KR20150004912A

KR20150004912A - 고형 용량형을 제조하는 방법

Info

Publication number: KR20150004912A
Application number: KR1020147033621A
Authority: KR
Inventors: 올리버 앤더슨; 해리 에스. 소든; 제라드 피. 맥널리; 윌리엄 제이. 스툴
Original assignee: 맥네일-피피씨, 인코포레이티드
Priority date: 2012-05-01
Filing date: 2013-05-01
Publication date: 2015-01-13
Also published as: MX2014013254A; CN104271339B; AU2013256330A1; RU2014148147A; AU2013256330B2; CA2871769A1; HK1203450A1; KR102083146B1; WO2013166144A1; CA2871769C; BR112014027480A2; US20130292884A1; MX355162B; CN104271339A; US9445971B2; EP2844458B1; RU2648473C2; EP2844458A1

Abstract

일 태양에서, 본 발명은 고형 용량형을 제조하는 방법을 특징으로 하며, 본 방법은 (a) 도우징 노즐 내의 제1 분말 블렌드의 양을 계량하는 단계로서, 제1 분말 블렌드는 약학적 활성제를 포함하는, 상기 계량 단계; (b) 계량된 양의 제1 분말 블렌드를 도우징 노즐로부터 다이 블록 내의 성형 공동 내로 배출하는 단계로서, 성형 공동은 내부 벽, 다이 블록의 일측의 표면에 있는 제1 개구, 및 다이 블록의 반대측의 표면에 있는 제2 개구를 갖는, 상기 배출 단계; (c) 제1 성형 공구를, 성형 공동의 제1 개구를 통해 성형 공동 내로 이동시켜, 제1 분말 블렌드가 내부 벽, 제1 성형 공구, 및 공동 내에 있거나 공동에 인접해 있는 제2 성형 공구 사이에서 성형 공동 내에 용량형의 형상으로 성형되게 하는 단계; (d) 제1 전극과 제2 전극 사이에 RF 에너지를 인가하여, 에너지가 성형 공동 내의 제1 분말 블렌드를 가열하여 용량형을 형성하게 하는 단계; 및 (e) 성형 공동으로부터 용량형을 제거하는 단계를 포함한다.

Description

고형 용량형을 제조하는 방법{METHOD OF MANUFACTURING SOLID DOSAGE FORM}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2012년 5월 1일자로 출원된 미국 가출원 제61/640910호, 및 2012년 9월 24일자로 출원된 미국 가출원 제61/704773호의 이익의 우선권을 청구한다. 전술된 관련 미국 특허 출원의 개시내용 전부가 이에 의해서 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.

약학적 정제 및 다른 제과 압축 정제 형태는 매우 흔하고 널리 수용되는, 약학적 활성제 또는 분말을 위한 운반 수단이다. 이들은 비교적 대량의 저 밀도 분말을, 용이하게 취급되거나, 삼켜지거나, 씹히는 보다 작은 콤팩트한 포맷으로 압축시키기 위한 편리한 수단을 제공한다. 다양한 형상, 크기, 및 구성이 시장에서 흔하다. 이들 정제 형태 중 대부분은 압축가능한 분말 또는 과립의 건조한 블렌드로부터 제조되며, 이것은 그 후에 (예를 들어, 미국 뉴저지주 로커웨이 소재의 페테 아메리카 인크.(Fette America Inc.) 또는 영국 리버풀 소재의 마네스티 머신즈 엘티디(Manesty Machines LTD)로부터 구매가능한 것과 같은) 회전식 정제 압축 기계 내로 공급된다. 이들 정제 압축 기계는 사전규정된 양의 분말을 다이 공동(die cavity) 내로 정확히 도우징한다. 이어서, 분말에 충돌하여 이를 다이 공동 내에서 압밀하는 펀치(punch)를 사용하여 분말이 압축된다. 작업에서의 최종 단계는 다이 공동으로부터 완성된 정제 형태를 배출하여 제조 시퀀스를 완료하는 것이다. 이러한 공정으로부터 제조되는 대부분의 정제 구성은 간단한 단일 성분 형태이지만, 이들 기계는 때때로 다수의 공급 및 압축 스테이션을 추가함으로써 보다 복잡한 다층 정제를 제조하도록 수정될 수 있다. 이러한 수단에 의해 제조되는 다층 정제는 순차적이고 단계적 방식의 절차이며, 이에 의해 층들 또는 섹션들이 층층이 축적된다. 각각의 층은 추가의 도우징 조립체 펀치 및 추가의 압축 조립체를 필요로 한다. 이들 기계는 제형을 적절히 압밀되게 하기 위해 요구되는 매우 높은 압밀력으로 인해 비교적 거대한 구성을 갖기 때문에(최대 20,000 파운드 힘을 생성할 수 있는 기계가 매우 일반적이다), 다층 기계는 매우 고가이고 유지가 어렵게 될 수 있다. 이러한 방식으로 정제를 제조하는 것에 대한 추가의 결점은 층을 이룬 기하학적 형상의 한계이다. 정제 배출 방향에 수직인 배향을 갖는 정제의 구역은 제조하기가 극히 어려우며, 보다 정교하고 복잡한 수정을 필요로 할 것이다.

