CN104487832B - 用于说明葡萄糖生物传感器中的干扰物的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了各种实施例，所述各种实施例使得用葡萄糖测试仪和生物传感器所进行的葡萄糖测量的精确度得以改善，其主要是通过使用至所述生物传感器的脉冲信号输入，以及选择来自所述生物传感器的至少一个特定脉冲输出来测定较少受到流体样品中可能存在的干扰化学物质影响的葡萄糖浓度。

Description

用于说明葡萄糖生物传感器中的干扰物的系统和方法
背景技术
电化学葡萄糖测试条诸如用于全血测试套件(购自LifeScan，Inc.)中的那些被设计成测量糖尿病患者的血液样本中的葡萄糖浓度。葡萄糖的测量可基于通过酶葡萄糖氧化酶(GO)对葡萄糖的物理转化(即，选择性氧化)。葡萄糖生物传感器中可发生的反应概括在下面的公式1和2中。
公式1 葡萄糖+GO(氧化)→葡糖酸+GO（还原)
公式2 GO(还原)+2Fe(CN)6 3-→GO(氧化)+2Fe(CN)6 4-
如公式1中所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式(GO(氧化))氧化成葡糖酸。应该指出的是，GO(氧化)还可被称为“氧化酶”。在公式1的化学反应的期间，氧化酶GO(氧化)被转化为其还原状态，该还原状态被表示为GO(还原)(即，“还原酶”)。接着，如公式2中所示，还原酶GO(还原)通过与Fe(CN)6 3-(被称作氧化介体或铁氰化物)的反应而被再氧化回GO(氧化)。在GO(还原)重新生成或转化回其氧化状态GO(氧化)期间，Fe(CN)6 3-被还原成Fe(CN)6 4-(被称作经还原的介体或亚铁氰化物)。
当用施加于两个电极之间的测试电压进行上述反应时，可通过在电极表面处经还原介体的电化学再氧化来生成测试电流。因此，由于在理想环境下，上述化学反应期间生成的亚铁氰化物的量与定位在电极之间的样品中葡萄糖的量成正比，所以生成的测试电流将与样品的葡萄糖含量成比例。诸如铁氰化物的介体是接受来自酶(例如葡萄糖氧化酶)的电子并随后将该电子供给电极的化合物。随着样品中的葡萄糖浓度增加，所形成的还原介体的量也增加；因此，源自还原介体的再氧化的测试电流与葡萄糖浓度之间存在直接关系。具体地，电子在整个电界面上的转移致使测试电流流动(每摩尔被氧化的葡萄糖对应2摩尔的电子)。因此，由于葡萄糖的引入而产生的测试电流可被称为葡萄糖电流。
由于知晓血液中的葡萄糖浓度是非常重要的，尤其是对于糖尿病患者而言，因此已使用上述的原理开发出间断性葡萄糖测试仪或连续性葡萄糖监测仪形式的葡萄糖测试仪，使普通人能够在任何给定时间取样和测试其血液以测定其葡萄糖浓度。通过葡萄糖测试仪检测所产生的葡萄糖电流，并利用借助简单的数学公式将测试电流与葡萄糖浓度联系起来的算法将其转换为葡萄糖浓度读数。在普遍形式的葡萄糖测试仪中，葡萄糖测试仪结合生物传感器(其为一次性的)一起工作，除了酶(例如葡萄糖氧化酶)以及介体(例如铁氰化物)外，该生物传感器可包括样品接收室以及设置在该样品接收室中的至少两个电极。在使用中，使用者可戳刺其手指或其他方便的部位以引起出血，然后将血液样本引入样品接收室中，从而开始上述化学反应。
对于使用电化学传感器所进行的葡萄糖测量而言，这种测量易受血液样本中存在的内源性及外源性物质(干扰物化合物)所引起的测量误差影响。此类干扰物化合物通过两种机制产生测量误差。第一，该干扰物化合物可能直接在该电极表面被氧化而产生误差电流。第二，该干扰物化合物可能与该介体发生反应而产生误差电流。
发明内容
申请人已发现一种技术的各种实施例，使得使用分析物测试仪和生物传感器所进行的分析物测量的精确度得以改善，其主要是通过使用至该生物传感器的脉冲信号输入，以及选择来自该生物传感器的至少一个特定输出，来测定较少受到该流体样品中可能存在的干扰化学物质影响的分析物浓度。具体地，申请人已发现每当向具有样品的电化学生物传感器施加正电势时，该样品将通过三种机制来产生电流响应：(1)通过由酶反应所生成的合适的被还原受体(例如亚铁氰化物)的氧化来产生分析物信号；(2)通过血液中的干扰物化合物对受体的还原所生成的被还原受体的氧化来产生干扰物信号；以及(3)通过血液中的干扰物化合物的直接氧化来产生干扰物信号。另一方面，当在施加正电势之后向该样品施加负电势时，该样品将通过两种机制产生电流响应：(1)该被还原受体的氧化形式(例如铁氰化物)在正脉冲期间产生，并在负脉冲期间被还原回其初始形式(例如还原为亚铁氰化物)；以及(2)任何电化学上可逆的干扰物化合物被还原回其起始形式。申请人注意到任何电化学上不可逆的干扰物化合物将不被还原回其起始形式，并且因此将无法对后续的脉冲贡献任何干扰物信号。由血液中的电化学上不可逆的干扰物化合物的直接氧化所产生的干扰物信号将因而降低。因此，电化学上不可逆的干扰物化合物对在起始负脉冲以及后续的正脉冲期间测得的电流响应的贡献将降低。由以上的讨论得出，在使用包含正和负电压脉冲的“脉冲式”波形的情况下，使用由施加起始或后续负脉冲所引起的电流响应来进行分析物测定，或使用由在施加负脉冲后施加正脉冲所引起的电流响应来进行分析物测定，相对于使用由施加单一、正电压脉冲所引起的电流响应来进行分析物测定的情况而言，在该“脉冲式”波形的情况下，因血液样本中存在不可逆电化学活性干扰物化合物而产生的误差电流，以及因此在该分析物测定中的测量误差将降低。
基于上述发现，申请人已在一个方面设计了一包括生物传感器和分析物测试仪的分析物测量系统。该生物传感器具有至少两个电极以及设置在该至少两个电极近侧的试剂。该分析物测试仪包括电源和用于存储数据的存储器以及微处理器。微处理器联接至电源和存储器以及生物传感器。微处理器被配置为通过以下方式来测定生理样品中的分析物浓度：以具有多个正电脉冲的序列向至少两个电极施加正电脉冲和负电脉冲，其中在至少一个离散间隔期间，至少一个正电脉冲的电压处于大体恒定的量值，并且在至少一个离散间隔期间，至少一个负电脉冲的电压处于大体恒定的量值；在预定时间段内，对于多个电脉冲中除第一电脉冲以外的每个电脉冲，从至少两个电极获得至少一个电流输出；以及基于至少一个电流输出计算分析物浓度。
在第二方面，提供了一种分析物测量系统，该分析物测量系统包括生物传感器和分析物测试仪。该生物传感器具有至少两个电极以及设置在该至少两个电极近侧的试剂。该分析物测试仪包括电源和用于存储数据的存储器以及微处理器。微处理器联接至电源和存储器以及生物传感器。微处理器被配置为通过以下方式来测定生理样品中的分析物浓度：以序列中具有多个电脉冲的序列向至少两个电极施加正电脉冲和负电脉冲，其中在离散间隔内施加电脉冲，并且在每个间隔期间，正电脉冲中每一者的电压处于大体恒定的量值，并且至少一个负电脉冲的电压处于大体恒定的量值；在第一预定时间段的每一者内，从至少两个电极获得由于施加序列中除第一正脉冲以外的至少一个正电脉冲所产生的至少第一电流输出；在第二预定时间段的每一者内，从至少两个电极获得由于施加序列中的至少一个负电脉冲所产生的至少第二电流输出；以及基于第一电流输出和第二电流输出中的至少一者计算分析物浓度。
