KR20150027154A - 타이모퀴논을 함유하는 캡슐 - Google Patents

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스테판 이데브
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로니 슈바이케르트
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 타이모퀴논(THQ)을 함유하는 약제, 기능성 식품 또는 식품 보충물을 위한 안정한 캡슐 제형에 관한 것이고, 이는 캡슐의 보관 수명 동안 THQ의 유의한 손실 없이 실온에서 저장될 수 있다. 바람직한 캡슐은 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 셸을 갖고 합성 형태의 추가 활성 성분으로서, 또는 식물 추출물의 부분으로서 카바크롤을 함유할 수 있다. 임의적으로, 캡슐은 증점제를 함유할 수 있다.

Description

타이모퀴논을 함유하는 캡슐{CAPSULES CONTAINING THYMOQUINONE}
본 발명은 활성 성분으로서, 바람직하게는 오레가노 추출물의 성분으로서의 타이모퀴논(THQ)을 함유하는 약제, 기능성 식품 또는 식품 보충물을 위한 안정한 캡슐 제형에 관한 것이고, 이는 캡슐의 보관 수명 동안 THQ의 유의한 손실 없이 실온에서 저장될 수 있다. 바람직한 캡슐은 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 셸을 갖고 합성 형태의 추가 활성 성분으로서, 또는 식물 추출물의 부분으로서 카바크롤을 함유할 수 있다. 임의적으로, 캡슐은 점도제를 함유할 수 있다.
캡슐은 경질 또는 연질 셸(shell)로 구축되고 하나 이상의 활성 성분의 단일 용량을 함유한다. 캡슐은 주로 경구 투여를 위해 의도되고, 분말, 펠렛 또는 마이크로정제를 위한 용기로서 작용한다. 또한, 캡슐은 액체 또는 반고체 제형을 개선된 함량 균일성 및 정확한 복용량으로 형성된 고체 단일 단위 복용량으로 변형시킬 수 있다. 캡슐 셸은 맛 또는 냄새 차폐에 적합하다. 더욱이, 캡슐 셸은 산소 및 광에 대한 보호를 제공하는 것을 통해 충전물의 안정성을 향상시킬 수 있다. 캡슐은 다양한 형태 및 크기로 이용가능하다. 캡슐은 편안하고 편리한 투여를 보장하는 매끄러운 표면을 갖는다.
미국 약전 및 유럽 약전은 경질 캡슐, 연질 캡슐 및 개질된-방출 캡슐을 구별한다.
경질 캡슐은 함께 맞는 2개의 조립식 원통형 부분(몸체 및 캡)을 갖는다. 각 부분의 한쪽 말단은 원형이고 폐쇄되고, 다른 쪽은 개방된다. 경질 캡슐은 통상적으로 고체 물질(예를 들면, 분말 또는 과립)로 채워지는 반면, 더 작은 규모의 제조에서, 액체 또는 반고체가 캡슐화될 수 있다.
연질 캡슐은 통상적으로 액체 또는 반고체 충전물을 함유하고, 통상적으로 긴타원형 또는 타원형이다. 연질 캡슐은 회전 다이 공정을 통해 한 방향으로 형성되고, 충전되고, 밀봉된다. 이 기술은 일반적으로 대량의 물질을 필요로 한다. 따라서, 연질 캡슐 제조는 실험실 규모에서 수행하기에 어렵다.
젤라틴은 용액으로부터 겔로 온도에 의해 적용된 가역 상 변화를 수행하는 무미, 무취한 수용성 물질이다. 이러한 특징은 경질 캡슐에 대한 원재료로서 젤라티의 이용을 촉진한다. 그러나, 젤라틴은 이 적용에서 젤라틴의 사용을 제한하는 약간의 결점이 있다: 이의 흡습성, 비교적 높은 수분 함량의 젤라틴 캡슐(13 내지 16%) 및 가교 결합하는 경향. 더욱이, 젤라틴은 종교적, 문화적 또는 식이 고려사항(채식주의자, 제한된 식이요법의 환자 또는 건강한 생활습관), 및 해면양뇌증(BSE)을 전염시킬 위험으로 인해 문제가 있을 수 있다.
