CN105873933A - 作为人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍生物 - Google Patents

作为人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105873933A
CN105873933A CN201480068154.2A CN201480068154A CN105873933A CN 105873933 A CN105873933 A CN 105873933A CN 201480068154 A CN201480068154 A CN 201480068154A CN 105873933 A CN105873933 A CN 105873933A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
alkyl
group
methyl
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480068154.2A
Other languages
English (en)
Inventor
L·阿尔卡拉斯
J·M·萨顿
C·卡帕尔迪
E·阿尔马尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiesi Farmaceutici SpA
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farmaceutici SpA filed Critical Chiesi Farmaceutici SpA
Publication of CN105873933A publication Critical patent/CN105873933A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Abstract

本发明涉及杂环化合物及其在疗法中的用途，所述杂环化合物为具有人中性白细胞弹性蛋白酶抑制特性的嘧啶酮衍生物。

Description

作为人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍 生物
发明领域
本发明涉及杂环化合物及其在疗法中的用途，所述杂环化合物为具有人中性白细胞弹性蛋白酶抑制特性的嘧啶酮衍生物。
发明背景
人中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)是32kDa丝氨酸蛋白酶，其存在于中性白细胞的嗜苯胺蓝颗粒中。其在宽范围细胞外基质蛋白，包括纤维连接蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖、类型III和类型IV胶原以及弹性蛋白的降解中发挥作用(Bieth，G.In Regulation of Matrixaccumulation，Mecham，R.P.(Eds)，Academic Press，NY，USA 1986，217-306)。HNE长期以来被认为在经由组织结构蛋白的降解来修复和处理受损组织的体内平衡中发挥重要作用。其也涉及通过细菌体的降解防御细菌入侵。除了其对基质组织的效果之外，HNE还牵涉于IL-8基因表达的上调以及诱导IL-8自肺上皮细胞释放。在烟草烟雾暴露诱导的慢性梗阻性肺病动物模型中，HNE的小分子抑制剂和蛋白质抑制剂均抑制炎性反应和气肿的发展(Wright，J.L.等人Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002，166，954-960；Churg，A.等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003，168，199-207)。从而，在特征为中性白细胞内流的慢性呼吸系统疾病中，HNE在基质破坏和放大炎性反应中均可挥发作用。确实，HNE据信在数种肺病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纤维化(CF)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，肺气肿，肺炎和肺纤维化中发挥作用。其是也牵涉于牵涉组织重塑的数种心血管疾病中，例如心力衰竭和急性心肌梗死后缺血性组织伤害的产生。
COPD是涵盖三种不同病理学病症的涵盖性术语(umbrella term)，其全都导致对气流的限制：慢性支气管炎，气肿和小气道疾病。一般地，三种全都不同程度地存在于患COPD的患者中，并且三种全都可以归因于中性白细胞介导的炎症，其得到COPD患者的支气管肺泡渗漏(BAL)流体中观察到的增加的中性白细胞数量的支持(Thompson，A.B.；Daughton,D.；等人Am.Rev.Respir.Dis.1989，140，1527-1537)。COPD中的主要病原决定因素长期以来被认为是蛋白酶-抗蛋白酶平衡(也称为“弹性酶：抗弹性酶假设”)，其中HNE和内源抗蛋白酶比如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)和前弹力素的不平衡导致COPD的各种炎性病症。患蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶的遗传缺失的个体发展出严重性随时间增加的气肿(Laurrell，C.B.；Erikkson，S Scand.J.Clin.Invest.196315，132-140)。因此，过量的HNE是破坏性的，其导致肺形态分解、损失弹性和肺中导气管中肺泡附着点的破坏(气肿)，并且同时增加微脉管渗透性和粘液高分泌(慢性支气管炎)。
几种人中性白细胞抑制剂具有迄今为止本领域中公开的需求，特别地，国际专利申请号WO2011/110858和WO2011/110859描述了一些具有人中性白细胞弹性蛋白酶抑制特性的嘧啶衍生物及其在疗法中的用途。
尽管迄今为止如上述报道的公开了几种HNE抑制剂，但是对另外的HNE抑制剂仍然存在需求特别地，对被赋予高HNE酶抑制效能的另外的HNE抑制剂仍然存在需求。特别有利的是还可以鉴定另外的HNE抑制，它们被赋予高HNE酶抑制效能并且显示作为吸入治疗的适合的研发(developability)特性。
本发明通过提供本发明的化合物解决了上述举出的需求。
发明概述
本发明提供新化合物，其为HNE抑制剂且用于治疗其中HNE活性起作用的疾病或病症。
发明详述
在一个方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A、B和D独立地是CH或N；
R1选自：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-NR7R8(C1-C6)烷基-；
-(C2-C4)烯基；
-苯基(C1-C6)烷基-，其中该苯基环任选地被基团NR15R16(C1-C6)烷基-或被N+R15R16R17(C1-C6)烷基-取代；
--CH2(CH2)nOH；
--(CH2)nCONR5R6；
--(CH2)nSO2NR5R6；
-基团-CH2-(CH2)nNR5SO2R6；
--(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基；
--(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中该(C1-C4)烷基任选地被基团-NR15R16或-N+R15R16R17取代；
--SO2-苯基，其中该苯基环任选地被NR7R8(C1-C6)烷基-取代；和
-基团-(CH2)n-W，其中W是5-6-元杂芳基环，其任选地被基团-SO2(C1-C4)烷基取代；
n是1、2或3；
t是0、1、2或3；
r是0、1、2、3或4；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、NR16R15(C1-C6)烷基-和N+R17R15R16(C1-C6)烷基-；
R6是氢或(C1-C6)烷基；
R7选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基-、-SO2(C1-C4)烷基和NR16R15(C1-C6)烷基-；
R8是氢或(C1-C6)烷基；
或者，R7和R8与它们所连接的氮原子一起可以形成(C5-C7)杂环烷基环系，其任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或氧代基团取代；
R16是氢或(C1-C6)烷基；
R15是氢或(C1-C6)烷基；
R17是氢或(C1-C6)烷基；
R3是基团氰基或基团-C(O)-XR4；
X是选自-O-、-(CH2)-和-NH-的二价基团；
R4是选自如下的基团：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-式-[Alk1]-Z的基团，其中Alk1是(C1-C4)亚烷基基团，且Z是：
(i)-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，其中(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基基团任选地被1-4个基团R35取代，所述基团R35独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或者，R9和R10与它们所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子，且其任选地被1-4个基团R35取代，所述基团R35独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或
(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12和R13各自独立地是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，其中该(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基基团任选地被1-4个基团R36取代，所述基团R36独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；或R11、R12和R13中的任意两个与它们所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子，且R11、R12和R13中的另一个是(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C6)环烷基，其中该单环(C5-C7)杂环、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基基团任选地被1-4个基团R36取代，所述基团R36独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；
-式-(CH2)q-[Q]-(CH2)pZ的基团，其中Z如上述所定义，q是0或1-3的整数，p是0或1-3的整数，且Q是选自-O-、亚苯基、(C5-C7)亚杂环烷基、(C3-C6)环烷基和亚吡啶基的二价基团，其中该亚苯基、(C5-C7)亚杂环烷基、(C3-C6)环烷基和亚吡啶基任选地被1-4个基团R37取代，所述基团R37独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；
R2选自：
j是0或1-4的整数；y是0或1-4的整数；
G是选自-O-、-(SO2)-、NR25、价键、C2-C6-亚烯基、C2-C6-亚炔基、(C3-C6)亚环烷基、单环或二环亚杂环烷基、-[CONR25]-和-[NR25CO]-的二价基团；
R24是氢或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个选自-OR31、-SO2R31、-CO2R31、-CONR31R32和-SO2NR31R32的基团取代；
R25是氢或(C1-C6)烷基；
R22选自(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个基团(C3-C6)环烷基、苯基、苄基、CN，-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；(C3-C10)环烷基，其任选地被一个或多个基团-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；(C4-C7)杂环烷基，其任选地被一个或多个基团-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；芳基，其任选地被-OH取代；和杂芳基，其任选地被-OH取代；
R26和R27独立地是氢或(C1-C6)烷基；
或者，R22和R38与它们所连接的氮原子一起可以形成5-11-元饱和单环或双环杂环或杂芳族环系，其任选地被一个或多个基团(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、-OR28、卤素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR33R34、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基和三氟甲氧基取代；
R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34独立地是氢或(C1-C6)烷基；
R38是-H或一个或两个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基；
或者，R38和R40，在它们为-(C1-C6)烷基时，连接形成6-元芳基环；
R39是-(C1-C6)烷基-杂芳基，其中该杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-CN、-C(＝O)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、-OR28、卤素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR33R34、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R40选自-CN、-(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基和-SO2NR24R25；
其中A、B和D中仅两个可以同时为氮原子；
其中如果一个或多个基团N+R11R12R13-或N+R15R16R17-存在，则它们与药学上可接受的抗衡离子形成季盐；
其中如果存在于一个以上基团中，则基团R5-R38和n可以具有相同或不同的含义，且
条件是当R40是-(C1-C6)烷基时，那么两个R38取代基均为-(C1-C6)烷基。
式(I)的化合物可以以其盐、特别是药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂合物和多晶型物的形式制备。本文涉及的化合物或涉及的“本发明的化合物”、“式(I)的化合物”等包括这类化合物，无论是盐、N-氧化物、水合物、溶剂合物，还是多晶型物。
本发明的化合物可以用于治疗或预防其中牵涉HNE的疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)，支气管扩张症，慢性支气管炎，肺纤维化，肺炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，肺气肿，吸烟-诱导的气肿和囊性纤维化。
因此，本发明的其它方面是(i)药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂；和(ii)本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防其中牵涉HNE的疾病或病症。
在一个实施方案中，本发明提供式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A是CH或N；
