KR20150019822A - 개똥쑥 추출물을 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

개똥쑥 추출물을 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 개똥쑥 추출물을 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 상기 개똥쑥 추출물은 지방 생성 억제와 관련이 있는 AMPK의 활성을 높이며, 지방산 합성의 전사인자인 SREBP-1 및 FAS의 활성을 억제하는 효과가 있어, 체중, 간 무게, 피하지방, 혈중 글루코스 농도 등의 증가를 억제하고, 지방산, 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 합성을 억제하는 효과가 우수하여, 지방간 또는 비만의 치료제로서 용이하게 이용될 수 있다.

Description

개똥쑥 추출물을 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 {A composition comprising extract of Artemisia annua L. for preventing or treating fatty liver or obesity}
본 발명은 개똥쑥 추출물을 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
최근 경제 발전에 따른 생활 수준의 향상, 바쁜 생활 환경에 따른 운동 부족, 영양의 과잉 섭취 등으로 비만 인구가 급속히 늘고 있다. 우리나라의 비만(BMI>25) 인구 비율은 1995년 11.7%이던 것이 2008년 30.7%으로 증가되었으며, 고도 비만(BMI>30) 인구 비율은 1998년 2.3%에서 2008년 4.1%로 증가되어 전체적인 비만인구가 빠른 증가세를 보이고 있다. 비만은 에너지의 섭취와 소모의 불균형으로 인하여 체내에 에너지가 과잉으로 축적되어 지방조직이 비정상적으로 증가된 상태를 말한다. 세계보건기구(WHO)는 동양인 기준 BMI(Body Mass Index: 체질량지수) 23~25를 과체중, 25~30을 비만, 30 이상을 고도비만으로 보고 있다.
비만의 원인으로는 고지방, 고열량의 식생활, 바쁜 사회적 환경에 따른 운동 부족, 내분비 이상 등 환경적 요인과 유전적 요인을 들 수 있는데, 이 중 비만의 50 내지 70% 정도가 환경적 요인에 의한 것으로 알려져 있고, 나머지가 유전적 요인에 의한 것으로 알려져 있다.
현재 대표적인 비만 치료제로는 오리스타트(Orlistat)를 주원료로 하는 제니칼™(로슈), 시브트라민을 주원료로 하는 리덕틸™(애보트) 등이 시판되고 있으나 오심, 설사, 복통, 불면증, 혈압상승, 지방변 등의 부작용을 보이고 있으며, 지방간의 치료제로서는 클로피브레이트(clofibrate)로 대표되는 피브레이트계 약제 등이 임상에서 사용되고 있으나, 간기능 장애 등의 부작용이 보고되고 있다.
지방간(steatosis, fatty liver)은 간세포 내에 중성지방이 축적되는 질환으로서, 비알코올성 지방간과 알코올성 지방간으로 크게 그 증상을 나눌 수 있는데, 비만에 따른 지방축적으로 인해 발생될 수 있는 지방간은 주로 비알코올성 지방간에 해당된다. 지방간이란 정상적인 지방대사가 이루어지지 못함으로써 간에 지질, 특히 중성지방(트리클리세라이드)이 과도하게 축적되어 간세포 절반 이상에서 지방 공포(空胞)가 관찰되는 상태의 질환을 말한다. 임상적으로는 간세포의 5% 이상에서 지방이 관찰되거나 간 100mg 당 지방이 5mg 이상일 때를 지방간으로 분류한다. 최근 들어서는 생활 수준의 향상에 따른 고지방, 고열량의 식생활, 문명의 발달로 인한 운동부족 등으로 인하여 지방간 환자가 급증하고 있으며, 연령층도 10대부터 50, 60대 이후까지 전반적으로 발병되고 있다. 지방간은 방치될 경우 간염, 간경변증, 간암 등으로 진행될 수 있다. 지방간의 원인으로서는 알코올, 당뇨, 비만, 영양불량증 (장기간의 저단백식, 고지방식, 기아, 비타민 부족, 과잉의 당질 섭취), 약물의 남용(김성훈 외, "복부초음파로 진단된 지방간의 원인" 가정의학회지 175(1995.12, pp.785-794) 등이 보고 되어있다.
