KR20150031318A - 효소의 억제 - Google Patents

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KR20150031318A
KR20150031318A KR20157002129A KR20157002129A KR20150031318A KR 20150031318 A KR20150031318 A KR 20150031318A KR 20157002129 A KR20157002129 A KR 20157002129A KR 20157002129 A KR20157002129 A KR 20157002129A KR 20150031318 A KR20150031318 A KR 20150031318A
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카르멜리다 카팔디
로버트 앤드류 힐드
니콜라스 찰스 레이
요나단 마아크 수톤
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

식 (I)의 화합물은 호중구 엘라스타제의 억제제이고, 여기서 R1, R2, R3, R5, R6, A1, A2, A3, A4는, 식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 나타낼 수 있다.

Description

효소의 억제{INHIBITION OF ENZYMES}
본 발명은 인간 호중구 엘라스타제 억제 특성을 가지는 피리딘 유도체인 헤테로시클릭 화합물, 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
인체 호중구 엘라스타제(Human neutrophil elastase; HNE)는 호중구의 호아주르과립에서 발견된 32 kDa 세린 프로테이나제(proteinase)이다. 이것은 엘라스틴뿐만 아니라, 피브로넥틴(fibronectin), 라미닌(laminin), 프로테오글리칸(proteoglycans), 타입 III과 타입 IV 콜라겐을 포함하는 다양한 세포 외 매트릭스 단백질을 분해시키는 역할을 한다(Bieth, G. In Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306). HNE는 조직 구조 단백질의 분해를 통한 손상된 조직의 재건과 처리를 통하여 항상성(homeostasis)에 중요한 역할을 하는 것으로 오랫동안 고려되어 왔다. 또한, 세균 몸체의 분해에 의한 세균침투에 대한 방어와 관련된다. 매트릭스 조직에 대한 효과에 더하여, HNE는 IL-8 유전자 발현의 과조절(upregulation)과 관련이 있으며, 또한 폐의 상피세포에서 IL-8 방출을 유도한다. 담배 연기 노출에 의하여 유도된 만성폐쇄 폐질환의 동물모델에서, HNE의 소분자 억제제와 단백질 억제제 모두는 염증성 반응과 폐기종의 발전을 억제한다(Wright, J.L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207). 따라서, HNE는 호중기 유입이 특유의 특징인 만성 호흡기 질환에서 염증성 반응의 증폭 및 매트릭스 파괴 모두에서 역할을 할 수 있다. 실제로, HNE는 만성폐쇄 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증(CF), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐기종, 폐렴 및 폐 섬유증을 포함하는 여러 폐질환에서 역할을 하는 것으로 믿어진다. 또한, 조직 리모델링이 관련된 몇몇 심혈관 질환, 예를 들면 급성 심근경색(myocardial infarction)에 이은 허혈성 조직 손상의 발생 및 심부전에 연관된다.
COPD는 3가지의 상이한 병리학적 증상, 공기 흐름(airflow)의 제한에 기여하는 모든 것: 만성 기관지염, 폐기종 및 소기도 질환을 포함하는 포괄적 용어이다. 일반적으로 3가지 모두 COPD가 존재하는 환자에게서 다양한 정도로 존재할 것이며; 3가지 모두, COPD 환자의 기관지 폐포누출(BAL) 액에서 관찰된 증가된 수의 호중구에 의해 지지되는 바와 같이, 호중구-매개 염증에 기인할 수 있다(Thompson, A.B.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537). COPD에서 주요 병리학적 결정요인은 프로테아제-안티-프로테아제 밸런스(또한 "엘라스타제: 안티-엘라스타제 가설"로서 알려짐)인 것으로 오랫동안 고려되어 왔으며, 여기서 α1-안티트립신(α1-AT), 분비백혈구 프로테아제 억제제(SLPI) 및 프리-엘라핀과 같은 내분비성 안티프로테아제와 HNE의 불균형은 COPD의 다양한 염증성 질병을 유발시킨다. 프로테아제 억제제 α1-안티트립신의 유전적 결핍을 갖는 개인은, 시간에 걸쳐 중증도(severity)가 증가하는 폐기종이 생긴다(Laurrell, C.B.; Erikkson, S Scand. J. Clin. Invest. 1963 15, 132-140). 따라서 HNE의 과잉은, 폐 내 기도의 폐포 부착(attachment)의 파괴 및 탄성의 손실과 함께 폐 형태의 붕괴(breakdown)(폐기종)를 유발하고, 미세혈관 투과성 및 점액 고분비를 동시에 증가시키면서(만성 기관지염) 파괴적이다.
본 발명의 간단한 설명
본 발명은 HNE의 억제제인 신규 화합물을 제공하고, HNE 활성이 나타내는 질환 또는 증상의 치료에 유용하다.
발명의 상세한 설명
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(solvate)을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
R1은 할로겐, -CN, -OH 및 (C1-C4)알킬기로부터 선택되고;
R2는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 니트로, 및 -OH 기로부터 선택되며;
W는, (i) 할로겐, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, (C1-C4)알콕시, 니트로, -NHR18기, -COOR28기, -COR29 기, 및 -CONHR19 기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된 5,6-원(membered) 헤테로아릴 고리, (ii) 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, -OH, (C1-C4)알콕시, 니트로, 카보닐, -NHR18기, 및 -CONHR19 기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환되고 부분적으로 불포화된 (C5-C6)헤테로시클로알킬 고리; 또는 (iii) 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, 니트로, -NHR18기, -CONHR19, 및 -OR20기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기이고;
R18은 수소, (C1-C4)알킬, -SO2R21 기 또는 (C1-C4)알킬 카보닐기이며;
R21은 (C1-C4)알킬이고;
R19는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
R20은 수소, (C1-C4)알킬 또는 -(C1-C4)알킬렌-OR22기이고;
R22는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
R3은 -CH2-R23기이고;
R23은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, (C1-C4)알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기이며;
R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, (C1-C4)알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기이고;
R6은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 및 CN으로부터 선택되며;
A1은 -CR7=기 또는 -N=기이고;
A2는 =CR8-기 또는 =N-기이며;
R7은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, -S(C1-C4)알킬기, 및 -SO2(C1-C4)알킬기로부터 선택되며;
여기서 A1 및 A2 동시에 -N=기가 될 수 없고;
A3--A4는 -CR4=N-기, -CR4=CR9-기 및 -NR17-CO-기로부터 선택된 부위(moiety)이며;
R9는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4는 수소, (C1-C4)알킬, -NR10R11, -NHCOR12, -NHCOO-R13, -NHCONR27-R14, (C1-C4)알콕시, -NH(CH2)n-SO2(C1-C4)알킬, -(NH)q(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬 및 -(NH)r(CH2)nCONR15R16으로부터 선택된 기이며;
R17은 수소, (C1-C4)알킬, -(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)알킬, -(CH2)n-SO2(C1-C4)알킬 및 -(CH2)nCONR15R16로부터 선택된 기이고;
n은 0(zero) 또는 1 내지 5의 범위의 정수이며;
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이며;
R10은 수소, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)히드록시알킬기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb기, (C1-C6)알킬렌NRaRd기, 또는 (C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기이고;
R11은 수소, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)히드록시알킬기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb기 또는 (C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기이며;
또는 R10 및 R11 은 그들이 연결된 질소 원자와 함께 (C5-C7)헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
Ra 및 Rb는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬(여기서 (C1-C4)알킬은 -COOR30기에 의해 또는 (C5-C7)헤테로시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), (C5-C7)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알킬렌NReRf기 또는 (C1-C6)알킬렌N+ReRfRg기이고; 대안적으로, Ra 및 Rb는 그들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-C6 알킬기에 의해 선택적으로 치환된 (C5-C7)헤테로시클로알킬 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서 (C5-C7)헤테로시클로알킬은 선택적으로 -S(O)- 또는 -S(O)2-, 또는 산소, 황 또는 질소인 추가의 헤테로원자를 함유하고, 상기 질소 원자는 선택적으로 (C1-C6)알킬에 의해 치환되며;
또는 Ra는 상기 정의된 바와 같고, Rb는 그들이 연결된 질소에 연결된 기의 (C1-C6)알킬렌 부분(portion)의 하나의 탄소 원자에 연결되어 포화 (C5-C6)헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Ra, Rb 및 Rc 는, 만일 동시에 존재한다면, 각각의 경우에, 독립적으로 (C1-C4)알킬(여기서 (C1-C4)알킬은 -COOR30기에 의해 또는 (C5-C7)헤테로시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), (C5-C7)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알킬렌NReRf기 또는 (C1-C6)알킬렌N+ReRfRg기이고; 대안적으로, Ra 및 Rb 또는 Ra 및 Rc는, 그들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-C6 알킬기 또는 -NHR24에 의해 선택적으로 치환된 (C5-C7)헤테로시클로알킬 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서 (C5-C7)헤테로시클로알킬 고리는 -S(O)- 또는 -S(O)2-, 또는 산소, 황 또는 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 상기 질소 원자는 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되며; 또는 Ra 및 Rb는 상기 정의된 바와 같고, Rc는 그들이 연결된 질소에 연결된 기의 (C1-C6)알킬렌 부분의 하나의 탄소 원자에 연결되어 포화 (C5-C6)헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Rd는 (C5-C7)헤테로시클로알킬이고;
Re 및 Rf는 각각의 경우에, 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
또는 Re, Rf 및 Rg 는, 만일 동시에 존재하는 경우, 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
R12는 -(C6H6)-SO2(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, -(CH2)n-S(O)t(C1-C4)알킬기, -(CH2)n-S(O)t(C1-C4)알킬NRaRb기, -(CH2)n-S(O)t(C1-C4)알킬N+RaRbRc기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C4)알킬렌-CO2H기, -(C1-C4)알킬렌-CO2NR25R26기, -(C1-C4)알킬렌-CO2NR25(C1-C6)알킬렌NRaRb기, -(C1-C4)알킬렌-CO2NR25(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc 기, -(C1-C6)알킬렌NRaRb기, -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc 기 및 (C1-C4)알킬(C5-C7)헤테로알킬기로부터 선택되며, 여기서 상기 기들은 (C1-C4)알킬, 히드록시, 할로겐, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체(substituent)에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
t는 0, 1 또는 2일 수 있으며;
R13은 -(C6H6)-SO2알킬기, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb, -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc 및 (C1-C4)알킬렌(C5-C7)헤테로시클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 기들은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, 할로겐, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R14는 (C1-C4)알킬, -(C6H6)-SO2알킬, (C1-C4)할로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb, -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc 및 (C1-C4)알킬(C5-C7)헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은, (C1-C4)알킬, 히드록시, 할로겐, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬카보닐 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R15는 수소, (C1-C6)알킬기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb기, 또는 -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기이고;
R16 은 수소, (C1-C6)알킬기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb기 또는 -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기이며,
또는 R15 및 R16은 그들이 연결된 질소 원자와 함께, (C5-C7)헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
R24는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
R25는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R26는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
R27는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R28는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
R29는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R30는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
여기서 만일 하나 이상의 -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기가 존재한다면, 그들은 약제학적으로 허용가능한 카운터(counter) 이온과 함께 4급 염을 형성하고;
여기서 R18, R19, R20, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 기들 및 n은, 만일 하나 이상의 기 내에 존재한다면, 각각의 경우에 동일하거나 또는 다른 의미를 나타낼 수 있다.
상기 식 (I)의 화합물은, 이들의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물 및 용매화물의 형태로 제조될 수 있다. 본 명세서에서 화합물에 대한 임의의 청구항, 또는 "본 발명의 화합물", "본 발명이 관련된 화합물", "식 (I)의 화합물" 등에 대한 언급은, 염, N-옥사이드, 수화물 또는 용매화물 형태이든 아니든 상기 화합물들을 포함한다.
본 발명의 화합물은, HNE와 관련된 질환, 예를 들면 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 폐기종(pulmonary emphysema), 흡연유발 폐기종, 기관지확장증(bronchiectasis) 및 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 관점은, (i) 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (ii) HNE가 관련된 질환 또는 증상(condition)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
용어
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하고, 바람직하게는 염소이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-Cx)알킬"은(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분기된 알킬기를 나타내고, 여기서 구성 탄소원자의 수는 1 내지 x 범위이다. 특정 알킬기는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸이다.
유추에 의해, 용어 "(C1-Cx)알킬렌"은, 2가의 (C1-Cx)알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 (C1-Cx)알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "(C1-Cx)알콕시"는(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분기된 알콕시기를 나타내고, 여기서 구성 탄소원자의 수는 1 내지 x 범위이다. 특정 알킬기는, 메톡실, 에톡실, n-프로폭실, 이소프로폭실 및 t-부톡실이다.
표현 "(C1-Cx)할로알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가, 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기에서 정의한 "(C1-Cx)알킬"기를 나타낸다.
이에 따라, 상기 (C1-C6)할로알킬기의 예는, 할로겐화된, 폴리-할로겐화된 및 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 완전히(fully) 할로겐화된 알킬기를 포함할 수 있고, 예를 들면 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기이다.
표현 "(C1-Cx)할로알콕시"는, 하나 이상의 수소 원자가, 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기에서 정의한 "(C1-Cx)알콕시"기를 나타낸다.
이에 따라, 상기 (C1-C6)할로알콕시기의 예는, 할로겐화된, 폴리-할로겐화된 및 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 완전히 할로겐화된 알콕시기를 포함할 수 있고, 예를 들면 트리플루오로메톡시이다.
표현 "(C1-Cx)히드록시알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 -OH로 치환된, 상기에서 정의한 "(C1-Cx)알킬"기를 나타낸다.
표현 "(C1-Cx)알킬아미노"는, 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 -NH2로 치환된, 상기에서 정의한 "(C1-Cx)알킬"기를 나타낸다.
용어 "(C3-Cy)시클로알킬"은(여기서 y는 3 이상의 정수임), 3 내지 y개의 고리 탄소원자를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소기를 나타낸다. 예들은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
유도된 표현 "(C3-Cy)헤테로시클로알킬"은, 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들면, N, NH, S 또는 O)에 의해 치환된, 포화 모노시클릭 (C3-Cy)시클로알킬기를 나타낸다. (C3-Cy)헤테로시클로알킬의 비제한적인 예는, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아제티디닐(azetidinyl)로 나타내어진다.
유추에 의해, 용어 "(C3-Cy)헤테로시클로알킬-엔"은, 2가의 (C3-Cy)헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 (C3-Cy)헤테로시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
표현 "(C1-Cx)알킬카보닐"은 (C1-Cx)알킬CO- 기를 나타내고, 여기서 “(C1-Cx)알킬”기는 상기에서 정의된 의미를 가진다.
표현 "(C3-Cy)시클로알킬카보닐"은 "(C3-Cy)시클로알킬CO"- 기를 나타내고, 여기서 "(C3-Cy)시클로알킬"기는 상기에서 정의된 의미를 가진다.
용어 "(C2-C6)알케닐"은, 직쇄 또는 분지된, 콘쥬게이트된(conjugated) 또는 콘쥬게이트되지 않은, 시스 또는 트란스 배열(configuration)로의, 하나 이상의 이중 결합을 가지는 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자 수는 2 내지 6 범위이다.
용어 "(C5-Cz)시클로알케닐"(여기서 z는 5 이상의 정수이다)은, 5 내지 z의 고리 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 시클릭 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "(C2-C6)알키닐"은, 하나 이상의 삼중 결합을 가진 직쇄 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자 수는 2 내지 6 범위이다.
용어 "(C3-Cy)헤테로시클로알킬(C1-Cx)알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 "(C3-Cy)헤테로시클로알킬"기에 의해 치환된 상기 "(C1-Cx)알킬"기를 나타낸다.
표현 "고리 시스템"은, 5 내지 11의 고리 원자를 가지는, 아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴과 같은, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화될 수 있는, 모노- 또는 비시클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자(예를 들면, N, S 또는 O)이다.
표현 "아릴"은, 6 내지 10의 고리 원자를 가지는, 모노 또는 비(bi)-시클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이다.
표현 "헤테로아릴"은, 5 내지 11의 고리 원자를 가지는 모노 또는 비- 시클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 아릴 또는 5,6-원 헤테로아릴 모노시클릭 시스템의 예는, 예를 들면, 페닐, 티오펜, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 이미다졸리딘, 푸란 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 비시클릭 시스템의 예는, 나프탈렌, 비페닐렌, 퓨린, 프테리딘, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 디히드로벤조 디옥신, 디히드로벤조 디옥세핀, 벤조 옥사진 라디칼 등을 포함한다.
부호 "-C6H6-"은 2가의 페닐렌 고리 라디칼을 나타낸다.
용어 "염"은, 염기 부가염 및 산 부가염을 포함한다. 산성인 본 발명의 화합물은, 알칼리 금속 히드록시드류, 예를 들면 소듐 및 포타슘 히드록시드; 알칼리 토금속 히드록시드류, 예를 들면, 칼슘, 바륨 및 마그네슘 히드록시드와 같은 염기와 함께; 유기 염기, 예를 들면 N-메틸-D-글루카민, 콜린 트리스(히드록시메틸)아미노-메탄, L-아르기닌, L-라이신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등과 함께, 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염을 형성할 수 있다. 염기성인 상기 화합물 (I)은, 무기산, 예를 들면 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산(hydrohalic acid), 황산, 질산 또는 인산 등과 함께, 및 유기산, 예를 들면 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산 및 만델산 등과 함께, 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염을 형성할 수 있다. 4급(quaternary) 질소를 가지는 상기 화합물 (I)은 또한, 염소, 브롬, 아세테이트, 포르메이트, p-톨루엔술포네이트, 숙시네이트, 헤미-숙시네이트, 나프탈렌-비스 술포네이트, 메탄술포네이트, 신나포에이트 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 카운터 이온(counter ion)과 함께 4급 염을 형성할 수 있다.
비대칭 탄소 원자의 존재로 인해, 하나 이상의 실제 또는 잠재적인 입체 중심(stereogenic center)을 함유하는 본 발명의 화합물은, 각 입체 중심에서 R 또는 S 입체 화학과 함께 다수의 광학 이성질체(에난티오머, 부분 입체이성질체 등)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 상기 광학 이성질체(에난티오머, 부분 입체이성질체 등) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)'의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00002
여기서
R1은 할로겐, -CN, -OH 및 (C1-C4)알킬기로부터 선택되고;
R2 는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 니트로, 및 -OH 기로부터 선택되며;
W는, (i) 할로겐, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, (C1-C4)알콕시, 니트로, -NHR18기, 및 -CONHR19 기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된 5,6-원 헤테로아릴 고리, (ii) 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, -OH, (C1-C4)알콕시, 니트로, 카보닐, -NHR18기, 및 -CONHR19 기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환되고 부분적으로 불포화된 (C5-C6)헤테로시클로알킬 고리; 또는 (iii) 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, 니트로, -NHR18기, -CONHR19, 및 -OR20기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기이고;
R18은 수소, (C1-C4)알킬, -SO2R21 기이며;
R21은 (C1-C4)알킬이고;
R19는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
R20은 수소, (C1-C4)알킬 또는 -(C1-C4)알킬렌-OR22기이고;
R22는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
R3은 -CH2-R23기이고;
R23은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, (C1-C4)알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기이며;
R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, (C1-C4)알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기이고;
R6은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 및 CN으로부터 선택되며;
A1은 -CR7=기 또는 -N=기이고;
A2는 =CR8-기 또는 =N-기이며;
R7은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, -S(C1-C4)알킬기, 및 -SO2(C1-C4)알킬기로부터 선택되며;
여기서 A1 및 A2 동시에 -N=기가 될 수 없고;
A3--A4는 -CR4=N-기, -CR4=CR9-기 및 -NR17-CO-기로부터 선택된 부위이며;
R9는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4는 수소, (C1-C4)알킬, -NR10R11, -NHCOR12, -NHCOO-R13, -NHCONH-R14, (C1-C4)알콕시, -NH(CH2)n-SO2(C1-C4)알킬, -(NH)q(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬 및 -(NH)r(CH2)nCONR15R16으로부터 선택된 기이며;
R17은 수소, (C1-C4)알킬, -(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)알킬, -(CH2)n-SO2(C1-C4)알킬 및 -(CH2)nCONR15R16로부터 선택된 기이고;
n은 0 또는 1 내지 5의 범위의 정수이며;
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이며;
R10은 수소, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)히드록시알킬기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb기, 또는 (C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기이고;
R11은 수소, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)히드록시알킬기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb기 또는 (C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기이며;
또는 R10 및 R11 은 그들이 연결된 질소 원자와 함께 (C5-C7)헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
Ra 및 Rb는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고; 대안적으로, Ra 및 Rb는 그들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-C6 알킬기에 의해 선택적으로 치환된 (C5-C7)헤테로시클로알킬 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서 (C5-C7)헤테로시클로알킬은 선택적으로 -S(O)- 또는 -S(O)2-, 또는 산소, 황 또는 질소인 추가의 헤테로원자를 함유하고, 상기 질소 원자는 선택적으로 (C1-C6)알킬에 의해 치환되며;
또는 Ra는 상기 정의된 바와 같고, Rb는 그들이 연결된 질소에 연결된 기의 (C1-C6)알킬렌 부분의 하나의 탄소 원자에 연결되어 포화 (C5-C6)헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Ra, Rb 및 Rc 는, 각각의 경우에, 독립적으로 (C1-C4)알킬이고; 대안적으로, Ra 및 Rb 또는 Ra 및 Rc는, 그들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-C6 알킬기에 의해 선택적으로 치환된 (C5-C7)헤테로시클로알킬 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서 (C5-C7)헤테로시클로알킬 고리는 -S(O)- 또는 -S(O)2-, 또는 산소, 황 또는 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 상기 질소 원자는 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되며; 또는 Ra 및 Rb는 상기 정의된 바와 같고, Rc는 그들이 연결된 질소에 연결된 기의 (C1-C6)알킬렌 부분의 하나의 탄소 원자에 연결되어 포화 (C5-C6)헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
R12는 -(C6H6)-SO2(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, -(CH2)n-S(O)t(C1-C4)알킬기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C4)알킬렌-CO2H기, -(C1-C6)알킬렌NRaRb기, -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기 및 (C1-C4)알킬(C5-C7)헤테로알킬기로부터 선택되며, 여기서 상기 기들은 (C1-C4)알킬, 히드록시, 할로겐, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
t는 0, 1 또는 2일 수 있으며;
R13은 -(C6H6)-SO2알킬기, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb, -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc 및 (C1-C4)알킬렌(C5-C7)헤테로시클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 기들은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, 할로겐, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R14는 -(C6H6)-SO2알킬, (C1-C4)할로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb, -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc 및 (C1-C4)알킬(C5-C7)헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은, (C1-C4)알킬, 히드록시, 할로겐, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬카보닐 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R15는 수소, (C1-C6)알킬기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb기, 또는 -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기이고;
R16 은 수소, (C1-C6)알킬기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb기 또는 -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기이며,
또는 R15 및 R16은 그들이 연결된 질소 원자와 함께, (C5-C7)헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서 만일 하나 이상의 -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기가 존재한다면, 그들은 약제학적으로 허용가능한 카운터 이온과 함께 4급 염을 형성하며;
여기서 R18, R19, R20, R21, R22, Ra, Rb, Rc 기들 및 n은, 만일 하나 이상의 기내에 존재한다면, 각각의 경우에 동일하거나 또는 다른 의미를 나타낼 수 있다.