B是CH或N；
D是CH或N；
R1选自
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-NR7R8(C1-C6)烷基；
-(C2-C4)烯基；
-苯基(C1-C6)烷基-，其中该苯基环任选地被基团NR15R16(C1-C6)烷基-或被N+R15R16R17(C1-C6)烷基-取代；
--CH2(CH2)nOH；
--(CH2)nCONR5R6；
--(CH2)nSO2NR5R6；
--CH2-(CH2)nNR5SO2R6；
--(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基；
--(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中该(C1-C4)烷基任选地被基团-NR15R16或-N+R15R16R17取代；
--SO2-苯基，其中该苯基环任选地被NR7R8(C1-C6)烷基取代；和
--(CH2)n-W，其中W是5-6-元杂芳基环，其任选地被基团-SO2(C1-C4)烷基取代；
n是1、2或3；
t是0、1、2或3；
r是0、1、2、3或4；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、NR16R15(C1-C6)烷基和N+R17R15R16(C1-C6)烷基；
R6是氢或(C1-C6)烷基；
R7选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、-SO2(C1-C4)烷基和NR16R15(C1-C6)烷基；
R8是氢或(C1-C6)烷基；
或者，R7和R8与它们所连接的氮原子一起可以形成(C5-C7)杂环烷基环系，其任选地被一个或多个基团(C1-C6)烷基和氧代取代；
R15、R16和R17独立地是氢或(C1-C6)烷基；
R3是氰基或-C(O)-XR4；
X是选自-O-、-(CH2)-和-NH-的二价基团；
R4是选自如下的基团：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-式-[Alk1]-Z的基团，其中Alk1表示(C1-C4)亚烷基基团，且Z是：
(i)-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基基团，其中该(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基基团任选地被1-4个基团R35取代，所述基团R35独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或者，与它们所连接的氮原子一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子，且其任选地被1-4个基团R35取代，所述基团R35独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
或
(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12和R13各自独立地是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基基团，其中该(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基基团任选地被1-4个基团R36取代，所述基团R36独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或R11、R12和R13中的任意两个与它们所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子，且R11、R12和R13中的另一个是(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C6)环烷基基团，其中该单环(C5-C7)杂环、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基基团任选地被1-4个基团R36取代，所述基团R36独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
-式-(CH2)q-[Q]-(CH2)pZ的基团，其中Z如上述所定义，q是0或1-3的整数，p是0或1-3的整数，且Q是选自-O-、亚苯基、(C5-C7)亚杂环烷基、(C3-C6)环烷基和亚吡啶基的二价基团，其中该亚苯基、(C5-C7)亚杂环烷基、(C3-C6)环烷基和亚吡啶基任选地被1-4个基团R37取代，所述基团R37独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；
R2选自：
j是0或1-4的整数；
y是0或1-4的整数；
G是选自-O-、-(SO2)-、NR25、价键、C2-C6-亚烯基、C2-C6-亚炔基、(C3-C6)亚环烷基、单环或二环亚杂环烷基、-[CONR25]-和-[NR25CO]-的二价基团；
R24是氢或(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基任选地被一个或多个基团-OR31、-SO2R31、-CO2R31、-CONR31R32或-SO2NR31R32取代；
R25是氢或(C1-C6)烷基；
R22选自：(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基任选地被一个或多个基团(C3-C6)环烷基、苯基、苄基、CN、-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；(C3-C10)环烷基，其任选地被一个或多个基团-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；和(C4-C7)杂环烷基，其任选地被一个或多个基团-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；
R26是氢或(C1-C6)烷基；
R27是氢或(C1-C6)烷基；
或者，R22和R38与它们所连接的氮原子一起可以形成5-11-元饱和单环或双环杂环或杂芳族环系，其任选地被一个或多个基团(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、-OR28、卤素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR33R34、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基和三氟甲氧基取代；
R28是氢或(C1-C6)烷基；
R29是氢或(C1-C6)烷基；
R30是氢或(C1-C6)烷基；
R31是氢或(C1-C6)烷基；
R32是氢或(C1-C6)烷基；
R33是氢或(C1-C6)烷基；
R34是氢或(C1-C6)烷基；
R38表示1或2个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基的任选的取代基；
R39是-(C1-C6)烷基-杂芳基，其中该杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、-OR28、卤素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR33R34、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；
或者，R39选自：-(C1-C6)烷基-双环-杂芳基，其中双环-杂芳基基团可以由如下部分组成，但不限于此：喹诺酮类、异喹啉类、吲哚、异吲哚、吲嗪、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑。双环-杂芳基基团可以进一步被任选的取代基取代，所述任选的取代基选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、-OR28、卤素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR33R34、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；
其中A、B和D中仅两个可以同时为氮原子；
其中如果一个或多个基团N+R11R12R13-或N+R15R16R17-存在，则它们与药学上可接受的抗衡离子形成季盐；
且其中如果存在于一个以上基团中，则基团R5-R38和n可以具有相同或不同的含义。
命名法
术语“Ca-Cb-烷基”，其中a和b是整数，是指具有a至b个碳原子的直链或支链的烷基基团。从而，例如在a是1而b是6的情况下，术语包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
术语“Cd-Cb-烯基”，其中a和b是整数，是指具有d至b个碳原子的直链或支链的烯基部分，其具有至少一个视情况为E或Z立体化学的双键。从而，例如在d是2和b是6的情况下，术语包括，例如，乙烯基，烯丙基，1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
通过类比，表述“(Cd-Cb)亚烯基”是指如上述所定义的二价“(Cd-Cb)烯基”基团。
术语“(Cd-Cb)炔基”是指具有一个或多个三键的直链或支链碳链，其中原子数是2-6。
通过类比，表述“(Cd-Cb)亚炔基”是指如上述所定义的二价“(Cd-Cb)炔基”基团。
表述“NR15R16(Ca-Cb)烷基”、“NR24R39(Ca-Cb)烷基”或“NR7R8(Ca-Cb)烷基”，其中a和b如上述所定义，是指上述定义的“(Ca-Cb)烷基”基团，其中一个氢原子分别被基团-NR15R16、-NR24R39或-NR7R8替代。
表述“N+R15R16R17(Ca-Cb)烷基”或“N+R11R12R13(Ca-Cb)烷基”，其中a和b如上述所定义，是指上述定义的“(Ca-Cb)烷基”基团，其中一个氢原子分别被基团-N+R15R16R17或N+R11R12R13替代。
表述“一(Ca-Cb)烷基”或“二(Ca-Cb)烷氨基”，其中a和b是整数，是指氨基基团，其中一个或两个氢原子分别被基团(Ca-Cb)烷基替代。
表述“苯基(Ca-Cb)烷基”是指上述定义的“(Ca-Cb)烷基”基团，其中一个氢原子被一个苯基替代。
术语“二价(Ca-Cb)亚烷基基团”，其中a和b是整数，是指具有如上述所定义的a-b个碳原子和2个未满足的化合价的饱和烃链。
术语“(Ca-Cb)环烷基”，其中a和b是整数，是指如果适合包含a-b个环碳原子的饱和单环、双环或三环烃基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、金刚烷基。
本文所用的无限制条件的术语“杂环基”或“杂环”涉及饱和单环、双环或三环非芳族基团，其包含一个或多个选自S、N和O的杂原子。在双环杂环环系的情况中，该术语范围内包括稠合、螺和桥连双环环系，例如，奎宁环。特别地，术语“Ca-Cb杂环烷基”是指单环(Ca-Cb)环烷基基团，其中至少一个环碳原子被杂原子(例如N、NH、S或O)替代。(Ca-Cb)杂环烷基的实例包括吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基。
通过类比，表述“亚杂环烷基”是指如上述所定义的二价杂环基团。特别地，表述“(Ca-Cb)亚杂环烷基”是指二价(Ca-Cb)杂环烷基基团(例如亚吡咯烷基)，其中“(Ca-Cb)杂环烷基基团如上述所定义。
表述“杂芳基”是指具有5-11个环原子的单环或双环环系，其中至少一个环是芳族的且其中至少一个环原子是杂原子(例如N、NH、S或O)。
适合的5,6-元杂芳基单环环系的实例包括，例如噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪和呋喃基团等。
适合的双环杂芳基环系的实例包括喹诺酮类、异喹啉类、吲哚、异吲哚、吲嗪、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑基团等。
术语“(Ca-Cb)烷氧基”，其中a和b是整数，是指直链和支链烷氧基基团，其中组成的碳原子数量为a-b的范围。具体的烷基基团是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
符号“-C6H4-”表示二价亚苯基环基团。
表述“(Ca-Cb)烷基羰基”是指-CO(Ca-Cb)烷基基团，其中基团“(Ca-Cb)烷基”具有上述定义的含义。
表述“(Ca-Cb)烷基羟基”是指上述定义的“(Ca-Cb)烷基”基团，其中1个氢原子被基团-OH替代。
除非另有指定，否则适用于本文任意部分的术语“取代的”是指被至多4个相容性取代基取代，它们各自独立地可以是，例如，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素(包括氟、溴和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基。“任选的取代基”可以具有上述举出的取代基之一。
术语“盐”包括碱加成盐和酸加成盐。
术语“药学上可接受的盐”表示式(I)的化合物的衍生物，其中如下适当地修饰母体化合物：用常规地认为药学上可接受的任意碱或酸，将可能存在的任意游离酸性或碱性基团转化成对应的加成盐。
本发明的酸性化合物可以与以下物质形成盐(包括药学上可接受的盐)：碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺(glucamine)、胆碱三(羟基甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。那些为碱性的化合物可以与以下物质形成盐(包括药学上可接受的盐)：无机酸，例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。那些具有季氮的化合物也可以与药学上可接受的抗衡离子形成季盐，所述抗衡离子例如氯离子、溴离子、乙酸根、甲酸根、对甲苯磺酸根、琥珀酸根、半琥珀酸根、萘-二磺酸根、甲磺酸根、昔萘酸根(xinafoate)、isoethionate等。
在本发明的化合物具有至少一个立体中心的情况下，它们可以作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有2个或更多个立体中心时，它们可以额外作为非对映异构体存在。应当理解，所有这样的异构体及其任意比例的混合物都被包括在本发明范围内。
显而易见，式(I)的化合物至少含有一个立体中心，即由下面具有星号的碳原子(1)表示，且因此作为光学立体异构体存在：
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)'的化合物，其为如上定义的式(I)的化合物，其中碳(1)的绝对构型是下文显示的绝对构型：
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)″的化合物，其为如上定义的式(I)的化合物，其中碳(1)的绝对构型是下文显示的绝对构型：
基于以基团的优先性为基础的Cahn-Ingold-Prelog命名法，分配碳(1)的绝对构型。
应当理解，下文中关于式(I)的化合物描述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合，且在细节上做必要的修正以后同样适用于式(I)'、(I)″、(IA)和(IB)的化合物。
在一个实施方案中，对于式(I)的化合物，A是CH，B是CH，且D是CH。
在另一个实施方案中，对于式(I)的化合物，A是N，B是CH，且D是CH。
在另一个实施方案中，对于式(I)的化合物，A是CH，B是CH，且D是N。
在另一个实施方案中，对于式(I)的化合物，A是CH，B是N，且D是CH。
在另一个实施方案中，对于式(I)的化合物，A是N，B是N，且D是CH。
在另一个实施方案中，对于式(I)的化合物，A是N，B是CH，且D是N。
在一个实施方案中，对于式(I)的化合物，当G是-(SO2)-时，y是1。
在一个实施方案中，R2是基团