在第三方面，提供了一种使用分析物测试仪和生物传感器来测定生理样品中的分析物浓度的方法。该测试仪具有联接至电源和存储器的微处理器。该生物传感器具有设置在至少两个电极上的试剂。该方法可通过以下步骤实现：将生理流体样品沉积在生物传感器的至少两个电极近侧的试剂上；以具有多个正电脉冲的序列向至少两个电极施加多个正电脉冲和负电脉冲，其中正电脉冲为序列中的第一脉冲，以及至少一个正电脉冲邻接序列中的最终脉冲，所述施加步骤包括：在离散时间间隔内驱动多个正电脉冲，并且在每个间隔期间，正电脉冲中每一者的电压处于大体恒定的量值，并且在至少一个离散时间间隔内驱动至少一个负电脉冲，并且在至少一个离散间隔期间，至少一个负电脉冲的电压处于大体恒定的量值；在第一预定持续时间内，从至少两个电极测量由于施加序列中的至少一个负电脉冲所产生的第一电流输出；在第二预定时间段内，从至少两个电极测量由于施加序列中的至少一个负电脉冲所产生的第二电流输出；基于第一电流输出和第二电流输出中的至少一者测定分析物浓度；以及通告来自该测定步骤的分析物浓度。
在上述方面的每一者中，下列特征中的每一者可单独或与此处阐述的其他特征结合使用。例如，生物传感器可包括衬底，至少两个电极设置在该衬底上，其中至少两个电极可包括三个电极，三个电极中的一个电极包括参比电极，并且三个电极中的两个电极为工作电极；至少一个电流输出可为最终电脉冲的负电流输出；微处理器被配置成利用以下形式的公式计算分析物浓度：
其中
IN可为来自序列的最终电脉冲的负电流输出；
斜率可为从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器；并且
截距可为从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器。
另选地，微处理器被配置成利用以下形式的公式计算分析物浓度：
其中
IE可为第一电流输出IP和第二电流输出IN的平均值；
IP可为至少一个电流输出，或从第一正脉冲以外的每个正脉冲所测量的第一输出电流的平均电流输出；
IN可为至少一个电流输出，或从序列中的每个负脉冲所测量的第二输出电流的平均电流输出；
斜率可为从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器；并且
截距可为从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器。
同样，可使用下列特征中的每一者。例如，第一输出电流和第二输出电流中的每一者可为在数量k的脉冲的每个脉冲内的预定时间处测量的输出电流；第一输出电流中的每一者可为在k个脉冲的序列中的每个脉冲期间在预定持续时间内的正输出电流的总和；第二输出电流中的每一者可为在k个脉冲的序列中的每个脉冲期间在预定持续时间内的负输出电流的总和，并且k可为至少2的任何整数；微处理器被配置成利用以下形式的公式计算分析物浓度：
其中
IP可为从序列中第一正电脉冲以外的序列的正电脉冲测量的输出电流的平均值；
斜率可为从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器；并且
截距可为从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器。
另外，下列特征中的每一者可单独或与其他特征结合使用。分析物浓度可为分析物浓度GP和GN之和的平均值；第一电流可为k个脉冲的序列的每个脉冲内的第一预定时间段内的电流输出的平均值；第一电流可为k个脉冲的序列的每个脉冲内的第一预定时间段内的电流输出的总和；第二电流可为k个脉冲的序列的每个脉冲内的第二预定时间段内的电流输出的平均值；第二电流可为k个脉冲的序列的每个脉冲内的第二预定时间段内的电流输出的总和；第一预定时间段和第二预定时间段中的每一者可为大约相同的持续时间；第一预定时间段可为约200毫秒并且第二预定时间段可为约200毫秒；电脉冲的序列可为约4个电脉冲；电脉冲的序列可为约6个电脉冲；电脉冲的序列可为约10个电脉冲；正电脉冲的量值可为约400毫伏，并且负电脉冲的量值可为约负400毫伏；正电脉冲的持续时间可大致为约0.5秒至约5秒的任何持续时间；负电脉冲的持续时间可大致为约0.5秒至约5秒的任何持续时间。
对于本领域的技术人员而言，当结合将被首先简要描述的附图来参阅以下对本发明示例性实施例的更详细说明时，这些和其他实施例、特征和优点将变得显而易见。
附图说明
并入本文中并且构成本说明书一部分的附图示出当前优选的本发明的实施例，并且与上面所给出的概述和下面所给出的详述一起用于解释本发明的特征(其中类似的数字表示类似的元件)，其中：
图1示出了分析物测量系统。
图2以简化示意图形式示出了测试仪200的部件。
图3A示出了图1的系统的生物传感器100。
图3B示出了图1的系统的替代性生物传感器100’。
图4A示出了时间相对于已知系统的施加电势的曲线图。
图4B示出了时间相对于来自已知系统的生物传感器的输出电流的曲线图。
图5A示出了被驱动到优选实施例的生物传感器中的四个电脉冲的曲线图。
图5B示出了因图5A的输入脉冲而引起的来自生物传感器的四个对应输出脉冲的曲线图。
图6A示出了被驱动到优选实施例的生物传感器中的六个电脉冲的曲线图。
图6B示出了因图5A的输入脉冲而引起的来自生物传感器的六个对应输出脉冲的曲线图，而图5A的输入脉冲因图6A的输入脉冲而引起。
图7A示出了被驱动到优选实施例的生物传感器中、与图5A中的脉冲类似但具有更长持续时间的四个电脉冲的曲线图。
图7B示出了因图7A的输入脉冲而引起的来自生物传感器的四个对应输出脉冲的曲线图。
图8A示出了被驱动到优选实施例的生物传感器中的十个电脉冲的曲线图。
图8B示出了因图8A的十个输入脉冲而引起的来自生物传感器的十个对应输出脉冲的曲线图。
图9A-9D示出了可与本文所公开的技术一起使用的其他脉冲波形。
图10A和10B示出了当将尿酸作为干扰物加入测量样品中时，偏差降低。
图11-13示出了当将其他干扰物(例如多巴胺、对乙酰氨基酚或抗坏血酸)加入测量样品中同时使用申请人的发明的技术时，与已知系统以及参照基准相比，偏差降低。
图14示出了根据本文所述的技术测定葡萄糖浓度的方法的逻辑图。
具体实施方式
应结合附图来阅读下面的详细说明，其中不同附图中的类似元件编号相同。附图未必按比例绘制，其示出了所选择的实施例并不旨在限制本发明的范围。该详细说明以举例的方式而非限制性方式来说明本发明的原理。此说明将清楚地使得本领域的技术人员能够制备和使用本发明，并且描述了本发明的多个实施例、改型、变型、替代形式和用途，包括目前据信是实施本发明的最佳模式。
如本文所用，针对任何数值或范围的术语“约”或“大约”指示允许部件的部分或集合执行如本文所述的其指定用途的适当的尺寸公差。此外，本文所用的术语“患者”、“宿主”以及“受试者”指任何人或动物受试者，并且不旨在将系统或方法限制为人类用途，但是本发明在人类患者中的用途代表优选实施例。
图1示出了用通过本文所示和所述的方法和技术生产的生物传感器来测试个体的血液中的分析物水平的分析物测试仪200。分析物测试仪200可包括用户界面输入键(206，210，214)，其可为按钮的形式，用于输入数据、菜单导航和执行命令。数据可包括表示分析物浓度的值和/或与个体的日常生活方式相关的信息。与日常生活方式相关的信息可包括个体食物摄取、药物使用、健康检查的发生率、总体健康状态和运动水平。分析物测试仪200还可包括显示器204，其可用于报告所测量的分析物水平，且便于输入生活方式相关信息。
