EA031833B1 - Устройство с разнообразными обрабатывающими модулями - Google Patents
Устройство с разнообразными обрабатывающими модулями Download PDFInfo
- Publication number
- EA031833B1 EA031833B1 EA201491979A EA201491979A EA031833B1 EA 031833 B1 EA031833 B1 EA 031833B1 EA 201491979 A EA201491979 A EA 201491979A EA 201491979 A EA201491979 A EA 201491979A EA 031833 B1 EA031833 B1 EA 031833B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sample
- processing
- module
- cartridge
- nucleic acid
- Prior art date
Links
- 238000012545 processing Methods 0.000 title claims abstract description 153
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 261
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 70
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 59
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 59
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 40
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 52
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 22
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 11
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 9
- -1 by lysis Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 6
- 239000012491 analyte Substances 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004880 explosion Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 27
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 11
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 7
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 7
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108020005065 3' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 1
- 230000004545 gene duplication Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000037425 regulation of transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009712 regulation of translation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 101150065190 term gene Proteins 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
- G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
- G01N1/30—Staining; Impregnating ; Fixation; Dehydration; Multistep processes for preparing samples of tissue, cell or nucleic acid material and the like for analysis
- G01N1/31—Apparatus therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6806—Preparing nucleic acids for analysis, e.g. for polymerase chain reaction [PCR] assay
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
- G01N33/6845—Methods of identifying protein-protein interactions in protein mixtures
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
- G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
- G01N35/00722—Communications; Identification
- G01N35/00871—Communications between instruments or with remote terminals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/16—Primer sets for multiplex assays
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Automatic Analysis And Handling Materials Therefor (AREA)
Abstract
Устройство для обработки биологического образца, содержащее корпус. Множество модулей обработки образца устанавливается в корпус. Каждый модуль обработки образца выполнен с возможностью удерживать съемный картридж для образца и проводить только обработку образца, находящегося в соответствующем съемном картридже для образца. Каждый модуль обработки образца выполнен с возможностью проведения по меньшей мере одного из множества процессов тестирования с образцом, находящимся в съемном картридже для образца. По меньшей мере один модуль в устройстве выполнен с возможностью проведения амплификации и детектирования нуклеиновой кислоты.
Description
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента
2019.02.28 (21) Номер заявки
201491979 (22) Дата подачи заявки
2013.04.25 (51) Int. Cl. C12Q1/68 (2006.01)
GOIN 33/53 (2006.01)
GOIN 33/48 (2006.01)
GOIN 33/543 (2006.01) (54) УСТРОЙСТВО С РАЗНООБРАЗНЫМИ ОБРАБАТЫВАЮЩИМИ МОДУЛЯМИ (31) 61/639,820 (32) 2012.04.27 (33) US (43) 2015.04.30 (86) PCT/US2013/038210 (87) WO 2013/163424 2013.10.31 (71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЦЕФЕИД (US) (72) Изобретатель:
Бишоп Джон Л. (US) (74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (56) WO-A1-2011067559
US-A1-20080153096
US-A-6066243
WO-A2-2008012104
US-A1-20110091357
US-A1-20130079236
031833 В1 (57) Устройство для обработки биологического образца, содержащее корпус. Множество модулей обработки образца устанавливается в корпус. Каждый модуль обработки образца выполнен с возможностью удерживать съемный картридж для образца и проводить только обработку образца, находящегося в соответствующем съемном картридже для образца. Каждый модуль обработки образца выполнен с возможностью проведения по меньшей мере одного из множества процессов тестирования с образцом, находящимся в съемном картридже для образца. По меньшей мере один модуль в устройстве выполнен с возможностью проведения амплификации и детектирования нуклеиновой кислоты.
031833 Bl
Перекрестная ссылка на родственную заявку
По настоящей международной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США № 61/639820, поданной 27 апреля 2012 года, в полном объеме включенной в данный документ посредством ссылки.
Уровень техники
Анализ образцов, таких как клинические или экологические образцы, как правило, включает в себя ряд этапов обработки, которые могут включать в себя независимые химические, оптические, электрические, механические, термические или акустические способы обработки образца. Каждая из традиционных систем для обработки образца, как правило, предназначена для одного типа анализа. Это обусловлено тем, что каждый тип анализа значительно отличается от других в отношении измеряемой целевой характеристики и, кроме того, требует специфичную последовательность этапов пред- и пост-обработки.
Ввиду того, что различные анализы требуют различных конфигураций устройств, традиционные системы не являются универсальными или легко адаптируемыми к различным протоколам анализов. Таким образом, системы для выполнения анализов различаются так же сильно, как и сами анализы. Существует нерешенная потребность в объединении этих систем с возможностью адаптировать их к текущим и будущим потребностям пользователя.
Раскрытие изобретения
Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к устройству для обработки биологического образца, включающему в себя корпус. В корпусе можно размещать множество модулей обработки образца. Каждый модуль обработки образца выполнен с возможностью удерживать съемный картридж для образца и только проводить обработку образца, находящегося в соответствующем съемном картридже для образца. Каждый модуль обработки образца можно выполнить с возможностью проводить по меньшей мере один из множества процессов тестирования образца, находящегося в картридже для образца. По меньшей мере один модуль устройства можно выполнить для проведения амплификации и детектирования нуклеиновой кислоты. По меньшей мере один модуль устройства может представлять собой модуль подготовки образца, выполненный только для проведения подготовки образца. По меньшей мере один модуль устройства можно выполнить для проведения иммунологических анализов для детектирования белка.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один модуль обработки образца можно выполнить для гибридизации нуклеиновой кислоты в массиве на твердой подложке.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один модуль обработки образца можно выполнить для амплификации и детектирования нуклеиновой кислоты в массиве из множества лунок, где в каждой отдельной лунке проходит своя реакция амплификации нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления в каждой отдельной лунке массива из множества лунок может проходить несколько реакций (например, вложенная ПЦР (nested PCR)).
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один модуль подготовки образца можно выполнить для подготовки образца к проведению протокола обработки образца по меньшей мере для одной нуклеиновой кислоты.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один модуль обработки образца можно выполнить для детектирования по меньшей мере одного анализируемого белка.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один модуль обработки образца можно выполнить для оценки числа копий по меньшей мере одного интересующего гена на хромосоме.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один модуль обработки образца можно выполнить для проведения мультиплексного детектирования по меньшей мере двух анализируемых нуклеиновых кислот.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один модуль обработки образца можно выполнить для проведения мультиплексного детектирования по меньшей мере двух анализируемых белков.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один модуль обработки образца можно выполнить для секвенирования и детектирования молекулы нуклеиновой кислоты.
В некоторых вариантах осуществления множество модулей обработки образца может включать в себя по меньшей мере один модуль для детектирования по меньшей мере одного анализируемого белка, содержащегося в биологическом образце в картридже для тестирования, по меньшей мере один модуль для оценки числа копий по меньшей мере одного интересующего гена на хромосоме, содержащейся в биологическом образце в картридже для тестирования; и по меньшей мере один модуль для выполнения протокола обработки образца для по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, содержащейся в биологическом образце в картридже для тестирования.
В некоторых вариантах осуществления корпус может вмещать по меньшей мере два модуля обработки образца.
В некоторых вариантах осуществления множество модулей обработки образца включает в себя различные модули, выполненные для проведения различных типов обработки образца.
В некоторых вариантах осуществления множество модулей обработки образца может включать в
- 1 031833 себя по меньшей мере один модуль, который можно выполнить для гибридизации нуклеиновой кислоты в массиве на твердой подложке, и/или по меньшей мере один модуль, который можно выполнить для детектирования по меньшей мере одного анализируемого белка, и/или по меньшей мере один модуль, который можно выполнить для оценки числа копий по меньшей мере одного интересующего гена на хромосоме, и/или по меньшей мере один модуль, который можно выполнить для проведения мультиплексного детектирования по меньшей мере двух анализируемых нуклеиновых кислот, и/или по меньшей мере один модуль, который можно выполнить для проведения мультиплексного детектирования по меньшей мере двух анализируемых белков, и/или по меньшей мере один модуль, который можно выполнить для секвенирования и детектирования молекулы нуклеиновой кислоты, и/или по меньшей мере один модуль, который можно выполнить для проведения ПЦР, и/или по меньшей мере один модуль обработки образца, который можно выполнить для проведения быстрой ПЦР (rapid PCR).