在另一个实施方案中，R2是基团-[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R24R25R39。
在一个实施方案中，R3是基团氰基或基团-C(O)-XR4。在另一个实施方案中，R3是基团-C(O)-XR4。
在一个实施方案中，R4是任选取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R4是(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，X是二价基团-O-或-NH-。在另一个实施方案中，X是二价-O-。
在一个实施方案中，对于式(I)的化合物，R1是氢或基团-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，R1是氢。
在一个实施方案中，对于式(I)的化合物，R2是如下基团
其中R39是-(C1-C6)烷基-杂芳基。
在一个实施方案中，提供式(IA)的化合物，
其中X是-O-，且另外的基团R4、R2和R1如上述所定义。在一个实施方案中，对于式(IA)的化合物，R1是氢。
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自：
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-1-鎓；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-乙基-3H-咪唑-1-鎓；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-咪唑-1-鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-噻唑-4-基甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-吡啶-2-基甲基-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-吡啶-2-基甲基-铵；
溴化4-氰基-1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-吡啶-3-基甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-嘧啶-2-基甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-吡嗪-2-基甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1H-四唑-5-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1,3,4]噁二唑-2-基甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-2H吡唑-3-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1,2,4]噁二唑-3-基甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-二甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(5-甲基[1,3,4]噻二唑-2-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-噻唑-2-基甲基-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-二甲基-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-喹啉-8-基甲基-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-异喹啉-1-基甲基-二甲基-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-喹啉-5-基甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-铵；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-2,3-二甲基-3H-咪唑-1-鎓；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(3-羟基-丙基)-3H-咪唑-1-鎓；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-2-羟基甲基-3-甲基-3H-咪唑-1-鎓；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓；
溴化3-苄基-1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3H-咪唑-1-鎓；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-苯基-3H-咪唑-1-鎓；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(4-羟基-苯基)-3H-咪唑-1-鎓；
溴化2-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-异喹啉鎓；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-喹啉鎓；
及其药学上可接受的盐。
本发明的化合物的治疗用途涉及已知至少部分地由人中性白细胞弹性蛋白酶的作用介导的任何疾病。例如，本发明的化合物对于慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、支气管扩张症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎和肺纤维化的治疗可能是有益的。
本发明的化合物可用于治疗炎症性的呼吸障碍，例如哮喘(轻度、中度或重度)、类固醇抵抗型哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺结节病、肺气肿、矽肺、肺纤维化、肺性高血压、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、气肿、慢性支气管炎、结核病、曲霉菌病和其它真菌感染、过敏性肺炎、肺脉管系统的血管炎性和血栓性障碍，镇咳活性，包括治疗与气道的炎症性和分泌性病症有关的慢性咳嗽、由呼吸道合胞体病毒、流感、冠状病毒(包括严重急性呼吸综合征、SARS)和腺病毒引起的感染、支气管扩张症和肺癌。
本发明还涉及包含本发明的化合物作为活性成分的药物制剂。其它化合物可以与本发明的化合物结合用于预防和治疗肺的炎性疾病。因此，本发明还涉及用于预防和治疗肺的炎性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂。
适合用于与本发明的化合物联合治疗的治疗剂包括：(1)皮质类固醇，例如布地奈德、倍氯米松、倍氯米松(例如，作为单丙酸酯或二丙酸酯)、氟尼缩松、氟替卡松(例如作为丙酸酯或糠酸酯)、环索奈德、莫米松(例如作为糠酸酯)、莫米松地奈德、罗氟奈德、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、萘非可特、地夫可特、乙酸卤泼尼松、肤轻松、醋酸氟轻松、氯可托龙、替泼尼旦、泼尼卡酯、二丙酸阿氯米松、卤米松、利美索龙、丙酸地泼罗酮、曲安西龙、倍他米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、罗氟奈德、艾泼诺酯等。类固醇药物可以另外包括处于临床或临床前开发中的用于呼吸性疾病的类固醇，诸如GW-685698、GW-799943、GSK870086、QAE397、NCX-1010、NCX-1020、NO-地塞米松、PL-2146、NS-126(以前的ST-126)。类固醇药物还可以另外包括处于开发中的具有减少的副作用特性的下一代分子，诸如选择性的糖皮质激素受体激动剂(SEGRA)，包括ZK-216348和AZD5423；(2)β2-肾上腺素能受体激动剂，诸如沙丁胺醇、班布特罗、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、富马酸福莫特罗、沙美特罗、昔萘酸沙美特罗、阿福特罗、酒石酸阿福特罗、茚达特罗(QAB-149)、卡莫特罗、BI1744CL、GSK159797(米维特罗)、GSK59790、GSK159802、GSK642444(维兰特罗)、GSK678007、GSK96108、克仑特罗、丙卡特罗、比托特罗、LAS100977(abediterol)、BI1744CL(奥达特罗)和brodxaterol；(3)白三烯调节剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特；(4)抗胆碱能剂，例如选择性的毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂诸如异丙托溴铵、噻托铵(tiotropium)、噻托溴铵格隆溴铵、阿地溴铵、LAS34273、GSK656398、GSK233705、GSK573719(芜地溴铵(umeclidinium))、LAS35201、QAT370和氧托溴铵(oxytropiumbromide)；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，例如罗氟司特、西洛司特或茶碱；(6)镇咳剂，诸如可待因或右美沙芬；和(7)非甾体类抗炎剂(NSAID)，例如布洛芬或酮洛芬；(8)粘液溶解剂，例如N乙酰基半胱氨酸或福多司坦；(9)祛痰药/粘液动力学(mucokinetic)调节剂，例如氨溴索、高渗溶液(例如盐水或甘露醇)或表面活性剂；(10)肽粘液溶解剂，例如重组人脱氧核糖核酶I(阿法链道酶和rhDNA酶)或螺杀菌素；(11)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素和氨曲南；和(12)p38促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂，诸如GSK856553和GSK681323；(12)Janus激酶(JAK)的抑制剂诸如CP-690550或GLPG0634；(13)脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂诸如R406、R343或PRT062607；(14)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的δ和/或γ异形体的抑制剂；(15)抗逆转录病毒剂诸如利巴韦林、扎那米韦或拉尼米韦；(16)PPAR-γ激动剂诸如吡格列酮和罗格列酮。
在一个方面，本发明提供了本发明的化合物与其它抗炎药和支气管扩张药组合相组合(即三元组合产品)的吸入给药应用，所述其它抗炎药和支气管扩张药组合包括、但不限于昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松(Advair/)、维兰特罗(vilanterol)/糠酸氟替卡松(BREO ELLIPTATM)、富马酸福莫特罗/布地奈德富马酸福莫特罗/糠酸莫米松、富马酸福莫特罗/二丙酸倍氯米松富马酸福莫特罗/丙酸氟替卡松茚达特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/QAE-397、GSK159797/GSK685698、GSK159802/GSK685698、GSK642444/GSK685698、富马酸福莫特罗/环索奈德、酒石酸阿福特罗/环索奈德。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物与以下组合相组合(即三元组合产品)的吸入给药应用：其它支气管扩张药物组合，尤其是β2激动剂/M3拮抗剂组合，包括、但不限于昔萘酸沙美特罗/噻托溴铵、富马酸福莫特罗/噻托溴铵、富马酸福莫特罗/格隆溴铵(PT003)、BI 1744CL/噻托溴铵、茚达特罗/NVA237、茚达特罗/QAT-370、福莫特罗/LAS34273、umeclidinium/维兰特罗(AnoroTM)、GSK159797/GSK 573719、GSK159802/GSK573719、GSK642444/GSK 573719、GSK159797/GSK 233705、GSK159802/GSK 233705、GSK642444/GSK 233705。
第一种和第二种活性成分的重量比可以变化，并且取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每一种的有效剂量。
本发明的化合物的预防剂量或治疗剂量的量级当然将随待治疗病症的严重程度的性质和具体化合物及其给药途径而变化，并且通常将通过药学领域所需的临床试验进行确定。它还将根据单个患者的年龄、重量和应答而变化。一般而言，每日剂量范围将在以下范围内：约0.001mg至约100mg/千克哺乳动物体重，优选0.01mg-约50mg/千克，最优选0.1-10mg/千克，其为单次剂量或分次剂量。另一方面，在某些情况下，有必要使用这些限度之外的剂量。
本发明的另一个方面提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在药物组合物中的术语“组合物”意图包括包含活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及由任何两种或更多种成分组合、络合或聚集而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分分解而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分的其它类型反应或相互作用成分直接或间接形成的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物、其它活性成分和药学上可接受的赋形剂而制得的任意组合物。
本发明的药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，并且还可以含有药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”表示从药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或酸以及有机碱或酸)制备的盐。
任何合适的给药途径可用于给哺乳动物、尤其是人提供有效剂量的本发明的化合物。在治疗用途中，可以通过任何方便的、合适的或有效的途径施用所述活性化合物。合适的给药途径是已知的，且包括口服给药、静脉内给药、直肠给药、胃肠外给药、局部给药、眼给药、鼻给药、含服和肺部给药(通过吸入)。
适合通过吸入法给药的组合物是已知的，并且可包括已知用于这类组合物中的载体和/或稀释剂。所述组合物可以含有0.01-99重量％的活性化合物。优选地，单位剂量包含1μg至10mg量的活性化合物。
通过任何已知的合适方法，可以确定最合适的剂量水平。然而，应当理解，对于任何特定患者的具体量将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性，患者的年龄、体重、饮食、一般健康和性别，给药时间，给药途径，排泄速率，任何其它药物的使用，以及待治疗的疾病的严重程度。
对于吸入递送，活性化合物优选地为微粒形式。这些微粒可以通过包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化在内的多种技术制备。
例如，本发明的组合物可制备为悬浮液用于从喷雾器递送，或者制备为在液体推进剂中的气溶胶而用于例如加压定量吸入器(PMDI)中。适用于PMDI的推进剂是本领域技术人员已知的，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(CH4F2和异丁烷)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的组合物为干粉形式，用于使用干粉吸入器(DPI)的递送。很多类型的DPI都是已知的。