비만과 함께 지방간은 현재 수많은 사람들이 고통받고 있는 질환이지만, 다양한 증상을 수반하는 질환 특성 상의 복잡성으로 인하여 확실한 진단 및 치료방법을 개발하지 못하고 있다.
한편, AMPK(AMP-activated protein kinase)는 포도당 결핍, 체내 스트레스, 저산소증, 활성산소의 작용 등과 같은 상황에서, LKB1(liver kinase B1)이나 CaMKKβ(calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase β)로 인해 활성화된다(Fryer, Parbu-Patel, & Carling, 2002; Hurley et al., 2005; Hardie, 2007).
체내의 에너지 고갈 상태에서, AMPK는 ACC(acetyl-CoA carboxylase)의 불활성화(ACC의 인산화가 증가됨)를 통해 신생 지방산의 생성(de novo fatty acid synthesis)을 억제하고, CPT-1(carnitine palmitoyltransferase-1), PPAR-α(peroxisome proliferator-activated receptor-α), UCP(uncoupling protein) 등의 발현을 증가시켜 지방산 산화를 자극한다.
AMPK는 이미 당뇨병, 비만, 암 등의 질환에서 포도당과 지방 대사에서 중요한 역할을 하고 있으며(Carling, 2004), 이와 같은 대사성 질환들을 치료하기 위한 주요 타겟이라는 것으로 알려져 있다(Zhang, Zhou & Li, 2009). SREBP(sterol regulatory element binding proteins)는 ACC(acetyl-CoA carboxylase), FAS(fatty acid synthase), HMGCR(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase) 등과 같은 지방관련 효소의 발현을 조절하는 전사인자로서(Goldstein, Rawson, & Brown, 2002), 증가된 SREBP의 발현이 지방간과 강한 관련이 있음을 당뇨병 동물 모델에서 확인된 바 있다(Horton, Goldstein, & Brown, 2002; Yahagi et al., 2002).
또한, SREBP-1c의 발현은 포도당, 지방, 콜레스테롤의 대사와 관련된 핵수용체인 LXR-α(liver X receptor-α) 및 LXR-β(liver X receptor-β)에 의해 조절되는데포도당이나 포도당-6-인산이 상기 LXR-α 및 LXR-β의 직접적인 아고니스트(agonists)인 것으로 보고된 바 있다.
최근에는 고지방식이 동물 모델(high fat diet induced animal models)에서 AMPK가 SREBP-1을 불활성화하여 지방간 또는 비만을 억제하는 것이 알려진 바 있어, 이와 같이 AMPK와 SREBP가 지방간과 비만의 치료 타겟으로 주로 이용되고 있는 것을 입증하고 있다.
개똥쑥(Artemisia annua L.)은 국화과에 속하는 일년생 초본으로 열대 아시아 원산으로 세계적으로 분포하고 있으며, 우리나라에서는 전국 각지의 길가나 들판에서 야생하고 있다. 한방에서는 개똥쑥의 지상부를 해열제, 지혈제, 피부병 치료제, 살충제 등으로 사용하고 있다. 또한, 개똥쑥은 항말라리아제인 아르테미시닌 (artemisinin)의 공급원으로 알려져 있다. 이외에도 개똥쑥의 다양한 약리적 효과는 각종 문헌을 통해 잘 알려져 있다. 하지만 개똥쑥은 쉽게 구하기가 어렵고 재배가 쉽지 않아 일반인들의 건강식품으로서 섭취할 수 있도록 상용화 되지 않아 이에 대한 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은 비만 또는 지방간 치료제에 대한 연구를 하던 중, 개똥쑥 추출물이 고지방식이 마우스 간조직에서 체중 증가 및 지방 축적을 억제하고, AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시키는 효과가 있다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
한편, 인진쑥 추출물이 비만 억제 효과가 있다는 것이 개시되어 있지만(Choi, Y, et at., 2013), 본 발명자들은 개똥쑥 추출물이 인진쑥 추출물보다 비만 또는 지방간을 억제하는 효과가 있음을 확인하였다.