В некоторых вариантах осуществления множество модулей обработки образца может включать в себя до 16 модулей обработки образца, представляющих собой комбинацию из модулей, которые в некоторых вариантах осуществления являются модулями различного типа, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для первого типа анализа и 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для второго типа анализа, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для третьего типа анализа, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для четвертого типа анализа, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для пятого типа анализа, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для шестого типа анализа, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,
9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для седьмого типа анализа, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для восьмого типа анализа, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для девятого типа анализа, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для десятого типа анализа, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для одиннадцатого типа анализа, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для двенадцатого типа анализа, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для тринадцатого типа анализа, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для четырнадцатого типа анализа, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для пятнадцатого типа анализа.
В некоторых вариантах осуществления множество модулей обработки образца может включать в себя до 16 модулей обработки образца, состоящих по меньшей мере из одного модуля, выполненного для проведения амплификации и детектирования нуклеиновой кислоты, и комбинации из модулей, которые в некоторых вариантах осуществления являются модулями различного типа, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для гибридизации нуклеиновой кислоты в массиве на твердой подложке, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для детектирования по меньшей мере одного анализируемого белка, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для оценки числа копий нуклеиновой кислоты на хромосоме для по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для проведения мультиплексного детектирования по меньшей мере двух анализируемых нуклеиновых кислот, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для проведения амплификации и детектирования нуклеиновой кислоты в массиве из множества лунок, где в каждой отдельной лунке проходит своя реакция амплификации нуклеиновой кислоты, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для проведения мультиплексного детектирования по меньшей мере двух анализируемых белков, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для секвенирования и детектирования молекулы нуклеиновой кислоты, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно вы
- 2 031833 полнить для проведения ПЦР, и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 модулей (в зависимости от того, входят ли модули другого типа в множество) можно выполнить для проведения проточной цитометрии и/или захвата клеток (cell capture).
Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к способу работы с устройством для обработки образца. Согласно способу картридж для образца, содержащий неподготовленный образец, можно поместить в один из множества модулей подготовки образца, установленных в корпусе. Каждый модуль подготовки образца можно выполнить только для проведения подготовки образца, находящегося в соответствующем съемном картридже для образца. Таким образом, можно подготовить образец для соответствующего процесса биологического тестирования. По меньшей мере один картридж для образца, содержащий подготовленный образец, можно поместить в один из множества модулей обработки образца, установленных в корпусе. Каждый модуль обработки образца можно выполнить для проведения по меньшей мере одного из множества процессов биологического тестирования. После этого можно провести по меньшей мере один процесс биологического тестирования подготовленного образца, используя соответствующий модуль обработки образца.
В некоторых вариантах осуществления проведение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования может включать в себя секвенирование нуклеиновой кислоты.
В некоторых вариантах осуществления проведение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования может включать в себя детектирование анализируемой нуклеиновой кислоты.
В некоторых вариантах осуществления проведение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования может включать в себя детектирование по меньшей мере одного анализируемого белка.
В некоторых вариантах осуществления проведение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования может включать в себя оценку числа копий по меньшей мере одного интересующего гена на хромосоме.
В некоторых вариантах осуществления проведение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования может включать в себя проведение мультиплексного детектирования с помощью гибридизации по меньшей мере двух анализируемых нуклеиновых кислот в детектирующем массиве.
В некоторых вариантах осуществления проведение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования может включать в себя проведение мультиплексного детектирования с помощью гибридизации по меньшей мере двух анализируемых белков в детектирующем массиве.
В некоторых вариантах осуществления проведение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования дополнительно может включать в себя проведение амплификации и детектирования нуклеиновой кислоты; при этом детектируется по меньшей мере одна анализируемая нуклеиновая кислота.
В некоторых вариантах осуществления проведение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования дополнительно может включать в себя проведение проточной цитометрии образца, содержащего смешанные популяции клеток.
В некоторых вариантах осуществления подготовка образца может включать в себя выполнение протокола обработки образца для выделения или очистки по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты.
В некоторых вариантах осуществления подготовка образца может включать в себя выполнение протокола обработки образца для выделения или очистки конкретного типа клеток, содержащихся в образце.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один модуль можно выполнить для выделения и/или очистки конкретного типа клеток, например циркулирующих опухолевых клеток, экспрессирующих определенный поверхностный клеточный маркер.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1А приведено схематическое изображение устройства для обработки образца в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения.
На фиг. 1В и 1С показаны различные внешние и внутренние перспективные виды устройства для обработки образца в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения.
На фиг. 1D приведена блок-схема устройства для обработки образца в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения.
На фиг. 2А приведен перспективный вид сзади модулей обработки образца в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения.
На фиг. 2В приведена блок-схема конфигурации устройства для обработки образца, связанного с модулем обработки образца, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения.
На фиг. 2С приведена блок-схема электронных компонентов модуля обработки образца в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения.
На фиг. 3A и 3B приведена схема хода работы, иллюстрирующая различные способы использования устройства для обработки образца, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения.
На фиг. 3B показан способ 318 использования устройства для обработки образца в соответствии с
- 3 031833 некоторыми вариантами осуществления изобретения.
На фиг. 4 показаны различные внешние виды устройства для обработки образца в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения.
Осуществление изобретения
Варианты осуществления изобретения относятся к устройству для проведения нескольких типов анализов и относятся к подготовке образца. Устройство может включать в себя разнообразное множество модулей для проведения тестирования, и, как правило, включает или может включать в себя по меньшей мере 2-15 различных типов модулей. Модули можно выполнить для проведения различных типов анализов (например, иммунологический анализ, ПЦР, быстрая ПЦР, секвенирование, хромосомный анализ, проточная цитометрия и т.д.) для детектирования различных типов целевых аналитов (например, нуклеиновой кислоты, целой клетки, ДНК, РНК, белка, вируса, лекарственного средства и т.д.). Устройство может также включать в себя модули, предназначенные для подготовки образца (например, лизиса, химической обработки, фильтрации и т.д.). Картридж, содержащий образец, является стандартным для всех типов модулей, поэтому в большинстве случаев любой модуль может взаимодействовать с одним и тем же картриджем. Модули независимо от типа могут иметь одинаковые крепежную систему и интерфейс электронного сопряжения, благодаря чему типы модулей можно менять с минимальной сложностью.
Используемый в настоящем документе термин биологический образец (взаимозаменяемый с терминами тестируемый образец или образец) охватывает любой материал, который может содержать интересующий аналит (например, конкретный белок или нуклеиновую кислоту), обычно отбираемый или иначе получаемый из живого организма. Биологические образцы могут включать в себя, помимо прочего, образцы тканей, такие как образцы биопсии и аутопсии, в том числе замороженные или погруженные в парафин срезы, сделанные для гистологических или патологических исследований. Такие образцы могут включать в себя цельную кровь, сыворотку, плазму, цереброспинальную жидкость, мокроту, ткань, культуру клеток, например первичную культуру, эксплант, трансформированные клетки, кал, мочу, жидкость из везикул, слизь и другие выделяемые телом жидкости, или ткань, которую можно отобрать с помощью устройств для взятия мазка. Кроме того, в некоторых случаях биологический образец может представлять собой материал, полученный из окружающей среды (например, вода, воздух, почва и т.п.), в которой может предполагается наличие определенного организма.
Используемый в настоящем документе термин выполненный или выполненный с возможностью описывает конкретное расположение аппаратных компонентов, таких как крепежные элементы, нагреватели, вентиляторы, оптические датчики, смесители жидкости, каналы для жидкости, микрофлюидные системы, пьезоэлектрические компоненты, процессор, запоминающее устройство, содержащее инструкции, монтажная плата и/или соединительные элементы и т.д.
Используемый в настоящем документе термин модуль обработки образца (взаимозаменяемый с терминами обрабатывающий модуль и модуль) обозначает модульный элемент тестирующего устройства, имеющий конкретный физический форм-фактор, совместимый с устройством, и включающий в себя аппаратные компоненты (нагреватели, вентиляторы, оптические датчики, смесители жидкости, каналы для жидкости, микрофлюидные системы, пьезоэлектрические компоненты, процессор, запоминающее устройство, содержащее инструкции, монтажную плату и/или соединительные элементы и т.д.), выполненный для проведения конкретных процессов с образцом.
Используемый в настоящем документе термин подготовка образца относится к процессу, как правило, проводимому перед одним или несколькими конкретными анализами. Процесс изменяет физические характеристики образца перед анализом(анализами), например с помощью физической, химической и/или ферментативной обработки (например, лизис с помощью ультразвука, ферментов, детергентов, растворителей, клеточного взрыва (cell-bomb) и т.д., фильтрация и/или концентрация).