젤라틴은 종종 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 또는 풀루란에 의해 대체되어 무동물성 또는 순식물성 캡슐을 제조할 수 있다. HPMC는 가교 결합에 내성인 것으로 간주된 식물-유래의 무취 및 무미 중합체이다. HPMC 캡슐은 적은 수분 함량(2 내지 5%)을 갖고 있으므로, 젤라틴 보다 수분 민감한 제형에 더욱 적합하다. 그러나, HPMC 코팅물과 항산화 폴리페놀 활성(예를 들면, 식물 추출물, 예컨대 녹차에 존재함)의 상호작용이 관찰되었다.
풀루란은 전분 발효를 통해 생성된 천연 수용성 다당류이다. 풀루란 필름의 낮은 산소 투과성은 캡슐화된 산화-민감성 성분의 보호를 강화한다.
오레가노 추출물의 이점은 예를 들면, 국제특허출원공개 제 08/017484 호(디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.(DSM IP Assets, B.V))에 기재되어 있다. 오레가노 추출물은 카바크롤(CRV) 및 타이모퀴논(THQ)을 포함하는 다수의 활성 성분을 함유한다. 카바크롤은 다양한 제형에서 비교적 안정한 분자인 반면, THQ는 그렇지 않고, 오레가노 추출물이 통상적으로 제형화되는 경우, THQ는 빠르게 분해된다.
국제특허출원공개 제 09/150179 호(디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.)는 다가불포화 지방산(PUFA) 및 이의 에틸 에스터(PUFA EE)를 사용하여 다양한 캡슐에서 사용하기 위한 오레가노 추출물을 안정화시킨다. PUFA/PUFA EE는 추출물의 왁스 침전을 방지하고, 따라서 전체로서 추출물을 안정화시키지만, PUFA는 분해로부터 THQ를 보호하지 않는다.
국제특허출원공개 제 10/094761 호(디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.)는 오레가노 추출물, 트라이실글리세롤(듀켁스(DURKEX) 200), 및 포스파티딜콜린을 함유하는 캡슐(리캡스(LiCaps))을 기재한다. 이러한 캡슐은 4℃에서 저장되어 THQ의 분해를 방지하고, 따라서 실온에서 저장하기에 적합하지 않다.
시판중인 오레가노 추출물 캡슐의 수많은 예가 있다. 그러나, 이들은 실질적인 양의 THQ를 함유하지 않고, 따라서 수용체는 오레가노 추출물의 완전 이점을 수용하지 못한다. 캡슐 충전물에 존재하는 THQ를 보존하고, 실온에서 저장될 수 있는 캡슐을 갖는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따르면, THQ의 안정성은 하기를 포함하는 기능성 식품 또는 약제 캡슐 중 실온에서 유지될 수 있음이 밝혀졌다:
a) 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 풀루란 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 셸;
b) 2 중량% 이상의 타이모퀴논(THQ), 바람직하게는 2 내지 8 중량%의 타이모퀴논을 포함하는 충전 조성물;
c) 중쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 식용 목랍; 식물성유(예를 들면, 올리브유, 팜유, 해바라기유, 옥수수유, 대두유, 호마유, 또는 쌀겨유), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 희석제; 및
d) 포스파티딜콜린이 아니고, 또한 셸이 플루란 또는 젤라틴인 경우 포스파티딜콜린/레시틴을 포함하지 않는 증점제.
바람직한 실시양태에서, THQ는 다른 활성 성분, 예컨대 카바크롤(CRV)과 조합하여 존재한다. 상기 성분은 식물 추출물, 특히 오레가노 추출물에 존재할 수 있다.
본 발명의 중요한 일 양상은 캡슐이 캡슐의 보관 수명에 걸쳐서 실온에서 저장될 수 있고 THQ가 여전히 존재하는 것이다. 이전의 오레가노 추출물 캡슐은 실온에서 저장되고, THQ는 빠르게 분해되고, 캡슐에 전혀 존재하지 않는 경우, 오직 유의하게 감소된 양(즉, 1 중량% 미만)으로 존재한다. 본 발명에 따르면, THQ는 캡슐의 보관 수명에 대하여 2 중량% 이상의 양으로 존재한다. 기능성 식품의 "보관 수명"은 전형적으로 제조일로부터 2년이고, 일반적으로 포장에 나타낸다. 따라서, 본 발명에서, 캡슐은 THQ가 실온에서 저장된 경우 제조일 후 적어도 2년 동안 2 중량% 이상의 양으로 존재하는 오레가노 추출물을 함유한다.