用于施用递送的微粒可以用有助于递送和释放的赋形剂配制。例如，在干粉制剂中，微粒可以用有助于从DPI流进肺的大载体颗粒配制。合适的载体颗粒是已知的，包括乳糖颗粒；它们可具有大于90μm的总气体动力学中位数直径。
在气雾剂类配制剂的情况中，优选的组合物是：
本发明的化合物可以与用于治疗/预防/抑制或改善本发明的化合物用以治疗的疾病或病症的其它药物组合使用。所述其它药物可以通过其一般使用的途径和用量与本发明的化合物同时地或按顺序地给予。在本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用的情况下，除了本发明的化合物之外还含有所述其它药物的药物组合物是优选的。相应地，本发明药物组合物包括除了本发明的化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的那些。
本发明试剂可以以吸入形式给予。气雾剂产生能够这样进行：用例如压力-驱动式喷雾雾化器或超声雾化器，优选用推进剂-驱动式计量气雾剂或者自例如吸入式胶囊或其它“干燥粉末”递送系统不用推进剂地给药微粒化活性化合物。
取决于所用吸入器系统，活性化合物可以如描述的那样给药。除了活性化合物之外，给药形式还可以额外含有赋形剂，例如推进剂(例如在计量式气雾剂情况下的Frigen)，表面活性物质，乳化剂，稳定剂，防腐剂，矫味剂，填料(例如在粉末吸入剂情况下的乳糖)，或者，如果适当，其它活性化合物。
出于吸入目的，可以使用许多系统，其中用适于患者的吸入技术能够产生并给予最佳颗粒尺寸的气雾剂。除了使用转接器(间隔物、膨胀剂)和梨形容器(例如)之外，还可使用用于计量式气雾剂的发出喷烟(puffer)喷雾的自动装置尤其是在粉末吸入剂情况下，可以使用许多技术方案(例如或例如EP-A-0505321中描述的吸入剂)。
合成方法
在本发明的一个方面，提供了根据下文方案A中记载的一般合成途径来制备本发明的式(Ia)化合物(即式(I)的化合物，其中R1是氢，且R3是-COXR4)和本发明的式(Ib)化合物(即式(I)的化合物，其中R1不是氢，且R3是-COXR4)的方法。
方案A
可以在碱例如三乙胺的存在下，在溶剂例如THF中，在0℃-回流的温度下，由式(III)的化合物通过与氯甲酸乙酯(或焦碳酸乙酯)反应制备式(IV)的化合物。可以通过在适合的溶剂中加热将式(IV)的化合物转化成式(Ia)的化合物。适合的条件包括使用溶剂，例如IMS；和使用微波照射在至多150℃的温度下加热或在溶剂例如正丁醇中常规回流加热。可以通过在溶剂例如DMF中，在碱例如碳酸铯的存在下，在RT至100℃的温度下与式R1-X'的烷基卤(VI)反应将如上述所定义的式(Ia)的化合物转化成如上述所定义的式(Ib)的化合物，其中X'是适合的离去基(X'＝Cl、Br、I、甲苯磺酸酯等)。或者，转化可以通过与式R1OH的醇(VII)的Mitsunobu反应来进行。使用的典型试剂是在溶剂例如THF中的三苯膦和DIAD。
可以根据方案B制备式(III)的化合物，其中R4是(C1-C6)烷基：
方案B
可以使式(V)的化合物在酸例如TMS-多磷酸酯的存在下，在溶剂例如THF中，在RT至回流的温度下与苯甲醛例如3-溴-4-甲酰基-苄腈和乙酰乙酸酯例如乙酰乙酸乙酯反应，得到式(VIII)的化合物，其中R4是(C1-C6)烷基，另外的基团如式(I)的化合物中所定义。可以通过与氧化剂例如过氧化脲反应，然后在原位用水合肼的IMS溶液处理由式(VIII)的化合物制备式(III)的化合物。
此外，可以根据方案C制备式(I)'的化合物，其为如上所述的式(I)的化合物，其中碳(1)的绝对构型如下所示。
方案C
可以使用方案B中用于将式(V)的化合物转化成式(VIII)的化合物所述类似的方法，通过与3-溴-4-甲酰基-苯甲酸反应由式(V)的化合物得到式(II)的化合物。可以通过与适合的手性胺例如(+)-辛可宁在适合的溶剂例如二噁烷中形成手性非对映异构体盐，然后用酸例如盐酸处理该盐，由式(II)的化合物得到式(II)'的化合物，其为式(II)的化合物，其中碳(1)的绝对构型如方案C中所报道，得到对映异构体纯的式(II)'的化合物。可以通过与氨水在偶合剂例如羰基二咪唑的存在下，在溶剂例如THF中，在0℃至RT的温度下反应，由式(II)'的化合物制备式(VIII)'的化合物，其为式(VIII)的化合物，其中立体中心(1)上的绝对构型如方案C中所报道，得到中间体伯酰胺。将该酰胺转化成式(VIII)'的化合物可以采用脱水剂进行。适合的条件包括在0℃至RT的温度下使用溶剂，例如DMF；和脱水剂，例如磷酰氯。
可以采用与方案B和A中用于将式(VIII)的化合物转化成式式(Ia)和(Ib)的化合物所述类似的方法，由式(VIII)'的化合物得到式(Ia)'和(Ib)'的化合物，其为如上述所定义的式(Ib)和(Ia)的化合物，且其中碳(1)的绝对构型如方案C中所示(方法A)。或者，可以采用方法B由式(VIII)'的化合物得到式(Ia)'和(Ib)'的化合物，其为如上述所定义的式(Ib)和(Ia)的化合物，且其中碳(1)的绝对构型如方案C中所示；其中可以使式(VIII)'的化合物与包含/释放氯羰基的化合物例如光气或三光气和无水肼在碱例如2,6-卢剔啶的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，在0-5℃的温度下反应，得到式(Ia)'的化合物，其中R1是H，R4是(C1-C6)烷基，且另外的基团如对式(I)的化合物所定义。
本领域技术人员可以理解，通过选择适合的手性胺及其绝对构型，可以得到式(II)″、(VIII)″、(Ib)″和(Ia)″的衍生物[其分别为式(II)、(VIII)、(Ib)和(Ia)的化合物，其中在立体中心(1)上的绝对构型与方案C报道的相反]。
在适当的情况下，技术人员可以向在实验部分中具体描述的条件引入合适的变化，以便使合成途径适应本发明的其它化合物的供应。这样的变化包括、但不限于：使用适当的起始原料来制备不同的化合物，反应的溶剂和温度的变化，替代具有类似的化学作用的反应剂，引入或除去对反应条件和试剂敏感的官能团的保护/去保护阶段，以及引入或除去目的在于进一步官能化化学骨架的特定合成步骤。
可以使用并且描述且报道在实施例中的方法不应当被视为限制可用于制备本发明的化合物的合成方法的范围。
用作起始原料或中间体的化合物可以是商购可得的，它们的制备可以具体地描述在文献中，或者它们可以文献中可得到的方法或本领域技术人员众所周知的方法来制备。
描述的方法是特别有利的，因为通过任意适当的已知变体易于适当地调控它，从而得到任意期望的化合物。这样的变体被包含在本发明范围内。
从所有上述内容，技术人员显而易见，任意所述基团可以原样存在或以任意适当地保护的形式存在。具体地，在进行烷基化、酰化、偶联或磺酰化之前，需要适当地保护存在于中间体和实施例中且会产生不希望的副反应和副产物的官能团。同样地，那些相同的被保护的基团的随后去保护可以发生在所述反应结束以后。在本发明中，除非另有说明，否则术语“保护基”表示被改造以保留它所结合的基团的功能的保护性基团。典型地，保护基用于保留氨基、羟基或羧基功能。因此，适当的保护基可以包括，例如，本领域技术人员众所周知的苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、烷基或苄基酯等[关于一般参考，参见，T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley，N.Y.1981)]。
同样地，根据常用于有机合成化学的众所周知的方法，可以完成任意所述基团(例如包括羰基、羟基或氨基)的选择性保护和去保护。
通过将任意游离酸性基团或氨基适当地转化成对应的药学上可接受的盐，可以实现式(I)的化合物的任选成盐。也在该情况下，用于本发明的化合物的任选成盐的工作条件都是在技术人员的普通知识内。
在可得到的情况下，根据本领域众所周知的方法，例如通过制备型HPLC或通过色谱纯化，可以得到式(I)的化合物的非对映异构体。使用制备型HPLC和装有手性固定相的柱，同样可以分离式(I)的化合物的外消旋混合物，或者使用本领域众所周知的方法进行拆分以得到各对映异构体。此外，可以拆分手性中间体并用于制备本发明的手性化合物。
从所有上述内容，技术人员显而易见，可以方便地修改上面的方法、用于制备本发明的合适化合物的综合的其任意变体，从而使反应条件适应具体需要，例如通过选择适当的缩合剂、溶剂和保护基，视情况而定。
可以根据下文报道的方案D由式(IX)的化合物制备式(XII)的化合物，其中R3是基团-COXR4，R1如上述所定义，A、B和D是CH，且R2是溴或另外适合的活化基团，其取自Cl、I、OTf，但不限于此：
方案D
用强路易斯酸例如三溴化硼在溶剂，例如DCM中，在-78℃至RT的温度下处理式(IX)的化合物，然后用水或甲醇猝灭，可以得到式(X)的化合物。
对于本领域技术人员而言显而易见，可以关注另外适合的保护基策略，并且酸(X)表示用于官能化和制备式(XII)的化合物的通用的中间体。
实际上应当强调，正如本领域技术人员理解的，下文所述的以式(IX)的化合物为原料的任意合成路径(即在方案F、G和H中)也可以适合于式(X)和(XII)的化合物，得到另外的式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物。
作为实例，通过将式(X)的化合物适当衍生成式(XI)的化合物，其中R1不是氢，可以得到相应的式(XII)的化合物，其中R1不是氢。可以采用方案A中用于将式(Ia)的化合物转化成式(Ib)的化合物所述类似的方法由式(X)的化合物得到式(XI)的化合物。
可以通过与醇或胺XHR4例如氨或2-甲氧基-乙醇在偶合剂例如HATU的存在下，在溶剂例如DMF中，在碱例如三乙胺的存在下，在RT至80℃的温度下反应由式(XI)的化合物制备式(XII)的化合物。方案D中所示的合成路径在最后阶段引入-XR4取代基方面具有有益性。
方案E
可以根据方案E由式(X)的化合物制备式(XIV)和(XV)的化合物、即式(XII)的化合物，其中R3是基团-CN。可以通过与氨在偶合剂例如HATU的存在下，在溶剂例如DMF中，在碱例如三乙胺的存在下，在RT至80℃的温度下反应制备式(XIII)的化合物，其为式(XII)的化合物，其中R1是H和XR4是NH2。
可以通过与脱水剂例如Burgess试剂在溶剂例如THF中，在RT至回流的温度下反应由式(XIII)的化合物制备式(XIV)的化合物。可以采用方案A中用于将式(Ia)的化合物转化成式(Ib)的化合物所述的方法由式(XIV)的化合物得到式(XV)的化合物。
然后本领域技术人员显而易见，通过修改下文方案F或G中所述的合成路径并且以式(XIV)或(XV)的化合物为原料，可以制备式(Im)的化合物，即式(I)的化合物，其中R3是基团氰基。
可以根据下文报道的方案F，由式(IX)的化合物制备式(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物，即式(I)的化合物，其中R3是基团-COXR4，X是氧，R4是甲基基团，R1如上述所定义，A、B和D是CH，且R2是相应地如方案F中报道的基团，其中Ry可以具有对式(I)的化合物所述不同的含义：
方案F
可以通过与适当未被取代的乙炔化合物(XVI)在催化混合物例如双(三苯膦)钯(II)二氯化物和碘化亚铜(l)与碱例如三乙胺在溶剂例如DMF中，在至多120℃的温度下，典型地采用微波照射反应，可以将式(IX)的化合物转化成式(Ic)的化合物。可以采用催化剂例如Pd/C在溶剂例如IMS中氢化由式(Ic)的化合物制备式(Id)的化合物。
此外，可以采用方案A中将由式(Ia)的化合物转化成式(Ib)的化合物所述的方法分别由式(Ic)和(Id)的化合物得到式(Ie)和(If)的化合物。
可以根据方案G由式(IX)的化合物制备式(Ig)的化合物，即式(I)的化合物，其中R3是基团-COXR4，R1如上述所定义，X是氧，R4是甲基基团，A、B和D是CH，且R2是亚甲基连接的叔胺NR24R39、季胺N+R24R25R39或咪唑鎓(R22R38)：
方案G
可以通过与适合的亲核体，例如乙烯基三丁基锡烷类在催化剂例如四(三苯膦)钯(0)的存在下，在溶剂，例如二噁烷或DMF中，在至多150℃的温度下，典型地采用微波照射反应，将式(IX)的化合物转化成式(XVII)的化合物。可以按照2步法，采用氧化，使用催化剂，例如例如二水合锇酸钾与辅助氧化剂，例如N-甲基吗啉-N-氧化物，在溶剂混合物，例如丙酮/水中，在RT下由式(XVII)的化合物制备式(XVIII)的化合物。因此，使用适合的试剂例如高碘酸钠在适合的溶剂混合物例如THF/水中裂解中间体二醇得到式(XVIII)的化合物。可以通过典型地采用还原剂例如硼氢化钠在溶剂例如MeOH中还原由式(XVIII)的化合物得到式(XIX)的化合物。可以通过溴化由式(XIX)的化合物得到式(XX)的化合物。适合的条件包括与适合的溴化剂例如四溴化碳与三苯膦在溶剂例如二氯甲烷中在0℃至RT的温度下反应。可以通过分别与适合的式NHR24R39的仲胺或式NR24R25R39的叔胺在适合的溶剂例如THF或MeCN中反应将式(XX)的化合物转化成式(Ig)的叔或季胺类。或者，可以依次由式(Ig)的叔胺类得到式(Ig)的季胺类，然后与适合的亲电体例如甲基溴在适合的溶剂例如MeCN中在RT下反应。此外，可以通过与包含适当取代的咪唑的化合物咪唑R22R38反应将式(XX)的化合物转化成式(Ig)的咪唑鎓化合物。
对于本领域技术人员显而易见，醛(XVIII)表示用于进一步官能化和用于制备式(Ig)的化合物的通用中间体。
可以根据如下方案H由式(XVIII)的化合物制备式(Ih)的化合物，即式(I)的化合物，其中R3是基团-COXR4，R1如上述所定义，A、B和D是CH，X是氧，R4是甲基基团，且R2是如方案H中报道的酰胺连接的基团，其中Rx可以具有与对式(I)的化合物所述不同的含义：
方案H
可以采用适合的氧化剂例如亚氯酸钠和适合的辅助还原剂例如2-甲基-2-丁烯在适合的溶剂混合物例如叔丁醇/水中并且采用适合的碱例如二氢磷酸钠在RT下由式(XVIII)的化合物制备式(XXI)的化合物。典型地，可以通过与胺(XXII)在偶合剂例如HATU的存在下，在溶剂例如DMF中，在碱例如三乙胺的存在下，在RT至80℃的温度下反应，由式(XXI)的化合物得到式(Ih)的化合物，其中R1＝H。
此外，可以采用方案A中将式(Ia)的化合物转化成式(Ib)的化合物所述的方法由式(Ig)和(Ih)的化合物得到式(Ig)和(Ih)的化合物，其中R1≠H，其中R1＝H。本领域技术人员应当清楚，关注R1上另外适合的保护基策略，且在合成本发明的化合物(Ig)和(Ih)的过程中能够在任意居间步骤中引入R1(其中R1≠H)。
可以根据方案J由式(IX)的化合物制备式(XXVI)的化合物。可以通过与适当取代的乙烯基化合物(XXIII)在适合的催化剂/配体系统例如Herrmann-Beller催化剂/三丁膦四氟硼酸盐的存在下，在溶剂例如四甘醇或二甲氧基乙烷中，在碱例如五甲基哌啶的存在下，在RT至160℃温度下反应，采用Heck偶合化学制备例如式(XXIV)的化合物。可以按照采用酸例如三氟乙酸在溶剂例如DCM中在-10℃下的水解和还原步骤由式(XXIV)的化合物制备式(XXV)的化合物，得到中间体醛；和采用还原剂例如硼氢化钠，在溶剂例如MeOH中，在0℃至RT温度下，得到式(XXV)的化合物。可以采用四溴化碳/三苯膦的混合物在溶剂例如DCM中在0℃-50℃温度下由式(XXV)的化合物制备式(XXVI)的化合物。
方案J
可以根据方案K制备式(Ij)、(Ik)或(In)的化合物，即式(I)的化合物，其中R2定义为(C1-C4)亚烷基N+R24R25R39、基团(C1-C4)亚烷基NR24R39、基团[CH2]yG[CH2]jCH2-咪唑鎓(R22R38)，分别为取代基。类似地，可以根据方案K制备式(Ij)、(Ik)或(In)的化合物，即式(I)的化合物，其中R2定义为基团炔-Ry或C(O)NHCH2Rx。还可以类似地由式(XXVII)或(XXVI)的化合物制备式(Ij)、(Ik)或(In)的化合物。
方案K
可以通过适合的叔胺R24R25R39N例如二甲基-(1-甲基)-1H-咪唑-4-基甲基)-胺或二甲基-噻唑-4-基甲基胺与式(XXVII)的化合物的烷基化反应直接得到式(Ij)的化合物，其中X'是适合的离去基(X'＝Cl、Br、I、甲苯磺酸酯等)，且基团-CH2R表示式(Ij)的化合物被基团(C1-C4)亚烷基N+R24R25R39取代的其余部分。典型的条件可以包括在溶剂例如乙醇或THF中在60℃-150℃的升温下采用微波照射加热叔胺。