分析物测试仪200可包括第一用户界面输入206、第二用户界面输入210和第三用户界面输入214。用户界面输入206、210和214方便输入和分析存储在测试装置中的数据，使用户能通过显示器204上显示的用户界面进行导航。用户界面输入206，210和214包括第一标记208、第二标记212和第三标记216，其有助于将用户界面输入与显示器204上的字符相关联。
可通过将生物传感器100插入到条端口连接器220内、通过按压并短暂地保持第一用户界面输入206、或者通过检测整个数据端口218上的数据流量来开启分析物测试仪200。可通过取出生物传感器100、按压并短暂地保持第一用户界面输入206、导航到主菜单屏幕并从主菜单屏幕选择测试仪关闭选项、或者通过在预定时间内不按压任何按钮来关闭分析物测试仪200。显示器104可任选地包括背光源。
在一个实施例中，分析物测试仪200可被配置成可在例如从第一生物传感器批转换到第二生物传感器批时不从任何外部源接收校准输入。因此，在一个示例性实施例中，测试仪被配置成可不从外部源接收校准输入，该外部源例如是用户界面(例如，输入206、210、214)、插入的测试条、单独的代码键或代码条、数据端口218。当所有的生物传感器批具有基本一致的校准特性时，这种校准输入是不必要的。校准输入可为赋予特定生物传感器批的一组值。例如，校准输入可包括特定生物传感器批的批斜率和批截距值。校准输入(例如，批斜率和截距值)可预设在测试仪中，如下文将描述。
参见图2，示出了分析物测试仪200的示例性内部布局。分析物测试仪200可包括处理器300，其在本文所述和所示的一些实施例中为32位的RISC微控制器。在本文所述和所示的优选实施例中，处理器300优选地选自由Texas Instruments(Dallas Texas)制造的MSP430系列的超低功率微控制器。处理器可以经I/O端口314双向连接至存储器302，存储器302在本文所述和所示的一些实施例中为EEPROM。另外经I/O端口214连接至处理器300的是数据端口218、用户界面输入206、210和214以及显示驱动器320。数据端口218可连接到处理器300，从而使得数据能够在存储器302和外部装置(例如个人计算机)之间传输。用户界面输入206、210和214直接连接到处理器300。处理器300经显示驱动器320控制显示器204。可在生产分析物测试仪200期间用校准信息诸如批斜率和批截距值预装载存储器302。一旦经条端口连接器220从条接收到合适的信号(例如电流)，该预装载的校准信息就可以由处理器300访问和使用，以便利用信号和校准信息计算出对应的分析物水平(例如血液分析物浓度)，而不用从任何外部源接收校准输入。
在本文所述和所示的实施例中，分析物测试仪200可包括专用集成电路(ASIC)304，以便提供在对施加在插入条端口连接器220的生物传感器100上的血液中的分析物水平的测量过程中使用的电子电路。模拟电压可经由模拟接口306传送到ASIC 304或从ASIC304传送出。来自模拟接口306的模拟信号可通过A/D转换器316转换为数字信号。处理器300还包括核308、ROM 310(含有计算机代码)、RAM 312和时钟318。在一个实施例中，处理器300配置成(或编程为)：例如在分析物测量后的一个时间段使所有的用户界面输入无效，在显示单元作出分析物值显示后即进行的单个输入除外。在一个另选的实施例中，处理器300配置成(或编程为)：忽略来自所有用户界面输入键的任何输入，在显示单元作出分析物值显示后即进行的单个输入除外。
图3A为生物传感器100的示例性分解透视图，生物传感器100可包括设置在衬底5上的七个层。设置在衬底5上的七个层可为导电层50(其也可称为电极层50)、绝缘层16、两个重叠的试剂层22a和22b、包括粘合部分24、26和28的粘合剂层60、亲水层70和顶层80。生物传感器100可通过一系列步骤来制造，其中利用例如丝网印刷工艺来将导电层50、绝缘层16、试剂层22和粘合剂层60依次沉积在衬底5上。亲水层70和顶层80可卷材设置并层合到衬底5上，作为一体式层合物或者作为单独的层。如图3A所示，生物传感器100具有远侧部分3和近侧部分4。
生物传感器100可包括样品接收室92，血液样本可通过该样品接收室抽取。样品接收室92可包括在近端处的入口和在生物传感器100侧边缘处的出口，如图3A所示。血液样本94可施加到入口来装填样品接收室92，使得能够测量分析物。邻近试剂层22定位的第一粘结垫24和第二粘结垫26的侧边缘各自限定样品接收室92的壁，如图3A所示。样品接收室92的底部部分或者“底板”可包括衬底5、导电层50和绝缘层16的一部分，如图3A所示。样品接收室92的顶部部分或者“顶板”可包括远侧亲水部分32，如图3A所示。
对于生物传感器100，如图3A所示，衬底5可用作有助于支撑随后施加的层的基础。衬底5可为聚酯薄片的形式，该聚酯薄片例如是聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)材料(由三菱公司(Mitsubishi)供应的Hostaphan PET)。衬底5可为卷形式，标称350微米厚，370毫米宽，以及大约60米长。
导电层是形成电极必需的，该电极可用于对分析物的电化学测量。导电层50可由丝网印刷到衬底5上的碳素油墨制成。在丝网印刷工艺中，将碳素油墨加载到丝网上，然后利用刮墨刀将油墨透过丝网转印。印刷的碳素油墨可利用约140℃的热空气干燥。碳素油墨可包括VAGH树脂、碳黑、石墨(KS15)和用于该树脂、碳和石墨的混合物的一种或多种溶剂。更具体地，碳素油墨可包含在碳素油墨中比率为约2.90∶1的碳黑∶VAGH树脂、以及比率为约2.62∶1的石墨∶碳黑。
如图3A所示，对于生物传感器100，导电层50可包括参比电极10、第一工作电极12、第二工作电极14、第一接触垫14、第二接触垫15、参考接触垫11、第一工作电极轨道8、第二工作电极轨道9、参比电极轨道7和条检测棒17。导电层可由碳素油墨形成。第一接触垫14、第二接触垫15和参考接触垫11可适于电连接至分析物测试仪。第一工作电极轨道8提供从第一工作电极12至第一接触垫14的电连续通道。相似地，第二工作电极轨道9提供从第二工作电极14至第二接触垫15的电连续通道。相似地，参比电极轨道7提供从参比电极10至参考接触垫11的电连续通道。条检测棒17电连接至参考接触垫11。分析物测试仪可通过测量参考接触垫11与条检测棒17之间的导通来检测生物传感器100已被正确插入，如图3A所示。生物传感器100的替代性型式在图3B中被示出为生物传感器100’。在该型式中，顶层38’、亲水性膜层34’和垫片29已结合在一起，形成用于安装到衬底5上的一体式组件，所述衬底5具有邻近绝缘层16’设置的试剂层22’。
