KR20150013143A - 트랜스-2-데센산 유도체 및 이것을 함유하는 의약 - Google Patents

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KR20150013143A
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alkyl
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decenoic acid
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무네카즈 이이누마
쇼에이 후루카와
미츠루 나이키
토모노리 마츠모토
쿠니히코 히가시우라
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니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
나고야 인더스트리얼 사이언스 리서치 인스티튜트
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Abstract

본 발명은 신규의 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 그 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다. 본 발명 화합물인 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 구체적으로는 일반식(I):
Figure pct00019

(식 중, X는 1-피롤리딜릴, 3-티아졸리딜, 피페리디노 등의 치환기를 나타낸다)
으로 나타내어지고, 항암제 투여에 의한 말초신경장해의 예방 또는 치료제, 인지증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 당뇨병성 뉴로파시, 우울증, 녹내장, 자폐증 스펙트럼 등의 신경 변성 질환 또는 정신 질환의 예방 또는 치료제, 척수 손상의 치료 또는 수복제, 각종 동통 질환에 대한 진통제 등의 의약으로서 유용성이 높은 것이다.

Description

트랜스-2-데센산 유도체 및 이것을 함유하는 의약{TRANS-2-DECENOIC ACID DERIVATIVE AND DRUG CONTAINING SAME}
본 발명은 신규의 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 그 화합물(본원에 있어서, 단순히 「화합물」이라고 할 경우에는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경우가 있음)을 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다. 구체적으로는, 항암제 투여에 의한 말초신경장해의 예방 또는 치료 작용, 신경 성장 인자(NGF)나 뇌유래신경 영양 인자(BDNF) 등의 신경 영양 인자(neurotrophic factor) 모양의 작용, 진통 작용 등의 약리 작용을 갖는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 그 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
오늘, 암(악성 종양)의 치료에 있어서는 외과 수술, 방사선 조사, 화학 요법이 각각 단독 또는 병용으로 적당하게 사용되고 있다. 이 중, 화학 요법에서 사용되는 항암제(항악성 종양제)는 본래 세포독성(세포장해성)을 갖는 것이고, 암세포뿐만 아니라 인간의 정상세포도 상해하는 것에 의한 부작용이 발생하기 때문에, 이러한 부작용을 가능한 한 예방 또는 치료하면서 충분한 항암 효과가 발휘되도록 환자에게 투여되는 것이 중요하다.
항암제 투여에 따른 부작용으로서는 혈액장해, 소화기장해, 신경장해 등 다방면에 미치지만, 최근의 경향으로서는 특히 급성 또는 만성의 신경장해의 문제가 증대되고 있다. 이것은 현저한 항암 효과를 발휘하는 새로운 항암제에 의한 주된 부작용이 신경장해인 경우가 많은 것이나, 최근의 치료의 중심이 되고 있는 다제 병용 요법에 의한 영향, 혈액장해나 소화기장해의 부작용에 대해서는 비교적 개선되어 오고 있는 것이 원인으로 여겨지고 있다. 이와 같이, 현재 암의 화학 요법에 따른 부작용의 중심이 되고 있는 신경장해는 신경세포의 재생이 곤란하기 때문에, 일단 발현하면 유효한 대책이 없고, 중독된 증상을 보이거나, 불가역적 장해가 되거나 하는 경우가 있기 때문에, 항암제의 투여를 계속할 수 없는 경우도 있어 암의 치료상 중요한 문제가 되고 있다.
항암제 투여에 따른 신경장해는 중추신경계, 자율신경계, 말초신경계 이외에, 미각 등의 감각 기관에도 확인된다. 이 중, 발생 빈도가 비교적 높아 문제가 되고 있는 것이 자통이나 타는 것 같은 통증 등의 동통, 사지 말단의 저림, 작열감 등의 지각 이상, 냉감 자극에 대한 과민 등의 지각 과민, 감각 소실·감각 마비나 위화감 등의 감각 이상, 지각성 운동실조, 근력의 저하 등의 말초신경계의 신경장해이다. 본 발명에 있어서 말초신경장해를 야기하는 항암제는 어떠한 것이라도 좋지만, 항암제 투여에 의한 말초신경계의 병변은 주로 신경 축색의 변성에 의한 것으로 여겨지고 있다. 축색 내에 있는 미소관은 세포 분열시에 방추체를 형성하거나, 세포 내 소기관의 배치나 물질 수송에 관여하는 등, 세포의 정상 기능의 유지에 중요한 역할을 담당하고 있다. 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산계 약제나, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등의 빈카알칼로이드계 약제는 이 미소관을 표적으로 해서 작용함으로써 암세포의 증식을 억제하기 때문에, 정상인 신경세포의 미소관도 상해되어서 신경장해를 일으키는 경우가 많다고 여겨지고 있다. 또한, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴 등의 백금 제제는 신경세포를 직접 상해하는 결과, 2차적으로 축색장해를 초래해서 신경장해를 일으키는 경우가 많다고 여겨지고 있다.
이상과 같은 상황에 있으면서, 항암제에 의한 신경 독성은 연구가 그다지 진행되고 있지 않은 영역이며, 상기 탁산계 항암제 등의 부작용인 말초신경장해의 만족스러운 예방 또는 치료 방법은 확립되어 있지 않다. 그 때문에, 현재는 저림 증상의 완화를 위해서는 메코발라민 등의 비타민B12 제제나 한방약의 우차신기환(牛車腎氣丸) 등이, 동통에 대해서는 항우울약(염산 아미트립틸린), 항간질약(카르바마제핀), 항부정맥약(염산 멕실리틴)이나 부신피질 스테로이드 등이 사용되거나 하고 있지만, 효과는 한정적이다. 항암제 투여를 중지하는 것이 말초신경장해를 막는 유일한 확실한 방법이지만, 투여 중지 후에도 말초신경장해는 지속되거나 또는 증가 악화되는 경우가 있다. 암의 치료에는 항암제의 투여가 필요하지만, 강한 말초신경장해는 암에 대한 유효성이 높은 중요한 항암제의 투여 계속을 곤란하게 하는 경우가 있어, 암 치료상 중대한 문제가 된다. 이상과 같은 현재의 상태로부터, 항암제에 의한 말초신경장해에 대하여 보다 유효한 예방 또는 치료제가 임상 현장에서 강하게 요구되고 있었다.
또한, 신경세포는 정보 전달 기능을 갖는 세포이고, 그 손상은 중대한 뇌신경 기능의 상실이 되어서 나타난다. 뇌, 척수의 중추 신경에서는 축색의 재생은 거의 기대할 수 없고, 신경세포에 손상, 변성이 있을 경우 신경세포를 보호하고, 활성화할 필요가 있다. 그러한 생태 방어 기구로서, 신경세포의 분화, 생존 유지, 시냅스의 기능항진 및 손상된 신경 축색의 재생, 수복을 담당하는 신경 영양 인자의 역할이 불가결하다.
신경 영양 인자 중에서도 신경 성장 인자(NGF), 뇌유래신경 영양 인자(BDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀-4/5(NT-4/5) 등은 NGF를 프로토타입으로서 50% 이상의 배열 호모로지를 갖는 뉴로트로핀 패밀리를 구성한다. 세포 밖에 분비된 뉴로트로핀이 신경세포막 상의 고친화성 수용체(Trks)와 결합하면, 신경세포 내에서 3가지 방향으로 시그널이 전달되지만, 그 하나인 MAP 키나제[mitogen-activated protein(MAP) kinases/extracellular signal-regulated protein kinases 1/2(ERK1/2)]의 활성화(인산화)를 포함하는 MAP 키나제 정보 전달 경로의 활성화를 통해서 전사 인자의 CREB(cAMP-response element binding protein)이 활성화되어 수많은 유전자 발현이 제어된다. 따라서, MAP 키나제 정보 전달 경로를 통하는 시그널 전달을 활성화할 수 있으면, 신경세포의 변성이나 세포사가 성인(成因)이 되는 신경장해로의 임상 응용의 가능성이 있다. 또한, BDNF와 몇가지 질환의 관련에 대한 보고가 있다.
BDNF의 유전자다형에 관한 연구에 의해, BDNF의 특정 다형이 파킨슨병, 알츠하이머병, 우울증, 쌍극성 우울증, 불안증, 자폐증 스펙트럼, 녹내장 등과 관련된다는 보고가 있다. 또한, 헌팅턴병의 유전자 변이 마우스의 시냅스 기능 저하가 BDNF의 투여에 의해 회복된다는 보고나, MAP 키나제 인산화 조해제의 투여에 의해 억울 상태를 야기한다는 보고가 있다.
신경 영양 인자는 상기 BDNF의 예에서도 알 수 있는 바와 같이, 특정 신경 질환에 대한 치료 효과를 나타내고, 축색을 발아시켜 신장시키는 작용을 갖는다. 그러나, 신경 영양 인자는 고분자량의 단백질이기 때문에 말초로부터 투여를 해도 혈액뇌관문을 통과하지 못하고 뇌에 도달하는 것이 곤란하다고 하는 문제가 있다. 그래서, 저분자량 화합물에 의해 신경세포를 활성화시키는 신경 영양 인자 모양의 작용을 갖는 의약이나, 신경 영양 인자의 생산·분비를 촉진하는 의약을 탐색하는 시도가 이루어지고 있다.
특허문헌 1에는 탄소수 8 또는 탄소수 10∼12의 지방산 또는 지방산 에스테르가 신경 영양 인자 모양 작용을 갖는 것이 개시되어 있다. 그러나, 특허문헌 1 기재의 화합물은 통상의 지방산 또는 그 에스테르이고, 본 발명 화합물과는 카르복실산 부분의 구조가 명백하게 다른 것이다. 또한, 본 발명 화합물의 1-((E)-2-데세노일)피롤리딘(화합물 1), 1-((E)-2-데세노일)피페라진(화합물 5) 및 1-((E)-2-데세노일)아제판(화합물 32)은 특허문헌 2에, (4-((E)-2-데세노일)모르폴린(화합물 17)은 특허문헌 3 또는 비특허문헌 1에 각각 개시되어 있다. 그러나, 특허문헌 2는 연체동물에 대한 독성 작용에 관한 것이고, 특허문헌 3은 병원균이나 곰팡이에 대한 성장 저해 작용에 관한 것이다. 또한, 비특허문헌 1은 집파리에 대한 방충제에 관한 문헌이다. 결국, 이들 어느 문헌에도 본 발명 화합물의 의약 용도에 대한, 또는 이것을 시사하는 기재는 존재하지 않는 것이다.