或者，可以通过叔胺(Ik)将式(XXVII)的化合物转化成式(Ij)的化合物，其中R24和R39≠H。可以通过与仲胺R24R39NH反应由式(XXVII)的化合物制备叔胺式(Ik)的化合物。典型反应条件包括使用碱，例如碳酸铯或碳酸钾，在溶剂例如DMF中，在RT下。可以采用甲基化试剂例如甲基溴、碘甲烷或苯磺酸甲酯将式(Ik)的化合物，其中R24和R39≠H，转化成式(Ij)的化合物。典型反应条件由使用溶剂例如MeCN或丙酮在RT至60℃温度下在常规或微波加热组成。
此外，式(Ik)的仲胺化合物(R24是H)还可以通过与适合的伯胺R39NH2反应由式(XXVII)的化合物制备，得到仲胺。
可以通过包含适合的咪唑的化合物例如1-甲基-1H-咪唑与式(XXVII)的化合物的烷基化反应直接得到式(In)的化合物，其中X'是适合的离去基(X'＝Cl、Br、I、甲苯磺酸酯等)，且基团-CH2R表示式(In)的化合物被基团或基团[CH2]yG[CH2]jCH2-N+咪唑鎓(R22R38)取代的其余部分。典型条件可以包括在溶剂例如MeCN或THF中在50℃-100℃的升温下采用微波照射加热式(XXVII)的化合物与1-甲基-1H-咪唑。
还可以根据方案K由式(XXVI)的化合物制备式(Ij)、(Ik)或(In)的化合物，即式的化合物(I)，其中引入了基团Ry或Rx(参见方案F/H)，其被定义为(C1-C4)亚烷基N+R24R25R39、基团(C1-C4)亚烷基NR24R39或如下基团，分别为取代基：
一般实验细节
反应并非在惰性气氛下进行，除非另有指定，全部溶剂和商业试剂原样使用。
通过色谱法纯化是指采用Companion纯化系统或Biotage SP1纯化系统纯化。在使用SPE Si II柱纯化产物的情况下，“Isolute SPE Si柱”表示含有未键合的活性二氧化硅的不规则颗粒的预填充聚丙烯柱，所述不规则颗粒具有50μm平均大小和标称孔隙率。收集包含所需产物的级分(通过TLC和/或LCMS分析鉴定)，通过蒸发除去有机级分，冻干其余的水性级分，得到终产物。如果采用薄层色谱法(TLC)，则是指采用平板的硅胶TLC，典型地带有荧光指示剂(254nm)的3×6cm硅胶铝箔板(例如Fluka60778)。使用Biotage Initiator 60TM进行微波实验，所述Biotage Initiator 60TM使用单模式共振器和动态区调节。可以达到40-250℃的温度，且可以达到至多30巴的压力。
用在400MHz操作的带有5mm反向检测三重共振探头的Varian Unity Inova 400分光光度计或带有5mm反向检测三重共振TXI探头的在400MHz操作的Bruker Avance DRX 400分光光度计或带有标准5mm双频率探头的在300MHz下操作的Bruker Avance DPX 300分光光度计得到NMR光谱。以相对于四甲基硅烷的ppm给出位移。
采用MDL ISISTM/Draw 2.5SP2软件中的Autonom 2000部件生成化合物名称。
分析型LC-MS条件
LC-MS方法1
Waters ZQ四极质谱仪，配有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，颗粒尺寸3μm)，洗脱A：水+0.1％甲酸；B：MeCN+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS，ELS，UV(200μL/min分流至具有线内HP1100PDA检测器的ESI源)
MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)
LC-MS方法2
Waters Micromass ZMD四极质谱仪，配有C18-反相柱(30×4.6mm PhenomenexLuna 3μm颗粒尺寸)，洗脱A：水+0.1％甲酸；B：MeCN+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS，ELS，UV(100μL分流至具有线内UV检测器的MS)
MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)
LC-MS方法3
Waters Micromass ZQ2000质谱仪，配有C18-反相柱(100×2.1mm Acquity BEH，具有1.7μm颗粒尺寸)，维持在40℃，洗脱A：水+0.1％甲酸；B：MeCN+0.1％甲酸。或者，如果指定，采用C18-反相(100×2.1mm Acquity UPLC BEH Shield 1.7μm颗粒尺寸)柱。
梯度：
检测-MS，UV PDA
MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)
LC-MS方法4
Waters PlatformLC四极质谱仪，配有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna3μm颗粒尺寸)，洗脱A：水+0.1％甲酸；B：MeCN+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS，ELS，UV(分流-200μL/min分流至具有线内HP1100DAD检测的ESI源)
MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)
LC-MS方法5
Waters VG Platform II四极质谱仪，配有C18-反相柱(30×4.6mmLuna 3μm颗粒尺寸)，洗脱A：水+0.1％甲酸；B：MeCN+0.1％甲酸。
梯度：
检测-MS，ELS，UV(分流-200μl分流至具有线内HP1050DAD检测器的ESI源)
MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)
MDAP系统：
仪器： Agilent1260无限纯化系统。Agilent 6100系列单四极LC/MS
柱： XSELECT CSH Prep C18 5μm OBD，30X150mm、RT
流动相A： 0.1％甲酸水溶液
流动相B： 0.1％甲酸的乙腈溶液
流速： 60ml/min
梯度计划： 10％-95％，22min，以特定聚焦的梯度附近为中心
样品注射： 20-60mg/ml的在DMSO(+任选的甲酸和水)中的溶液。
在实验部分中使用的缩写：
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱法
LC-MS 液相色谱法-质谱法
MeCN 乙腈
MDAP 质量定向的自动纯化
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
Rt 保留时间
RT 室温
THF 四氢呋喃
在下面的操作中，通过“中间体”或“实施例”编号来标识一些起始原料。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批料制备。
当提及使用“类似的”或“相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
实施例1
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-噻唑-4-基甲基-铵
中间体1
3-溴-4-二溴甲基苯甲酸
在20L安装机械搅拌器的法兰烧瓶中将3-溴-4-甲基苯甲酸(910g，4.23mol，1.0eq.)和NBS(2010g，11.29mol，2.67eq.)溶于DCM(8.5L)。然后加入AIBN(50g，0.3mol，0.07eq.)在DCM(1L)中的淤浆，将该化合物在强光下(500W)在回流冷凝器中在N2气氛中照射。反应体系的内部温度从17℃升至41℃，起始的白色混悬液在达到适度回流状态时变成淡橙色混悬液。在总计72h后，反应完成，向浑浊橙色溶液中加入水(5L)，将其在RT搅拌1h。然后将橙色双相混合物保持静置过夜，然后真空浓缩，得到橙色蒸馏物和黄褐色混悬的固体。然后通过过滤采集固体，用水(2L)洗涤，抽干2h，得到标题化合物，为黄褐色潮湿固体(1860g)。
LCMS(方法1)：Rt＝3.39min，m/z 369，371，373，375[M-H]
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.14-8.03(3H，m)，7.36(1H，s)。
中间体2
3-溴-4-甲酰基苯甲酸
将中间体1(1860g，4.23mol，1.0eq.)混悬于水(5L)，将淤浆加热至内部温度为40℃。然后分小部分加入固体Na2CO3(1460g，13.77mol，3.25eq.)，历时20min。在开始添加时产生起泡，由此加入EtOAc(0.2L)以分解泡沫，抑制任何进一步的起泡。一旦添加完成，则将棕色混悬液加热至90℃，历时40min，然后在90℃搅拌90min，然后冷却至40℃，历时90min。加入EtOAc(1.5L)，然后通过滴液漏斗(0.7L)添加浓HCl水溶液，导致剧烈CO2气体放出，蒸发大部分EtOAc。再加入EtOAc(1L)以便从冷凝器和反应器壁上洗涤起泡的产物，然后再加入EtOAc(0.3L)，将浓稠淤浆在RT搅拌过夜。然后将该淤浆加热至40℃，再通过滴液漏斗加入浓HCl水溶液，同时剧烈搅拌，历时45min，导致CO2气体放出，蒸发大部分EtOAc，形成固体。停止搅拌，固体漂浮在水性混合物上部(pH 1)。分离大部分水层(约5L)，然后加入2-MeTHF(5L)。然后除去澄清水层，再用2-MeTHF将有机层稀释至10L，温热至50℃，得到深橙色溶液。然后用1M HCl(0.5L)洗涤有机层，蒸发，与甲苯一起共沸，得到标题化合物，为黄褐色固体(960.3g)。
LCMS(方法4)：Rt 2.73min，m/z 227，229[M-H]
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.26(1H，d，J＝0.8Hz)，8.20(1H，d，J＝1.5Hz)，8.08-8.04(1H，m)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz)。
中间体3
4-(2-溴-4-羧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯
在N2气氛中将中间体2(458g，2mol，1.0eq.)、乙酰乙酸甲酯(274.4g，255mL，2.36mol，1.18eq.)和3-三氟甲基苯基硫脲(519g，2.36mol，1.18eq.)装入10L加套反应，混悬于THF(4.6L)，同时搅拌，冷却至-10℃(内部温度-3℃)。将多磷酸(1650g，3.6wteq.)在水浴中在50℃预温热，然后一次加入，导致即刻放热，内部温度升至19℃。然后将得到的橙色混合物以10℃的递增温热至75℃，达到适度回流，将该反应体系在该温度下搅拌20h。然后将该反应体系冷却至20℃，真空除去大量THF，得到深橙色粘性油状物，然后用水(5L)和Et2O(5L)稀释。分离水层，再用Et2O(2×2L)萃取，依次用水(1L)、盐水(1L)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，通过C盐过滤，以除去任何细颗粒。然后真空浓缩过滤的溶液，得到粘性橙色树胶状物，将其再混悬于Et2O(约1.5L)，保持静置过夜。过滤得到的混悬液，用Et2O(0.5L)冲洗采集的固体，在50℃(8mbar)真空烘箱干燥4天，得到标题化合物(754g)。
LCMS(方法1)：Rt 3.52min，m/z 529，531[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.15(1H，d，J＝3.5Hz)，8.11(1H，d，J＝1.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，7.92-7.64(5H，m)，5.80(1H，d，J＝2.9Hz)，3.53(3H，s)，2.07(3H，s)。
中间体4
(S)-4-(2-溴-4-羧基-苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
将中间体3(151.7g，0.29mol，1.0eq.)溶于二噁烷(2L)，加热至80℃。过滤得到的混悬液以除去任何无机残余物。再将澄清溶液加热至80℃，加入(+)-辛可宁(88g，0.29mol，1.0eq,)，产生澄清溶液。将得到的混合物缓慢地冷却，结晶。3h后，过滤得到的固体，用冷二噁烷洗涤。将该个体再混悬于热二噁烷(85℃)，冷却，结晶过夜。过滤出得到的晶体，用冷二噁烷洗涤，再使固体从热二噁烷中重结晶。过滤出最终重结晶的固体，风干，得到中间体(+)-辛可宁盐，为不是固体83.2g(68％)。
通过分配在1M HCl与和EtOAc之间测定拆分的(+)-辛可宁的光学纯度；分离有机层，真空浓缩，然后再溶于含有0.1％TFA的20％IPA/正庚烷，进行分析型HPLC(ChiralPakIA，5μM 4.6×250mm)，用20％IPA/正庚烷(+0.1％TFA)以1mL/min和波长254nm洗脱。还通过手性HPLC检查外消旋产物；对外消旋样品测定的保留时间为14.8和42.5min，在42.5min洗脱期望的对映异构体，经测定大于99.5ee％。
通过分配在EtOAc(1L)与1M HCl(1L)之间释放中间体(+)-辛可宁盐(83.2g，101.75mmol)。再用EtOAc(2×0.5L)萃取水层，用1M HCl(0.5L)、然后用盐水(0.25L)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(45.45g)。
中间体5
(S)-4-(2-溴-4-氨基甲酰基-苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
将中间体4(93.8g，0.18mol)溶于THF(1L)，分部分加入1,1'-羰基二咪唑(57.5g，0.35mol，2.0eq.)，保持在RT搅拌至气体停止放出。然后滴加氨水溶液(33％，330mL)，确保内部温度不超过10℃(在起始添加时观察到发热)。将该反应体系保持在RT搅拌2h，然后加入盐水，分离各层。用1M HCl水溶液(2x)洗涤有机相，用EtOAc进一步萃取酸性层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为无色泡沫体(87.3g)。
LCMS(方法2)：Rt 3.44min，m/z 528，530[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.12(1H，d，J＝2.6Hz)，8.12(1H，s)，8.11(1H，d，J＝1.7Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，7.88-7.77(2H，m)，7.75-7.63(3H，m)，7.54(1H，s)，5.78(1H，s)，3.54(3H，s)，2.07(3H，s)。
中间体6
(S)-4-(2-溴-4-氰基苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将中间体5(87.3g，0.165mol)溶于DMF(400mL)，用冰浴冷却至0-5℃。然后滴加磷酰氯(62.0g，37.0mL，2.5eq.)，确保内部温度不超过10℃。一旦添加完成，则将黄色溶液在0-5℃搅拌15min，然后倾入固体2M Na2CO3和冰的混合物。形成黄色沉淀，将该淤浆静置1h，然后过滤固体，用水洗涤，在40-45℃用P2O5真空烘箱干燥。NMR分析得到的产物仍然显示原料遗留，由此再使用20mL磷酰氯重复该反应。得到的固体的NMR显示产物为与POCl3的加合物。因此，将该固体溶于无水EtOH(1000mL)，将该混悬液温热以辅助溶解。然后加入饱和NaHCO3水溶液(250mL)，将该混合物加热至40℃，搅拌2h。然后将得到的混合物倾入水(500mL)，过滤出得到的白色固体，用水洗涤，风干，得到标题化合物(77.5g)。