Используемый в настоящем документе термин модуль подготовки образца обозначает подмножество модулей обработки образца, следовательно, имеющих такой же форм-фактор, выполненных только для проведения подготовки образца, например выделения или концентрации одного или нескольких интересующих аналитов.
Используемый в настоящем документе термин анализ (взаимозаменяемый с терминами процесс тестирования и процесс биологического тестирования) обозначает исследовательскую процедуру, проводимую с образцом, включая в качестве неограничивающих примеров определение наличия/отсутствия и/или количества/концентрации конкретного аналита.
Неограничивающие примеры аналитов могут включать в себя любые нуклеиновые кислоты и/или белки, аналиты, специфичные для патогенных бактерий (например, устойчивого к метициллину Staphylococcus aureus, С. difficile, возбудителя туберкулеза, стрептококков группы В, хламидий и возбудителя гонореи), патогенных вирусов (например, гриппа, ВИЧ, гепатита С и гепатита В), опухолевых клеток (например, рака мочевого пузыря, рака легких, рака молочной железы, рака толстого кишечника и лейкоза), аналиты, связанные с биологическими угрозами, такие как возбудитель сибирской язвы или рицин, хромосомные изменения, такие как удвоение гена, делеция гена или транслокация гена, клетки, экспрессирующие специфичные поверхностные клеточные маркеры, такие как 0О4+-клетки, мутационные изменения гена, такие как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), и статус метилирования гена.
- 4 031833
Используемый в настоящем документе термин съемный картридж для образца (взаимозаменяемый с терминами картридж для образца и картридж) относится к специализированному контейнеру, удерживающему образец, выполненному с возможностью временного физического соединения с модулем обработки образца таким образом, чтобы воздействующие элементы (смесители жидкости, нагреватели, пьезоэлектрические компоненты, оптические датчики и т.д.) модуля обработки образца могли напрямую или опосредованно выполнять действия с образцом, содержащемся в контейнере, после чего съемный картридж для образца можно удалить из модуля обработки образца для дальнейшего анализа, обработки или утилизации образца. Съемный картридж для образца присоединяется и отсоединяется от модуля обработки образца без необходимости в использовании дополнительных приспособлений (например, отвертки, шестигранного ключа и т.д.) для крепления съемного контейнера для образца к модулю обработки образца, как в случае электрической вилки и настенной электрической розетки, за исключением случаев защемления или другого повреждения, в которых может потребоваться использование таких инструментов для удаления картриджа. В некоторых вариантах осуществления съемный картридж для образца может содержать или обладать физическим особенностями, позволяющими содержать определенные химические соединения, такие как праймеры и реагенты, включая реагирующие вещества (реактанты).
В настоящем документе термины нуклеиновая кислота или полинуклеотид относятся к дезоксирибонуклеиновым кислотам (ДНК) или рибонуклеиновым кислотам (РНК) и подобным полимерам как в одноцепочечной, так и в дувуцепочечной форме. В отсутствие явно указанных ограничений термин охватывает нуклеиновые кислоты, содержащие известные аналоги природных нуклеотидов, обладающие особенностями связывания, аналогичными особенностям связывания стандартных нуклеотидов, и метаболизируемые аналогично природным нуклеотидам. Если не указано иначе, конкретная последовательность нуклеиновой кислоты, помимо явно указанной последовательности, также неявно охватывает ее консервативно модифицированные варианты (например, замены вырожденных кодонов), аллельные варианты, ортологов, мутантные варианты, включая точечные мутации, однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) и комплиментарные последовательности. Например, замены вырожденных кодонов можно получить, создавая последовательности, в которых нуклеотид в третей позиции одного или нескольких выбранных (или всех) кодонов заменен на смесь нуклеотидов и/или дезоксиинозиновый остаток (Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); Rossolini el al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)). Термин нуклеиновая кислота используется взаимозаменяемо с терминами ген, кДНК и мРНК, кодируемая геном.
Термин ген обозначает участок ДНК, участвующий в синтезе полипептидной цепи, он также включает в себя области, предшествующую и следующую после кодирующей области (5'фланкирующий и 3'-фланкирующие участки), участвующие в транскрипции/трансляции продукта гена и в регуляции транскрипции/трансляции, а также вставочные последовательности (интроны) между отдельными кодирующими участками (экзонами).
Способ гибридизации полинуклеотида, используемый в настоящем документе, относится к способу детектирования наличия и/или количества полинуклеотида, основанному на способности полинуклеотида образовывать уотсон-криковские пары с полинуклеотидными зондами с известной последовательностью в подходящих для гибридизации условиях.
В настоящем документе термины полипептид, пептид и белок используют взаимозаменяемо для обозначения полимера из аминокислотных остатков. Термины применимы к аминокислотным полимерам, в которых один или несколько аминокислотных остатков представляют собой искусственные химические миметики соответствующих природных аминокислот, а также к природным аминокислотным полимерам и не природным аминокислотным полимерам. Эти термины, используемые в настоящем документе, охватывают аминокислотные цепи любой длины, включающие в себя полноразмерные белки (например, антигены), где аминокислотные остатки связаны друг с другом ковалентными пептидными связями. Термин аминокислота относится к природным и синтетическим аминокислотам, а также аналогам аминокислот и миметикам аминокислот, проявляющим свойства, аналогичные свойствам природных аминокислот. Природные аминокислоты представляют собой аминокислоты, кодируемые генетическим кодом, а также эти аминокислоты, подвергшиеся последующим модификациям, например гидроксипролин, γ-карбоксиглутамат и О-фосфосерин.
Используемые в настоящем документе термины мультиплексный и массив относятся к формату анализа, позволяющему проводить одновременное детектирование и/или определение количества нескольких аналитов (например, дюжины или более одинаковых или разных молекул) за один проход/цикл анализа.
Используемый в настоящем документе термин твердая подложка относится к инертному твердому материалу, который может представлять собой природный материал, такой как стекло и коллаген, или синтетический материал, такой как акриламид, целлюлоза, нитроцеллюлоза, силиконовый каучук, полистирол, полиэтилен винилацетат, полипропилен, полиметакрилат, полиэтилен, полисиликаты, полиэтиленоксид, поликарбонаты, тефлон, фтороуглероды, нейлон, полиангидриды, полигликолевая кислота, полимолочная кислота, полиортоэфиры, полипропилфумарат, гликозаминогликаны и полиаминокисло
- 5 031833 ты. Одним из примеров является силикагель, предварительно пропитанный флуорогенными субстратами. Твердая подложка, как правило, выполнят роль опорной структуры для проведения анализов в различных устройствах по настоящему изобретению.
I. Устройство для обработки образца с разнообразным множеством модулей.
На фиг. 1А приведено схематичное изображение устройства для обработки биологического образца 100 в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения. Устройство 100 включает в себя множество, как правило, по меньшей мере два обрабатывающих модуля(ей) 102а-р. Множество обрабатывающих модулей является гетерогенным по своей сути, и, таким образом, модули не обязательно выполняют одинаковые задачи обработки. В некоторых вариантах осуществления устройство 100 может включать в себя подгруппу одинаковых обрабатывающих модулей. Например, каждый из обрабатывающих модулей 102a-h может представлять собой обрабатывающий модуль для ПЦР, а обрабатывающие модули 102i-m могут представлять собой модули с массивами, и обрабатывающие модули 102m-p могут представлять собой модули подготовки образца (например, лизиса с помощью ультразвука, ферментов, детергентов, растворителей, клеточного взрыва). В некоторых вариантах осуществления устройство 100 включает в себя по меньшей мере один специализированный модуль подготовки образца, который можно выполнить для проведения подготовки образца к обработке в других обрабатывающих модулях, которые, в свою очередь, можно выполнить только для проведения анализов предварительно подготовленных биологических образцов.
Модули обработки образца 102а-р соединены с помощью канала передачи информации с управляющим блоком 104. Управляющий блок 104 выполнен с возможностью независимого управления каждым модулем обработки образца 102а-р. Управляющий блок 104 может представлять собой, например, компьютер общего или специального назначения. Управляющий блок 104, как правило, включает в себя по меньшей мере один процессор, монтажную плату и запоминающее устройство, хранящее инструкции для независимого управления каждым модулем обработки образца 102а-р. В некоторых вариантах осуществления управляющий блок 104 структурно встроен в устройство 100. В других вариантах осуществления управляющий блок 104 удаленно подключается к устройству посредством проводного или беспроводного соединения.
