KR20150014469A - 이질적 처리 모듈을 갖는 장치 - Google Patents
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Abstract
인클로져를 갖는 생물학적 시료 처리 장치. 복수의 시료 처리 모듈은 인클로져에 의해 수용된다. 각각의 시료 처리 모듈은 제거가능한 시료 카트리지를 수용하고, 및 해당하는 제거가능한 시료 카트리지 내의 시료에 대한 시료 처리만을 수행하도록 구성된다. 각각의 시료 처리 모듈은 제거가능한 시료 카트리지 내의 시료에 대해 복수의 시험 과정 중 하나 이상을 수행하도록 구성된다. 장치 내 하나 이상의 모듈은 핵산 증폭 및 검출을 수행하도록 구성된다.
Description
본 국제 출원은 2012년 04월 27일자로 출원된 미국 임시출원 제61/639,820호에 기초한 우선권을 주장하고, 이 출원의 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
임상적 또는 환경적 시료와 같은 시료의 분석은 일반적으로 시료의 별개의 화학적, 광학적, 전기적, 기계적, 열적 또는 음향학적(acoustical) 처리를 포함할 수 있는 일련의 처리 단계를 포함한다. 시료 처리를 위한 통상적인 시스템은 각각 한 타입의 어세이(assay)에 전용된다. 이는 각각의 어세이 타입은 측정될 타겟 속성의 측면에서 매우 상이하고, 또한 시험 단계 전 및 후의 특이적인 계열(series)을 갖기 때문이다.
서로 다른 어세이는 서로 다른 구성(configuration)을 요구하기 때문에, 통상적인 시스템은 다능하지 않고, 다른 프로토콜에 용이하게 적용할 수 없다. 따라서, 어세이를 수행하기 위한 시스템은 어세이 그 자체만큼 서로 다르다. 사용자의 현재 및 미래의 요구에 대해 유연성을 유지하는 방법으로 이러한 시스템을 압축하는 해결되지 않은 요구가 존재한다.
본 발명의 일부 구체예는 인클로져(enclosure)를 갖는 생물학적 시료 처리 장치에 관한 것이다. 복수의 시료 처리 모듈은 인클로져에 의해 수용될 수 있다. 각각의 시료 처리 모듈은 제거가능한 시료 카트리지(cartridge)를 수용하고, 및 해당하는 제거가능한 시료 카트리지 내의 시료에 대한 시료 처리만을 수행하도록 구성된다. 각각의 시료 처리 모듈은 제거가능한 시료 카트리지 내의 시료에 대해 복수의 시험 과정(testing process) 중 하나 이상을 수행하도록 구성될 수 있다. 장치 내 하나 이상의 모듈은 핵산 증폭 및 검출을 수행하도록 구성될 수 있다. 장치 내 하나 이상의 모듈은 시료 준비만을 수행하도록 구성된 시료 준비 모듈일 수 있다. 장치 내 하나 이상의 모듈은 단백질 검출을 위한 면역어세이(immunoassay)를 수행하도록 구성될 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 시료 처리 모듈은 핵산을 고체 지지체(support) 상의 어레이(array)로 혼성화하기 위해 구성될 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 시료 처리 모듈은 웰(well)의 다중 어레이에서 핵산 증폭 및 검출을 위해 구성될 수 있고, 상기 각각의 분리된 웰은 분리된 핵산 증폭 반응을 포함한다. 일부 구체예에 있어서, 웰의 다중 어레이의 각각의 분리된 웰은 다중 반응(예를 들면, 네스티드 PCR(Nested PCR))을 수행할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 시료 준비 모듈은 하나 이상의 핵산에 대해서 시료 처리 포로토콜(protocol)을 수행하기 위해 시료를 준비하도록 구성될 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 시료 처리 모듈은 하나 이상의 단백질 분석물의 검출을 위해 구성될 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 시료 처리 모듈은 하나 이상의 관심 유전자의 염색체 카피수(copy number)를 평가하기 위해 구성될 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 시료 처리 모듈은 두 개 이상의 핵산 분석물의 다중(multiplex) 검출을 수행하기 위해 구성될 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 시료 처리 모듈은 두 개 이상의 단백질 분석물의 다중 검출을 수행하기 위해 구성될 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 시료 처리 모듈은 핵산 분자를 시퀀싱(sequencing)하고 검출하기 위해 구성될 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 복수의 시료 처리 모듈은 시험 카트리지 내의 생물학적 시료에 함유된 하나 이상의 단백질 분석물을 검출하기 위한 하나 이상의 모듈, 시험 카트리지 내의 생물학적 시료에 함유된 하나 이상의 관심 유전자의 염색체 카피수를 평가하기 위한 하나 이상의 모듈; 및 시험 카트리지 내의 생물학적 시료에 함유된 하나 이상의 핵산에 대해 시료 처리 프로토콜을 수행하기 위한 하나 이상의 모듈을 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 인클로져는 두 개 이상의 시료 처리 모듈을 수용할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 복수의 시료 처리 모듈은 서로 다른 타입의 시료 처리를 위해 구성된 서로 다른 모듈을 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 복수의 시료 처리 모듈은 핵산을 고체 지지체 상의 어레이로 혼성화하기 위해 구성될 수 있는 하나 이상의 모듈 및/또는 하나 이상의 단백질 분석물의 검출을 위해 구성될 수 있는 하나 이상의 모듈 및/또는 하나 이상의 관심 유전자의 염색체 카피수를 평가하기 위해 구성될 수 있는 하나 이상의 모듈 및/또는 두 개 이상의 핵산 분석물의 다중 검출을 수행하기 위해 구성될 수 있는 하나 이상의 모듈 및/또는 두 개 이상의 핵산 분석물의 다중 검출을 수행하기 위해 구성될 수 있는 하나 이상의 모듈 및/또는 두 개 이상의 단백질 분석물의 다중 검출을 수행하기 위해 구성될 수 있는 하나 이상의 모듈 및/또는 핵산 분자를 시퀀싱(sequencing)하고 검출하기 위해 구성될 수 있는 하나 이상의 모듈 및/또는 PCR을 수행하기 위해 구성될 수 있는 하나 이상의 모듈 및/또는 신속 PCR(rapid PCR)을 수행하기 위해 구성될 수 있는 하나 이상의 시료 처리 모듈을 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 복수의 시료 처리 모듈은 모듈의 조합으로 이루어진 16 개까지의 시료 처리 모듈 일 수 있고, 일부 구체예에 있어서 모듈의 조합은, 예를 들면, 제1 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및 제2 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 제3 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 제4 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 제5 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 제6 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 제7 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 제8 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 제9 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 제10 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 제11 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 제12 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 제13 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 제14 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 제15 타입의 어세이를 위해 구성될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라)인 서로 다른 타입의 모듈이다.
일부 구체예에 있어서, 복수의 시료 처리 모듈은 핵산 증폭 및 검출을 수행하도록 구성된 하나 이상의 모듈 및 모듈의 조합으로 이루어진 16 시료 처리 모듈까지일 수 있고, 일부 구체예에 있어서 모듈의 조합은, 예를 들면, 핵산을 고체 지지체 상의 어레이로 혼성화하기 위해 구성된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 하나 이상의 단백질 분석물의 검출을 위해 구성된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 하나 이상의 핵산의 염색체 핵산 카피수를 평가하기 위해 구성된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 두 개 이상의 핵산 분석물의 다중 검출을 수행하기 위해 구성된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 웰의 다중 어레이에서 핵산 증폭 및 검출을 수행하기 위해 구성되고, 상기 각 분리된 웰은 분리된 핵산 증폭 반응을 포함하는 것인 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 두 개 이상의 단백질 분석물의 다중 검출을 수행하기 위해 구성된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 핵산 분자 시퀀싱 및 검출을 위해 구성된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 PCR을 수행하기 위해 구성된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라) 및/또는 유세포 분석(flow cytometry) 및/또는 세포 포획(cell capture)을 수행하기 위해 구성된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 모듈 (다른 타입의 모듈이 복수의 모듈 내에 포함되는지 여부에 따라)인 서로 다른 타입의 모듈이다.