Choi, Y, et at., Artemisia iwayomogi Extract Attenuates High-Fat Diet-Induced Obesity by Decreasing the Expression of Genes Associated with Adipogenesis in Mice., Evid Based Complement Alternat Med., Epub 2013 Jan 17. Fryer, L. G., Parbu-Patel, A., & Carling, D. (2002). The anti-diabetic drugs rosiglitazone and metformin stimulate AMP-activated protein kinase through distinct signaling pathways. The Journal of biological chemistry, 277, 25226-25232. Hardie, D. G. (2007). AMP-activated/SNR1 protein kinases: conserved guardians of cellular energy. Nature reviews. Molecular cell biology, 8, 774-785. Horton, J. D., Goldstein, J. L., & Brown, M. S. (2002). SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver. The Journal of clinical investigation, 109, 1125-1131. Hurley, R. L., Anderson, K. A., Franzone, J. M., Kemp, B. E., Means, A. R., & Witters, L. A. (2005). The Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinases are AMP-activated protein kinase kinases. The Journal of biological chemistry, 280, 29060-29066. Yahagi, N., Shimano, H., Hasty, A. H., Matsuzaka, T., Ide, T., Yoshikawa, T., Amemiya-Kudo, M., Tomita, S., Okazaki, H., Tamura, Y., Iizuka, Y., Ohashi, K., Osuga, J., Harada, K., Gotoda, T., Nagai, R., Ishibashi, S., & Yamada, N. (2002). Absence of sterol regulatory element-binding protein-1 (SREBP-1) ameliorates fatty livers but not obesity or insulin resistance in Lep(ob)/Lep(ob) mice. The Journal of biological chemistry, 277, 19353-19357.
본 발명의 목적은 개똥쑥 추출물을 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 개똥쑥 추출물을 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 개똥쑥(Artemisia annua L.) 추출물을 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
상기 개똥쑥 추출물은 개똥쑥을 C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 물과의 혼합용매로 추출하여 제조할 수 있다.
상기 개똥쑥 추출물은 AMPK(AMP-activated protein kinase)의 활성을 증가시키는 효과가 있다.
또 다른 형태로서, 본 발명은 개똥쑥 추출물을 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
이하 본 발명을 자세하게 설명한다.
상기 개똥쑥 추출물은 C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 물과의 혼합용매를 이용하여 제조될 수 있으며, 상법에 따라, 유기용매(알코올, 에테르, 아세톤 등)에 의한 추출, 헥산과 물의 분배, 크로마토그래피에 의한 방법 등, 식물체 성분의 분리 추출에 이용되는 공지의 방법을 단독 또는 적합하게 조합한 방법을 이용하여 분획 또는 정제한 후, 상기 개똥쑥 추출물을 분리해낼 수 있다.
또한 개똥쑥 추출물의 추출온도, 추출시간, 추출용매의 중량은 추출조건에 따라서 적절히 조절 가능하나, 추출온도는 바람직하게는 40~130℃, 더 바람직하게는 50~100℃, 가장 바람직하게는 60~90℃일 수 있다. 또한, 상기 개똥쑥 추출물의 추출시간은 0.5~12시간, 더 바람직하게는 0.5~6시간, 가장 바람직하게는 0.5~2시간일 수 있으며, 상기 개똥쑥 추출물을 제조하기 위해 추출용매는 개똥쑥 중량의 1~20배가 첨가될 수 있다.
상기 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 엘에이취-20 컬럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 이온교환수지 크로마토그래피(ion exchange resin chromatography), 중압 액체 크로마토그래피(medium pressure liquid chromatography), 박층 크로마토그래피(TLC; thin layer chromatography), 실리카겔 진공 액체 크로마토그래피(silica gel vacuum liquid chromatography) 및 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 개똥쑥 추출물은 전통약재로서 이용되어온 개똥쑥을 이용하여 제조한 것으로 제조가 용이할 뿐만 아니라 안정도가 높으므로 식품, 의약품의 첨가제로 이용할 수 있다.