국제 공개 제 2009/038110호 공보 국제 공개 제 2010/123894호 공보 미국 특허 제 3294794호 공보
Journal of Economic Entomology, 1970, Vol.63, No.6, p.1752-1755
본 발명은 신규의 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 그 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약, 보다 구체적으로는 항암제에 의한 말초신경장해의 예방 또는 치료 작용(본원에 있어서, 「말초신경장해」는 동의어인 「뉴로파시(neuropathy)」로 치환할 수 있다. 또한, 「예방」 및 「치료」에는 모두 「개선」 또는 「경감」이 포함되고, 「예방제」 및 「치료제」에는 「개선제」 또는 「경감제」가 포함됨), 신경 영양 인자 모양의 작용, 진통 작용 등의 약리 작용을 갖는 의약을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 뛰어난 항암제에 의한 말초신경장해의 예방 또는 치료 작용, 신경 영양 인자 모양의 작용, 진통 작용 등의 약리 작용을 갖는 것을 발견했다. 본 발명자들이 이러한 지견에 의거해 더 연구를 행함으로써, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 화합물 및 그 화합물을 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
(1) 하기 일반식(I')으로 나타내어지는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00001
[식 중, X'는
(a) 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있는 1-피롤리딜,
(b) 3-티아졸리딜,
(c) 알킬, 옥소, 히드록시, 알콕시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 페닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노 또는 할로게노페닐로 치환되어 있는 피페리디노,
(d) 티오모르폴리노,
(e) 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬아미노알킬, 시클로알킬, 피페리디노알킬, 페닐알킬, 피리딜, 피리미딜, 카르복시페닐알킬 또는 알콕시카르보닐페닐알킬로 치환되어 있어도 좋은 1-피페라질,
(f) 알킬아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬, 히드록시, 카르복시알콕시 또는 알콕시카르보닐알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐로 치환되어 있는 1-피페라질,
(g) 알킬 또는 알킬아미노알킬로 치환되어 있어도 좋은 1,4-디아제파닐, 또는
(h) 카르복시모르폴리노
를 나타낸다]
(2) X'가 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있는 1-피롤리딜인 상기 (1)에 기재된 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(3) X'가 3-티아졸리딜인 상기 (1)에 기재된 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(4) X'가 알킬, 옥소, 히드록시, 알콕시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 페닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노 또는 할로게노페닐로 치환되어 있는 피페리디노인 상기 (1)에 기재된 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(5) X'가 티오모르폴리노인 상기 (1)기재의 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(6) X'가 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬아미노알킬, 시클로알킬, 피페리디노알킬, 페닐알킬, 피리딜, 피리미딜, 카르복시페닐알킬 또는 알콕시카르보닐페닐알킬로 치환되어 있어도 좋은 1-피페라질인 상기 (1)에 기재된 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(7) X'가 알킬아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬, 히드록시, 카르복시알콕시 또는 알콕시카르보닐알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐로 치환되어 있는 1-피페라질인 상기 (1)에 기재된 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(8) X'가 알킬 또는 알킬아미노알킬로 치환되어 있어도 좋은 1,4-디아제파닐인 상기 (1)에 기재된 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(9) X'가 카르복시모르폴리노인 상기 (1)에 기재된 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(10) 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 트랜스-2-데센산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염의 적어도 1종을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
Figure pct00002
[식 중, X는
(a) 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 좋은 1-피롤리딜,
(b) 3-티아졸리딜,
(c) 알킬, 옥소, 히드록시, 알콕시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 페닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노 또는 할로게노페닐로 치환되어 있어도 좋은 피페리디노,
(d) 모르폴리노,
(e) 카르복실로 치환되어 있어도 좋은 티오모르폴리노,
(f) 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬아미노알킬, 시클로알킬, 피페리디노알킬, 페닐알킬, 피리딜, 피리미딜, 카르복시페닐알킬 또는 알콕시카르보닐페닐알킬로 치환되어 있어도 좋은 1-피페라질,
(g) 알킬아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬, 히드록시, 카르복시알콕시 또는 알콕시카르보닐알콕시로 치환되어 있는 페닐로 치환되어 있는 1-피페라질,
(h) 1-아제파닐, 또는
(i) 알킬 또는 알킬아미노알킬로 치환되어 있어도 좋은 1,4-디아제파닐
을 나타낸다]
(11) X가 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 좋은 1-피롤리딜인 상기 (10)에 기재된 의약.
(12) X가 3-티아졸리딜인 상기 (10)에 기재된 의약.
(13) X가 알킬, 옥소, 히드록시, 알콕시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 페닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노 또는 할로게노페닐로 치환되어 있어도 좋은 피페리디노인 상기 (10)에 기재된 의약.
(14) X가 카르복실로 치환되어 있어도 좋은 모르폴리노인 상기 (10)에 기재된 의약.
(15) X가 티오모르폴리노인 상기 (10)에 기재된 의약.
(16) X가 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬아미노알킬, 시클로알킬, 피페리디노알킬, 페닐알킬, 피리딜, 피리미딜, 카르복시페닐알킬 또는 알콕시카르보닐페닐알킬로 치환되어 있어도 좋은 1-피페라질인 상기 (10)에 기재된 의약.
(17) X가 알킬아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬, 히드록시, 카르복시알콕시 또는 알콕시카르보닐알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐로 치환되어 있는 1-피페라질인 상기 (10)에 기재된 의약.
(18) X가 1-아제파닐인 상기 (10)에 기재된 의약.
(19) X가 알킬 또는 알킬아미노알킬로 치환되어 있어도 좋은 1,4-디아제파닐인 상기 (10)에 기재된 의약.
(20) 적어도 1종의 항암제를 포함하는 약제의 투여에 의해 발생하는 말초신경장해의 예방 또는 치료제인 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 의약.
(21) 상기 항암제가 미소관 저해제인 상기 (20)에 기재된 의약.
(22) 상기 미소관 저해제가 탁산계 약제인 상기 (21)에 기재된 의약.
(23) 상기 탁산계 약제가 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 상기 (22)에 기재된 의약.
(24) 상기 탁산계 약제가 파클리탁셀인 상기 (23)에 기재된 의약.
(25) 상기 미소관 저해제가 빈카알칼로이드계 약제인 상기 (21)에 기재된 의약.
(26) 상기 빈카알칼로이드계 약제가 빈크리스틴인 상기 (25)에 기재된 의약.
(27) 상기 항암제가 백금 제제인 상기 (20)에 기재된 의약.
(28) 상기 백금 제제가 옥살리플라틴 또는 시스플라틴인 상기 (27)에 기재된 의약.
(29) 상기 항암제에 의한 말초신경장해가 급성 또는 만성의 동통, 저림, 지각 이상, 지각 과민 또는 감각 이상인 상기 (20) 내지 (28) 중 어느 1항에 기재된 의약.
(30) 신경 영양 인자 모양 작용제인 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 의약.
(31) 상기 신경 영양 인자 모양 작용제가 신경 변성 질환 또는 정신 질환의 예방 또는 치료제인 상기 (30)에 기재된 의약.
(32) 상기 신경 영양 인자 모양 작용제가 신경 변성 질환의 예방 또는 치료제인 상기 (31)에 기재된 의약.
(33) 상기 신경 변성 질환이 인지증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 척수측 색경화증(ALS), 헌팅턴병, 진행성 핵상성 마비(PSP), 당뇨병성 뉴로파시 또는 녹내장인 상기 (32)에 기재된 의약.
(34) 상기 신경 영양 인자 모양 작용제가 정신 질환의 예방 또는 치료제인 상기 (31)에 기재된 의약.
(35) 상기 정신 질환이 우울증, 불안장해(신경증) 또는 자폐증 스펙트럼인 상기 (34)에 기재된 의약.
(36) 척수 손상의 치료제 또는 수복제인 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 의약.
(37) 동통 질환에 대한 진통제인 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 의약.
(38) 상기 동통 질환에 대한 진통제가 관절통에 대한 치료제인 상기 (37)에 기재된 의약.
(39) 상기 관절통이 변형성 관절증에 의한 동통인 상기 (38)에 기재된 의약.
(40) 상기 변형성 관절증이 변형성 슬관절증 또는 변형성 고관절증인 상기 (39)에 기재된 의약.
(41) 주사제인 상기 (10) 내지 (40) 중 어느 1항에 기재된 의약.
(42) 경구제인 상기 (10) 내지 (40) 중 어느 1항에 기재된 의약.
(43) 상기 주사제 또는 경구제가 시클로덱스트린 포접체인 상기 (41) 또는 (42)의 의약.
(44) 외용제인 상기 (10) 내지 (40) 중 어느 1항에 기재된 의약.
(45) 상기 외용제가 첩부제인 상기 (44)에 기재된 의약.
(46) 상기 (20) 내지 (29) 및 (31) 내지 (40) 중 어느 1항에 기재된 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용하는 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(47) 적어도 1종의 항암제를 포함하는 약제의 투여에 의해 발생하는 말초신경장해의 예방 또는 치료하기 위해서 사용하는 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(48) 신경 변성 질환 또는 정신 질환의 예방 또는 치료하기 위해서 사용하는 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(49) 동통 질환의 예방 또는 치료하기 위해서 사용하는 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(50) 상기 (20) 내지 (29) 및 (31) 내지 (40) 중 어느 1항에 기재된 질환의 환자에게 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 (20) 내지 (29) 및 (31) 내지 (40) 중 어느 1항에 기재된 질환의 예방 또는 치료 방법.
(51) 적어도 1종의 항암제를 포함하는 약제의 투여에 의해 발생하는 말초신경장해를 갖는 환자에게 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 적어도 1종의 항암제를 포함하는 약제의 투여에 의해 발생하는 말초신경장해의 예방 또는 치료 방법.
(52) 신경 변성 질환 또는 정신 질환의 환자에게 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 신경 변성 질환 또는 정신 질환의 예방 또는 치료 방법.
(53) 동통 질환의 환자에게 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 동통 질환의 예방 또는 치료 방법.
(54) 상기 (20) 내지 (29) 및 (31) 내지 (40) 중 어느 1항에 기재된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(55) 적어도 1종의 항암제를 포함하는 약제의 투여에 의해 발생하는 말초신경장해의 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(56) 신경 변성 질환 또는 정신 질환의 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(57) 진통제의 제조에 있어서의 상기 (10) 내지 (19) 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(발명의 효과)
본 발명 화합물은 인간이나 동물의 사지 말단의 저림 등의 지각 이상이나 동통 등의 통각 과민과 같은 항암제에 의한 말초신경계의 신경장해의 예방 또는 치료를 위한 약제로서 유효하다.
또한, 본 발명 화합물은 뛰어난 신경 영양 인자 모양 작용을 갖고 있기 때문에, 신경 영양 인자 모양 작용제로서 사용된다. 이 신경 영양 인자 모양 작용제는 신경 영양 인자 모양의 작용에 의해 MAP 키나제 정보 전달 경로를 사이를 통하는 시그널 전달을 활성화하고, 신경장해의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 신경장해 중에서도 특히 인지증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 척수측 색경화증(ALS), 헌팅턴병, 진행성 핵상성 마비(PSP), 당뇨병성 뉴로파시, 녹내장과 같은 신경 변성 질환 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 신경장해 중 정신 질환의 예방 개선제로서도 유용하다. 정신 질환 중에서도 특히 우울증, 불안장해(신경증), 자폐증 스펙트럼 등의 예방 또는 개선제로서 유용하고, 특히 우울증이나 불안장해(신경증)의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은 척수 손상의 치료제(척수 손상의 경우에는 「수복제」라고 불리는 경우가 있음)로서 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은 뛰어난 진통 작용을 나타내는 화합물이며, 변형성 관절증 등의 관절통에 의한 동통 등, 여러 가지 동통성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제로서 유용하다.
본 발명은 하기 일반식(I')으로 나타내어지는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00003
[식 중, X'는
(a) 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있는 1-피롤리딜,
(b) 3-티아졸리딜,
(c) 알킬, 옥소, 히드록시, 알콕시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 페닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노 또는 할로게노페닐로 치환되어 있는 피페리디노,
(d) 티오모르폴리노,
(e) 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬아미노알킬, 시클로알킬, 피페리디노알킬, 페닐알킬, 피리딜, 피리미딜, 카르복시페닐알킬 또는 알콕시카르보닐페닐알킬로 치환되어 있어도 좋은 1-피페라질,
(f) 알킬아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬, 히드록시, 카르복시알콕시 또는 알콕시카르보닐알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐로 치환되어 있는 1-피페라질,
(g) 알킬 또는 알킬아미노알킬로 치환되어 있어도 좋은 1,4-디아제파닐, 또는
(h) 카르복실모르폴리노
를 나타낸다]
또한, 본 발명은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 트랜스-2-데센산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염의 적어도 1종을 유효 성분으로서 함유하는 항암제에 의한 말초신경장해의 예방 또는 치료제, 신경 영양 인자 모양 작용제, 진통제 등의 의약에 관한 것이다. 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 상기 일반식(I')으로 나타내어지는 화합물을 포함한다.
Figure pct00004
[식 중, X는
(a) 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 좋은 1-피롤리딜,
(b) 3-티아졸리딜,
(c) 알킬, 옥소, 히드록시, 알콕시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 페닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노 또는 할로게노페닐로 치환되어 있어도 좋은 피페리디노,
(d) 카르복실로 치환되어 있어도 좋은 모르폴리노,
(e) 티오모르폴리노,
(f) 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬아미노알킬, 시클로알킬, 피페리디노알킬, 페닐알킬, 피리딜, 피리미딜, 카르복시페닐알킬 또는 알콕시카르보닐페닐알킬로 치환되어 있어도 좋은 1-피페라질,
(g) 알킬아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬, 히드록시, 카르복시알콕시 또는 알콕시카르보닐알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐로 치환되어 있는 1-피페라질,
(h) 1-아제파닐, 또는
(i) 알킬 또는 알킬아미노알킬로 치환되어 있어도 좋은 1,4-디아제파닐
을 나타낸다]
상기 일반식 (I) 및 (I')의 치환기에 있어서, 알킬(알킬아미노, 알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 피페리디노알킬, 페닐알킬, 카르복시페닐알킬, 알콕시카르보닐페닐알킬 중의 「알킬」을 포함함)이란 어떠한 것이라도 좋지만, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등의 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다. 또한, 알킬아미노(알킬아미노알킬 중의 「알킬아미노」를 포함함)란 1 또는 2의 알킬로 치환된 아미노기를 나타낸다.
알콕시(알콕시카르보닐, 카르복시알콕시, 알콕시카르보닐알콕시 중의 「알콕시」를 포함함)란 어떠한 것이라도 좋지만, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등의 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 나타낸다.