본 발명의 일부 구체예는 시료 처리 장치를 작동시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서, 인클로져에 의해 수용된 복수의 시료 준비 모듈 중 하나에서 준비되지 않은 시료를 수용하는 시료 카트리지를 받을 수 있다. 각각의 시료 준비 모듈은 해당하는 제거가능한 시료 카트리지 내의 시료에 대해 시료 준비만을 수행하도록 구성될 수 있다. 해당하는 생물학적 시험 과정을 위한 시료가 준비될 수 있다. 준비된 시료를 수용하는 하나 이상의 시료 카트리지를 인클로져에 의해 수용된 복수의 시료 처리 모듈 중 하나에서 받을 수 있다. 각각의 시료 처리 모듈은 복수의 생물학적 시험 과정 중 하나 이상을 수행하도록 구성될 수 있다. 그 후, 해당하는 시료 처리 모듈을 사용하여 하나 이상의 생물학적 시험 과정이 준비된 시료에 대해 수행될 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 핵산을 시퀀싱하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 핵산 분석물을 검출하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 하나 이상의 단백질 분석물을 검출하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 하나 이상의 관심 유전자의 염색체 카피수를 평가하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 두 개 이상의 핵산 분석물의 검출 어레이로의 혼성화에 의한 다중 검출을 수행하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는두 개 이상의 단백질 분석물의 검출 어레이로의 혼성화에 의한 다중 검출을 수행하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 핵산 증폭 및 검출을 수행하고; 하나 이상의 핵산 분석물을 검출하는 것을 더 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 시료 내 세포의 혼합된 집단(population)에 대하여 유세포 분석을 수행하는 것을 더 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 시료를 준비하는 단계는 하나 이상의 핵산의 분리(isolation) 또는 정제(purification)를 위한 시료 처리 프로토콜을 수행하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 시료를 준비하는 단계는 시료로부터 특정 세포 종류의 분리 또는 정제를 위한 시료 처리 프로토콜을 수행하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 하나 이상의 모듈은 예를 들면, 특정 세포 표면 마커를 발현하는 순환 종양 세포인, 특정 세포 종류의 분리 및/또는 정제를 위해 구성될 수 있다.
도 1a는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치의 도식적 도면이다.
도 1b 및 1c는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치의 다양한 외부 및 내부 투시도를 나타낸 도면이다.
도 1d는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치의 도식적 블록 도면이다.
도 2a는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치의 배면도를 나타낸 도면이다.
도 2b는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 모듈과 인터페이스하는 시료 처리 장치 측면의 도식적 블록 도면이다.
도 2c는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 모듈의 전자 부품(electronic component)의 도식적 블록 도면이다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치를 사용하는 다양한 방법을 도식화하는 순서도를 나타낸 도면이다.
도 3b는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치를 사용하는 방법 (318)을 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치의 다양한 외부 구성을 나타낸 도면이다.
도 1b 및 1c는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치의 다양한 외부 및 내부 투시도를 나타낸 도면이다.
도 1d는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치의 도식적 블록 도면이다.
도 2a는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치의 배면도를 나타낸 도면이다.
도 2b는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 모듈과 인터페이스하는 시료 처리 장치 측면의 도식적 블록 도면이다.
도 2c는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 모듈의 전자 부품(electronic component)의 도식적 블록 도면이다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치를 사용하는 다양한 방법을 도식화하는 순서도를 나타낸 도면이다.
도 3b는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치를 사용하는 방법 (318)을 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치의 다양한 외부 구성을 나타낸 도면이다.
본 발명의 구체예는 다수 타입의 어세이 및 관련된 시료 준비를 수행하는 장치에 관한 것이다. 장치는 2 내지 15개 이상의 서로 다른 타입의 모듈을 전형적으로 갖거나, 또는 가질 수 있는 이질적인 시험 모듈 집단(population)을 포함할 수 있다. 모듈은 서로 다른 종류의 타겟 분석물(예를 들면, 핵산, 전체 세포, DNA, RNA, 단백질, 바이러스, 약물 등)을 검출하기 위한 서로 다른 타입의 어세이(예를 들면, 면역어세이, PCR, 신속 PCR, 시퀀싱, 염색체 분석, 및 유세포 분석 등)를 위해 구성될 수 있다. 장치는 또한 시료 준비(예를 들면, 분해(lysis), 화학적 처리, 여과 등) 전용의 모듈을 포함할 수 있다. 카트리지-기반 시료 홀더(holder)는 각각의 타입의 모듈에 표준화되어, 대부분의 경우에 있어서 모듈은 동일한 카트리지와 인터페이스할 수 있다. 타입에 상관없이, 모듈은 모두 동일한 새시 풋프린트(chassis footprint) 및 전자 인터페이스(electronic interface)를 공유하여 모듈의 타입은 어려움 없이 교체될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생물학적 시료( biological sample )" ("시험 시료(test sample)" 또는 "시료(sample)"와 호환됨)는 종종 살아있는 생명체로부터 채취하거나, 또는 그렇지 않으면 그로부터 유래한 관심 분석물(예를 들면, 특정 단백질 또는 핵산)을 함유할 수 있는 물질을 포함한다. "생물학적 시료"는 생검 및 부검 시료와 같은 조직의 절편(section), 및 조직학적 또는 병리학적 목적을 위해 채취한 동결 또는 파라핀 포매 절편을 포함할 수 있으나, 그에 한정되지 않는다. 이러한 시료는 전혈, 혈청, 혈장, 뇌척수액, 가래(sputum), 조직, 배양된 세포, 예를 들면, 초대배양물(primary culture), 절편체(explant), 형질변형된 세포, 대변, 소변, 소포 유체(vesicle fluid), 점액(mucus), 및 그 외 신체 분비액 또는 면봉 도구로 채취할 수 있는 조직을 포함할 수 있다. 또한, 일부 경우에 있어서, "생물학적 시료"는 의심될 수 있는 특정 생명체가 존재하는 환경(예를 들면, 물, 대기, 토양 등)으로부터 채취한 물질일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "구성된( configured )"은 새시(chassis), 히터(heater), 팬(fan), 광학 센서, 유체 커플링(fluid coupling), 유체 통로(fluid passage), 미세유체(microfluidic), 압전기 부품(piezoelectric component), 프로세서(processor), 명령을 포함하는 메모리(memory containing instruction), 지지선 전기회로망(supporting circuitry), 및/또는 커넥터(connector)와 같은 하드웨어 부품의 특정 배열을 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시료 처리 모듈( sample processing module )" ("처리 모듈(processing module)" 및 "모듈(module)"과 호환됨)은 장치와 호환가능한 특정 물리적 형태 요소(form factor)를 갖고, 및 시료에 대해 특정 과정을 수행하기 위해 구성된 하드웨어 부품(새시, 히터, 팬, 광학 센서, 유체 커플링, 유체 통로, 미세유체, 압전기 부품, 프로세서, 명령을 포함하는 메모리, 지지선 전기회로망, 및/또는 커넥터)을 포함하는 것인, 시험 장치의 모듈성(modular) 서브-부분(sub-portion)으로 정의된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시료 준비( sample preparation )"는 하나 또는 그 이상의 특정 어세이 전에 전형적으로 수행되는 과정으로 정의된다. 과정은 어세이 전에 시료의 물리적 특성을 예를 들면, 물리적, 화학적, 및/또는 효소적 처리(예를 들면, 초음파 처리, 효소, 계면활성제, 용매, 세포 봄브(cell bomb) 등에 의한 분해, 여과, 및/또는 농축)에 의해 변화시킨다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시료 준비 모듈( sample preparation module )"은 시료 처리 모듈의 부분집합(subset)으로 정의되고, 따라서 예를 들면 하나 또는 그 이상의 관심 분석물의 분리 또는 농축인, 준비만을 수행하기 위해 구성된, 시료 처리 모듈과 동일한 형태 요소(form factor)를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 용어 " 어세이 ( assay )" ("시험 과정(testing process)" 및 "생물학적 시험 과정(biological testing process)"과 호환됨)는 시료에 대해 수행되는 조사 과정(investigative procedure)으로 정의될 수 있고, 특정 분석물의 존재/부재 및/또는 양/농도를 결정하는 것을 포함하나, 그에 한정되지 않는다.