图4A为已知的使用合适的分析物测试仪(例如葡萄糖测试仪)以及合适的生物传感器(例如葡萄糖测试条)来测量分析物(例如葡萄糖)的分析物测量技术的示例性图表。在该示例性系统中，将测试电压施加到生物传感器100。在将流体样品施加到生物传感器100之前，分析物测试仪200处于流体检测模式，其中在第二工作电极14和参比电极10之间施加的约400毫伏的测试电压VT1。优选地同时在第一工作电极12和参比电极10之间施加约400毫伏的第二测试电压VT2。另选地，还可同时施加第二测试电压，使得施加第一测试电压的时间间隔与施加第二测试电压的时间间隔重叠。在检测到生理流体之前的流体检测时间间隔期间，分析物测试仪可处于流体检测模式。在流体检测模式中，分析物测试仪200确定何时将流体施加到生物传感器100，使得流体润湿第二工作电极14和参比电极10。一旦分析物测试仪200由于例如在第二工作电极14处测得的测试电流充分增大而识别出生理流体已施加，则分析物测试仪200在该所谓的启动时间“0”处分配为零的第二标记，并启动测试时间间隔T1。测试时间间隔T1结束时立即移除测试电压。为简单起见，图4A仅示出了施加到生物传感器100的第一测试电压VT1。
在下文中，描述了如何由已知的电流输出瞬态(即，图4中测得的作为时间的函数的电流响应，以微安为单位)确定葡萄糖浓度，其中电流输出瞬态是在将图4A的测试电压施加到已知生物传感器100时测得的。
在图4A中，施加到生物传感器100的测试电压通常为约+100毫伏至约+600毫伏。在其中电极包括碳素油墨并且介体为铁氰化物并且所考虑的分析物为葡萄糖的一个实施例中，测试电压为约+400毫伏。其他分析物、介体和电极材料组合将需要不同的测试电压。测试电压402的持续时间通常为反应期后约2至约4秒，一般为反应期后约3秒。通常，时间T1是相对于在生物传感器的电极上检测到样品的时间点的时间来测量。在图4A中，当电压VT1保持持续时间T1时，在时间零处开始产生第一工作电极的电流瞬态402(同样，额外电极的电流瞬态也可相对于时间零而产生)。电流瞬态402渐增至最大近似峰值时间Tp，在该时间处，电流缓慢地下降直至时间零后大约5秒。在时间点406处测量工作电极的电流值“Ig”。因为生物传感器包括一个以上的工作电极，生物传感器可提供电流瞬态402之外的多个电流瞬态。当有一个以上的工作电极时，在取样时间Te处的电流输出Ig加在一起以推导出可用于测定葡萄糖浓度的输出电流。应注意的是在一个实施例中，时间Te被选择为在自时间Tp处的峰值电流输出的某一间隔处的单一时间点(或多个时间点的范围)。另选地，时间Te可为自测试序列的起始时间0的固定时间点。在另一个供替代的选择中，时间Te可为选自与样品的至少一种物理特性相关联的表格的时间点。此可变测试时间的详情示出并描述于美国临时专利申请序列号US 61/581,087(2011年12月29日提交的，代理人案卷号DDI5220USPSP)；美国临时专利申请序列号61/581,089(2011年12月29日提交的，代理人案卷号DDI5220USPSP1)；美国临时专利申请序列号61/581,099(2011年12月29日提交的，代理人案卷号DDI5220USPSP2)；以及美国临时专利申请序列号61/581,100(2011年12月29日提交的，代理人案卷号DDI5220USPSP)，并且这些申请据此以引用方式并入本申请中。
根据该特定生物传感器100的校准码偏移和斜率的知识，可以计算葡萄糖浓度。“截距”和“斜率”是通过测量一批测试条的校准数据而获得的值。通常从所述组或批中随机选择1500个左右的条。来自供体的体液被分类为各种分析物水平，通常为六种不同的葡萄糖浓度。通常，来自12个不同的供体的血液被分类为六个水平中的每一个。八个条被给予来自相同供体和水平的血液，使得针对该组总共进行12×6×8＝576个测试。通过使用标准实验室分析器，如黄泉仪器(Yellow Springs Instrument，YSI)测量这些条，并且以实际分析物水平(例如血糖浓度)为基准。测量出的葡萄糖浓度的曲线图相对于实际葡萄糖浓度(或测量出的电流与YSI电流)描绘。测量出的葡萄糖浓度的曲线图相对于实际葡萄糖浓度(或测量出的电流与YSI电流)描绘，按等式y＝mx+c最小二乘拟合成该曲线图，以针对所述组或批中剩余的条赋值给批斜率m和批截距c。
作为生物传感器100(图3A)的分析物计算(例如葡萄糖)的一个实例，假设在图4B中412处第一工作电极的取样电流值为1600微安，而412处第二工作电极的电流值为1400微安，且生物传感器的校准码中的截距为500微安，并且斜率为18微安/毫克/分升。然后可用以下公式3确定葡萄糖浓度G：
G＝[(Ig)-截距]/斜率 公式3
其中
Ig为从电极(图4B)测量的电流或从电极测量的电流之和；
斜率为从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器；
截距为从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器。
根据公式3 G＝[(1600+1400)-500]/18，因此，G＝143.33毫微安，约等于143mg/dL。
应注意的是可提供某些偏移至每个工作电极的电流值以说明在该测试仪200的电路中的误差或延迟时间。还可以用温度补偿确保将结果校准至参照温度，诸如例如约20摄氏度的室温。
申请人已发现对于具有“干扰物”的血液样本，可获得较少受到这些干扰物影响的葡萄糖测量，这些干扰物使葡萄糖测量结果偏斜(或在本领域称为“偏置”)远离其YSI实验室值。与用于降低由不可逆电化学活性的干扰物化合物的氧化所引起的误差电流的已知方法相比，申请人的方法是有利的。如本文所用，术语“干扰物”指示在生物系统中的生化反应所生成的物质，并且并非生理流体样品所固有的，例如尿酸、对乙酰氨基酚、多巴胺、抗坏血酸等。
在该已知的方法中，可通过在专用的电极处直接地测量此类电流，并使用此类测得的电流对最终葡萄糖浓度施加校正，来降低干扰物的偏斜效应。该已知的方法需要在条上存在额外电极。此类额外电极的存在需要更大的测试室，继而需要更大的样品体积。因此相对于直接测量与校正的方法，申请人的电压脉冲技术将降低对测试室体积的要求。
具体而言，申请人的新技术涉及通过以申请人所发现的、迄今为止新颖且非显而易见的方式向至少两个电极施加多个正电脉冲和负电脉冲而测定生理样品中的葡萄糖浓度。如图5A所示，以在离散时间间隔处正脉冲和负脉冲(502、504、506和508)的序列500的形式来提供输入电压500。每个正脉冲(例如502、506)施加于分隔开的间隔“d”内，并且在每个间隔“d”期间，正电脉冲中每一者的电压保持处于大体恒定的量值。间隔可为约0.2秒至约6秒。每个负脉冲(例如504)施加于分隔开的间隔“d”的正脉冲之间。在至少一个离散间隔“d”期间，至少一个负电脉冲的电压处于大体恒定的量值。负脉冲504在可为约0.2秒至约6秒的间隔内可保持处于大体恒定的量值。正脉冲和负脉冲中的每一者呈交替的序列，并且第一脉冲可具有第一极性，并且第二脉冲可具有相反极性。在优选的实施例中，第一极性可为正极性，并且依次向至少两个电极施加正电脉冲和负电脉冲。
在申请人的方法中，多个正电脉冲可包括第一以及邻接该脉冲序列中的最终脉冲(例如502和506)的脉冲。有至少一个负电脉冲(例如脉冲504)邻接该脉冲序列中的最终正脉冲。最终脉冲优选地为负脉冲(例如508)。应注意的是，多个正电脉冲施加在离散、按时间分隔开的间隔内，此时在每个间隔期间，正电脉冲的电压保持处于大体恒定的量值。至少一个负电脉冲，例如负脉冲504或508(图5A)，被施加在至少一个离散时间间隔内，此时在每个间隔期间，负电脉冲的电压保持处于大体恒定的量值。