На фиг. 1В показан перспективный вид устройства 100. В некоторых вариантах осуществления устройство 100 включает в себя каркас/корпус 107, выполненный в полупортативном виде, таком что его можно использовать в лабораторных условиях так же легко, как и настольный компьютер. Как показано, корпус 107 может иметь прямоугольную форму и включать в себя фронтальную интерфейсную панель 109, обеспечивающую пользователю доступ ко множеству обрабатывающих модулей 102а-р.
Как правило, все модули обработки образца 102а-р имеют одинаковую внешнюю конструкцию и могут выполняться с возможностью электрического взаимодействия с корпусом посредством одинаковых коннекторов. Такая конструкция позволяет легко заменять модули, когда у пользователя возникает потребность в другой комбинации модулей. Каждый модуль обработки образца 102а-р выполнен с возможностью взаимодействия с картриджем для тестирования образца 111, например, таким как сосуд, показанный на фиг. 1 в принадлежащем правообладателю настоящей заявки патенте США № 6660228, озаглавленном APPARATUS FOR PERFORMING HEAT-EXCHANGING CHEMICAL REACTIONS, включенном в настоящий документ в качестве ссылки, а также таким, как, например, сосуд, показанный на фиг. 1 в принадлежащем правообладателю настоящей заявки патенте США № 6391541, озаглавленном APPARATUS FOR ANALYZING A FLUID SAMPLE, включенном в настоящий документ в качестве ссылки. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления один и тот же картридж можно использовать в любом модуле обработки образца 102а-р. Конфигурации, описанные в международной патентной заявке WO 2002/18902, озаглавленной FLUID METERING AND DISTRIBUTION SYSTEM, международной патентной заявке WO 2000/072970, озаглавленной CARTRIDGE FOR CONDUCTING A CHEMICAL REACTION, и международной патентной заявке WO 2000/073412, озаглавленной APPARATUS AND METHOD FOR ANALYZING A FLUID SAMPLE, также можно использовать с любым модулем обработки образца. Перечисленные документы включены в настоящий документ в качестве ссылок.
На фиг. 1С показано устройство 100 в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения. Управляющий блок 104 показан в виде персонального компьютера. Устройство 100 включает в себя основную монтажную плату с краевыми разъемами 114 для электрического соединения с модулями 102а-р. Устройство 100 также предпочтительно включает в себя вентилятор 116 для охлаждения электронных компонентов устройства 100. Устройство 100 можно соединить с управляющим устройством 112, используя любой подходящий канал передачи данных, такой как универсальная последовательная шина (USB), ethernet-соединение или канал последовательной передачи. Предпочтительным является использование USB, присоединяемой к последовательному порту управляющего устройства 112. Альтернативно управляющее устройство можно изготовить встроенным в устройство 100.
Обрабатывающие модули 102а-р предпочтительно являются независимо управляемыми, благодаря чему различные химические реакции и процессы подготовки образца могут одновременно происходить в устройстве 100. Устройство 100 предпочтительно является модульным, благодаря чему каждый обрабатывающий модуль можно независимо от остальных удалить из устройства 100 для обслуживания, ремон
- 6 031833 та или замены. Такая модульность уменьшает время вынужденного простоя устройства благодаря тому, что во время ремонта одного модуля можно продолжать работать с остальными обрабатывающими модулями 102а-р, кроме того, инструмент 100 можно модифицировать и расширять, добавляя больше модулей по мере необходимости.
В вариантах осуществления, в которых устройство 100 работает от внешнего источника питания, например 110В АС, устройство предпочтительно включает в себя два гнезда подключения к сети питания 122, 124. Питание поступает через первое гнездо подключения 122 и выводится на второе гнездо подключения 124. Аналогично устройство 100 предпочтительно включает в себя входной порт сетевого порта и выходной порт сетевого интерфейса 118, 120 для получения данных через входной порт 118 и передачи данных другому устройству через выходной порт 120.
На фиг. 1D приведена блок-схема устройства для обработки образца в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения. Устройство 100 включает в себя источник питания 134 для подачи питания устройству и каждому модулю 102. Источник питания 134 может включать в себя AC/DC преобразователь для получения питания от внешнего источника и преобразования его в постоянный ток, например для получения 110В АС и преобразования его в 12В DC. Альтернативно источник питания 134 может включать батарею, например 12В батарею. Устройство 100 также включает микропроцессор или микроконтроллер 130, содержащий встроенное программное обеспечение для управления работой устройства 110 и модулей 102. Микроконтроллер 130 взаимодействует через сетевой интерфейс 132 с управляющим компьютером, например с помощью USB-коннектора.
Устройство 100 дополнительно включает управляющую схему питания нагревателя и источника питания 136, распределитель питания 138, шину передачи данных 140 и управляющую схему выбора модуля 142. Из-за ограничений размера патентных чертежей управляющая схема 136, распределитель питания 138, шина передачи данных 140 и управляющая схема 142 показаны только в одинарном экземпляре на блок-схеме на фиг. 1D. Однако устройство 100 может включать отдельный набор из эти четырех функциональных компонентов 136, 138, 140, 142 для каждого обрабатывающего модуля 102. Таким образом, в варианте осуществления, показанном на фиг. 1D, устройство 100 включает шестнадцать управляющих схем 136, распределителей питания 138, шин передачи данных 140 и управляющих схем 142. Аналогично устройство 100 также включает краевые разъемы 131 для соединения с каждым обрабатывающим модулем 102, таким образом, устройство включает шестнадцать краевых разъемов в случае варианта осуществления, показанного на фиг. 1D. Краевые разъемы предпочтительно представляют собой 120-штырьковые краевые разъемы, обеспечивающие возможность соединения устройства 100 с каждым модулем 102 без необходимости в использовании проводов. Каждые управляющая схема 136, распределитель питания 138, шина передачи данных 140 и управляющая схема 142 соединены с одним соответствующим краевым разъемом и с микроконтроллером 130.
Каждая управляющая схема питания нагревателя и источника питания 136 представляет собой регулятор мощности для регуляции количества питания, подаваемого на нагревающий элемент(ы) одного соответствующего модуля 102. Управляющая схема источника питания 136 предпочтительно представляет собой DC/DC преобразователь, получающий входное напряжение +12В от источника питания 134 и выводящий напряжение, способное изменяться между 0 и -24В. Напряжение изменяется в соответствии с сигналами, получаемыми от микроконтроллера 130. Каждый распределитель питания 138 подводит -5В, +5В, +12В и землю к соответствующему модулю 102. Распределитель питания, таким образом, подводит питание для электронных компонентов модуля. Каждая шина передачи данных 140 обеспечивает параллельное и последовательное соединение между микроконтроллером 130 и цифровыми устройствами в соответствующем модуле 102. Каждая управляющая схема выбора модуля 142 позволяет микроконтроллеру 130 обращаться к отдельному модулю 102 для чтения или записи управляющей информации или информации о состоянии.
II. Конфигурации модуля.
На фиг. 2А показан перспективный вид сзади модулей обработки образца 200 в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения. Как правило, модуль обработки образца 200 можно разработать для выполнения различных задач, используя, например, показанный одинаковый формфактор. Это позволяет пользователю подбирать нужные ему модули и/или перекомпоновывать модули с относительной легкостью. В некоторых вариантах осуществления устройство 100 включает до 15 различных типов модулей обработки образца для проведения анализов и по меньшей мере один модуль подготовки образца.
В некоторых вариантах осуществления модуль обработки образца 200 выполнен в качестве модуля подготовки образца для подготовки образца к дальнейшей обработке (например, лизис с помощью ультразвука). Пример подобной конфигурации показан в принадлежащем правообладателю настоящей заявки патенте США № 6739537, озаглавленном APPARATUS AND METHOD FOR RAPID DISRUPTION OF CELLS OR VIRUSES, включенном в настоящий документ в качестве ссылки. Другой пример подобной конфигурации показан в принадлежащем правообладателю настоящей заявки патентном документе США US 2010/0129827, озаглавленном METHOD AND DEVICE FOR SAMPLE PREPARATION CONTROL, включенном в настоящий документ в качестве ссылки.
- 7 031833
Модуль обработки образца 200 может представлять собой специализированный модуль, выполненный только для проведения подготовки образца и вследствие этого не содержащий дополнительных компонентов (например, компонентов для циклического нагрева, оптических датчиков и т.д.), требуемых для проведения анализа подготовленного образца. В некоторых вариантах осуществления такой модуль подготовки образца можно выполнить осуществляющим протокол подготовки образца к детектированию нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления модуль подготовки образца можно выполнить осуществляющим протокол подготовки образца к детектированию анализируемого белка. В некоторых вариантах осуществления модуль подготовки образца можно выполнить для химической обработки и/или фильтрации клеток или вирусов. В некоторых вариантах осуществления модуль подготовки образца можно выполнить осуществляющим более чем один тип протоколов подготовки образца.