한정되지 않는 예시적인 분석물은 핵산 및/또는 단백질, 세균 병원체에 특이적인 분석물 (예를 들면, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(methicillin resistant staphylococcus aureus), c.디피실(c. difficile), 결핵, B 그룹 스트렙(group B strep.), 클라미디아(chlamydia), 및 임질(gonorrhea)), 바이러스 병원체(예를 들면, 인플루엔자, HIV, HCV, 및 HBV), 종양 세포 (예를 들면, 방광암, 폐암, 유방암, 대장암, 및 백혈병), 탄저병, 리신(ricin)과 같은 생물학적 위협물(biothreat), 유전자 중복, 유전자 결실 및 유전자 전위와 같은 염색체 변화, CD4+ 세포와 같은 특이적인 세포 표면 마커를 발현하는 세포, 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism) (SNP) 및 유전자의 메틸화(methylation) 상태와 같은 유전자 돌연변이/변화의 검출을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "제거가능한 시료 카트리지( removable sample cartridge)" ("시료 카트리지(sample cartridge)" 및 "카트리지(cartridge)"와 호환됨)는 시료가 시료 처리 모듈과 일시적으로 물리적으로 인터페이스하도록 구성되어, 시료 처리 모듈의 제어 측면(유체 연결(fluid connection), 히터, 압전기 부품, 광학 센서 등)이 직접적으로 또는 간접적으로 용기 내에서 시료에 대한 과정을 수행한 후에, 제거가능한 시료 카트리지가 추가적인 시료의 분석, 처리 또는 배치를 위해 시료 처리 모듈로부터 제거될 수 있는, 시료를 수용하기 위한 전문화된 용기를 의미한다. 카트리지 제거를 돕는 도구가 요구될 수 있는 막힘(jamming) 또는 그외 오작동의 경우를 제외하고는, 벽 전기 콘센트(electrical wall outlet)와 인터페이스하는 전기 플러그와 유사한, 제거가능한 시료 카트리지를 시료 처리 모듈에 고정시키는 부가적인 도구(예를 들면, 나사드라이버(screwdriver), 육각-키(hex-key) 등)의 사용에 대한 필요 없이 제거가능한 시료 카트리지는 시료 처리 모듈과 결합하고 분리한다. 일부 구체예에 있어서, 제거가능한 시료 카트리지는 프라이머 및 시약(반응물 포함)과 같은 특정 화합물질을 포함할 수 있거나, 또는 취득하는 물리적 측면을 갖는다.
본 출원에서, 용어 "핵산( nucleic acid )" 또는 "폴리뉴클레오티드( polynucleotide )"는 단일- 또는 이중- 가닥 형태의 디옥시리보핵산 (DNA) 또는 리보핵산 (RNA) 및 그의 중합체를 의미한다. 달리 특정되지 않으면, 용어는 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고 자연적으로 발생한 뉴클레오티드와 유사한 방법으로 대사되는 천연 뉴클레오티드의 공지된 유사체를 포함하는 핵산을 포함한다. 달리 지시되지 않으면, 특정 핵산 서열은 또한 명확하게 지시된 서열뿐만 아니라, 보존되어 변형된 핵산 서열의 변이체(예를 들면, 축퇴성 코돈 치환(degenerate codon substitution)), 대립 형질(allele), 이종 상동(ortholog), 점 돌연변이를 포함하는 돌연 변이, 단일 염기 다형성(SNP) 및 상보적인 서열을 내재적으로 포함한다. 상세하게는, 축퇴성 코돈 치환은 3번 위치의 하나 또는 그 이상(또는 전부)의 코돈이 혼합된 염기 및/또는 디옥시이노신 잔기(deoxyinosine residue)로 치환되는 서열을 발생함으로써 달성될 수 있다(Batzer et al., Nucleic Acid Res . 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol . Chem . 260:2605-2608 (1985); 및 Rossolini et al., Mol . Cell . Probes 8:91-98 (1994)). 용어 핵산은 유전자, cDNA, 및 유전자에 의해 암호화되는 mRNA와 호환적으로 사용된다.
용어 "유전자( gene )"는 폴리펩티드 사슬을 생산하는 것과 관련된 DNA의 단편을 의미한다; 이것은 각각의 코딩 단편(엑손) 사이에 서열(인트론)을 끼어 넣은 것 뿐만 아니라, 유전자 산물의 전사/번역 및 전사/번역의 조절에 관여되는 코딩 영역(리더 및 트레일러)을 선행하고 따르는 영역을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "폴리뉴클레오티드 혼성화 방법( polynucleotide hybridization method )"은 적합한 혼성화 상태 하에서, 공지 서열의 폴리뉴클레오티드 프로브로, 왓슨-크릭 염기쌍(Watson-Crick base-pairing)을 형성하는 그의 능력에 기초하여 폴리뉴클레오티드의 존재 및/또는 양을 검출하기 위한 방법을 말한다.
본 출원에서 용어 "폴리펩티드( polypeptide )", "펩티드( peptide )" 및 "단백질( protein )"은 아미노산 잔기의 폴리머를 의미하기 위하여 호환적으로 사용된다. 용어들은 자연적으로 발생한 아미노산 폴리머 및 비-자연적으로 발생한 아미노산 폴리머 뿐만 아니라, 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 대응하는 자연적으로 발생한 아미노산의 인공 화학 모방체인 아미노산 폴리머에 적용된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 이들 용어는 전장 단백질(즉, 항체)을 포함하는, 어느 길이의 아미노산 사슬을 포함하고, 상기 아미노산 잔기는 공유 펩티드 결합에 의해 연결된다. 용어 "아미노산( amino acid )"은 자연적으로 발생한 아미노산과 어느 정도 유사하게 기능을 하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체 뿐만 아니라, 자연적으로 발생한 아미노산 및 합성 아미노산을 의미한다. 자연적으로 발생한 아미노산은 나중에 변형된 것, 예를 들어, 하이드록시프롤린(hydroxyproline), 감마-카복시글루타메이트(γ-carboxyglutamate), 및 O-포스포세린(O-phosphoserine) 뿐만 아니라, 유전자 코드에 의해 암호화된 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "다중( muliplex )" 및 "어레이( array )"는 분석법의 단일 실행/사이클(run/cycle)에서 다수의 분석물(예를 들어, 수십 또는 그 이상의 동일한 또는 다른 분자들)의 동시 검출 및/또는 정량을 가능하게 하는 분석법 형식을 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "고체 지지체( solid support )"는 불활성 고체 물질을 말하고, 이는 유리 및 콜라겐(collagen)과 같은, 천연 물질, 또는 아크릴아마이드(acrylamide), 셀룰로오스(cellulose), 니트로셀룰로오스(nitrocellulose), 실리콘 고무(silicone rubber), 폴리스틸렌(polystyrene), 폴리에틸렌 비닐 아세테이트(polyethylene vinyl acetate), 폴리프로필렌(polypropylene), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리실리케이트(polysilicate), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 폴리카보네이트(polycarbonate), 테플론(Teflon), 플루오로카본(fluorocarbon), 나일론(nylon), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리유산(polylactic acid), 폴리오르토에스테르 (polyorthoesters), 폴리프로필푸마레이트(polypropylfumarate), 글리코사미노글리칸 (glycosaminoglycans), 및 폴리아미노산(polyamino acid)과 같은, 합성물일 수 있다. 하나의 예는 형광 기질이 전함침된(preimpregnated) 실리카겔이다. "고체 지지체"는 전형적으로 본 출원의 다양한 장치에서 분석법을 수행하기 위한 지지 구조를 제공한다.