LCMS(方法2)：Rt 3.94min，m/z 510，512[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.18(1H，d，J＝2.7Hz)，8.24(1H，d，J＝1.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.89-7.76(3H，m)，7.74-7.64(2H，m)，5.8(1H，s)，3.53(3H，s)，2.06(3H，s)。
中间体7
(S)-5-(2-溴-4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体6(49.8g，98mmol)溶于DCM(830mL)，加入2,6-卢剔啶(32.4mL，278mmol，2.85eq.)，将该溶液冷却至2℃。在搅拌的同时，随后缓慢地加入三光气(9.17g，30.9mmol，0.32eq)，历时3min。5min后，将该反应体系温热至RT，搅拌25min。将该反应体系冷却至8℃，然后通过高管将该溶液转入冷却的(7℃)肼溶液(1M的THF溶液，278mL)和MeCN(250mL)的混合物。将该反应体系在7℃再搅拌10min，然后温热至RT。2.25h后，用水、然后用50％饱和盐水洗涤该反应混合物，干燥有机相(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将得到的树胶状物与甲苯一起共沸，与Et2O(200mL)一起研磨，得到固体，过滤出来，用Et2O洗涤，干燥，得到标题化合物，为奶油色固体(31.75g)。
LCMS(方法5)：Rt 3.51min，m/z 534，536[M+H]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(1H，s)，7.88(1H，d，J＝1.5Hz)，7.83-7.79(1H，m)，7.73(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65-7.60(2H，m)，7.59-7.50(2H，m)，6.39(1H，d，J＝1.0Hz)，3.62(3H，s)，2.25(3H，d，J＝1.0Hz)。
通过Chiralpak IC手性HPLC柱(5μm颗粒尺寸，5％MeOH/DCM，流速5mL/min)分析手性纯度，得到Rt＝5.83min(100％ee)。外消旋样品分别得到3.58和5.85min的第一种和第二种洗脱的对映异构体的Rt。
中间体8
(R)-5-(4-氰基-2-乙烯基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体7(1.42g，2.66mmol)、三丁基乙烯基锡烷类和钯-四(三苯膦)溶于二噁烷(18mL)和几滴DMF，用N2净化得到的溶液5分钟。然后采用微波照射将该反应混合物在150℃加热1h。通过硅胶色谱法纯化该反应混合物，用梯度0-70％EtOAc的环己烷溶液洗脱，然后与Et2O一起研磨，得到标题化合物，为黄白色固体(1.02g)。
LC-MS(方法2)：Rt＝3.52min，m/z＝482[M+H]+
中间体9
(R)-5-(4-氰基-2-甲酰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体8(0.8g，1.66mmol)混悬于丙酮(4.5mL)和水(0.5mL)。加入二水合锇酸钾(31mg，0.08mmol)，然后加入NMO(0.39g，3.32mmol)，将该反应混合物在RT剧烈搅拌18h。然后加入Na2S2O5(4g，21.06mmol)，用DCM稀释该反应体系，再搅拌20min。通过C盐过滤得到的混合物，然后真空蒸发。将得到的残余物溶于THF(8mL)和水(8mL)，然后冷却至0℃，然后加入高碘酸钠(0.71g，3.32mmol)。将该反应混合物温热至RT，然后搅拌3h，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，然后用EtOAc萃取。用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用梯度50-70％EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为粉红色固体(0.56g)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.98min，m/z＝484[M+H]+
中间体10
(R)-5-(4-氰基-2-羟基甲基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体9(273mg，0.57mmol)溶于MeOH(5mL)，加入硼氢化钠(26mg，0.68mmol)，将该反应体系在RT搅拌2h。真空蒸发该混合物，使残余物分配在EtOAc与水之间，分离各相。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。将得到的残余物与Et2O一起研磨，过滤，采集固体，得到标题化合物，为黄白色固体(184mg)。
LC-MS(方法2)：Rt＝3.24min，m/z＝486[M+H]+
中间体11
(R)-5-(2-溴甲基-4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体10(约0.1mmol)溶于DCM(1mL)，将该溶液冷却至0℃。加入四溴化碳(40mg，0.12mmol)，然后加入三苯膦(29mg，0.11mmol)，将该反应体系在RT搅拌。5h后，再加入部分四溴化碳(53mg，0.16mmol)和三苯膦(42mg，0.16mmol)，在RT持续搅拌16h。用DCM稀释该反应混合物，用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用梯度50-80％EtOAc的环己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(19mg)。
LC-MS(方法1)：Rt＝3.12min，m/z＝548[M+H]+
中间体12
二甲基-噻唑-4-基甲胺
用乙酸(505μL，8.85mmol)和二甲胺(2M的THF溶液，4.42mL，8.85mmol)处理1,3-噻唑-4-二甲醛(0.50g，4.42mmol)在DCM(45mL)中的溶液，搅拌2h。加入三乙酰氧基脾硼氢化钠(1.88g，8.85mmol)，将该混合物搅拌过夜。通过倾入包含一些1N NaOH的饱和NaHCO3水溶液达到pH 9使反应停止，萃取入EtOAc。用盐水洗涤有机萃取物，干燥，真空浓缩。得到黄色残余物。通过色谱法纯化，用0-10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为琥珀色油状物(280mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.77(1H，d，J＝2.0Hz)，7.18(1H，m)，3.66(2H，s)，2.30(6H，s)。
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-噻唑-4-基甲基-铵(实施例1)
将中间体12(153mg，1.08mmol)加入到大微波瓶中包含的中间体11(100mg，0.18mmol)在MeCN(0.3mL)中的溶液中。密封，在50℃加热18h，同时搅拌。真空除去溶剂，用EtOAc稀释粗产物，萃取入水。用EtOAc洗涤水性萃取物，然后真空浓缩。通过MDAP纯化得到的残余物，得到标题化合物，为白色固体(74mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.46min，m/z＝610.2[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.53(1H，bs)，9.32(1H，s)，8.44(1.5H，s,甲酸盐)，8.25-8.14(2H，m)，8.11(1H，bs)，8.05-8.00(1H，m)，7.95-7.79(4H，m)，6.53(1H，s)，5.25-5.08(2H，m)，4.98(2H，s)，3.51(3H，s)，3.26-3.11(6H，m)，2.07(3H，s)。
实施例2
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-铵
中间体13
二甲基-(1-甲基)-1H-咪唑-4-基甲基)-胺
用乙酸(738μL，12.90mmol)和二甲胺(2M的THF溶液，6.45mL，12.90mmol)处理1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(0.71g，6.45mmol)在THF(60mL)中的溶液，搅拌2h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.74g，12.90mmol)，将该混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释该反应体系，倾入饱和NaHCO3水溶液。真空浓缩水相，将得到的残余物混悬于MeOH-DCM。过滤，真空浓缩。采用SCX-2柱纯化粗产物，真空浓缩相关的洗脱液，得到残余物，再通过色谱法纯化，用0-10％(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为琥珀色油状物(340mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.44(1H，s)，6.91(1H，s)，3.60(3H，s)，3.24(2H，s)，2.11(6H，s)。
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-铵(实施例2)
采用与实施例1类似的方法由中间体11(100mg，0.18mmol)制备标题化合物。在MDAP纯化后得到标题化合物，为白色固体(43mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.28min，m/z＝607.3[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.25(1H，非常bs)，8.38(1.9H，s,甲酸盐)，8.29-8.25(1H，m)，8.11(1H，bs)，8.04-7.99(1H，m)，7.95-7.87(2H，m)，7.87-7.77(3H，m)，7.47(1H，s)，6.54(1H，s)，5.16-5.02(2H，m)，4.71-4.61(3H，s)，3.72(2H，s，被掩蔽)，3.51(3H，s)，3.12(3H，s)，3.10(3H，s)，2.07(3H，s)。
实施例3
中间体14
(R)-5-[2-(2-叔丁氧基-乙烯基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
向高压反应器中装入中间体7(10g，18.72mmol)、2-甲基-2-乙烯氧基-丙烷(6.55g，65.50mmol)、四氟硼酸三-叔丁基磷鎓(540mg，1.86mmol)、Herrmann-Beller催化剂(反式-二(μ-乙酸)双(0-二-邻-甲苯基-膦基)苄基)二钯(II))(880mg，0.94mmol)，1,2,2,6,6-五甲基哌啶(11.5g，74.20mmol)的混合物。加入四甘醇(140mL)，在氩气气氛中给得到的溶液脱气。然后将该混合物在150℃加热1h。冷却该混合物，用EtOAc和10％柠檬酸水溶液稀释，用水和盐水洗涤有机萃取物，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用25-75％EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为[3:1]的E/Z异构体混合物，为黄色泡沫体(7.95g)。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.87min，m/z＝554.2[M+H]+
中间体15
(R)-5-[4-氰基-2-(2-羟基-乙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
采用盐/冰浴将中间体14(5.83g，10.53mmol)和水(568μL，31.59mmol)在DCM(50mL)中的溶液冷却至-10℃，通过滴加TFA(4.03mL，52.66mmol)处理。在-10℃搅拌1h45min后，用碳酸钾水溶液(1g/mL，30mL)处理得到的溶液。然后一次加入硼氢化钠(2g，52.9mmol)，然后加入MeOH(8mL)。将该反应体系在-10℃搅拌15min，然后在RT搅拌2h。用水使反应停止，用DCM稀释。再用DCM萃取水相，用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用梯度0-5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫体(4.25g)。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.17min，m/z＝500.1[M+H]+
中间体16
(R)-5-[2-(2-溴-乙基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
采用与用于中间体11类似的方法由中间体15(0.30g，0.60mmol)制备标题化合物，得到期望的化合物，为白色固体(0.24g)。
LC-MS(方法4)：Rt＝3.83min，m/z＝562.1[M(79Br)+H]+
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-1-鎓(实施例3)
将中间体16(75mg，0.133mmol)和N-甲基-咪唑(160mL，2mmol)在乙腈(1mL)中的溶液在密封试管内在50℃加热20h。真空浓缩该反应混合物，在MDAP纯化后得到标题化合物，为白色固体(64mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.50min，m/z＝564.2[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.53(1H，bs)，9.11(1H，s)，8.38(1.9H，s,甲酸盐)，8.14(1H，bs)，7.93(2H，m)，7.83(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，m)，7.76(1H，dd，J＝8.1，1.6Hz)，7.74(1H，m)，7.70(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，d，J＝1.2Hz)，6.31(1H，s)，4.76(2H，m)，3.88(3H，s，被掩蔽)，3.81-3.71(1H，m，被掩蔽)，3.50(3H，s)，3.46(1H，m)2.16(3H，s)。
由中间体16和适当取代的碱性杂环、采用与实施例3中使用类似的方法制备下列实施例(碱性杂环是已知的或商购的)。在通过MDAP纯化和冻干后，得到标题化合物，为白色静电固体：
实施例6
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-吡啶-2-基甲基-铵
中间体17
(R)-5-(4-氰基-2-二甲基氨基甲基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
用中间体11(600mg，1.10mmol)处理搅拌的2M二甲胺在THF中的溶液(3mL)，将RXN在RT搅拌2h。真空浓缩该反应混合物，通过色谱法纯化得到的残余物，用0-6％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫体(408mg)。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.77min，m/z＝513.2[M+1]+
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-吡啶-2-基甲基-铵(实施例6)