В некоторых вариантах осуществления проточная цитометрия является одним из способов детектирования, который можно использовать в одном или нескольких модулях обработки образца для детектирования заданной цели, такой как некоторый тип клеток или популяция клеток, экспрессирующих определенный клеточный маркер. Способы и приборы для проведения проточной цитометрии известны в данной области, и их можно использовать в практическом осуществлении настоящего изобретения. Проточная цитометрия, в общем, заключается в пропускании суспензии клеток или микрочастиц, содержащих метку (например, флуорофор), в виде потока, проходящего через область, пересекаемую лазерным лучом, и в детектировании наличия метки (например, за счет испускания флуоресценции) на каждой частице с помощью детектора, такого как фотоэлектронный умножитель. Подробные описания приборов и способов проточной цитометрии можно найти в литературе. Например McHugh, Flow Microsphere Immunoassay for the Quantitative and Simultaneous Detection of Multiple Soluble Analytes, Methods in Cell Biology 42, Part В (Academic Press, 1994); McHugh et al., Microsphere-Based Fluorescence Immunoassays Using Flow Cytometry Instrumentation, Clinical Flow Cytometry, Bauer, K.D., et al., eds. (Baltimore, Maryland, USA: Williams and Williams, 1993), pp. 535-544; Lindmo et al., Immunometric Assay Using Mixtures of Two Particle Types of Different Affinity, J.Immunol. Meth. 126: 183-189 (1990); McHugh, Flow Cytometry and the Application of Microsphere-Based Fluorescence Immunoassays, Immunochemica 5: 116 (1991); Horan et al., Fluid Phase Particle Fluorescence Analysis: Rheumatoid Factor Specificity Evaluated by Laser Flow Cytophotometry, Immunoassays in the Clinical Laboratory, 185-189 (Liss 1979); Wilson et al., A New Microsphere-Based Immunofluorescence Assay Using Flow Cytophotometry, J. Immunol. Meth. 107: 225-230 (1988); Fulwyler et al., Flow Microsphere Immunoassay for the Quantitative and Simultaneous Detection of Multiple Soluble Analytes, Meth. Cell Biol. 33: 613-629 (1990); Coulter Electronics Inc., патентная заявка Великобритании № 1561042 (опубликованная 13 февраля 1980 года); Steinkamp et al., Review of Scientific Instruments 44(9): 1301-1310 (1973). Перечисленные документы включены в настоящий документ в качестве ссылок.
В некоторых вариантах осуществления один или несколько модулей обработки образца можно выполнить для детектирования нуклеиновых кислот и/или белков. Основные документы, описывающие общие способы и оборудование для детектирования нуклеиновых кислот и белков, включают Sambrook and Russell, Mollecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd ed. 2001); Kriegler, Gene Transfer and Expression: A Laboratory Manual (1990); Ausubel et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology (1994). Перечисленные документы включены в настоящий документ в качестве ссылок. Множество способов амплификации полинуклеотидов хорошо известно и часто применяется в исследованиях. Например, общие способы проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) для амплификации полинуклеотидной последовательности хорошо известны в данной области и, таким образом, нет необходимости подробно описывать их в настоящем документе. Для обзора способов ПЦР, протоколов и принципов дизайна праймеров см., например, работу Innis et al., PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press, Inc. N.Y., 1990, включенную в настоящий документ в качестве ссылки. Реагенты для ПЦП и протоколы также доступны от различных коммерческих поставщиков.
На фиг. 2В приведена блок-схема конфигурации устройства 100, соединенного с модулем обработки образца 200, выполненного в качестве модуля подготовки образца в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения. Устройство 100 можно соединить с картриджем, включающим контейнер 470 для лизирующего буфера, контейнер 472, содержащий раствор для промывки, и контейнер для образца 474, содержащий жидкий образец. Контейнеры 470, 472 и контейнер для образца 474 соединены с помощью трубок с отверстиями клапанов поршневого насоса 476 устройства 100. Входное отверстие контейнера 358 также соединено с поршневым насосом 476. Выходное отверстие контейнера 358 соединено с входным отверстием распределительного клапана 478. Картридж может также включать пробирку для сбора образца 480, в которую поступает внутриклеточный материал, выделенный из образца, и контейнер для отходов 482, в который поступают отходы. Устройство 100 может также включать источник давления, такой как насос 484. Пробирка для сбора образца 480, контейнер для отходов 482 и насос 484 соединены с соответствующими выходными отверстиями распределительного клапана 478. Регулятор давления 486 регулирует давление, создаваемое насосом 484. Преобразователь 314 предпочтительно представляет собой ультразвуковой излучатель для обработки жидкого образца ультразвуком. В некоторых вариантах осуществления образец можно обрабатывать ультразвуком в течение от
- 8 031833 до 40 с при частоте в диапазоне от 20 до 60 кГц. В некоторых вариантах осуществления образец можно обрабатывать ультразвуком в течение 15 с при частоте 40 кГц. Амплитуда колебания кончика излучателя может находится в диапазоне 20 до 25 мкм (при измерении от пика к пику).
На фиг. 2С приведена блок-схема электронных компонентов модуля обработки образца 200, выполненного в качестве модуля, способного регулировать температуру, такого как модуль, показанный на фиг. 2А справа. Каждый модуль обработки образца 200 включает краевой разъем 80 для формирования не требующего проводов соединения с соответствующим краевым разъемом устройства. Модуль обработки образца 200 также включает нагревательные пластины 50А, 50В, включающие резистивные нагревающие элементы. Пластины 50А, 50В подключены параллельно к источнику входного напряжения 146, находящемуся в устройстве. Пластины 50А, 50В также включают датчики температуры 52, например терморезисторы, которые передают аналоговый сигнал о температуре на аналого-цифровой преобразователь 154.
Преобразователь 154 преобразует аналоговые сигналы в цифровые сигналы и направляет их к микроконтроллеру устройства 100 через краевой разъем 80. Способный регулировать температуру модуль также включает охлаждающую систему, такую как вентилятор 66, для охлаждения пластин 50А, 50В. Вентилятор 66 получает питание от устройства 100 и активируется при переключении переключателя питания 164. Переключатель питания 164, в свою очередь, управляется блоком логического управления 162, на который поступают управляющие сигналы от микроконтроллера устройства.
Модуль обработки образца 200, кроме того, включает по меньшей мере четыре источника света, такие как светодиоды (LED) 100, для возбуждения флуоресцентных меток в реакционной смеси и по меньшей мере четыре детектора 102, предпочтительно фотодиода, для детектирования испускания флуоресценции в реакционной смеси. Модуль также включает настраиваемый источник тока 150 для подачи тока разной силы (например, в диапазоне от 0 до 30 мА) на каждый LED для регуляции яркости LED. Цифроаналоговый преобразователь 152 установлен между настраиваемым источником тока 150 и микроконтроллером устройства, позволяя микроконтроллеру регулировать силу тока с помощью цифровых сигналов. Настраиваемый источник тока 150 можно использовать для обеспечения приблизительно одинаковой яркости у всех LED при активации. Из-за производственных различий большинство LED обладают различной яркостью при подаче тока одинаковой силы. Яркость каждого LED можно проверить во время изготовления модуля, способного регулировать температуру, и записать калибровочные данные на запоминающее устройство 160 модуля. Калибровочные данные указывают правильную силу тока, которую следует подать на каждый LED. Микроконтроллер прочитывает калибровочные данные с запоминающего устройства 160 и соответствующим способом настраивает источник тока 150. Микроконтроллер может также регулировать источник тока 150 для регуляции яркости LED 100 в ответ на оптическую обратную связь с детекторами 102.
Модуль обработки образца 200 дополнительно включает блок настройки преобразования/усиления/смещения сигнала 156, содержащий усилители, переключатели, электронные фильтры и цифроаналоговый преобразователь. Блок 156 регулирует сигналы, поступающие от детекторов 102, осуществляя усиление, смещение и уменьшение шума. Микроконтроллер устройства управляет блоком 156 через получающий цифровые данные выходной регистр 158. Выходной регистр 158 получает данные от микроконтроллера и подает управляющее напряжение на блок 156. Блок 156 передает отрегулированные сигналы детекторов на микроконтроллер через аналого-цифровой преобразователь 154 и краевой разъем 80. Модуль также включает запоминающее устройство 160, предпочтительно последовательную EEPROM-память, для записи специфичных для модуля данных, таких как калибровочные данные для LED 100, нагревательных пластин 50А, 50В и датчиков температуры 52, а также калибровочные данные для алгоритма обратной свертки, подробно описанного далее.