I. 이질적인 집단의 모듈을 갖는 시료 처리 장치
도 1a는 본 발명의 구체예에 따른 생물학적 시료 처리 장치 (100)의 도식적 도면을 나타낸다. 장치 (100)는 일반적으로 두 개 이상의 복수의 처리 모듈 (102a-p)를 갖는다. 처리 모듈 집단은 사실상 이질적이고, 그러므로 모듈은 필연적으로 동일한 처리 업무를 수행하지 않는다. 일부 구체예에 있어서, 장치 (100)는 동일한 처리 모듈의 서브 그룹을 포함할 수 있다. 예를 들면, 처리 모듈 (102a-h)은 각각 PCR 처리 모듈이 될 수 있고, 처리 모듈 (102i-m)은 어레이 모듈이 될 수 있고, 및 처리 모듈 (102m-p)은 전용 시료 준비 모듈(예를 들면, 초음파 처리, 효소, 계면 활성제, 용매, 세포-봄브(cell-bomb))에 의한 분해)일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 장치 (100)는 결국 전-처리된(pre-processed) 생물학적 시료에 대한 어세이만을 수행하도록 구성될 수 있는 다른 처리 모듈을 위해 시료 준비를 수행하도록 구성될 수 있는, 하나 이상의 전용 시료 준비 모듈을 포함한다.
시료 처리 모듈 (102a-p)는 통신 버스(communication bus)에 의해 컨트롤 유닛(control unit) (104)과 연결된다. 컨트롤 유닛 (104)은 독립적으로 각 시료 처리 모듈을 작동시키도록 구성된다. 컨트롤 유닛 (104)은 예를 들면, 일반적인 목적 또는 특정 목적 컴퓨터일 수 있다. 컨트롤 유닛 (104)은 일반적으로 하나 이상의 프로세서(processor) 및 지지선 전기회로망(supporting circuitry) 및, 독립적으로 각 시료 처리 모듈 (102a-p)을 작동시키기 위한 명령 저장 메모리를 포함한다. 일부 구체예에 있어서, 컨트롤 유닛 (104)은 구조적으로 장치 (100)과 통합되어 있다. 다른 구체예에 있어서, 컨트롤 유닛 (104)은 유선 또는 무선 연결을 통해 장치와 원격으로 연결되어 있다.
도 1b는 장치 (100)의 투시도를 나타낸다. 일부 구체예에 있어서, 장치 (100)는 데스크탑 컴퓨터와 유사하게 실험실 환경에서 용이하게 사용될 수 있도록 반-이동식(semi-portable)으로 구성된 하우징(housing)/인클로져(enclosure) (107)를 포함한다. 나타난 바와 같이, 하우징 (107)은 모양이 사각형일 수 있고, 사용자에게 복수의 처리 모듈 (102a-p)로의 접근을 제공하는 앞을 향하는(front-facing) 인터페이스 패널(panel) (109)을 갖는다.
일반적으로, 각각의 시료 처리 모듈 (102a-p)은 동일한 구조적 형태를 공유할 것이고, 공유된 타입의 커넥터를 통해 인클로져와 전기적으로 인터페이스하도록 구성될 수 있다. 이러한 배열은 서로 다른 구성에 대한 요구가 발생하였을 때 사용자가 모듈의 교체를 용이하게 할 수 있게 한다. 각각의 시료 처리 모듈 (102a-p)은 예를 들면, 참조로서 포함된, 명칭 "APPARATUS FOR PERFORMING HEAT-EXCHANGING, CHEMICAL REACTIONS" 인, 일반적으로 할당된 미국특허 제6,660,228호의 도 1에 개시된 용기(vessel)와 같은, 및 본 명세서에 참조로서 포함된, 명칭 "APPARATUS FOR ANALYZING A FLUID SAMPLE" 인, 일반적으로 할당된 미국특허 제6,391,541호의 도 1에 개시된 용기와 같은, 시료 시험 카트리지 (111)와 인터페이스하도록 구성될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에 있어서, 동일한 카트리지는 어느 시료 처리 모듈 (102a-p) 내에서 사용될 수 있다. 명칭 "FLUID METERING AND DISTRIBUTION SYSTEM" 인 국제공개번호 WO/2002/18902, 명칭 "CARTRIDGE FOR CONDUCTING A CHEMICAL REACTION" 인 국제공개번호 WO/2000/072970, 및 명칭 "APPARATUS AND METHOD FOR ANALYZING A FLUID SAMPLE" 인 국제공개번호 WO/2000/073412의 측면에서, 동일한 카트리지는 또한 시료 처리 모듈 내에서 사용될 수 있다. 상기 참조 문헌들은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
도 1c는 본 발명의 일부 구체예에 따른 장치 (100)을 묘사한다. 컨트롤 유닛 (104)은 개인용 컴퓨터(personal computer)로 묘사되었다. 장치 (100)는 모듈 (102a-p)에 전기적 연결을 설정하기 위해 에지 커넥터(edge connector) (114)를 갖는 메인 로직 보드(main logic board)를 갖는다. 장치 (100)는 또한 바람직하게는 이의 전자 부품을 냉각하기 위한 팬(fan) (116)을 갖는다. 장치 (100)는 범용 직렬 버스(universal serial bus) (USB), 이더넷 연결(ethernet connection) 또는 직렬 회선(serial line)과 같은 적합한 데이터 연결을 사용하여 컨트롤러(controller) (112)와 연결될 수 있다. 현재에는 컨트롤러 (112)의 직렬 포트(serial port)와 연결하는 USB를 사용하는 것이 선호된다. 대안적으로, 컨트롤러는 장치 (100) 내에 내장될 수 있다.
처리 모듈 (102a-p)은 바람직하게는 독립적으로 제어 가능하여, 서로 다른 화학적 반응 및 시료 준비가 장치 (100) 내에서 동시에 작동할 수 있다. 장치 (100)는 바람직하게는 모듈성(modular)이어서, 각각의 처리 모듈은 정비, 수리 또는 교체를 위해 장치 (100)로부터 개별적으로 제거될 수 있다. 하나를 고치기 위해 모든 처리 모듈 (102a-p)이 오프라인이 아니기 때문에, 이러한 모듈 방식(modularity)은 작동하지 않는 시간(downtime)을 줄이고, 장치 (100)는 필요에 따라 더 많은 모듈을 첨가하여 업그레이드되고, 확장될 수 있다.
장치 (100)이 외부 전원, 예를 들면, 110V AC에서 작동하는 구체예에 있어서, 장치는 바람직하게는 두 개의 전원 연결(power connection) (122)(124)을 포함할 수 있다. 전원(power)은 제1 연결 (122)로부터 받고, 제2 연결 (124)을 통해 출력된다. 유사하게, 장치 (100)는 바람직하게는 흡입구(inlet port) (118)를 통해 데이터 연결을 받고, 배출구(outlet port) (120)를 통해 다른 장치로 데이터를 출력하기 위한, 네트워크 인터페이스 흡입구 (118) 및 배출구 (120)를 포함한다.