또한, 본 발명은 개똥쑥 추출물 및 약제학적 부형제를 포함하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물에 개똥쑥 추출물은 0.001~99.9 중량%가 포함될 수 있다. 상기 약제학적 부형제는 담체, 부형제 또는 희석제가 사용될 수 있다. 상기 개똥쑥 추출물을 함유하는 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 개똥쑥 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 개똥쑥 추출물을 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 개똥쑥 추출물을 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명은 상기 개똥쑥 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성식품류 등이 있다.
본 발명은 개똥쑥 추출물을 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 상기 개똥쑥 추출물은 지방 생성 억제와 관련이 있는 AMPK의 활성을 높이며, 지방산 합성의 전사인자인 SREBP-1 및 FAS의 활성을 억제하는 효과가 있어, 체중, 간 무게, 피하지방, 혈중 글루코스 농도 등의 증가를 억제하고, 지방산, 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 합성을 억제하는 효과가 우수하여, 지방간 또는 비만의 치료제로서 용이하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 고지방식이(High fat diet; HFD) 마우스에서의 항비만 효과를 확인하는 실험 과정의 개략도이다.
도 2는 무처리군, 고지방식이군, 고지방식이군+실시예 1의 추출물, 고지방식이군+비교예 1의 추출물을 투여한 마우스들의 체중(body weight)을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 무처리군, 고지방식이군, 고지방식이군+실시예 1의 추출물, 고지방식이군+비교예 1의 추출물을 투여한 마우스들의 간 무게(liver weight)를 측정한 그래프이다.
도 4는 무처리군, 고지방식이군, 고지방식이군+실시예 1-1의 추출물을 투여한 마우스들의 피하지방을 측정한 사진이다.
도 5는 무처리군, 고지방식이군, 고지방식이군+실시예 1-1의 추출물을 투여한 마우스들의 간조직(liver) 절편을 현미경으로 관찰한 결과이다.
도 6은 무처리군, 고지방식이군, 고지방식이군+실시예 1의 추출물, 고지방식이군+비교예 1의 추출물을 투여한 마우스들의 간세포에서 혈청으로 유리된 AST(aspartate aminotransferase) 및 ALT(alanine aminotransferase) 효소의 활성변화를 측정한 그래프이다.
도 7은 무처리군, 고지방식이군, 고지방식이군+실시예 1의 추출물, 고지방식이군+비교예 1의 추출물을 투여한 마우스들의 간조직 내 트리글리세리드(Triglyceride) 함량을 나타낸 그래프이다.
도 8은 무처리군, 고지방식이군, 고지방식이군+실시예 1의 추출물, 고지방식이군+비교예 1의 추출물을 투여한 마우스들의 혈중 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 함량을 나타낸 그래프이다.
도 9는 무처리군, 고지방식이군, 고지방식이군+실시예 1의 추출물, 고지방식이군+비교예 1의 추출물을 투여한 마우스들의 혈중 글루코오스(Glucose) 농도를 나타낸 그래프이다.
도 10은 무처리군, 고지방식이군, 고지방식이군+실시예 1-1의 추출물을 투여한 마우스들의 p-AMPK, p-ACC 및 β-엑틴 발현을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다.
도 11은 무처리군, 고지방식이군, 고지방식이군+실시예 1-1의 추출물을 투여한 마우스들의 FAS(Fatty acid synthase), SREBP-1c(sterol regulatory element-binding protein-1c) 발현을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
< 실시예 1. 개똥쑥 추출물의 제조>
실시예 1-1. 개똥쑥 물 추출물
건조된 개똥쑥 100g에 300g의 증류수를 가하여 90℃, 30분간 추출하고, 추출액을 25℃로 냉각시킨 후 0.45μm 멤브레인 필터로 여과하여 여액과 잔사를 분리하여 얻어진 추출 여액은 냉각흡 입기가 장착된 진공농축기를 사용하여 35℃에서 감압 농축하여 농축물을 얻고, 농축물을 냉동진공건조기를 사용하여 개똥쑥 물 추출물 분말을 제조하였다. 상기 약초는 경남 생약협동조합에서 구입하였다.