参照示例性的图5B，施加至生物传感器的脉冲中的每一者(图5A)将引起生物传感器中的分析物(在此例中为葡萄糖)和试剂提供输出脉冲510(在图5B中显示输出瞬态波形)以及在每个输入脉冲开始时(图5A)相对应的输出脉冲峰值(512a、512b、512c和512d)。输出瞬态510在此被表示为随时间推移的电流输出，并在此显示为多个衰减瞬态510a、510b、510c和510d，其中这些瞬态中的每一者从相应的峰值512a、512b、512c和512d衰减。具体地，该系统获得(例如通过取样或测量电流瞬态)来自生物传感器的至少两个电极的电流输出IP，其是由电脉冲502、504和506的序列500中的第一脉冲502以外的至少一个电脉冲的施加所引起。在时间Tp2处可测量电流输出IP，其为自时间点Tp2至衰减瞬态结束或下一个脉冲开始的输出电流的平均值或总和(图5B)。该系统也获得来自生物传感器的输出电流IN1，其是由第一负脉冲504(图5A)在时间TN1处的施加所引起；以及获得另一输出电流IN2，其是由脉冲502、504、506和508的序列中的最终电脉冲(例如脉冲508)在时间TN2处的施加所引起。输出电流IN1与IN2的总和(或作为另外一种选择，平均值)可被指定为电流输出IN。需注意，可在相应时间TN1和TN2处测量输出电流IN1和IN2中的每一者。另选地，从每个相应时间点TN1和TN2至衰减瞬态的结束TNE(或下一个脉冲的开始)的输出电流的平均值或总和，在此将其持续时间显示为双箭头。
系统可利用第一电流输出和第二电流输出IP和IN以下列形式的公式4测定葡萄糖浓度：
公式4
其中
IE可为第一电流输出IP和第二电流输出IN的平均值；
IP可为至少一个电流输出，或从第一正脉冲以外的每个正脉冲所测量的第一输出电流(IP2、IP3、IP4、IP5…IPk，其中k＝脉冲总数)的平均电流输出；
IN可为至少一个电流输出，或从序列中的每个负脉冲所测量的第二输出电流(IN1、IN2、IN3…INk)的平均电流输出；
斜率可为从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器；并且
截距可为从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器。
另选地，在生物传感器包括两个工作电极的情况下，系统可利用公式3测定葡萄糖浓度，其中电流输出IP和电流输出IN中的每一者可从工作电极中的每一者获得。在有一个以上的电流输出的情况下，可将来自工作电极中每者的正输出电流IP2、IP3、IP4、IP5…IPk(k＝脉冲总数)的平均值连同来自工作电极中每者的负输出电流IN1、IN2、IN3…INk(k＝脉冲总数)的平均值用作上述公式3中的电流I。为了在相似术语IP相对IP2、IP3、IP4、IP5…IPk之间进行区分，申请人将IP(或IN)指定为“电流输出”，而将系列IP2、IP3、IP4、IP5…IPk(或IN1、IN2、IN3、IN4…INk)指定为“输出电流”。
申请人已发现当至少最终的负电流用于葡萄糖计算时，就特定的干扰物而言，葡萄糖测量以及通过YSI实验室设备所得的参照葡萄糖测量之间的误差(或“偏差”)降低。例如，如可在图11中看出，当干扰物为抗坏血酸且波形为“1”时，与波形为0的对照相比(大于参照YSI值约10mg/dL)，偏差在负脉冲中(约5mg/dL)的降低比正脉冲中(约7mg/dL)的降低更多。由于申请人已发现可通过使用特别选择的负脉冲来降低某些干扰物的偏差，因此还优选的是当要说明特定的干扰物时，单独地使用某些来自所选择的正电流或所选择的负电流的葡萄糖浓度，以及两个葡萄糖读数(来自相应的正脉冲和负脉冲)之一可用作向使用者通告的葡萄糖读数。例如，微处理器可被配置成使用所选择的负脉冲的输出以下列形式的公式5来计算葡萄糖浓度：
公式5
其中
IN可包括从序列的最终电脉冲测量的第二电流输出；
斜率可包括从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器；并且
截距可包括从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器。
另一方面，微处理器也可被配置成利用下列形式的公式6来计算葡萄糖浓度：
公式6
其中
IP可包括对脉冲序列的第一正脉冲以外的脉冲测量的第一电流输出；
斜率可包括从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器；并且
截距可包括从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中此特定的生物传感器来自所述一批生物传感器。
另选地，也可将公式5和6中的葡萄糖测量(来自相应的正脉冲和负脉冲)一起平均以向使用者提供葡萄糖浓度。
在此也在图6A和6B中显示另一个实施例。在图6A中，系统可产生数量“k”的电脉冲600的序列，其包括在分隔开的间隔处的正脉冲602、606、610以及在正电脉冲的分隔开的间隔之间的负脉冲604和608。向生物传感器100提供的电脉冲600的序列产生电流瞬态620，其包括峰值620a、620b、620c、620d、620e和620f。瞬态620的每个峰值包括相对应的衰减瞬态622a、622b、622c、622d、622e和622f。
如同图5A和5B的实施例，在图6A和6B中系统获得(例如通过取样或测量电流瞬态)来自生物传感器的电流输出IP，其是由电脉冲601、602、603、604、605和606的序列600中的最终电脉冲(例如正脉冲610)的施加所引起。另选地，可使用一系列输出电流来代替该电流输出。具体地，可在相应时间Tp2和Tp3处测量输出电流IP2、IP3中的每一者。时间点Tp2和Tp3中的每一者可为一个时间点，其为电流瞬态的总持续时间的约75％，其中电流瞬态起始于该峰值且结束于当电流成为从Tp2至TpE(图6B)和Tp3至TpE的电流输出时，或成为这些电流输出的总和时。系统也获得电流输出IN以作为输出电流IN1、IN2、IN3的平均值或总和。如前所指出，系统可利用公式4、5、6中任一个或其组合中的第一电流输出和第二电流输出IP和IN来测定葡萄糖浓度。另选地，在生物传感器包括两个工作电极的情况下，系统可利用公式3测定葡萄糖浓度，其中电流IP和电流IN中的每一者可从工作电极中的每一者获得。具体而言，可将来自工作电极中每者的电流IP的平均值连同来自工作电极中每者的电流IN的平均值用作上述公式3中的电流I。
图7A和7B示出了另一个实施例，其中系统使用电信号的脉冲序列来获得葡萄糖浓度。在图7A的序列中，间隔“d”比图5A或图6A中的持续时间或间隔长。具体地，持续时间“d”为图5A或图6A中的持续时间长度的两倍，因此延长了总体的时间，其中测得葡萄糖反应的时间是约4秒至约7秒。
参见图7A，多个正电脉冲可包括第一脉冲以及邻接该脉冲序列中的最终脉冲(例如702和706)的脉冲。有至少一个负电脉冲(例如脉冲708)为该脉冲序列中的最终脉冲。应注意的是，多个正电脉冲施加在离散、按时间分隔开的间隔“d”内，此时在每个间隔期间，正电脉冲的电压保持处于大体恒定的量值。至少一个负电脉冲，例如负脉冲704或708(图7A)，被施加在至少一个离散时间间隔内，此时在每个间隔期间，负电脉冲的电压保持处于大体恒定的量值。