식 (I)의 화합물에 대해 이하 및 상기에 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예는 서로 결합될 수 있고, 식 (I)', (IA) 및 (IB)의 화합물에 적용할 수 있으며, 필요한 부분만 약간 수정할 수 있음은 이해될 수 있을 것이다.
바람직한 구현예에서, R1은 -CN이다.
바람직한 구현예에서, R2는 (C1-C4)할로알킬이고; 더 바람직한 구현예에서, R2는 3-트리플루오로메틸이다.
바람직한 구현예에서, W는 선택적으로 치환된 5,6-원 헤테로아릴 고리이다.
바람직한 구현예에서, R3은 -CH2-R23이다. 보다 바람직한 구현예에서, R3은 -CH2-R23 이고 R23은 수소이며, 예를 들면, R3 = 메틸이다.
바람직한 구현예에서, R5는 수소이다.
바람직한 구현예에서, R6는 수소이다.
바람직한 구현예에서, A1은 -CR7=이다. 바람직한 구현예에서, R7은 수소이다.
바람직한 구현예에서, A2는 -CR8=이다. 바람직한 구현예에서, R8는 수소 또는 -SO2(C1-C4)알킬기이다.
바람직한 구현예에서, A3--A4는 -CR4=N- 부위이다.
바람직한 구현예에서, R4 는 -NR10R11, -NHCOR12, -NHCOO-R13, -NHCONH-R14, -NH(CH2)n-SO2(C1-C4)알킬, -(NH)q(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬 및 -(NH)r(CH2)nCONR15R16로부터 선택된 기이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (IA)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
여기서 A3---A4 은 -CR4=N- 부위이고, R1, R2, R3, R4, R6, A1 및 A2는 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (IB)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
여기서 R2는 3-트리플루오로메틸이고, R1, R3, R4, R6, A3---A4, A1 및 A2는 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구현에서, 식 (I)의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드;
4-{5-[7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2,7-디메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2,7-디메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(4-메탄술포닐-벤질)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(4-메탄술포닐-벤질)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
2-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2-일]-N-메틸-아세트아미드;
4-{5-[2-(3-메탄술포닐-프로필)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-디메틸아미노-아세트아미드;
{[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-메틸}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-디메틸아미노-부티르아미드;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-프로필}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드;
4-{[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-메틸}-1,1-디메틸-피페라진-1-이움 요오다이드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드;
4-{[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-메틸}-1,1-디메틸-피페라진-1-이움 요오다이드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드;
N-[6-[1-(4-시아노-페닐)-1H-피라졸-5-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-(1,1-디옥소티오모폴린-4-일)-아세트아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-메탄술포닐-벤즈아미드;
4-{5-[2-(4-메탄술포닐-벤질아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
2-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
1-{[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-메틸}-1,4-디메틸-피페라진-1-이움 클로라이드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-메탄술폰아미드;
4-{5-[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(4-디메틸아미노-부틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-메톡시-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-프로필}-트리메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-에틸}-트리메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
{4-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-부틸}-트리메틸-암모늄 포르메이트;
[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-카밤산 에틸 에스터;
[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-카밤산 2-메톡시에틸 에스터;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일옥시]-프로필}-트리메틸-암모늄 포르메이트;
(3-{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레이도}-프로필)-트리메틸-암모늄 포르메이트;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-3-메탄술포닐-벤조니트릴;
N-[6-[2-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-4-메틸-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-(4'-시아노-비페닐-2-일)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-메탄술피닐-프로피온아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-메탄술포닐-프로피온아미드;
4-{5-[2-(3-메탄술포닐-프로필아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(2-히드록시-프로필아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-피페리딘-4-일-우레아;
(1-메틸-4-피페리딜)[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레아;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-에틸-우레아;
4-{5-[2-(3-히드록시-프로필아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(4-히드록시-부틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-숙시남산;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-메틸아미노-부티르아미드;
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레아;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-우레아;
4-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-N-메틸-부티르아미드;
4-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-부티르아미드;
4-{3-아미노-5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-[1,2,4]트리아졸-1-일}-벤조니트릴;
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
다른 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드;
4-{5-[7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2,7-디메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2,7-디메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(4-메탄술포닐-벤질)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(4-메탄술포닐-벤질)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
2-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
2-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2-일]-N-메틸-아세트아미드;
4-{5-[2-(3-메탄술포닐-프로필)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-디메틸아미노-아세트아미드;
{[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-메틸}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-디메틸아미노-부티르아미드;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-프로필}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드;
4-{[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-메틸}-1,1-디메틸-피페라진-1-이움 요오다이드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드;
4-{[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-메틸}-1,1-디메틸-피페라진-1-이움 요오다이드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드;
N-[6-[1-(4-시아노-페닐)-1H-피라졸-5-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-(1,1-디옥소티오모폴린-4-일)-아세트아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-메탄술포닐-벤즈아미드;
4-{5-[2-(4-메탄술포닐-벤질아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
2-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
1-{[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-메틸}-1,4-디메틸-피페라진-1-이움 클로라이드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-메탄술폰아미드;
4-{5-[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(4-디메틸아미노-부틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-메톡시-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-프로필}-트리메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-에틸}-트리메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
{4-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-부틸}-트리메틸-암모늄 포르메이트;
[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-카밤산 에틸 에스터;
[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-카밤산 2-메톡시에틸 에스터;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일옥시]-프로필}-트리메틸-암모늄 포르메이트;
(3-{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레이도}-프로필)-트리메틸-암모늄 포르메이트;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-3-메탄술포닐-벤조니트릴;
N-[6-[2-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-4-메틸-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-(4'-시아노-비페닐-2-일)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-메탄술피닐-프로피온아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-메탄술포닐-프로피온아미드;
4-{5-[2-(3-메탄술포닐-프로필아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(2-히드록시-프로필아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-피페리딘-4-일-우레아;
(1-메틸-4-피페리딜)[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레아;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-에틸-우레아;
4-{5-[2-(3-히드록시-프로필아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[2-(4-히드록시-부틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-숙시남산;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-메틸아미노-부티르아미드;
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레아;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-우레아;
4-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-N-메틸-부티르아미드;
4-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-부티르아미드;
4-{3-아미노-5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-[1,2,4]트리아졸-1-일}-벤조니트릴;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-[3-(피페리딘-4-일아미노)-프로필]-우레아;
4-{5-[2-{3-[(아제티딘-3-일메틸)-아미노]-프로필아미노}-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[7-메틸-2-[3-(피페리딘-4-일아미노)-프로필아미노]-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-{3-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-프로필}-우레아;
4-{5-[2-{3-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-프로필아미노}-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[7-메틸-2-[3-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-프로필아미노]-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-[2-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-우레아;
N-[6-[4-(4-시아노-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
4-{5-[7-메틸-2-[2-(피페리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{3-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-옥소-1,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸-4-일}-벤조니트릴;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(R)-피페리딘-3-일-우레아;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-5-메톡시카보닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일카바모일]-프로필}-트리메틸 암모늄 포르메이트;
(3-{2-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-에탄술포닐}-프로필)-트리메틸-암모늄 포르메이트;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-디메틸아미노-프로피온아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐)-프로피온아미드;
3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1-(3-디메틸아미노-프로필)-1-메틸-우레아;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(S)-피페리딘-3-일-우레아;
{3-[6-[5-카복시-2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-프로필}-트리메틸-암모늄 포르메이트;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-5-메톡시카보닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-프로필}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
카복시메틸-(3-{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레이도}-프로필)-디메틸-암모늄 포르메이트;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(3-메틸아미노-프로필)-우레아;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(3-디메틸아미노-프로필)-우레아;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-구아니디노-프로피온아미드;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-프로필}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
N-[6-[1-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-히드록시-부티르아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-디메틸아미노-부티르아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-히드록시-프로피온아미드;
N-[6-[2-(5-시아노-피리딘-2-일)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[3-(4-시아노-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[5-아미노-2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
5-[2-아세틸아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-1-(4-시아노-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 메틸 에스터;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-숙신아미드;
N-[6-[5-아세틸아미노-2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-N'-(2-디메틸아미노-에틸)-N'-메틸숙신아미드;
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 화합물의 치료학적 용도는 인체 호중구 엘라스타제의 작용에 의하여 적어도 부분적으로 영향을 받는 것으로 알려진 임의의 질환과 관련이 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 낭포성 섬유증 (CF), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 폐렴, 기관지확장증 및 폐 섬유증(lung fibrosis) 치료에 유리할 수 있다.
본 발명은 또한 유효 성분(active ingredient)으로서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 다른 화합물이 폐의 염증성 질환의 예방 및 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 폐의 염증성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물과 병용 요법(combination therapy)을 위한 적절한 치료제는 다음을 포함한다: (1) 코르티코스테로이드로, 예를 들면 플루티카손 또는 부데소니드; (2) β2-아드레날린 수용체 아고니스트, 예를 들면, 살메테롤 또는 포모테롤; (3) 류코트리엔 조절제, 예를 들면, 몬테루카스트(montelukast) 또는 푸란루카스트(pranlukast); (4) 항콜린제, 예를 들면, 티오트로피움 브로마이드와 같은 선택적 무스카린-3(M3) 수용체 길항제; (5) 포스포디에스테라제-IV (PDE-IV) 억제제, 예를 들면, 로플루밀라스트(roflumilast) 또는 실로밀라스트(cilomilast); (6) 코데인 또는 덱스트로메토르판(dextromethorphan)과 같은 진해제; (7) 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예를 들면, 이부프로펜 또는 케토프로펜을 포함한다.
제 1 및 제 2 유효 성분의 중량비는 다양할 수 있고, 각 성분의 유효 도즈(effective dose)에 의존할 것이다. 일반적으로, 각 성분의 유효 도즈가 사용될 것이다.
본 발명의 화합물의 예방 또는 치료 도즈(dose)의 양은, 물론, 치료될 증상의 중증도의 특성 및 특정 화합물과 그 투여 경로와 함께 달라질 것이고, 일반적으로 약제학적 분야에서 필요로 하는 임상실험에 의해 결정될 것이다. 이것은 또한 연령, 체중 및 개개 환자의 반응에 따라 또한 달라질 것이다. 일반적으로 1일 도즈 범위는, 1회 또는 분할된 도즈로, 포유류의 체중 kg당 대략 0.001 mg 내지 대략 100 mg의 범위 내에 놓일 것이고, 바람직하게는 kg당 0.01 mg 내지 대략 50 mg, 가장 바람직하게는 kg당 0.1 내지 10 mg이다. 반면, 몇몇 경우는 이들 한도를 벗어나는 복용량(dosage)의 사용이 필요로 될 수 있다.
본 발명의 다른 관점에서, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체(Carrier)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 용어 "조성물"은, 약제학적 조성물에서와 같이, 유효 성분 및 담체를 구성하는 불활성 성분(약제학적으로 허용가능한 부형제)을 포함하는 생성물을 포함하고, 뿐만 아니라, 임의의 둘 이상의 성분의 조합(combination), 복합(complexation) 또는 응집(aggregation)으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리(dissociation)로부터, 또는 하나 이상의 성분의 반응 또는 상호작용의 다른 형태로부터, 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제 조성물은 본 발명의 화합물, 추가의 유효 성분, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 유효 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 무기염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다.
임의의 적절한 투여 경로가, 본 발명의 화합물의 유효 복용량을, 포유동물, 특히 인간에게 제공하기 위하여 적용될 수 있다. 치료적 용도에서, 활성화합물은 임의의 편리하고 적절하거나 또는 효과적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 투여 경로는, 당업계의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 경구, 정맥, 직장, 비경구, 국소, 눈, 비강, 구강 및 폐(흡입에 의해)를 포함한다.
흡입에 의한 투여용으로 적절한 조성물은 공지되어 있으며, 상기 조성물 내에서의 사용을 위해 공지된 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 활성 화합물을 0.01-99 중량%로 함유할 수 있다. 바람직하게는, 단위(unit) 도즈는, 활성 화합물을 1 ㎍ 내지 10 mg의 양으로 포함한다.
가장 적절한 복용량 레벨은, 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 임의의 적절한 방법에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 따른 구체적인 용량은, 사용된 특이 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 식습관(diet), 일반적 건강및 성별, 투여 시간, 투여경로, 분비율, 임의의 다른 약물의 사용 및 치료하고 있는 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
흡입에 의한 전달을 위해, 상기 활성 화합물은 미세입자(microparticle)의 형태가 바람직하다. 그들은 분무-건조, 동결-건조 및 미세화(micronisation)를 포함한 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
실시예를 통하여, 본 발명의 조성물은, 예를 들면 가압 정량 도즈 흡입기(PMDI)에서의 사용을 위한, 액체 분사제(propellant) 내 에어로졸로서 또는 네뷸라이져를 통한 전달을 위한 현탁액으로서 제조될 수 있다. PMDI에서의 사용을 위해 적절한 분사제(propellant)는, 통상의 기술자에게 알려져 있고, CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22(CCl2F2) 및 HFA-152(CH4F2 및 이소부탄)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 건조분말흡입기(DPI)를 사용하여 전달하기 위한 건조 분말 형태이다. 많은 유형의 DPI가 알려져 있다.
투여에 의한 전달을 위한 미세입자는 전달 및 방출을 돕는 부형제와 함께 제형화 할 수 있다. 예를 들면, 건조분말 제제에서, 미세 입자를 폐 내로 DPI로부터 흐름을 돕는 큰 담체 입자와 함께 제형화될 수 있다. 적절한 담체 입자는 알려져 있으며, 락토오스 입자를 포함한다; 그들은 90 μm 보다 큰 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)을 가질 수 있다.
에어로졸계 제제의 경우에, 바람직한 조성물은 다음과 같다:
본 발명의 화합물 24 mg/캐니스터(canister)
레시틴, NF Liq. Conc. 1.2 mg/캐니스터
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025 g/캐니스터
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15 g/캐니스터
본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 증상(condition)의 치료/예방/억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 상기 다른 약물은, 이에 따라 본 발명의 화합물과 함께 동시에 또는 연속적으로, 통상 사용되는 양 및 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 본 발명의 화합물에 부가하여 상기 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 본 발명의 화합물에 부가하여, 하나 이상의 다른 유효 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다.
본 발명의 제(agent)는 흡입 형태로 투여될 수 있다. 에어로졸 생성은, 예를 들면, 압력-유도된 제트 분사기(atomizer) 또는 초음파 분사기를 사용하고, 바람직하게는 분사제 유도된 정량 에어로졸 또는 예를 들면 흡입 캡슐 또는 다른 "건조 분말" 전달 시스템으로부터 미세화된 활성 화합물의 분사제 없는 투여를 사용하여 수행될 수 있다.
상기 활성 화합물은 사용된 흡입시스템에 의존하여 기재된 바와 같이 용량화될 수 있다. 상기 활성 화합물에 부가하여, 투여 형태는, 예를 들면 분사제(예를 들면, 정량 에어로졸의 경우 Frigen), 표면-활성 물질, 유화제, 안정화제, 보존제, 감미제(flavorings), 충진제(예를 들면, 분말 흡입기의 경우 락토오스)와 같은 부형제, 또는 적절한 경우, 추가의 활성 화합물을 더 함유할 수 있다.
흡입의 목적을 위하여, 많은 수의 시스템이, 환자에게 적당한 흡입 기술을 사용하여, 최적의 입자 크기의 에어로졸이 생성되고 투여될 수 있도록 이용가능하다. 어댑터(스페이서, 익스팬더), 배(pear)-형상 용기(예를 들면, Nebulator®, Volumatic®), 및 퍼퍼(puffer) 스프레이를 내뿜는 자동장치(Autohaler®)의 사용에 부가하여, 정량 에어로졸을 위해, 특히 분말 흡입기의 경우, 많은 기술적 솔루션이 이용가능하다(예를 들면, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 예를 들면, EP-A-0505321에 기재된 바와 같은 흡입기).
합성 방법
본 발명은, 추가로 식 (I)의 화합물 또는 상기 정의된 바와 같은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 4급 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 반응식 1-18에서 하기에 예시된 경로에 따라 제조될 수 있다.
통상의 기술자는, 적당한 경우, 본 발명의 추가의 화합물의 제공에 대해 합성 경로를 적합하게 하기 위해 실험 내에 구체적으로 기재된 조건에 대한 적절한 변화를 도입할 수 있다. 상기 변화는, 비제한적으로, 다른 화합물을 생성하기 위한 적당한 출발물질의 사용, 반응의 온도 및 용매의 변화, 유사의 화학적 역할을 가진 반응물들의 대체, 반응 조건 및 시약에 민감한 작용기의 보호/탈보호(protection/deprotection) 단계의 도입 또는 제거를 포함할 수 있다.
또한, 화학적 스캐폴드(scaffold)의 추가의 기능화에 유래된 특정 합성 단게의 도입 또는 제거가 고려될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
실시예 및 반응식에 기재되고 보고되며, 사용될 수 있는 공정들이, 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용할 수 있는 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 보여져서는 안된다.
출발 물질 또는 중간체로서 사용된 화합물들은, 상업적으로 이용가능할 수 있고, 이들의 제조는 문헌 내에 구체적으로 기재될 수 있으며, 또는 문헌 내에 이용가능하거나, 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 일부 예에서, 중간체 또는 출발물질의 제조를 위한 방법은 실험 내에서 또한 제공될 수 있다.
기재된 공정은, 본 발명의 임의의 바람직한 화합물을 얻도록, 통상의 기술자에게 잘 알려진 임의의 적절한 변화를 통해, 적당히 조절될 수 있기 때문에, 특히 유리하다. 상기 변화는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기의 모든 사항들로부터, 상기 기재된 임의의 기(group)가 그대로 또는 임의의 적절히 보호된 형태로 존재할 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명백하다.
특히, 중간체 및 화합물 내에 존재하고, 원하지 않는 부반응 및 부생성물을 생성할 수 있는 작용기는, 알킬화, 아실화, 커플링 또는 술포닐화가 일어나기 전에 적당히 보호될 필요가 있다. 마찬가지로, 상기 동일한 보호기들의 부차적인 탈보호가 상기 반응의 완료시 이어질 수 있다.
본 발명에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "보호기"는 결합된 기의 기능을 보존하기 위해 적용된 보호기를 나타낸다. 전형적으로, 보호기는 아미노, 히드록실 또는 카복실 기능을 보존하기 위해 사용된다. 적절한 보호기는, 이에 따라, 예를 들면, 벤질, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 알킬 또는 벤질 에스터 등을 포함할 수 있고, 이것은 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다[일반적인 참조를 위해, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981) 참고)]
마찬가지로, 예를 들면, 카보닐, 히드록실 또는 아미노기를 포함하는 임의의 상기 기들의 선택적인 보호 및 탈보호는, 유기 합성 화학에서 일반적으로 적용된 매우 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 선택적인 염화(salification)는 임의의 유리 산 또는 아미노기를 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염으로 적당히 변환시킴에 의해 수행될 수 있다. 이 경우에 또한, 본 발명의 화합물의 선택적인 염화를 위해 적용된 작동(operative) 조건들은 모두 통상적인 기술자의 일반적인 지식 내이다.
상기 사항들로부터, 본 발명의 적절한 화합물의 제조를 위해 이들의 임의의 변형을 포함하는 상기 공정들이, 경우에 따라, 특정의 필요에 상기 반응을 적응시키도록, 예를 들면 적절한 응축제, 용매 및 보호기를 선택함에 의해 편리하게 변형될 수 있음은 명백하다.
하기 반응식(scheme)에서, 식 (I) 내지 (Iz)의 화합물에 대해, 달리 나타내지 않는 한, A1, A2, A3, A4, W, R1 내지 R6 기들은, 상기 식 (I)의 화합물에 대해 기재된 것과 동일한 의미를 가진다.
반응식 1
Figure pct00005
식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9-이고, R4= -NR10R11, -NHCOR12, -NHCOO-R13, -NR27CONH-R14, -NSO2알킬 또는 -(NH)r(CH2)CONR15R16)은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
식 (Ia)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9- 이고, R4= NHCOR12 )은, 식 (In)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9- 이고, R4= NH2)로부터 아실화와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 실온 내지 120℃의 온도에서, 피리딘, 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기와 함께, 피리딘 또는 THF와 같은 용매 내 아세틸 클로라이드와 같은 산 클로라이드의 사용을 포함한다. 대안적으로, 식 (In)의 화합물은, 실온 내지 80℃의 온도에서, 트리에틸아민과 같은 염기와 함께, DMF와 같은 용매 내 HATU의 존재 하에서 카복실산과 반응될 수 있다.