도 1e는 본 발명의 일부 구체예에 따른 장치 (100)의 도식적 블록 도면이다. 장치 (100)는 장치 및 각각의 모듈 (60)에 전원을 공급하기 위한 전원 공급원(power supply) (134)를 포함한다. 전원 공급원 (134)은 외부 공급원으로부터 전원을 받아 이를 직류로 전환하기 위한, 예를 들면 110V AC를 받아 이를 12V DC로 전환하기 위한 AC/DC 컨버터(converter)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 전원 공급원 (134)은 배터리, 예를 들면, 12V 배터리를 포함할 수 있다. 장치 (100)는 또한 장치 (110) 및 모듈 (60)의 작동을 제어하기 위한 펌웨어(firmware)를 포함하는 마이크로프로세서(microprocessor) 또는 마이크로컨트롤러(microcontroller) (130)를 포함한다. 마이크로컨트롤러 (130)는 네트워크 인터페이스 (132)를 통해, 예를 들면, USB 커넥터를 경유하여 컨트롤러 컴퓨터로 통신한다.
장치 (100)는 히터 전원(heater power source) 및 제어 회로(control circuit) (136), 전원 분배기(power distributor) (138), 데이터 버스(data bus) (140), 및 모듈 선택 제어 회로(module selection control circuit) (142)를 더 포함한다. 특허 도면의 공간적인 제약으로 인해, 제어 회로 (136), 전원 분배기 (138), 데이터 버스 (140), 및 제어 회로 (142)는 도 1e의 블록 도면에 한 번만 나타낸다. 그러나, 장치 (100)는 각각의 처리 모듈 (102)에 대해 이러한 4개의 기능적 부품 (136) (138) (140) (142)의 하나의 세트를 포함할 수 있다. 그러므로, 도 1e의 구체예에 있어서, 장치 (100)는 16개의 제어 회로 (136), 전원 분배기 (138), 데이터 버스 (140), 및 제어 회로 (142)를 포함한다. 유사하게, 장치 (100)은 또한 각각의 처리 모듈 (102)을 연결하기 위한 에지 커넥터 (131)를 포함하여, 도 1e에 나타난 구체예에 대하여 장치가 16개의 에지 커넥터를 포함할 수 있게 한다. 에지 커넥터는 바람직하게는 장치 (100)으로부터 각각의 모듈 (60)로의 무선(cableless) 연결을 제공하는 (120) 핀 카드(pin card) 에지 커넥터이다. 각각의 제어 회로 (136), 전원 분배기 (138), 데이터 버스 (140), 및 제어 회로 (142)는 각각의 에지 커넥터 중의 하나 및 마이크로컨트롤러 (130)와 연결된다.
각각의 히터 전원 및 소스 제어 회로(source control circuit) (136)는 각각의 모듈 (60) 중의 하나의 발열체(heating element)에 공급하는 전원의 양을 조절하기 위한 전원 조절기(power regulator)이다. 소스 제어 회로 (136)는 바람직하게는 전원 공급원 (134)으로부터 +12V 입력(input)을 받고, 0 내지 -24V의 가변 전압을 출력하는 DC/DC 컨버터이다. 전압은 마이크로컨트롤러 (130)로부터 받는 신호에 따라서 달라진다. 각각의 전원 분배기 (138)는 -5V, +5V, +12V 및 GND를 각각의 모듈 (60)에 제공한다. 그러므로 전원 분배기는 모듈의 전자 부품에 전원을 공급한다. 각각의 데이터 버스 (140)는 마이크로컨트롤러 (130) 및 각각의 모듈 (60) 중 하나의 디지털 장치(digital device)의 병렬 및 직렬 연결을 제공한다. 각각의 모듈 선택 컨트롤러 (94)는 마이크로컨트롤러 (130)가 제어 또는 상태 정보를 판독하거나 또는 기록하기 위해 개별적인 모듈 (60)을 처리하게 한다.
Ⅱ. 모듈 구성(
Module
configuration
)
도 2a는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시료 처리 장치 (200)의 배면도를 나타낸 다. 일반적으로 시료 처리 모듈 (200)은, 예를 들면, 나타난 형태 요소를 사용하는 처리 업무의 다양성에 따라서 구성될 수 있다. 이것은 사용자가 상대적으로 용이하게 커스토마이즈(customize)하고 및/또는 모듈을 재구성(reconfigure)할 수 있게 한다. 일부 구체예에 있어서, 장치 (100)는 어세이를 수행하기 위한 15개까지의 서로 다른 타입의 시료 처리 모듈 및 하나 이상의 시료 준비 모듈을 포함한다.
일부 구체예에 있어서, 시료 처리 모듈 (200)은 나중의 처리(예를 들면, 초음파 처리에 의한 분해)를 위해 시료를 준비하는 시료 준비 모듈로서 구성된다. 이러한 구성의 예는 참조로서 포함된, 명칭 "APPARATUS AND METHOD FOR RAPID DISRUPTION OF CELLS OR VIRUSES" 인, 일반적으로 배정된 미국특허 제6,739,537호에 나타난다. 이러한 구성의 또 다른 예는 참조로서 포함된, 명칭 "METHOD AND DEVICE FOR SAMPLE PREPARATION CONTROL" 인, 일반적으로 배정된 미국공개특허 제2010/0129827호에 나타난다.
시료 처리 모듈 200은 시료 준비만을 수행하고, 그러므로 준비-후(post-preparation) 어세이를 수행하는데 요구되는 부가적인 부품(예를 들면, 열 순환 부품, 광학 센서 등)을 포함하지 않도록 구성된 전용 모듈일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 이러한 시료 준비 모듈은 핵산의 검출을 위한 시료 준비 프로토콜을 수행하도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 시료 준비 모듈은 단백질 분석물의 검출을 위한 시료 준비 프로토콜을 수행하도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 시료 준비 모듈은 세포 또는 바이러스를 화학적으로 처리 및/또는 여과하도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 시료 준비 모듈은 하나 이상의 타입의 시료 처리 프로토콜을 수행하도록 구성될 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 유세포 분석은 특정 마커를 발현하는 특정 세포 종류 또는 세포의 집단과 같은 결정되지 않은 타겟의 존재를 검출하기 위한 하나 또는 그 이상의 시료 처리 모듈에서 사용될 수 있는 검출 방법의 하나이다. 유세포 분석을 수행하기 위한 방법 및 기기장치(instrumentation)는 기술 분야에서 공지되어 있고, 본 발명의 실행에서 사용될 수 있다. 유세포 분석은 일반적으로 연속하여 레이저 빔을 지나는, 세포의 현탁액 또는 라벨(예를 들면, 형광 발색단(fluorophore))을 포함하는 미세입자의 흐름(passage) 및 검출기, 예를 들면 광전 증배관(photo multiplier tube)에 의한 각각의 입자로부터의 라벨의 검출(예를 들면, 형광 방출(fluorescent emission))로 수행될 수 있다. 유세포 분석을 위한 기기장치 및 방법의 상세한 설명은 문헌에서 나타난다. 예는 McHugh, "Flow Microsphere Immunoassay for the Quantitative and Simultaneous Detection of Multiple Soluble Analytes," Methods in Cell Biology 42, Part B (Academic Press, 1994); McHugh et al ., "Microsphere-Based Fluorescence Immunoassays Using Flow Cytometry Instrumentation," Clinical Flow Cytometry, Bauer, K.D., et al ., eds. (Baltimore, Maryland, USA: Williams and Williams, 1993), pp. 535-544; Lindmo et al ., "Immunometric Assay Using Mixtures of Two Particle Types of Different Affinity," J. Immunol . Meth. 126: 183-189 (1990); McHugh, "Flow Cytometry and the Application of Microsphere-Based Fluorescence Immunoassays," Immunochemica 5: 116 (1991); Horan et al ., "Fluid Phase Particle Fluorescence Analysis: Rheumatoid Factor Specificity Evaluated by Laser Flow Cytophotometry," Immunoassays in the Clinical Laboratory , 185-189 (Liss 1979); Wilson et al ., "A New Microsphere-Based Immunofluorescence Assay Using Flow Cytometry," J. Immunol . Meth. 107: 225-230 (1988); Fulwyler et al., "Flow Microsphere Immunoassay for the Quantitative and Simultaneous Detection of Multiple Soluble Analytes," Meth . Cell Biol. 33: 613-629 (1990); Coulter Electronics Inc., 영국 특허 제1,561,042호 (1980.02.13 공개); 및 Steinkamp et al ., Review of Scientific Instruments 44(9): 1301-1310 (1973) 이다. 이들 문헌은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
일부 구체예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 시료 처리 모듈은 핵산 및/또는 단백질의 검출을 위해 구성될 수 있다. 핵산 및 단백질의 검출을 위한 일반적인 방법 및 기법을 개시하는 기초 문헌은 Sambrook 및 Russell, Molecular Cloning , A Laboratory Manual (3rd ed. 2001); Kriegler, Gene Transfer and Expression : A Laboratory Manual (1990); 및 Ausubel et al ., eds., Current Protocols in Molecular Biology (1994)를 포함한다. 이들 문헌은 본 명세서에 참조로서 포함된다. 다양한 폴리뉴클레오티드 증폭 방법은 잘 확립되어 있고 및 연구에서 자주 사용된다. 예를 들면, 폴리뉴클레오티드 서열을 증폭하기 위한 폴리머라아제 연쇄 반응 (PCR)의 일반적인 방법은 기술분야에 잘 알려져 있으므로, 본 명세서에 상세하게 기재하지 않는다. 프라이머를 디자인하는데 있어서, PCR 방법, 포로토콜 및 원리의 검토를 위해서, 예를 들면, 본 명세서에 참조로 포함된, Innis, et al ., PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press, Inc. N.Y., 1990를 참조한다. PCR 시약 및 프로토콜 또한 다양한 상업적인 판매회사로부터 구입할 수 있다.