정제 제조의 층층 시퀀스에 대한 추가의 결점은 구강내 붕해 정제의 제조에 특정된다. 이들 정제는 저 밀도 및 고 다공성 정제 구조를 필요로 하며, 이에 의해 입의 타액이 정제에 신속히 침투하여 입자 결합들을 파괴하여 신속한 용해 효과를 생성한다. 층층 접근법은 분말 재료의 제1 층이 먼저 다이 공동 내로 충전되는 것을 필요로 하며, 이때 다이 공동의 표면은 요구되는 충전 체적을 확립하기 위해 긁어내어진다. 이어서, 이러한 제1 충전 층이 펀치를 이용하여 다이 공동 내로 제어된 침투 깊이로 압축된다. 이러한 침투 깊이는 정밀하게 제어되어야 하고, 분말은 분말 재료의 제2 충전을 위한 제어된 체적을 생성하기 위해 균일하게 압밀되어야 한다. 작업의 다음 단계는 이러한 새로 생성된 체적을 제2 분말로 충전하는 것이다. 이어서 이러한 분말이 다이 공동의 상부 표면과 동일 평면이 되도록 긁어내어지며, 최종 단계는 정제의 둘 모두의 층을 가압하는 펀치를 이용하여 재차 제1 층 상에 제2 층을 압밀하는 것이다. 이러한 이중 압밀은 입자들 사이의 작은 공기 포켓들을 파괴하여, 구강내 붕해 정제에 바람직한 다공성 구조에 악영향을 유발한다. 의약 제조에서, 이러한 이중 압축 단계를 생략하는 것은 불가능한데, 그 이유는 치밀하고 균일한 제1 층이 제2 층의 분말 약제의 정확한 도우징을 달성하기 위한 전제 조건이기 때문이다. 의약 제조업자에 의한 약물의 정확한 도우징은 환자의 건강 및 안전을 유지하는 데 대단히 중요하다.

일 태양에서, 본 발명은 고형 용량형을 제조하는 방법을 특징으로 하며, 본 방법은 (a) 도우징 노즐(dosing nozzle) 내의 제1 분말 블렌드의 양을 계량하는 단계로서, 제1 분말 블렌드는 약학적 활성제를 포함하는, 상기 계량 단계; (b) 계량된 양의 제1 분말 블렌드를 도우징 노즐로부터 다이 블록(die block) 내의 성형 공동(forming cavity) 내로 배출하는 단계로서, 성형 공동은 내부 벽, 다이 블록의 일측의 표면에 있는 제1 개구, 및 다이 블록의 반대측의 표면에 있는 제2 개구를 갖는, 상기 배출 단계; (c) 제1 성형 공구(forming tool)를 성형 공동의 제1 개구를 통해 성형 공동 내로 이동시켜, 제1 분말 블렌드가 내부 벽, 제1 성형 공구, 및 공동 내에 있거나 공동에 인접해 있는 제2 성형 공구 사이에서 성형 공동 내에서 용량형의 형상으로 성형되게 하는 단계; (d) 제1 전극과 제2 전극 사이에 RF 에너지를 인가하여, 에너지가 성형 공동 내의 제1 분말 블렌드를 가열하여 용량형을 형성하게 하는 단계; 및 (e) 성형 공동으로부터 용량형을 제거하는 단계를 포함한다.