도 1은 저장 동안 젤라틴 캡슐 중 THQ의 안정성을 나타내는 그래프를 제시한다. 도 1a는 25℃/60% 상대 습도(RH)에서 THQ의 안정성, 도 1b는 40℃/75% RH에서 THQ의 안정성이다.
도 2는 저장 동안 젤라틴 캡슐 중 CRV의 안정성을 나타내는 그래프를 제시한다. 도 2a는 25℃/60% RH에서 CRV의 안정성이고, 도 2b는 40℃/75% RH에서 CRV의 안정성이다.
도 3은 저장 동안 HPMC 캡슐 중 THQ의 안정성을 나타내는 그래프를 제시한다. 도 3a는 25℃/60% RH에서 THQ의 안정성이고, 도 3b는 40℃/75% RH에서 THQ의 안정성이다.
도 4는 저장 동안 HPMC 캡슐 중 CRV의 안정성을 나타내는 그래프를 제시한다. 도 4a는 25℃/60% RH에서 CRV의 안정성이고, 도 4b는 40℃/75% RH에서 CRV의 안정성이다.
도 5는 저장 동안 풀루란 캡슐 중 THQ의 안정성을 나타내는 그래프를 제시한다. 도 5a는 25℃/60% RH에서 THQ의 안정성이고, 도 5b는 40℃/75% RH에서 THQ의 안정성이다.
도 6은 저장 동안 풀루란 캡슐 중 CRV의 안정성을 나타내는 그래프를 제시한다. 도 6a는 25℃/60% RH에서 CRV의 안정성이고, 도 6b는 40℃/75% RH에서 CRV의 안정성이다.
THQ 를 함유하는 오레가노 추출물
식물 추출물이 THQ의 공급원인 경우, 오레가노 추출물이 바람직하다. "오레가노 추출물"은 추출가능한 화합물, 특히 휘발성 화합물의 농축 형태의 오리가눔(Origanum) 속, 예컨대 오리가눔 불가레(Origanum vulgare) 또는 오리가눔 미누티플로레스(Origanum minutiflores) 및 타이무스(Thymus) 속, 예컨대 타이무스 불가리스(Thymus vulgaris)에 속하는 식물(전체 식물 또는 이의 부분)로부터의 임의의 기원일 수 있다. 용어 "오레가노"로 나타낸 오리가눔 속으로부터의 식물의 추가 예는 오리가눔 마조라나(Origanum majorana), 오리가눔 딕타무스(Origanum dictamus), 오리가눔 크레티쿰(Origanum creticum), 오리가눔 엑스 마조리쿰(Origanum x majoricum), 오리가눔 아우레움(Origanum aureum ), 오리가눔 콤팍투스(Origanum compactus), 오리가눔 사이리아카(Origanum syriaca ), 오리가눔 타이탄툼(Origanum tytthantum), 오리가눔 헤라클레오티쿰(Origanum heracleoticum), 오리가눔 마이르내움(Origanum smyrnaeum) 및 오리가눔 바이렌스(Origanum virens)이다. 용어 "오레가노"로 나타낸 타이무스 속으로부터의 식물의 추가 예는 타이무스 헤르부스-바로나(Thymus herbus - barona), 타이무스 시트리오도루스(Thymus citriodorus), 타이무스 마스티키아나(Thymus mastichiana), 타이무스 풀레지오이데스(Thymus pulegioides), 타이무스 세르필룸(Thymus serpyllum), 타이무스 팔라시아누스(Thymus pallasianus) 및 타이무스 프래콕스(Thymus praecox)이다. 농축물은 여전히 이들이 없이 추출에 사용된 용매를 함유할 수 있거나, 특정한 담체 물질에 전달될 수 있다. 추출물은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들면, (a) 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 다이에틸에터, n-헥산, 메틸렌 클로라이드와 같은 용매를 사용하거나, 이산화탄소(순수하거나 다른 용매, 예컨대 알코올과 혼합됨) 또는 산화이질소와 같은 초임계 유체를 사용하는 추출, (b) 정유를 수득하기 위한 수증류, 또는 (c) 질소와 같은 뜨거운 기체를 사용하는 추출/증류에 따라 수득될 수 있다.