参照示例性的图7B，施加至生物传感器的脉冲中的每一者(在图7A中)将导致涉及葡萄糖与试剂的物理转化，以提供(在生物传感器100中)输出瞬态710(在图7B中)以及在每个输出脉冲开始时相对应的峰值(图7A)。在此将这些峰值描绘为712a、712b、712c和712d。输出瞬态710在此被表示为随时间推移的电流输出，并在此显示为多个瞬态710a、710b、710c和710d，其中这些瞬态中的每一者从相应的峰值712a、712b、712c和712d衰减。具体地，系统获得(例如通过取样或测量电流瞬态)来自生物传感器的至少两个电极的电流输出IP，其是由电脉冲702、704、706和708的序列700中的第一脉冲以外的电脉冲的施加所引起。在这种情况下，在此使用的正脉冲必须为第一正脉冲702以外的脉冲，在此例中其为脉冲706。电流输出IP可在时间Tp2处测量并由输出电流标识符IP2表示，或由从Tp2至TpE的每个时间点处的输出电流的总和表示(图7B)。系统也获得来自生物传感器的电流输出IN，其是由脉冲702、704、706和708的序列中的最终电脉冲(例如脉冲708)的施加所引起。因为有两个负脉冲，所以电流输出IN被当作是在时间TN1和TN2处的平均值，或输出电流IN1和IN2的总和(从TN1或TN2至相应的TnE测量)。然后，系统可利用公式4、5、6中任一个或其组合中的第一电流输出I和第二电流输出IP和IN来测定葡萄糖浓度。在系统使用两个或更多个工作电极的情况下，系统可在公式3-6中的任一个或其组合中使用从这些工作电极中的每一者所获得的两个电流的平均值。
图8A和8B示出了另一个实施例，其中系统使用电势800的脉冲序列获得葡萄糖浓度。在该实施例中，将电势800以十个脉冲(801-810)的形式提供至生物传感器，其中这些脉冲中的五个脉冲(801、803、805、807、809)为正脉冲，并且五个脉冲(802、804、806、808、810)为负脉冲。四个正脉冲的持续时间大体等于约0.5秒，而最终的正脉冲809的持续时间为约1秒，以及最终的负脉冲的持续时间为约4秒。来自生物传感器的输出为电流瞬态811，其包括峰值812a、812b、812c、812d、812e、812f、812g、812h、812i和812j，以及衰减电流瞬态811a、811b、811c、811d、811e、811f、811g、811h、811i和811j。
参照示例性的图8B，施加至生物传感器的脉冲中的每一者(在图8A中)将在生物传感器100中引起涉及葡萄糖与试剂的反应，以提供输出瞬态811a-811j(在图8B中)以及在每个输入脉冲开始时相对应的峰值812a-812j(图8A)。输出瞬态810在此被表示为随时间推移的电流输出，并在此显示为多个瞬态811a-811j，其中这些瞬态中的每一者从相应的峰值812a-812j衰减。具体地，系统获得(例如通过取样或测量电流瞬态)来自生物传感器的至少两个电极的电流输出IP，其是由电脉冲808和809的序列800中的最终电脉冲(例如706)的施加所引起。如在上述的先前实施例中，系统可获得最终正脉冲的电流输出中的一个或仅一个，或最终负脉冲的电流输出，以用于测定葡萄糖浓度。系统可获得最终正脉冲的电流输出以及最终负脉冲的电流输出两者的平均值，以测定葡萄糖浓度。
另选地，系统可获得除了第一脉冲以外的所有脉冲(正脉冲和负脉冲)的输出电流的平均值，以测定葡萄糖浓度。输出电流IP2、IP3、IP4、IP5可在相应的时间Tp2…Tp4处测量或通过每个预定时间点Tp2…Tp4(或持续时间)处每个脉冲的输出电流的总和来测量(图8B)。系统也获得来自生物传感器的电流输出IN，其是由脉冲801-810的序列中的邻接最终电脉冲(例如脉冲808)的脉冲的施加所引起。电流输出IN可为最终负脉冲811j的电流输出。另选地，电流输出IN可被表示为在时间点TN1…TN5处测量的输出电流的平均值。电流输出IN也可被表示为从TN1至TNE、TN2至TNE、TN3至TNE、TN4至TNE以及TN5至TNE(以双箭头标识符来表示每一持续时间)的电流输出的平均值或总和。然后，系统可利用公式4、5、6中任一个或其组合中的第一电流输出和第二电流输出IP和IN来测定葡萄糖浓度。在系统使用两个或更多个工作电极的情况下，系统可在公式3-6中的任一个或其组合中使用从这些工作电极中的每一者所获得的两个电流的平均值。
在该系统中，生物传感器100可具有衬底，其中以三个电极的形式将至少两个电极设置在该衬底上，三个电极中的一个电极为参比电极，并且三个电极中的两个电极为工作电极。这些脉冲可为3个至约10个之间任意数量的交替脉冲，且正电脉冲的量值可为约200毫伏至约600毫伏，以及负电脉冲的量值可为约-200毫伏至约-600毫伏，其中正电脉冲或负电脉冲的持续时间可为约0.25秒至约2秒之间的任何持续时间。
为获得波形1-4的校准曲线以评估该新技术与已知技术相比的误差或偏差，因此在范围为50至600mg/dL的标称血糖浓度范围处测量与图5-8中的电流瞬态相似的电流瞬态。按照如下方式探讨这些电流瞬态。在图4A的已知恒定电压驱动电压的情况中，在葡萄糖测量开始后的4.81秒和5.00秒之间的平均电流被用于测定葡萄糖浓度，而在脉冲波形1-3的情况中，提取了两个电流值。第一，获得在每个时间间隔内的预定时间段期间(例如最终负脉冲的最后大约200毫秒)所测量的平均电流。第二，获得在每个时间间隔内的预定时间段期间(例如最终正脉冲的最后大约200毫秒)所测量的平均电流。这些电流值与利用YSI2700临床仪器(可得自YSI生命科技公司(YSI LifeSciences)，见http：// www.ysilifesciences.com/index.php？page＝ysi-2700-select-bioprocess- monitoring)进行的葡萄糖参考测量一起用于提供葡萄糖的基线测量，此葡萄糖的基线测量与基于传感器的测量进行比较以提供偏差数据以及建立葡萄糖校准曲线，此种技术是本领域技术人员熟知的，并且为简洁起见，将不作进一步描述。
在约70mg/dL的标称血糖浓度下，血液样本被掺入干扰物化合物，具体地讲为对乙酰氨基酚、尿酸、抗坏血酸和多巴胺(在图10-13中)。测量掺入干扰物的每一溶液中的葡萄糖值。使用波形1的最终负脉冲以及使用波形2、3和4的最终正和负脉冲来获得比较校准曲线，并为波形1-4的每一个正和负脉冲计算葡萄糖浓度。由于电流与参考葡萄糖测量两者关系中的非线性特性，因此在全脉冲波形的情况中采用二次校准。
使用相应的葡萄糖校准曲线来测定对于每种干扰物化合物的相对于参考葡萄糖测量的误差或“偏差”。偏差的测量结果示于图10A和图10-12中。另外，探讨了渐增干扰物(在此例中为尿酸)浓度对于误差电流降低的效果(表示为mg/dL葡萄糖)的影响，并将结果显示于图10B中。“偏差”为与YSI参照基准相比，葡萄糖测量中的相对误差的估计值，并且该偏差可以下列形式的公式来测定：
公式7 偏差绝对＝G计算-G参考
当G参考小于75mg/dL葡萄糖浓度时。
示于图10A、11-13和10B中的结果显示，相对于使用由单一的正电压脉冲(波形0)的施加所造成的电流响应来进行的葡萄糖测定，在“脉冲”波形(波形1-4)的情况中，由于血液样本中存在不可逆电化学活性的干扰物化合物而引起的误差电流降低，因此葡萄糖测定中的测量误差(或“偏差”)降低。此外，脉冲波形的使用能有效降低由尿酸引起的误差电流，一直到加入的尿酸水平达到约12mg/dL，超过该浓度未观察到进一步的降低。虽然超过该上限后未观察到进一步的降低，但是该上限已超过人类血液中通常遇到的尿酸浓度范围，其在3-9mg/dL的范围内。