실시예 1-2. 개똥쑥 100% 에탄올 추출물
실시예 1-1과 동일한 방법을 이용하되, 추출용매를 물 대신 100% 에탄올 이용하고, 추출온도는 60℃로 하여, 감압농축하여 개똥쑥 100% 에탄올 추출물 분말을 제조하였다.
실시예 1-3. 개똥쑥 70% 에탄올 수용액 추출물
실시예 1-2와 동일한 방법을 이용하되 추출용매를 100% 에탄올 대신 70% 에탄올 수용액을 이용하여 감압농축 및 동결건조하여 개똥쑥 70% 에탄올 수용액 추출물 분말을 제조하였다.
< 비교예 1. 인진쑥 추출물의 제조>
비교예 1-1. 인진쑥 물 추출물
실시예 1-1과 동일한 방법을 이용하되, 개똥쑥 대신 인진쑥을 이용하여 인진쑥 물 추출물을 제조하였다.
비교예 1-2. 인진쑥 100% 에탄올 추출물
실시예 1-2와 동일한 방법을 이용하되, 개똥쑥 대신 인진쑥을 이용하여 인진쑥 100% 에탄올 추출물을 제조하였다.
비교예 1-3. 인진쑥 70% 에탄올 수용액추출물
실시예 1-3과 동일한 방법을 이용하되, 개똥쑥 대신 인진쑥을 이용하여 인진쑥 70% 에탄올 수용액 추출물을 제조하였다.
<실험예 1. 고지방식이 마우스에서의 항비만 효과>
실험예 1-1. 마우스에 고지방식이 마우스 및 개똥쑥 추출물 투여
4주령의 수컷 ICR 마우스에 고지방식이를 4주간(28일) 투여한 후, 몸무게를 측정하여 몸무게가 증가한 마우스를 선별하여, 선별된 마우스를 무처리군(음성대조군, 일반식이, Normal diet, ND 또는 control), 고지방식이군(양성대조군), 실험군(고지방식이 + 실시예 1의 개똥쑥 추출물 50㎎/㎏ 또는 비교예 1의 인진쑥 추출물 50㎎/㎏)로 나누어 다시 4주간(28일) 구강 투여하였다. 각 실험군에 마우스는 5마리씩을 사용하였다. 마우스 사육환경은 온도 23℃, 습도 50±5%, 밤과 낮을 12시간 주기로 유지시켰다. 상기에서 음성대조군을 위한 일반식이에는 8% kcal 지방식이 사료(Research Diets, USA)를 사용하였고, 고지방식이는 45% kcal 지방식이 사료(Research Diets, USA)를 사용하였다. 각 시료는 마우스 한 마리당 생리식염수에 100㎕에 녹여 구강 투여하였고, 음성대조군이나 양성대조군에는 생리식염수만 투여하였다. 체중별 개똥쑥 추출물의 효과는 동물체중계를 사용하여 실험이 종료되는 56일째 측정하여 실험 결과를 도 2에 그래프로 나타내었다. 또한, 이 레트를 에테르로 마취한 후 적출하여 간 무게를 측정하였고, 그 실험 결과를 도 3에 나타내었는데, 도 2 및 3을 참고하면 개똥쑥 추출물이 투여된 군의 경우 고지방식이군에 비해 체중 및 간의 무게가 현저하게 감소하였음을 확인할 수 있으며, 인진쑥 추출물보다도 감소효과가 뛰어난 것을 알 수 있었다.
또한, 복부지방(백색지방) 무게에 대한 실시예 1-1의 개똥쑥 열수 추출물의 효과를 확인하기 위하여, 복부지방을 적출하여 무게를 측정하였고, 그 실험 결과를 도 4에 나타내었는데, 실시예 1-1의 개똥쑥 열수 추출물 처리군이 고지방식이 군에 비해 복부지방 무게가 현저하게 줄어들었으며, 무처리군과는 거의 유사함을 알 수 있었다.