시클로알킬이란 어떠한 것이라도 좋지만, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등의 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 탄소수 5 또는 6의 시클로알킬기를 나타낸다.
할로겐(할로게노페닐 중의 「할로게노」를 포함함)이란 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 나타낸다.
본 발명의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물[일반식(I')으로 나타내어지는 화합물을 포함한다. 이하 마찬가지]은, 예를 들면 하기 반응식과 같이 해서 트랜스-2-데센산을 원료로 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00005
(식 중, X는 상기와 동일함)
일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물과, 활성 수소를 갖는 일반식(III)으로 나타내어지는 화합물을 탈수 축합함으로써 제조할 수 있다. 탈수 축합 반응은 공지의 방법을 채용할 수 있다. 예를 들면, 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물과 일반식(III)으로 나타내어지는 화합물을 적당한 축합제[예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드·HCl 등]의 존재 하에 반응할 수 있다. 반응은 통상 용매(예를 들면, 디클로로메탄 등) 중에서 실시할 수 있다. 일반식(III)으로 나타내어지는 화합물의 사용량은, 통상 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물 1몰에 대하여 0.5 내지 2몰(바람직하게는 1 내지 1.5몰)이다.
또는, 예를 들면 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물을 일단 카르복실산 할라이드로 변환한 후, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 일반식(3)으로 나타내어지는 화합물을 반응시킬 수 있다. 카르복실산 할라이드로의 변환은, 예를 들면 염화티오닐, 염화술피릴, 3염화인, 5염화인, 염화옥살릴, 인산 트리클로리드 등의 할로겐화제를 이용할 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 일반식(III)으로 나타내어지는 화합물의 사용량은, 통상 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물 1몰에 대하여 0.5 내지 2몰(바람직하게는 1 내지 1.5몰)이다. 염기를 사용할 경우, 염기의 사용량은 통상 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 5몰 정도이다.
상기 반응 종료 후, 공지의 정제 및 단리 조작(예를 들면, 추출, 크로마토그래피, 증류, 재결정 등)을 이용하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
이렇게 하여 얻은 화합물의 예를 표 1 내지 3에 나타낸다. 이하, 각각의 화합물을 부를 경우에는 표에 기재한 화합물 번호를 사용한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
본 발명의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 상술한 유리의 형태뿐만 아니라, 염, 용매화물, 프로드러그의 형태도 포함하는 것이다. 염을 형성할 경우, 의약으로서 사용하는 경우에는 약학적으로 허용되는 염의 형태가 바람직하다. 염의 예로서는 인산, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 과염소산, 티오시안산, 붕산, 포름산, 아세트산, 할로아세트산, 프로피온산, 시트르산, 주석산, 락트산, 글리콜산, 숙신산, 글루콘산, 말론산, 푸마르산, 안트라닐산, 벤조산, 계피산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 등과의 산과의 부가염을 들 수 있다. 또한, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토류 금속 또는 알루미늄 등의 금속과의 염, 또는 암모니아, 유기 아민 등의 염기류와의 염을 들 수 있다. 이들 염은 공지의 방법에 의해, 유리의 각 화합물에 의해 제조할 수 있고, 또는 상호 변환할 수 있다. 용매화물로서는 수화물, 알콜화물 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물이 부제탄소를 포함할 경우에는 광학 활성체, 라세미체, 디아스테레오머 등의 각종 이성체도 포함한다. 본 발명 화합물이 결정으로 될 경우에는 형성할 수 있는 각종 결정형(결정 다형)도 포함한다.
본 발명의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 항암제의 투여에 의해 야기되는 말초신경장해의 예방 또는 치료 작용제로서 유용하다. 말초신경장해를 발현하는 항암제로서 하나로는 미소관에 상해를 주어서 말초신경장해를 야기하는 항암제가 있다. 그러한 약제로서는 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산계 약제나, 빈크리스틴, 빈플라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등의 빈카알칼로이드계 약제를 들 수 있다. 다른 하나로는 신경세포의 상해에 의해 축색장해를 초래함으로써 말초신경장해를 야기하는 약제가 있다. 그러한 약제로서는 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴등의 백금 제제를 들 수 있다.
이들 항암제에 의한 말초신경장해로서는 자통이나 타는 것 같은 통증 등의 동통, 사지 말단의 저림, 작열감 등의 지각 이상, 냉감 자극에 대한 과민 등의 지각 과민, 감각 소실·감각 마비나 위화감 등의 감각 이상, 지각성 운동실조, 근력의 저하 등을 들 수 있다. 본 발명 화합물이 예방 또는 치료 대상으로 삼는 항암제에 의한 말초신경장해는 1종류의 항암제를 사용한 단제(單劑) 요법에 의해 발생하는 말초신경장해뿐만 아니라, 작용 기서가 다른 복수의 약제를 조합시켜서 투여하는 다제 병용 요법이나, 작용 기서가 다른 약제가 최대의 유효성을 발휘할 수 있도록 약제의 조합이나 투여 방법에 연구를 집중하는 바이오메디컬 모듈레이션(biochemical modulation)의 요법에 있어서 발생하는 말초신경장해를 포함하는 것이다.
본 발명의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 신경 영양 인자 모양 작용을 소유하기 때문에 신경 영양 인자 모양 작용제로서 유용하고, 신경장해의 예방 또는 치료에 유용하다. 신경장해란 신경세포의 변성 또는 세포사에 기인하여 그 기능이 손상되는 병태를 말하고, 신경 변성 질환, 정신 질환을 포함한다. 신경 변성 질환은 인지증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 척수측 색경화증(ALS), 헌팅턴병, 진행성 핵상성 마비(PSP), 당뇨병성 뉴로파시, 시신경 질환의 녹내장 등을 말한다. 정신 질환은 우울증(쌍극성 우울증을 포함함), 불안장해(신경증), 종합 실조증, 자폐증 스펙트럼 등을 말한다. 우울증에 사용할 경우, 종래 기존의 우울증 치료제의 3환계 항우울약, 4환계 항우울약, 선택적 세로토닌 재도입 저해약(SSRI), 세로토닌·노르아드레날린 재도입 저해약(SNRI) 등은 효과가 나타날 때까지 적어도 3 내지 4주간을 필요로 하고 이 동안 정기적으로 복약해야 했지만, 본 발명 화합물ㄴ을 함유하는 의약은 기존의 의약보다 즉효성인 것이 기대된다.
본 발명의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 척수 손상의 치료제(수복제)로서 유용하다. 교통사고, 스포츠사고, 고령자의 압박 골절 등으로 척수가 물리적 손해를 받는 척수 손상은 유효한 치료법이 없고, 재생 의료에 의한 치료법이 여러 가지로 검토되고 있다. 본 발명 화합물을 함유하는 의약은 주사나 내복, 외용 등에 의한 투여로 척수 손상을 치료(수복)할 수 있는 것이 기대된다.
또한, 본 발명의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 여러 가지 동통 질환 에 대한 예방 또는 치료제로서 유용하다. 동통 질환으로서는, 예를 들면 변형성 슬관절증이나 변형성 고관절증 등의 변형성 관절증에 의한 동통이나 관절 류머티즘에 의한 동통 등의 관절통 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 적당한 의약용의 담체나 희석제와 적당하게 조합시켜서 각종 제형(경구제, 주사제, 외용제 등)의 의약에 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명 의약은 본 발명 화합물을 다른 의약 활성 성분과 조합시킨 배합제라도 좋다. 또한, 본 발명 의약은 시클로덱스트린 등과의 포접체로서 제제화된 것이라도 좋다. 그렇게 함으로써 약리 활성의 증강, 안정성의 향상, 지속화, 취급의 용이성 등을 얻을 수 있을 경우가 있다. 포접체는, 예를 들면 본 발명 화합물과 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린을 통상의 방법으로 혼합해서 형성할 수 있다.
본 발명 화합물을 경구제로 하는 경우에는 적당한 첨가제, 예를 들면 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 증량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등을 적당하게 조합시킨 처방에 의해 정제, 가루약, 과립제 또는 캅셀제로 할 수 있다. 또한, 주사제로 하는 경우에는 탄소수 10의 지방산 에스테르를 함유하는 용액이나 현탁액에 안정제, 보존제, 등장화제 등을 첨가해서 주사제로 할 수 있다. 외용제로 하는 경우에는, 예를 들면 첩부제, 겔제, 연고, 크림제 등의 외용제 등으로 제제화할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물을 적당한 기제에 혼화, 용융, 유화하거나 해서 조제하고, 첩부제의 경우는 이것을 지지체 상에 전연 도포한다. 첩부제, 겔화제 등으로서는, 예를 들면 오가노 겔화제를 이용한 조성인 것으로 할 수 있다. 또한, 각 외용제의 제형에 따라 통상 사용되는 보존제, 항산화제, 착향제, 점착제 등을 적당하게 선택해서 처방에 추가할 수 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 증상의 정도 등을 고려해서 적당하게 증감할 수 있지만, 통상 성인 1일당 1∼1000㎎, 바람직하게는 5∼300㎎을 1일 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
실시예
이하에, 실시예를 들어서 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이것들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
1-((E)-2-데세노일)피롤리딘 (1-((E)-2-decenoyl)pyrrolidine)[화합물 1]의 제조
(E)-2-데센산 및 염화티오닐을 이용하여 합성한 (E)-2-데센산클로리드(1.9g, 0.01㏖)의 테트라히드로푸란 용액(20mL)에, 피리딘(0.79g, 0.01㏖)을 포함하는 피롤리딘(0.71g, 0.01㏖)의 테트라히드로푸란 용액(20mL)을 첨가하여 온수욕 상에서 3시간 가열 환류했다. 과잉의 테트라히드로푸란을 증류 제거 후, 반응액에 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 추출하고, 수세 후 아세트산 에틸을 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산 에틸=1:3)에서 정제하여 목적 화합물(1.4g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
무색 유상물 C14H25NO MW 223, ESIMS(양이온 모드: rel.int): m/z 246.184[M+Na]+ (Calcd for C14H25NONa, 246.1834), 1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.25_1.32(8H, m), 1.45(2H, m), 1.86(2H, m), 1.96(2H, m), 2.20(2H, m), 3.518(2H, t, J=7.2㎐), 3.524(2H, t, J=7.2㎐), 6.09(1H, d, J=15.4㎐), 6.91(1H, dt, J=15.4, 6.8㎐).
실시예 2
(S)-1-((E)-2-데세노일)피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르 ((S)-1-((E)-2-decenoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester)[화합물 3]의 제조
(E)-2-데센산(0.92mL, 5m㏖), L-프롤린메틸에스테르염산염(0.91g, 5.5m㏖)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 트리에틸아민(0.84mL, 6m㏖) 및 l-에틸3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC·HCl)(1.05g, 5.5m㏖)을 실온에서 첨가하여 24시간 교반했다. 반응 용액을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=7:3)에서 정제하여 목적 화합물(1.23g, 87%)을 무색 유상물로서 얻었다. 또한, 이하 출발 원료의 아민이 염산염이 아닌 경우에는 트리에틸아민을 첨가하지 않아도 좋다.
무색 유상물, C16H27NO3 MW 281.4, EIMS: m/z 282[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.21-1.31(m, 8H), 1.34-1.44(m, 2H), 1.70-1.97(m, 3H), 2.02-2.27(m, 3H), 3.38-3.65(m, 5H), 4.31-4.35 and 4.70-4.74(m, 1H), 5.97 and 6.25(m, 1H), 6.61-6.71(m, 1H).
실시예 3
(S)-1-((E)-2-데세노일)피롤리딘-2-카르복실산 ((S)-1-((E)-2-decenoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid)[화합물 2]의 제조
화합물 3(0.84g, 3m㏖)을 메탄올(40mL)에 녹이고, 실온에서 1㏖/L 수산화나트륨 수용액(4mL, NaOH 4m㏖)을 첨가하여 20시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 잔사를 물에 녹이고, 10% 시트르산 수용액을 첨가해서 pH를 약 4로 조정했다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조해서 목적 화합물(0.72g, 90%)을 무색 유상물로서 얻었다.
무색 유상물, C15H25NO3 MW 267.4, EIMS: m/z 268[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.20-1.45(m, 10H), 1.70-2.27(m, 6H), 3.37-3.63(m, 2H), 4.23-4.28 and 4.55-4.59(m, 1H), 6.25 and 5.99(m, 1H), 6.62-6.71(m, 1H), 12.30-12.70(br, 1H).