Вновь обратимся к фиг. 1С. Устройство 100 можно выполнить для ручного заполнения и герметизации каждого реакционного сосуда 12 человеком-оператором. Ручная работа с устройством 100 является подходящей для вариантов осуществления с низкой пропускной способностью.
В некоторых вариантах осуществления модуль обработки образца 200 выполнен для проведения амплификации и детектирования нуклеиновой кислоты. В такой конфигурации модуль обработки образца 200 может представлять собой специализированный модуль, выполненный только для проведения циклического нагревания и детектирования, необходимого для амплификации и детектирования нуклеиновой кислоты и, следовательно, не содержащий дополнительных компонентов (например, ультразвукового излучателя), необходимых для подготовки образца.
В некоторых вариантах осуществления модуль обработки образца 200 выполнен для проведения детектирования анализируемого белка. В такой конфигурации модуль обработки образца 200 может представлять собой специализированный модуль, выполненный только для проведения детектирования анализируемого белка и, следовательно, не содержащий дополнительных компонентов (например, ультразвукового излучателя), необходимых для подготовки образца.
В некоторых вариантах осуществления модуль обработки образца 200 выполнен для проведения оценки числа копий нуклеиновой кислоты на хромосоме. В такой конфигурации модуль обработки образца 200 может представлять собой специализированный модуль, выполненный только для оценки чис
- 9 031833 ла копий нуклеиновой кислоты на хромосоме и, следовательно, не содержащий дополнительных компонентов (например, ультразвукового излучателя), необходимых для подготовки образца.
В некоторых вариантах осуществления модуль обработки образца 200 выполнен для проведения мультиплексного детектирования одной или нескольких анализируемых нуклеиновых кислот. В такой конфигурации модуль обработки образца 200 может представлять собой специализированный модуль, выполненный только для проведения мультиплексного детектирования одной или нескольких анализируемых нуклеиновых кислот и, следовательно, не содержащий дополнительных компонентов (например, ультразвукового излучателя), необходимых для подготовки образца.
В некоторых вариантах осуществления модуль обработки образца 200 выполнен для проведения мультиплексного детектирования одного или нескольких анализируемых белков. В такой конфигурации модуль обработки образца 200 может представлять собой специализированный модуль, выполненный только для проведения мультиплексного детектирования одного или нескольких анализируемых белков и, следовательно, не содержащий дополнительных компонентов (например, ультразвукового излучателя), необходимых для подготовки образца.
В некоторых вариантах осуществления модуль обработки образца 200 выполнен для проведения секвенирования и детектирования молекулы нуклеиновой кислоты. В такой конфигурации модуль обработки образца 200 может представлять собой специализированный модуль, выполненный только для проведения секвенирования и детектирования молекулы нуклеиновой кислоты и, следовательно, не содержащий дополнительных компонентов (например, ультразвукового излучателя), необходимых для подготовки образца.
III. Способы подготовки образца.
На фиг. 3A приведена схема хода работы, иллюстрирующая способ 300 использования устройства для обработки образца, такого как устройство 100, показанное на фиг. 1А. На этапе 302 получают образец, такой как кровь. На этапе 304 первый реагент добавляют в картридж для подготовки образца. На этапе 306 второй реагент добавляют в картридж для подготовки образца. На этапе 308 добавляют образец в картридж для подготовки образца, используя, например, пипетку, и картридж закрывают на этапе 310. На этапе 312 подготавливается проведение протокола подготовки образца за счет настройки устройства для обработки образца и создается соответствующий штрих-код для отслеживания картриджа. На этапе 314 картридж вставляют в модуль обработки образца устройства и запускают подготовку образца устройством. На этапе 316 завершается выполнение протокола подготовки образца и картридж вынимают для отбора подготовленного образца.
На фиг. 3B показан способ 318 использования устройства для обработки образца, такого как устройство 100, показанное на фиг. 1А. На этапе 320 получают образец, такой как кровь. По способу 318 нет необходимости добавлять реагенты в картридж для подготовки образца, так как в некоторых вариантах осуществления картридж для подготовки образца поставляется содержащим необходимые реагенты, и нет необходимости в дополнительных реагентах. На этапе 322 образец добавляют в картридж для подготовки образца, используя, например, пипетку, и картридж закрывают на этапе 324. На этапе 326 подготавливается проведение протокола подготовки образца за счет настройки устройства для обработки образца, и создается соответствующий штрих-код для отслеживания картриджа. На этапе 328 картридж вставляют в модуль обработки образца устройства и запускают подготовку образца устройством. На этапе 330 завершается выполнение протокола подготовки образца и картридж вынимают для отбора подготовленного образца.
После выполнения способа подготовки образца 300 или 318 весь или часть подготовленного образца можно добавлять в один или несколько картриджей для обработки. После этого устройство можно подготовить для проведения одного или нескольких процессов, таких как любой из описываемых в настоящем документе процессов. Картриджи для обработки затем можно вставить в соответствующие модули обработки образца и активировать устройство для проведения определенных процессов с этими картриджами. Устройство, таким образом, проводит процессы и собирает соответствующие данные. Альтернативно картридж, используемый для подготовки образца, также можно использовать для проведения анализа, в таком случае отсутствует необходимость в переносе образца.
На фиг. 4 показаны варианты осуществления устройства для обработки образца, которые могут включать различное количество модулей обработки образца. В некоторых вариантах осуществления устройство может включать 2, 4, 16, 24, 32, 40, 48 или 80 модулей обработки образца. Однако изобретение не ограничено этими примерами, и можно также использовать другое количество модулей.
Хотя в вышеприведенном описании изложено множество конкретных особенностей изобретения, их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, а только как иллюстрации некоторых в настоящее время предпочтительных вариантов осуществления. Множество возможных вариантов и модификаций изобретения станет очевидно специалисту в данной области при рассмотрении настоящего описания.
- 10 031833
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Устройство для обработки биологического образца, содержащее каркасный корпус, выполненный с возможностью поддержки внутри него множества модулей таким образом, чтобы обеспечить возможность доступа пользователя к каждому модулю из упомянутого множества и обеспечить возможность удаления каждого модуля по отдельности из корпуса;при этом множество модулей, поддерживаемых внутри каркасного корпуса, включает в себя множество модулей обработки образца, причем каждый модуль обработки образца выполнен с возможностью вмещения съемного картриджа для образца и выполнения только обработки биологического образца в контейнере соответствующего съемного картриджа для образца, причем каждый модуль обработки образца выполнен с возможностью выполнения по меньшей мере одного из множества процессов биологического тестирования образца, который определяет наличие или отсутствие конкретного аналита, содержащегося в съемном картридже для образца, путем физического соединения с соответствующим картриджем для образца, помещенного в нем, и по меньшей мере один модуль обработки образца выполнен с возможностью выполнения амплификации и детектирования нуклеиновой кислоты, по меньшей мере один модуль подготовки образца, выполненный с возможностью вмещения съемного картриджа для образца и выполнения только подготовки образца в отношении биологического образца, содержащегося в соответствующем картридже для образца, путем физического соединения с картриджем для образца, помещенным в нем, причем подготовка образца содержит изменение физической характеристики биологического образца, содержащегося в соответствующем картридже для образца, посредством лизиса, химической обработки, фильтрации клеточного взрыва, обработки ферментами, детергентами, растворителями перед выполнением по меньшей мере одного из множества процессов биологического тестирования образца.
- 2. Устройство для обработки образца по п.1, в котором по меньшей мере один модуль выполнен с возможностью выполнения гибридизации нуклеиновой кислоты в массиве на твердой подложке.
- 3. Устройство для обработки образца по п.2, в котором по меньшей мере один модуль подготовки образца выполнен с возможностью подготовки образца к выполнению протокола обработки образца по меньшей мере для одной нуклеиновой кислоты.
- 4. Устройство для обработки образца по п.1, в котором по меньшей мере один модуль обработки образца выполнен с возможностью детектирования по меньшей мере одного анализируемого белка.
- 5. Устройство для обработки образца по п.1, в котором по меньшей мере один модуль обработки образца выполнен с возможностью оценки числа копий по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты на хромосоме.
- 6. Устройство для обработки образца по п.1, в котором по меньшей мере один модуль обработки образца выполнен с возможностью выполнения мультиплексного детектирования по меньшей мере двух анализируемых нуклеиновых кислот.