다른 태양에서, 본 발명은 고형 용량형을 제조하는 방법을 특징으로 하며, 본 방법은 (a) 제1 도우징 노즐 내의 제1 분말 블렌드의 양을 계량하는 단계로서, 제1 분말 블렌드는 약학적 활성제를 포함하는, 상기 계량 단계; (b) 계량된 양의 제1 분말 블렌드를 제1 도우징 노즐로부터 다이 블록 내의 성형 공동 내로 배출하는 단계로서, 성형 공동은 내부 벽, 다이 블록의 일측의 표면에 있는 제1 개구, 및 다이 블록의 반대측의 표면에 있는 제2 개구를 갖는, 상기 배출 단계; (c) 제2 도우징 노즐 내의 제2 분말 블렌드의 양을 계량하는 단계; (d) 계량된 양의 제2 분말 블렌드를 도우징 노즐로부터 성형 공동 내로 배출하는 단계; (e) 제1 성형 공구를, 성형 공동의 제1 개구를 통해 성형 공동 내로 이동시켜, 제1 분말 블렌드 및 제2 분말 블렌드가, 내부 벽, 제1 성형 공구, 및 공동 내에 있거나 공동에 인접해 있는 제2 성형 공구 사이에서 성형 공동 내에서 용량형의 형상으로 성형되게 하는 단계; (f) 제1 전극과 제2 전극 사이에 RF 에너지를 인가하여, 에너지가 성형 공동 내의 제1 분말 블렌드를 가열하여 용량형을 형성하게 하는 단계; 및 (g) 성형 공동으로부터 용량형을 제거하는 단계를 포함한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 고형 용량형을 제조하는 방법을 특징으로 하며, 본 방법은 (a) 제1 도우징 노즐 내의 제1 분말 블렌드의 양을 계량하는 단계로서, 제1 분말 블렌드는 약학적 활성제를 포함하는, 상기 계량 단계; (b) 계량된 양의 제1 분말 블렌드를 제1 도우징 노즐로부터 다이 블록 내의 성형 공동 내로 배출하는 단계로서, 성형 공동은 내부 벽, 다이 블록의 일측의 표면에 있는 제1 개구, 및 다이 블록의 반대측의 표면에 있는 제2 개구를 가지며, 성형 챔버는 성형 공동 내에 제1 챔버 및 제2 챔버를 형성하도록 구성된 이동가능한 분할기(divider)를 추가로 포함하고, 제1 분말 블렌드는 제1 챔버 내로 배출되는, 상기 배출 단계; (c) 제2 도우징 노즐 내의 제2 분말 블렌드의 양을 계량하는 단계; (d) 계량된 양의 제2 분말 블렌드를 도우징 노즐로부터 제2 챔버 내로 배출하는 단계; (e) 이동가능한 분할기를 성형 공동 내로부터 제거하여, 성형 공동 내에서 제1 분말 블렌드가 제2 분말 블렌드와 접촉하게 하는 단계; (f) 제1 성형 공구를, 성형 공동의 제1 개구를 통해 성형 공동 내로 이동시켜, 제1 분말 블렌드 및 제2 분말 블렌드가, 내부 벽, 제1 성형 공구, 및 공동 내에 있거나 공동에 인접해 있는 제2 성형 공구 사이에서 성형 공동 내에서 용량형의 형상으로 성형되게 하는 단계; (g) 제1 전극과 제2 전극 사이에 RF 에너지를 인가하여, 에너지가 성형 공동 내의 제1 분말 블렌드를 가열하여 용량형을 형성하게 하는 단계; 및 (h) 성형 공동으로부터 용량형을 제거하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 특징 및 이점이 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.