바람직하게는 오레가노 추출물은 초임계 이산화탄소를 사용하는 추출에 의해 수득된 것이 사용된다. 상기 추출물은, 추출물이 임의의 유기를 함유하지 않고, 단백질 및 중금속이 없다는 장점이 있다. 필요한 경우, 초임계 이산화탄소를 사용하는 추출은 제 2 초임계 유체 CO2-추출 단계에 따라 왁스를 제거하고 선택적으로 휘발성을 강화한다.
오레가노 추출물 또는 이의 휘발성 성분은 천연, 합성 또는 혼합된(즉, 부분적으로 천연, 부분적으로 합성) 기원일 수 있는 바, 이들은 식물의 추출 및 분별에 의해 수득되는 것을 제외하고 화학적으로 합성될 수 있고, 필요한 경우 임의의 목적 양으로 함께 혼합될 수 있다. 이들은 임의의 목적 순도 및 농도, 예를 들면, 낮은 농도, 예컨대, 10%(w/w) 이하, 또는 거의 100%(w/w) 이하에서 이를 함유하는 용액으로서 제조되고 사용될 수 있다.
높은 비의 하나 이상의 이의 휘발성 성분을 함유하는 오레가노 추출물이 바람직하다. 추출물의 총 중량을 기준으로 상기 언급된 바와 같이 총 70 중량% 이상의 휘발성 성분을 함유하는 오레가노 추출물이 더욱 바람직하다. 완전 천연 오레가노 추출물은 이의 하나 이상의 특정한 휘발성 성분으로 강화될 수 있다.
2 중량% 이상의 타이모퀴논, 바람직하게는 2 내지 8 중량%의 타이모퀴논을 포함하는 오레가노 추출물이 바람직하다.
본 발명과 관련하여, 또한 바람직한 오레가노 추출물은, 추출물이 상기와 같이 2 중량% 이상, 바람직하게는 2 내지 8 중량%의 THQ를 포함하도록 또한 CRV를 포함하는 것이고, 또한, 오레가노 추출물은 30 중량% 이상, 바람직하게는 50 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 60 중량% 이상, 가장 바람직하게는 65 중량% 이상의 카바크롤을 포함한다.
다른 바람직한 오레가노 추출물은 오레가노 추출물의 중량을 기준으로, 50 중량% 이상의 카바크롤 및 2 내지 25 중량%의 타이모퀴논을 포함하고, 더욱 바람직하게는 오레가노 추출물은 55 중량% 이상의 카바크롤 및 2 중량% 이상의 타이모퀴논을 포함하고, 더욱 더 바람직하게는 오레가노 추출물은 60 중량% 이상의 카바크롤 및 2 중량% 이상의 타이모퀴논을 포함하고, 가장 바람직하게는 오레가노 추출물은 65 중량% 이상의 카바크롤 및 2 내지 8 중량%의 타이모퀴논을 포함한다.
캡슐 셸
캡슐 셸은 HPMC, 풀루란 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면, 캡슐 셸이 풀루란 또는 젤라틴이고, 증점제가 포스파티딜콜린 또는 레시틴인 경우, THQ가 불안정함이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따라, 캡슐 셸은 다음과 같을 수 있다:
a) HPMC이고 임의의 증점제와 함께 사용될 수 있거나;
b) 풀루란이되, 증점제가 포스파티딜콜린 또는 레시틴이 아니거나;
c) 젤라틴이되, 증점제가 포스파티딜콜린 또는 레시틴이 아니다.
바람직한 실시양태에서, 캡슐은 하기를 포함한다:
a) HPMC 셸;
b) 2 중량% 이상의 THQ, 바람직하게는 2 내지 8 중량%의 THQ를 포함하고, 또한 50 중량% 이상의 CRV, 바람직하게는 60 중량% 이상의 CRV를 포함하는 오레가노 추출물;
c) 중쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 식용 목랍; 식물성유(예를 들면, 올리브유, 팜유, 해바라기유, 옥수수유, 대두유, 호마유, 또는 쌀겨유), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 희석제; 및
d) 증점제.
희석제
순수한 오레가노 추출물은 적합한 부형제와 혼합되지 않고 캡슐에 충전되지 않아야하므로, 이는 저장 동안 고 농도에서 캡슐 무결성을 손상시킬 수 있다. 적합한 희석제는 중쇄 트라이글리세라이드, 바람직하게는 올레산, 식용 목랍; 식물성유(예를 들면, 올리브유, 팜유, 해바라기유, 옥수수유, 대두유, 호마유, 또는 쌀겨유)를 포함한다. 희석제의 농도는 사용된 특정한 오레가노 추출물에 따라 달라질 수 있고, 캡슐 셸이 온전하게 남아있는지 확인하기에 충분하고, 이는 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 캡슐 셸은 바람직하게는 50 w/w% 이상, 더욱 바람직하게는 50 내지 60 w/w% 이상 존재한다. 일부 조성물에서 캡슐 셸은 58 w/w%이다.