将中间体17(150mg，0.29mmol)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(178mg，0.7mmol)和DIPEA(106mg，140μL，0.82mmol)的溶液在密封试管内溶于MeCN(2mL)，加热至50℃72h。冷却该反应体系，真空浓缩，通过反相HPLC、采用梯度5-95％(+0.1％甲酸)MeCN水溶液纯化，得到标题化合物，为白色静电固体(60mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.68min，m/z 604.1[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.55(1H，br s)，8.78-8.74(1H，m)，8.49(1H，s)，8.24(1H，d，J 1.7Hz)，8.11(1H，br s)，8.05-7.98(2H，m)，7.95-7.79(4H，m)，7.75-7.71(1H，d)，7.61-7.55(1H，m)，6.56(1H，s)，5.24(2H，s)，4.90(2H，s)，3.51(3H，s)，3.22(6H，d，J4.4Hz)，2.07(3H，s)。
实施例7
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-吡啶-2-基甲基-铵
中间体18
(R)-5-[4-氰基-2-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
用中间体16(7.5g，13.35mmol)的THF(10mL)溶液处理搅拌的2M二甲胺在THF中的溶液(40mL)，将RXN在RT搅拌2h。真空浓缩该反应混合物，然后分配在EtOAc(30mL)/水(30mL)之间，用EtOAc(30mL)反萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用0-8％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫体(5.50g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.37min，m/z＝527.2[M+1]+
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-吡啶-2-基甲基-铵(实施例7)
将中间体18(30mg，53μmmol)和2-溴甲基-吡啶(11.5mg，66μmol)在MeCN(1mL)中的混合物在密封试管内温热至50℃18h，然后真空浓缩。使粗产物分配在水与EtOAc之间，分离水层，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色静电固体(10mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)11.40(1H，s)，8.72(1H，dd)，8.54(1H，s)，8.13(1H，s)，8.02-7.91(3H，m)，7.87-7.80(2H，m)，7.78-7.69(3H，m)，7.58-7.54(1H，m)，6.36(1H，s)，4.76(2H，d)，4.11-4.02(1H，m)，3.90-3.81(1H，m)，3.75-3.53(2H，m)，3.51(3H，s)，3.26(3H，s)，3.24(3H，s)，2.17(3H，s)；
LC-MS(方法3)：Rt＝3.66min，m/z＝618.2[M]+
实施例8
溴化4-氰基-1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓
将中间体16(30mg，53μmmol)和4-氰基吡啶(17.5mg，160μmol)在MeCN(1mL)中的混合物在密封试管内温热至50℃18h，然后真空浓缩。使粗产物分配在水与EtOAc之间，分离水层，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色静电固体(10mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.63min，m/z＝586.1[M]+
可以由中间体18和适当取代的卤代甲基-杂环、采用与实施例7中使用类似的方法或由中间体16和包含适当取代的氮的杂环、采用与用于实施例8类似的方法制备下列实施例。可以按照MDAP系统或其它本领域技术人员公知的色谱纯化方法分类这些实施例：
生物学测定
在人中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)酶活性测定中，测试了本发明的化合物的效能。
HNE酶测定：
以100μl的总测定体积，在96-孔平板中进行测定。弹性蛋白酶(人白细胞弹性蛋白酶，Sigma E8140)的终浓度为0.00072U/mL。以100μM的终浓度使用肽底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Calbiochem#324740)。在测定缓冲液(0.05M Tris.HCl，0.1M NaCl，0.1MCaCl2，0.0005％brij-35，pH7.5)中的DMSO的终浓度为1％。通过加入酶，启动酶反应，并在25℃温育30分钟。温育以后，通过以50μg/孔的终浓度加入大豆胰蛋白酶抑制剂(SigmaT9003)，停止反应。使用380nm激发波长和460nm发射波长，使用Molecular Devices荧光平板读数器测量荧光。
进行对每种化合物的剂量响应，并将每个实验中化合物的效应表示为对照酶荧光的抑制百分比。绘制剂量响应曲线，并确定化合物效能(IC50)。在至少2个单独实验中试验化合物。
测试的实施例(本发明的代表)的IC50显示在下表中：
在上表中，如下指示HNE酶抑制(IC50值)：＞500nM‘+’；100-500nM‘++’；20-100nM‘+++’；＜20nM‘++++’。

Claims (16)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A、B和D独立地是CH或N；
R1选自：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-NR7R8(C1-C6)烷基-；
-(C2-C4)烯基；
-苯基(C1-C6)烷基-，其中该苯基环任选地被基团NR15R16(C1-C6)烷基-或被N+R15R16R17(C1-C6)烷基-取代；
--CH2(CH2)nOH；
--(CH2)nCONR5R6；
--(CH2)nSO2NR5R6；
-基团-CH2-(CH2)nNR5SO2R6；
--(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基；
--(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中该(C1-C4)烷基任选地被基团-NR15R16或-N+R15R16R17取代；
--SO2-苯基，其中该苯基环任选地被NR7R8(C1-C6)烷基-取代；和
-基团-(CH2)n-W，其中W是5-6-元杂芳基环，其任选地被基团-SO2(C1-C4)烷基取代；
n是1、2或3；
t是0、1、2或3；
r是0、1、2、3或4；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、NR16R15(C1-C6)烷基-和N+R17R15R16(C1-C6)烷基-；
R6是氢或(C1-C6)烷基；
R7选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基-、-SO2(C1-C4)烷基和NR16R15(C1-C6)烷基-；
R8是氢或(C1-C6)烷基；
或者，R7和R8与它们所连接的氮原子一起可以形成(C5-C7)杂环烷基环系，其任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或氧代基团取代；
R16是氢或(C1-C6)烷基；
R15是氢或(C1-C6)烷基；
R17是氢或(C1-C6)烷基；
R3是基团氰基或基团-C(O)-XR4；
X是选自-O-、-(CH2)-和-NH-的二价基团；
R4是选自如下的基团：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-式-[Alk1]-Z的基团，其中Alk1是(C1-C4)亚烷基基团，且Z是：
(iii)-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，其中(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基基团任选地被1-4个基团R35取代，所述基团R35独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或R9和R10与它们所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子，且其任选地被1-4个基团R35取代，所述基团R35独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或
(iv)-N+R11R12R13，其中R11、R12和R13各自独立地是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，其中该(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基基团任选地被1-4个基团R36取代，所述基团R36独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；或R11、R12和R13中的任意两个与它们所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子，且R11、R12和R13中的另一个是(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C6)环烷基，其中该单环(C5-C7)杂环、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基基团任选地被1-4个基团R36取代，所述基团R36独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；
-式-(CH2)q-[Q]-(CH2)pZ的基团，其中Z如上述所定义，q是0或1-3的整数，p是0或1-3的整数，且Q是选自-O-、亚苯基、(C5-C7)亚杂环烷基、(C3-C6)环烷基和亚吡啶基的二价基团，其中该亚苯基、(C5-C7)亚杂环烷基、(C3-C6)环烷基和亚吡啶基任选地被1-4个基团R37取代，所述基团R37独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；
R2选自
[或其异构体]
[或其异构体]
[或其C-连接的异构体]
[或其C-连接的异构体]
[或其C-连接的异构体]
j是0或1-4的整数；y是0或1-4的整数；
G是选自-O-、-(SO2)-、NR25、价键、C2-C6-亚烯基、C2-C6-亚炔基、(C3-C6)亚环烷基、单环或双环亚杂环烷基、-[CONR25]-和-[NR25CO]-的二价连接基；
R24是氢或(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个选自-OR31、-SO2R31、-CO2R31、-CONR31R32和-SO2NR31R32的基团取代；
R25是氢或(C1-C6)烷基；
R22选自：(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个基团(C3-C6)环烷基、苯基、苄基、CN、-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；(C3-C10)环烷基，其任选地被一个或多个基团-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；(C4-C7)杂环烷基，其任选地被一个或多个基团-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；芳基，其任选地被-OH取代；和杂芳基，其任选地被-OH取代；
R26和R27独立地是氢或(C1-C6)烷基；
或者，R22和R38与它们所连接的氮原子一起可以形成5-11-元饱和单环或双环杂环或杂芳族环系，其任选地被一个或多个基团(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、-OR28、卤素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR33R34、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基和三氟甲氧基取代；
R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34独立地是氢或(C1-C6)烷基；
R38是-H或1或2个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基；
或者，R38和R40，在它们为-(C1-C6)烷基时，连接形成6-元芳基环；
R39是-(C1-C6)烷基-杂芳基，其中该杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-CN、-C(＝O)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、-OR28、卤素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR33R34、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R40选自-CN、-(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基和-SO2NR24R25；
其中A、B和D中的仅两个可以同时为氮原子；
其中如果一个或多个基团N+R11R12R13-或N+R15R16R17-存在，则它们与药学上可接受的抗衡离子形成季盐；
其中如果存在于一个以上基团中，则基团R5-R38和n可以具有相同或不同的含义，且
条件是当R40是-(C1-C6)烷基时，那么两个R38取代基均为-(C1-C6)烷基。
2.如权利要求1中所要求保护的化合物，其中A是基团CH，B是基团CH，且D是基团CH。
3.如权利要求1或2任一项中所要求保护的化合物，其中R2是基团-[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R24R25R39。
4.如权利要求1或2任一项中所要求保护的化合物，其中R2是基团
5.如权利要求1-4任一项中所要求保护的化合物，其中R3是基团-C(O)-XR4。
6.如权利要求1-5任一项中所要求保护的化合物，其中X是二价基团-O-，且R4是(C1-C6)烷基。
7.如权利要求1-6任一项中所要求保护的化合物，其中R1是氢或基团-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基。
8.如权利要求1-7任一项中所要求保护的化合物，其选自
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-1-鎓；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-乙基-3H-咪唑-1-鎓；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-咪唑-1-鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-噻唑-4-基甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-吡啶-2-基甲基-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-吡啶-2-基甲基-铵；