실험예 1-2. 간 조직검사
간조직 손상에 대한 개똥쑥 추출물의 효과는 실험예 1-1에서 56일간의 실험이 끝난 다음 에테르로 마취한 후 각 군별로 간을 적출하여 조직 절편 후 현미경 관찰을 통하여 확인하였고, 실험 결과를 도 5에 군당 개체 1마리의 조직 절편 사진으로 나타내었다. 간 조직 절편 사진은 헤마톡실린-에오신 및 마센 트리크롬 염색법(hematoxylin and eosin 및 masson's trichrome, Vyberg et al., 1987)으로 마우스의 간 좌엽에 대한 조직검사를 수행하여 확인하였다.
도 5를 참고하면, 고지방식이와 실시예 1-1의 개똥쑥 물 추출물을 투여한 군에서, 무처리군과 유사한 간 조식 상태를 확인할 수 있으며, 고지방식이군은 무처리군이나 실시예 1-1의 개똥쑥 물 추출물이 처리된 군에 비해 다량의 지방구가 증가하였음을 확인할 수 있었다.
실험예 1-3. 간 손상 지표 효소 활성 측정 실험
간 조직 손상 정도의 지표 효소로 이용되고 있는 AST(aspartate aminotransferase) 및 ALT(alanine aminotransferase)의 수치는 실험예 1-1에서 56일간의 실험이 끝난 다음 각 군별로 마우스의 혈청을 분리하여 분석용 키트(아산제약, 대한민국)를 이용하여 측정하였고, 실험 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6을 참조하면 실시예 1의 개똥쑥 추출물이 투여된 군의 경우 고지방식이군에 비해 AST 및 ALT 수치가 무처리군에 비해 현저하게 감소함을 확인할 수 있었으며, 인진쑥 추출물보다도 감소효과가 뛰어난 것을 알 수 있었다.
실험예 1-4. 혈중 중성지방 및 혈중 총콜레스테롤 측정 실험
혈중 총콜레스테롤 및 혈중 중성지방 함량에 대한 개똥쑥 추출물의 효과는 실험예 1-1에서 56일간의 실험이 끝난 다음, 각 군별로 마우스의 혈청을 분리하여 분석용 키트(아산제약, 대한민국)를 이용하여 측정하였고, 그 실험 결과를 도 7 및 도 8에 나타내었는데, 고지방식이만 유지된 마우스에 비해 개똥쑥 추출물을 처리한 군들에서 혈중 중성지방인 트리글리세리드(Triglyceride, 도 7) 및 혈중 총콜레스테롤(Total cholesterol, 도 8)이 낮음을 알 수 있었으며, 인진쑥 추출물들을 처리한 군에 비해 그 효과가 매우 우수하였다.
실험예 1-5. 혈중 글루코오스 측정 실험
혈중 글루코스 함량에 대한 개똥쑥 추출물의 효과는 실험예 1-1에서 56일간의 실험이 끝난 다음, 각 군별 마우스에서 혈중 글루코오스 분석용 기기(MediSense, ABBOTT, USA)를 이용하여 측정하였고, 그 실험 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9를 참조하면, 고지방식이만 유지된 마우스에 비해 개똥쑥 추출물을 처리한 군들에서 혈중 글루코오스(Glucose) 함량이 낮음을 알 수 있었으며, 인진쑥 추출물들을 처리한 군에 비해 그 효과가 매우 우수하였다.
실험예 1-6. 웨스턴 블롯(Western blot)을 통한 FAS, SREBP-1c, p-AMPK 및 p-ACC의 발현량 측정 실험
복부지방(백색지방)의 AMPK 활성화에 대한 실시예 1-1의 개똥쑥 물 추출물의 효과를 확인하기 위하여, 실험예 1-1에서 56일간의 실험이 끝난 다음 에테르로 마취한 후 적출하여 단백질 분리 후 웨스턴 블롯 기법으로 측정 하였고, 그 실험 결과를 도 10 및 도 11에 그림으로 나타내었다.