도 2b는 본 발명의 일 구체예에 따른, 시료 제조 모듈로서 구성된, 시료 처리 모듈 (200)과 인터페이스하는 장치 (100) 측면의 도식적 블록 도면이다. 장치 (100)는 라이시스 버퍼(lysis buffer)를 수용하기 위한 용기 (470), 세척액을 함유하는 용기 (472), 및 유체 시료를 수용하는 시료 용기 (474)를 갖는 카트리지와 인터페이스 할 수 있다. 용기 (470) (472) 및 시료 용기 (474)는 장치 (100)의 시린지 펌프(syringe pump) (476)의 밸브 포트(valve port)로의 배관(tubing)을 통해 연결된다. 용기 (358)의 흡입구(inlet port)는 또한 시린지 펌프 (476)와 연결된다. 용기 (358)의 배출구(outlet port)는 분배 밸브(distribution valve) (478)의 공통 포트(common port)에 연결된다. 카트리지는 또한 시료로부터 제거된 세포내 물질을 받기 위한 수집 튜브(collecting tube) (480), 폐기물을 받기 위한 폐기물 용기 (482)를 포함할 수 있다. 장치 (100)는 또한 펌프 (484)와 같은 압력 소스(pressure source)를 포함할 수 있다. 수집 튜브 (480), 폐기물 용기 (482), 및 펌프 (484)는 각각 분배 밸브 (478)의 말단 포트(peripheral port)에 연결된다. 압력 조절기 (486)는 펌프 (484)에 의해 공급된 압력을 조절한다. 트랜스듀서(transducer) (314)는 바람직하게는 유체 시료를 초음파 처리 하기 위한 초음파 혼(ultrasonic horn)이다. 일부 구체예에 있어서, 시료는 20 내지 60 kHz 범위의 주파수에서 10 내지 40초 동안 초음파 처리될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 시료는 40 kHz의 주파수에서 15초 동안 초음파 처리될 수 있다. 혼 팁(horn tip)의 진폭은 20 내지 25 ㎛의 범위일 수 있다(피크 대 피크가 측정됨).
도 2c는 도 2a의 최우측 구체예에서 나타난 바와 같이, 열-교환 모듈(heat-exchanging module)로서 구성된 시료 처리 모듈 (200)의 전자 부품의 도식적 블록 도면이다. 각각의 시료 처리 모듈 (200)은 장치의 해당하는 에지 커넥터와의 무선 연결을 위한 에지 커넥터 (80)을 포함한다. 시료 처리 모듈 (200)은 또한 전술된 바와 같이, 각각 저항 가열 요소(resistive heating element)를 갖는 히터 플레이트(heater plate) (50A) (50B)를 포함한다. 플레이트 (50A) (50B)는 장치로부터 전원 입력(power input) (146)을 받기 위해 평행하게 연결되어 있다. 플레이트 (50A) (50B)는 또한 아날로그 온도 신호를 아날로그-디지털 컨버터(analog-to-digital converter) (154)로 출력하는 온도 센서 (52), 예를 들면 서미스터(thermistor)를 포함한다. 컨버터 (154)는 아날로그 신호를 디지털 신호로 변환하고, 이를 에지 커넥터 (80)를 통하여 장치 (100) 내 마이크로컨트롤러로 전송한다. 열-교환 모듈은 또한 플레이트 (50A) (50B)를 냉각하기 위한 팬 (66)과 같은 냉각 시스템을 포함한다. 팬 (66)은 장치 (100)으로부터 전원을 받고, 전원 스위치 (164)를 스위칭함으로써 작동된다. 전원 스위치 (164)는 결국 장치 내의 마이크로컨트롤러로부터 제어 신호를 받는 제어 로직 블록(control logic block) (162)에 의해 제어된다.
시료 처리 모듈 (200)은 반응 혼합물 내에 형광 라벨의 여기(excitation)를 위해 LED (100)와 같은 4개 이상의 광원(light source) 및 반응 혼합물로부터 형광 방출을 검출하기 위한 4개 이상의 검출기 (102), 바람직하게는 포토다이오드(photodiode)를 더 포함한다. 모듈은 또한 LED의 밝기(brightness)를 다르게 하기 위해 각각의 LED에 가변적인 양의 전류(예를 들면, 0 내지 30mA의 범위)를 공급하기 위한 조절가능한 전류 소스(current source) (150)를 포함한다. 디지털-아날로그 컨버터 (152)는 마이크로컨트롤러가 전류 소스를 디지털 방식으로 조절할 수 있게 하기 위해 조절가능한 전류 소스 (150) 및 장치의 마이크로컨트롤러를 연결한다. 조절가능한 전류 소스 (150)는 각각의 LED가 작동될 때 대략 동일한 밝기를 가질 수 있도록 하는데에 사용될 수 있다. 차이의 제조에 의해, 다수의 LED는 동일한 양의 전류가 공급되었을 때, 상이한 밝기를 갖는다. 각각의 LED의 밝기는 열-교환 모듈 및 모듈의 메모리 160에 저장된 캘리브레이션 데이터(calibration data)의 제작 동안 시험될 수 있다. 캘리브레이션 데이터는 각각의 LED에 공급하기 위한 정확한 양의 전류를 나타낸다. 마이크로컨트롤러는 메모리 (160)로부터의 캘리브레이션 데이터를 판독하고, 이에 따라 전류 소스 (150)를 제어한다. 마이크로컨트롤러는 또한 검출기 (102)로부터 수신한 광학적 피드백에 반응하여 LED (100)의 밝기를 조절하기 위해 전류 소스 (150)을 제어할 수 있다.