식 (Ib)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9- 이고, R4= NHCOO-R13 또는 -NHCONR27-R14)은, 식 (In)의 화합물로부터, 실온 내지 120℃ 사이의 온도에서, 피리딘, 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기와 함께, 피리딘 또는 THF와 같은 용매 내 적절히 치환된 클로로포르메이트 또는 이소시아네이트와 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 정의된 바와 같이 식 (Ib)의 화합물(여기서 R4 = -NHCONR27-R14)은, 또한 중간체 토실 우레아(여기서 R4= -NHCONR27-Ts)의 제조, 이어서 식 NH2-R14 의 아민과의 반응(대표적인 방법을 위해 WO2006/38116 참조)을 통해 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 중간체 토실 우레아를 얻기 위한, 0℃ 내지 실온의 온도에서, DMF와 같은 적절한 용매 내 토실 이소시아네이트와 식 (In)의 화합물의 반응으로 이루어진다. R4= -NHCONR27-Ts의 R4= -NHCONR27-R14로의 변형(transformation)은, 마이크로파 조사 하에, 100 내지 160℃의 온도에서 적절히 치환된 1차 아민 NH2-R14와 함께 중간체 토실 우레아 용액의 혼합물을 가열함에 의해 달성될 수 있다.
식 (Ic)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9- 이고, R4 = -NR10R11)은 환원적 아민화(reductive amination)를 사용하여 식 (In)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 65℃ 까지의 온도에서 DCM과 같은 용매 내 티탄 이소프로폭사이드 및 트리에틸 아민의 존재 하에 적절히 치환된 벤즈알데히드의 사용, 이어서 에탄올과 같은 용매 내 소듐 보로히드라이드와 같은 환원제로 처리를 포함한다. 대안적으로, 상기 변형은 알킬화에 의해 달성될 수 있다. 식 (In)의 화합물은, 실온에서, DMF와 같은 용매 내 세슘 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에 적절히 치환된 알킬 할라이드와 반응될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 식 (Ic)의 화합물은, 또한 중간체 아릴 할라이드(III), 예를 들면, R4= Cl인 식 (Ic)의 화합물에 대응하는 화합물의 제조를 통해 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 상기 정의된 바와 같은 식 (III)의 화합물을 얻기 위해 65℃에서 MeCN과 같은 용매 내 t-부틸 니트라이트 및 구리(II) 클로라이드와 식 (In)의 화합물의 반응으로 이루어진다. R4 = Cl의 R4 = -NR10R11, 또는 -NH(CH2)n-SO2(C1-C4)alkyl, 또는 -(NH)r(CH2)nCONR15R16 (여기서 n=2-5")로의 변형은 마이크로파 조사 하에, 150 내지 220℃의 온도에서 트리에틸아민과 같은 염기와 함께 N-메틸피롤리딘과 같은 용매 내 적절히 치환된 1차 아민의 혼합물을 가열함에 의해 달성될 수 있다.
식 (Id)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9- 이고 R4 는 -NSO2알킬)은 실온 내지 60℃의 온도 범위에서 피리딘과 같은 용매 내 메탄술포닐 클로라이드와 같은 적절히 치환된 술포닐 클로라이드를 사용하여 식 (In)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (Ie)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9- 이고 R4 는 (C1-C4)알콕시)은, 마이크로파 조사 하에, 실온 내지 100℃의 온도에서 메탄올과 같은 용매 내 소듐 메톡시드와 같은 알콕시드와 반응에 의해 식 (III)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00006
식 (If)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -NR17-CO-)은 반응식 2에 따라 식 (IV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 주위(ambient) 온도에서 DMF와 같은 용매 내 세슘 카보네이트와 같은 염기와 함께 1-브로모메틸-4-메탄술포닐-벤젠과 같은 적절한 알킬화제로의 처리를 포함한다.
반응식 3
Figure pct00007
식 (Ig)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9-)은, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 보론산/보로네이트 에스터, 스탄난(stannane) 또는 아연산염(zincate)와 같은 적절히 기능화된 연결기 "W"를 사용하는 문헌 내에 기재된 공지된 C-C 및 C-N 크로스-커플링(cross-coupling) 방법론을 사용하여, 식 (V)의 화합물(여기서 X는 브롬, 요오드 또는 트리플레이트와 같은 적절한 이탈기(leaving group))로부터 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 마이크로파 조사를 사용하여 50℃ 내지 환류 또는 그 이상의 온도 사이의 온도에서 4-(5-트리부틸스탄나닐-피라졸-1-일)-벤조니트릴과 같은 유기 금속 반응물 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 팔라듐 원(source) 및 디옥산과 같은 용매의 사용으로 이루어진다.
반응식 4
Figure pct00008
식 (Va)의 화합물, 즉 상기 정의된 바와 같은 식 (V)의 화합물(여기서 R4 = NH2 이고, A4 = N)은, 실온에서 디옥산과 같은 용매 내 에톡시카보닐 이소티오시아네이트와 같은 시약과 반응, 이어서 상승된 온도(≥60℃)에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기와 함께 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 내 히드록실아민 히드로클로라이드로의 처리에 의해, 반응식 4에 따라 식(VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (Vb)의 화합물, 즉, 상기 정의된 바와 같은 식 (V)의 화합물(여기서 R4 = NHCOCF3 이고, A4 = CH)은 반응식 4에 따라 식 (VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 실온 내지 80℃의 온도에서 피리딘과 같은 용매 내 p-톨루엔술포닐 클로라이드로의 처리를 포함한다. 이에 따라 얻어진 중간체 p-톨루엔술포닐 아미드는, DMF와 같은 용매 내 수소화 나트륨과 같은 염기로 처리, 이어서 환류에서 DCM과 같은 용매 내 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 아실화제 및 2-요오도아세트아미드와 반응될 수 있다.
식 (Vc)의 화합물, 즉 상기 정의된 바와 같은 식 (V)의 화합물(여기서 R4는 메틸 또는 수소)은 반응식 4에 따라 식 (VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 식 (Vc)의 화합물을 얻기 위한, 2일 까지의 기간 동안 환류에서 에탄올 또는 MeCN과 같은 용매 내에서, 적절한 경우, 클로로프로판온 또는 클로로아세트알데히드로의 (VI)의 처리로 이루어진다. 대안적으로, 식 (VI)의 화합물은, 적절한 경우, 130℃ 까지의 온도에서 DMF 또는 IPA와 같은 용매 내 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 또는 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈로 처리되고, 이어서 식 (Vc)의 화합물을 얻기 위해 0℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 에탄올 또는 메탄올 및 피리딘과 같은 용매 내 히드록실아민 히드로클로라이드 또는 히드록실아민-O-술폰산과 같은 시약과 반응시킬 수 있다.
반응식 5
Figure pct00009
식 (VIa)의 화합물, 즉 상기 정의된 바와 같은 식 (VI)의 화합물(여기서 X는 브롬)은, 공지된 금속-촉매화된(metal-catalysed) C-C 크로스-커플링 방법론 또는 아릴 보론산과 같은 커플링 상대를 사용하는 문헌 내에 기재된 다른 방법들을 사용하여, 반응식 5에 따라 식 (VII)의 화합물로부터 얻어질 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 환류 온도에서 탄산나트륨 수용액과 같은 염기 및 톨루엔 및 에탄올과 같은 용매와 함께 3-(트리플루오로메틸)벤젠 보론산과 같은 유기 금속 반응물 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄과 같은 팔라듐 원의 사용으로 이루어진다. 식 (VII)의 화합물은 문헌 내에 기재된 다른 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00010
식 (Ih)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -NR17CO-)은, 반응식 3에서 식 (V)의 화합물의 식 (Ig)의 화합물로의 변형에 대해 기재된 방법을 사용하여, 반응식 6에 따라 식 (VIII)의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
반응식 7
Figure pct00011
식 (VIIIa)의 화합물, 즉 상기 정의된 바와 같은 식 (VIII)의 화합물(여기서 X는 브롬)은, 100℃ 까지의 온도에서 디옥산과 같은 용매 내 히드라진 수화물과의 반응, 이어서 THF와 같은 용매 내 카보닐 디이미다졸과 같은 아실화제와의 반응에 의해 반응식 7에 따라, 식 (IX)의 화합물로부터 얻을 수 있다.
반응식 8
Figure pct00012
식 (IX)의 화합물은, 실온에서 70℃까지의 온도에서 MeCN과 같은 용매 내에 t-부틸 니트라이트와 같은 디아조화제(diazotising agent)의 사용으로 이루어지고, 염화수소 수용액과 같은 클로라이드 원으로 켄칭(quenching)하는 전형적인 반응 조건에 의해 식 (VIa)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00013
식 (Ij)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9- 이고, 링커 "W"는 1,5-2기치환된(disubstituted) 피라졸)은, 반응식 9에 따라, 식 (XI)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9-)로부터 제조될 수 있다. 식 (XI)의 화합물은 적절히 치환된 히드라진과 반응될 수 있다. 전형적인 조건은, n-부탄올과 같은 고비점 알코올 용매 내에서 HCl 또는 아세트산과 같은, 산성 조건 하에 아릴/헤테로아릴 히드라진과 함께 식 (XI)의 화합물을 가열하는 것을 포함한다.
반응식 10
Figure pct00014
상기 정의된 바와 같은 식 (XI)의 화합물은, 톨루엔과 같은 고비점 용매(high boiling solvent) 내에서 환류 조건 하에, 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈과 반응에 의해, 식 (XII)의 화합물(여기서, A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9-)로부터 제조될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00015
식 (XII)의 화합물은, 문헌 내에 기재된 C-C 크로스 커플링 방법론을 사용하는 반응식 11에 따라, 식 (Ve)의 화합물, 즉 상기에서 정의된 바와 같은 식 (V)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, X는 브롬)로부터 얻을 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 마이크로파 조사를 사용하는 50℃ 내지 환류 또는 그 이상의 온도 사이의 온도에서 DMF와 같은 용매 내에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 팔라듐원 및 트리부틸(1-에톡시비닐) 주석과 같은 유기금속 시약의 사용, 이어서 HCl과 같은 수용성 산과 중간체 에놀 에테르의 가수분해를 포함한다. 대안적으로, 중간체 에놀은, 1-비닐옥시-부탄과 Heck 반응을 사용하여 식 (Ve)의 화합물로부터 얻어질 수 있다. 전형적인 반응 조건은 50℃ 내지 환류의 온도에서 MeCN과 같은 용매 내에 팔라듐 (II) 아세테이트와 같은 팔라듐원의 사용을 포함한다.
반응식 12
Figure pct00016
식 (Vf)의 화합물, 즉 식 (V)의 화합물(여기서, A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9, X 는 브롬이고, R4 = CH2PhSO2Me)은, 반응식 12에 따라 상기 정의된 바와 같은 식 (VIa)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 식 (XIIIa)(여기서, X=O)의 화합물을 얻기 위한, 0℃ 내지 실온의 온도에서 DCM과 같은 용매 내에 4-(메틸술포닐)페닐아세트산 클로라이드와 (VIa)의 반응으로 이루어진다. 식 (XIIIa)의 화합물(여기서 X=O)은, 환류에서 톨루엔과 같은 용매 내에 로웨슨 시약(Lawesson's reagent)과 같은 티올화제(thiolating agent)의 사용에 의해 식 (XIIIb)의 대응하는 티오아미드 화합물(여기서 X=S)로 변형될 수 있다. 식 (XIIIc)의 화합물(여기서 X=NOH)은, 실온에서 에탄올과 같은 용매 내에 트리에틸아민과 같은 염기 및 히드록실아민 히드로클로라이드로의 처리에 의해 식 (XIIIb)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (Vf)의 화합물은, 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서, 피리딘과 같은 염기와 함께 톨루엔과 같은 용매 내에서 현탁 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드로의 처리에 의해, 식 (XIIIc)의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
반응식 13
Figure pct00017
식 (Im) 또는 (Ik)의 화합물, 즉 치환체로서 각각 (C1-C6)알킬렌NRaRb 기 또는 (C1-C6)알킬렌N+RaRbRc 기를 도입한 식 (I)의 화합물은, 반응식 13에 따라 제조될 수 있다.
식 (Ik)의 화합물은, 식 (XIV)의 화합물(여기서 X는 적절한 이탈기(X=Cl, Br, I, 토실레이트 등)이고, -CH2R 기는 (C1-C4)알킬렌N+RaRbRc기에 의한 치환으로부터 남아있는 식 (Ik)의 화합물의 부분을 나타냄)과 트리메틸아민 또는 디메틸피페라진과 같은 적절한 3차 아민 RaRbRcN의 알킬화 반응에 의해 직접 얻어질 수 있다. 전형적인 조건은 마이크로파 조사를 사용하여, 60℃ 내지 150℃의 상승된 온도에서 에탄올 또는 THF와 같은 용매 내에 3차 아민을 가열하는 것을 포함한다.
대안적으로, 식 (XIV)의 화합물의 식 (Ik)의 화합물로의 변형은 3차 아민(Im) 형성(여기서 Ra 및 Rb ≠ H)을 통해 달성될 수 있다. 식 (Im)의 3차 아민 화합물은 2차 아민 RaRbNH과 반응에 의해 식 (XIV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건들은, 실온에서 DMF와 같은 용매 내에 세슘 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 사용을 포함한다. 식 (Im)의 화합물(여기서 Ra 및 Rb ≠ H)의 식 (Ik) 화합물로의 전환은, 메틸 브로마이드, 메틸 요오다이드 또는 메틸 벤젠술포네이트와 같은 메틸화제를 사용하여 얻어질 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 통상적인 또는 마이크로파 가열 하에, 실온 내지 60℃의 온도에서 MeCN 또는 아세톤과 같은 용매의 사용으로 이루어진다.
추가로, 식 (Im)의 1차 및 2차 아민 화합물은, 또한, 각각 1차 아민 또는 2차 아민을 얻기 위해, 암모니아 또는 적절한 1차 아민 RaNH2과의 반응에 의해, 식 (XIV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 14-17 내에 나타내어지는 하기 화합물들은 또한 당업계의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
반응식 14
Figure pct00018
식 (Iq), (Io) 및 (Ip)의 화합물, 즉 상기 나타내어지는 식 (I)의 화합물(여기서, A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 반응식 14에 따라 제조될 수 있다. 식 (Io)의 화합물은 또한 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 식 (XV)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 식 (XII)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)로부터, N-브로모숙신이미드(NBS) 또는 브롬과 같은 적절한 브롬화제로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 주위 온도에서 THF와 같은 적절한 용매 내에, NBS와 함께 (XII)를 교반하는 것을 포함한다. 식 (XVII)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 식 (XV)의 화합물로부터, 시아나이드(cyanide)와 브로마이드의 친핵성 치환(nucleophilic displacement)에 의해 형성될 수 있다. 전형적인 조건은, 주위 온도에서 물 또는 DMF와 같은 적절한 용매 내에, 소듐 또는 포타슘 시아나이드와 같은 금속 시아나이드와 함께 화합물 (XV)를 교반하는 것을 포함한다. 식 (Iq)의 화합물은 식 (XVII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 환류 온도에서 n-부탄올과 같은 고비점 용매 내 바람직한 아릴 히드라진과 함께 (XVII)를 교반하는 것을 포함한다.
식 (XVIII)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 식 (Vd)의 화합물, 즉 상기 정의된 바와 같은 식 (V)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)로부터 팔라듐 촉매화된(catalysed) 카보닐화에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 100℃ 내지 150℃의 온도에서, DMF와 같은 고비점 용매 내에 Pd2(PPh3)2Cl2 와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에, (대기압 또는 150 psi까지의 압력에서) 소듐 포르메이트 및 일산화탄소 가스와 함께 아릴 브로마이드를 가열하는 것을 포함한다. 식 (XIX)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은 식 (XVIII)의 화합물로부터 제조될 수 있고; 전형적인 조건은, 딘-스탁(Dean-Stark) 장치 내와 같은 물을 공비(azeotropically) 제거하는 조건 하에, 톨루엔과 같은 고비점 용매 내 p-톨루엔술폰산과 같은 강산의 존재 하에서, 바람직한 아닐린, 예를 들면 p-시아노아닐린과 함께 화합물 (XVIII)를 교반하는 것을 포함한다. 식 (Io)의 화합물은, 식 (XIX)의 화합물로부터, 토실메틸이소시아나이드(TOSMIC)와 반응에 의해 제조될 수 있다(대표적인 방법을 위해 EP1424329 참조). 전형적인 반응 조건은, 주위 온도에서 디메톡시에탄과 같은 용매 내에서 교반을 포함한다.
식 (Ip)의 화합물은 식 (XVIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 주위 온도에서 메탄올과 같은 적절한 용매 내 글리옥살과 바람직한 아닐린, 예를 들면 p-시아노아닐린을 교반하고, 이어서 화합물 (XVIII) 및 암모늄 클로라이드의 첨가 및 인산과 같은 강산의 존재 하에 환류에서 교반하는 것을 포함한다(대표적인 방법을 위해 WO2008/54584 참조).
반응식 15
Figure pct00019

식 (Iu), (Ir), (Is) 및 (It)의 화합물, 즉 상기에 나타내어진 바와 같은 식 (I)의 화합물(여기서, A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 상기 정의된 바와 같은 식 (Vd)의 화합물로부터, 반응식 15에 따라 합성될 수 있다. 식 (XX)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은 식 (Vd)의 화합물로부터, 팔라듐 촉매화된 카보닐화에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 120℃ 내지 150℃의 온도에서, 디옥산과 같은 적절한 용매 내에, 몰리브덴 헥사카보닐과 같은 적절한 금속 카보닐, 트랜스-비스(아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)/트리-tert-부틸포스핀(Herrmannn-Beller 촉매)과 같은 적절한 팔라듐 촉매/리간드 시스템, 및 DBU와 같은 적절한 염기의 존재 하에, (XX) 및 히드록실아민 히드로클로라이드의 혼합물의 마이크로파 가열을 포함한다. 식 (XXI)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)는 식 (XX)의 화합물로부터, 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(DMF-DMA)와 같은 하나의 일 탄소 친전자체(one carbon electrophile)와 반응에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 마이크로파 조사를 사용하여, 80-100℃의 온도에서, THF와 같은 적절한 용매 내에 DMF-DMA와 함께 (XX)를 가열하는 것을 포함한다. 식 (Iu)의 화합물은, 식 (XXI)의 화합물로부터, 마이크로파 조사를 사용하여 80-100℃의 온도에서, 아세트산과 같은 적절한 용매 내에 p-시아노페닐히드라진과 같은 적절한 아릴 히드라진과 함께 가열함에 의해 제조될 수 있다(대표적인 제조를 위해 US4259504 참조).
식 (XXIIa)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 식 (Vd)의 화합물로부터, 팔라듐 촉매화된 카보닐화에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 120℃ 내지 150℃의 온도에서, 디옥산과 같은 적절한 용매 내에, 몰리브덴 헥사카보닐과 같은 적절한 금속 카보닐, 트랜스-비스(아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)/트리-tert-부틸포스핀과 같은 적절한 팔라듐 촉매/리간드 시스템, 및 DBU와 같은 적절한 염기의 존재 하에, (Vd) 및 p-시아노아닐린과 같은 적절한 아닐린의 혼합물의 마이크로파 가열을 포함한다. 식 (XXIIb)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은 식 (XXIIa)의 화합물로부터, 80-100℃의 온도에서 THF와 같은 적절한 용매 내에 로웨슨 시약으로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 식 (XXIIb)의 화합물은, 식 (Vd)의 화합물로부터, -78℃ 내지 0℃의 온도에서 THF와 같은 적절한 용매 내에 n-부틸리튬과 같은 적절한 유기리튬(organolithium) 시약으로의 처리 및 생성된 음이온을 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 p-시아노페닐 이소티오시아네이트와 같은 적절한 이소티오시아네이트로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 식 (Ir)의 화합물은 식 (XXIIb)의 화합물로부터, 적절히 치환된 히드라진과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 환류 온도(150-160℃)에서 DMF와 같은 적절한 용매 내 포름 히드라지드(formic hydrazide)와 함께 (XXIIb)를 가열하는 것을 포함한다(대표적인 방법을 위해, J. Med. Chem. 2006, 49 (14), 4044 참조). 식 (Is)의 화합물은, 식 (XXIIb)의 화합물로부터, 50-70℃의 온도에서 에탄올과 같은 적절한 용매 내에 히드라진 수화물과의 반응, 이어서 주위 온도에서 메탄올과 같은 적절한 용매 내에 브롬화시안(cyanogen bromide)과 함께 고리화(cyclisation)함에 의해 제조될 수 있다(대표적인 방법을 위해, Biorg.Med. Chem. Letters 1998, 8 (22), 3153 참조). 식 (It)의 화합물은 식 (XXIIb)의 화합물로부터, 적절히 치환된 히드라진과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 환류 온도에서 디옥산과 같은 적절한 용매 내에, 수은(II) 클로라이드, 및 피리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 메틸 히드라지노카복실레이트와 함께 (XXIIb)를 가열하는 것을 포함한다(대표적인 방법을 위해, US2008/125587 참조). 대안적으로, 식 (It)의 화합물은 식 (XXIIa)의 화합물로부터, 실온 내지 환류의 온도에서, 티오닐 클로라이드와 같은 적절한 염소화제(chlorinating agent)로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 생성된 이미데이트는, 히드라진카복실산 에틸 에스터와 같은 적절한 히드라지드로의 처리, 이어서 소듐 메톡시드와 같은 적절한 염기와 고리화함에 의해, 식 (It)의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 16
Figure pct00020
식 (Iw)의 화합물, 즉 상기 나타내어진 바와 같은 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 식 (Vd)의 화합물로부터 반응식 16에 따라 제조될 수 있다. 식 (XXIII)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -R4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은 식 (Vd)의 화합물로부터, 소노가시라(Sonogashira) 커플링에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 주위 내지 60℃의 온도에서 THF와 같은 적절한 용매 내에 구리(I) 요오다이드 및 트리에틸아민과 같은 적절한 염기 하에 p-시아노페닐 아세틸렌과 같은 적절히 치환된 알킨과 함께 (Vd)를 교반하는 것을 포함한다. 식 (XXIV)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 식 (XXIII)의 화합물로부터 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 100-120℃의 온도에서 마이크로파 조사를 사용하여 포름산과 같은 적절한 용매 내에 (XXIII)를 가열하는 것을 포함한다. 식 (XXV)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 식 (XXIV)의 화합물로부터, 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(DMF-DMA)과 같은 일 탄소 친전자체로의 처리에 의해 합성될 수 있다. 전형적인 조건은, 마이크로파 조사를 사용하여 80-100℃의 온도에서 THF와 같은 적절한 용매 내에 DMF-DMA와 함께 (XXIV)를 가열하는 것을 포함한다. 식 (Iw)의 화합물은, 식 (XXV)의 화합물로부터, 히드록실아민(여기서 X=O) 또는 히드라진(여기서 X=NH)로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 마이크로파 조사를 사용하여 80-100℃의 온도에서 에탄올과 같은 적절한 용매 내에 관련 친핵체와 함께 (XXV)를 가열하는 것을 포함한다(대표적인 방법을 위해, X=O에 대해서는 Eur. J. Med. Chem. 2010, 45 (11), 4887 참조; X=NH에 대해서는, WO2009/137538 참조)
반응식 17
Figure pct00021
식 (Iy) 및 (Iv)의 화합물, 즉 상기 나타내어진 바와 같은 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 상기 정의된 바와 같은 식 (XXIV)의 화합물로부터 반응식 17에 따라 제조될 수 있다. 식 (XXVI)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 식 (XXIV)의 화합물로부터, N-브로모숙신이미드(NBS) 또는 브롬과 같은 적절한 브롬화제로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 주위 온도에서 THF와 같은 적절한 용매 내에 아세트산의 존재 하에 브롬과 함께 (XXIV)를 교반하는 것을 포함한다. 식 (Iy)의 화합물(여기서 X=NH)은, (XXVI)로부터 포름아미드로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 환류 온도에서 물과 같은 적절한 용매 내에 포름아미드와 함께 (XXVI)를 교반하는 것을 포함한다. 식 (Iy)의 화합물(여기서 X=O)은 (XXVI)로부터 포름산으로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 환류 온도에서 암모늄 포르메이트의 존재 하에, 포름산과 함께 (XXVI)를 가열하는 것을 포함한다. 식 (Iy)의 화합물(여기서 X=S)은, (XXVI)로부터, 오황화인(phosphorus pentasulfide, P2S5) 및 포름아미드로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 환류 온도에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에 P2S5 및 포름아미드와 함께 (XXVI)를 가열하는 것을 포함한다(대표적인 방법을 위해, X=O에 대해서는 J. Med. Chem. 2005, 48 (6), 1849; X=NH에 대해서는 US4576958; X=S에 대해서는 US4451471을 참조).