웨스턴 블롯 분석을 위해 시료가 처리된 지방조직을 PBS로 2회 세척 후 1mM PMSF, 1mM Na3VO4, 1mM NaF, 1㎍/㎖ aprotinin, 1㎍/㎖ pepstatin, 1㎍/㎖ leupeptin 및 10% RIPA lysis buffer(Upstate Biotechnology, USA)를 함유하고 있는 단백질 분리 시약을 이용해 1시간 동안 볼텍싱(vortexing)하여 분해시킨 후 원심분리(15000rpm, 4℃, 20분)하여 상층액을 획득하였다. 단백질 농도는 Bio-rad 단백질 어세이 키트(Bio-rad, USA)를 사용하여 microreader로 595㎚에서 흡광도를 측정하고 정량하였다. 40㎍의 단백질을 10% SDS-polyacrylamide gel에서 전기영동으로 분리한 후 PVDF 멤브레인(poly vinylidene difluoride membrane, Milipore, USA)에 전이(100V, 120분)시켰다. 단백질이 전이된 PVDF 멤브레인은 상온에서 1시간 동안 5% 탈지유(skim milk) 또는 5% BSA(bovine serum albumin)를 함유한 0.1% TTBS(Tris buffered saline with 0.1% Tween 20) 용액으로 블로킹(blocking) 시킨 후, 1차 항체(p-AMPK, p-ACC, FAS, SREBP-1c 및 β-actin)와 반응시켰다. FAS 항체(1:1,000, Santa Cruz Biotechnology, USA), SREBP-1c 항체(1:1,000, Santa Cruz Biotechnology, USA), p-AMPK 항체(1:2,000, Cell Signaling, USA), p-ACC 항체(1:1,000, Cell Signaling, USA), and β-actin 항체(1:2,000, Santa Cruz Biotechnology, USA)를 이용하여 4℃에서 하루 밤 동안 반응시켰다. 1차 항체 반응이 끝난 멤브레인은 0.1% TTBS 용액으로 세척한 후 peroxidase-conjugated된 2차 항체(anti-rabbit IgG-HRP, Santa Cruz Biotechnology, USA)를 1:2,000, 1:5,000 혹은 1:10,000으로 희석하여 1시간 동안 반응한 후 TTBS로 세척하였다. 각 단백질의 발현은 WEST-ZOL western blot detection system(iNtRON Biotechology, Korea)로 반응시켜서 chemiluminescence 측정 장비(Chemi-doc, Bio-Rad, USA)를 사용하여 측정하였고, 이에 대한 결과는 도 10 및 도 11에 나타내었다.
도 10을 참고하면, 고지방식이군에서는 무처리군에 비해 AMPK와 ACC의 인산화(p-AMPK, p-ACC)가 무처리군에 비해 현저하게 감소되어 있었으나, 그에 반해서 고지방식이와 함께 실시예 1-1의 개똥쑥 물 추출물 처리군은 AMPK와 ACC의 인산화(p-AMPK, p-ACC)가 대조군과 유사한 정도로 회복되어 있음을 확인할 수 있었다.
또한, 도 11을 참고하면, 고지방식이군에서 무처리군에 비해 FAS 및 SREBP-1c의 단백질 발현이 증가하였으나, 고지방식이와 함께 실시예 1-1의 개똥쑥 물 추출물이 처리된 군은 FAS 및 SREBP-1c의 단밸질 발현도 대조군과 유사한 정도로 회복되어 있음을 확인할 수 있었다.