시료 처리 모듈 (200)은 부가적으로 증폭기, 스위치, 전기 필터 및 디지털-아날로그 컨버터로 구성된 신호 컨디셔닝(conditioning)/획득(gain)/선택/상쇄(offset) 조절 블록 (156)을 포함한다. 블록 (156)은 획득, 상쇄를 증가시키고 노이즈를 감소시키기 위해 검출기 (102)로부터의 신호를 조절한다. 장치 내 마이크로컨트롤러는 디지털 출력 레지스터(digital output register) (158)를 통하여 블록 (156)을 제어한다. 출력 레지스터 (158)는 마이크로컨트롤러로부터 데이터를 수신하고 블록 (156)에 제어 전압(control voltage)을 출력한다. 블록 (156)은 아날로그-디지털 컨버터 (154) 및 에지 커넥터 (80)를 통하여 마이크로컨트롤러에 조절된 검출 신호를 출력한다. 모듈은 또한 하기에 상세하게 개시된 디콘볼루션(deconvolution) 알고리즘에 대한 캘리브레이션 데이터뿐만 아니라, LED (100), 열 플레이트 (50A) (50B) 및 온도 센서 (52)에 대한 캘리브레이션 데이터와 같은 모듈 특이적인 데이터를 저장하기 위해 메모리 (160), 바람직하게는 시리얼(serial) EEPROM을 포함한다.
다시 도 1c를 참조하여, 장치 (100)는 인간 오퍼레이터(operator)에 의한 각각의 반응 용기 (12)의 수동 충진(filling) 및 가압(pressurization)을 위해 구성될 수 있다. 장치 (100)의 수동 사용은 더 낮은 처리량(lower throughput) 구체예에서 적합하다.
일부 구체예에 있어서 시료 처리 모듈 (200)은 핵산 증폭 및 검출을 위한 어세이를 수행하도록 구성된다. 그러나, 이러한 구성에 있어서, 시료 처리 모듈 (200)은 핵산 증폭 및 검출을 위해 요구되는 열 순환 및 감지만을 수행하고, 그에 따라 시료 준비를 수행하는데 요구되는 부가적인 부품(예를 들면, 초음파 트랜스듀서)을 포함하지 않도록 구성된 전용 모듈일 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 시료 처리 모듈 (200)은 단백질의 검출을 위한 어세이를 수행하도록 구성된다. 그러나, 이러한 구성에 있어서, 시료 처리 모듈 (200)은 단백질의 검출만을 수행하고, 그에 따라 시료 준비를 수행하는데 요구되는 부가적인 부품(예를 들면, 초음파 트랜스듀서)을 포함하지 않도록 구성된 전용 모듈일 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 시료 처리 모듈 (200)은 핵산의 염색체 핵산 카피수를 평가하기 위한 어세이를 수행하도록 구성된다. 그러나, 이러한 구성에 있어서, 시료 처리 모듈 (200)은 핵산의 염색체 핵산 카피수만을 평가하고, 그에 따라 시료 준비를 수행하는데 요구되는 부가적인 부품(예를 들면, 초음파 트랜스듀서)을 포함하지 않도록 구성된 전용 모듈일 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 시료 처리 모듈 (200)은 하나 또는 그 이상의 핵산 분석물의 다중 검출을 위한 어세이를 수행하도록 구성된다. 그러나, 이러한 구성에 있어서, 시료 처리 모듈 (200)은 하나 또는 그 이상의 핵산 분석물의 다중 검출만을 수행하고, 그에 따라 시료 준비를 수행하는데 요구되는 부가적인 부품(예를 들면, 초음파 트랜스듀서)을 포함하지 않도록 구성된 전용 모듈일 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 시료 처리 모듈 (200)은 하나 또는 그 이상의 단백질 분석물의 다중 검출을 위한 어세이를 수행하도록 구성된다. 그러나, 이러한 구성에 있어서, 시료 처리 모듈 (200)은 하나 또는 그 이상의 단백질 분석물의 다중 검출만을 수행하고, 그에 따라 시료 준비를 수행하는데 요구되는 부가적인 부품(예를 들면, 초음파 트랜스듀서)을 포함하지 않도록 구성된 전용 모듈일 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 시료 처리 모듈 (200)은 핵산 분자를 시퀀싱하고 검출하기 위한 어세이를 수행하도록 구성된다. 그러나, 이러한 구성에 있어서, 시료 처리 모듈 (200)은 핵산 분자의 시퀀싱 및 검출만을 수행하고, 그에 따라 시료 준비를 수행하는데 요구되는 부가적인 부품(예를 들면, 초음파 트랜스듀서)을 포함하지 않도록 구성된 전용 모듈일 수 있다.
Ⅲ. 시료 준비의 방법
도 3a는 도 1a의 장치 (100)와 같은 시료 처리 장치를 사용하기 위한 방법 (300)을 도식화하는 순서도를 나타낸다. 작업 (302)에서, 혈액과 같은 시료가 수득된다. 작업 (304)에서, 제1 시약이 시료 준비 카트리지에 첨가된다. 작업 (306)에서, 제2 시약이 시료 준비 카트리지에 첨가된다. 작업 (308)에서 시료가 예를 들면, 피펫(pipette)을 사용하여 시료 준비 카트리지에 첨가되고, 작업 (310)에서 카트리지가 닫힌다. 작업 (312)에서 시료 준비 프로토콜은 시료 처리 장치를 구성하는 것에 의해 준비되고, 관련된 바코드가 카트리지를 추적하기 위해 생성된다. 작업 314에서, 카트리지는 장치의 시료 처리 모듈에 삽입되고, 장치는 시료 준비 프로토콜을 시작하기 위해 작동된다. 작업 (316)에서, 시료 준비 프로토콜은 완료되고, 준비된 시료가 피펫팅되어 카트리지에서 제거된다.
도 3b는 도 1a의 장치 (100)와 같은 시료 처리 장치를 사용하기 위한 방법 (318)을 나타낸다. 작업 (320)에서, 혈액과 같은 시료가 수득된다. 방법 (318)에서, 일부 구체예에 있어서 시료 준비 카트리지는 요구되는 시약이 딸려 오고, 또는 부가적인 시약이 요구되지 않기 때문에, 시약은 시료 준비 카트리지에 첨가될 필요가 없다. 작업 (322)에서 시료는 예를 들면 피펫을 사용하여 시료 준비 카트리지에 첨가되고 작업 (324)에서 카트리지는 닫힌다. 작업 (326)에서 시료 준비 프로토콜은 시료 처리 장치를 구성하는 것에 의해 준비되고, 관련된 바코드가 카트리지를 추적하기 위하여 생성된다. 작업 (328)에서, 카트리지는 장치의 시료 처리 모듈에 삽입되고, 장치는 시료 준비 프로토콜을 시작하기 위해 작동된다. 작업 (330)에서, 시료 준비 프로토콜은 완료되고, 준비된 시료가 피펫팅되어 카트리지에서 제거된다.
방법 (300) 또는 (318) 후에, 시료 준비 전부 또는 일부의 준비된 시료가 하나 또는 그 이상의 처리 카트리지에 첨가될 수 있다. 그 후에, 장치는 본 명세서에 개시된 과정과 같은 하나 또는 그 이상의 과정을 수행하기 위해 준비될 수 있다. 그 후, 처리 카트리지는 각각의 시료 처리 모듈에 삽입될 수 있고 장치는 이들 카트리지에 대한 특이적인 과정을 수행하기 위해 작동된다. 그에 따라 장치는 데이터와 관련된 과정 및 수집을 수행한다. 대안적으로, 시료 준비에 사용되는 카트리지는 또한 어세이를 수행하기 위해 사용될 수 있고, 그러므로 준비된 시료의 이동이 불필요하게 된다.