식 (Iv)의 화합물(여기서 X=NH)은, (XXVI)로부터, N-아실 구아니딘으로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 주위 온도에서 DMF와 같은 적절한 용매 내에 N-아실구아니딘과 함께 (XXVI)를 교반, 이어서 환류 온도에서 전형적으로 메탄올/물과 같은 적절한 용매 내에, 전형적으로 황산과 같은 강산으로 상기 생성된 생성물의 디아세틸화(deacetylation)를 포함한다. 식 (Iv)의 화합물(여기서 X=O)은, (XXVI)로부터, 우레아로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 환류 온도에서 DMF와 같은 적절한 용매 내에 우레아와 함께 (XXVI)를 교반하는 것을 포함한다. 식 (Iv)의 화합물(여기서 X=S)은, (XXVI)로부터, 티오우레아로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 마이크로파 조사를 사용하여 100-120℃로 가열하면서 에탄올과 같은 적절한 용매 내에 티오우레아와 함께 (XXVI)를 교반하는 것을 포함한다(대표적인 방법을 위해, X=O에 대해서는 Chemissche Berichte 1959, 1944; X=NH에 대해서는 J. Med. Chem. 2011, 54 (3), 472; X=S에 대해서는 Tet. Letters 2006, 5171 참조).
반응식 18
Figure pct00022
식 (Iz)의 화합물, 즉 상기 나타내어진 바와 같은 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 반응식 18에 따라 식 (Vd)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 식 (XXVII)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -R4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 팔라듐 촉매화된 카보닐화에 의해 식 (Vd)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 120℃ 내지 150℃의 온도에서, MeCN/메탄올과 같은 적절한 용매 내에, 몰리브덴 헥사카보닐과 같은 적절한 금속 카보닐, 트랜스-비스(아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)/트리-tert-부틸포스핀(Herrmann-Beller 촉매)과 같은 적절한 팔라듐 촉매/리간드 시스템, 및 DBU와 같은 적절한 염기의 존재 하에, (Vd)의 마이크로파 가열을 포함한다. 식 (XXVIII)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 식 (XXVII)의 화합물로부터 가수분해에 의해, 예를 들면 THF 및 물과 같은 용매 내에 수산화리튬과 함께 제조될 수 있다. 식 (XXIX)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 식 (XXVIII)의 화합물로부터, 실온 내지 80℃의 온도에서, 트리에틸아민과 같은 염기와 함께, THF와 같은 용매 내에 적절히 치환된 티오우레아 및 HATU와 같은 커플링제를 사용하는 아미드 형성에 의해 합성될 수 있다. 식 (XXX)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은 식 (XXIX)의 화합물로부터, 적절히 치환된 히드라진과 반응에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 80℃에서 DMF와 같은 적절한 용매 내에, DIPEA와 같은 적절한 염기의 존재 하에, 아릴 히드라진과 함께 (XXIX)의 가열을 포함한다. 식 (Iz)의 화합물은, 식 (XXX)의 화합물로부터, 트리에틸아민과 같은 염기와 함께 THF와 같은 용매 내에 아세틸 클로라이드를 사용하는 아세틸화, 이어서 실온에서 DCM과 같은 용매 내에 TFA와 같은 산을 사용하는 탈보호에 의해, 또는 아세틸화 단계 없이 직접 (XXX)의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
식 (Iz')의 화합물, 즉 상기 나타내어진 바와 같은 식 (I)의 화합물(여기서 A3--A4 는 -CR4=N- 또는 -CR4=CR9 이고, R4 는 NH2 또는 NHCOR12 기)은, 식 (Vd)의 화합물로부터 반응식 18에 따라 또한 합성될 수 있다. 식 (XXXI)의 화합물은, 식 (XXVIII)의 화합물로부터 아미노-이미노-아세트산 메틸 에스터와 같은 적절히 치환된 아미딘과 반응에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 실온에서 DMF와 같은 적절한 용매 내에, DIPEA와 같은 염기를 사용하여, HATU와 같은 적절한 커플링제의 존재 하에 아미딘으로 (XXVIII)의 처리를 포함한다. 식 (Iz')의 화합물은, 식 (XXXI)의 화합물로부터, 실온 내지 환류의 온도에서, 아세트산과 같은 용매 내에 4-히드라지노-벤조니트릴과 같은 적절히 치환된 아릴히드라진과 반응에 의해 제조될 수 있다.
마지막으로, (Iq), (Io), (Ip), (Iu), (Ir), (Is), (It), (Iw), (Iv), (Iy), (Iz) 및 (Iz')의 화합물(여기서 R4=NH2)은, 대응하는 식 (Iq), (Io), (Ip), (Iu), (Ir), (Is), (It), (Iw), (Iv), (Iy), (Iz) 및 (Iz')의 화합물(여기서 R4=아실기(또는 기타 적절한 보호기))로부터, 적절한 산 또는 염기 조건 하에 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 염기 조건은, 주위 온도에서 탄산 칼륨과 같은 염기와 함께 메탄올과 같은 적절한 용매 내에, 식 (Iq), (Io), (Ip), (Iu), (Ir), (Is), (It), (Iw), (Iv), (Iy), (Iz) 및 (Iz')의 화합물(여기서 R4=아세틸)을 교반하는 것을 포함한다. 추가로, (Iq), (Io), (Ip), (Iu), (Ir), (Is), (It), (Iw), (Iv), (Iy), (Iz) 및 (Iz')의 화합물(여기서 R4=NH2)의 R4 = -NR10R11, -NHCOR12, -NHCOO-R13, -NHCONH-R14, -NSO2알킬 및 -(NH)r(CH2)CONR15R16인 화합물로의 확장(elaboration)은, 반응식 1에 따라 달성될 수 있다. 적절한 이탈기(X=Cl, Br, I, 토실레이트 등)를 가지는 이들 화합물의 아미노 또는 4급 아미노 화합물로의 확장은, 반응식 13에 따라 얻어질 수 있다.
당업계의 통상의 기술자에게 공지된, 본 명세서에 기재된, 합성 반응식/방법 또는 실험 방법의 적절한 적합화에 따라, 하기의 화합물이 제조될 수 있다:
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-[3-(피페리딘-4-일아미노)-프로필]-우레아;
4-{5-[2-{3-[(아제티딘-3-일메틸)-아미노]-프로필아미노}-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[7-메틸-2-[3-(피페리딘-4-일아미노)-프로필아미노]-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-{3-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-프로필}-우레아;
4-{5-[2-{3-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-프로필아미노}-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{5-[7-메틸-2-[3-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-프로필아미노]-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-[2-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-우레아;
N-[6-[4-(4-시아노-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
4-{5-[7-메틸-2-[2-(피페리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
4-{3-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-5-옥소-1,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸-4-일}-벤조니트릴;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(R)-피페리딘-3-일-우레아;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-5-메톡시카보닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-프로필}-트리메틸 암모늄 포르메이트;
(3-{2-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-에탄술포닐}-프로필)-트리메틸-암모늄 포르메이트;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-디메틸아미노-프로피온아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(3-디메틸아미노-프로판-1-술포닐)-프로피온아미드;
3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-1-(3-디메틸아미노-프로필)-1-메틸-우레아;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(S)-피페리딘-3-일-우레아;
{3-[6-[5-카복시-2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-프로필}-트리메틸-암모늄 포르메이트;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-5-메톡시카보닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-프로필}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
카복시메틸-(3-{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레이도}-프로필)-디메틸-암모늄 포르메이트;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(3-메틸아미노-프로필)-우레아;
1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(3-디메틸아미노-프로필)-우레아;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-구아니디노-프로피온아미드;
{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-프로필}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
N-[6-[1-(4-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-히드록시-부티르아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-디메틸아미노-부티르아미드;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-히드록시-프로피온아미드;
N-[6-[2-(5-시아노-피리딘-2-일)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[3-(4-시아노-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
N-[6-[5-아미노-2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
5-[2-아세틸아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-1-(4-시아노-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 메틸 에스터;
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-숙신아미드;
N-[6-[5-아세틸아미노-2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드; 및
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-N'-(2-디메틸아미노-에틸)-N'-메틸숙신아미드.
일반적인 실험의 상세
NMR 스펙트럼은, 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출(inverse detection) 삼중(triple) 공명 프로브를 가지는 Varian Unity Inova 400 분광기 상에서, 또는 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출 삼중 공명 TXI 프로브를 가지는 Bruker Avance DRX 400 분광기 상에서, 또는 300 MHz에서 작동하는 표준 5 mm 듀얼 주파수 프로브를 가지는 Bruker Avance DPX 300 분광기 상에서 얻어졌다. 시프트(Shift)는 테트라메틸실란에 관하여 ppm으로 주어진다. 다음의 약어들이 사용되었다: br = 넓은(broad) 신호, s = 일중항, d = 이중항, dd = 이중항의 이중항, t = 삼중항, td = 이중항의 삼중항(triplet of doublets), q = 사중항, m = 다중항. HPLC에 의해 정제된 화합물의 NMR 분석은 다양한 양의 포름산 당량(equivalent)을 보여준다(기재되지 않음).
크로마토그래피에 의한 정제는, CombiFlash® Companion 정제 시스템 또는 Biotage SP1 정제 시스템을 사용하는 정제를 나타낸다. 생성물이 Isolute® SPE Si II 카트리지를 사용하여 정제되는 경우, 'Isolute SPE Si 카트리지'는 50 m의 평균 크기와 공칭(nominal) 60Å 공극률(porosity)을 가지는 불규칙한 입자와 함께 결합되지 않은(unbinded) 활성 실리카를 함유하는 미리 충전된(pre-packed) 폴리프로필렌 컬럼을 나타낸다. 대안적인 정제를 위해, Isolute® SCX-2 카트리지가 사용된 경우, 'Isolute® SCX-2 카트리지'는, 강한 양이온 교환 흡착제인 비말단-봉쇄된 프로필술폰산 기능화된 실리카를 함유하는 미리 충전된 폴리프로필렌 컬럼을 나타낸다. 유사하게, 생성물이 'Isolute® PE-AX 카트리지에 의해 정제되는 경우, 이는 화학적으로 결합된 4급 암모늄 작용기를 가지는 실리카계 흡착제를 함유하는 미리 충전된 폴리프로필렌 컬럼을 나타낸다.
박층 크로마토그래피(TLC)가 사용된 경우, 이것은 플레이트를 사용하는 실리카겔 TLC, 전형적으로 형광 지시약(254 nm)을 가진 알루미늄 호일 플레이트 상의 3 x 6 cm 실리카겔을 나타낸다(예를 들면, Fluka 60778). 모든 용매 및 상업적인 시약은 받은 그대로 사용되었다.
분취 HPLC에 의해 정제된 화합물은, C18-역상 컬럼(7 ㎛ 입자 크기를 가진 100 x 22.5 mm i.d Genesis 컬럼 또는 5 ㎛ 입자 크기를 가진 250 x 21.2 mm i.d Gemini 컬럼), 또는 페닐-c헥실 컬럼(5 ㎛ 입자 크기를 가진 250 x 21.2 mm i.d Gemini 컬럼)을 사용하여 정제되고, 220, 230 또는 254 nm에서 UV 검출, 유량 10-20 mL/min, 0.1% TFA 또는 0.1% 포름산을 함유하는 95-5 내지 5-95% 물/아세토니트릴 또는 물/MeOH 기울기로 용리함. 필요로 되는 생성물(TLC 및/또는 LCMS 분석에 의해 동정)을 함유하는 분획을 모으고(pool), 유기 분획을 증발에 의해 제거하고, 남아 있는 수용성 분획을 동결 건조하여(lyophilised), 최종 생성물을 얻는다. 반응들은, 명시하지 않는 한, 불활성 분위기 하에서 수행되지 않았다.
마이크로파 실험은, 단일-모드 공명기 및 동적 필드 튜닝(dynamic field tuning)을 사용하는, Biotage Initiator 60TM을 사용하여 수행되었다. 40-250℃ 온도가 달성될 수 있고, 30 bar 까지의 압력에 이를 수 있다.
화합물 명은, MDL ISISTM/Draw 2.5 SP2 소프트웨어 내 Autonom 2000 feature를 사용하여 생성되었다.
분석 LC - MS 조건
방법 1
Figure pct00023
방법 2
Figure pct00024
방법 3
Figure pct00025
방법 4
Figure pct00026
방법 5
Figure pct00027
약어
aq = 수용액; app = 겉보기의(apparent); bs (NMR) = 넓은 일중항(Broad singlet); ℃ = 섭씨(Centigrade); CDCl3 = 중수소화된 클로로포름(Deuterated chloroform); DCM = 디클로로메탄/메틸렌 클로라이드; d (NMR) = 이중항(Doublet); dd (NMR) = 이중항의 이중항(Doublet of doublets); DAD = 다이오드 어레이 검출(Diode Array Detection)(LCMS); DIPEA = 디이소프로필에틸아민; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸술폭시드; DMSO-d6 = 중수소화된 디메틸술폭시드; Et = 에틸; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; Ex = 실시예; g = 그램; NMR = 핵자기 공명(Nuclear magnetic resonance); HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 유로늄헥사플루오로포스페이트; HCl = 염산(Hydrochloric Acid); HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피(High Pressure Liquid Chromatography); hr = 시간; hz = 헤르쯔(Hertz); IMS = 공업용 변성 알코올(Industrial Methylated Spirit)(에탄올 내 3-5% 메탄올); Int = 중간체; IPA = 이소프로필 알코올; iPr = 이소프로필; K2CO3 = 탄산 칼륨(Potassium Carbonate); 로웨슨 시약(Lawesson's reagent) = 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스펜탄-2,4-디설파이드; LC-MS = 액체 크로마토그래피 질량 분석기(Liquid Chromatography Mass Spectrometry); m (NMR) = 다중항(Multiplet); M = 몰농도(Molarity)(농도); MeBr = 브로모메탄; MeCN = 아세토니트릴; MeOH = 메탄올; mg = 밀리그램; MgSO4 = 마그네슘 설페이트; MHz = 메가헤르쯔; Min(s) = 분; mmol = 밀리몰; mol = 몰; N = 노말(농도); Na2SO4 = 소듐 설페이트; NaOMe = 소듐 메톡시드; NH3 = 암모니아; NMP = N-메틸 2-피롤리돈; Pr = n-프로필; q (NMR) = 사중항(Quartet); qn(NMR) = 오중항(Quintet); Rf = 머무름 인자(Retention factor) (TLC); RT = 실온(주위 온도); Rt = 머무름 시간(Retention time) (LCMS 또는 HPLC); s (NMR) = 일중항(Singlet); SCX-2 = 강한 양이온 교환 수지(strong cationic exchange resin); t (NMR) = 삼중항(Triplet); TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라히드로푸란; TLC = 박층 크로마토그래피(Thin layer chromatography); δ = 테트라메틸실란에 대한 ppm(parts per million)으로의 화학적 시프트(chemical shift) 값.
특정 실시예에 대한 상세한 합성 경로 및 방법은 실시예 1-61에 서술된다.
실시예 62-97은 상기 기재된 방법에 따라 제조되었고, 이들의 1H NMR 및 LCMS 데이터가 기재되었다.
이하의 방법에서, 각 출발 물질 이후, 화합물 번호에 대한 참조(reference)가 때때로 제공된다. 이것은 단지 숙련된 화학자에 도움을 위해 제공된 것이다. 출발 물질은 관련된 배치로부터 반드시 제조되지 않아도 된다.
참조가 "유사한(similar)" 또는 "유사의(analogous)" 방법의 사용으로 만들어질 때, 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 것처럼, 상기 방법은 사소한 변화, 예를 들면 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건을 포함할 수 있다.
실시예 1
4-{5-[2-아미노-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리딘 -6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00028
단계 1
5- 브로모 -4- 메틸 -3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2- 일아민 (중간체 1)
Figure pct00029
5-브로모-3-요오도-4-메틸-피리딘-2-일아민(20.0g, 63.9 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠 보론산(12.73 g, 67.0 mmol)을 소듐 카보네이트(2M, 160 mL, 320 mmol), 톨루엔(570 mL) 및 IMS(190 mL)와 혼합하고 탈기하였다(degas). 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄(3.13 g, 36.83 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 가열 전에 탈기하고, 2 시간 동안 환류(reflux)하였다. 두 번째 반응을 1.08 배 스케일에서 수행하였다. 2개의 배치를 결합하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다(partition). 유기 상을 분리하고 물로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를, 시클로 헥산 내 5-30% EtOAc의 기울기로 용리하는, 실리카 패드를 통한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(34.6 g).
LC-MS(방법 1): Rt=3.30 min, m/z = 331/333[M+H]+
단계 2
6- 브로모 -7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아민(중간체 2)
Figure pct00030
5-브로모-4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(중간체 1, 12.0 g, 36.25 mmol)을 디옥산(250 mL) 내, 실온에서 교반하고, 에톡시카보닐 이소티오시아네이트(4.27 mL, 36.25 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔사를 MeOH/IMS(1:1, 460mL) 내에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드(12.58 g, 181 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. DIPEA(18.6 mL, 109 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 냉각시키기 전에 추가로 4.5 시간 동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, MeOH로 세정하고, 건조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(11.49 g).
LC-MS(방법 2): Rt=3.45 min, m/z = 371/373[M+H]+
단계 3
4-(5- 트리부틸스탄나닐 - 피라졸 -1-일)- 벤조니트릴(중간체 3)
Figure pct00031
헥실 리튬(헥산 내 2.3M)(16.96 mL, 39.01 mmol)을, -30℃에서 건조 THF(15 mL) 내 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘(6.85 mL, 40.63 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액(suspension)을 20분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 용해를 돕기 위해 10℃로 가온하고, 캐뉼라(cannula)를 통해 -78℃에서 THF(85 mL) 내 4-피라졸-1-일-벤조니트릴(5.50 g, 32.51 mmol, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16(11), 2955-2959에 따라 제조됨)의 용액에, -50℃ 미만의 내부 반응 온도를 유지하면서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -75℃에서 4 시간 동안 교반하고, 트리부틸 주석(IV) 클로라이드(9.08 mL, 33.49 mmol)를 첨가하고, 첨가하는 동안 -60℃ 미만의 내부 반응 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 생성된 용액을 EtOAc(100 mL)의 첨가에 의해 켄치(quench)하고, 이어서 물(2 x 50 mL)로, 이어서 포화 식염수(50 mL)로 세정하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를, 펜탄 내 0-5% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 정치하여(standing) 고체화된, 호박색 오일(amber oil)로서 표제 화합물을 얻었다(10.11 g).
LC-MS (방법 1): Rt = 5.36 min, m/z = 459 [M+H]+
단계 4
4-{5-[2-아미노-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리딘 -6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴(실시예 1)
6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(중간체 2, 100 mg, 0.27 mmol) 및 4-(5-트리부틸스탄나닐-피라졸-1-일)-벤조니트릴(중간체 3, 115 mg, 0.25 mmol)을 THF(5 mL) 내 용해시키고, 탈기하고, 이어서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(18 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 냉각하고, 세슘 플루오라이드(포화 수용액)로 세정하고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 여과하고, 여과물(filtrate)을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를, 물(+0.1% 포름산) 내 40-90% MeCN 기울기로 용리하는 분취(preparative) C18 HPLC에 적용하여, 51 mg의 불순물이 섞인 표제 화합물(25% 출발 물질 함유)을 얻었고, 4-(5-트리부틸스탄나닐-피라졸-1-일)-벤조니트릴(중간체 3, 4.72 g, 0.103 mmol)과 함께 THF(3 mL) 내 용해시키고, 탈기하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(10 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 6.5시간 동안 가열하고, 이어서 SCX-2 카트리지(MeOH 내 로딩/MeOH 내 2N NH3로 용리)를 사용하여 정제하였다. 생성된 잔사를 MeOH(5 ml) 내에 넣고, 3-메르캅토프로필에틸 설파이드 실리카(PhosphonicS SPM 32, 중량에 의해 0.5 eq)로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내에 용해시키고, 이어서 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 물(+0.1% 포름산) 내 40-90% MeCN 기울기로 용리하는 분취 C18 HPLC에 의해 추가로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(25 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.63 min, m/z = 460.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (1H, s), 7.95 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.92-7.87 (2H, m), 7.77 (1H, d J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, t J = 8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.63 (1H, d J = 7.6 Hz), 7.59-7.54 (2H, m), 6.76 (1H, d J = 1.8 Hz), 6.14 (2H, s), 1.69 (3H, s).
실시예 2
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페 닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드
Figure pct00032
단계 1
N-[5- 브로모 -4- 메틸 -3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2-일]-4- 메틸 - 벤젠술폰아미드(중간체 4)
Figure pct00033
피리딘(25 mL) 내 5-브로모-4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(중간체 1, 1.91 g, 5.77 mmol)의 용액에, p-톨루엔술포닐 클로라이드(1.75 g, 9.18 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 23시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발에 의해 제거하고, 이어서 잔사를, 시클로헥산 내 0-30% EtOAc의 기울기로 용리하는, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오프화이트색(off-white) 고체로서 표제 화합물을 얻었다(2.41 g).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.65 min, m/z = 485/487 [M]+
단계 2
N-[6- 브로모 -7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일]-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드(중간체 5)
Figure pct00034
DMF(10 ml) 내 N-[5-브로모-4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-4-메틸-벤젠술폰아미드(중간체 4, 800 mg, 1.65 mmol)의 용액에, 수소화나트륨(79 mg, 1.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 2-요오도아세트아미드(366 mg, 1.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 이어서 60℃에서 21시간 동안 교반하고, EtOAc(20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다(partition). 수용상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM(15 mL)에 넣고, 트리플루오로아세트산 무수물(15 mL)로 처리하고, 이어서 혼합물을 환류에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 이어서 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH와 함께 분쇄하여(triturate), 노란색 침전물을 얻고, 이것을 여과에 의해 수거하여, 표제 화합물을 얻었다(118 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.61 min, m/z = 465.8/ 468 [M]+
단계 3
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일]-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드(실시예 2)
표제 화합물을, N-[6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(중간체 5, 35 mg, 0.075 mmol) 및 4-(5-트리부틸스탄나닐-피라졸-1-일)-벤조니트릴(중간체 3, 52 mg, 0.113 mmol)로부터 실시예 1(단계 4)에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(6 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.70 min, m/z = 555.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s), 7.99 (1H, d J = 1.7 Hz), 7.91-7.86 (2H, m), 7.83 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.79-7.72 (1H, m), 7.71-7.63 (3H, m), 7.61-7.56 (2H, m), 6.81 (1H, s), 1.65 (3H, s).
실시예 3
4-{5-[7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00035
단계 1
6- 브로모 -7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘(중간체 6)
Figure pct00036
IPA(3 mL) 내 5-브로모-4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(중간체 1, 1.0 g, 3.02 mmol)의 현탁액을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(522 ㎕, 3.93 mmol)로 처리하고, 이어서 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각하고, 히드록실아민 히드로클로라이드(273 mg, 3.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 이어서 냉각하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, IMS로 세정하였다. 이에 따라 고체를 THF(10 mL) 내에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 트리플루오로아세트산 무수물(481 ㎕, 3.46 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료되자, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(5% 용액, 25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 5% 탄산수소나트륨 용액(15 mL)으로 세정하고, 이어서 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.05 g).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.74 min, m/z = 355.9 [M]+
단계 2
4-{5-[7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴(실시예 3)
표제 화합물을, 6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 6, 100 mg, 0.281 mmol) 및 4-(5-트리부틸스탄나닐-피라졸-1-일)-벤조니트릴(중간체 3, 193 mg, 0.421 mmol)로부터 실시예 1(단계 4)에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(91 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.94 min, m/z = 444.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.00 (1H, d J = 1.9 Hz), 7.91-7.86 (2H, m), 7.84 (1H, d J = 8 Hz), 7.78-7.73 (2H, m), 7.70 (1H, d J = 8 Hz), 7.62-7.57 (2H, m), 6.84 (1H, d J = 1.8 Hz), 1.80 (3H, s).
실시예 4
4-{5-[2,7-디 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00037
단계 1
6-브로모-2,7-디메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 7)
Figure pct00038
DMF(5 mL) 내 5-브로모-4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(중간체 1, 1.0 g, 3.02 mmol)의 교반 용액에, 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(1.33 mL, 9.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 MeOH(10 mL) 내에 용해시키고, 피리딘(486 ㎕, 6.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 히드록실아민-O-술폰산(512 mg, 4.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 이어서 MeOH로 세정하여, 회색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(323 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.92 min, m/z = 370/372 [M]+
단계 2
4-{5-[2,7-디메틸-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴(실시예 4)
표제 화합물을, 6-브로모-2,7-디메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 7, 100 mg, 0.27 mmol) 및 4-(5-트리부틸스탄나닐-피라졸-1-일)-벤조니트릴(중간체 3, 186 mg, 0.405 mmol)로부터 실시예 1(단계 4)에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(91 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 5.03 min, m/z = 458.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (1H, s), 7.99 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.91-7.86 (2H, m), 7.83 (1H, d J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d t = 7.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.67 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.60-7.55 (2H, m), 6.82 (1H, d J = 1.8 Hz), 2.42 (3H, s), 1.77 (3H, s).
실시예 5
4-{5-[2,7-디메틸-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00039
단계 1
6- 브로모 -2,7-디메틸-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 8)
Figure pct00040
5-브로모-4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(중간체 1, 500 mg, 1.51 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온(144 ㎕, 1.81 mmol)을 환류에서 IMS(3 mL) 내에서 18시간 동안 가열하고, 추가의 양의 1-클로로프로판-2-온(144 ㎕)을 첨가하였다. 가열을 24시간 동안 계속하고, 이어서 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔사를, 시클로헥산 내 0-50% EtOAc, 이어서 DCM 내 0-10%(MeOH 내 2N NH3)의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 크림색(cream) 고체로서 표제 화합물을 얻었다(455 mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 2.31 및 2.36 min, m/z = 368.9, 370.9 [M+H]+
단계 2
4-{5-[2,7-디메틸-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴(실시예 5)
표제 화합물을, 6-브로모-2,7-디메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 8, 50 mg, 0.136 mmol) 및 4-(5-트리부틸스탄나닐-피라졸-1-일)-벤조니트릴(중간체 3, 125 mg, 0.270 mmol)로부터 실시예 1(단계 4)에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(61 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.68 min, m/z = 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (1H, s), 7.96 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.92-7.87 (2H, m), 7.79 (1H, d J = 8 Hz), 7.73 (1H, t J = 8 Hz), 7.69(1H, d J = 0.8 Hz), 7.63 (2H, d J = 6.5 Hz), 7.58-7.54 (2H, m), 6.76 (1H, d J = 1.8 Hz), 2.26 (3H, s), 1.64 (3H, s).
실시예 6
4-{5-[7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00041
단계 1
6- 브로모 -7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 9)
Figure pct00042
표제 화합물을, 5-브로모-4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(중간체 1, 237 mg, 0.716 mmol)로부터, 실시예 5(단계 1)에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하고, 1-클로로프로판-2-온을 2-클로로아세트알데히드(185 ㎕, 1.43 mmol)로 대체하여 제조하였다(233 mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 2.34 min, m/z = 354.9 [M]+
단계 2
4-{5-[7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴(실시예 6)
표제 화합물을, 6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(중간체 9, 30 mg, 0.085 mmol) 및 4-(5-트리부틸스탄나닐-피라졸-1-일)-벤조니트릴(중간체 3, 62 mg, 0.135 mmol)로부터 실시예 1(단계 4)에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(28 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.56 min, m/z = 443.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (1H, s), 7.98 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.96 (1H, d J = 1.3 Hz), 7.93-7.88 (2H, m), 7.79 (1H, d J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, t J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.64 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.61-7.57 (2H, m), 7.54 (1H, d J = 1.3 Hz), 6.78(1H, d J = 1.8 Hz), 1.68 (3H, s).
실시예 7
4-{5-[2-(4- 메탄술포닐 - 페닐아미노 )-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00043
THF(0.5 mL) 내 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 20 mg, 0.0435 mmol), 4-브로모페닐 메틸술폰(20 mg, 0.087 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(8 mg, 0.0087 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1' 비나프탈렌(16 mg, 0.026 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(10 mg, 0.109 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 이어서 130℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 휘발물질(volatile)을 진공 하에 제거하고, 이어서 생성된 잔사를 DCM 내 0-10%(MeOH 내 2N NH3)의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피, 및 이어서 물(+0.1% 포름산) 내 40-90% MeCN의 기울기로 용리하는 분취 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(10 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 5.22 min, m/z = 614.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (1H, s), 9.02 (1H, s), 7.99 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.92-7.87 (2H, m), 7.85-7.74 (7H, m), 7.70 (1H, d J = 7.2 Hz), 7.64-7.59 (2H, m), 6.82 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.13 (3H, s), 1.76 (3H, s).
실시예 8
4-{5-[2-(4- 메탄술포닐 -벤질)-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리딘 -6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00044
단계 1
N-[5- 브로모 -4- 메틸 -3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2-일]-2-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )- 아세트아미드(중간체 10)
Figure pct00045
건조 DCM(5 mL) 내 4-(메틸술포닐)페닐아세트산(388 mg, 1.8 mmol)의 현탁액에 옥살일 클로라이드(320 ㎕, 3.6 mmol), 이어서 DMF(2 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔사를 DCM(2 mL) 내에 넣고, 0-5℃에서, DCM(2 mL) 내 5-브로모-4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(중간체 1, 500 mg, 1.51 mmol) 및 트리에틸아민(420 ㎕, 36.02 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 5시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 DCM 사이에 분배하였다. 유기상을 진공 하에 농축시키고, 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 유리(glass)로서 표제 화합물을 얻었다(308 mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.43 min, m/z = 526.9, 528.9 [M+H]+
단계 2
N-[5- 브로모 -4- 메틸 -3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2-일]-2-(4- 메탄술 포닐- 페닐 )- 티오아세트아미드(중간체 11)
Figure pct00046
톨루엔(15 mL) 내 N-[5-브로모-4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-2-(4-메탄술포닐-페닐)-아세트아미드(중간체 10, 305 mg, 0.579 mmol)의 현탁액에, 라웨슨(Lawesson) 시약(234 mg, 0.579 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 추가의 양의 라웨슨 시약(351 mg)을 첨가하고, 가열을 2.5시간 동안 계속하고, 라웨슨 시약(234 mg)을 최종적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 시클로헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 유리로서 표제 화합물을 얻었다(191 mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.73 min, m/z = 542.9 [M]+
단계 3
N-[5- 브로모 -4- 메틸 -3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2-일]- N' -히드록시-2-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )- 아세트아미드(중간체 12)
Figure pct00047
IMS(3 mL) 내 N-[5-브로모-4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-2-(4-메탄술포닐-페닐)-티오아세트아미드(중간체 11, 190 mg, 0.35 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(63 ㎕, 0.45 mmol), 이어서 히드록실아민 히드로클로라이드(29 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가하고, 생성된 오렌지색 고체를 여과에 의해 수거하고, 이어서 진공 하에 50℃에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다(165 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.92 min, m/z = 541.9 [M]+
단계 4
6- 브로모 -2-(4- 메탄술포닐 -벤질)-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘(중간체 13)
Figure pct00048
톨루엔(6 mL) 및 피리딘(98 ㎕, 1.218 mmol) 내 N-[5-브로모-4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-N'-히드록시-2-(4-메탄술포닐-페닐)-아세트아미드(중간체 12, 165 mg, 0.304 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하고, p-톨루엔술포닐 클로라이드(232 mg, 1.218 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 25분, 이어서 실온에서 6일 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(포화 용액, 30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기상을 농축시키고, 생성된 잔사를 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(164 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 4.03 min, m/z = 523.9 [M]+
단계 5
4-{5-[2-(4- 메탄술포닐 -벤질)-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리딘 -6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴(실시예 8)
표제 화합물을, 6-브로모-2-(4-메탄술포닐-벤질)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 13, 50 mg, 0.095 mmol) 및 4-(5-트리부틸스탄나닐-피라졸-1-일)-벤조니트릴(중간체 3, 100 mg, 0.218 mmol)로 부터 실시예 1(단계 4)에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(29 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 5.12 min, m/z = 613.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 7.92-7.85 (3H, m), 7.72 (1H, d J = 8 Hz), 7.68-7.58 (6H, m), 7.53-7.47 (3H, m), 6.58 (1H, d J = 1.9 Hz), 4.33 (2H, s), 3.03 (3H, s), 1.83 (3H, s).
실시예 9
4-{5-[7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00049
단계 1
5- 브로모 -2- 클로로 -4- 메틸 -3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘(중간체 14)
Figure pct00050
70℃에서 건조 MeCN(12 mL) 내 구리(II) 클로라이드(421 mg, 3.92 mmol) 및 t-부틸 니트레이트(466 ㎕, 3.92 mmol)의 현탁액에, 5분에 걸쳐, MeCN(3 mL) 내 용액으로서 5-브로모-4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(중간체 1, 864 mg, 2.61 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 이어서 5N HCl 수용액(20 mL)에 부었다. 반응 혼합물을 EtOAc(4 x 20 mL)로 추출하고, 이어서 결합된 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔사를 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(184 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 4.40 min, m/z = 350 [M]+
단계 2
6- 브로모 -7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-온(중간체 15)
Figure pct00051
디옥산(5 mL) 내 5-브로모-2-클로로-4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘(중간체 14, 176 mg, 0.503 mmol) 및 히드라진 수화물(2.5 mL, 52 mmol)의 용액을 90℃에서 7시간 동안 가열하였다. 추가의 양의 히드라진 수화물(2.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안, 이어서 100℃에서 5일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 물(15 mL) 내에 붓고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 노란색 고체를 얻었다. 고체를 THF(2 mL) 내에 용해시키고, 이어서 N,N'-카보닐디이미다졸(375 mg, 2.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를, 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황갈색(tan) 고체로서 표제 화합물을 얻었다(184 mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.12 min, m/z = 371.9 [M]+
단계 3
4-{5-[7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3- 디히드로 -[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴(실시예 9)
표제 화합물을, 6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온(중간체 15, 140 mg, 0.38 mmol) 및 4-(5-트리부틸스탄나닐-피라졸-1-일)-벤조니트릴(중간체 3, 310 mg, 0.68 mmol)로 부터 실시예 1(단계 4)에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(2 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.63 min, m/z = 460.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (1H, br s), 7.95 (1H, d J = 1.7 Hz), 7.94-7.92 (2H, m), 7.92-7.90 (1H, m), 7.80 (1H, d J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, d J = 7.9 Hz), 7.71-7.69 (1H, m), 7.69-7.65 (2H, m), 7.61 (1H, d J = 7.5 Hz), 6.76 (1H, d J = 1.8 Hz), 1.55 (3H, s).
실시예 10
4-{5-[2-(4- 메탄술포닐 -벤질)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00052
단계 1
6- 브로모 -2-(4- 메탄술포닐 -벤질)-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3-온(중간체 16)
Figure pct00053
DMF(3 mL) 내 6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온(중간체 15, 55 mg, 0.148 mmol)의 용액에, 세슘 카보네이트(58 mg, 0.177 mmol), 이어서 4-(메틸술포닐)벤질 브로마이드(40 mg, 0.163 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 추가의 양의 세슘 카보네이트(25 mg) 및 4-(메틸술포닐)벤질 브로마이드(20 mg)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고, 이어서 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔사를, 시클로헥산 내 0-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(49 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.87 min, m/z = 539.9 [M]+
단계 2
4-{5-[2-(4- 메탄술포닐 -벤질)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}-벤조니트릴(실시예 10)
표제 화합물을, 6-브로모-2-(4-메탄술포닐-벤질)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온(중간체 16, 45 mg, 0.083 mmol) 및 4-(5-트리부틸스탄나닐-피라졸-1-일)-벤조니트릴(중간체 3, 69 mg, 0.15 mmol)로 부터 실시예 1(단계 4)에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(24 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 5.01 min, m/z = 629.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (1H, s), 7.95 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.94-7.87 (4H, m), 7.79 (1H, d J = 7.9 Hz), 7.74-7.68 (3H, m), 7.61 (2H, d J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d J = 8.4 Hz), 6.76 (1H, d J = 1.8 Hz), 5.23 (2H, s), 3.19 (3H, s), 1.53 (3H, s).
실시예 11
2-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸- 아세트아미드
Figure pct00054
DMF(3 mL) 내 4-{5-[7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 9, 55 mg, 0.12 mmol)의 용액에, 세슘 카보네이트(58 mg, 0.18 mmol), 이어서 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(19 ㎕, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔사를, 물(+0.1% 포름산) 내 20-70% MeCN의 기울기를 가지고 용리하는 분취 HPLC에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(22 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.69 min, m/z = 546.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1H, s), 7.98-7.93 (3H, m), 7.81 (1H, d J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.73-7.68 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 6.77 (1H, d J = 1.8 Hz), 4.84 (2H, s), 3.00 (3H, s), 2.81 (3H, s), 1.56 (3H, s).
실시예 12
2-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-2-일]-N- 메틸 - 아세트아미드
Figure pct00055
표제 화합물을, 4-{5-[7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 9, 55 mg, 0.12 mmol) 및 2-클로로-N-메틸아세트아미드(19 ㎕, 0.18 mmol)로부터 실시예 11에서 사용된 것과 동일한 방법을 사용하였다(25 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.50 min, m/z = 531.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (1H, s), 7.97-7.91 (4H, m), 7.81 (1H, d J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, d J = 7.9 Hz), 7.72-7.68 (2H, m), 7.66-7.60 (2H, m), 6.76 (1H, d J = 1.8 Hz), 4.47 (2H, s), 2.59 (3H, d J = 4.5 Hz), 1.57 (3H, s).
실시예 13
4-{5-[2-(3- 메탄술포닐 -프로필)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트 릴
Figure pct00056
표제 화합물을, 4-{5-[7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 9, 70 mg, 0.152 mmol) 및 1-브로모-3-메탄술포닐-프로판(53 mg, 0.264 mmol)을 실시예 11에서 적용했던 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(27 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.71 min, m/z = 580.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (1H, s), 7.96-7.89 (3H, m), 7.81 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.72-7.65 (3H, m), 7.62 (1H, d J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.99 (2H, t J = 6.7 Hz), 3.21-3.14 (2H, m), 2.94 (3H, s), 2.13-2.01 (2H, m), 1.54 (3H, s).
실시예 14
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-2-디메틸아미노- 아세트아미드
Figure pct00057
4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 459 mg, 1 mmol), N,N-디메틸글리신(206 mg, 2 mmol), 및 트리에틸아민(0.278 mL, 2 mmol)을 건조 DMF(5 mL) 내에서 교반하고, 이어서 HATU(760 mg, 2 mmol)를 부분씩(portionwise) 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 40분 동안 가열하고, 이어서 추가의 양의 HATU(760 mg, 2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 이어서 식염수에 의해 세정하고, 이어서 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM으로 처리하고, 현탁액을 여과하고, 여과물을 DCM 내 0-10%의 기울기로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(88 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.62 min, m/z = 545.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (1H, s), 8.60 (1H, s), 7.88 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.69-7.63 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.53 (1H, d J = 7.6 Hz), 7.50-7.45 (2H, m), 6.59 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.16 (2H, s), 2.35 (6H, s), 1.85 (3H, s)
실시예 15
{[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페 닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일카바모일 ]- 메틸 }- 트리메틸 -암모늄 브로마이드
Figure pct00058
N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-디메틸아미노-아세트아미드(실시예 14, 10 mg, 0.018 mmol)를 MeCN(0.5 mL) 내에서 교반하고, MeBr의 용액(MeCN 내 ca. 30%, 0.01 mL)을 첨가하고, 15분 후, 추가의 MeBr 용액(0.05 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜, 오프화이트(off-white)색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(11 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.65 min, m/z = 559.1 [M]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, s), 7.86 (1H, d J = 1.8), 7.70-7.55 (6H, m), 7.48 (2H, d J = 8.6 Hz), 6.58 (1H, d J = 1.6 Hz), 5.24 (2H, s), 3.42 (9H, s), 1.86 (3H, s)
실시예 16
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-4-디메틸아미노- 부티르아미드
Figure pct00059
표제 화합물을, 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 150 mg, 0.33 mmol) 및 4-디메틸아미노-부티르산(107 mg, 0.64 mmol)으로 부터, 실시예 14에 대해 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(38 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.65 min, m/z = 573.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.93 (1H, br s), 8.57 (1H, s), 7.87 (1H, d J = 1.7 Hz), 7.74 (1H, s), 7.70 (1H, d J = 8.0 Hz), 7.67-7.62 (2H, m), 7.60 (1H, d J = 8.0 Hz), 7.51-7.45(3H, m), 6.58 (1H, d J = 1.7 Hz), 2.62 (2H, s), 2.53 (2H, t J = 6.5 Hz), 2.32 (6H, s), 1.95-1.85 (5H, m).
실시예 17
{3-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일카바모일 ]-프로필}- 트리메틸 -암모늄 브로마이드
Figure pct00060
표제 화합물을, N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-디메틸아미노-부티르아미드(실시예 16, 25 mg, 0.044 mmol) 및 MeBr(EtOH 내 ca 30%, 0.15 mL)로 부터, 실시예 15에 대해 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(30 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.67 min, m/z = 587.1 [M]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (1H, br s), 8.52 (1H, s), 7.87 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.71-7.58 (5H, m), 7.57-7.47 (3H, m), 6.60 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.38-3.78 (2H, m), 3.34 (9H, s), 2.79 (2H, br s), 2.22-2.09 (2H, m), 1.86 (3H, s).
실시예 18
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페 닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 아세트아미드
Figure pct00061
단계 1
2- 클로로 -N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 아세트아미드(중간체 17)
Figure pct00062
4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 400 mg, 0.87 mmol)을 건조 THF(5 mL) 내에서 교반하고, DIPEA(0.3 mL, 1.765 mmol)를 첨가하고, 클로로아세틸 클로라이드(104 ㎕, 1.258 mmol)를 적가하였다. 45분 후, 추가의 양의 클로로아세틸 클로라이드(69 ㎕)를 첨가하고, 교반을 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 이어서 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 시클로헥산 내 65% EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(334 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.77 min, m/z = 536 [M+H]+
단계 2
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-아세트아미드(실시예 18)
2-클로로-N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드(중간체 17, 150 mg, 0.28 mmol)를 건조 DMF(3 mL) 내에서 교반하고, 이어서 K2CO3(83 mg, 0.60 mmol) 및 1-메틸피페라진(56 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 실온에서 계속하고, 이어서 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 이어서 포화 식염수로 세정하고, 이어서 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 2-5% MeOH의 기울기, 이어서 DCM 내 10% (MeOH 내 2M NH3)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(128 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.60 min, m/z = 600.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (1H, s), 8.60 (1H, s), 7.88 (1H, d J = 1.7 Hz), 7.75 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.70-7.61 (4H, m), 7.54 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.50-7.45 (2H, m), 6.59 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.22 (2H, s), 2.64 (4H, br s), 2.49 (4H, br s), 2.31 (3H, s), 1.86 (3H, s).
실시예 19
4-{[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일카바모일 ]- 메틸 }-1,1-디메틸-피페라진-1- 이움 요오다이드
Figure pct00063
표제 화합물을, N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드(실시예 18, 130 mg, 0.22 mmol) 및 MeI(27 ㎕, 0.880 mmol)로부터, 실시예 15에 대해 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(105 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.56 min, m/z = 614.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.75 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.00 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.91-7.86 (2H, m), 7.83 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.75-7.71 (1H, m), 7.68 (1H, d J = 7.5 Hz), 7.60-7.56 (2H, m), 6.82 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.46-3.35 (6H, m), 3.10 (6H, s), 2.94-2.85 (4H, m), 1.79 (3H, s).
실시예 20
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-2- 모폴린 -4-일- 아세트아미드
Figure pct00064
표제 화합물을, 2-클로로-N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드(중간체 17, 80 mg, 0.149 mmol) 및 모폴린(26 mg, 0.299 mmol)으로부터, 실시예 18, 단계 2에 대해 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(50 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.73 min, m/z = 587.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (1H, s), 8.60 (1H, s), 7.88 (1H, d J = 1.9 Hz), 7.75 (1H, d J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.67-7.60 (3H, m), 7.53 (1H, d J = 7.9 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 6.60 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.75 (4H, t J = 4.7 Hz), 3.22 (2H, s), 2.61 (4H, t J = 4.6 Hz), 1.86 (3H, s).
실시예 21
N-[6-[1-(4- 시아노 - 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-2-(1,1- 디옥소티오모폴린 -4-일)- 아세트아미드
Figure pct00065
표제 화합물을, 2-클로로-N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드(중간체 17, 50 mg, 0.0934 mmol) 및 티오모폴린 1,1-디옥사이드(20 mg, 0.148 mmol)으로부터, 실시예 18, 단계 2에 대해 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(10 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.52 min, m/z = 635.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (1H, s), 8.59 (1H, s), 7.89 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.76 (1H, d J = 7.9), 7.69 (1H, d J = 7.9), 7.67-7.63 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.52 (1H, d J = 7.4), 7.49-7.44 (2H, m), 7.60 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.42 (2H, s), 3.22-3.06 (8H, m), 1.88 (3H, s).
실시예 22
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-4- 메탄술포닐 - 벤즈아미드
Figure pct00066
표제 화합물을, 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 100 mg, 0.218 mmol) 및 4-(메틸술포닐)벤조산(56.7 mg, 0.283 mmol)으로부터, 실시예 14에 대해 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(3%).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.84 min, m/z = 642.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.12-8.04 (4H, m), 7.90 (1H, s), 7.74 (1H, d = 8 Hz), 7.69-7.62 (4H, m), 7.49 (3H, d J = 8.5 Hz), 6.64 (1H, s), 3.09 (3H, s), 1.90 (3H, s).
실시예 23
4-{5-[2-(4- 메탄술포닐 - 벤질아미노 )-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00067
6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(중간체 2, 120 mg, 0.323 mmol) 및 4-(메틸술포닐)벤즈알데히드(118 mg, 0.64 mmol)를 건조 DCM(3 mL) 내에서 교반하고, 이어서 트리에틸아민(0.097 mL, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 현탁액에 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(182 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에서 65 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, IMS(3 mL), 이어서 수소화붕소나트륨(25 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 3.5시간 동안 교반한 후, 추가의 양의 수소화붕소나트륨(15 mg)을 첨가하고, 1.5시간 후, 추가의 양의 수소화붕소나트륨(10 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 추가로 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 혼합물을 여과하여, 농축된 DCM 추출물과 결합된 고체 침전물을 수거하고, 93 mg의 중간체 [6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메탄술포닐-벤질)-아민을 얻었다. 표제 화합물을, 얻어진 조물질(crude)의 중간체(150 mg) 및 4-(5-트리부틸스탄나닐-피라졸-1-일)-벤조니트릴(중간체 3, 204 mg, 0.445 mmol)로부터, 실시예 1(단계 4)에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(55 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 5.06 min, m/z = 628.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (1H, s), 7.90 (2H, d J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.71-7.63 (3H, m), 7.62-7.55 (4H, m), 7.53-7.45 (3H, m), 6.55 (1H, d J = 1.8 Hz), 5.09 (1H, t J = 6.5 Hz), 4.67 (2H, d J = 6.5 Hz), 3.04 (3H, s), 1.77 (3H, s).
실시예 24
2-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아미노 ]-N,N-디메틸- 아세트아미드
Figure pct00068
표제 화합물을, 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 100 mg, 0.218 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(40 mg, 0.332 mmol)로부터, 실시예 11에 대해 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(6 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.73 min, m/z = 545.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (1H, s), 7.96 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.93-7.88 (2H, m), 7.79 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.76-7.68 (2H, m), 7.64 (1H, d J = 7.6 Hz), 7.59-7.55 (2H, m), 6.75 (1H, d J = 1.8 Hz), 6.58 (1H, t J = 5.9 Hz), 4.00 (2H, d J = 6.0 Hz), 2.96 (3H, s), 2.82 (3H, s), 1.71 (3H, s).
실시예 25
1-{[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일카바모일 ]- 메틸 }-1,4-디메틸-피페라진-1- 이움 클로라이드
Figure pct00069
표제 화합물을, 2-클로로-N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드(중간체 17, 80 mg, 0.149 mmol) 및 1,4-디메틸-피페라진(34 mg, 0.298 mmol)으로부터, 실시예 18(단계 2)에 대해 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(38 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.39 min, m/z = 614.1 [M]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.87 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.72-7.55 (6H, m), 7.49-7.43 (2H, m), 6.60 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.65 (3H, s), 4.03 (2H, s), 3.43 (4H, s), 2.88-2.78 (2H, m), 2.75-2.65 (2H, m), 2.38 (3H, s), 1.88 (3H, s).
실시예 26
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 아세트아미드
Figure pct00070
단계 1
N-[6- 브로모 -7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 아세트아미드(중간체 18)
Figure pct00071
표제 화합물을, 6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(중간체 2, 6.7 g, 18.06 mmol) 및 아세틸 클로라이드(2.83 mL, 39.7 mmol)로부터, 중간체 17에 대해 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(5.65 g).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.32 min, m/z = 414 [M+H]+
단계 2
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페 닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 아세트아미드(실시예 26)
표제 화합물을, N-[6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드(중간체 18, 65 mg, 0.157 mmol) 및 4-(5-트리부틸스탄나닐-피라졸-1-일)-벤조니트릴(중간체 3, 79 mg, 0.173 mmol)로부터, 실시예 1(단계 4)에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(26 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.57 min, m/z = 502.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.88 (1H, s), 9.01 (1H, s), 7.99 (1H, d J = 1.7 Hz), 7.91-7.86 (2H, m), 7.82 (1H, d J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, s), 7.67 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.61-7.56 (2H, m), 6.81 (1H, s), 2.07 (3H, s), 1.76 (3H, s).
실시예 27
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 메탄술폰아미드
Figure pct00072
4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 150 mg, 0.326 mmol)을 피리딘(4 mL) 내에 용해시키고, 메탄술포닐 클로라이드(50 ㎕, 0.652 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안, 이어서 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 양의 메탄술포닐 클로라이드(50 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 1M HCl, 이어서 물, 및 포화 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 시클로헥산 내 0-50% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황갈색(tan) 고체로서 표제 화합물을 얻었다(85 mg).
LC-MS (방법 3) Rt = 4.83 mins, m/z = 537.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.39 (1H, s), 9.03 (1H, s), 7.99 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.92-7.86 (2H, m), 7.84-7.79 (1H, m), 7.75 (2H, t J = 7.8 Hz), 7.70-7.66 (1H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 6.80 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.30 (3H, s), 1.76 (3H, s).
실시예 28
4-{5-[2-(3-디메틸아미노- 프로필아미노 )-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00073
단계 1
4-{5-[2- 클로로 -7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리딘 -6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴(중간체 19)
Figure pct00074
표제 화합물을, 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 100 mg, 0.22 mmol)로부터, 중간체 14에 대해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(73 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 5.46 min, m/z = 478.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 7.89 (1H, d J = 1.7 Hz), 7.72 (1H, app d J = 7.9 Hz), 7.70-7.62 (3H, m), 7.58 (1H, s), 7.55-7.48 (3H, m), 6.63 (1H, d J = 1.7 Hz), 1.87 (3H, s).
단계 2
4-{5-[2-(3-디메틸아미노- 프로필아미노 )-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴(실시예 28)
NMP(2.5 mL) 내 4-{5-[2-클로로-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(중간체 19, 68 mg, 0.14 mmol)의 용액에, N,N-디메틸-프로판-1,3-디아민(54 ㎕, 0.43 mmol), 이어서 트리에틸아민(39 ㎕, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 220℃에서 5시간 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH 내 SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다(2 g). DCM/MeOH로 세정한 후, 조 생성물을 MeOH 내 2M NH3로 용리하고, 진공 하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다(53 mg). 상기 얻어진 오일을 DCM 내 20% MeOH로 용리하는 분취 TLC(20 x 20 cm x 1 mm)를 사용하여 정제하여, 연한(pale) 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었고, 정치하여 고체화되었다(14 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.72 min, m/z = 545.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, s), 7.85 (1H, d J = 1.7 Hz), 7.71-7.58 (5H, m), 7.54-7.48 (3H, m), 6.57 (1H, d J = 1.8 Hz), 5.25 (1H br s), 3.46 (2H, m), 2.52 (2H, t J = 6.9 Hz), 2.31 (6H, s), 1.86 (2H, qn J = 6.9 Hz), 1.77 (3H, s).
실시예 29
4-{5-[2-(2-디메틸아미노- 에틸아미노 )-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00075
표제 화합물을, 4-{5-[2-클로로-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(중간체 19, 92 mg, 0.19 mmol) 및 N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민(1.5 mL)으로부터, 실시예 28에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(61 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.69 min, m/z = 531.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, s), 7.85 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.70-7.58 (5H, m), 7.54-7.48 (3H, m), 6.56 (1H, d J = 1.8 Hz), 5.25 (1H app t J = 5.2 Hz), 3.40 (2H, q J = 5.9 Hz), 2.53 (2H, t J = 5.9 Hz), 2.24 (6H, s), 1.77 (3H, s).
실시예 30
4-{5-[2-(4-디메틸아미노- 부틸아미노 )-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00076
표제 화합물을, 4-{5-[2-클로로-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(중간체 19, 93 mg, 0.19 mmol) 및 N,N-디메틸-부탄-1,4-디아민(1.0 mL)으로부터, 실시예 28에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(47 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.78 min, m/z = 559.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, s), 7.85 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.70-7.58 (5H, m), 7.54-7.48 (3H, m), 6.56 (1H, app d J = 1.8 Hz), 4.89 (1H, br s), 3.37 (2H, t J = 6.5 Hz), 2.32 (2H, t J = 7.2 Hz), 2.23 (6H, s), 1.76 (3H, s), 1.67 (2H, app qn J = 7.2 Hz), 1.58 (2H, app qn J = 7.5 Hz).
실시예 31
4-{5-[2- 메톡시 -7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리딘 -6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00077
MeOH(0.75 mL) 내 4-{5-[2-클로로-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(중간체 19, 22 mg, 0.046 mmol) 및 NaOMe(25% Wt, 0.75 mL, 3.3 mmol)의 흐린(cloudy) 용액을 100℃에서 30분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 시클로헥산 내 50% EtOAc로 용리하는 분취 TLC(20 x 20 cm x 1 mm)를 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(6 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 5.25 min, m/z = 474.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (1H, s), 7.88 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.72-7.63 (3H, m), 7.62-7.59 (2H, m), 7.54-7.48 (3H, m), 6.80 (1H, app d J = 1.8 Hz), 4.08 (3H, s), 1.84 (3H, s).
실시예 32
{3-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아미노 ]-프로필}- 트리메틸 -암모늄 벤젠술포네이트
Figure pct00078
아세톤(0.44 mL) 내 4-{5-[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 28, 55 mg, 0.10 mmol)의 용액에, 주위 온도에서 메틸벤젠술포네이트(15 ㎕, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 투명한 무색 오일을 얻었다. 얻어진 오일을 디에틸 에테르에서 분쇄하고, 생성된 고체를 최소의 EtOAc에 넣고, Et2O를 백색 고체가 형성될 때까지 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, Et2O로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(64 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.71 min, m/z = 559.0 [M]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, s), 7.86-7.83 (3H, m), 7.68-7.63 (3H, m), 7.62-7.56 (2H, m), 7.53-7.47 (3H, m), 7.29-7.24 (3H obs m), 6.56 (1H, d J = 1.7 Hz), 5.72 (1H, t J = 6.0 Hz), 3.62 (2H, m), 3.42 (2H, q J = 6.1 Hz), 3.20 (9H, s), 2.12 (2H, m), 1.75 (3H, s).
실시예 33
{3-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아미노 ]-에틸}- 트리메틸 -암모늄 벤젠술포네이트
Figure pct00079
표제 화합물을, 4-{5-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 29, 50 mg, 0.094 mmol)로부터, 실시예 32에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(51 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.70 min, m/z = 545.0 [M]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (1H, s), 7.91 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.85-7.66 (7H, m), 7.62-7.55 (3H, m), 7.44-7.37 (3H, m), 6.74 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.80 (2H, app t J = 6.2 Hz), 3.58 (2H, t J = 6.2 Hz), 3.18 (9H, s), 1.83 (3H, s).
실시예 34
{4-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아미노 ]-부틸}- 트리메틸 -암모늄 포르메이트
Figure pct00080
아세톤(0.4 mL) 내 4-{5-[2-(4-디메틸아미노-부틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 30, 44 mg, 0.079 mmol)의 용액에, 주위 온도에서 메틸벤젠술포네이트(12 ㎕, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 N2 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 추가의 양의 메틸벤젠술포네이트(3.2 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각하자마자, 휘발물질을 진공 하에 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르와 함께 공비혼합(azeotrope)하였다. 생성된 잔사를, 물(+0.1% 포름산) 내 20-70% MeCN의 기울기로 용리하는 분취 C18 HPLC에 적용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(10 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.79 min, m/z = 573.1 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (1H, s), 8.46 (1H, br s), 7.97 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.92-7.88 (2H, m), 7.79 (1H, d J = 8.1 Hz), 7.75-7.67 (2H, m), 7.64 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.59-7.55 (2H, m), 6.85 (1H. t J = 6.0 Hz), 6.76 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.32-3.25 (2H, m), 3.21 (2H, q J = 6.5 Hz), 3.02 (9H, s), 1.80-1.67 (5H, m), 1.59-1.48 (2H, m).
실시예 35
[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 카밤산 에틸 에스터
Figure pct00081
피리딘(2.5 mL) 내 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 100 mg, 0.218 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(104 ㎕, 1.089 mmol)의 용액을 마이크로파 조사를 사용하여 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 톨루엔과 함께 공비혼합하였다. 생성된 잔사를 물(+0.1% 포름산) 내 40-80% MeCN의 기울기로 용리하는 분취 C18 HPLC에 적용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(24 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.99 min, m/z = 532.0 [M+ H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (1H, s), 9.00 (1H, s), 7.98 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.91-7.86 (2H, m), 7.81 (1H, d J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, t J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.67 (1H, d J = 7.6 Hz), 7.61-7.56 (2H, m), 6.81 (1H, d J = 1.8 Hz), 4.10 (2H, q J = 7.2 Hz), 1.74 (3H, s), 1.20 (3H, t J = 6.8 Hz).
실시예 36
[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 카밤산 2- 메톡시에틸 에스터
Figure pct00082
표제 화합물을, 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 100 mg, 0.218 mmol)로부터, 실시예 35에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(15%).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.80 min, m/z = 562.0 [M+ H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (1H, s), 8.94(1H, s), 7.93 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.86-7.81 (2H, m), 7.76 (1H, d J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.62 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.56-7.50 (2H, m), 6.75 (1H, d J = 1.8 Hz), 4.14 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.21 (3H, s), 1.69 (3H, s).
실시예 37
{3-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일카바모일옥시 ]-프로필}- 트리메틸 -암모늄 포르메이트
Figure pct00083
단계 1
[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 카밤산 3- 클로로 -프로필 에스터(중간체 20)
Figure pct00084
3-클로로프로필 클로로포르메이트(133 ㎕, 1.089 mmol)를, THF(3 mL) 내 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 100 mg, 0.218 mmol) 및 피리딘(107 ㎕, 1.308 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 신속하게 교반하고, 60℃에서 20분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다(125 mg의 불순물이 섞인 생성물은 클로로포르메이트를 함유한다).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.90 mins, m/z = 580 [M+H]+
단계 2
{3-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일카바모일옥시 ]-프로필}- 트리메틸 -암모늄 클로라이드(실시예 37)
MeCN(3.5 mL) 내 [6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-카밤산 3-클로로-프로필 에스터(중간체 20, 125 mg, 0.218 mmol)의 용액을 EtOH 내 트리메틸아민 용액(4.2 M, 1.5 mL)으로 처리하고, 1시간 동안 100℃에서 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 추가의 양의 EtOH 내 트리메틸아민을 첨가하고(1 mL), 가열을 100℃에서 20분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 진공 하에 톨루엔과 함께 공비혼합하였다. 생성된 잔사를, 물(+0.1% 포름산) 내 10-70% MeCN의 기울기로 용리하는 분취 C18 HPLC 크로마토그래피에 적용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(20 mg).
LC-MS (방법 3) Rt = 3.71 mins, m/z = 603.1 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.45 (1.4H, s), 7.99 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.91-7.86 (2H, m), 7.82 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.78-7.71 (2H, m), 7.67 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.61-7.56 (2H, m), 6.81 (1H, d J = 1.8 Hz), 4.14 (2H, t d = 6.3 Hz), 3.61-3.30 (2H, m (물 피크 하에서)), 3.06 (9H, s), 2.13-2.00 (2H, m), 1.78 (3H, s).
실시예 38
(3-{3-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 우레이도 }-프로필)- 트리메틸 -암모늄 포르메이트
Figure pct00085
단계 1
1-(3- 클로로 -프로필)-3-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7-메틸-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 우레아(중간체 21)
Figure pct00086
THF(2.5 mL) 내 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 100 mg, 0.218 mmol) 및 3-클로로프로필 이소시아네이트(111 ㎕, 1.089 mmol)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 시클로헥산 내 25-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 적용하여, 표제 화합물을 얻었다(125 mg).
LC-MS (방법 1) Rt = 4.01 mins, m/z = 579 [M+H]+
단계 2
(3-{3-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 우레이도 }-프로필)- 트리메틸 - 암모 늄 포르메이트(실시예 38)
MeCN(5 mL) 내 1-(3-클로로-프로필)-3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레아(중간체 21, 125 mg, 0.216 mmol)의 용액을 EtOH 내 트리메틸아민 용액(4.2 M, 0.5 mL, 2.16 mmol)으로 처리하고, 20분 동안 100℃에서 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 추가의 양의 트리메틸아민/EtOH을 첨가하고(0.5 mL), 가열을 120℃에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 톨루엔과 함께 공비혼합하고, 진공 하에 건조하였다. 생성된 잔사를, 물(+0.1% 포름산) 내 10-60% MeCN의 기울기로 용리하는 분취 C18 HPLC 크로마토그래피에 적용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(24 mg).
LC-MS (방법 4): Rt = 3.67 mins, m/z = 602.1 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.41 (1.6H, s), 8.04 (1H, t J = 5.5 Hz), 8.00 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.91-7.86 (2H, m), 7.84 (1H, d J = 8.1 Hz), 7.79-7.74 (2H, m), 7.70 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.61-7.55 (2H, m), 6.81 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.33-3.25 (2H, m), 3.24-3.16 (2H, m), 3.03 (9H, s), 1.91-1.82 (2H, m), 1.80 (3H, s).