溴化4-氰基-1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-吡啶-3-基甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-嘧啶-2-基甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-吡嗪-2-基甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1H-四唑-5-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1,3,4]噁二唑-2-基甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-2H吡唑-3-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1,2,4]噁二唑-3-基甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-二甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(5-甲基[1,3,4]噻二唑-2-基甲基)-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-噻唑-2-基甲基-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-二甲基-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-喹啉-8-基甲基-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-异喹啉-1-基甲基-二甲基-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-喹啉-5-基甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-铵；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-2,3-二甲基-3H-咪唑-1-鎓；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(3-羟基-丙基)-3H-咪唑-1-鎓；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-2-羟基甲基-3-甲基-3H-咪唑-1-鎓；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓；
溴化3-苄基-1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3H-咪唑-1-鎓；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-苯基-3H-咪唑-1-鎓；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(4-羟基-苯基)-3H-咪唑-1-鎓；
溴化2-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-异喹啉鎓；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-喹啉鎓；
及其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1-8任一项中所要求保护的化合物，其为式(I)'的化合物，其中碳(1)的绝对构型如下所示：
且，其中R1、R2、R3、B和A如对式(I)的化合物所定义。
10.权利要求1至9任一项中要求保护的化合物，其是药学上可接受的盐形式。
11.药物组合物，包含权利要求1至10任一项中要求保护的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
12.权利要求11中要求保护的药物组合物，其适用于口服给药或通过肺途径给药。
13.权利要求1至10任一项中要求保护的化合物，其用于治疗其中牵涉HNE的疾病或病症，或者用于制备用于治疗其中牵涉HNE的疾病或病症的药物。
14.治疗其中牵涉HNE的疾病或病症的方法，所述方法包括向罹患所述疾病的受试者施用有效量的权利要求1至10任一项中要求保护的化合物。
15.根据权利要求13的用途化合物或根据权利要求13的治疗方法，其中所述疾病或病症是慢性阻塞性肺病(COPD)，支气管扩张症，慢性支气管炎，肺纤维化，肺炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，肺气肿，吸烟-诱导的气肿或囊性纤维化。
16.根据权利要求13的用途化合物或根据权利要求14的治疗方法，其中所述疾病或病症是哮喘，鼻炎，银屑病，特应性皮炎，非特应性皮炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎，或肠易激病。
CN201480068154.2A 2013-12-16 2014-12-12 作为人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍生物 Pending CN105873933A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13197370 2013-12-16
EP13197370.3 2013-12-16
EP14172174.6 2014-06-12
EP14172174 2014-06-12
PCT/EP2014/077608 WO2015091281A1 (en) 2013-12-16 2014-12-12 Tetrahydrotriazolopyrimidine derivatives as human neutrophil elastase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105873933A true CN105873933A (zh) 2016-08-17

Family

ID=52232156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480068154.2A Pending CN105873933A (zh) 2013-12-16 2014-12-12 作为人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍生物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9573955B2 (zh)
EP (1) EP3083626B1 (zh)
KR (1) KR20160097227A (zh)
CN (1) CN105873933A (zh)
CA (1) CA2933725A1 (zh)
RU (1) RU2016123379A (zh)
TW (1) TW201609733A (zh)
WO (1) WO2015091281A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9487528B2 (en) 2014-06-09 2016-11-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds
AR106958A1 (es) 2015-12-14 2018-03-07 Chiesi Farm Spa Derivados de tetrahidrotriazolopirimidina útiles como inhibidores de hne
AR108609A1 (es) 2016-05-31 2018-09-05 Chiesi Farm Spa Derivados de imidazolona y pirazolona como inhibidores de la elastasa de neutrófilos humana (hne)
EP3464268B1 (en) 2016-05-31 2020-03-11 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Novel compounds
US9802919B1 (en) 2016-05-31 2017-10-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds
CN114650819A (zh) 2019-09-17 2022-06-21 美莱奥生物制药第四有限公司 用于治疗移植物排斥、闭塞性细支气管炎综合征和移植物抗宿主病的阿维来司他
IL297211A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Mereo Biopharma 4 Ltd Methods involving the neutrophil elastase inhibitor albalstat for the treatment of respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency
AU2022373971A1 (en) 2021-10-20 2024-04-04 Mereo Biopharma 4 Limited Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006031314A1 (de) * 2006-07-01 2008-01-03 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Verwendung von 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hyptertonie
WO2011110858A1 (en) * 2010-03-12 2011-09-15 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Pyrimidine derivatives and their use in the treatment of respiratory diseases such as copd
CN102858773A (zh) * 2010-03-12 2013-01-02 奇斯药制品公司 嘧啶衍生物及其在治疗呼吸系统疾病比如copd中的用途
WO2013037809A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Tetrahydrotriazolopyrimidine derivatives as human neutrophil elastase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US8198288B2 (en) 2006-05-04 2012-06-12 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use in therapy
BRPI0711169A2 (pt) 2006-05-04 2011-08-23 Argenta Discovery Ltd tetrahidropirrolopiridinadionas e seu uso como inibidores de elastase neutrófilo humano
IN2015DN00202A (zh) 2012-07-12 2015-06-12 Chiesi Farma Spa
DK2935274T3 (en) * 2012-12-18 2018-11-26 Chiesi Farm Spa 3-OXO-2,3,5,8-TETRAHYDRO- [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-A] PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF AIR TRACT

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006031314A1 (de) * 2006-07-01 2008-01-03 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Verwendung von 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hyptertonie
WO2011110858A1 (en) * 2010-03-12 2011-09-15 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Pyrimidine derivatives and their use in the treatment of respiratory diseases such as copd
CN102858773A (zh) * 2010-03-12 2013-01-02 奇斯药制品公司 嘧啶衍生物及其在治疗呼吸系统疾病比如copd中的用途
WO2013037809A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Tetrahydrotriazolopyrimidine derivatives as human neutrophil elastase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160097227A (ko) 2016-08-17
RU2016123379A (ru) 2017-12-19
EP3083626A1 (en) 2016-10-26
CA2933725A1 (en) 2015-06-25
US9573955B2 (en) 2017-02-21
EP3083626B1 (en) 2017-10-25
US20150166548A1 (en) 2015-06-18
TW201609733A (zh) 2016-03-16
WO2015091281A1 (en) 2015-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105873933A (zh) 作为人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍生物
CN104870449B (zh) 化合物
CN103827117B (zh) 作为人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍生物
CN102203101A (zh) 作为p38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物
TW201808934A (zh) 新穎化合物
CN107108577A (zh) 新的化合物
EP3464269B1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of a hne related disease
CN106459054A (zh) 新的化合物
CN106459065A (zh) 四氢三唑并嘧啶衍生物、含有它的药物组合物及其用途
EP3464268A1 (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1226726

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20190215

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1226726

Country of ref document: HK