도 4는 가변적인 양의 시료 처리 모듈을 가질 수 있는 시료 처리 장치의 구체예를 나타낸다. 일부 구체예에 있어서, 장치는 2, 4, 16, 24, 32, 40, 48 또는 80 시료 처리 모듈을 가질 수 있다. 그러나 본 발명은 이러한 예에 한정되지 않고, 다른 양의 모듈이 또한 배치될 수 있다.
비록 상기가 많은 특정성을 포함하고 있지만, 이들이 본 발명의 범위에 대해 제한하는 것으로 구성되어서는 안되고, 현재의 바람직한 구체예의 일부의 설명일 뿐이다. 본 발명에 대한 다수의 가능한 변화 및 변형은 본 명세서의 고찰로 통상의 당업자에게 자명해질 것이다.
50A, 50B: 히터 플레이트 52: 온도 센서
100: 생물학적 시료 처리 장치 102a 내지 p: 시료 처리 모듈
104: 컨트롤 유닛 107: 하우징/인클로져
109: 인터페이스 패널 111: 시료 시험 카트리지
114: 에지 커넥터 116: 팬
118: 흡입구 120: 배출구
122, 124: 전원 연결 130: 마이크로컨트롤러
131: 에지 커넥터 132: 네트워크 인터페이스
134: 전원 공급원 136: 제어 회로
138: 전원 분배기 140: 데이터 버스
142: 모듈 선택 제어 회로 146: 전원 입력
150: 전류 소스 152: 디지털-아날로그 컨버터
154: 아날로그-디지털 컨버터 156: 조절 블록
158: 디지털 출력 레지스터 160: 메모리
162: 제어 로직 블록 164: 전원 스위치
200: 시료 처리 모듈 314: 트랜스듀서
358, 470, 472, 474, 482: 용기 476: 시린지 펌프
478: 분배 밸브 480: 수집 튜브
484: 펌프 486: 압력 조절기
100: 생물학적 시료 처리 장치 102a 내지 p: 시료 처리 모듈
104: 컨트롤 유닛 107: 하우징/인클로져
109: 인터페이스 패널 111: 시료 시험 카트리지
114: 에지 커넥터 116: 팬
118: 흡입구 120: 배출구
122, 124: 전원 연결 130: 마이크로컨트롤러
131: 에지 커넥터 132: 네트워크 인터페이스
134: 전원 공급원 136: 제어 회로
138: 전원 분배기 140: 데이터 버스
142: 모듈 선택 제어 회로 146: 전원 입력
150: 전류 소스 152: 디지털-아날로그 컨버터
154: 아날로그-디지털 컨버터 156: 조절 블록
158: 디지털 출력 레지스터 160: 메모리
162: 제어 로직 블록 164: 전원 스위치
200: 시료 처리 모듈 314: 트랜스듀서
358, 470, 472, 474, 482: 용기 476: 시린지 펌프
478: 분배 밸브 480: 수집 튜브
484: 펌프 486: 압력 조절기
Claims (20)
- 인클로져(enclosure);
상기 인클로져에 수용된 복수의 시료 처리 모듈로서, 각각의 시료 처리 모듈은 제거가능한 시료 카트리지(cartridge)를 수용하고, 및 해당하는 제거가능한 시료 카트리지 내의 시료에 대한 시료 처리만을 수행하도록 구성된 것인 복수의 시료 처리 모듈;
제거가능한 시료 카트리지 내의 시료에 대해 복수의 시험 과정(testing process) 중 하나 이상을 수행하도록 구성된 각각의 시료 처리 모듈을 포함하고,
장치 내 하나 이상의 모듈은 핵산 증폭 및 검출을 수행하도록 구성되고,
장치 내 하나 이상의 모듈은 시료 준비만을 수행하도록 구성된 시료 준비 모듈인 것인 생물학적 시료 처리 장치. - 청구항 1에 있어서, 하나 이상의 모듈은 핵산을 고체 지지체(support) 상의 어레이(array)로 혼성화하기 위해 구성된 것인 시료 처리 장치.
- 청구항 2에 있어서, 하나 이상의 시료 준비 모듈은 하나 이상의 핵산에 대해서 시료 처리 포로토콜(protocol)을 위해 시료를 준비하도록 구성된 것인 시료 처리 장치.
- 청구항 1에 있어서, 하나 이상의 시료 처리 모듈은 하나 이상의 단백질 분석물을 검출하도록 구성된 것인 시료 처리 장치.
- 청구항 1에 있어서, 하나 이상의 시료 처리 모듈은 하나 이상의 핵산의 염색체 핵산 카피수(copy number)를 평가하기 위해 구성된 것인 시료 처리 장치.
- 청구항 1에 있어서, 하나 이상의 시료 처리 모듈은 두 개 이상의 핵산 분석물의 다중(multiplex) 검출을 수행하기 위해 구성된 것인 시료 처리 장치.
- 청구항 1에 있어서, 하나 이상의 시료 처리 모듈은 두 개 이상의 단백질 분석물의 다중 검출을 수행하기 위해 구성된 것인 시료 처리 장치.
- 청구항 1에 있어서, 하나 이상의 시료 처리 모듈은 핵산 분자를 시퀀싱(sequencing)하고 검출하기 위해 구성된 것인 시료 처리 장치.
- 청구항 1에 있어서, 상기 복수의 시료 처리 모듈은 시험 카트리지 내의 생물학적 시료에 함유된 하나 이상의 단백질 분석물을 검출하기 위한 하나 이상의 모듈, 시험 카트리지 내의 생물학적 시료에 함유된 하나 이상의 핵산의 염색체 핵산 카피수를 평가하기 위한 하나 이상의 모듈; 및 시험 카트리지 내의 생물학적 시료에 함유된 하나 이상의 핵산에 대해서 시료 처리 프로토콜을 수행하기 위한 하나 이상의 모듈을 더 포함하는 것인 시료 처리 장치.
- 청구항 1에 있어서, 상기 인클로져는 두 개 이상의 시료 처리 모듈을 수용하는 것인 시료 처리 장치.
- 시료 처리 장치를 작동하는 방법으로서, 상기 방법은,
인클로져에 의해 수용된 복수의 시료 준비 모듈 중 하나에서 준비되지 않은 시료를 수용하는 시료 카트리지를 받는 단계로서, 각각의 시료 준비 모듈은 해당하는 제거가능한 시료 카트리지 내의 시료에 대해 시료 준비만을 수행하도록 구성된 것인, 단계;
해당하는 생물학적 시험 과정을 위한 시료를 준비하는 단계;
인클로져에 의해 수용된 복수의 시료 처리 모듈 중 하나에서 준비된 시료를 수용하는 하나 이상의 시료 카트리지를 받는 단계로서, 각각의 시료 처리 모듈은 복수의 생물학적 시험 과정 중 하나 이상을 수행하도록 구성된 것인, 단계;및
해당하는 시료 처리 모듈을 사용하여 준비된 시료에 대해 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계를 포함하는 것인 방법. - 청구항 11에 있어서, 상기 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 핵산을 시퀀싱하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 핵산 분석물을 검출하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 하나 이상의 단백질 분석물을 검출하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 하나 이상의 핵산의 염색체 핵산 카피수를 평가하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 두 개 이상의 핵산 분석물의 검출 어레이로의 혼성화에 의한 다중 검출을 수행하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 두 개 이상의 단백질 분석물의 검출 어레이로의 혼성화에 의한 다중 검출을 수행하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 핵산 증폭 및 검출을 수행하고; 및 하나 이상의 핵산 분석물을 검출하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 시료를 준비하는 단계는 하나 이상의 핵산에 대해 시료 처리 프로토콜을 수행하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 하나 이상의 생물학적 시험 과정을 수행하는 단계는 핵산을 고체 지지체 상의 어레이로 혼성화하는 것을 포함하는 것인 방법.
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