- 7. Устройство для обработки образца по п.1, в котором по меньшей мере один модуль обработки образца выполнен с возможностью выполнения мультиплексного детектирования по меньшей мере двух анализируемых белков.
- 8. Устройство для обработки образца по п.1, в котором по меньшей мере один модуль обработки образца выполнен с возможностью секвенирования и детектирования молекулы нуклеиновой кислоты.
- 9. Устройство для обработки образца по п.1, в котором множество модулей обработки образца дополнительно включает в себя по меньшей мере один модуль для детектирования по меньшей мере одного анализируемого белка, содержащегося в биологическом образце в картридже для тестирования, по меньшей мере один модуль для оценки числа копий по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты на хромосоме, содержащейся в биологическом образце в картридже для тестирования, и по меньшей мере один модуль для выполнения протокола обработки образца по меньшей мере для одной нуклеиновой кислоты, содержащейся в биологическом образце в картридже для тестирования.
- 10. Устройство для обработки образца по п.1, в котором корпус вмещает по меньшей мере два модуля обработки образца.
- 11. Способ функционирования устройства для обработки образца по любому из пп.1-10, причем способ содержит этапы, на которых вводят картридж для образца, содержащий неподготовленный биологический образец, в модуль подготовки образца, размещенный в корпусе каркаса устройства, подготавливают образец для соответствующего процесса биологического тестирования посредством модуля подготовки образца путем физического соединения с соответствующим картриджем для образца, причем подготовка образца содержит этап, на котором изменяют физическую характеристику биологического образца, содержащегося в соответствующем картридже для образца, посредством лизиса, химической обработки, фильтрации клеточного взрыва, обработки ферментами, детергентами, растворителями перед выполнением процесса биологического тестирования образца;вводят по меньшей мере один картридж для образца, содержащего подготовленный биологический образец, в один из множества модулей обработки образца, размещенных в каркасном корпусе;- 11 031833 выполняют по меньшей мере один процесс биологического тестирования подготовленного биологического образца посредством соответствующего модуля обработки образца путем физического соединения с картриджем для образца, помещенного в нем, тем самым определяют наличие или отсутствие конкретного аналита.
- 12. Способ по п.11, в котором выполнение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования содержит секвенирование нуклеиновой кислоты.
- 13. Способ по п.11, в котором выполнение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования содержит детектирование анализируемой нуклеиновой кислоты.
- 14. Способ по п.11, в котором выполнение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования содержит детектирование по меньшей мере одного анализируемого белка.
- 15. Способ по п.11, в котором выполнение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования содержит оценку числа копий по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты на хромосоме.
- 16. Способ по п.11, в котором выполнение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования содержит выполнение мультиплексного детектирования за счет гибридизации в детектирующем массиве по меньшей мере двух анализируемых нуклеиновых кислот.
- 17. Способ по п.11, в котором выполнение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования содержит выполнение мультиплексного детектирования за счет гибридизации в детектирующем массиве по меньшей мере двух анализируемых белков.
- 18. Способ по п.11, в котором выполнение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования содержит выполнение амплификации и детектирования нуклеиновой кислоты, при этом детектируется по меньшей мере одна анализируемая нуклеиновая кислота.
- 19. Способ по п.11, в котором подготовка образца содержит выполнение протокола обработки образца по меньшей мере для одной нуклеиновой кислоты.
- 20. Способ по п.11, в котором выполнение по меньшей мере одного процесса биологического тестирования содержит гибридизацию нуклеиновой кислоты в массиве на твердой подложке.100101
102а 102Ь j 102с 102d 102e 102f 102g 102h I I 1021 102j 102k 1021 102m 102n 102o 102p
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261639820P | 2012-04-27 | 2012-04-27 | |
| PCT/US2013/038210 WO2013163424A1 (en) | 2012-04-27 | 2013-04-25 | Apparatus with heterogeneous processing modules |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201491979A1 EA201491979A1 (ru) | 2015-04-30 |
| EA031833B1 true EA031833B1 (ru) | 2019-02-28 |
Family
ID=49483889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201491979A EA031833B1 (ru) | 2012-04-27 | 2013-04-25 | Устройство с разнообразными обрабатывающими модулями |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10132728B2 (ru) |
| EP (1) | EP2841600B1 (ru) |
| JP (1) | JP6197030B2 (ru) |
| KR (1) | KR102145460B1 (ru) |
| CN (1) | CN104321442B (ru) |
| AU (2) | AU2013251488A1 (ru) |
| BR (1) | BR112014026735B1 (ru) |
| CA (1) | CA2871128C (ru) |
| EA (1) | EA031833B1 (ru) |
| HK (1) | HK1206811A1 (ru) |
| IN (1) | IN2014DN09340A (ru) |
| MX (1) | MX357318B (ru) |
| NZ (1) | NZ701221A (ru) |
| WO (1) | WO2013163424A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10012664B2 (en) * | 2011-09-25 | 2018-07-03 | Theranos Ip Company, Llc | Systems and methods for fluid and component handling |
| EP2893356B1 (en) * | 2012-09-05 | 2022-04-27 | Cepheid | Universal docking bay and data door in a fluidic analysis system |
| EP3207472A4 (en) | 2014-10-16 | 2018-06-20 | Cepheid | Biosecurity screening system and method |
| JP2018502309A (ja) * | 2014-11-11 | 2018-01-25 | ジェンマーク ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド | 閉止サンプル調製・反応システムにおいて、アッセイを実行するための装置及びカートリッジ |
| US11603555B2 (en) | 2015-06-15 | 2023-03-14 | Cepheid | Integrated purification and measurement of DNA methylation and co-measurement of mutations and/or MRNA expression levels in an automated reaction cartridge |
| KR102453348B1 (ko) * | 2016-11-18 | 2022-10-12 | 세페이드 | 샘플 처리 모듈 어레이 핸들링 시스템 및 방법 |
| US11260387B2 (en) | 2016-12-12 | 2022-03-01 | Cepheid | Integrated purification and measurement of DNA methylation and co-measurement of mutations and/or mRNA expression levels in an automated reaction cartridge |
| WO2021086954A1 (en) * | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Quantum-Si Incorporated | Methods and devices using cartridges for sequencing |
| KR20220101108A (ko) | 2019-10-29 | 2022-07-19 | 퀀텀-에스아이 인코포레이티드 | 유체의 연동 펌핑 및 연관 방법, 시스템, 및 디바이스 |
| USD978369S1 (en) * | 2020-09-21 | 2023-02-14 | Cepheid | Diagnostic assay system |
| KR20230093054A (ko) * | 2020-10-30 | 2023-06-26 | 세페이드 | 교체 가능한 처리 모듈 및 원격 모니터링을 갖는 진단 분석 시스템 |
| USD1026244S1 (en) * | 2022-08-12 | 2024-05-07 | Cepheid | Diagnostic assay system |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6066243A (en) * | 1997-07-22 | 2000-05-23 | Diametrics Medical, Inc. | Portable immediate response medical analyzer having multiple testing modules |
| WO2008012104A2 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Qiagen Gmbh | Device for processing samples |
| US20080153096A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-06-26 | Vectrant Technologies Inc. | Cartridge for conducting diagnostic assays |
| US20110091357A1 (en) * | 2004-05-05 | 2011-04-21 | Bayer Healthcare Llc | Analytical systems, devices, and cartridges therefor |
| WO2011067559A1 (en) * | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Biochemical analysis instrument |
| US20130079236A1 (en) * | 2011-09-25 | 2013-03-28 | Theranos, Inc., a Delaware Corporation | Systems and methods for multi-analysis |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2632478A1 (de) | 1975-07-23 | 1977-02-24 | Coulter Electronics | Verfahren zur erfassung und trennung von antigenen und antikoerperchen im blut und in anderen proben |