실시예 4
3-((E)-2-데세노일)티아졸리딘 (3-((E)-2-decenoyl)thiazolidine)[화합물 4]의 제조
(E)-2-데센산 및 티아졸리딘을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C13H23NOS MW 241, HR-ESIMS(양이온 모드): m/z 264.1443[M+Na]+ (Calcd for C13H23NOSNa, 264.1398), 1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.22-1.34(8H, m), 1.46(2H, m), 2.22(2H, m), 3.01(1H, t, J=6.1㎐), 3.11(1H, t, J=6.1㎐), 3.83(1H, t, J=6.1㎐), 3.91(1H, brt), 4.58(1H, s), 4.65(1H, s), 6.11(1H, d, J=15.0㎐), 6.96(1H, dt, J=15.0, 7.3㎐).
실시예 5
1-((E)-2-데세노일)피페리딘 (1-((E)-2-decenoyl)piperidine)[화합물 5]의 제조
(E)-2-데센산 및 피페리딘을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C15H27NO MW 237, EIMS: m/z 237[M]+, 1H-NMR(500㎒, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=7.0㎐), 1.22-1.34(8H, m), 1.42-1.47(2H, m), 1.54-1.59(4H, m), 1.62-1.68(2H, m), 2.16-2.21(2H, m), 3.44-3.65(4H, m), 6.22-6.26(1H, m), 6.83(1H, dt, J=15.1, 7.1㎐)
실시예 6
1-((E)-2-데세노일)-4-메틸피페리딘 (1-((E)-2-decenoyl)-4-methylpiperidine)[화합물 6]의 제조
(E)-2-데센산 및 4-메틸피페리딘을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C16H29NO MW 251.4, EIMS: m/z 252[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.93-1.11(m, 8H), 1.20-1.32(m, 8H), 1.35-1.44(m, 2H), 1.54-1.67(m, 3H), 2.12-2.19(m, 2H), 2.51-2.60(m, 1H), 2.92-3.11(m, 1H), 3.96-4.15(m, 1H), 4.32-4.41(m, 1H), 6.43(d, J=15.0㎐, 1H), 6.61(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H).
실시예 7
1-((E)-2-데세노일)피페리딘-4-온 (1-((E)-2-decenoyl)piperidine-4-one)[화합물 7]의 제조
(E)-2-데센산 및 피페리딘-4-온을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담황색 유상물, C15H25NO2 MW 251, HR-ESIMS(양이온 모드): m/z 274.1824[M+Na]+ (Calcd for C15H25NO2Na, 274.1783), 1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.22-1.35(8H, m), 1.47(2H, m), 2.23(2H, m), 2.51(4H, t, J=6.4㎐), 3.82-3.97(4H, m), 6.31(1H, d, J=15.2㎐), 6.97(1H, dt, J=15.2, 7.3㎐).
실시예 8
1-((E)-2-데세노일)-4-히드록시피페리딘 (1-((E)-2-decenoyl)-4-hydroxypiperidine)[화합물 8]의 제조
(E)-2-데센산 및 4-히드록시피페리딘을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C15H27NO2 MW 253.4, EIMS: m/z 254[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.20-1.32(m, 10H), 1.36-1.44(m, 2H), 1.66-1.76(m, 2H), 2.13-2.20(m, 2H), 3.00-3.09(m, 1H), 3.16-3.25(m, 1H), 3.65-3.73(m, 1H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.88-3.96(m, 1H), 4.74(d, J=4.1㎐, 1H), 6.45(d, J=15.0㎐, 1H), 6.63(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H).
실시예 9
1-((E)-2-데세노일)-4-메톡시피페리딘 (1-((E)-2-decenoyl)-4-methoxypiperidine)[화합물 9]의 제조
화합물 8(0.62g, 2.4m㏖)을 THF(10mL)에 녹이고, 빙냉 하에서 수소화나트륨(광유 중 60%)(0.10g, 2.6m㏖)을 첨가했다. 빙냉 하에서 15분간 교반한 후, 요오드화메틸(0.16mL, 2.6m㏖)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반했다. 반응액을 물에 첨가하여 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=3:2)에서 정제하여 목적 화합물(0.42g, 65%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
담황색 유상물, C16H29NO2 MW 267.4, EIMS: m/z 268[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.20-1.43(m, 12H), 1.75-1.85(m, 2H), 2.12-2.19(m, 2H), 3.08-3.17(m, 1H), 3.22-3.30(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.33-3.42(m, 1H), 3.70-3.88(m, 2H), 6.45(d, J=15.0㎐, 1H), 6.63(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H).
실시예 10
1-((E)-2-데세노일)피페리딘-4-카르복실산 (1-((E)-2-decenoyl)piperidine-4-carboxylic acid)[화합물 10]의 제조
화합물 11을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 3과 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
백색 결정, mp 88-89℃, C16H27NO3 MW 281.4, EIMS: m/z 281[M]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.19-1.31(m, 8H), 1.32-1.46(m, 4H), 1.77-1.87(m, 2H), 2.12-2.20(m, 2H), 2.46-2.54(m, 1H), 2.71-2.82(m, 1H), 3.03-3.16(m, 1H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.18-4.28(m, 1H), 6.44(d, J=15.0㎐, 1H), 6.63(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H), 12.28(brs, 1H).
실시예 11
1-((E)-2-데세노일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 (1-((E)-2-decenoyl)piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester)[화합물 11]의 제조
(E)-2-데센산 및 이소니페코트산 에틸을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C18H31NO3 MW 309.4, EIMS: m/z 309[M]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.18(t, J=7.0㎐, 3H), 1.20-1.32(m, 8H), 1.33-1.49(m, 4H), 1.80-1.88(m, 2H), 2.13-2.19(m, 2H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.71-2.81(m, 1H), 3.05-3.16(m, 1H), 3.92-4.07(m, 1H), 4.07(q, J=7.0㎐, 2H), 4.20-4.28(m, 1H), 6.45(d, J=15.0㎐, 1H), 6.63(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H).
실시예 12
1-((E)-2-데세노일)-4-다메틸아미노피페리딘 (1-((E)-2-decenoyl)-4-dimethylaminopiperidine)[화합물 12]의 제조
(E)-2-데센산 및 4-디메틸아미노피페리딘을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담황색 유상물, C17H32N2O MW 280.5, EIMS: m/z 281[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.13-1.31(m, 10H), 1.36-1.44(m, 2H), 1.70-1.79(m, 2H), 2.12-2.20(m, 7H), 2.26-2.34(m, 1H), 2.56-2.65(m, 1H), 2.93-3.04(m, 1H), 3.99-4.07(m, 1H), 4.33-4.41(m, 1H), 6.45(d, J=15.0㎐, 1H), 6.63(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H).
또한, 유상물인 화합물 12를 염화메틸렌에 용해하고, 염화수소-디옥산으로 처리하여 1-((E)-2-데세노일)-4-디메틸아미노피페리딘염산염(결정, mp 185-188℃)을 제조했다.
실시예 13
1-((E)-2-데세노일)-4-디에틸아미노피페리딘 (1-((E)-2-decenoyl)-4-diethylaminopiperidine)[화합물 13]의 제조
(E)-2-데센산 및 4-디에틸아미노피페리딘을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담황색 유상물, C19H36N2O MW 308.5, EIMS: m/z 309[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 0.95(t, J=7.0㎐, 6H), 1.15-1.31(m, 10H), 1.36-1.43(m, 2H), 1.63-1.72(m, 2H), 2.13-2.20(m, 2H), 2.45(q, J=7.0㎐, 4H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.90-3.02(m, 1H), 4.01-4.10(m, 1H), 4.39-4.47(m, 1H), 6.44(d, J=15.0㎐, 1H), 6.61(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H).
실시예 14
1-((E)-2-데세노일)-4-디에틸아미노메틸피페리딘 (1-((E)-2-decenoyl)-4-diethylaminopiperidine)[화합물 14]의 제조
(E)-2-데센산 및 4-(디에틸아미노메틸)피페리딘을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담적색 유상물, C20H38N2O MW 322.5, EIMS: m/z 323[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H),0.93(t, J=7.0㎐, 6H), 0.90-0.97(m, 2H), 1.20-1.30(m, 8H), 1.35-1.43(m, 2H), 1.60-1.80(m, 3H), 2.10-2.19(m, 4H), 2.41(q, J=7.0㎐, 4H), 2.51-2.60(m, 1H), 2.92-3.02(m, 1H), 3.97-4.06(m, 1H), 4.33-4.42(m, 1H), 6.43(d, J=15.0㎐, 1H), 6.61(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H).
실시예 15
1-((E)-2-데세노일)-4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진 (1-((E)-2-decenoyl)-4-(2-dimethylaminoethyl)piperidine)[화합물 15]의 제조
(E)-2-데센산 및 4-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담황색 유상물, C19H36N2O MW 308.5, EIMS: m/z 309[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 0.90-1.15(m, 2H), 1.20-1.34(m, 10H), 1.35-1.43(m, 2H), 1.48-1.59(m, 1H), 1.62-1.71(m, 2H), 2.09(s, 6H), 2.13-2.22(m, 4H), 2.50-2.58(m, 1H), 2.90-3.01(m, 1H), 3.95-4.05(m, 1H), 4.32-4.41(m, 1H), 6.43(d, J=15.0㎐, 1H), 6.60(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H).
실시예 16
1-((E)-2-데세노일)-4-페닐피페리딘 (1-((E)-2-decenoyl)-4-phenyl piperidine)[화합물 16]의 제조
(E)-2-데센산 및 4-페닐피페리딘을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C21H31NO MW 313, HR-ESIMS(양이온 모드): m/z 336.2330[M+Na]+ (Calcd for C21H31NONa, 336.2303), 1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=7.2㎐), 1.22-1.34(8H, m), 1.46(2H, m), 1.66(2H, m), 1.91(2H, brd), 2.21(2H, m), 2.66-2.80(2H, m), 3.15(1H, brt), 4.14(1H, brd), 4.84(1H, brd), 6.29(1H, d, J=15.0㎐), 6.89(1H, dt, J=15.0, 7.3㎐), 7.18-7.24(3H, m), 7.32(2H, t, J=7.4㎐).
실시예 17
(4-((E)-2-데세노일)모르폴린 (4-((E)-2-decenoyl)morpholine)[화합물 17]의 제조
(E)-2-데센산 및 모르폴린을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C14H25NO2 MW 239, HR-ESIMS(양이온 모드): m/z 262.1827[M+Na]+ (Calcd for C14H25NO2Na, 262.1783), 1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=7.2㎐), 1.24-1.33(8H, m), 1.45(2H, m), 2.20(2H, m), 3.57(2H, brs), 3.69(6H, brs), 6.20(1H, d, J=15.2㎐), 6.91(1H, dt, J=15.2, 7.1㎐).
실시예 18
4-((E)-2-데세노일)티오모르폴린 (4-((E)-2-decenoyl)thiomorpholine)[화합물 18]의 제조
(E)-2-데센산 및 티오모르폴린을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C14H25NOS MW 255, HR-ESIMS(양이온 모드): m/z 278.1575[M+Na]+ (Calcd for C14H25NOSNa, 278.1555), 1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=7.2㎐), 1.23-1.33(8H, m), 1.45(2H, m), 2.20(2H, m), 2.63(4H, brs), 3.83(2H, brs), 3.92(2H, brs), 6.20(1H, d, J=15.2㎐), 6.87(1H, dt, J=15.2, 7.3㎐).
실시예 19
1-((E)-2-데세노일)-4-메틸피페라진 (1-((E)-2-decenoyl)-4-methylpiperazine)[화합물 19]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-메틸피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담황색 유상물, C15H28N2O MW 252.4, EIMS: m/z 253[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.20-1.31(m, 8H), 1.35-1.44(m, 2H), 2.13-2.19(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.22-2.30(m, 4H), 3.45-3.55(m, 4H), 6.44(dt, Jd=14.0㎐, Jt=1.1㎐, 1H), 6.65(dt, J=14.0, 7.2㎐, 1H).
실시예 20
1-((E)-2-데세노일)-4-이소프로필피페라진 (1-((E)-2-decenoyl)-4-isopropylpiperazine)[화합물 20]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-이소프로필피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담황색 유상물, C17H32N2O MW 280.5, EIMS: m/z 280[M]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 0.96(d, J=6.5㎐, 6H), 1.20-1.31(m, 8H), 1.36-1.42(m, 2H), 2.11-2.20(m, 2H), 2.35-2.42(m, 4H), 2.65(qq, J=6.5, 6.5㎐, 1H), 3.44-3.54(m, 4H), 6.43(dt, J=15.0, 1.1㎐, 1H), 6.63(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H).