실시예 39
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 아세트아미드
Figure pct00087
단계 1
2- 아세틸아미노 -7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리딘 -6- 카복실산 아미드(중간체 22)
Figure pct00088
디옥산(2 mL) 내 N-[6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드(중간체 18, 330 mg, 0.80 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(112 mg, 1.60 mmol), 트란스-비스(아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)(38 mg, 0.04 mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(22 mg, 0.08 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.12 mL, 0.80 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.28 mL, 1.60 mmol) 및 몰리브덴 헥사카보닐(106 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc 내 0-100% 시클로헥산의 기울기로, 이어서 EtOAc 내 10% MeOH로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 베이지색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(105 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.63 min, m/z = 378.1 [M+H]+
단계 2
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 아세트아미드(실시예 39)
Figure pct00089
THF(2 mL) 내 2-아세틸아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 아미드(중간체 22, 100 mg, 0.27 mmol)의 용액에, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(53 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 10분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 조물질의 2-아세틸아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴아미드 중간체를 얻었다. 아세트산(2 mL) 내 상기 얻어진 물질의 용액에 4-히드라지노-벤조니트릴 히드로클로라이드(43 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 15분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 톨루엔(2 x 5 mL)과 함께 공비혼합하였다. 생성된 잔사를 EtOAc 내 0-100% 시클로헥산의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피, 이어서 물(+0.1% 포름산) 내 10-90% MeCN의 기울기로 용리하는 분취 C18 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(15 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.24 min, m/z = 502.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (1H, bs), 9.07 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.96 (2H, dt), 7.81-7.86 (2H, m), 7.75-7.78 (2H, m), 7.67 (2H, dt), 2.06 (3H, s), 1.97 (3H, s)
실시예 40
4-{5-[2-아미노-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리딘 -6-일]- 피라졸 -1-일}-3- 메탄술포닐 - 벤조니트릴
Figure pct00090
단계 1
4- 히드라지노 -3- 메탄술포닐 - 벤조니트릴(중간체 23)
Figure pct00091
IMS(30 mL) 내 4-플루오로-3-(메틸술포닐)벤조니트릴(1.96 g, 9.83 mmol)의 현탁액을 히드라진 일수화물(1.19 mL, 24.8 mmol)로 처리하고, 이어서 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 여과하고, 고체 잔사를 수거하고, 진공 하에 건조하여, 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.64 g).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.92 min, m/z = 212 [M+H]+
단계 2
N-[6-아세틸-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 아세트아미드(중간체 24)
Figure pct00092
N-[6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드(중간체 18, 1.07 g, 2.59 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(91 mg, 0.13 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석을 건조 DMF(8 mL) 내에 현탁시키고, 아르곤으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 1M HCl(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 이어서 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 노란색 고체를 얻었다. 상기 고체를 EtOAc와 함께 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 수거하고, EtOAc로 세정하여, 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(680 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.16 min, m/z = 377.2 [M+H]+
단계 3
N-[6-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 아세트아미드(중간체 25)
Figure pct00093
톨루엔(10 mL) 내 N-[6-아세틸-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드(중간체 24, 732 mg, 1.947 mmol) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(4 mL)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc(50 mL)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(508 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.82 min, m/z = 432 [M+H]+
단계 4
4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-3-메탄술포닐-벤조니트릴(실시예 40)
N-[6-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드(중간체 25, 247 mg, 0.573 mmol) 및 4-히드라지노-3-메탄술포닐-벤조니트릴(중간체 22, 181 mg, 0.86 mmol)을, n-부탄올(10 mL) 및 conc. HCl(0.3 mL)의 혼합물 내에서 100℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔사를, 물(+0.1% 포름산) 내 40-90% MeCN의 기울기로 용리하는 분취 C18 HPLC에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(10 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.44 min, m/z = 538.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (1H, d J = 1.8Hz), 8.29 (1H, s), 8.21 (1H, dd J = 8.0, 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, 2.0 Hz), 7.79 (1H, d J = 8.0 Hz), 7.76-7.70 (2H, m), 7.68 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, d J = 8.0 Hz), 6.84 (1H, d J = 1.8 Hz), 6.10 (2H, s), 3.64 (3H, s), 2.07 (3H, s).
실시예 41
N-[6-[2-(4- 시아노 -2- 플루오로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 아세트아미드
Figure pct00094
표제 화합물을, N-[6-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드(중간체 25, 85 mg, 0.197 mmol) 및 3-플루오로-4-히드라지노-벤조니트릴(45 mg, 0.298 mmol)로부터, 실시예 40, 단계 4 및 실시예 26, 단계 1에서 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(22 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.53 min, m/z = 519.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.86 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.02-8.00 (2H, m), 7.88-7.80 (3H, m), 7.77 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.69 (1H, d J = 7.8 Hz), 6.86 (1H, d J = 1.9 Hz), 2.04 (3H, s), 1.97 (3H, s).
실시예 42
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-4- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 아세트아미드
Figure pct00095
단계 1
N-[7- 메틸 -6- 프로피오닐 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리딘 -2-일]- 아세트아미드(중간체 26)
Figure pct00096
N-[6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드(중간체 18, 0.5 g, 1.21 mmol)의 혼합물을, DMF(7 mL) 내 에틸-1-프로페닐 에테르(125 mg, 1.45 mmol), 트리에틸아민(202 ㎕, 1.45 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(3 mg, 0.012 mmol), 트리-O-톨릴포스핀(15 mg, 0.048 mmol)과 결합하고, 탈기하고, 이어서 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. 추가의 양의 팔라듐(II) 아세테이트(3 mg) 및 에틸-1-프로페닐 에테르(125 mg)를 첨가하고, 가열을 5일 동안 지속했다. 1M HCl(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 이어서 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH의 기울기로 용리하는 크로마토그래피에 의해, 이어서 DCM 및 에테르와 함께 분쇄에 의해 정제하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(11%).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.37 min, m/z = 391 [M+H]+
단계 2
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-4- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 아세트아미드(실시예 42)
표제 화합물을, N-[7-메틸-6-프로피오닐-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드(중간체 26, 11 mg, 0.023 mmol) 및 4-히드라지노-벤조니트릴(7 ㎕, 0.051 mmol)로부터, 실시예 40, 단계 3 및 4에 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 단계 4 동안, 아세틸기를 잃고(이것은 중간체 18에 대해 사용된 것과 유사한 방식을 사용하는 아세틸 클로라이드와의 반응에 의해 재도입된다), 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻는다(3 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.77 min, m/z = 515.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.89 (1H, s), 9.05 (1H, s), 7.89-7.83 (3H, m), 7.81 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.77-7.72 (2H, m), 7.69 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.56-7.51 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.03 (3H, s), 1.69 (3H, s).
실시예 43
N-[6-(4'- 시아노 -비페닐-2-일)-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리딘 -2-일]- 아세트아미드
Figure pct00097
단계 1
2'-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-비페닐-4- 카보니트릴(중간체 27)
Figure pct00098
디옥산(5 mL) 내 2'-브로모-비페닐-4-카보니트릴(Tetrahedron 2002, 58, 5779-5787에 따라 제조됨)(250 mg, 0.969 mmol), 비스(피나콜라토디보론)(296 mg, 1.162 mmol) 및 포타슘 아세테이트(332 mg, 3.391 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 탈기하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2.DCM(40 mg, 0.049 mmol)을 첨가하고, 탈기를 반복하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물과 DCM 사이에 분배하고, 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를, 시클로헥산 내 0-50% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다(120 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 4.25 min, m/z = 306 [M+H]+
단계 2
N-[6-(4'- 시아노 -비페닐-2-일)-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리딘 -2-일]- 아세트아미드(실시예 43)
Figure pct00099
톨루엔 내 6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(중간체 2, 121 mg, 0.328 mmol), 2'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-4-카보니트릴(중간체 27, 120 mg, 0.393 mmol) 및 2M Na2CO3(0.5 mL) 혼합물을 아르곤 하에 탈기하였다. Pd(PPh3)4를 첨가하고, 탈기를 반복하고, 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 추가로 Pd(PPh3)4(10 mg)를 첨가하고, 가열을 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물과 DCM 사이에 분배하고, 유기 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 중간체 2'-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-비페닐-4-카보니트릴을, DCM 내 0-6% MeOH의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제 후 얻었다. 표제 화합물을 중간체 18에 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 얻었다(4 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 5.22 min, m/z = 512.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (1H, br. s), 8.69 (1H, s), 7.76-7.64 (4H, m), 7.61-7.47 (6H, m), 7.39 (2H, m), 2.00 (3H, s), 1.66 (3H, s).
실시예 44
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 아세트아미드
Figure pct00100
표제 화합물을, 5-브로모-3-요오도-4-메틸-피리딘-2-일아민 및 3-트리플루오로메톡시-페닐-보론산으로부터, 실시예 1, 단계 1, 2 및 4, 이어서 중간체 18에 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 4.69 min, m/z = 517.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 7.98 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.91-7.86 (2H, m) 7.64 (1H, t J = 8.0 Hz), 7.61-7.55 (2H, m), 7.47-7.39 (2H, m), 7.35 (1H, s), 6.81 (1H, d J = 1.8 Hz), 2.07 (3H, s), 1.74 (3H, s).
실시예 45 및 46
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-3- 메탄술피닐 - 프로피온아미드(실시예 45) 및 N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-3- 메탄술포닐 - 프로피온아미드(실시예 46)
Figure pct00101
단계 1
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-3- 메탄술파닐 - 프로피온아미드(중간체 28)
Figure pct00102
표제 화합물을, 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 100 mg, 0.218 mmol) 및 3-메틸술파닐-프로피온산(45 ㎕, 0.436 mmol)으로부터, 실시예 16에 적용된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(130 mg)
LC-MS (방법 2): Rt = 3.75 min, m/z = 562 [M+H]+
단계 2
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-3- 메탄술피닐 - 프로피온아미드(실시예 45) 및 N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-3- 메탄술포닐 - 프로피온아미드(실시예 46)
0℃에서, DCM(5 mL) 내 N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-메탄술파닐-프로피온아미드(중간체 28, 127 mg, 0.113 mmol)의 교반 용액에, 3-클로로퍼벤조산(29 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가의 양의 3-클로로퍼벤조산(30 mg)을 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하고, 이어서 추가의 양의 3-클로로퍼벤조산(60 mg)을 첨가하고, 교반을 실온에서 22시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH(10 mL) 및 DCM 사이에 분배하고, 유기상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 내 0-3% MeOH의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피, 이어서 물(+0.1% 포름산) 내 40-98% MeCN의 기울기로 용리하는 분취 C18 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 45 (9 mg); LC-MS (방법 3): Rt = 4.24 min, m/z = 578 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.00 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.91-7.86 (2H, m), 7.82 (1H, d J = 8.0 Hz), 7.78-7.72 (2H, m), 7.68 (1H, d J = 7.6 Hz), 7.61-7.56 (2H, m), 6.81 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.13-3.01 (2H, m), 2.92-2.72 (2H, m), 2.53 (3H, s), 1.78 (3H, s).
실시예 46 (12 mg); LC-MS (방법 3): Rt = 4.50 min, m/z = 594 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (1H, s), 9.03 (1H, s), 7.99 (1H, d J = 1.9 Hz), 7.91-7.86 (2H, m), 7.82 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.78-7.72 (2H, m), 7.68 (1H, d J = 7.6 Hz), 7.61-7.56 (2H, m), 6.81 (1H, d J = 1.7 Hz), 3.40 (2H, t J = 7.4 Hz), 2.99 (3H, s), 2.86 (2H, br s), 1.77 (3H, s).
실시예 47
4-{5-[2-(3- 메탄술포닐 - 프로필아미노 )-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00103
단계 1
6- 브로모 -2- 클로로 -7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 29)
Figure pct00104
표제 화합물을, 6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(중간체 2, 356 mg, 0.959 mmol)으로부터, 중간체 14에서 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(130 mg).
LC-MS (방법 5): Rt = 4.20 min, m/z = 389.9/391.9 [M]+
단계 2
[6- 브로모 -7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-(3- 메틸술파닐 -프로필)-아민(중간체 30)
Figure pct00105
IMS(5 mL) 내 6-브로모-2-클로로-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 29, 125 mg, 0.32 mmol)의 현탁액에, 3-메틸술파닐-프로필아민(215 ㎕, 1.92 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 155℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 이 후, 추가의 3-메틸술파닐-프로필아민(490 ㎕)을 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하고, 이어서, 추가의 부분의 3-메틸술파닐-프로필아민(490 ㎕)을 첨가하고, 가열을 7시간 동안 계속하였다. 생성된 잔사를 SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 용리하고, 이어서 추가로 시클로헥산 내 0-50% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 유리로서 표제 화합물을 얻었다(57 mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 4.32 min, m/z = 459/461 [M]+
단계 3
4-{5-[7- 메틸 -2-(3- 메틸술파닐 - 프로필아미노 )-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴(중간체 31)
Figure pct00106
표제 화합물을, [6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-메틸술파닐-프로필)-아민(중간체 30, 55 mg, 0.120 mmol)으로부터, 실시예 1, 단계 4에 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(37 mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 4.13 min, m/z = 548 [M+H]+
단계 4
4-{5-[2-(3- 메탄술포닐 - 프로필아미노 )-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00107
표제 화합물을, 4-{5-[7-메틸-2-(3-메틸술파닐-프로필아미노)-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(중간체 31, 55 mg, 0.120 mmol)으로부터, 실시예 46에 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(13 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.72 min, m/z = 580 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (1H, s), 7.96 (1H, d J = 1.7 Hz), 7.92-7.87 (2H, m), 7.78 (1H, d J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, t J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, s), 7.64 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.60-7.55 (2H, m), 6.89 (1H, t J = 6.0 Hz), 6.76 (1H, d J = 1.7 Hz), 3.33-3.22 (2H, m, obs.), 3.19-3.08 (2H, m), 2.94 (3H, s), 2.00-1.89 (2H, m), 1.70 (3H, s).
실시예 48
4-{5-[2-(2-히드록시- 에틸아미노 )-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00108
에탄올아민(1.5 mL) 내 4-{5-[2-클로로-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(중간체 19, 50 mg, 0.104 mmol)을, 150℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고, 유기상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 MeCN 내에서 분쇄하고, 이어서 물(+0.1% 포름산) 내 20-90% MeCN의 기울기로 용리하는 분취 C18 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(8 mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 4.55 min, m/z = 504 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (1H, s), 7.95 (1H, d J = 1.7 Hz), 7.92-7.87 (2H, m), 7.78 (1H, d J = 8.0 Hz), 7.71 (1H t J = 7.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.63 (1H, d J = 7.6 Hz), 7.60-7.55 (2H, m), 6.76 (1H, d J = 1.7 Hz), 6.63 (1H, t J = 6.0 Hz), 4.59 (1H, t J = 5.5 Hz), 3.53-3.46 (2H, m), 3.27-3.19 (2H, m), 1.70 (3H, s).
실시예 49
4-{5-[2-(2-히드록시- 프로필아미노 )-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00109
표제 화합물을, 4-{5-[2-클로로-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(중간체 19, 60 mg, 0.105 mmol) 및 1-아미노-프로판-2-올로부터, 실시예 48에서 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(16 mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 4.72 min, m/z = 518 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (1H, s), 7.96 (1H, d J = 2.0 Hz), 7.92-7.87 (2H, m), 7.78 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, t J = 7.7 Hz), 7.78 (1H, s), 7.63 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.60-7.55 (2H, m), 6.76 (1H, d J = 1.8 Hz), 6.62 (1H, d J = 6.1 Hz), 4.59 (1H, d J = 4.7 Hz), 3.82-3.71 (1H, m), 3.18-3.00 (2H, m), 1.70 (3H, s), 1.05 (3H, d J = 6.3 Hz).
실시예 50
1-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-3-피페리딘-4-일- 우레아
Figure pct00110
단계 1
4-{3-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3-트리플루오로메틸- 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 우레이도 }-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스터(중간체 32)
Figure pct00111
DMF(5 mL) 내 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 460 mg, 1.0 mmol), N-BOC 피페리딘-4-이소시아네이트(680 mg, 3 mmol) 및 트리에틸아민(0.48 ml, 3.5 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc 내로 추출했다. 유기상을 분리하고, 물, 이어서 식염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 물(+0.1% 포름산) 내 30-100% MeCN의 기울기로 용리하는 C18 HPLC에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(190 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 5.56 min, m/z = 686.2 [M+ H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.38 (1H, d J=1.8Hz), 7.99 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.90-7.84 (2H, m), 7.80-7.65 (4H, m), 7.59-7.54 (2H, m), 6.81 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.78-3.69 (1H, m), 3.44-3.35 (2H, m), 3.07-2.94 (2H, m), 1.77 (3H, s), 1.74-1.65 (2H,m), 1.37 (9H, s), 1.17-1.061.07 (2H, m)
단계 2
1-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페 닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-3-피페리딘-4-일- 우레아 ( 실시예 50)
DCM(2 mL) 내 4-{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레이도}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(중간체 32, 95 mg, 0.14 mmol)의 용액에, TFA(1 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 톨루엔(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 ml) 및 2M Na2CO3 수용액 사이에 분배하고, 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(61 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.50 min, m/z = 586.2 [M+ H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.21 (1H, d J= 6.4 Hz), 7.99 (1H, d J= 1.8 Hz), 7.90-7.80 (3H, m), 7.79-7.67 (3H, m), 7.60-7.54 (2H, m), 6.81 (1H, d J= 1.7 Hz), 3.64-3.52 (1H, m), 2.77-2.67 (2H, m), 2.52-2.43 (2H, m), 1.76 (3H, s), 1.74-1.66 (2H, m), 1.18-1.05 (2H, m).
실시예 51
(1- 메틸 -4- 피페리딜 )[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 우레아
Figure pct00112
DCM(2 mL) 내 1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-피페리딘-4-일-우레아(실시예 50, 53 mg, 0.09 mmol)의 용액에, 37% 포름알데히드 수용액(75 ㎕) 및 MeOH 2 방울, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(160 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 ml) 및 2M Na2CO3 수용액 사이에 분배하고, 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(19 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.53 min, m/z = 600.1 [M+ H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.21 (1H, d J = 6.6 Hz), 7.94 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.86-7.77 (3H, m), 7.75-7.63 (3H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 6.77 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.54-3.40 (1H, m), 2.27-2.14 (2H, m), 1.99-1.91 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.72 (3H, s), 1.70-1.62 (2H,m), 1.16-1.28 (2H, m).
실시예 52
1-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-3-에틸- 우레아
Figure pct00113
표제 화합물을, 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 100 mg, 0.218 mmol) 및 에틸 이소시아네이트(90 ㎕, 1.089 mmol)로부터, 중간체 21에 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(27 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 5.04 mins, m/z = 530.9 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (1H, s), 8.90 (1H, s), 7.94 (2H, m), 7.83 (2H, m), 7.80-7.61 (4H, m), 7.53 (2H, m), 6.76 (1H, d J = 1.8 Hz), 3.08 (2H, m), 1.74 (3H, s), 0.94 (3H, t J = 7.1 Hz).
실시예 53
4-{5-[2-(3-히드록시- 프로필아미노 )-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00114
표제 화합물을, 4-{5-[2-클로로-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(중간체 19, 60 mg, 0.126 mmol)로부터, 실시예 48에 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(13 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.64 min, m/z = 518.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (1H, s), 7.91 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.86 (2H, m), 7.76-7.56 (4H, m), 7.53 (2H, m), 6.71 (1H, d J = 1.8 Hz), 6.64 (1H, t J = 5.7 Hz), 4.35 (1H, t J = 5.3 Hz), 3.40 (2H, q J = 6.2 Hz), 3.16 (2H, q J = 6.7 Hz), 1.64 (3H, s), 1.62 (2H, m).
실시예 54
4-{5-[2-(4-히드록시- 부틸아미노 )-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일]- 피라졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00115
표제 화합물을, 4-{5-[2-클로로-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(중간체 19, 60 mg, 0.126 mmol) 및 4-아미노-부탄-1-올(1 mL)로부터, 실시예 48에 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(17 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.72 min, m/z = 532.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (1H, s), 7.95 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.92-7.87 (2H, m), 7.77 (1H, d J = 8.0 Hz), 7.74-7.66 (2H, m), 7.63 (1H, d J = 7.8 Hz), 7.60-7.55 (2H, m), 6.77-6.71 (2H, m), 4.35 (1H, t J = 5.2 Hz), 3.38 (2H, q J = 6.2 Hz), 3.15 (2H, q J = 6.2 Hz), 1.69 (3H, s), 1.58-1.49 (2H, m), 1.48-1.39 (2H, m).
실시예 55
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 숙시남산
Figure pct00116
THF(3 mL) 내 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 230 mg, 0.50 mmol) 및 4-메틸-모폴린(300 mg, 30.0 mmol)의 혼합물을 디히드로-푸란-2,5-디온(250 mg, 2.50 mmol)으로 처리하고, 120℃에서 마이크로파 조사 하에 4시간 동안, 이어서 열로 60℃에서 4일 동안 가열하였다. 조 반응 생성물을 DCM 내 0-10% MeOH의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜, 정치에 의해 백색 고체로서 고체화되는, 무색 유리로서의 표제 화합물을 얻었다(182 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.44 min, m/z = 560.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (1H,bs), 8.99 (1H, s), 7.98 (1H, d J = 1.9 Hz), 7.90-7.85 (2H, m), 7.83-7.65 (4H, m), 7.61-7.55 (2H, m), 6.81 (1H, d J = 1.9 Hz), 2.59 (1H, bs), 2.2-2.44 (4H, m), 1.76 (3H, s).