参见图10A，其分析由尿酸造成的偏差，可看出对于已知的波形“0”，偏差为大约40毫克/分升(“mg/dL”)，而对于波形“1”、“2”、“3”和“4”(其中每一波形包括最终正脉冲以及邻接最终负脉冲的脉冲)，有以百分比方式表示的偏差的降低(以箭头描绘)，申请人认为该降低是有利的。例如，在图10A中，偏差最大的百分比降低为波形4的约50％，而最小的为波形3的大约10％。图10A中的波形1和2为约28％的偏差降低。在此如图10B可见，申请人还注意到，此偏差的降低相对于加入葡萄糖样品中的尿酸量呈线性地改善，似乎在约15毫克/分升的尿酸浓度处达到极限。
当尿酸以5.9毫克尿酸/分升(或12.5毫克尿酸/分升)加入波形1-4的样品中时，对于图10B中的波形1-4中的每一者可以不同形式看出这种降低尿酸造成的偏差的能力。对于波形1，误差或偏差的降低为大约6mg/dL(或12mg/dL偏差的降低)，其实际上呈1∶1的对应关系。对于波形2，当在该波形中使用的样品中加入大约5mg/dL至20mg/dL的尿酸量时，改善程度似乎甚至比1∶1更大。尽管如此，波形1和2两者似乎仍有限制，当尿酸的量逐渐增加超过大约15毫克尿酸/分升后，波形1和2的偏差降低无法进一步改善。虽然波形3显示良好的偏差降低(在尿酸浓度为12mg/dL时，偏差降低为大约3mg/dL，以及在尿酸浓度为25mg/dL时，偏差降低为大约8mg/dL)，但不如波形1和2那样好。波形4的偏差降低大体匹配波形1和2，直至尿酸浓度达13mg/dL。然而，一旦尿酸浓度增加超过13mg/dL后，波形4无法达到波形1和2的表现水平，仅几乎达到波形3的偏差降低。
对于那些倾向造成葡萄糖浓度的读数低于参照YSI值的干扰物(例如多巴胺)，偏差降低(在此以箭头描绘于图11的波形1-4中的每一者中)也极为显著并且出乎申请人的意料，几乎所有波形将由多巴胺引起的误差降低至少70％。例如，在波形1中，葡萄糖读数比参照YSI值低大约3mg/dL，而已知的技术(波形0)则获得比YSI低约14mg/dL的葡萄糖读数，因此误差降低了75％。
测试了其他干扰物，而与这些干扰物的参照YSI相比，葡萄糖读数的降低或葡萄糖测量中的偏差也极为显著且出乎意料。如图12所示，对于对乙酰氨基酚(浓度为15毫克/分升)，波形1、2和4的葡萄糖读数的偏差(与参照相比)降低至少约20％。当对乙酰氨基酚为干扰物(15毫克/分升)时，该偏差的降低非常显著，其最大值为约75％(波形4)，最小值为约50％(波形3)。如此处在图13中所示，抗坏血酸为干扰物(4.5mg/dL)，波形1、2和4的偏差降低至少20％。
凭借本文所描述的系统可实现用于测定葡萄糖浓度的方法。示例性逻辑图示于图14中。在此方法中，这些步骤可涉及，在步骤1402处，将生理流体样品沉积在生物传感器的至少两个电极近侧的试剂上。通常，生物传感器被配置成允许流体样品与生物传感器的试剂反应。具体地，以开式电路的形式提供起始平稳延迟(poise delay)。此平稳延迟的目的在于允许样品在该起始电压脉冲(其可具有正极性)的施加之前润湿葡萄糖感测化学部分，从而导致峰值电流响应的测量。在示例性波形1-4中的每一者中，施加约1秒持续时间的平稳延迟。然而根据葡萄糖感测化学部分的润湿速率，例如约0.5秒至约5秒持续时间的平稳延迟可为适当的。在步骤1404处，该方法包括以具有多个正电脉冲的序列向至少两个电极施加多个正电脉冲和负电脉冲，其中正电脉冲为该序列中的第一脉冲，以及至少一个正电脉冲邻接该序列中的最终脉冲。应注意的是，在优选的实施例中，提供了约0.5秒至约5秒持续时间的起始正电压脉冲。由该脉冲的施加所造成的电流响应据信包含误差电流，其通过血液中的干扰物化合物的直接氧化而产生。在起始正脉冲后，系统可切换到约0.5秒至约5秒持续时间的至少一个负电压脉冲。由这些脉冲的施加所造成的电流响应据信包含降低的误差电流，其通过血液中的干扰物化合物的直接氧化而产生。对于后续的正和负脉冲(例如图5A、6A、7A或8A)，据信由这些脉冲的施加所造成的电流响应(在例如图5B、6B、7B或8B中)包含降低的误差电流，其通过血液中的干扰物化合物的直接氧化而产生。
重新参考图14，应注意的是，施加步骤1404还包括在离散时间间隔内驱动多个正电脉冲的步骤1406，并且在每个间隔期间，正电脉冲中每一者的电压处于大体恒定的量值；以及在步骤1408中，在至少一个离散时间间隔内驱动至少一个负电脉冲和在至少一个离散间隔期间，至少一个负电脉冲的电压处于大体恒定的量值，出于说明的目的而将其显示于图5A、6A、7A和8A中。在其对分析物的测定中，系统可被配置成使用步骤1410或1412中的仅一个，或使用步骤1410和1412两者。在前一种配置中，系统可考虑在步骤1410处，系统执行在第一预定持续时间内测量来自生物传感器的第一电流输出(图5B、6B、7B和8B)的步骤，其中该电流输出是由序列中的至少一个负电脉冲的施加所引起。另选地，系统可仅考虑步骤1412，其中逻辑执行在第二预定时间段内测量来自生物传感器的第二电流输出的步骤，其中该第二电流输出是由序列中的至少一个负电脉冲的施加所引起。在后一种配置中，系统考虑步骤1410和1412两者，以使系统进行至步骤1414。在步骤1414处，逻辑基于第一电流输出和第二电流输出中的至少一者测定葡萄糖浓度；以及通告测定步骤1416的结果(步骤1418中)。在测定步骤1416中，可凭借合适的关系测定葡萄糖浓度，其中该关系代表与试剂的反应中被转化的实际葡萄糖的比例。此类合适的关系可包括公式3或公式4。如本文所用，术语“通告的”和“通告”和该术语的变型指示通过文本、音频、视频或所有通信模式的组合向用户、用户的看护人、或医疗服务提供者提供的通告。
虽然已经就特定的变型和示例性附图描述了本发明，但是本领域普通技术人员将认识到本发明不限于所描述的变型或附图。此外，其中上述方法和步骤表示按特定次序发生的特定事件，本文之意是某些特定步骤不必一定按所描述的次序执行，而是可以按任意次序执行，只要该步骤允许实施例能够用作它们所需的目的。因此，本专利旨在涵盖本发明的变型，只要这些变型处于在权利要求中出现的本发明公开的实质内或与本发明等同。

Claims (23)

1.一种分析物测量系统，包括：
生物传感器，所述生物传感器具有至少两个电极以及设置在所述至少两个电极近侧的试剂；
分析物测试仪，所述分析物测试仪包括：
电源；
用于存储数据的存储器；和
微处理器，所述微处理器联接至所述电源和所述存储器以及所述生物传感器，所述微处理器被配置成通过如下方式测定生理样品中的分析物浓度：
以具有多个正电脉冲的交替序列向所述至少两个电极施加正电脉冲和负电脉冲，其中在至少一个离散间隔期间，至少一个正电脉冲的电压处于大体恒定的幅度，并且在至少一个离散间隔期间，至少一个负电脉冲的电压处于大体恒定的幅度；
在预定时间段内，对于多个电脉冲中除第一电脉冲以外的每个电脉冲，从所述至少两个电极获得至少一个电流输出；以及
基于所述至少一个电流输出计算分析物浓度。
2.一种分析物测量系统，包括：
生物传感器，所述生物传感器具有至少两个电极以及设置在所述至少两个电极近侧的试剂；
分析物测试仪，所述分析物测试仪包括：
电源；
用于存储数据的存储器；和
微处理器，所述微处理器联接至所述电源和所述存储器以及所述生物传感器，所述微处理器被配置成通过如下方式测定生理样品中的分析物浓度：
以序列中具有多个电脉冲的交替序列向所述至少两个电极施加正电脉冲和负电脉冲，其中在离散间隔内施加所述电脉冲，并且在每个间隔期间，所述正电脉冲中每一者的电压处于大体恒定的幅度，并且至少一个负电脉冲的电压处于大体恒定的幅度；
在第一预定时间段的每一者内，由于施加所述序列中除第一正脉冲以外的至少一个正电脉冲，从所述至少两个电极获得至少第一电流输出；
在第二预定时间段的每一者内，由于施加所述序列中的至少一个负电脉冲，从所述至少两个电极获得至少第二电流输出；以及
基于所述第一电流输出和所述第二电流输出中的至少一者计算分析物浓度。
3.根据权利要求1所述的系统，其中所述生物传感器包括衬底，所述至少两个电极设置在所述衬底上，其中所述至少两个电极包括三个电极，所述三个电极中的一个电极包括参比电极，并且所述三个电极中的两个电极为工作电极。
4.根据权利要求1所述的系统，其中所述至少一个电流输出包括最终电脉冲的负电流输出。
5.根据权利要求4所述的系统，其中所述微处理器被配置成利用以下形式的公式计算所述分析物浓度：
其中
I N 包括来自所述序列的所述最终电脉冲的负电流输出；
斜率包括从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中权利要求1定义的生物传感器来自所述一批生物传感器；并且
截距包括从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中权利要求1定义的生物传感器来自所述一批生物传感器。
6.根据权利要求2所述的系统，其中所述微处理器被配置成利用以下形式的公式计算所述分析物浓度：
其中
IE包括第一电流输出I P 和第二电流输出I N 的平均值；
I P 包括至少一个电流输出，或从所述第一正脉冲以外的每个正脉冲所测量的第一输出电流的平均电流输出；
I N 包括至少一个电流输出，或从所述序列中的每个负脉冲所测量的第二输出电流的平均电流输出；
斜率包括从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中权利要求2定义的生物传感器来自所述一批生物传感器；并且
截距包括从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中权利要求2定义的生物传感器来自所述一批生物传感器。
7.根据权利要求6所述的系统，其中所述序列包括数量k的脉冲，并且所述第一输出电流和所述第二输出电流中的每一者包括在数量k的脉冲的每个脉冲内的预定时间处测量的输出电流。
8.根据权利要求7所述的系统，其中所述第一输出电流中的每一者包括在k个脉冲的所述序列中的每个脉冲期间在预定持续时间内的正输出电流的总和。
9.根据权利要求7所述的系统，其中所述第二输出电流中的每一者包括在k个脉冲的所述序列中的每个脉冲期间在预定持续时间内的负输出电流的总和。
10.根据权利要求9所述的系统，其中数量k为至少2。
11.根据权利要求5所述的系统，其中所述微处理器被配置成利用以下形式的公式计算所述分析物浓度：
其中
I P 包括从所述序列中第一正电脉冲以外的所述序列的正电脉冲测量的输出电流的平均值；
斜率包括从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中权利要求1定义的生物传感器来自所述一批生物传感器；并且
截距包括从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中权利要求1定义的生物传感器来自所述一批生物传感器。
12.根据权利要求11所述的系统，其中所述分析物浓度包括所述分析物浓度G P 和G N 之和的平均值。
13.根据权利要求3所述的系统，其中所述脉冲序列包括数量k的脉冲，并且第一电流包括在所述k个脉冲的序列的每个脉冲内的第一预定时间段内的电流输出的平均值。
14.根据权利要求3所述的系统，其中所述脉冲序列包括数量k的脉冲，并且第一电流包括在所述k个脉冲的序列的每个脉冲内的第一预定时间段内的电流输出的总和，其中k包括至少2的任何整数。
15.根据权利要求3所述的系统，其中所述脉冲序列包括数量k的脉冲，并且第二电流包括在所述k个脉冲的序列的每个脉冲内的第二预定时间段内的电流输出的平均值，其中k包括至少2的任何整数。
16.根据权利要求3所述的系统，其中所述脉冲序列包括数量k的脉冲，并且第二电流包括在所述k个脉冲的序列的每个脉冲内的第二预定时间段内的电流输出的总和，其中k包括至少2的任何整数。
17.根据权利要求3所述的系统，其中第一预定时间段和第二预定时间段中的每一者包括大约相同的持续时间。
18.根据权利要求3所述的系统，其中第一预定时间段包括约200毫秒，并且第二预定时间段包括约200毫秒。
19.根据权利要求3所述的系统，其中所述正电脉冲的所述幅度包括约400毫伏，并且所述负电脉冲的所述幅度包括约负400毫伏。
20.根据权利要求3所述的系统，其中所述正电脉冲的持续时间包括大致约0.5秒至约5秒的任何持续时间。
21.根据权利要求3所述的系统，其中所述负电脉冲的持续时间包括大致约0.5秒至约5秒的任何持续时间。
22.一种使用分析物测试仪测定生理样品中的分析物浓度的方法，所述分析物测试仪具有微处理器，所述微处理器联接至电源和存储器以及生物传感器，所述生物传感器具有设置在至少两个电极上的试剂，所述方法包括：
将生理流体样品沉积在所述生物传感器的所述至少两个电极近侧的所述试剂上；
以具有多个正电脉冲的交替序列向所述至少两个电极施加多个正电脉冲和负电脉冲，其中正电脉冲为所述序列中的第一脉冲，并且至少一个正电脉冲邻近所述序列中的最终脉冲，所述施加步骤包括：
在离散时间间隔内驱动所述多个正电脉冲，并且在每个间隔期间，所述正电脉冲中每一者的电压处于大体恒定的幅度，以及
在至少一个离散时间间隔内驱动至少一个负电脉冲，并且在所述至少一个离散间隔期间，所述至少一个负电脉冲的电压处于大体恒定的幅度；
在第一预定持续时间内，由于施加所述序列中的至少一个正电脉冲，从所述至少两个电极测量第一电流输出；
在第二预定时间段内，由于施加所述序列中的至少一个负电脉冲，从所述至少两个电极测量第二电流输出；
基于所述第一电流输出和所述第二电流输出中的至少一者测定分析物浓度；以及
通告来自所述测定步骤的所述分析物浓度。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述测定步骤包括利用以下形式的公式计算所述分析物浓度：
并且其中：
IE包括所述第一电流输出I P 和所述第二电流输出I N 的平均值；
I P 包括从第一正脉冲以外的每个正脉冲所测量的所述第一电流输出的平均电流输出；
I N 包括从所述序列中的每个负脉冲所测量的所述第二电流输出的平均电流输出；
斜率包括从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中权利要求22定义的生物传感器来自所述一批生物传感器；并且
截距包括从一批生物传感器的校准测试所获得的值，其中权利要求22定义的生物传感器来自所述一批生物传感器。
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