증점제
점도 개질제는 고속장비에서 정확한 약물주입 및 채움을 위한 충전물의 점도를 조정하기 위해 필요할 수 있다. 따라서, 점도 개질제는 캡슐 충전물의 바람직한 성분이다. 풀루란 및 포스파티딜콜린 또는 레시틴의 조합이 THQ 안정성에 악영향을 주기 때문에, 상기 조합은 사용되지 않아야 한다. 유사하게, 젤라틴 및 포스파티딜콜린 또는 레시틴의 조합은 또한 THQ 안정성에 악영향을 주고, 따라서 상기 조합은 사용되지 않아야 한다. 공지된 점도 강화제는 실리쿰 다이옥사이드, 스테아르산, 세토스테아릴, 세틸 및 스테아릴 알코올, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 여러 부분적으로 또는 완전히 수소화된 글리세라이드 및 지방산 에스터를 포함한다.
바람직한 캡슐에서, 점도 강화제는 실리쿰 다이옥사이드이다.
캡슐이 불투명하거나 착색되어 광 분해로부터 보호되는 것이 또한 바람직하다.
본 발명에 따른 캡슐은 표준 방법으로 조립될 수 있다. 액체 또는 반고체를 함유하는 경질 캡슐은 누출을 막기 위해 연속적으로 채워지고 밀봉되야 한다. 캡슐 밀봉을 위해 통상적으로 사용된 2가지 산업 방식은 밴딩 및 분무 밀봉이다. 밴딩 동안, 중합체 밴드(예를 들면, 젤라틴 또는 HPMC)는 캡슐의 몸체와 뚜껑 사이에 중첩되게 사용되는 반면, 하이드로알코올 용액은 뚜껑의 표면 위에 분무되어 분무 밀봉 동안 2개의 분절이 함께 붙도록 사용된다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제시된다.
실시예
실시예 1
1. 재료 및 방법
오레가노 추출물에 함유된 THQ 및 CRV의 화학적 안정성에 대한 조성물의 영향, 캡슐 물질 및 저장 조건을 연구하기 위해 오레가노 추출물(오레비다(Orevida: 등록상표), 플라벡스(FLAVEX)에서 입수)을 상이한 조성물에서 저장 동안 모니터하였다. THQ의 광화학 분해는 불투명한/착색된 캡슐을 사용하여 방지하였다. 또한, 캡슐의 분해 시간을 시험하여 장기적인 캡슐 분해를 야기할 수 있는 비수용성 착체의 형성을 야기하는 캡슐 셸과 THQ 또는 CARV의 가능한 상호작용에 관한 정보를 수득하였다.
1.1 캡슐 충전물의 조성 및 캡슐 셸의 유형
THQ는 광-민감성이므로, 광 분해는 불투명한/착색된 캡슐을 사용하여 방지ㅎ하였, 크기는 0.91 mL의 캡슐 부피에 상응한다. 상기 언급된 캡슐 크기 및 조성 1(표 1의 엔트리 1 참조)은 국제특허출원공개 제 10/094761 호에 기재된 첫번째 인간 연구에 사용된(및 비교를 위해 사용된) 캡슐의 것과 동일하다.
종래 연구는 THQ의 분해가 추출물을 희석하거나 이의 점도를 증가시킴으로써 방지될 수 있음을 나타내었다. 따라서, 실리쿰 다이옥사이드(에어로실(AEROSIL) 200) 또는 포스파티딜콜린(에피쿠론(PIKURON) 135 F IP: 분별된 대두 레시틴 및 강화된 포스파티딜콜린 함량을 갖는 대두유)을 점도 강화제로서 사용하였다. 조성물의 점도는 점도 강화제 없이 25℃에서 약 25 mPas인 반면, 실리쿰 다이옥사이드 또는 포스파티딜콜린을 첨가하여 52 내지 55 mPas 이하까지 점도를 증가시켰다(표 1에 포함된 양을 첨가함).
중쇄 트라이글리세라이드(MCT)를 희석제로서 이용하였다.
Figure pct00001
오레가노 추출물의 호환성을 경질 젤라틴 캡슐(코니-스냅(Coni-Snap: 등록상표)), HPMC 캡슐(Vcaps: 등록상표) 및 풀루란 캡슐(NPcaps: 상표)에서 시험하였다. Vcaps(등록상표) 및 NPcaps(상표)는 무동물성, 무방부제, 무글루텐, 비GMO 및 GRAS로 공표되었다. 게다가, 코셔(Kosher) 및 할랄(Halal) 인증서를 둘다 보유한다. 모든 캡슐 상표는 캡슈겔(Capsugel, 벨기에 보르넴 소재)에서 제공되었다.
이 연구에서 제조된 캡슐을 에펜도르프 마이크로피펫을 사용하여 수동으로 채웠고, 통상적인 기술을 사용하여 캡슐 밴딩을 수행하였다.
실시예 2
캡슐 분해
37℃에서 탈염수(900 mL) 중에서 DISI-1 분해 시험기(챨스 아이치 아게 파마 프뤼프테크니크(Charles Ischi AG Pharma Prueftechnik), 스위스 주크빌 소재)를 사용하여 분해 시간을 측정하였다. 6개의 평행 측정을 수행하였다. USP <2040>에 설정된 분해 시간의 상한치는 경질 셸 캡슐 동안 30 분이다.
실시예 3
안정성 연구
36 개월 동안 장기간 안정성 연구를 수행하였다. 가속된 안정성 연구를 40℃/75% 상대 습도(RH)에서 6 개월 동안 수행하였다. THQ 및 CARV의 보유율을 측정하고 모니터하였다.
HPLC-UV로 카바크롤 및 타이모퀴논의 정량화를 수행하였다. THF/메탄올로 추출한 후, 구배 방법을 적용하여 CARV 및 THQ를 RP-HPLC-UV에 의해 분석하였다. 검출 파장을 THQ에 대하여 254 nm 및 CARV에 대하여 275 nm로 설정하였다. 외부 표준 교정을 사용하여 정량화를 수행하였다. 각각의 배치의 10개 캡슐을 분석하여 초기 분석 및 함량 균일성을 측정하였다. 안정성에 대하여 추가로, 각각의 배치의 2개 캡슐을 각각의 시점에서 분석하였다.
액체-충전된 경질 젤라틴 캡슐에서 THQ 및 CARV 의 안정성
도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, THQ는 경질 젤라틴 캡슐에 충전된 3개 조성물 중 2개에서 우수한 안정성을 나타낸다. THQ 함량에서 유의한 감소는 이미 가속된 연구(40℃)에서 1개월 저장 후 조성물 1에서 관찰될 수 있다. 이 발견을 장기간 안정성 결과로 확인하였다. 표 2에 열거된 바와 같이, 캡슐 제형 1은 점도 강화제로서 포스파티딜콜린을 함유하였다.
본 발명의 결과는, 포스파티딜콜린이 저장 동안 THQ의 화학적 분해를 촉진하기 때문에 오레가노 추출물과 양립할 수 없음을 나타낸다. 조성물 1은 4℃에서 저장 동안 안정하므로, THQ와 포스파티딜콜린의 목적하지 않은 상호작용은 저온에서 방지될 수 있다고 가정하는 것이 합리적이다.
CAR은 저장 동안 모든 캡슐 제형에서 안정하였다(도 2).
Figure pct00002
액체-충전된 HPMC 캡슐에서 THQ 및 CVR 의 안정성
저장 동안(25℃/60% RH 및 40℃/75% RH) HPMC 캡슐 중 THQ의 안정성을 도 3에 나타내었다. 증가하는 THQ 함량은 HPMC 캡슐에 충전된 캡슐 제형에 대하여 측정될 수 있고, 이는 가속된 조건하에 3개월 저장 후 및 실온에서 6개월 저장 후 평형에 도달하는 것 같다(도 3).