실시예 56
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-4- 메틸아미노 - 부티르아미드
Figure pct00117
단계 1:
{3-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일카바모일 ]-프로필}- 메틸 - 카밤산 tert -부틸 에스터(중간체 33)
Figure pct00118
THF(5 mL) 내 4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-부티르산(109 mg, 0.50 mmol)의 용액을 4-메틸-모폴린(101 mg, 1.0 mmol), 이어서 이소부틸 클로로포르메이트(68 mg, 0.5 mmol)로 처리하고, 아르곤 하에서 -22℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하면서 -15℃로 가온했다. -24℃로 재냉각 후, 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 230 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 천천히 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 실온에서, THF(5 mL) 내 4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-부티르산(218 mg, 1.0 mmol)의 용액, 4-메틸-모폴린(101 mg, 1.0 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(137 mg, 1.0 mmol)로부터 제조된 1-({[(4-{[(tert-부톡시)카보닐](메틸)아미노}부타노일)옥시]카보닐}옥시)-2-메틸프로판의 새로운(fresh) 배치로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 7시간 동안 가열하였다. 실온에서 18시간 동안 정치 후, 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유한 생성물을 진공 하에 농축시키고, THF(5 mL) 내 상기 생성된 잔사(456 mg, 0.5 mmol)를, 실온에서, THF(20 mL) 내 4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-부티르산(1.09 g, 5.0 mmol)의 용액, 4-메틸-모폴린(760 mg, 7.55 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(680 mg, 5.01 mmol)로부터 제조된 1-({[(4-{[(tert-부톡시)카보닐](메틸)아미노}부타노일)옥시]카보닐}옥시)-2-메틸프로판의 새로운 배치로 처리하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 65시간 동안 가열하고, 이어서 DCM 내 0-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해, 이어서 DCM 내 10% MeOH에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(241 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 4.06 min, m/z = 659.3 [M+H]+
단계 2
N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-4- 메틸아미노 - 부티르아미드(실시예 56)
표제 화합물을, {3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-프로필}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 33, 164 mg, 0.249 mmol)로부터, 실시예 50, 단계 2에 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(52 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.55 min, m/z = 559.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.98 (1H, d J = 1.9 Hz), 7.91-7.86 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7,78-7.71 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61-7.55 (2H, m), 6.81 (1H, d J = 1.9 Hz), 2.69-2.62 (2H, m), 2.46-2.38 (2H, m), 2.38 (3H, s), 1.81-1.71 (5H, m).
실시예 57
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 우레아
Figure pct00119
표제 화합물을, 1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-피페리딘-4-일-우레아(실시예 50, 50 mg, 0.085 mmol) 및 아세틸 클로라이드(80 mg, 0.102 mmol)로부터, 중간체 17에 대해 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(30 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.41 min, m/z = 628.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.38 (1H, d J = 8.6), 7.98 (1H, d J = 1.9 Hz), 7.89-7.85 (2H, m), 7.80 (1H, d J = 7.5 Hz), 7.77-7.65 (3H, m), 7.60-7.54 (2H, m), 6.81 (1H, d J = 1.7 Hz), 3.85-3.75 (1H, m), 3.63-3.53 (1H, m), 3.41-3.30 (1H, m), 3.22-3.13 (1H, m), 3.08-2.99 (1H, m), 1.97 (3H, s), 1.82-1.75 (4H, m), 1.73-1.65 (1H, m), 1.28-1.01 (2H, m).
실시예 58
1-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페 닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-3-(1- 메탄술포닐 -피페리딘-4-일)- 우레 아
Figure pct00120
표제 화합물을, 1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-피페리딘-4-일-우레아(실시예 50, 50 mg, 0.085 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(7.9 ㎕, 0.102 mmol)로부터, 중간체 27에 대해 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(30 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.75 min, m/z = 664.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.22 (1H, d J = 7.4), 7.99 (1H, d J = 1.9 Hz), 7.90-7.81 (3H, m), 7.79-7.67 (3H, m), 7.60-7.54 (2H, m), 6.81 (1H, d J = 1.7 Hz), 3.71-3.59 (1H, m), 3.30-3.20 (2H, m), 2.94-2.84 (2H, m), 2.80 (3H, s), 1.93-1.82 (2H, m), 1.78 (3H, s), 1.38-1.20 (2H, m).
실시예 59
4-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아미노 ]-N- 메틸 - 부티르아미드
Figure pct00121
단계 1:
4- 브로모 -N-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]- 부티르아미드(중간체 34)
Figure pct00122
표제 화합물을, DIPEA 대신 4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴(실시예 1, 400 mg, 1.0 mmol), 4-브로모-부티릴 클로라이드(0.5 mL, 4.32 mmol) 및 트리에틸아민(0.84 mL, 6.02 mmol)로부터, 중간체 17에 적용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다(362 mg).
LC-MS (방법 5): Rt = 3.82 min, m/z = 608.2/610.1 [M+H]+
단계 2
4-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아미노 ]-N- 메틸 - 부티르아미드(실시예 59)
4-브로모-N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-부티르아미드(중간체 34, 122 mg, 0.20 mmol)를 메틸아민(EtOH 내 33% wt, 3 mL, 24.09 mmol) 내에 용해시키고, 생성된 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔사를 물(+0.1% 포름산) 내 40-98% MeCN으로 용리하는 20분 기울기를 가지는 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(67 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.53 min, m/z = 559.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (1H, s), 7.9 (1H, d J = 1.9 Hz), 7.92-7.87 (2H, m), 7.77 (1H, d J= 7.7), 7.74-7.0 (4H, m), 7.59-7.55 (2H, m), 6.78-6.73 (2H, m), 3.13 (2H, q J = 7.2 Hz), 2.53 (3H, d J = 4.5 Hz), 2.09 (2H, t 7.2 Hz), 1.78-1.67 (5H, m).
실시예 60
4-[6-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페 닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아미노 ]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸- 부티르아미드 포르메이트염
Figure pct00123
IMS(2.0 mL) 내 4-브로모-N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-부티르아미드(중간체 34, 105 mg, 0.173 mmol)의 용액에, N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민(1.1 mL, 18.63 mmol) 및 반응 혼합물을 130℃에서 마이크로파 조사 하에 3시간 15분 동안 가열하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 추가의 양의 N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민(2.5 mL, 19.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온에서 48시간 동안 정치하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔사를 DCM 내 0-80% EtOAc의 기울기로, 이어서 DCM 내 10% MeOH로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해, 이어서 MeOH 내 2M NH3에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 결합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 물(+0.1% 포름산) 내 10-98% MeCN 기울기로 용리하는, HPLC, X select C18 컬럼에 의해 추가로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(14 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.72 min, m/z = 630.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72-8.69 (1H, m), 8.26 (0.4H, formate), 7.9 (1H, d J = 1.8 Hz), 7.92-7.87 (2H, m), 7.77 (1H, d J = 7.9 Hz), 7.74-7.60 (3H, m), 7.59-7.55 (2H, m), 6.79-6.74 (2H, m), 3.37-3.26 (2H, m), 3.17 (2H, q J = 6.3 Hz), 2.91 (1.7H, s, rotamer), 2.78 (1.3H, s, rotamer), 2.38-2.25 (4H, m), 2.12 (3.7H, s, rotamer), 2.10 (2.3H, s, rotamer), 1.80-1.68 (5H, m).
실시예 61
4-{3-아미노-5-[2-아미노-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-a]피리딘 -6-일]-[1,2,4] 트리아졸 -1-일}- 벤조니트릴
Figure pct00124
단계 1
2-아미노-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6- 카복실산 메틸 에스터(중간체 35)
Figure pct00125
MeCN 및 MeOH의 혼합물(1:1, 10 mL) 내 6-브로모-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(1.0 g, 2.695 mmol), 트란스-비스(아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)(253 mg, 0.27 mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(156 mg, 0.539 mmol), 1.8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.604 mL, 4.043 mmol), 및 몰리브덴 헥사카보닐(713 mg, 2.70 mmol)의 혼합물을, 150℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔사를 시클로헥산 내 0-80% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(445 mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.24 min, m/z = 351 [M+H]+
단계 2
2-아미노-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6- 카복실산(중간체 36)
Figure pct00126
THF(10 mL) 및 물(5 mL) 내 2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 메틸 에스터(중간체 35, 1.0 g, 2.857 mmol)의 현탁액에, 리튬 히드록사이드(273 mg, 11.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 1.75시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 이어서 pH 1로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세정하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(590 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.88 min, m/z = 337 [M+H]+
단계 3
2-아미노-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6- 카보닐이미노 - 메틸티오메틸 )- 카밤산 tert -부틸 에스터(중간체 37)
Figure pct00127
THF(5 mL) 내 2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산(중간체 36, 246 mg, 0.732 mmol) 및 N-(tert-부틸옥시카보닐)-S-메틸이소티오우레아(139 mg, 0.732 mmol)를 트리에틸아민(306 ㎕, 2.196 mmol) 및 HATU(384 mg, 1.098 mmol)로 처리하고, 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액(20 mL) 및 DCM(20 mL)로 처리하고, 유기상을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 DCM 내 0-10%의 MeOH 기울기로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(348 mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 4.32 min, m/z = 509 [M+H]+
단계 4
[5-[2-아미노-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리딘 -6-일]-1-(4- 시아노 - 페닐 )-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]- 카밤 산 tert -부틸 에스터(중간체 38)
Figure pct00128
2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보닐이미노-메틸티오메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 37, 400 mg, 0.79 mmol) 및 4-시아노페닐히드라진 히드로클로라이드(160 mg, 0.945 mmol)를 IMS(25 mL) 내에 현탁시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 물질을 DCM 내 0-5% (MeOH 내 2N NH3)의 기울기로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(478 mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.57 min, m/z = 576 [M+H]+
단계 5
4-{3-아미노-5-[2-아미노-7- 메틸 -8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-a]피리딘 -6-일]-[1,2,4] 트리아졸 -1-일}- 벤조니트릴(실시예 61)
트리플루오로아세트산(1 mL)을, DCM(5 mL) 내 [5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-1-(4-시아노-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 38, 325 mg, 0.565 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액(10 mL)을 첨가하고, 상을 분리하고, 이어서 유기물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 물(+0.1% 포름산) 내 40-80% MeCN의 기울기로 용리하는 HPLC, C18 컬럼에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(6 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.89 min, m/z = 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (1H, s), 7.91-7.84 (2H, m), 7.82-7.67 (4H, m), 7.52-7.47 (2H, m), 6.18 (2H, s), 5.92 (2H, s), 1.88 (3H, s).
실시예 62-97에 대한 1H NMR 및 LCMS와 이들의 합성 방법에 대한 참조를 이하에 기재한다.
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
생물학적 분석( Biological assay )
본 발명의 화합물을, 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 효소 활성 분석에서 효능에 대해 평가하였다.
HNE 효소 분석
분석은 100 ㎕의 총 분석 부피 내 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 엘라스타제 효소(인간 백혈구 엘라스타제, Sigma E8140)의 최종농도는, 0.0036 유닛/웰 또는 0.00072 U/mL 이었다. 펩타이드 기질(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem #324740)을 100 μM 최종농도에서 사용하였다. DMSO의 최종농도는, 분석 완충 용액(0.05 M Tris.HCl, 0.1 M NaCl, 0.1 M CaCl2, 0.0005 % brij-35, pH 7.5)에서 1 %였다. 효소 반응은 효소의 첨가에 의해 시작되었고, 25 ℃에서 30 분간 배양되었다. 배양 후, 반응을, 50 ㎍/웰의 최종 농도에서 대두(soybean) 트립신 억제제(Sigma T9003)의 첨가에 의해 중지시켰다. 형광을 380 nm 여기 460 nm 방출 파장을 사용하는 Molecular Devices 형광 플레이트 리더(fluorescence plate reader)를 사용하여 측정하였다.
각 화합물에 대한 도즈 반응을 수행하고, 각 실험에서 화합물의 효과를 대조 효소 형광의 백분율 억제로서 표현하였다. 도즈 응답 곡선을 플롯하고, 화합물 효능 (IC50)을 측정하였다. 화합물은 적어도 2개의 분리된 실험에서 평가되었다.
본 발명의 대표적인, 평가된 실시예들에 대한 IC50은 하기 표에서 나타내어진다:
Figure pct00153
상기 표에서, HNE 효소억제 (IC50 값)는 다음과 같이 표시되었다: > 500 nM '+'; 100-500 nM '++'; 20-100 nM '+++'; <20 nM '++++'.

Claims (15)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00154

    여기서
    R1은 할로겐, -CN, -OH 및 (C1-C4)알킬기로부터 선택되고;
    R2는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 니트로, 및 -OH 기로부터 선택되며;
    W는, (i) 할로겐, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, (C1-C4)알콕시, 니트로, -NHR18기, -COOR28기, -COR29 기, 및 -CONHR19 기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된 5,6-원 헤테로아릴 고리, (ii) 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, -OH, (C1-C4)알콕시, 니트로, 카보닐, -NHR18기, 및 -CONHR19 기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환되고 부분적으로 불포화된 (C5-C6)헤테로시클로알킬 고리; 또는 (iii) 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, 니트로, -NHR18기, -CONHR19기 및 -OR20기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기이고;
    R18은 수소, (C1-C4)알킬, -SO2R21기 또는 (C1-C4)알킬 카보닐기이며;
    R21은 (C1-C4)알킬이고;
    R19는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
    R20은 수소, (C1-C4)알킬 또는 -(C1-C4)알킬렌-OR22기이고;
    R22는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
    R3은 -CH2-R23기이고;
    R23은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, (C1-C4)알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기이며;
    R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -CN, (C1-C4)알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기이고;
    R6은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 및 CN으로부터 선택되며;
    A1은 -CR7=기 또는 -N=기이고;
    A2는 =CR8-기 또는 =N-기이며;
    R7은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 선택되고;
    R8은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, -S(C1-C4)알킬기, 및 -SO2(C1-C4)알킬기로부터 선택되며;
    여기서 A1 및 A2 동시에 -N=기가 될 수 없고;
    A3--A4는 -CR4=N-기, -CR4=CR9-기 및 -NR17-CO-기로부터 선택된 부위이며;
    R9는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R4는 수소, (C1-C4)알킬, -NR10R11, -NHCOR12, -NHCOO-R13, -NHCONR27-R14, (C1-C4)알콕시, -NH(CH2)n-SO2(C1-C4)알킬, -(NH)q(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬 및 -(NH)r(CH2)nCONR15R16으로부터 선택된 기이며;
    R17은 수소, (C1-C4)알킬, -(CH2)n-(C6H6)-SO2(C1-C4)알킬, -(CH2)n-SO2(C1-C4)알킬 및 -(CH2)nCONR15R16로부터 선택된 기이고;
    n은 0 또는 1 내지 5의 범위의 정수이며;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이며;
    R10은 수소, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)히드록시알킬기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb기, (C1-C6)알킬렌NRaRd기, 또는 (C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기이고;
    R11은 수소, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)히드록시알킬기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb기 또는 (C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기이며;
    또는 R10 및 R11 은 그들이 연결된 질소 원자와 함께 (C5-C7)헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    Ra 및 Rb는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬(여기서 (C1-C4)알킬은 -COOR30기에 의해 또는 (C5-C7)헤테로시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), (C5-C7)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알킬렌NReRf기 또는 (C1-C6)알킬렌N+ReRfRg기이고; 대안적으로, Ra 및 Rb는 그들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-C6 알킬기에 의해 선택적으로 치환된 (C5-C7)헤테로시클로알킬 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서 (C5-C7)헤테로시클로알킬은 선택적으로 -S(O)- 또는 -S(O)2-, 또는 산소, 황 또는 질소인 추가의 헤테로원자를 함유하고, 상기 질소 원자는 선택적으로 (C1-C6)알킬에 의해 치환되며;
    또는 Ra는 상기 정의된 바와 같고, Rb는 그들이 연결된 질소에 연결된 기의 (C1-C6)알킬렌 부분의 하나의 탄소 원자에 연결되어 포화 (C5-C6)헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
    Ra, Rb 및 Rc 는, 만일 동시에 존재한다면, 각각의 경우에, 독립적으로 (C1-C4)알킬(여기서 (C1-C4)알킬은 -COOR30기에 의해 또는 (C5-C7)헤테로시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), (C5-C7)헤테로시클로알킬기, (C1-C6)알킬렌NReRf기 또는 (C1-C6)알킬렌N+ReRfRg기이고; 대안적으로, Ra 및 Rb 또는 Ra 및 Rc는, 그들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-C6 알킬기 또는 -NHR24에 의해 선택적으로 치환된 (C5-C7)헤테로시클로알킬 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 여기서 (C5-C7)헤테로시클로알킬 고리는 -S(O)- 또는 -S(O)2-, 또는 산소, 황 또는 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 상기 질소 원자는 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되며; 또는 Ra 및 Rb는 상기 정의된 바와 같고, Rc는 그들이 연결된 질소에 연결된 기의 (C1-C6)알킬렌 부분의 하나의 탄소 원자에 연결되어 포화 (C5-C6)헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
    Rd는 (C5-C7)헤테로시클로알킬이고;
    Re 및 Rf는 각각의 경우에, 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
    또는 Re, Rf 및 Rg 는, 만일 동시에 존재하는 경우, 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C4)알킬이고;
    R12는 -(C6H6)-SO2(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, -(CH2)n-S(O)t(C1-C4)알킬기, -(CH2)n-S(O)t(C1-C4)알킬NRaRb기, -(CH2)n-S(O)t(C1-C4)알킬N+RaRbRc기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C4)알킬렌-CO2H기, -(C1-C4)알킬렌-CO2NR25R26기, -(C1-C4)알킬렌-CO2NR25(C1-C6)알킬렌NRaRb기, -(C1-C4)알킬렌-CO2NR25(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기, -(C1-C6)알킬렌NRaRb기, -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc 기 및 (C1-C4)알킬(C5-C7)헤테로시클로알킬기로부터 선택되며, 여기서 상기 기들은 (C1-C4)알킬, 히드록시, 할로겐, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    t는 0, 1 또는 2일 수 있으며;
    R13은 -(C6H6)-SO2알킬기, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb, -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc 및 (C1-C4)알킬렌(C5-C7)헤테로시클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 기들은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, 할로겐, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R14는 (C1-C4)알킬, -(C6H6)-SO2알킬, (C1-C4)할로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb, -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc 및 (C1-C4)알킬(C5-C7)헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 기들은, (C1-C4)알킬, 히드록시, 할로겐, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬카보닐 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R15는 수소, (C1-C6)알킬기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb기, 또는 -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기이고;
    R16은 수소, (C1-C6)알킬기, (C1-C4)알킬렌-NH-(C=NH)-NH2기, (C1-C6)알킬렌NRaRb기 또는 -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기이며,
    또는 R15 및 R16은 그들이 연결된 질소 원자와 함께, (C5-C7)헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R24는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
    R25는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R26는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
    R27는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R28는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
    R29는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R30는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
    여기서 만일 하나 이상의 -(C1-C6)알킬렌N+RaRbRc기가 존재한다면, 그들은 약제학적으로 허용가능한 카운터 이온과 함께 4급 염을 형성하고;
    여기서 R18, R19, R20, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 기들 및 n은, 만일 하나 이상의 기 내에 존재한다면, 각각의 경우에 동일하거나 또는 다른 의미를 나타낼 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 -CN인, 식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2는 3-트리플루오로메틸인, 식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 선택적으로 치환된 5,6-원 헤테로아릴 고리인, 식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -CH2-R23 이고 R23 은 수소인, 식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3--A4는 -CR4=N- 부위인, 식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1은 -CR7=기이고, R7은 수소이며, A2는 -CR8=기이고 R8은 수소 또는 -SO2(C1-C4)알킬기인, 식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 수소이고 R6은 수소인, 식 (I)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드;
    4-{5-[7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    4-{5-[2,7-디메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    4-{5-[2,7-디메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    4-{5-[7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    4-{5-[2-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    4-{5-[2-(4-메탄술포닐-벤질)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    4-{5-[7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    4-{5-[2-(4-메탄술포닐-벤질)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    2-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2-일]-N-메틸-아세트아미드;
    4-{5-[2-(3-메탄술포닐-프로필)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-디메틸아미노-아세트아미드;
    {[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-메틸}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-디메틸아미노-부티르아미드;
    {3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-프로필}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드;
    4-{[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-메틸}-1,1-디메틸-피페라진-1-이움 요오다이드;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드;
    4-{[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-메틸}-1,1-디메틸-피페라진-1-이움 요오다이드;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드;
    N-[6-[1-(4-시아노-페닐)-1H-피라졸-5-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2-(1,1-디옥소티오모폴린-4-일)-아세트아미드;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-메탄술포닐-벤즈아미드;
    4-{5-[2-(4-메탄술포닐-벤질아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    2-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    1-{[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일]-메틸}-1,4-디메틸-피페라진-1-이움 클로라이드;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-메탄술폰아미드;
    4-{5-[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    4-{5-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    4-{5-[2-(4-디메틸아미노-부틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    4-{5-[2-메톡시-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    {3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-프로필}-트리메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
    {3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-에틸}-트리메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
    {4-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-부틸}-트리메틸-암모늄 포르메이트;
    [6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-카밤산 에틸 에스터;
    [6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-카밤산 2-메톡시에틸 에스터;
    {3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카바모일옥시]-프로필}-트리메틸-암모늄 포르메이트;
    (3-{3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레이도}-프로필)-트리메틸-암모늄 포르메이트;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
    4-{5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-3-메탄술포닐-벤조니트릴;
    N-[6-[2-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-4-메틸-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
    N-[6-(4'-시아노-비페닐-2-일)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-메탄술피닐-프로피온아미드;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-메탄술포닐-프로피온아미드;
    4-{5-[2-(3-메탄술포닐-프로필아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    4-{5-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    4-{5-[2-(2-히드록시-프로필아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-피페리딘-4-일-우레아;
    (1-메틸-4-피페리딜)[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-에틸-우레아;
    4-{5-[2-(3-히드록시-프로필아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    4-{5-[2-(4-히드록시-부틸아미노)-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-피라졸-1-일}-벤조니트릴;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-숙시남산;
    N-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-4-메틸아미노-부티르아미드;
    1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-우레아;
    1-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-우레아;
    4-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-N-메틸-부티르아미드;
    4-[6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-부티르아미드;
    4-{3-아미노-5-[2-아미노-7-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-[1,2,4]트리아졸-1-일}-벤조니트릴;
    및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    경구 투여 또는 폐 경로에 의한 투여를 위해 적응시킨, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료용 약제의 제조에서의 용도를 위한 또는 치료를 위한, 화합물.
  13. HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법으로서, 상기 질환으로 고통받는 환자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법.
  14. 상기 질환 또는 증상이, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 폐기종, 흡연유발 폐기종, 또는 낭포성 섬유증인, 제12항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 제13항에 따른 치료 방법.
  15. 상기 질환 또는 증상이, 천식, 비염, 건선, 아토피성 피부염, 비-아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 대장염 또는 과민성 대장 질환인, 제12항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 제13항에 따른 치료 방법.
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