| US4169125A (en) * | 1977-04-14 | 1979-09-25 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Modular chemical analysis system |
| US5856174A (en) | 1995-06-29 | 1999-01-05 | Affymetrix, Inc. | Integrated nucleic acid diagnostic device |
| US6168948B1 (en) | 1995-06-29 | 2001-01-02 | Affymetrix, Inc. | Miniaturized genetic analysis systems and methods |
| US6902703B2 (en) * | 1999-05-03 | 2005-06-07 | Ljl Biosystems, Inc. | Integrated sample-processing system |
| US5928952A (en) * | 1997-11-05 | 1999-07-27 | Zymark Corporation | Scheduled system and method for processing chemical products |
| CA2312102C (en) | 1997-12-24 | 2007-09-04 | Cepheid | Integrated fluid manipulation cartridge |
| DE69942975D1 (de) * | 1998-02-27 | 2011-01-05 | Ventana Med Syst Inc | Automatisierter molekularer pathologieapparat mit unabhängigen objektträgerwärmern |
| US6660228B1 (en) | 1998-03-02 | 2003-12-09 | Cepheid | Apparatus for performing heat-exchanging, chemical reactions |
| US6586176B1 (en) * | 1998-08-07 | 2003-07-01 | Cellay, Llc | Gel microdrops in genetic analysis |
| US20020177135A1 (en) | 1999-07-27 | 2002-11-28 | Doung Hau H. | Devices and methods for biochip multiplexing |
| EP1208189B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-10-06 | Cepheid | Device and method for analysing liquid samples |
| JP4495866B2 (ja) | 1999-05-28 | 2010-07-07 | セフィード | 化学反応を制御するためのカートリッジ |
| ES2278757T3 (es) | 2000-01-11 | 2007-08-16 | Clinical Micro Sensors, Inc. | Cartucho que comprende un biochip. |
| WO2002008769A2 (en) | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Beckman Coulter, Inc. | Workstation for integrating automated chemical analyzers |
| US6374684B1 (en) | 2000-08-25 | 2002-04-23 | Cepheid | Fluid control and processing system |
| US6739531B2 (en) | 2001-10-04 | 2004-05-25 | Cepheid | Apparatus and method for rapid disruption of cells or viruses |
| US20040157336A1 (en) * | 2002-11-14 | 2004-08-12 | Affymetrix, Inc. | Automated fluid control system and process |
| JP4127679B2 (ja) | 2004-03-18 | 2008-07-30 | 株式会社東芝 | 核酸検出カセット及び核酸検出装置 |
| US20050244837A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-03 | Cepheid | Method and device for sample preparation control |
| EP1612561A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-01-04 | Roche Diagnostics GmbH | Instrument for efficient treatment of analytical devices |
| WO2007079530A1 (en) * | 2006-01-12 | 2007-07-19 | Mycrolab Pty Ltd | New instrumentation systems and methods |
| ES2892751T3 (es) * | 2006-01-18 | 2022-02-04 | Coimmune Inc | Sistemas y métodos para el procesamiento de muestras en un recipiente cerrado y dispositivos relacionados |
| EP1878496A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-16 | Roche Diagnostics GmbH | Apparatus for performing nucleic acid analysis |
| EP1882948A2 (de) * | 2006-07-28 | 2008-01-30 | Qiagen GmbH | Vorrichtung zur Probenverarbeitung |
| EP2079712A2 (en) | 2006-10-31 | 2009-07-22 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing rosuvastatin calcium |
| WO2008101196A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Osmetech Molecular Diagnostics | Fluidics devices |
| US8133671B2 (en) * | 2007-07-13 | 2012-03-13 | Handylab, Inc. | Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples |
| GB0720264D0 (en) * | 2007-10-17 | 2007-11-28 | Smiths Detection Watford Ltd | Sample preparation devices and analyzers |
| EP2752668A3 (en) * | 2010-07-23 | 2014-10-15 | Beckman Coulter, Inc. | System Or Method Of Including Analytical Units |
-
2013
- 2013-04-25 WO PCT/US2013/038210 patent/WO2013163424A1/en active Application Filing
- 2013-04-25 US US14/396,035 patent/US10132728B2/en active Active
- 2013-04-25 MX MX2014012831A patent/MX357318B/es active IP Right Grant
- 2013-04-25 KR KR1020147033279A patent/KR102145460B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-25 EA EA201491979A patent/EA031833B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-25 BR BR112014026735-9A patent/BR112014026735B1/pt active IP Right Grant
- 2013-04-25 CN CN201380022244.3A patent/CN104321442B/zh active Active
- 2013-04-25 NZ NZ701221A patent/NZ701221A/en unknown
- 2013-04-25 AU AU2013251488A patent/AU2013251488A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-25 CA CA2871128A patent/CA2871128C/en active Active
- 2013-04-25 EP EP13781929.8A patent/EP2841600B1/en active Active
- 2013-04-25 JP JP2015509140A patent/JP6197030B2/ja active Active
-
2014
- 2014-11-06 IN IN9340DEN2014 patent/IN2014DN09340A/en unknown
-
2015
- 2015-07-27 HK HK15107164.8A patent/HK1206811A1/xx unknown
-
2018
- 2018-10-09 US US16/155,723 patent/US12061138B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-05 AU AU2019200778A patent/AU2019200778B2/en active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6066243A (en) * | 1997-07-22 | 2000-05-23 | Diametrics Medical, Inc. | Portable immediate response medical analyzer having multiple testing modules |
| US20110091357A1 (en) * | 2004-05-05 | 2011-04-21 | Bayer Healthcare Llc | Analytical systems, devices, and cartridges therefor |
| WO2008012104A2 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Qiagen Gmbh | Device for processing samples |
| US20080153096A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-06-26 | Vectrant Technologies Inc. | Cartridge for conducting diagnostic assays |
| WO2011067559A1 (en) * | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Biochemical analysis instrument |
| US20130079236A1 (en) * | 2011-09-25 | 2013-03-28 | Theranos, Inc., a Delaware Corporation | Systems and methods for multi-analysis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104321442B (zh) | 2018-06-05 |
| AU2019200778B2 (en) | 2021-05-13 |
| EP2841600A4 (en) | 2015-11-18 |
| KR20150014469A (ko) | 2015-02-06 |
| JP6197030B2 (ja) | 2017-09-13 |
| CA2871128C (en) | 2021-09-14 |
| NZ701221A (en) | 2016-12-23 |
| MX2014012831A (es) | 2015-10-22 |
| IN2014DN09340A (ru) | 2015-07-10 |
| EA201491979A1 (ru) | 2015-04-30 |
| EP2841600B1 (en) | 2024-04-24 |
| AU2019200778A1 (en) | 2019-02-21 |
| JP2015523849A (ja) | 2015-08-20 |
| CN104321442A (zh) | 2015-01-28 |
| US20150119268A1 (en) | 2015-04-30 |
| MX357318B (es) | 2018-07-04 |
| US12061138B2 (en) | 2024-08-13 |
| KR102145460B1 (ko) | 2020-08-18 |
| AU2013251488A1 (en) | 2014-11-13 |
| HK1206811A1 (en) | 2016-01-15 |
| EP2841600A1 (en) | 2015-03-04 |
| CA2871128A1 (en) | 2013-10-31 |
| US10132728B2 (en) | 2018-11-20 |
| BR112014026735B1 (pt) | 2021-11-23 |
| BR112014026735A2 (pt) | 2017-06-27 |
| US20190041300A1 (en) | 2019-02-07 |
| WO2013163424A1 (en) | 2013-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12061138B2 (en) | Apparatus with heterogeneous processing modules | |
| JP5258835B2 (ja) | ポリヌクレオチドの検出及び定量装置 | |
| RU2559541C2 (ru) | Универсальная система подготовки образцов и применение в интегрированной системе анализа | |
| RU2699612C2 (ru) | Кассета для образцов и аналитическая система для проведения определенных реакций | |
| KR20210080618A (ko) | 핵산 서열분석에 유용한 통합 광전자 판독 헤드 및 유체 카트리지 | |
| JP2000140598A (ja) | 流体フィルムを混合するための装置と方法 | |
| WO2000060362A9 (en) | Apparatus for fast preparation and analysis of nucleic acids | |
| WO2006038643A1 (ja) | 反応容器、および反応制御装置 | |
| JP6665090B2 (ja) | マイクロ流体装置並びにかかる装置に試薬及び生体試料を供給するための配置 | |
| US20090286694A1 (en) | Nucleic acid array with releaseable nucleic acid probes | |
| Day et al. | Microarrays and microplates: applications in biomedical sciences | |
| US20070255506A1 (en) | System, Method, and Computer Product for Instrument Control and Management of Consumable Resources | |
| US20200248251A1 (en) | Modular Flow Cells And Methods Of Sequencing | |
| US20050048513A1 (en) | Rapid hybridization based on cyclical electric fields | |
| US20100056394A1 (en) | Mini Bio-Reactor | |
| US11654437B2 (en) | Assay cartridg for molecular diagnosis | |
| Stephens et al. | Instrumentation for | |
| Bartáková | Detection of methylation by pyrosequencing for biological age estimation | |
| US20080164424A1 (en) | Reducing Background Fluorescence in Arrays |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |