걸친 전류 출력들의 합일 수 있고; 제2 전류는 k개의 펄스들의 시퀀스의 각각의 펄스 내에서 제2 미리결정된 시간 주기에 걸친 전류 출력들의 평균일 수 있으며; 제2 전류는 k개의 펄스들의 시퀀스의 각각의 펄스 내에서 제2 미리결정된 시간 주기에 걸친 전류 출력들의 합일 수 있고; 제1 및 제2 미리결정된 시간 주기들 각각은 대략 동일한 지속 시간일 수 있으며; 제1 미리결정된 시간 주기는 약 200 밀리초일 수 있고, 제2 미리결정된 시간 주기는 약 200 밀리초일 수 있으며; 전기 펄스들의 시퀀스는 약 4개의 전기 펄스들일 수 있고; 전기 펄스들의 시퀀스는 약 6개의 전기 펄스들일 수 있으며; 전기 펄스들의 시퀀스는 약 10개의 전기 펄스들일 수 있고; 양의 전기 펄스의 크기는 약 400 밀리볼트일 수 있으며, 음의 전기 펄스의 크기는 약 마이너스 400 밀리볼트일 수 있고; 양의 전기 펄스의 지속 시간은 대략 약 0.5초 내지 약 5초의 임의의 지속 시간일 수 있으며; 음의 전기 펄스의 지속 시간은 대략 약 0.5초 내지 약 5초의 임의의 지속 시간일 수 있다.
먼저 간략하게 기술된 첨부 도면과 관련한 본 발명의 예시적인 실시예의 하기의 보다 상세한 설명을 참조하여 고려할 때, 이들 및 다른 실시예, 특징 및 이점이 당업자에게 명백하게 될 것이다.
본 명세서에 포함되고 이러한 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 현재 바람직한 실시예들을 예시하고, 위에서 제공된 전반적인 설명 및 아래 제공되는 상세한 설명과 함께, 본 발명의 특징을 설명하는 역할을 한다(여기서, 동일한 도면 부호는 동일한 요소를 나타냄).
도 1은 분석물 측정 시스템을 예시하는 도면.
도 2는 측정기(200)의 구성요소를 간략화된 개략적인 형태로 예시하는 도면.
도 3a는 도 1의 시스템의 바이오센서(100)를 예시하는 도면.
도 3b는 도 1의 시스템을 위한 대안적인 바이오센서(100')를 예시하는 도면.
도 4a는 알려진 시스템의 인가된 전위에 대한 시간의 그래프를 예시하는 도면.
도 4b는 알려진 시스템의 바이오센서로부터의 출력 전류에 대한 시간의 그래프를 예시하는 도면.
도 5a는 바람직한 실시예의 바이오센서 내로 도입되는 4개의 전기 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 5b는 도 5a의 입력 펄스에 기인하는 바이오센서로부터의 4개의 대응하는 출력 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 6a는 바람직한 실시예의 바이오센서 내로 도입되는 6개의 전기 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 6b는 도 6a의 입력 펄스에 기인하는 도 5a의 입력 펄스에 기인하는 바이오센서로부터의 6개의 대응하는 출력 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 7a는 바람직한 실시예의 바이오센서 내로 도입되는, 도 5a의 펄스와 유사하지만 더 긴 지속 시간을 갖는 4개의 전기 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 7b는 도 7a의 입력 펄스에 기인하는 바이오센서로부터의 4개의 대응하는 출력 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 8a는 바람직한 실시예의 바이오센서 내로 도입되는 10개의 전기 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 8b는 도 8a의 10개의 입력 펄스에 기인하는 바이오센서로부터의 10개의 대응하는 출력 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 9a 내지 도 9d는 본 명세서에 개시된 기술에 사용될 수 있는 다른 펄싱 파형을 예시하는 도면.
도 10a 및 도 10b는 요산이 측정 샘플에 간섭물로서 첨가될 때 바이어스(bias)의 감소를 예시하는 도면.
도 11 내지 도 13은 알려진 시스템 및 기준 데이터와 비교하여 본 출원인의 발명의 기술을 사용하는 동안 다른 간섭물(예컨대, 도파민, 아세트아미노펜 또는 아스코르브산)이 측정 샘플에 첨가될 때 바이어스의 감소를 예시하는 도면.
도 14는 본 명세서에 개시된 기술에 따른 포도당 농도를 결정하는 방법에 대한 논리 다이어그램을 예시하는 도면.
도 1은 분석물 측정 시스템을 예시하는 도면.
도 2는 측정기(200)의 구성요소를 간략화된 개략적인 형태로 예시하는 도면.
도 3a는 도 1의 시스템의 바이오센서(100)를 예시하는 도면.
도 3b는 도 1의 시스템을 위한 대안적인 바이오센서(100')를 예시하는 도면.
도 4a는 알려진 시스템의 인가된 전위에 대한 시간의 그래프를 예시하는 도면.
도 4b는 알려진 시스템의 바이오센서로부터의 출력 전류에 대한 시간의 그래프를 예시하는 도면.
도 5a는 바람직한 실시예의 바이오센서 내로 도입되는 4개의 전기 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 5b는 도 5a의 입력 펄스에 기인하는 바이오센서로부터의 4개의 대응하는 출력 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 6a는 바람직한 실시예의 바이오센서 내로 도입되는 6개의 전기 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 6b는 도 6a의 입력 펄스에 기인하는 도 5a의 입력 펄스에 기인하는 바이오센서로부터의 6개의 대응하는 출력 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 7a는 바람직한 실시예의 바이오센서 내로 도입되는, 도 5a의 펄스와 유사하지만 더 긴 지속 시간을 갖는 4개의 전기 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 7b는 도 7a의 입력 펄스에 기인하는 바이오센서로부터의 4개의 대응하는 출력 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 8a는 바람직한 실시예의 바이오센서 내로 도입되는 10개의 전기 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 8b는 도 8a의 10개의 입력 펄스에 기인하는 바이오센서로부터의 10개의 대응하는 출력 펄스의 그래프를 예시하는 도면.
도 9a 내지 도 9d는 본 명세서에 개시된 기술에 사용될 수 있는 다른 펄싱 파형을 예시하는 도면.
도 10a 및 도 10b는 요산이 측정 샘플에 간섭물로서 첨가될 때 바이어스(bias)의 감소를 예시하는 도면.
도 11 내지 도 13은 알려진 시스템 및 기준 데이터와 비교하여 본 출원인의 발명의 기술을 사용하는 동안 다른 간섭물(예컨대, 도파민, 아세트아미노펜 또는 아스코르브산)이 측정 샘플에 첨가될 때 바이어스의 감소를 예시하는 도면.
도 14는 본 명세서에 개시된 기술에 따른 포도당 농도를 결정하는 방법에 대한 논리 다이어그램을 예시하는 도면.
하기의 상세한 설명은 상이한 도면들에서 동일한 요소가 동일한 도면 부호로 표기되는 도면들을 참조하여 이해되어야 한다. 반드시 축척대로 도시된 것이 아닌 도면은 선택된 실시예를 도시하고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 원리를 제한이 아닌 예로서 예시한다. 이러한 설명은 명백하게 당업자가 본 발명을 제조 및 사용하는 것을 가능하게 할 것이고, 현재 본 발명을 수행하는 최선의 모드로 여겨지는 것을 비롯한, 본 발명의 몇몇 실시예, 개작, 변형, 대안 및 사용을 기술한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 수치 값 또는 범위에 대한 용어 "약" 또는 "대략"은 구성요소들의 일부 또는 집합체가 본 명세서에 기술된 바와 같은 그의 의도된 목적으로 기능하게 하는 적합한 치수 공차(dimensional tolerance)를 나타낸다. 또한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "환자", "수용자(host)" 및 "대상(subject)"은 임의의 사람 또는 동물 대상을 지칭하며, 본 시스템 또는 방법을 사람에 대한 사용으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 사람 환자에 대한 본 발명의 사용이 바람직한 실시예를 나타낸다.
도 1은 본 명세서에 예시되고 설명된 방법 및 기술에 의해 제조된 바이오센서로 개인의 혈액 내의 분석물 수준을 검사하기 위한 분석물 측정기(200)를 예시한다. 분석물 측정기(200)는 데이터의 입력, 메뉴의 탐색, 및 명령의 실행을 위한, 버튼의 형태일 수 있는, 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214)를 포함할 수 있다. 데이터는 분석물 농도를 나타내는 값, 및/또는 개인의 일상적인 생활 방식에 관련된 정보를 포함할 수 있다. 일상적인 생활 방식에 관련된 정보는 개인의 음식물 섭취, 약물 사용, 건강 검진의 발생, 일반적인 건강 상태 및 운동 수준을 포함할 수 있다. 분석물 측정기(200)는 또한 측정된 분석물 수준을 보고하는 데 그리고 생활 방식 관련 정보의 입력을 용이하게 하는 데 사용될 수 있는 디스플레이(204)를 포함할 수 있다.
분석물 측정기(200)는 제1 사용자 인터페이스 입력부(206), 제2 사용자 인터페이스 입력부(210), 및 제3 사용자 인터페이스 입력부(214)를 포함할 수 있다. 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214)는 검사 장치 내에 저장된 데이터의 입력 및 분석을 용이하게 하여, 사용자가 디스플레이(204) 상에 디스플레이된 사용자 인터페이스를 통해 탐색하는 것을 가능하게 한다. 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214)는, 사용자 인터페이스 입력부를 디스플레이(204) 상의 캐릭터에 상관시키는 것을 돕는 제1 마킹(208), 제2 마킹(212), 및 제3 마킹(216)을 포함한다.
분석물 측정기(200)는 바이오센서(100)를 스트립 포트 커넥터(220) 내로 삽입함으로써, 제1 사용자 인터페이스 입력부(206)를 누르고 잠시 유지함으로써, 또는 데이터 포트(218)에 걸친 데이터 트래픽의 검출에 의해 켜질 수 있다. 분석물 측정기(200)는 바이오센서(100)를 제거함으로써, 제1 사용자 인터페이스 입력부(206)를 누르고 잠시 유지함으로써, 주 메뉴 스크린으로부터 측정기 꺼짐 옵션을 탐색하여 선택함으로써, 또는 미리결정된 시간 동안 어떠한 버튼도 누르지 않음으로써 꺼질 수 있다. 디스플레이(104)는 선택적으로 백라이트(backlight)를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 분석물 측정기(200)는, 제1 바이오센서 배치(batch)로부터 제2 바이오센서 배치로 전환될 때, 임의의 외부 소스로부터, 예를 들어 교정 입력을 수신하지 않도록 구성될 수 있다. 따라서, 예시적인 일 실시예에서, 측정기는 사용자 인터페이스(예컨대, 입력부(206, 210, 214)), 삽입된 검사 스트립, 별개의 코드 키(code key) 또는 코드 스트립(code strip), 데이터 포트(218)와 같은 외부 소스로부터 교정 입력을 수신하지 않도록 구성된다. 그러한 교정 입력은 바이오센서 배치들 모두가 실질적으로 균일한 교정 특성을 가질 때 필요하지 않다. 교정 입력은 특정 바이오센서 배치로 인한 일 세트의 값들일 수 있다. 예를 들어, 교정 입력은 특정 바이오센서 배치에 대한 배치 기울기 및 배치 절편 값을 포함할 수 있다. 배치 기울기 및 절편 값과 같은 교정 입력은 후술될 바와 같이 측정기 내에 사전설정될 수 있다.
도 2를 참조하면, 분석물 측정기(200)의 예시적인 내부 레이아웃이 도시되어 있다. 분석물 측정기(200)는, 본 명세서에 기술되고 예시된 일부 실시예에서 32-비트 RISC 마이크로컨트롤러인 프로세서(300)를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기술되고 예시된 바람직한 실시예에서, 프로세서(300)는 바람직하게는 미국 텍사스주 댈러스 소재의 텍사스 인스트루먼츠(Texas Instruments)에 의해 제조된 초저전력 마이크로컨트롤러의 MSP 430 계열로부터 선택된다. 프로세서는, 본 명세서에 기술되고 예시된 일부 실시예에서 EEPROM인 메모리(302)에 I/O 포트(314)를 통해 양방향으로 접속될 수 있다. 데이터 포트(218), 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214), 및 디스플레이 드라이버(320)가 또한 I/O 포트(214)를 통해 프로세서(300)에 접속된다. 데이터 포트(218)는 프로세서(300)에 접속될 수 있어서, 메모리(302)와 외부 장치, 예를 들어 개인용 컴퓨터 사이에서의 데이터의 전송을 가능하게 한다. 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214)는 프로세서(300)에 직접 접속된다. 프로세서(300)는 디스플레이 드라이버(320)를 통해 디스플레이(204)를 제어한다. 분석물 측정기(200)의 제조 동안에, 배치 기울기 및 배치 절편 값과 같은 교정 정보가 메모리(302)에 사전-로딩될 수 있다. 이러한 사전-로딩된 교정 정보는 스트립 포트 커넥터(220)를 통해 스트립으로부터 적합한 신호(예컨대, 전류)를 수신한 때 프로세서(300)에 의해 접근 및 사용되어, 임의의 외부 소스로부터 교정 입력을 수신함이 없이 그 신호 및 교정 정보를 사용해 대응하는 분석물 수준(예컨대, 혈액 분석물 농도)을 계산할 수 있다.
본 명세서에 기술되고 예시된 실시예에서, 분석물 측정기(200)는 스트립 포트 커넥터(220) 내로 삽입된 바이오센서(100)에 적용된 혈액 내의 분석물 수준의 측정에 사용되는 전자 회로를 제공하기 위해, 응용 특정 집적 회로(Application Specific Integrated Circuit, ASIC)(304)를 포함할 수 있다. 아날로그 전압이 아날로그 인터페이스(analog interface)(306)에 의해 ASIC(304)로 또는 그로부터 통과할 수 있다. 아날로그 인터페이스(306)로부터의 아날로그 신호는 A/D 컨버터(316)에 의해 디지털 신호로 변환될 수 있다. 프로세서(300)는 코어(308), ROM(310)(컴퓨터 코드를 포함함), RAM(312), 및 클록(318)을 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 프로세서(300)는 예를 들어 분석물 측정 후 일정 기간 동안과 같은 디스플레이 유닛에 의한 분석물 값의 디스플레이 시에, 단일 입력부를 제외한 사용자 인터페이스 입력부 모두를 불능화(disable)시키도록 구성된다(또는 프로그래밍된다). 대안적인 실시예에서, 프로세서(300)는 디스플레이 유닛에 의한 분석물 값의 디스플레이 시에 단일 입력부를 제외한 사용자 인터페이스 입력부 모두로부터의 임의의 입력을 무시하도록 구성된다(또는 프로그래밍된다).
도 3a는 기판(5) 상에 배치된 7개의 층을 포함할 수 있는 바이오센서(100)의 예시적인 분해 사시도이다. 기판(5) 상에 배치된 7개의 층은 전도성 층(50)(이는 전극 층(50)으로도 지칭될 수 있음), 절연 층(16), 2개의 중첩되는 시약 층(22a, 22b), 접착제 부분(24, 26, 28)을 포함하는 접착제 층(60), 친수성 층(70), 및 상부 층(80)일 수 있다. 바이오센서(100)는 전도성 층(50), 절연 층(16), 시약 층(22), 접착제 층(60)이 예를 들어 스크린-인쇄 공정을 사용해 기판(5) 상에 순차적으로 침착되는 일련의 단계들로 제조될 수 있다. 친수성 층(70)과 상부 층(80)은 롤 스톡(roll stock)으로부터 배치되고 통합된 라미네이트(laminate) 또는 별개의 층들로서 기판(5) 상에 라미네이팅될 수 있다. 바이오센서(100)는 도 3a에 도시된 바와 같이 원위 부분(distal portion)(3) 및 근위 부분(proximal portion)(4)을 갖는다.
바이오센서(100)는 혈액 샘플이 그를 통해 흡인될 수 있는 샘플-수용 챔버(92)를 포함할 수 있다. 샘플-수용 챔버(92)는, 도 3a에 예시된 바와 같이, 근위 단부에 있는 입구 및 바이오센서(100)의 측부 에지에 있는 출구를 포함할 수 있다. 혈액 샘플(94)이 입구에 적용되어, 분석물이 측정될 수 있도록 샘플-수용 챔버(92)를 충전할 수 있다. 도 3a에 예시된 바와 같이, 시약 층(22)에 인접하게 위치된 제1 접착제 패드(24) 및 제2 접착제 패드(26)의 측부 에지들이 각각 샘플-수용 챔버(92)의 벽을 한정한다. 도 3a에 예시된 바와 같이, 샘플-수용 챔버(92)의 저부 부분 또는 "플로어(floor)"는 기판(5), 전도성 층(50), 및 절연 층(16)의 일부분을 포함할 수 있다. 도 3a에 예시된 바와 같이, 샘플-수용 챔버(92)의 상부 부분 또는 "루프(roof)"는 원위 친수성 부분(32)을 포함할 수 있다.
바이오센서(100)의 경우, 도 3a에 예시된 바와 같이, 기판(5)은 후속하여 적용되는 층들을 지지하는 것을 돕기 위한 기초부(foundation)로서 사용될 수 있다. 기판(5)은 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 재료(미쯔비시(Mitsubishi)에 의해 공급되는 호스타판(Hostaphan) PET)와 같은 폴리에스테르 시트의 형태일 수 있다. 기판(5)은, 공칭적으로 두께가 350 마이크로미터이고 폭이 370 밀리미터이며 길이가 대략 60 미터인 롤 형태일 수 있다.
전도성 층은 분석물의 전기화학적 측정을 위해 사용될 수 있는 전극을 형성하기 위해 필요하다. 전도성 층(50)은 기판(5) 상에 스크린-인쇄되는 카본 잉크(carbon ink)로부터 제조될 수 있다. 스크린-인쇄 공정에서, 카본 잉크가 스크린 상에 로딩되고 이어서 스퀴지(squeegee)를 사용하여 스크린을 통해 전사된다. 인쇄된 카본 잉크는 약 140℃의 고온 공기를 사용해 건조될 수 있다. 카본 잉크는 VAGH 수지, 카본 블랙(carbon black), 그래파이트(graphite)(KS15), 및 수지, 카본 및 그래파이트 혼합물을 위한 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 카본 잉크는 카본 잉크 내에서의 약 2.90:1의 카본 블랙:VAGH 수지의 비 및 약 2.62:1의 그래파이트:카본 블랙의 비를 포함할 수 있다.