이 현상을 HPMC 캡슐의 산소 투과성이 젤라틴 및 풀루란 캡슐의 산소 투과성보다 높다는 관찰에 의해 설명할 수 있다. 오레가노 추출물은 다중 성분 혼합물로서 간주될 수 있으므로, 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 이는 추출물 또는 소량의 CRV의 미량 성분이 저장 동안 산화를 통해 THQ로 전환될 수 있음을 나타낸다. 평형에 도달한 후, THQ의 화학적 분해는 포스파티딜콜린을 함유하는 조성물 1에서 명백해졌다. CRV는 HPMC 캡슐에서 우수한 안정성을 나타낸다(도 4).
액체-충전된 풀루란 캡슐 중 THQ 및 CRV 의 안정성
풀루란 캡슐 중 오레비다 오레가노 추출물로 생성된 안정성 결과는 젤라틴 캡슐에 대하여 관찰된 것과 유사하다. 포스파티딜콜린을 함유하는 캡슐 조성물은 또한 풀루란 캡슐에서 불량한 안정성을 나타낸다(도 5). 40℃에서 6개월 저장 후 측정된 낮은 CRV 보유는 장기간 안정성 연구에 의해 확인되지 않았다. CRV는 풀루란 캡슐에서도 안정할 것으로 보인다(도 6).
안정성 데이타에 기초하여, 오레가노 추출물이 특정 부형제와 혼합되고 희석된 캡슐 제형은, 캡슐 제형이 포스파티딜콜린 없이 제형화된 경우, 젤라틴, HPMC 및 풀루란 캡슐에서 우수한 안정성을 나타낸다.
실시예 4
분해 시간
젤라틴의 아미노 기(리신 잔기)는 통과 시간 및/또는 가속된 안정화 조건하에 알데하이드와 가교 결합하는 경향이 있다. 알데하이드는 정유, 특히 박하유의 주요 구성성분이다.
HPMC는 허브 추출물, 예컨대 녹차 추출물에서 종종 존재하는 항산화 폴리페놀 활성과 상호작용하는 것으로 보고되었다. 이러한 상호작용은 연장된 캡슐 분해를 야기하고, 결과적으로 용해 속도 및 정도를 지연시킨다.
오레비다 오레가노 추출물과 이 연구에서 사용된 캡슐 셸의 호환성을 시험하기 위해, 캡슐 제형의 분해 시간을 37℃에서 증류수(900 mL) 중에서 측정하였다.
Figure pct00003
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 분해 시간의 유의한 증가는 25℃/60% RH에서 저장된 캡슐에 대하여 관찰되지 않았다.
추출물이 충전 조성물에 강하게 희석되는 것을 주목해야 한다. 추출물의 농도는 총 충전물 중량에 비해 10 w/w% 미만이다. 캡슐 셸과 잠재적으로 반응할 수 있는 물질을 희석하는 것은 목적하지 않은 상호 작용의 확률을 감소시킬 수 있다.

Claims (13)

  1. a) 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 풀루란 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 셸(shell);
    b) 2 중량% 이상의 타이모퀴논(THQ), 바람직하게는 2 내지 8 중량%의 타이모퀴논을 포함하는 충전 조성물;
    c) 중쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 식용 목랍; 식물성유, 예를 들면, 올리브유, 팜유, 해바라기유, 옥수수유, 대두유, 호마유, 또는 쌀겨유, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 희석제; 및
    d) 포스파티딜콜린이 아니되, 셸이 풀루란 또는 젤라틴인 경우에는 포스파티딜콜린 또는 레시틴을 포함하지 않는 증점제
    를 포함하는 캡슐.
  2. 제 1 항에 있어서,
    THQ가 실온에서 안정한 캡슐.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    THQ가 식물 추출물에 존재하는 캡슐.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    THQ가 오레가노 추출물에 존재하는 캡슐.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    충전 조성물이 카바크롤(CRV)을 추가로 포함하는 캡슐.
  6. 제 5 항에 있어서,
    CRV가 30 중량% 이상, 바람직하게는 50 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 60 중량% 이상, 가장 바람직하게는 65 중량% 이상의 카바크롤인 캡슐.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    셸이 HPMC인 캡슐.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    희석제가 중쇄 트라이글리세라이드인 캡슐.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    증점제가 실리쿰 다이옥사이드인 캡슐.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 8 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    셸이 풀루란인 캡슐.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 8 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    셸이 젤라틴인 캡슐.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    불투명한 캡슐.
  13. 캡슐의 보관 수명 동안 실온에서 저장될 때 2 중량% 이상의 양으로 존재하는 THQ를 포함하는 오레가노 추출물을 포함하는 캡슐.
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