따라서, 상기 결과들을 통해, 본 발명의 개똥쑥 추출물이 AMPK를 활성화하고, FAS의 신호전달을 억제함으로써, 지방 합성을 억제하여, 비만 또는 지방간의 치료 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
<실험예 2. 독성실험>
실험예 2-1. 급성독성
본 발명의 실시예 1-1의 추출물을 단기간에 과량을 섭취하였을 때 급성적(24시간 이내)으로 동물체내에 미치는 독성을 조사하고, 치사율을 결정하기 위하여 본 실험을 수행하였다. 일반적인 마우스인 ICR 마우스 계통 20마리를 대조군과 실험군에 각각 10마리씩 배정하였다. 대조군에는 PEG-400/tween-80/EtOH(8/1/1, v/v/v) 만을 투여하고, 실험군은 본 발명의 실시예 1-1의 추출물을 상기 PEG-400/tween-80/EtOH(8/1/1, v/v/v)에 녹여 각각 경구투여하였다. 투여 24시간 후에 각각의 치사율을 조사한 결과, 대조군과 2g/㎏/day 농도의 본 발명의 실시예 1-10의 생약혼합물의 추출물을 투여한 실험군에서 마우스가 모두 생존하는 것으로 확인되었다.
실험예 2-2. 실험군 및 대조군의 장기 및 조직 독성 실험
장기 독성 실험은 본 발명의 실시예 1-1의 추출물을 각 농도로 8주 동안 C57BL/6J 마우스(각 군당 10마리)에 투여하여 실험하였다. 동물의 각 장기(조직)에 미치는 영향을 조사하기 위하여 본 발명의 실시예 10의 생약혼합물의 추출물을 투여한 실험군과 PEG-400/tween-80/EtOH(8/1/1, v/v/v)만을 투여한 대조군의 동물들로부터 8주 후 혈액을 채취하여 GPT(glutamate-pyruvate transferase) 및 BUN(blood urea nitrogen)의 혈액 내 농도를 Select E(Vital Scientific NV, Netherland) 기기를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 간독성과 관계있는 것으로 알려진 GPT와 신장독성과 관계있는 것으로 알려진 BUN의 경우, 대조군과 비교하여 실험군은 별다른 차이를 보이지 않았다. 또한, 각 동물로부터 간과 신장을 절취하여 통상적인 조직절편 제작과정을 거쳐 광학현미경으로 조직학적 관찰을 시행하였으며 모든 조직에서 특이한 이상이 관찰되지 않았다.
<제제예 1. 약학적 제제>
제제예 1-1. 정제의 제조
본 발명의 실시예 1-1의 추출물 200g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
제제예 1-2. 주사액제의 제조
본 발명의 실시예 1-1의 추출물 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
<제제예 2. 식품 제조>
제제예 2-1. 조리용 양념의 제조
본 발명의 실시예 1-1의 추출물을 조리용 양념에 1 중량%로 첨가하여 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
제제예 2-2. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 실시예 1-1의 추출물을 밀가루에 0.1 중량%로 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
제제예 2-3. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 실시예 1-1의 추출물을 스프 및 육즙에 0.1 중량%로 첨가하여 건강 증진용 수프 및 육즙을 제조하였다.
제제예 2-4. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 실시예 1-1의 추출물가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제예 2-5. 야채주스 제조
본 발명의 실시예 1-1의 추출물 0.5g을 토마토주스 또는 당근주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채주스를 제조하였다.
제제예 2-6. 과일주스 제조
본 발명의 실시예 1-1의 추출물 0.1g을 사과주스 또는 포도주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일주스를 제조하였다.

Claims (5)

  1. 개똥쑥 추출물(Artemisia annua L.)을 함유하는 것을 특징으로 하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 개똥쑥 추출물은, 개똥쑥을 C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 물과의 혼합용매로 추출하여 제조하는 것을 특징으로 하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 개똥쑥 추출물은 AMPK(AMP-activated protein kinase)의 활성을 증가시키는 효과가 있는 것을 특징으로 하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물.
  4. 개똥쑥 추출물을 함유하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 개똥쑥 추출물은 개똥쑥을 C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 물과의 혼합용매로 추출하여 제조된 것을 특징으로 하는 지방간 또는 비만의 예방 또는 개선용 건강기능식품.

















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