바이오센서(100)의 경우, 도 3a에 예시된 바와 같이, 전도성 층(50)은 기준 전극(10), 제1 작동 전극(12), 제2 작동 전극(14), 제1 접촉 패드(14), 제2 접촉 패드(15), 기준 접촉 패드(11), 제1 작동 전극 트랙(track)(8), 제2 작동 전극 트랙(9), 기준 전극 트랙(7), 및 스트립 검출 바아(bar)(17)를 포함할 수 있다. 전도성 층은 카본 잉크로부터 형성될 수 있다. 제1 접촉 패드(14), 제2 접촉 패드(15), 및 기준 접촉 패드(11)는 분석물 측정기에 전기 접속하도록 구성될 수 있다. 제1 작동 전극 트랙(8)은 제1 작동 전극(12)으로부터 제1 접촉 패드(14)로의 전기적 연속 경로를 제공한다. 유사하게, 제2 작동 전극 트랙(9)은 제2 작동 전극(14)으로부터 제2 접촉 패드(15)로의 전기적 연속 경로를 제공한다. 유사하게, 기준 전극 트랙(7)은 기준 전극(10)으로부터 기준 접촉 패드(11)로의 전기적 연속 경로를 제공한다. 스트립 검출 바아(17)는 기준 접촉 패드(11)에 전기 접속된다. 도 3a에 예시된 바와 같이, 분석물 측정기는 기준 접촉 패드(11)와 스트립 검출 바아(17) 사이의 연속성을 측정함으로써 바이오센서(100)가 적절하게 삽입되었는지를 검출할 수 있다. 바이오센서(100)의 대안적인 형태가 도 3b에 바이오센서(100')로서 도시되어 있다. 이러한 형태에서, 상부 층(38'), 친수성 필름 층(34') 및 스페이서(spacer)(29)가, 시약 층(22')이 절연 층(16')에 근접하게 배치된 상태로 기판(5)에 장착되기 위한 통합된 조립체를 형성하도록 함께 조합되었다.
도 4a는 예를 들어 포도당과 같은 분석물을, 예를 들어 포도당 측정기와 같은 적합한 분석물 측정기와, 예를 들어 포도당 검사 스트립과 같은 적합한 바이오센서로 측정하기 위한 알려진 분석물 측정 기술의 예시적인 차트이다. 이러한 예시적인 시스템에서, 검사 전압이 바이오센서(100)에 인가된다. 유체 샘플이 바이오센서(100)에 적용되기 전에, 분석물 측정기(200)는 약 400 밀리볼트의 검사 전압 VT1이 제2 작동 전극(14)과 기준 전극(10) 사이에 인가되는 유체 검출 모드에 있다. 바람직하게는, 약 400 밀리볼트의 제2 검사 전압 VT2가 제1 작동 전극(12)과 기준 전극(10) 사이에 동시에 인가된다. 대안적으로, 제2 검사 전압은 또한 제1 검사 전압을 인가하는 시간 구간이 제2 검사 전압을 인가하는 시간 구간과 중첩하도록 동시에 인가될 수 있다. 분석물 측정기는 생리학적 유체의 검출 전에 유체 검출 시간 구간 동안에 유체 검출 모드에 있을 수 있다. 유체 검출 모드에서, 분석물 측정기(200)는 유체가 제2 작동 전극(14) 및 기준 전극(10)을 습윤시키도록 유체가 바이오센서(100)에 적용되는 때를 결정한다. 일단 분석물 측정기(200)가 예를 들어 제2 작동 전극(14)에서의 측정된 검사 전류의 충분한 증가 때문에 생리학적 유체가 적용되었음을 인식하면, 분석물 측정기(200)는 이러한 이른바 시작 시간에서 "0"으로서 제로 제2 마커(zero second marker)를 할당하고, 검사 시간 구간 T1을 시작한다. 검사 시간 구간 T1의 완료시, 검사 전압은 제거된다. 간략함을 위해, 도 4a는 바이오센서(100)에 인가된 제1 검사 전압 VT1만을 도시한다.
이하에서는, 도 4a의 검사 전압이 알려진 바이오센서(100)에 인가된 때 측정되는 기지의 과도 전류 출력(즉, 도 4b의 시간의 함수로서의 마이크로암페어 단위의 측정된 전류 응답)으로부터 포도당 농도가 결정되는 방법이 설명된다.
도 4a에서, 바이오센서(100)에 인가되는 검사 전압은 일반적으로 약 +100 밀리볼트 내지 약 +600 밀리볼트이다. 전극이 카본 잉크를 포함하고 매개체가 페리시안화물이며 당해 분석물이 포도당인 일 실시예에서, 검사 전압은 약 +400 밀리볼트이다. 다른 분석물, 매개체 및 전극 재료 조합은 상이한 검사 전압을 필요로 할 것이다. 검사 전압(402)의 지속 시간은 일반적으로 반응 기간 후 약 2 내지 약 4초이며, 전형적으로 반응 기간 후 약 3초이다. 전형적으로, 시간 T1은 샘플이 바이오센서의 전극 상에서 검출된 때의 시점에서의 시간에 대해 측정된다. 전압 VT1이 도 4a에서 T1의 지속 시간 동안 유지됨에 따라, 제1 작동 전극에 대한 과도 전류(402)가 제로 시간에서 시작하여 생성된다(그리고 마찬가지로 추가의 전극에 대한 과도 전류가 또한 제로 시간에 대해 생성될 수 있음). 과도 전류(402)는 피크 시간 Tp에 근접하여 최고치까지 증가하고, 이 피크 시간에서 전류는 제로 시간 후 대략 5초까지 완만하게 감소한다. 점(406)에서, 작동 전극에 대한 전류 값 "Ig"가 측정된다. 바이오센서가 하나 초과의 작동 전극을 포함하기 때문에, 과도 전류(402) 외에 복수의 과도 전류가 바이오센서에 의해 제공될 수 있다. 하나 초과의 작동 전극이 있는 경우에, 샘플링 시간 Te에서의 전류 출력 Ig가 합산되어, 포도당 농도를 결정하기 위해 사용될 수 있는 출력 전류를 도출한다. 일 실시예에서, 시간 Te가 시간 Tp에서의 피크 전류 출력으로부터 소정 간격을 둔 단일 시점(또는 시점의 범위)이도록 선택되는 것에 유의한다. 대안적으로, 시간 Te는 검사 시퀀스의 시작 시간 0으로부터의 고정된 시점일 수 있다. 또 다른 대안에서, 시간 Te는 샘플의 적어도 하나의 물리적 특성과 상관되는 테이블로부터 선택되는 시점일 수 있다. 이러한 가변 검사 시간의 세부 사항이 미국 가특허 출원, 즉 대리인 문서 번호 DDI5220USPSP인 2011년 12월 29일자로 출원된 제61/581,087호; 대리인 문서 번호 DDI5220USPSP1인 2011년 12월 29일자로 출원된 제61/581,089호; 대리인 문서 번호 DDI5220USPSP2인 2011년 12월 29일자로 출원된 제61/581,099호; 및 대리인 문서 번호 DDI5220USPSP인 2011년 12월 29일자로 출원된 제61/581,100호에 도시되고 기술되어 있으며, 이들 출원은 이로써 본 출원에 참고로 포함된다.
특정 바이오센서(100)에 대한 교정 코드 오프셋 및 기울기의 지식으로부터, 포도당 농도가 계산될 수 있다. "절편"과 "기울기"는 검사 스트립들의 배치로부터 교정 데이터를 측정함으로써 획득되는 값이다. 전형적으로 약 1500개의 스트립이 로트 또는 배치로부터 무작위로 선택된다. 공여자로부터의 체액이 다양한 분석물 수준, 전형적으로 6개의 상이한 포도당 농도로 스파이킹된다(spiked). 전형적으로, 12명의 상이한 공여자로부터의 혈액이 6개의 수준 각각으로 스파이킹된다. 동일한 공여자 및 수준으로부터의 혈액이 8개의 스트립에 제공되어, 그 로트에 대해 총 12 × 6 × 8 = 576회의 검사가 수행된다. 이들은 옐로우 스프링스 인스트루먼트(Yellow Springs Instrument, YSI)와 같은 표준 실험실 분석기를 사용해 이들을 측정함으로써 실제 분석물 수준(예컨대, 혈당 농도)에 대해 벤치마킹된다. 측정된 포도당 농도의 그래프가 실제 포도당 농도에 대해 플로팅된다(또는 측정된 전류 대 YSI 전류). 측정된 포도당 농도의 그래프를 실제 포도당 농도에 대해 플로팅되고(또는 측정된 전류 대 YSI 전류), 공식 y = mx+c가 이 그래프에 최소 제곱 피팅되어 로트 또는 배치로부터의 나머지 스트립에 대한 배치 기울기 m 및 배치 절편 c에 대한 값을 제공한다.
바이오센서(100)(도 3a)에 대한 분석물 계산(예컨대, 포도당)의 예로서, 도 4b에서, 제1 작동 전극에 대한 412에서의 샘플링된 전류 값이 1600 마이크로암페어인 반면, 제2 작동 전극에 대한 412에서의 전류 값이 1400 마이크로암페어이고, 바이오센서의 교정 코드에 대해 절편이 500 마이크로암페어이고 기울기가 18 마이크로암페어/mg/dL인 것으로 가정된다. 포도당 농도 G가 그 후 하기와 같이 수학식 3으로부터 결정될 수 있다:
[수학식 3]
G= [(Ig)-절편]/기울기
여기서
Ig는 전극으로부터 측정된 전류(도 4b) 또는 전극으로부터 측정된 전류의 합이고;
기울기는 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값이며;
절편은 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값임.
수학식 3으로부터 G = [(1600+1400)-500]/18이며, 따라서 G = 143.33 나노암페어 ~ 143 mg/dL이다.
측정기(200)의 전기 회로의 오차 또는 지연 시간을 처리하기 위해 소정 오프셋이 각각의 작동 전극의 전류 값에 제공될 수 있는 것에 유의하여야 한다. 결과가 예를 들어 약 20℃의 실온과 같은 기준 온도로 교정되는 것을 보장하기 위해 온도 보상이 또한 이용될 수 있다.
본 출원인은 "간섭물"을 갖는 혈액 샘플에 대해, 이들 간섭물 왜곡(interferent skewing)(또는 당업계에서, "바이어싱(biasing)")에 의해 덜 영향받는 포도당 측정치가 획득될 수 있는 것을 알게 되었고, 이 포도당 측정치는 그의 YSI 실험실의 값으로부터 벗어난다. 본 출원인의 접근법은 비가역적 전기화학적 활성 간섭 화합물의 산화에 기인하는 오차 전류의 감소에 대한 알려진 접근법에 비해 유리하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "간섭물"은 예를 들어 요산, 아세트아미노펜, 도파민, 아스코르브산 등과 같은, 생물학적 시스템 내에서의 생화학 반응의 결과이고 생리학적 유체 샘플에 내재되지 않은 물질을 가리킨다.
알려진 접근법에서, 간섭물의 왜곡 효과는 전용 전극에서 그러한 전류를 직접 측정하고 그러한 측정된 전류를 사용하여 최종 포도당 측정치에 교정을 적용함으로써 감소될 수 있다. 알려진 접근법은 추가의 전극이 스트립 상에 존재하는 것을 필요로 한다. 그러한 추가의 전극의 존재는 더 큰 검사 챔버를 필요로 하며, 이는 이어서 더 큰 샘플 체적을 필요로 한다. 따라서, 전압 펄싱의 본 출원인의 기술은 직접 측정 및 교정의 접근법에 대한 검사 챔버의 체적 요건을 감소시킨다.
구체적으로, 본 출원인의 새로운 기술은 지금까지 새롭고 명백하지 않았던 본 출원인에 의해 발견된 방식으로 적어도 2개의 전극에 복수의 양 및 음의 전기 펄스를 인가함으로써 생리학적 샘플 내의 포도당 농도를 결정하는 것을 수반한다. 도 5a에 도시된 바와 같이, 입력 전압(500)이 별개의 시간 구간에서 양 및 음의 펄스(502, 504, 506, 508)의 시퀀스(500)의 형태로 제공된다. 각각의 양의 펄스(예컨대, 502, 506)는 이격된 구간 "d"에 걸쳐 인가되고, 각각의 구간 "d" 동안에, 양의 전기 펄스 각각의 전압이 대체로 일정한 크기로 유지된다. 구간은 약 0.2초 내지 약 6초일 수 있다. 각각의 음의 펄스(예컨대, 504)는 이격된 구간 "d"에서 양의 펄스들 사이에 인가된다. 적어도 하나의 별개의 구간 "d" 동안에, 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 전압이 대체로 일정한 크기에 있다. 음의 펄스(504)는 약 0.2초 내지 약 6초일 수 있는 구간 동안에 대체로 일정한 크기로 유지될 수 있다. 양 및 음의 펄스 각각은 교번하는 시퀀스로 있고, 제1 펄스는 제1 극성을 가질 수 있으며 제2 펄스는 반대 극성을 가질 수 있다. 바람직한 실시예에서, 제1 극성은 양의 극성일 수 있고, 양 및 음의 전기 펄스는 적어도 2개의 전극에 시퀀스로 인가된다.
본 출원인의 접근법에서, 복수의 양의 전기 펄스는 펄스의 시퀀스 내의 첫 번째와 마지막에서 두 번째 펄스(예컨대, 502와 506)를 포함할 수 있다. 펄스의 시퀀스 내의 마지막 양의 펄스 바로 앞에 있는 적어도 하나의 음의 전기 펄스(예컨대, 504)가 있다. 마지막 펄스는 바람직하게는 음의 펄스(예컨대, 508)이다. 양의 전기 펄스의 전압이 각각의 구간 동안에 대체로 일정한 크기로 유지되는 별개의 이격된 시간-방식(time-wise) 구간에 걸쳐 복수의 양의 전기 펄스가 인가되는 것에 유의한다. 음의 전기 펄스의 전압이 각각의 구간 동안에 대체로 일정한 크기로 유지되는 적어도 하나의 별개의 시간 구간에 걸쳐 적어도 하나의 음의 전기 펄스, 예를 들어 음의 펄스(504 또는 508)(도 5a)가 인가된다.
예시적인 도 5b를 참조하면, 바이오센서에 인가된(도 5a에서) 펄스 각각은 바이오센서 내의 분석물(이 경우에 포도당)과 시약이 각각의 입력 펄스(도 5a)의 시작 시에 대응하는 출력 펄스 피크(512a, 512b, 512c, 512d)를 가진 출력 펄스(510)(과도 출력 파형을 도시한 도 5b에서)를 제공하게 할 것이다. 과도 출력(510)은 여기서 시간에 따른 전류 출력으로 표현되고, 여기서 과도 전류 각각이 각각의 피크(512a, 512b, 512c, 512d)로부터 감쇠하고 있는 수개의 감쇠 과도 전류(510a, 510b, 510c, 510d)로 도시된다. 특히, 시스템은 전기 펄스(502, 504, 506)의 시퀀스(500) 내의 첫 번째 펄스(502)와는 다른 적어도 하나의 전기 펄스의 인가로 인해 바이오센서의 적어도 2개의 전극으로부터 전류 출력 I P 를 획득한다(예컨대, 과도 전류를 샘플링하거나 측정함으로써). Tp2의 시점으로부터 감쇠 과도 전류의 종료 또는 다음 펄스의 시작까지의 출력 전류의 평균 또는 합인 전류 출력 I P 가 시간 Tp2에서 측정될 수 있다(도 5b). 시스템은 또한 펄스(502, 504, 506, 508)의 시퀀스에서 시간 T N1 에서의 제1 음의 펄스(504)(도 5a)의 인가로 인한 바이오센서로부터의 출력 전류 I N1 을 그리고 시간 T N2 에서의 마지막 전기 펄스(예컨대, 펄스(508))의 인가로 인한 다른 출력 전류 I N2 를 획득한다. 출력 전류 I N1 과 I N2 의 합(또는 대안적으로 평균)이 전류 출력 I N 으로 지칭될 수 있다. 출력 전류 I N1 과 I N2 각각이 각각의 시간 T N1 과 T N2 에서 측정될 수 있는 것에 주목한다. 대안적으로, 그의 지속 시간이 여기서 양방향 화살표로 도시된, T N1 과 T N2 의 각각의 시점 각각으로부터 감쇠 과도 전류의 종료 T NE (또는 다음 펄스의 시작)까지의 출력 전류의 평균 또는 합.
시스템은 하기의 형태의 수학식 4의 제1 및 제2 전류 출력 I P 와 I N 으로 포도당 농도를 결정할 수 있다:
[수학식 4]
여기서
IE는 제1 전류 출력 I P 와 제2 전류 출력 I N 의 평균일 수 있고;
I P 는 첫 번째 양의 펄스와는 다른 각각의 양의 펄스로부터 측정된 제1 출력 전류(I P2 , I P3 , I P4 , I P5 … I Pk , 여기서 k = 펄스의 총수)의 평균 전류 출력 또는 적어도 하나의 전류 출력일 수 있으며;
I N 은 시퀀스 내의 각각의 음의 펄스로부터 측정된 제2 출력 전류(I N1 , I N2 , I N3 … I Nk )의 평균 전류 출력 또는 적어도 하나의 전류 출력일 수 있고;
기울기는 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값일 수 있으며;
절편은 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값일 수 있음.
대안적으로, 바이오센서가 2개의 작동 전극을 포함하는 경우에, 시스템은 수학식 3으로 포도당 농도를 결정할 수 있고, 여기서 전류 출력 I P 와 전류 출력 I N 각각이 작동 전극 각각으로부터 획득될 수 있다. 하나 초과의 전류 출력이 있는 경우에, 작동 전극 각각으로부터의 양의 출력 전류 I P2 , I P3 , I P4 , I P5 … I Pk (여기서 k= 펄스의 총수)의 평균이 작동 전극 각각으로부터의 음의 출력 전류 I N1 , I N2 , I N3 … I Nk (여기서 k= 펄스의 총수)의 평균과 함께 위의 수학식 3의 전류 I로서 사용될 수 있다. 유사한 명칭 I P 대 I P2 , I P3 , I P4 , I P5 … I Pk 를 구별하기 위해, 본 출원인은 IP(또는 IN)를 "전류 출력"으로 그리고 시리즈 I P2 , I P3 , I P4 , I P5 … I Pk (또는 I N1 , I N2 , I N3 , I N4 … I Nk )를 "출력 전류"로 지칭하였다.
본 출원인은 YSI 실험실 장비를 통한 기준 포도당 측정치와 포도당 측정치 사이의 오차(또는 "바이어스")가 적어도 마지막 음의 전류가 포도당 계산에 이용될 때 특정 간섭물(들)에 대해 감소되는 것을 알게 되었다. 예를 들어, 도 11에서 볼 수 있는 바와 같이, 간섭물이 아스코르브산이고 파형이 "1"일 때, 바이어스의 감소는 파형 0의 대조군(기준 YSI 값보다 약 10 mg/dL 큰 값에서)에 비해 양의 펄스(약 7 mg/dL에서)보다 음의 펄스(약 5 mg/dL에서)에서 더 크다. 본 출원인이 특별히 선택된 음의 펄스의 사용을 통해 소정 간섭물에서 바이어스가 감소되는 것을 알게 되었음에 따라, 선택된 양의 전류(들) 또는 선택된 음의 전류(들)로부터의 소정 포도당 농도가 특정 간섭물을 처리할 때 별도로 이용되는 것이 또한 바람직하고, 2개의 포도당 판독치(각각의 양 및 음의 펄스로부터의) 중 하나가 사용자에게 통지되는 포도당 판독치로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 마이크로프로세서는 하기의 형태의 수학식 5로 선택된 음의 펄스의 출력을 사용하여 포도당 농도를 계산하도록 구성될 수 있다:
[수학식 5]
여기서
I N 은 시퀀스의 마지막 전기 펄스로부터 측정된 제2 전류 출력을 포함할 수 있고;
기울기는 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 포함할 수 있으며;
절편은 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 포함할 수 있음.
다른 한편으로는, 마이크로프로세서는 또한 하기의 형태의 수학식 6으로 포도당 농도를 계산하도록 구성될 수 있다:
[수학식 6]
여기서
I P 는 펄스의 시퀀스 내의 첫 번째 양의 펄스와는 다른 펄스에 대해 측정된 제1 전류 출력을 포함할 수 있고;
기울기는 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 포함할 수 있으며;
절편은 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 포함할 수 있음.
대안적으로, 수학식 5와 수학식 6의 두 포도당 측정치(각각의 양 및 음의 펄스로부터의)는 또한 사용자에게 포도당 농도를 제공하기 위해 함께 평균될 수 있다.
다른 실시예가 또한 여기서 도 6a 및 도 6b에 도시되어 있다. 도 6a에서, 시스템은 이격된 구간에서 양의 펄스(602, 606, 610)를 포함하되, 양의 전기 펄스의 이격된 구간들 사이에 음의 펄스(604, 608)가 있는 상태로 포함하는 "k"개의 전기 펄스(600)의 시퀀스를 생성할 수 있다. 바이오센서(100)에 제공된 전기 펄스(600)의 시퀀스는 피크(620a, 620b, 620c, 620d, 620e, 620f)를 포함하는 과도 전류(620)를 생성한다. 과도 전류(620)의 각각의 피크는 대응하는 감쇠 과도 전류(622a, 622b, 622c, 622d, 622e, 622f)를 포함한다.
도 5a 및 도 5b의 실시예에서와 같이, 시스템은 도 6a 및 도 6b에 대해, 전기 펄스(601, 602, 603, 604, 605, 606)의 시퀀스(600) 내의 마지막 전기 펄스(예컨대, 양의 펄스(610))의 인가로 인해 바이오센서로부터 전류 출력 I P 를 획득한다(예컨대, 과도 전류를 샘플링하거나 측정함으로써). 대안적으로, 일련의 출력 전류가 전류 출력 대신에 이용될 수 있다. 특히, 출력 전류 I P2 , I P3 각각은 각각의 시간 T p2 와 T p3 에서 측정될 수 있다. 시점 T p2 와 T p3 각각은 피크에서 시작하여, 전류가 T p2 로부터 Tp E 까지(도 6b) 그리고 T p3 로부터 Tp E 까지의 전류 출력이 될 때 또는 전류 출력의 합에 의해 종료되는 과도 전류의 총 지속 시간의 약 75%인 시점일 수 있다. 시스템은 또한 출력 전류 I N1 , I N2 , I N3 의 평균 또는 합으로서 전류 출력 I N 을 획득한다. 전술된 바와 같이, 시스템은 수학식 4, 수학식 5, 수학식 6 또는 이들의 조합 중 임의의 하나의 제1 및 제2 전류 출력 I P 와 I N 으로 포도당 농도를 결정할 수 있다. 대안적으로, 바이오센서가 2개의 작동 전극을 포함하는 경우에, 시스템은 수학식 3으로 포도당 농도를 결정할 수 있고, 여기서 전류 I P 와 전류 IN 각각이 작동 전극 각각으로부터 획득될 수 있다. 구체적으로, 작동 전극 각각으로부터의 전류 I P 의 평균이 작동 전극 각각으로부터의 전류 I N 의 평균과 함께 위의 수학식 3의 전류 I로서 사용될 수 있다.
도 7a 및 도 7b는 시스템이 전기 신호의 펄스형 시퀀스를 사용하여 포도당 농도를 획득하는 또 다른 실시예를 예시한다. 도 7a의 시퀀스에서, 구간 "d"는 도 5a 또는 도 6a의 지속 시간 또는 구간의 그것보다 길다. 특히, 지속 시간 "d"는 도 5a 또는 도 6a의 그것보다 2배만큼 더 길며, 따라서 포도당 반응이 측정되는 전체 시간을 약 4초로부터 약 7초로 연장시킨다.
도 7a를 참조하면, 복수의 양의 전기 펄스는 펄스의 시퀀스 내의 첫 번째와 마지막에서 두 번째 펄스(예컨대, 702와 706)를 포함할 수 있다. 펄스의 시퀀스 내의 마지막 펄스인 적어도 하나의 음의 전기 펄스(예컨대, 펄스(708))가 있다. 양의 전기 펄스의 전압이 각각의 구간 동안에 대체로 일정한 크기로 유지되는 별개의 이격된 시간-방식 구간 "d"에 걸쳐 복수의 양의 전기 펄스가 인가되는 것에 유의한다. 음의 전기 펄스의 전압이 각각의 구간 동안에 대체로 일정한 크기로 유지되는 적어도 하나의 별개의 시간 구간에 걸쳐 적어도 하나의 음의 전기 펄스, 예를 들어 음의 펄스(704 또는 708)(도 7a)가 인가된다.
예시적인 도 7b를 참조하면, 바이오센서에 인가된(도 7a에서) 펄스 각각은 포도당 및 시약과 관련되는 물리적 변환이 각각의 출력 펄스(도 7a)의 시작 시에 대응하는 피크를 가진 과도 출력(710)(도 7b에서)을 제공하게(바이오센서(100)에서) 할 것이다. 피크는 여기서 712a, 712b, 712c 및 712d로 표시된다. 과도 출력(710)은 여기서 시간에 따른 전류 출력으로 표현되고, 여기서 과도 전류 각각이 각각의 피크(712a, 712b, 712c, 712d)로부터 감쇠하고 있는 수개의 과도 전류(710a, 710b, 710c, 710d)로 도시된다. 특히, 시스템은 전기 펄스(702, 704, 706, 708)의 시퀀스(700) 내의 첫 번째 펄스와는 다른 전기 펄스의 인가로 인해 바이오센서의 적어도 2개의 전극으로부터 전류 출력 IP를 획득한다(예컨대, 과도 전류를 샘플링하거나 측정함으로써). 이러한 경우에, 여기서 이용되는 양의 펄스는 첫 번째 양의 펄스(702)와는 달라야 하며, 이는 이 경우에 펄스(706)이다. 전류 출력 I P 는 시간 Tp2에서 측정될 수 있고, Tp 2 로부터 T pE (도 7b)까지의 각각의 시점에서의 출력 전류의 합에 의해 출력 전류 식별자 I P2 에 의해 표현될 수 있다. 시스템은 또한 펄스(702, 704, 706, 708)의 시퀀스 내의 마지막 전기 펄스(예컨대, 펄스(708))의 인가로 인해 바이오센서로부터 전류 출력 I N 을 획득한다. 2개의 음의 펄스가 있기 때문에, 전류 출력 I N 은 시간 T N1 과 T N2 에서의 평균으로서 또는 출력 전류 I N1 과 I N2 (T N1 또는 T N2 로부터 각각의 T nE 까지 측정됨)의 합에 의해 취해진다. 그 후에, 시스템은 수학식 4, 수학식 5, 수학식 6 또는 이들의 조합 중 임의의 하나의 제1 및 제2 전류 출력 I P 와 I N 으로 포도당 농도를 결정할 수 있다. 시스템이 2개 이상의 작동 전극을 이용하는 경우에, 시스템은 수학식 3 내지 수학식 6 또는 이들의 조합 중 임의의 하나에서 작동 전극 각각으로부터 획득된 2개의 전류의 평균을 사용할 수 있다.
도 8a 및 도 8b는 시스템이 전위(800)의 펄스형 시퀀스를 사용하여 포도당 농도를 획득하는 또 다른 실시예를 예시한다. 이 실시예에서, 전위(800)는 5개의 펄스(801, 803, 805, 807, 809)가 양의 펄스이고 5개의 펄스가 음의 펄스(802, 804, 806, 808, 810)인 10개의 펄스(801 내지 810)의 형태로 바이오센서에 제공된다. 4개의 양의 펄스의 지속 시간은 대체로 약 0.5초와 동일한 반면, 마지막 양의 펄스(809)의 지속 시간은 약 1초이고, 마지막 음의 펄스의 지속 시간은 약 4초이다. 바이오센서로부터의 출력은 감쇠 과도 전류(811a, 811b, 811c, 811d, 811e, 811f, 811g, 811h, 811i, 811j)와 함께 피크(812a, 812b, 812c, 812d, 812e, 812f, 812g, 812h, 812i, 812j)를 포함하는 과도 전류(811)이다.
예시적인 도 8b를 참조하면, 바이오센서에 인가된(도 8a에서) 펄스 각각은 포도당 및 시약과 관련되는 바이오센서(100) 내에서의 반응이 각각의 입력 펄스(도 8a)의 시작 시에 대응하는 피크(812a 내지 812j)를 가진 과도 출력(811a 내지 811j)(도 8b에서)을 제공하게 할 것이다. 과도 출력(810)은 여기서 시간에 따른 전류 출력으로 표현되고, 여기서 과도 전류 각각이 각각의 피크(812a 내지 812j)로부터 감쇠하고 있는 수개의 과도 전류(811a 내지 811j)로 도시된다. 특히, 시스템은 전기 펄스(808, 809)의 시퀀스(800) 내의 마지막 전기 펄스(예컨대, 706)의 인가로 인해 바이오센서의 적어도 2개의 전극으로부터 전류 출력 I P 를 획득한다(예컨대, 과도 전류를 샘플링하거나 측정함으로써). 전술된 이전 실시예에서와 같이, 시스템은 포도당 농도를 결정하기 위해 마지막 양의 펄스의 전류 출력 중 하나 또는 단지 하나만을 또는 마지막 음의 펄스의 전류 출력을 획득할 수 있다. 시스템은 포도당 농도를 결정하기 위해 마지막 양의 펄스의 전류 출력 및 마지막 음의 펄스의 전류 출력 둘 모두의 평균을 획득할 수 있다.
대안적으로, 시스템은 포도당 농도를 결정하기 위해 첫 번째 펄스를 제외한 모든 펄스(양 및 음)의 출력 전류의 평균을 획득할 수 있다. 출력 전류 I P2 , I P3 , I P4 , I P5 는 각각의 시간 Tp2 … T p4 에서 또는 각각의 펄스(도 8b)에 대한 각각의 미리결정된 시점 Tp2 … T p4 (또는 지속 시간)에서의 출력 전류의 합에 의해 측정될 수 있다. 시스템은 또한 펄스(801 내지 810)의 시퀀스 내의 마지막에서 두 번째 전기 펄스(예컨대, 펄스(808))의 인가로 인해 바이오센서로부터 전류 출력 I N 을 획득한다. 전류 출력 I N 은 마지막 음의 펄스(811j)의 전류 출력일 수 있다. 대안적으로, 전류 출력 IN 은 시점 T N1 … T N5 에서 측정된 출력 전류의 평균으로 표현될 수 있다. 전류 출력 I N 은 또한 T N1 으로부터 T NE 까지의, T N2 로부터 T NE 까지의, T N3 로부터 T NE 까지의, T N4 로부터 T NE 까지의, 그리고 T N5 로부터 T NE 까지의(각각의 지속 시간은 양방향 식별자에 의해 표시됨) 전류 출력의 평균 또는 합에 의해 표현될 수 있다. 그 후에, 시스템은 수학식 4, 수학식 5, 수학식 6 또는 이들의 조합 중 임의의 하나의 제1 및 제2 전류 출력 I P 와 I N 으로 포도당 농도를 결정할 수 있다. 시스템이 2개 이상의 작동 전극을 이용하는 경우에, 시스템은 수학식 3 내지 수학식 6 또는 이들의 조합 중 임의의 하나에서 작동 전극 각각으로부터 획득된 2개의 전류의 평균을 사용할 수 있다.
이 시스템에서, 바이오센서(100)는 적어도 2개의 전극이 그 상에 배치되는 기판을 가질 수 있고, 이때 3개의 전극이 배치되어 3개 중 하나가 기준 전극이고 3개 중 2개가 작동 전극이다. 펄스는 3개 내지 약 10개의 임의의 개수의 교번하는 펄스일 수 있으며, 양의 전기 펄스의 크기는 약 200 밀리볼트 내지 약 600 밀리볼트일 수 있고, 음의 전기 펄스의 크기는 약 -200 밀리볼트 내지 약 -600 밀리볼트일 수 있으며, 여기서 양 또는 음의 전기 펄스의 지속 시간은 약 0.25초 내지 약 2초의 임의의 지속 시간일 수 있다.
알려진 기술과 비교하여 새로운 기술의 오차 또는 바이어스를 평가하기 위해 파형 1 내지 4에 대한 교정 곡선을 획득하기 위해, dL당 50 내지 600 mg의 범위 내의 공칭 혈당 농도의 범위에서 도 5 내지 도 8의 그것과 유사한 과도 전류를 측정하였다. 이러한 과도 전류를 다음과 같이 조사하였다. 도 4a의 알려진 일정한 전압의 구동 전압의 경우에는, 포도당 측정의 시작으로부터 4.81 내지 5.00초 사이의 평균 전류를 사용하여 포도당 농도를 결정하였던 반면, 펄스형 파형 1 내지 3의 경우에는, 2개의 전류 값을 추출하였다. 첫째, 각각의 시간 구간 내의 미리결정된 시간 주기(예컨대, 최종 음의 펄스의 마지막 대략 200 밀리초) 동안에 측정된 평균 전류가 획득된다. 둘째, 각각의 시간 구간 내의 미리결정된 시간 주기(예컨대, 최종 음의 펄스의 마지막 대략 200 밀리초) 동안에 측정된 평균 전류가 획득된다. 이들 전류 값과 함께 YSI 2700 임상 기구(와이에스아이 라이프사이언시즈(YSI LifeSciences)로부터 http://www.ysilifesciences.com/index.php?page=ysi-2700-select-bioprocess-monitoring에서 입수가능함)를 사용해 수행된 포도당의 기준 측정치를 사용하여 포도당의 기준 측정치를 제공하였으며, 이에 대해 센서-기반 측정치를 비교하여 바이어스 데이터를 제공하였고 포도당 교정 곡선을 구축하였으며, 이러한 기술은 당업자에게 잘 알려져 있고, 간결함을 위해 추가로 설명되지 않을 것이다.
약 70 mg/dL의 공칭 혈당 농도에서, 혈액 샘플을 간섭 화합물, 구체적으로 아세트아미노펜, 요산, 아스코르브산 및 도파민으로 스파이킹하였다(도 10 내지 도 13에서). 각각의 간섭물 스파이킹된 용액에서 포도당 값을 측정하였다. 파형 1의 최종 음의 펄스를 사용하여 그리고 파형 2, 3 및 4에 대해 최종 양 및 음의 펄스를 사용하여 유사한 교정 곡선을 획득하였고, 파형 1 내지 4에 대한 양 및 음의 펄스 각각에 대해 포도당 농도를 계산하였다. 전류 대 기준 포도당 측정치 관계의 비선형성으로 인해, 모든 펄스형 파형의 경우에 이차 교정을 채용하였다.
각각의 포도당 교정 곡선을 사용하여, 기준 포도당 측정치에 대한 오차 또는 "바이어스"를 각각의 간섭 화합물에 대해 결정하였다. 바이어스 측정치가 도 10a 및 도 10 내지 도 12에 제시된다. 또한, 오차 전류 감소(mg/dL 포도당 단위로 표현됨)의 효능에 미치는 증가하는 간섭물 농도(이 경우에 요산)의 영향을 조사하였고, 그 결과가 도 10b에 도시된다. "바이어스"는 YSI 기준 데이터와 비교한 포도당 측정치의 상대 오차의 추정치이고, 하기의 형태의 수학식으로 결정될 수 있다:
[수학식 7]
바이어스절대 = G계산 ― G기준
(75 mg/dL 포도당 농도 미만의 G기준에 대해).
도 10a, 도 11 내지 도 13 및 도 10b에 제시된 결과는 혈액 샘플 내의 비가역적 전기화학적 활성 간섭 화합물의 존재로 인한 오차 전류, 및 그에 따른 포도당 결정의 측정 오차(또는 "바이어스")가 단일 양의 전압 펄스(파형 0)의 인가에 기인하는 전류 응답을 사용하여 이루어지는 포도당 결정의 경우의 그것에 대해 '펄스형' 파형(파형 1 내지 4)의 경우에 감소되는 것을 보여준다. 또한, 펄스형 파형의 사용은 요산으로 인한 오차 전류를 약 12 mg/dL의 추가된 요산 수준까지 감소시키는데 효과적이었으며, 이 위에서는 추가의 감소가 관찰되지 않았다. 그 위에서 추가의 감소가 관찰되지 않았던 이러한 상한은 3 내지 9 mg/dL의 범위 내에 있는 전형적으로 사람 혈액에서 접하는 요산 농도의 범위 위이다.
요산으로 인한 바이어스에 대해 분석된 도 10a를 참조하면, 알려진 파형 "0"에 대해, 바이어스가 데시리터당 대략 40 밀리그램("mg/dL")인 반면, 파형 "1", "2", "3" 및 "4"에 대해(여기서 각각의 파형은 마지막 양의 펄스와 마지막에서 두 번째 음의 펄스를 포함함), 백분율로, 본 출원인에 의해 유리한 것으로 고려되는 바이어스의 감소(화살표로 묘사됨)가 있는 것을 볼 수 있다. 예를 들어, 도 10a에서, 바이어스의 최대 백분율 감소는 파형 4에 대한 약 50%이고, 최저는 파형 3에 대한 대략 10%이다. 도 10a의 두 파형 1과 2는 약 28%의 바이어스 감소를 갖는다. 본 출원인은 또한 이러한 바이어스 감소가 포도당 샘플에 첨가되는 요산의 양에 대해 선형으로 개선되며, 이때 여기서 도 10b에서 보이는, 데시리터당 약 15 mg의 요산의 농도에서 한계에 도달하는 것으로 보이는 것에 주목한다.
요산에 의한 바이어스를 감소시키는 이러한 능력은 요산이 파형 1 내지 4에 대해 샘플 내에 데시리터당 5.9 mg 요산(또는 12.5 mg 요산/dL)으로 첨가될 때 도 10b의 파형 1 내지 4 각각에 대해 상이한 형태로 보여질 수 있다. 파형 1에 대해, 오차 또는 바이어스의 감소는 사실상의 1:1 대응에 대해 대략 6 mg/dL(또는 12 mg/dL 바이어스 감소)이다. 파형 2에 대해, 개선은 대략 5 mg/dL 내지 20 mg/dL의 양의 요산이 이러한 파형에 이용되는 샘플 내에 첨가될 때 1:1보다 훨씬 큰 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고, 데시리터당 대략 15 mg의 요산을 넘는 요산의 증가하는 양에 따라 바이어스 감소가 더 이상 개선될 수 없는, 파형 1과 2 둘 모두에 대한 한계가 있는 것으로 보인다. 파형 3은 우수한 바이어스 감소(12 mg/dL의 요산 농도에서 대략 3 mg/dL과 25 mg/dL의 요산 농도에서 8 mg/dL)를 보이지만, 파형 1과 2만큼 우수하지는 않다. 파형 4는 13 mg/dL의 요산 농도까지 바이어스 감소에서 파형 1과 2에 대체로 정합한다. 그러나, 파형 4는 일단 요산 농도가 13 mg/dL을 넘어 증가하면 파형 1과 2의 성능에 정합할 수 없고, 겨우 파형 3의 바이어스 감소에 거의 정합한다.
포도당 농도가 기준 YSI 값보다 낮게 판독되게 하는 경향이 있는 (예를 들어 도파민과 같은) 간섭물에 대해, 오차의 감소(여기서 도 11에 파형 1 내지 4 각각에 대해 화살표로 묘사됨)는 거의 모든 파형이 도파민으로 인한 바이어스를 적어도 70%만큼 감소시켰다는 점에서 이번에도 상당하고 본 출원인의 예상 밖이다. 예를 들어, 파형 1에서, 포도당 판독치는 기준 YSI 값보다 대략 3 mg/dL만큼 낮게 판독되는 반면, 알려진 기술(파형 0)은 75% 바이어스 감소에 대해 YSI보다 낮은 약 14 mg/dL인 포도당 판독치를 획득한다.
다른 간섭물을 시험하였고, 이들 간섭물에 대한 기준 YSI에 비한 포도당 측정치의 포도당 판독치 또는 바이어스의 감소가 또한 상당하였고 예상 밖이었다. 도 12에 도시된 바와 같이, 아세트아미노펜(데시리터당 15 mg의 농도)의 경우, 파형 1, 2 및 4에 대해 포도당 판독치의 바이어스의 적어도 약 20%의 감소가 있다(기준에 비해). 간섭물로서의 아세트아미노펜(데시리터당 15 mg)의 경우, 바이어스 감소는 약 75%(파형 4)의 최대치와 약 50%(파형 3)의 최소치로 매우 현저하다. 여기서 도 13에 도시된, 간섭물로서의 아스코르브산(4.5 mg/dL)의 경우, 바이어스는 파형 1, 2 및 4에 대해 적어도 20%만큼 감소된다.
본 명세서에 기술된 시스템에 의해, 포도당 농도를 결정하기 위한 방법이 달성될 수 있다. 예시적인 논리 다이어그램이 도 14에 도시된다. 이 방법에서, 단계는 단계(1402)에서 생리학적 유체 샘플을 바이오센서의 적어도 2개의 전극에 근접한 시약 상에 침착시키는 것을 수반할 수 있다. 전형적으로, 바이오센서는 유체 샘플이 바이오센서의 시약과 반응하는 것을 허용하도록 구성된다. 특히, 초기 포이즈 지연(poise delay)이 개방 회로의 형태로 제공된다. 이러한 포이즈 지연의 목적은 샘플이 초기 전압 펄스(이는 양의 극성을 가질 수 있음)의 인가 전에 포도당 감지 화학 물질을 습윤시켜 피크 전류 응답의 측정으로 이어지도록 허용하는 것이다. 예시적인 파형 1 내지 4 각각에서, 약 1초의 포이즈 지연을 적용하였다. 그러나, 포도당 감지 화학 물질의 습윤 속도에 따라, 지속 시간이 예를 들어 약 0.5초 내지 약 5초인 포이즈 지연이 적절할 수 있다. 단계(1404)에서, 본 방법은 복수의 양 및 음의 전기 펄스를, 복수의 양의 전기 펄스를 가진 시퀀스로 적어도 2개의 전극에 인가하되, 양의 전기 펄스가 시퀀스 내의 첫 번째이고 적어도 하나의 양의 전기 펄스가 시퀀스 내의 마지막에서 두 번째 펄스인, 시퀀스로 인가하는 것을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 약 0.5초 내지 약 5초의 지속 시간의 초기 양의 전압 펄스가 제공되는 것에 유의한다. 이러한 펄스의 인가에 기인하는 전류 응답은 혈액 내의 간섭 화합물의 직접 산화를 통해 생성되는 오차 전류를 포함하는 것으로 여겨진다. 초기 양의 펄스 후에, 시스템은 약 0.5초 내지 약 5초의 지속 시간의 적어도 하나의 음의 전압 펄스로 스위칭할 수 있다. 이들 펄스의 인가에 기인하는 전류 응답은 혈액 내의 간섭 화합물의 직접 산화를 통해 생성되는 감소된 오차 전류를 포함하는 것으로 여겨진다. 후속 양 및 음의 펄스(예컨대, 도 5a, 도 6a, 도 7a 또는 도 8a)의 경우, 이들 펄스의 인가에 기인하는 전류 응답(예컨대, 도 5b, 도 6b, 도 7b 또는 도 8b에서)은 혈액 내의 간섭 화합물의 직접 산화를 통해 생성되는 감소된 오차 전류를 포함하는 것으로 여겨진다.
다시 도 14를 참조하면, 인가 단계(1404)가 또한 복수의 양의 전기 펄스를 별개의 시간 구간에 걸쳐 구동시키는 단계(1406)로서, 각각의 구간 동안에, 양의 전기 펄스 각각의 전압이 대체로 일정한 크기에 있는, 구동시키는 단계와, 적어도 하나의 음의 전기 펄스를 적어도 하나의 별개의 시간 구간에 걸쳐 구동시키는 단계(1408)로서, 적어도 하나의 별개의 구간 동안에, 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 전압이 대체로 일정한 크기에 있는, 구동시키는 단계를 포함하는 것에 유의하며, 이는 예시적인 목적을 위해 도 5a, 도 6a, 도 7a 및 도 8a에 도시된다. 시스템은 그의 분석물 결정에 있어 단지 하나의 단계(1410 또는 1412)만을 또는 두 단계(1410, 1412) 모두를 이용하도록 구성될 수 있다. 전자의 구성에서, 시스템은 단계(1410)를 고려할 수 있고, 시스템은 시퀀스 내의 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 인가로 인해 바이오센서로부터 제1 미리결정된 지속 시간에 걸쳐 바이오센서로부터 제1 전류 출력(도 5b, 도 6b, 도 7b 및 도 8b)을 측정하는 단계를 수행한다. 대안적으로, 시스템은 단지 단계(1412)만을 고려할 수 있으며, 여기서 논리는 시퀀스 내의 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 인가로 인해 바이오센서로부터 제2 미리결정된 시간 주기에 걸쳐 제2 전류 출력을 측정하는 단계를 수행한다. 후자의 구성에서, 시스템은 시스템이 단계(1414)로 이동하도록 하기 위해 두 단계(1410, 1412) 모두를 고려한다. 단계(1414)에서, 논리는 제1 및 제2 전류 출력 중 적어도 하나에 기초하여 포도당 농도를 결정하고; 결정 단계(1416)의 결과를 통지한다(단계(1418)에서). 결정 단계(1416)에서, 포도당 농도는 시약과의 반응에서 변환되는 실제 포도당의 비율을 나타내는 적합한 관계에 의해 결정될 수 있다. 그러한 적합한 관계는 수학식 3 또는 수학식 4를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "통지되는" 또는 "통지하는" 및 어근 용어에 대한 변형은 사용자, 사용자의 보호자 또는 건강관리 제공자에게 문자, 음성, 시각 자료 또는 모든 통신 모드의 조합을 통해 통지가 제공될 수 있는 것을 나타낸다.
본 발명이 특정 변형 및 예시적인 도면에 관하여 기술되었지만, 당업자는 본 발명이 기술된 변형 또는 도면으로 제한되지 않음을 인식할 것이다. 또한, 전술된 방법들 및 단계들이 소정 순서로 이루어지는 소정 이벤트들을 나타내는 경우, 소정 단계들은 기술된 순서로 수행될 필요는 없고, 그 단계들이 실시예가 그들의 의도된 목적을 위해 기능하는 것을 허용하는 한 임의의 순서로 수행되는 것으로 의도된다. 따라서, 본 개시 내용의 사상 내에 있거나 특허청구범위에서 확인되는 본 발명과 동등한 본 발명의 변형이 존재하는 경우, 본 특허는 이러한 변형을 또한 포함하는 것으로 의도된다.
Claims (23)
- 분석물 측정 시스템(analyte measurement system)으로서,
적어도 2개의 전극들을 갖는 바이오센서(biosensor)로서, 상기 적어도 2개의 전극들에 근접하게 시약이 배치되는, 상기 바이오센서;
분석물 측정기(analyte meter)를 포함하고, 상기 분석물 측정기는,
전원 장치;
데이터의 저장을 위한 메모리; 및
상기 전원 장치와 메모리 및 상기 바이오센서에 결합되는 마이크로프로세서를 포함하며, 상기 마이크로프로세서는,
양 및 음의 전기 펄스들을, 복수의 양의 전기 펄스들을 가진 시퀀스로 상기 적어도 2개의 전극들에 인가하되, 적어도 하나의 양의 전기 펄스의 전압이 적어도 하나의 별개의 구간 동안에 대체로 일정한 크기에 있고, 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 전압이 적어도 하나의 별개의 구간 동안에 대체로 일정한 크기에 있는, 상기 시퀀스로 인가하고;
첫 번째 전기 펄스와는 다른 상기 복수의 전기 펄스들 각각에 대해 상기 적어도 2개의 전극들로부터 미리결정된 시간 주기에 걸쳐 적어도 하나의 전류 출력을 획득하고;
상기 적어도 하나의 전류 출력에 기초하여 분석물 농도를 계산함으로써,
생리학적 샘플 내의 분석물 농도를 결정하도록 구성되는, 분석물 측정 시스템. - 분석물 측정 시스템으로서,
적어도 2개의 전극들을 갖는 바이오센서로서, 상기 적어도 2개의 전극들에 근접하게 시약이 배치되는, 상기 바이오센서;
분석물 측정기를 포함하고, 상기 분석물 측정기는,
전원 장치;
데이터의 저장을 위한 메모리; 및
상기 전원 장치와 메모리 및 상기 바이오센서에 결합되는 마이크로프로세서를 포함하며, 상기 마이크로프로세서는,
양 및 음의 전기 펄스들을, 다수의 전기 펄스들을 가진 시퀀스로 상기 적어도 2개의 전극들에 인가하되, 상기 전기 펄스들이 별개의 구간들에 걸쳐 인가되고, 각각의 구간 동안에, 상기 양의 전기 펄스들 각각의 전압이 대체로 일정한 크기에 있으며, 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 전압이 대체로 일정한 크기에 있는, 상기 시퀀스로 인가하고;
첫 번째 양의 펄스와는 다른 상기 시퀀스 내의 적어도 하나의 양의 전기 펄스의 인가로 인해 제1 미리결정된 시간 주기 각각에 대해 상기 적어도 2개의 전극들로부터 적어도 제1 전류 출력을 획득하고;
상기 시퀀스 내의 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 인가로 인해 제2 미리결정된 시간 주기 각각에 대해 상기 적어도 2개의 전극들로부터 적어도 제2 전류 출력을 획득하고;
상기 제1 및 제2 전류 출력들 중 적어도 하나에 기초하여 분석물 농도를 계산함으로써,
생리학적 샘플 내의 분석물 농도를 결정하도록 구성되는, 분석물 측정 시스템. - 제1항에 있어서, 상기 바이오센서는 상기 적어도 2개의 전극들이 그 상에 배치되는 기판을 포함하고, 상기 적어도 2개의 전극들은 3개의 전극들을 포함하며, 상기 3개 중 하나는 기준 전극을 포함하고 상기 3개 중 2개는 작동 전극들인, 분석물 측정 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 전류 출력은 마지막 전기 펄스의 음의 전류 출력을 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 제4항에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 하기의 형태의 방정식으로 상기 분석물 농도를 계산하도록 구성되는, 분석물 측정 시스템:
여기서
I N 은 상기 시퀀스의 상기 마지막 전기 펄스로부터의 음의 전류 출력을 포함하고;
기울기(Slope)는 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치(batch)의 교정 검사(calibration testing)로부터 획득된 값을 포함하며;
절편(Intercept)은 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 포함함. - 제2항에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 하기의 형태의 방정식으로 상기 분석물 농도를 계산하도록 구성되는, 분석물 측정 시스템:
여기서
I E 는 상기 제1 전류 출력 I P 및 제2 전류 출력 I N 의 평균을 포함하고;
I P 는 상기 첫 번째 양의 펄스와는 다른 각각의 양의 펄스로부터 측정된 상기 제1 출력 전류들의 평균 전류 출력 또는 적어도 하나의 전류 출력을 포함하며;
I N 은 상기 시퀀스 내의 각각의 음의 펄스로부터 측정된 상기 제2 출력 전류들의 평균 전류 출력 또는 적어도 하나의 전류 출력을 포함하고;
기울기는 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 포함하며;
절편은 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 포함함. - 제6항에 있어서, 상기 시퀀스는 k개의 펄스들을 포함하고, 상기 제1 출력 전류들 및 제2 출력 전류들 각각은 상기 k개의 펄스들 각각 내에서 미리결정된 시간에 측정되는 출력 전류를 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 제7항에 있어서, 상기 제1 출력 전류들 각각은 상기 k개의 펄스들의 시퀀스 내의 각각의 펄스 동안에 미리결정된 지속 시간에 걸친 상기 양의 출력 전류들의 합을 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 제7항에 있어서, 상기 제2 출력 전류들 각각은 상기 k개의 펄스들의 시퀀스 내의 각각의 펄스 동안에 미리결정된 지속 시간에 걸친 상기 음의 출력 전류들의 합을 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 제9항에 있어서, 상기 k개는 적어도 2개인, 분석물 측정 시스템.
- 제5항에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 하기의 형태의 방정식으로 상기 분석물 농도를 계산하도록 구성되는, 분석물 측정 시스템:
여기서
I P 는 상기 시퀀스 내의 상기 첫 번째 양의 전기 펄스와는 다른 상기 시퀀스의 양의 전기 펄스들로부터 측정된 출력 전류들의 평균을 포함하고;
기울기는 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 포함하며;
절편은 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 포함함. - 제11항에 있어서, 상기 분석물 농도는 상기 분석물 농도들 G P 및 G N 의 합의 평균을 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 펄스들의 시퀀스는 k개의 펄스들을 포함하고, 상기 제1 전류는 상기 k개의 펄스들의 시퀀스의 각각의 펄스 내에서 상기 제1 미리결정된 시간 주기에 걸친 전류 출력들의 평균을 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 펄스들의 시퀀스는 k개의 펄스들을 포함하고, 상기 제1 전류는 상기 k개의 펄스들의 시퀀스의 각각의 펄스 내에서 상기 제1 미리결정된 시간 주기에 걸친 전류 출력들의 합을 포함하며, k는 적어도 2의 임의의 정수를 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 펄스들의 시퀀스는 k개의 펄스들을 포함하고, 상기 제2 전류는 상기 k개의 펄스들의 시퀀스의 각각의 펄스 내에서 상기 제2 미리결정된 시간 주기에 걸친 전류 출력들의 평균을 포함하며, k는 적어도 2의 임의의 정수를 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 펄스들의 시퀀스는 k개의 펄스들을 포함하고, 상기 제2 전류는 상기 k개의 펄스들의 시퀀스의 각각의 펄스 내에서 상기 제2 미리결정된 시간 주기에 걸친 전류 출력들의 합을 포함하며, k는 적어도 2의 임의의 정수를 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 제1 및 제2 미리결정된 시간 주기들 각각은 대략 동일한 지속 시간을 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 제1 미리결정된 시간 주기는 약 200 밀리초를 포함하고, 상기 제2 미리결정된 시간 주기는 약 200 밀리초를 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 양의 전기 펄스의 상기 크기는 약 400 밀리볼트를 포함하고, 상기 음의 전기 펄스의 상기 크기는 약 마이너스 400 밀리볼트를 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 양의 전기 펄스의 상기 지속 시간은 대략 약 0.5초 내지 약 5초의 임의의 지속 시간을 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 음의 전기 펄스의 상기 지속 시간은 대략 약 0.5초 내지 약 5초의 임의의 지속 시간을 포함하는, 분석물 측정 시스템.
- 전원 장치와 메모리에 결합되는 마이크로프로세서를 갖는 분석물 측정기 및 적어도 2개의 전극들 상에 배치되는 시약을 갖는 바이오센서로 생리학적 샘플 내의 분석물 농도를 결정하는 방법으로서,
상기 바이오센서의 상기 적어도 2개의 전극들에 근접한 상기 시약 상에 생리학적 유체 샘플을 침착시키는 단계;
복수의 양 및 음의 전기 펄스들을, 복수의 양의 전기 펄스들을 가진 시퀀스로 상기 적어도 2개의 전극들에 인가하되, 양의 전기 펄스가 상기 시퀀스 내의 첫 번째이고 적어도 하나의 양의 전기 펄스가 상기 시퀀스 내의 마지막에서 두 번째 펄스인, 상기 시퀀스로 인가하는 단계로서,
상기 복수의 양의 전기 펄스들을 별개의 시간 구간들에 걸쳐 구동시키는 단계로서, 각각의 구간 동안에, 상기 양의 전기 펄스들 각각의 전압이 대체로 일정한 크기에 있는, 상기 구동시키는 단계, 및
적어도 하나의 음의 전기 펄스를 적어도 하나의 별개의 시간 구간에 걸쳐 구동시키는 단계로서, 상기 적어도 하나의 별개의 구간 동안에, 상기 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 전압이 대체로 일정한 크기에 있는, 상기 구동시키는 단계
를 포함하는, 상기 인가하는 단계;
상기 시퀀스 내의 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 인가로 인해 상기 적어도 2개의 전극들로부터 제1 미리결정된 지속 시간에 걸쳐 제1 전류 출력을 측정하는 단계;
상기 시퀀스 내의 적어도 하나의 음의 전기 펄스의 인가로 인해 상기 적어도 2개의 전극들로부터 제2 미리결정된 시간 주기에 걸쳐 제2 전류 출력을 측정하는 단계;
상기 제1 및 제2 전류 출력들 중 적어도 하나에 기초하여 분석물 농도를 결정하는 단계; 및
상기 결정하는 단계로부터의 상기 분석물 농도를 통지하는 단계를 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법. - 제22항에 있어서, 상기 결정하는 단계는 하기의 형태의 방정식으로의 상기 분석물 농도의 계산을 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법:
여기서
I E 는 상기 제1 전류 출력 I P 및 제2 전류 출력 I N 의 평균을 포함하고;
I P 는 상기 첫 번째 양의 펄스와는 다른 각각의 양의 펄스로부터 측정된 상기 제1 출력 전류들의 평균 전류 출력을 포함하며;
I N 은 상기 시퀀스 내의 각각의 음의 펄스로부터 측정된 상기 제2 출력 전류들의 평균 전류 출력을 포함하고;
기울기는 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 포함하며;
절편은 이러한 특정 바이오센서를 생성하는 바이오센서들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 포함함.
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