실시예 21
3-[4-((E)-2-데세노일)피페라진-1-일]프로피온산 (3-[4-((E)-2-decenoyl)piperazine-1-yl]propionic acid)[화합물 21]의 제조
(E)-2-데센산 및 3-피페라진-1-일 프로피온산 에틸 2염산염(화합물 21의 에틸에스테르)을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 3-[4-((E)-2-데세노일)피페라진-1-일]프로피온산 에틸을 제조하고, 알칼리 비누화에 의해 목적 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
백색 결정, mp 53-55℃, C17H30N2O3 MW 310.4, EIMS: m/z 311[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.19-1.31(m, 8H), 1.35-1.44(m, 2H), 2.12-2.20(m, 2H), 2.32-2.43(m, 6H), 2.55-2.61(m, 2H), 3.43-3.57(m, 4H), 6.45(d, J=15.0㎐, 1H), 6.65(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H), 11.70-12.70(brs, 1H).
또한, 저융점 결정인 화합물 21을 염화메틸렌에 용해하고, 염화수소-디옥산으로 처리하여 3-[4-((E)-2-데세노일)피페라진-1-일]프로피온산 염산염(결정, mp 201-203℃)을 제조했다.
실시예 22
1-((E)-2-데세노일)-4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진 (1-((E)-2-decenoyl)-4-[2-(dimethylamino)ethyl]piperazine)[화합물 22]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
유상물, C18H35N3O MW 309, HR-ESIMS(양이온 모드): m/z 310.2868[M+H]+ (calcd for C18H36N3O, 310.2858), 1H-NMR(500㎒, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=7.4㎐), 1.27_1.31(8H, m), 1.45(2H, brt, J=7.5㎐), 2.19(2H, dt, J=6.9, 8.0㎐), 2.32(6H, s), 2.47(4H, brs), 2.53(4H, s), 3.56(2H, brs), 3.68(2H, brs), 6.21(1H, d, J=15.2㎐), 6.86(1H, dt, J=6.9, 15.2㎐).
실시예 23
4-시클로헥실-1-((E)-2-데세노일)피페라진 (4-cyclohexyl-1-((E)-2-decenoyl)piperazine)[화합물 23]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-시클로헥실피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
백색 결정, mp 33-34℃, C20H36N2O MW 320.5, EIMS: m/z 320[M]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.85(t, J=7.0㎐, 3H), 1.01-1.11(m, 1H), 1.11-1.21(m, 4H), 1.21-1.31(m, 8H), 1.36-1.43(m, 2H), 1.53-1.59(m, 1H), 1.68-1.76(m, 4H), 2.13-2.28(m, 3H), 2.40-2.48(m, 4H), 3.41-3.53(m, 4H), 6.43(d, J=15.0㎐, 1H), 6.64(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H).
실시예 24
1-((E)-2-데세노일)-4-(2-피페리딘-1-일에틸)피페라진 (1-((E)-2-decenoyl)-4-(2-piperidine-1-ylethyl)piperazine)[화합물 24]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-[2-(1-피페리디닐)에틸]피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
백색 결정, C21H39N3O MW 349.6, EIMS: m/z 350[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=6.7㎐, 3H), 120-1.31(m, 8H), 1.32-1.42(m, 4H), 1.43-1.50(m, 4H), 2.11-2.20(m, 2H), 2.27-2.43(m, 12H), 3.42-3.53(m, 4H), 6.43(d, J=15.0㎐, 1H), 6.64(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H).
실시예 25
1-((E)-2-데세노일)-4-페닐피페라진 (1-((E)-2-decenoyl)-4-phenyl piperazine)[화합물 25]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-페닐피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
분홍색 유상물, C20H30N2O MW 314, HR-ESIMS(양이온 모드): m/z 337.2244[M+Na]+ (Calcd for C20H30N2ONa, 337.2256), 1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.21-1.36(8H, m), 1.46(2H, m), 2.22(2H, m), 3.18(4H, t, J=5.4㎐), 3.71(2H, brs), 3.83(2H, brs), 6.27(1H, d, J=15.6㎐), 6.88-6.96(4H, m), 7.26-7.30(2H, m).
실시예 26
4-벤질-1-((E)-2-데세노일)피페라진 (4-benzyl-1-((E)-2-decenoyl)piperazine)[화합물 26]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-벤질피페라진 2염산염을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
백색 결정, mp 62-63℃, C21H32N2O MW 328.5, EIMS: m/z 2329[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.19-1.31(m, 8H), 1.35-1.42(m, 2H), 2.11-2.19(m, 2H), 2.28-2.38(m, 4H), 3.48(s, 2H), 3.48-3.57(m, 4H), 6.43(d, J=15.0㎐, 1H), 6.65(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H), 7.22-7.36(m, 5H).
실시예 27
1-((E)-2-데세노일)-4-(2-페닐에틸)피페라진 (1-((E)-2-decenoyl)-4-(2-phenylethyl)piperazine)[화합물 27]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-(2-페네틸)피페라진 2염산염을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
백색 결정, mp 33-34℃, C22H34N2O MW 342.5, EIMS: m/z 343[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.19-1.31(m, 8H), 1.36-1.44(m, 2H), 2.11-2.21(m, 2H), 2.36-2.45(m, 4H), 2.52(dd, J=6.5, 8.3㎐, 2H), 2.74(dd, J=6.5, 8.3㎐, 2H), 3.46-3.56(m, 4H), 6.45(d, J=15.0㎐, 1H), 6.66(dt, J=15.0, 7.0㎐, 1H), 7.15-7.31(m, 5H).
실시예 28
1-((E)-2-데세노일)-4-(4-디메틸아미노페닐)피페라진 (1-((E)-2-decenoyl)-4-(4-dimethylaminophenyl)piperazine)[화합물 28]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-(4-디메틸아미노페닐)피페라진 2염산염을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담갈색 결정, mp 73-74℃, C22H35N3O MW 357.5, EIMS: m/z 357[M]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.85(t, J=7.0㎐, 3H), 1.20-1.31(m, 8H), 1.36-1.46(m, 2H), 2.15-2.21(m, 2H), 2.78(s, 6H), 2.87-2-2.96(m, 4H), 3.55-3.74(m, 4H), 6.49(d, J=15.0㎐, 1H), 6.64-6.72(m, 3H), 6.86(d, J=8.7㎐, 2H).
실시예 29
1-((E)-2-데세노일)-4-(피리딘-4-일)피페라진 (1-((E)-2-decenoyl)-4-(pyridin-4-yl)piperazine)[화합물 29]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담갈색 유상물, C19H29N3O MW 315, HR-ESIMS(양이온 모드): m/z 316.2349[M+H]+ (Calcd for C19H30N3O, 316.2383), 1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ: 0.89(3H, t, J=7.2㎐), 1.19_1.35(10H, m), 1.47(2H, m), 2.23(2H, m), 2.49(1H, brs), 3.39(4H, t, J=5.4㎐), 3.70-3.88(4H, m), 6.25(1H, d, J=15.0㎐), 6.67(2H, d, J=6.4㎐), 6.95(1H, dt, J=15.0, 7.3㎐), 8.31(2H, d, J=6.4㎐)
실시예 30
1-((E)-2-데세노일)-4-(피리딘-2-일)피페라진 (1-((E)-2-decenoyl)-4-(pyridin-2-yl)piperazine)[화합물 30]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-(2-피리딜)피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
무색 결정, mp 59-61℃, C19H29N3O MW 315, HR-ESIMS(양이온 모드): m/z 316.2346[M+H]+ (Calcd for C19H29N3O, 316.2383), 1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=7.2㎐), 1.22-1.35(8H, m), 1.47(2H, m), 2.22(2H, m), 3.53(2H, brs), 3.60-3.71(4H, m), 3.81(2H, brs), 6.27(1H, d, J=15.2㎐), 6.64-6.69(2H, t, m), 6.93(1H, dt, J=15.2, 7.3㎐), 7.51(1H, m), 8.20(1H, m)
실시예 31
1-((E)-2-데세노일)-4-(피리미딘-2-일)피페라진 (1-((E)-2-decenoyl)-4-(pyrimidin-2-yl)piperazine)[화합물 31]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-(2-피리미딜)피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
무색 결정, mp 93-94℃, C18H28N4O MW 316, HR-ESIMS(양이온 모드): m/z 339.2155[M+Na]+ (Calcd for C18H29N4ONa, 339.2161), 1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=7.2㎐), 1.22-1.35(8H, m), 1.47(2H, m), 2.23(2H, m), 3.64(2H, brs), 3.76(2H, brs), 3.82-3.88(4H, m), 6.28(1H, d, J=15.2㎐), 6.54(1H, t, J=4.9㎐), 6.93(1H, dt, J=15.2, 7.4㎐), 8.33(2H, d, J=4.9㎐).
실시예 32
1-((E)-2-데세노일)아제판 (1-((E)-2-decenoyl)azepane)[화합물 32]의 제조
(E)-2-데센산 및 헥사메틸렌이민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담갈색 유상물, C16H29NO MW 251, HR-ESIMS(양이온 모드): m/z 274.2145[M+Na]+ (Calcd for C16H29NONa, 274.2147), 1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.24-1.33(8H, m), 1.45(2H, m), 1.53-1.60(4H, m), 1.69-1.77(4H, m), 2.20(2H, m), 3.50(2H, t, J=6.0㎐), 3.58(2H, t, J=6.2㎐), 6.22(1H, d, J=15.6㎐), 6.90(1H, dt, J=15.6, 7.4㎐).
실시예 33
1-((E)-2-데세노일)-4-메틸-[1,4]디아제판 (1-((E)-2-decenoyl)-4-methyl-[1,4]diazepane)[화합물 33]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-메틸-1,4디아제판을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담황색 유상물, C16H30N2O MW 266.4, EIMS: m/z 267[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.19-1.31(m, 8H), 1.36-1.45(m, 2H), 1.71-1.81(m, 2H), 2.13-2.20(m, 2H), 2.23 and 2.24(sx 2, 3H), 2.39-2.55(m, 4H), 3.46-3.58(m, 4H), 6.34-6.40(m, 1H), 6.61-6.69(m, 1H).
실시예 34
1-((E)-2-데세노일)-4-(2-디메틸아미노에틸)-[1,4]디아제판 (1-((E)-2-decenoyl)-4-(2-dimethylaminoethyl)-[1,4]diazepane)[화합물 34]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-(2-디메틸아미노에틸)-1,4디아제판을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담황색 유상물, C19H37N3O MW 323.5, EIMS: m/z 324[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.20-1.30(m, 8H), 1.36-1.44(m, 2H), 1.67-1.75(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.13-2.20(m, 2H), 2.26-2.31(m, 2H), 2.48-2.59(m, 4H), 2.60-2.67(m, 2H), 3.44-3.57(m, 4H), 6.33-6.40(m, 1H), 6.60-6.69(m, 1H).
실시예 35
2-(1-((E)-2-데세노일)-4-피페리딜)아세트산 (2-(1-((E)-Dec-2-enoyl)-4-piperidyl)acetic acid)[화합물 35]의 제조
(1) (E)-2-데센산 및 2-(4-피페리딜)아세트산 에틸 염산염을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 2-(1-((E)-2-데세노일)-4-피페리딜)아세트산 에틸(화합물 35의 에틸에스테르)을 제조했다.
(2) 실시예 3과 마찬가지로 2-(1-((E)-2-데세노일)-4-피페리딜)아세트산 에틸의 알칼리 비누화에 의해 목적 화합물을 제조했다.
백색 결정, mp 65-66℃, C17H29NO3 MW 295.4, EIMS: m/z 296[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.87(t, J=7.1㎐, 3H), 0.96-1.10(m, 2H), 1.20-1.31(m, 8H), 1.36-1.43(m, 2H), 1.63-1.72(m, 2H), 1.85-1.94(m, 1H), 2.11-2.18(m, 4H), 2.53-2.62(m, 1H), 2.95-3.05(m, 1H), 3.98-4.05(m, 1H), 4.32-4.41(m, 1H), 6.43(d, J=15.0㎐, 1G), 6.61(dt, Jd=15.0㎐, Jt=7.0㎐, 1H).
실시예 36
3-(1-((E)-2-데세노일)-4-피페리딜)프로판산 (3-(1-((E)-Dec-2-enoyl)-4-piperidyl)propanoic acid)[화합물 36]의 제조
(1) (E)-2-데센산 및 3-(4-피페리딜)프로피온산 에틸 염산염을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 3-(1-((E)-2-데세노일)-4-피페리딜)프로판산 에틸(화합물 36의 에틸에스테르)을 제조했다.
(2) 실시예 3과 마찬가지로 3-(1-((E)-2-데세노일)-4-피페리딜)프로판산 에틸의 알칼리 비누화에 의해 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C18H31NO3 MW 309.4, EIMS: m/z 310[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=6.5㎐, 3H), 0.90-1.02(m, 2H), 1.20-1.31(m, 8H), 1.36-1.51(m, 5H), 1.63-1.71(m, 2H), 2.13-2.18(m, 2H), 2.23(t, J=7.5㎐, 2H), 2.50-2.58(m, 1H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.98-4.06(m, 1H), 4.35-4.43(m, 1H), 6.43(d, J=15.0㎐, 1H), 6.61(dt, Jd=15.0㎐, Jt=7.0㎐, 1H), 12.03(br, 1H).
실시예 37
1-((E)-2-데세노일)-4-시아노피페리딘 (1-((E)-Dec-2-enoyl)-4-cyanopiperidine)[화합물 37]의 제조
(E)-2-데센산 및 피페리딘-4-카르보니트릴을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C16H26N2O MW 262.4, EIMS: m/z 263[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.87(t, J=6.5㎐, 3H), 1.20-1.23(m, 8H), 1.37-1.43(m, 2H), 1.56-1.69(m, 2H), 1.81-1.90(m, 2H), 2.14-2.19(m, 2H), 3.08-3.14(m, 1H), 3.20-3.28(m, 1H), 3.35-3.43(m, 1H), 3.70-3.83(m, 2H), 6.45(d, J=15.0㎐, 1H), 6.65(dt, Jd=15.0㎐, Jt=7.0㎐, 1H).
실시예 38
1-((E)-2-데세노일)-4-(4-클로로페닐)피페리딘 (1-((E)-Dec-2-enoyl)-4-(4-chlorophenyl)piperidine)[화합물 38]의 제조
(E)-2-데센산 및 4-(4-클로로페닐)피페리딘을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담황색 유상물, C21H30ClNO MW 347.9, EIMS: m/z 348[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.22-1.32(m, 8H), 1.32-1.54(m, 4H), 1.74-1.83(m, 2H), 2.15-2.21(m, 2H), 2.26-2.69(m, 1H), 2.75-2.83(m, 1H), 3.05-3.15(m, 1H), 4.12-4.21(m, 1H), 4.54-4.62(m, 1H), 6.48(d, J=15.0㎐, 1H), 6.65(dt, Jd=15.0㎐, Jt=7.0㎐, 1H), 7.27(d, J=8.5㎐, 2H), 7.34(d, J=8.5㎐, 2H).
실시예 39
[4-[(E)-2-데세노일)피페라진-1-일]아세트산 염산염 ([4-[(E)-Dec-2-enoyl]piperazine-1-yl]acetic acid hydrochloride)[화합물 39]의 제조
(1) (E)-2-데센산 및 2-(1-피페라지닐)아세트산 에틸 2염산염을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 [4-[(E)-2-데세노일)피페라진-1-일]아세트산 에틸(화합물 39의 프리체의 에틸에스테르)을 제조했다.
(2) 실시예 3과 마찬가지로 [4-[(E)-2-데세노일)피페라진-1-일]아세트산 에틸의 알칼리 비누화에 의해 [4-[(E)-2-데세노일)피페라진-1-일]아세트산(화합물 39의 프리체)을 얻었다.
(3) 얻어진 화합물을 염화메틸렌에 용해하고, 염화수소-디옥산으로 처리해서 목적 화합물을 제조했다.
백색 결정, mp 195℃(분해), C16H29ClN2O3 MW 332.9, EIMS: m/z 297[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.87(t, J=7.0㎐, 3H), 1.20-1.33(m, 8H), 1.38-1.46(m, 2H), 2.15-2.21(m, 2H), 3.20-3.53(m, 4H), 3.70-4.10(m, 4H), 4.12(s, 2H), 6.48(d, J=15.0㎐, 6.73(dt, Jd=15.0㎐, Jt=7.0㎐, 1H).
실시예 40
4-[4-[(E)-2-데세노일)피페라진-1-일]부탄산 염산염 (4-[4-[(E)-Dec-2-enoyl]piperazine-1-yl]acid hydrochloride)[화합물 40]의 제조
(1) (E)-2-데센산 및 4-(1-피페라지닐)부티르산 에틸 2염산염을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 4-[4-((E)-2-데세노일)피페라진-1-일]부탄산 에틸(화합물 40의 프리체의 에틸에스테르)을 제조했다.
(2) 실시예 3과 마찬가지로 4-[4-((E)-2-데세노일)피페라진-1-일]부탄산 에틸의 알칼리 비누화에 의해 4-[4-[(E)-2-데세노일)피페라진-1-일]부탄산(화합물 40의 프리체)을 얻었다.
(3) 얻어진 화합물을 염화메틸렌에 용해하고, 염화수소-디옥산으로 처리해서 목적 화합물을 제조했다.
백색 결정, mp 203-205℃, C18H33ClN2O3 MW 360.9, EIMS: m/z 325[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.20-1.31(m, 8H), 1.35-1.43(m, 2H), 1.61-1.69(m, 2H), 2.13-2.18(m, 2H), 2.23(t, J=7.2㎐, 2H), 2.26-2.35(m, 6H), 3.45-3.55(m, 4H), 6.43(d, J=15.0㎐, 1H), 6.64(dt, Jd=15.0㎐, Jt=7.0㎐, 1H).
실시예 41
1-((E)-2-데세노일)-4-(4-클로로페닐)피페라진 (1-((E)-Dec-2-enoyl)-4-(4-chlorophenyl))[화합물 41]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-(4-클로로페닐)피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담황색 유상물, C20H29ClN2O MW 348.9, EIMS: m/z 348[M]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=6.5㎐, 3H), 1.20-1.31(m, 8H), 1.37-1.45(m, 2H), 2.15-2.22(m, 2H), 3.07-3.18(m, 4H), 3.60-3.70(m, 4H), 6.51(d, J=15.0㎐, 1H), 6.70(dt, Jd=15.0㎐, Jt=7.0㎐, 1H), 6.90(d, J=9.0㎐, 2H), 7.25(J=9.0㎐, 2H).
실시예 42
1-((E)-2-데세노일)-4-(4-메톡시페닐)피페라진 (1-((E)-Dec-2-enoyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazine)[화합물 42]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-(4-메톡시페닐)피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
백색 결정, mp 50-52℃, C21H32N2O2 MW 344.5, EIMS: m/z 344[M]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=6.8㎐, 3H), 1.20-1.31(m, 8H), 1.38-1.45(m, 2H), 2.15-2.21(m, 2H), 2.94-3.01(m, 4H), 3.60-3.67(m, 4H), 3.68(s, 3H), 6.50(d, J=15.0㎐, 1H), 6.68(dt, Jd=15.0㎐, Jt=7.0㎐, 1H), 6.83(d, J=9.1㎐, 2H), 6.91(d, J=9.1㎐, 2H).
실시예 43
1-((E)-2-데세노일)-4-(4-메틸페닐)피페라진 (1-((E)-Dec-2-enoyl)-4-(4-methylphenyl))[화합물 43]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-(p-톨릴)피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
백색 결정, mp 45-46℃, C21H32N2O MW 328.5, EIMS: m/z 328[M]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.85(t, J=6.9㎐, 3H), 1.20-1.30(m, 8H), 1.36-1.45(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.15-2.23(m, 2H), 3.00-3.08(m, 4H), 3.60-3.70(m, 4H), 6.50(d, J=15.0㎐, 1H), 6.69(dt, Jd=15.0㎐, Jt=7.0㎐, 1H), 6.85(d, J=8.5㎐, 2H), 7.03(d, J=8.5㎐, 2H).
실시예 44
1-((E)-2-데세노일)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 (1-((E)-Dec-2-enoyl)-4-(4-fluorophenyl))[화합물 44]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-(4-플루오로페닐)피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담황색 유상물, C20H29FN2O MW 332.5, EIMS: m/z 332[M]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=6.5㎐, 3H), 1.20-1.31(m, 8H), 1.37-1.45(m, 2H), 2.16-2.22(m, 2H), 3.00-3.09(m, 4H), 3.62-3.72(m, 4H), 6.50(d, J=15.0㎐, 1H), 6.69(dt, Jd=15.0㎐, Jt=7.0㎐, 1H), 6.95-7.00(m, 2H), 7.03-7.09(m, 2H).
실시예 45
1-((E)-2-데세노일)-4-(2-클로로페닐)피페라진 (1-((E)-Dec-2-enoyl)-4-(2-chlorophenyl))[화합물 45]의 제조
(E)-2-데센산 및 1-(2-클로로페닐)피페라진을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담황색 유상물, C20H29ClN2O MW 348.9, EIMS: m/z 348[M]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=6.5㎐, 3H), 1.21-1.31(m, 8H), 1.38-1.45(m, 2H), 2.15-2.21(m, 2H), 2.90-2.98(m, 4H), 3.65-3.75(m, 4H), 6.50(d, J=15.0㎐, 1H), 6.70(dt, Jd=15.0㎐, Jt=7.0㎐, 1H), 7.04-7.08(m, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.41-7.45(m, 1H).
실시예 46
1-((E)-2-데세노일)-4-(4-히드록시페닐)피페라진 (1-((E)-Dec-2-enoyl)-4-(4-hydoroxyphenyl))[화합물 46]의 제조
(E)-2-데센산 및 4-(1-피페라지닐)페놀을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적 화합물을 제조했다.
담적색 결정, mp 85-87℃, C20H30N2O2 MW 330.5, EIMS: m/z 330[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.20-1.30(m, 8H), 1.38-1.40(m, 2H), 2.15-2.21(m, 2H), 2.87-2.96(m, 4H), 3.59-3.69(m, 4H), 6.49(d, J=15.0㎐, 1H), 6.63-6.71(m, 3H), 6.80(d, J=6.8㎐, 2H), 8.88(s, 1H).
실시예 47
2-[4-[4-((E)-2-데세노일)피페라진-1-일]페녹시]아세트산 (2-[4-[4-((E)-Dec-2-enoyl)piperazine-1-yl] acid)[화합물 47]의 제조
(1) (E)-2-데센산 및 2-[4-(1-피페라지닐)페녹시기]아세트산 에틸 2염산염을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 2-[4-[4-((E)-2-데세노일)피페라진-1-일]페녹시]아세트산 에틸(화합물 47의 에틸에스테르)을 제조했다.
(2) 실시예 3과 마찬가지로 2-[4-[4-((E)-2-데세노일)피페라진-1-일]페녹시]아세트산 에틸의 알칼리 비누화에 의해 목적 화합물을 제조했다.
백색 결정, mp 210℃(분해), C22H32N2O4 MW 388.5, EIMS: m/z 388[M]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.21-1.32(m, 8H), 1.37-1.45(m, 2H), 2.15-2.20(m, 2H), 2.91-3.00(m, 4H), 3.60-3.71(m, 4H), 6.50(d, J=15.0㎐, 1H), 6.68(dt, Jd=15.0㎐, Jt=7.0㎐, 1H), 6.76(d, J=7.1㎐, 2H), 6.87(d, J=7.1㎐, 2H).
실시예 48
4-[[4-((E)-2-데세노일)피페라진-1-일]메틸]벤조산 (4-[[4-((E)-Dec-2-enoyl)piperazine-1-yl]acid)[화합물 48]의 제조
(1) (E)-2-데센산 및 4-(1-피페라지닐메틸)벤조산 메틸 2염산염을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 4-[[4-((E)-2-데세노일)피페라진-1-일]메틸]벤조산 메틸(화합물 48의 메틸에스테르)을 제조했다.
(2) 실시예 3과 마찬가지로 4-[[4-((E)-2-데세노일)피페라진-1-일]메틸]벤조산 메틸의 알칼리 비누화에 의해 목적 화합물을 제조했다.
백색 결정, mp 114-116℃, C22H32N2O3 MW 372.5, EIMS: m/z 373[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6)δ: 0.86(t, J=7.0㎐, 3H), 1.20-1.30(m, 8H), 1.35-1.43(m, 2H), 2.12-2.18(m, 2H), 2.30-2.38(m, 4H), 3.45-3.55(m, 4H), 3.55(s, sH), 6.43(d, J=15.0㎐, 1H), 6.64(dt, Jd=15.0㎐, Jt=7.0㎐, 1H), 7.44(d, J=8.2㎐, 2H), 12.8(br, 1H).
실시예 49
4-[(E)-2-데세노일]모르폴린-3-카르복실산 (4-[(E)-Dec-2-enoyl]morpholine-3-carboxylic acid)[화합물 49]의 제조
(1) (E)-2-데센산 및 모르폴린-3-카르복실산 메틸 염산염을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 2와 마찬가지로 해서 4-[(E)-2-데세노일]모르폴린-3-카르복실산 메틸(화합물 49의 메틸에스테르)을 제조했다.
(2) 실시예 3과 마찬가지로 4-[(E)-2-데세노일]모르폴린-3-카르복실산 메틸의 알칼리 비누화에 의해 목적 화합물을 제조했다.
담황색 유상물, C15H25NO4 MW 283.4, EIMS: m/z 284[M+H]+, 1H-NMR(500㎒, CDCl3)δ: 0.88(t, J=7.0㎐, 3H), 1.22-1.35(m, 8H), 1.40-1.50(m, 2H), 2.17-2.26(m, 2H), 3.10-4.00(m, 5H), 4.45-4.40 and 5.15-5.18(m, 2H), 6.05 and 6.23(dx 2, J=15.0㎐, 1H), 6.88-7.02(m, 1H), 9.00(br, 1H).
시험예 1 파클리탁셀에 의한 래트 말초신경장해에 대한 작용의 평가
항암제의 파클리탁셀을 투여했을 경우에 발생하는 부작용인 말초신경장해, 즉 기계적 자극에 의한 알로디니아(통상, 통증을 야기하지 않는 촉각 자극에 의해 야기되는 격통) 등의 지각 과민에 대한 본 발명 화합물의 효과를 조사했다. 본 발명 화합물을 피검약으로서 래트에 복강내 투여하고, 본 프레이 시험을 행했다.
(1) 파클리탁셀 유발 말초신경장해 래트의 제작 및 피검약의 투여
실험 동물로서 6주령의 SD 웅성 래트(1군 6마리)를 사용하고, 파클리탁셀(2㎎/㎏)을 1일 간격으로 계 4회 복강내 투여하여 파클리탁셀 유발 말초신경장해 래트를 제작했다. 피검약은 파클리탁셀의 투여 개시 18∼25일 후, 또는 20∼27일 후 동안에 모두 300μ/㎏이 되도록 단회 복강내 투여하여 하기 본 프레이 시험을 실시했다.
(2) 본 프레이 시험(von Frey test)
바닥이 철망인 투명 아크릴 케이지에 상기 (1)의 래트를 넣고 약 3분간 순화시킨 후에, 오른쪽 뒷다리의 기계 자극에 대한 50% 반응 역치를 피검약 투여 전, 투여 개시로부터 1 및 5 시간 후에 측정했다.
측정은 Chaplan 등(Journal of Neuroscience Methods, 53권, 1호, 55-63쪽, 1994년) 및 Dixon 등(Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 20권, 441-462쪽, 1980년)의 방법에 준하고, 본 프레이 필라멘트(von Frey filament, North Coast Medical Inc. 제)를 사용하여 행했다. 8개의 필라멘트[자극 하중(g): 0.4, 0.6, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 15.0] 중, 2.0g의 필라멘트에 의해 개시하고, 경도로 필라멘트가 만곡되는 정도의 힘으로 2∼3초간, 발바닥에 대하여 수직으로 접촉하여 뒷다리가 도피 반응을 나타냈을 경우를 양성 반응이라고 했다. 또한, 필라멘트를 제거한 순간에 도피했을 경우에도 양성이라고 했다. 양성 반응이 보인 경우에는 1개 아래의, 반응이 없었던 경우에는 1개 위의 강도의 필라멘트로 마찬가지로 자극하고, 반응이 음성에서 양성으로, 또는 양성에서 음성으로 변화된 시점을 최초의 2반응으로 했다. 그 후, 4회 연속해서 마찬가지의 up-down법에 의해 자극을 행했다. 합계 6회의 자극에 대한 반응을 이용하여, 기계 자극에 대한 50% 반응 역치를 측정하고, 각군의 평균값±표준 오차를 산출했다. 또한, 양성 반응이 없는 상태로 15.0g의 자극까지 행한 경우에는 15.0g, 양성 반응이 0.4g까지 계속된 경우에는 0.25g을 각각의 50% 반응 역치로 했다. 피검약 투여 1시간 후, 또는 5시간 후의 50% 반응 역치 중 높은 쪽의 50% 반응 역치에 대해서 정상 역치를 15로 하고, 하기의 식에 의해 50% 반응 역치의 회복률(%)을 산출했다. 상기 시험 결과의 일례를 표 6 및 표 7에 나타낸다.
50% 반응 역치의 회복률(%)=(피검약 투여 1시간 후, 또는 5시간 후의 50% 반응 역치-피검약 투여 전의 50% 반응 역치)÷(정상 역치-피검약 투여 전의 50% 반응 역치)×100
Figure pct00011
Figure pct00012
표 6 및 7로부터, 본 발명 화합물은 파클리탁셀 투여에 의한 지각 과민에 대하여 뛰어난 개선 작용이 확인되고, 항암제 투여에 의한 부작용의 경감 작용을 갖는 것이 나타내어졌다. 또한, 본 발명 화합물은 항암제로서 백금 제제인 옥살리플라틴을 사용했을 경우에 있어서도 탁산계의 파클리탁셀을 채용했을 경우와 마찬가지로 지각 과민에 대하여 뛰어난 개선 작용이 확인된다.
시험예 2 MAP 키나제의 활성화(인산화)의 평가
본 발명 화합물에 대해서, 웨스턴 이뮤노블로팅에 의해 MAP 키나제(ERK1/2)의 활성화를 이하와 같이 측정했다.
태자 17일령의 래트 대뇌피질로부터 신경세포를 분산시키고, 그 신경세포를 5% 소 태자 혈청을 포함하는 둘베코 개변 이글 배지(DMEM)에서 1일 배양했다. 무혈청 배지[B27supplement 첨가 Neurobasal, 인비트로젠(주)사]에 배양액을 교환하고, 폴리오르니틴 코트한 배양 샬레에서 2-4만개/㎠의 밀도로 신경세포를 배양했다.
3일 후, 본 발명 화합물을 첨가해서 30분간 배양을 계속했다. 그 후에, 빙상에서 Tris-HCl 완충액을 베이스로 하는 탈 인산화 효소 저해제를 포함하는 액에서 세포를 회수했다. 얻어진 세포 추출액의 단백질 농도를 BCA Protein Assay Kit[다카라 바이오(주)사]를 이용하여 정량하고, 일정량의 단백질(MAP 키나제 측정용에는 3㎍, 인산화 MAP 키나제 측정용에는 5㎍)을 폴리아크릴아미드겔로 전기 영동했다. 영동 후의 겔로부터 PVDF막으로 단백질을 전사하고, 1차 항체의 항MAP 키나제 항체(셀 시그널링 테크놀로지사)와 항인산화 MAP 키나제 항체(셀 시그널링 테크놀로지사)를 각각 사용해서 웨스턴 블로팅을 실시했다.
이어서, 2차 항체의 알칼리포스파타아제 표식 항토끼 IgG 항체[프로메가(주)사]와 반응시켜서 효소 활성을 발색시키고, MAP 키나제(MAPK) 및 인산화 MAP 키나제(pMAPK)를 측정했다.
또한, 본 발명 화합물은 0.1% DMSO에 용해하여 250㎍/mL의 농도로 조정했다. 대조(Control)는 0.1% DMSO를 첨가했다.
상기에서 얻어진 전기 영동 겔의 밴드의 농도를 Image J[(주)바이오아츠사]를 이용하여 강도를 산출해 수치화했다. 대조의 MAPK의 수치에서 본 발명 화합물을 사용했을 때의 MAPK의 수치를 나누고, 또한 대조의 pMAPK의 수치에서 본 발명 화합물을 사용했을 때의 pMAPK의 수치를 나누어서, 대조에 대한 본 발명 화합물을 사용했을 때의 MAPK의 비율 및 대조에 대한 본 발명 화합물을 사용했을 때의 pMAPK의 비율을 구했다. 이어서, 얻어진 대조에 대한 pMAPK의 비율을 얻어진 대조에 대한 MAPK의 비율로 나누고, MAPK에 대한 pMAPK의 비율을 구했다. 결과의 일례를 표 8∼표 10에 나타낸다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
표 8∼10으로부터, 본 발명 화합물은 대조에 비하여 높은 MAP 키나제의 활성화(인산화)를 나타내고, 신경 영양 인자 모양의 작용을 갖는 것이 나타내어졌다.
시험예 3 마일드 스트레스 부하에 있어서의 MAP 키나제의 활성화(인산화)의 평가
본 발명 화합물에 대해서, 만성 마일드 스트레스 유도성 우울증 모델 마우스를 이용하여 웨스턴 블로팅에 의해 MAP 키나제(ERK1/2)의 활성화 레벨을 이하와 같이 측정했다.
(1) 만성 마일드 스트레스 유도성 우울증 모델 마우스의 제작 및 피검약의 투여
7주령 ddY계 자성 마우스(n=8∼12)에 다음의 조작을 행했다. (A) 15분간의 강제 수영 후, 2일간 정상 사육한다. (B) 경사지게 한 케이지에서 2일간 사육 후, 1일간 정상 사육한다. (C) 케이지의 바닥 깔개를 적셔서 1일간 사육 후, 1일간 정상 사육한다. (D) 180회전/분의 속도로 회전하는 케이지에서 1일간 사육 후, 1일간 정상 사육한다. (A)∼(D)를 1회 행한 후, (B)∼(D)를 2회 더 반복했다. 이와 같이, 합계 3주간에 걸쳐 스트레스를 부하하여 만성 마일드 스트레스 유도성 우울증 모델 마우스를 제작했다. 이 동안, 매일 1회, 3주간에 걸쳐 피검약으로서 본 발명 화합물을 PBS 또는 DMSO 등을 포함하는 PBS 용매에 용해해서 경구 투여했다.
(2) MAP 키나제 및 인산화 MAP 키나제의 측정
상기 만성 마일드 스트레스 부하 후의 행동 해석(꼬리 매달기 시험 및 명암 시험)이 종료된 후, 뇌로부터 해마를 적출했다. 해마와 그 습중량의 19배량의 파쇄액[1% Nonidet P40(등록상표), 1% 데옥시콜산 나트륨, 2mM EDTA, 0.1% 소듐도데실술페이트(SDS), 0.15M NaCl, 10㎎/mL 아프로티닌, 10㎎/mL 류펩틴, 50mM NaF, 1mM 오르토바나딘산 나트륨, 1mM 페닐메틸술포닐플루오라이드(PMSF)를 포함하는 20mM 트리스염산 완충액(pH 7.4): RIPA 버퍼]을 마이크로 튜브(1.5mL)에 취하여 초음파 파쇄했다. 그 후에, 상기 튜브를 30분간 빙상에서 정치하고 나서 원심(1400×g, 15분)하고, 상청을 단백질 추출액으로 했다. 단백질 추출액에 1/3량의 전기 영동용 샘플 버퍼[0.2M 트리스염산 완충액(pH 7.2), 8% SDS, 40% 글리세롤, 브로모페놀 블루(BPB)], 1/10량의 2-메르캅토에탄올을 첨가하여 95℃에서 5분간 가열 처리하고, 10% 폴리아크릴아미드겔로 SDS 전기 영동을 행했다.
MAP 키나제(MAPK) 및 인산화 MAP 키나제(pMAPK)에 대해서 각각 이뮤노블로트 해석을 행하고, 각각 2㎍, 5㎍의 조직 추출 단백질을 전기 영동했다. 그 후에, 겔로부터 PVDF막에 단백질을 전사했다. 전사 후의 PVDF막은 5% 스킴 밀크를 포함하는 액으로 블로킹 후, 항MAPK 항체, 항pMAPK 항체의 각 1000배 희석과 하룻밤 4℃에서 반응시켰다. 이어서, 2차 항체[알칼리포스파타아제 표식 항마우스 IgG 항체(5000배 희석)]와 반응시키고, 최후에 알칼리포스파타아제의 기질을 첨가한 액으로 수분간 인큐베이트해서 발색시켰다. 각 밴드의 염색 강도를 수치화하고, MAPK에 대한 pMAPK의 비율을 구했다(n=4∼7). 또한, 유의차 검정은 Dunnett's test로 행했다.
상기 시험의 결과, 정상 동물 대조군의 MAPK에 대한 pMAPK의 비율은 1.26±0.11이며, 마일드 스트레스 부하 동물 대조군에서의 동 비율은 0.56±0.04로 유의하게 저하했다. 본 발명 화합물을 투여한 군에 있어서의 동 비율은 화합물 10 투여군(1000㎍/㎏)이 1.00±0.04, 화합물 12 투여군(500㎍/㎏)이 1.09±0.04이며, 본 발명 화합물은 마일드 스트레스 부하 동물 대조군에서 저하한 MAPK의 인산화를 유의하게 상승시키고, 신경 영양 인자 모양의 작용을 갖는 것이 나타내어졌다.
시험예 4 마일드 스트레스 부하에 있어서의 CREB의 활성화(인산화)의 평가
본 발명 화합물에 대해서, 만성 마일드 스트레스 유도성 우울증 모델 마우스를 이용하여 웨스턴 브롯팅에 의해 시그널 전달 경로가 MAPK(ERK1/2)의 하류에 위치하고, 신경세포의 기능이나 기억·학습능에 중요한 역할을 담당하는 전사 인자 CREB의 활성화 레벨[CREB에 대한 인산화CREB(pCREB)의 비율]을 상기 시험예 3과 마찬가지로 측정했다(n=3∼8). 단, 1차 항체(항CREB 항체, 항pCREB 항체)는 1000배 희석, 2차 항체는 10000배 희석에 의해 반응시켰다.
상기 시험의 결과, 정상 동물 대조군의 CREB에 대한 pCREB의 비율은 0.95±0.09이며, 마일드 스트레스 부하 동물 대조군에서의 동 비율은 0.50±0.07로 유의하게 저하되었다. 본 발명 화합물을 투여한 군의 동 비율은 화합물 10 투여군(1000㎍/㎏)이 0.94±0.10, 화합물 12 투여군(500㎍/㎏)이 1.08±0.14이며, 본 발명 화합물은 MAPK의 인산화의 경우와 마찬가지로 마일드 스트레스 부하 동물 대조군에서 저하된 pCREB의 비율을 유의하게 상승시키고, 신경 영양 인자 모양의 작용을 갖는 것이 나타내어졌다.
시험예 5 마일드 스트레스 부하에 따른 억울 증상의 억제 효과의 평가
상기 시험예 3(1)의 만성 마일드 스트레스 유도성 우울증 모델 마우스에 피검약으로서 본 발명 화합물을 투여한 후, 꼬리 매달기 시험에 의해 억울 증상의 억제 효과의 평가를 행했다. 즉, 마우스의 꼬리의 선단으로부터 1㎝ 떨어진 장소를 손으로 쥐고, 바닥으로부터 10㎝의 높이로 지지하여 6분간 관찰해서 억울 증상의 지표가 되는 무동 시간의 길이를 측정했다. 또한, 유의차 검정은 Dunnett's test로 행했다.
상기 꼬리 매달기 시험의 결과, 정상 동물 대조군의 무동 시간은 73.16±9.20초이며, 마일드 스트레스 부하 동물 대조군의 무동 시간은 157.01±11.97초로 유의하게 연장되었다. 본 발명 화합물 12를 500㎍/㎏의 용량으로 투여한 군의 무동 시간은 69.26±16.41초이며, 유의하게 억울 증상의 억제 효과를 나타냈다. 또한, 본 발명 화합물 10을 1000㎍/㎏의 용량으로 투여한 군의 무동 시간은 96.03±25.24초이며, 억울 증상의 억제가 보였다.
시험예 6 마일드 스트레스 부하에 따른 불안 증상의 억제 효과의 평가
상기 시험예 3(1)의 만성 마일드 스트레스 유도성 우울증 모델 마우스에 피검약으로서 본 발명 화합물을 투여한 후, 명암 시험에 의해 불안 증상의 억제 효과의 평가를 행했다. 즉, 높이 50㎝, 세로 50㎝, 가로 25㎝의 명실과 암실의 2개로 이루어지는 목제의 장방형의 장치를 사용하여 암실에 마우스를 두고 자유롭게 탐색시키고, 그 후 5분간에 걸쳐 명실에 침입한 횟수, 명실에 체재한 시간을 계측했다. 본 시험은 마우스가 어두운 장소를 좋아하는 경향이 있고, 밝은 장소에 머물기 어려운 습성을 갖지만, 호기심으로 탐색 행동을 일으켜서 명실에 침입한다고 하는 성질을 이용하여 마우스의 불안 레벨을 평가하는 시험이다. 또한, 유의차 검정은 Dunnett's test로 행했다.
상기 명암 시험의 결과, 정상 동물 대조군의 명실 체재 시간은 110.74±5.29초였던 것에 대하여, 마일드 스트레스 부하 대조군의 명실 체재 시간은 74.72±4.09초로 유의하게 저하되었다. 본 발명 화합물 12를 500㎍/㎏의 용량으로 투여한 군의 명실 체재 시간은 108.70±12.06초이며, 유의하게 불안 증상의 억제 효과를 나타냈다. 또한, 본 발명 화합물 10을 1000㎍/㎏의 용량으로 투여한 군의 명실 체재 시간은 107.05±8.29초이며, 불안 증상의 억제가 보였다.
시험예 7 변형성 관절증 모델 래트에 대한 진통 작용의 평가
변형성 관절증(Osteoarthritis; OA)의 모델 동물인 모노요오드아세트산 나트륨(MIA) 유발 OA 래트를 이용하여, 본 발명 진통제의 진통 작용을 조사하는 이하의 실험을 행했다.
(1) MIA 유발 OA 래트의 제작
6주령 웅성 Wistar계 래트의 기계 자극에 대한 50% 반응 역치(측정 방법은 후술)를 측정하여 정상 대조군을 선별했다. 정상 대조군 이외의 래트에 대하여, 오른쪽 슬관절 내에 생리식염액으로 조제한 MIA를 300㎍/50μL의 용량으로 단회 투여하고, 왼쪽 슬관절 내에는 생리식염액 50μL를 투여하여 MIA 유발 OA 래트를 제작했다. 또한, 정상 대조군에는 양 무릎의 관절 내에 생리식염액 50μL를 투여했다.
(2) 군 편성
실험 동물의 6주령 웅성 Wistar계 래트는 정상 대조군 이외에 대해서는 상기 (1)의 MIA 투여의 24일 후에, 기계 자극에 대한 50% 반응 역치(측정 방법은 후술) 및 체중을 측정하고, 1군 6마리로 해서 정상 대조군, 발병 대조군, 피검약 투여군의 3군으로 군 편성을 행했다.
(3) 피검약의 투여
피검약으로서 본 발명 화합물을 사용한 피검약 용액(100㎍ /mL)은 0.1vol%의 디메틸술폭시드(DMSO)를 포함하는 인산 완충 생리식염액(PBS)으로 조제했다.
군 편성 직후(MIA 투여 14일 후)에, 피검약 투여군에는 500㎍/㎏의 용량으로 피검약 용액을 복강 내에 단회 투여했다. 또한, 정상 대조군 및 발병 대조군에는 0.1vol% DMSO 함유 PBS를 복강 내에 단회 투여했다.
(4) 기계 자극에 대한 50% 반응 역치의 측정(본 프레이 시험)의 결과
시험예 1의 (2)와 마찬가지로 본 프레이 시험을 실시하고, MIA 투여에 의해 유발되는 OA의 통각 과민에 대한 50% 반응 역치의 회복률(%)을 산출했다. 결과의 일례를 표 11에 나타낸다.
Figure pct00016
표 11로부터 분명하게 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물은 MIA 투여에 의해 유발되는 OA의 통각 과민에 대하여 억제 효과를 나타내고, 진통제로서의 유용성이 나타내어졌다.
(산업상의 이용 가능성)
상기 약리 시험 결과로부터 분명하게 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물은 항암제의 투여에 의해 래트에 발생한 기계적 자극에 대한 통각 과민에 대하여 뛰어난 치료 효과를 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명 화합물은 인간이나 동물의 사지 말단의 저림 등의 지각 이상이나 동통 등의 통각 과민과 같은 항암제에 의한 말초신경장해의 예방 또는 치료를 위한 약제로서 유효하고, 매우 유용성이 높은 것이다.
또한, 래트 대뇌피질 배양 신경세포나 만성 마일드 스트레스 유도성 우울증 모델 마우스의 해마를 사용한 평가에 있어서, 뛰어난 MAP 키나제 인산화 작용 및 CREB 인산화 작용(신경 영양 인자 모양 작용)을 나타냈다. 또한, 만성 마일드 스트레스 유도성 우울증 모델 마우스를 채용한 각종 시험에 있어서, 억울 증상이나 불안 증상을 개선하는 작용이 나타내어졌다. 따라서, 본 발명 화합물은 인지증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 당뇨병성 뉴로파시, 우울증, 녹내장, 자폐증 스펙트럼 등의 예방 또는 치료제, 척수 손상의 수복제로서 유용한 것이 기대된다.
또한, 본 발명 화합물은 OA 모델인 MIA 유발 OA 래트를 사용한 동물 실험에 있어서, 뛰어난 진통 효과나 통각 과민 억제 효과를 갖는 것이다. 따라서, 본 발명 화합물은 여러 가지 동통 질환, 예를 들면 OA 등에 의한 동통의 예방 또는 치료제로서 유용성이 높은 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식(I')으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00017

    [식 중, X'는
    (a) 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있는 1-피롤리딜,
    (b) 3-티아졸리딜,
    (c) 알킬, 옥소, 히드록시, 알콕시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 페닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노 또는 할로게노페닐로 치환되어 있는 피페리디노,
    (d) 티오모르폴리노,
    (e) 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬아미노알킬, 시클로알킬, 피페리디노알킬, 페닐알킬, 피리딜, 피리미딜, 카르복시페닐알킬 또는 알콕시카르보닐페닐알킬로 치환되어 있어도 좋은 1-피페라질,
    (f) 알킬아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬, 히드록시, 카르복시알콕시 또는 알콕시카르보닐알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐로 치환되어 있는 1-피페라질,
    (g) 알킬 또는 알킬아미노알킬로 치환되어 있어도 좋은 1,4-디아제파닐, 또는
    (h) 카르복시모르폴리노
    를 나타낸다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    X'는 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있는 1-피롤리딜인 것을 특징으로 하는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X'는 3-티아졸리딜, 티오모르폴리노 또는 카르복시모르폴리노인 것을 특징으로 하는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X'는 알킬, 옥소, 히드록시, 알콕시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알킬아미노알킬페닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노 또는 할로게노페닐로 치환되어 있는 피페리디노인 것을 특징으로 하는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X'는 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬아미노알킬, 시클로알킬, 피페리디노알킬, 페닐알킬, 피리딜, 피리미딜, 카르복시페닐알킬 또는 알콕시카르보닐페닐알킬로 치환되어 있어도 좋은 1-피페라질인 것을 특징으로 하는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X'는 알킬아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬, 히드록시, 카르복시알콕시 또는 알콕시카르보닐알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐로 치환되어 있는 1-피페라질인 것을 특징으로 하는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X'는 알킬 또는 알킬아미노알킬로 치환되어 있어도 좋은 1,4-디아제파닐인 것을 특징으로 하는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  8. 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 트랜스-2-데센산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염의 적어도 1종을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약.
    Figure pct00018

    [식 중, X는
    (a) 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 좋은 1-피롤리딜,
    (b) 3-티아졸리딜,
    (c) 알킬, 옥소, 히드록시, 알콕시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 페닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노 또는 할로게노페닐로 치환되어 있어도 좋은 피페리디노,
    (d) 카르복실로 치환되어 있어도 좋은 모르폴리노,
    (e) 티오모르폴리노,
    (f) 알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬아미노알킬, 시클로알킬, 피페리디노알킬, 페닐알킬, 피리딜, 피리미딜, 카르복시페닐알킬 또는 알콕시카르보닐페닐알킬로 치환되어 있어도 좋은 1-피페라질,
    (g) 알킬아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬, 히드록시, 카르복시알콕시 또는 알콕시카르보닐알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐로 치환되어 있는 1-피페라질,
    (h) 1-아제파닐, 또는
    (i) 알킬 또는 알킬아미노알킬로 치환되어 있어도 좋은 1,4-디아제파닐
    을 나타낸다]
  9. 제 8 항에 있어서,
    적어도 1종의 항암제를 포함하는 약제의 투여에 의해 발생하는 말초신경장해의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 의약.
  10. 제 8 항에 있어서,
    신경 변성 질환의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 의약.
  11. 제 8 항에 있어서,
    정신 질환의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 의약.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 정신 질환은 우울증, 불안장해(신경증) 또는 자폐증 스펙트럼인 것을 특징으로 하는 의약.
  13. 제 8 항에 있어서,
    동통 질환에 대한 진통제인 것을 특징으로 하는 의약.
  14. 제 8 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    주사제인 것을 특징으로 하는 의약.
  15. 제 8 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구제인 것을 특징으로 하는 의약.
  16. 제 8 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    외용제인 것을 특징으로 하는 의약.
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