<도 1a 내지 도 1g>
도 1a 내지 도 1g는 다수-구역 정제의 사시도.
<도 2a>
도 2a는 다성분 정제 기계(200)의 위에서 본 도면.
<도 2b>
도 2b는 다성분 정제 기계(200)의 사시도.
<도 3a 및 도 3b>
도 3a 및 도 3b는 제1 분말 트레이(15) 위의 도우징 모듈(14)의 단면도.
<도 4a>
도 4a는 제1 분말 트레이(15) 위의 도우징 모듈(14)의 단면도.
<도 4b 및 도 4c>
도 4b 및 도 4c는 제1 분말 트레이(15)로부터 제2 분말 트레이(16)로 이동하는 도우징 모듈(14)의 사시도.
<도 5a 및 도 5b>
도 5a 및 도 5b는 제2 분말 트레이(16) 위의 도우징 모듈(14)의 단면도.
<도 6a>
도 6a는 제2 분말 트레이(16) 위의 도우징 모듈(14)의 단면도.
<도 6b>
도 6b는 제2 분말 트레이(16)로부터 다이 블록(19) 위의 위치로 이동하는 도우징 모듈(14)의 사시도.
<도 7a 및 도 7c>
도 7a 및 도 7c는 다이 블록(19) 위의 도우징 모듈(14)의 단면도.
<도 7b>
도 7b는 다이 블록(19)의 일부분, 성형 공구(20), 및 노즐(3, 4)의 일부분의 사시도.
<도 8a 및 도 8b>
도 8a 및 도 8b는 다이 블록(19) 위의 도우징 모듈(14)의 단면도.
<도 9>
도 9는 성형 스테이션(202)의 사시도.
<도 10>
도 10은 개방 위치에 있는, 이동가능한 전극 플레이트(340) 및 이동가능한 전극 플레이트(341)를 도시하는 단면도.
<도 11>
도 11은 폐쇄 위치에 있는, 이동가능한 전극 플레이트(340) 및 이동가능한 전극 플레이트(341)를 도시하는 단면도.
<도 12a>
도 12a는 RF 에너지 절연성 재료로 제조된 부착물(440, 430)을 갖는 성형 공구(420, 421)를 도시하는 단면도.
<도 12b 및 도 12c>
도 12b 및 도 12c는 정제 배출 스테이션(203)의 단면도.
<도 13a 내지 도 13c>
도 13a 내지 도 13c는 분할기 플레이트의 다양한 실시 형태의 사시도.
<도 14a>
도 14a는 외측 도우징 노즐(630) 및 내측 도우징 노즐(631)의 사시도.
<도 14b 내지 도 14j>
도 14b 내지 도 14j는 외측 도우징 노즐(630) 및 내측 도우징 노즐(631)의 단면도.
<도 15a>
도 15a는 다성분 정제 기계(1500)의 위에서 본 도면.
<도 15b>
도 15b는 다성분 정제 기계(1500)의 사시도.
<도 16a 및 도 16b>
도 16a 및 도 16b는 제1 분말 트레이(15) 위의 도우징 모듈(714)의 단면도.
<도 17a>
도 17a는 제1 분말 트레이(15) 위의 도우징 모듈(714)의 단면도.
<도 17b>
도 17b는 제1 분말 트레이(15)로부터 다이 블록(19) 위의 위치로 이동하는 도우징 모듈(714)의 사시도.
<도 18a및 도 18b>
도 18a및 도 18b는 다이 블록(19) 위의 도우징 모듈(714)의 단면도.
<도 19>
도 19는 성형 스테이션(202)의 사시도.
<도 20>
도 20은 개방 위치에 있는, 이동가능한 전극 플레이트(340) 및 이동가능한 전극 플레이트(341)를 도시하는 단면도.
<도 21>
도 21은 폐쇄 위치에 있는, 이동가능한 전극 플레이트(340) 및 이동가능한 전극 플레이트(341)를 도시하는 단면도.
도 22a 및 도 22b는 정제 배출 스테이션(203)의 단면도.

당업자는 본 명세서의 설명에 기초하여, 본 발명을 그의 가장 완전한 범위까지 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 하기의 구체적인 실시 형태는 단지 예시적인 것으로 해석될 수 있으며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 나머지 부분을 제한하는 것은 아니다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고 문헌이 참고로 포함된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 모든 백분율은 달리 명시되지 않는 한 중량을 기준으로 한다.

상기에 논의된 바와 같이, 일 태양에서, 본 발명은 고형 용량형을 제조하는 방법을 특징으로 하며, 본 방법은 (a) 도우징 노즐 내의 제1 분말 블렌드의 양을 계량하는 단계로서, 제1 분말 블렌드는 약학적 활성제를 포함하는, 상기 계량 단계; (b) 계량된 양의 제1 분말 블렌드를 도우징 노즐로부터 다이 블록 내의 성형 공동 내로 배출하는 단계로서, 성형 공동은 내부 벽, 다이 블록의 일측의 표면에 있는 제1 개구, 및 다이 블록의 반대측의 표면에 있는 제2 개구를 갖는, 상기 배출 단계; (c) 제1 성형 공구를, 성형 공동의 제1 개구를 통해 성형 공동 내로 이동시켜, 제1 분말 블렌드가 내부 벽, 제1 성형 공구, 및 공동 내에 있거나 공동에 인접해 있는 제2 성형 공구 사이에서 성형 공동 내에서 용량형의 형상으로 성형되게 하는 단계; (d) 제1 전극과 제2 전극 사이에 RF 에너지를 인가하여, 에너지가 성형 공동 내의 제1 분말 블렌드를 가열하여 용량형을 형성하게 하는 단계; 및 (e) 성형 공동으로부터 용량형을 제거하는 단계를 포함한다.

본 명세서에서 구체적인 실시 형태가 정제에 초점을 맞추고 있지만, 로젠지 및 저작 검과 같은 다른 용량형이 또한 그러한 기계 및 방법에 의해 제조될 수 있다.

분말 블렌드

일 실시 형태에서, 정제는 (본 명세서에 논의된 바와 같은) 적어도 하나의 약학적 활성제, 및, 선택적으로, (본 명세서에 논의된 바와 같은) 적어도 하나의 제1 재료, (본 명세서에 논의된 바와 같은) 적어도 하나의 제2 재료, (본 명세서에 논의된 바와 같은) 적어도 하나의 용융성 결합제, 및/또는 다른 적합한 부형제(excipient)를 함유하는 분말 블렌드에 에너지를 인가함으로써 제조된다.

일 실시 형태에서, 분말 블렌드는 약 0.5 g/cc 미만, 예를 들어 약 0.4 g/cc 미만, 예를 들어 약 0.3 g/cc 미만의 밀도를 갖는다. 일 실시 형태에서, 분말 블렌드에는 액체 재료가 실질적으로 없다(에를 들어, 1% 미만, 예를 들어 0.5% 미만, 예를 들어 0.01% 미만, 예를 들어 0%).

일 실시 형태에서, 분말 블렌드는 적어도 하나의 제1 재료 및 적어도 하나의 제2 재료를 함유한다. 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 약학적 활성제는 중합체-코팅된 입자와 같은 입자 내에 함유된다. 일 실시 형태에서, 그러한 입자, 적어도 하나의 제1 재료, 및 적어도 하나의 제2 재료의 총량은 분말 블렌드/정제의 90 중량% 이상, 예를 들어 분말 블렌드/정제의 95 중량% 이상, 예를 들어 98 중량% 이상을 포함한다.

일 실시 형태에서, 분말 블렌드/정제는 60 중량% 이상, 예를 들어 75 중량% 이상, 예를 들어 90 중량% 이상의 적어도 하나의 제1 재료 및 적어도 하나의 제2 재료를 포함한다. 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 제1 재료 대 적어도 하나의 제2 재료의 비(ratio)는 약 20:80 내지 약 70:30, 예를 들어 약 25:75 내지 약 60:40, 예를 들어 약 35:65 내지 약 45:55이다.

적합한 부형제의 예에는 윤활제, 활택제(glidant), 감미제, 착향제 및 방향제, 산화방지제, 보존제, 텍스처 향상제(texture enheancer), 착색제, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 제한되지 않는다. 상기 성분들 중 하나 이상이 분말 블렌드의 동일 입자 상에 존재할 수 있다.

적합한 윤활제에는 장쇄 지방산 및 그의 염, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 활석, 글리세라이드 왁스, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.

적합한 활택제에는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드가 포함되지만 이로 제한되지 않는다.

본 발명을 위한 감미제의 예에는 고강도 감미제, 예를 들어 합성 또는 천연 당; 인공 감미제, 예를 들어, 사카린, 소듐 사카린, 아스파탐, 아세설팜, 타우마틴, 글리시리진, 수크랄로스, 다이하이드로칼콘, 알리탐, 미라쿨린, 모넬린, 및 스테브사이드가 포함되지만 이로 제한되지 않는다.

착향제 및 방향제의 예에는 알코올, 에스테르, 알데히드 및 락톤의 혼합물을 함유하는 초핑된(chopped) 꽃, 잎, 껍질 또는 펄프화된 전체 과일(pulped whole fruit)의 증류물, 용매 추출물, 또는 냉압착물을 포함하는 정유; 정유의 희석 용액, 또는 과일(예를 들어, 딸기, 나무딸기(raspberry) 및 까막까치밥나무(black currant))의 천연 향미와 매치되도록 블렌딩된 합성 화학물질들의 혼합물을 포함하는 에센스; 양조주 및 증류주, 예를 들어 꼬냑, 위스키, 럼, 진, 셰리, 포트, 및 와인의 인공 향미 및 천연 향미; 담배, 커피, 차, 코코아, 및 민트; 세척하고, 문질러 닦은 과일, 예를 들어 레몬, 오렌지, 및 라임으로부터 압출된 즙을 포함하는 과일즙; 스피어민트, 페퍼민트, 노루발풀(wintergreen), 계피, 카코에(cacoe)/코코아, 바닐라, 감초(liquorice), 멘톨, 유칼립투스, 아니스 열매, 견과류(예를 들어, 땅콩, 코코넛, 개암, 밤, 호두, 콜라나무 열매), 아몬드, 건포도; 및 니코틴의 수준에 유의하게 기여하지 않는 양으로 담배 식물 일부, 예를 들어 니코티아나(Nicotiana) 속을 포함하는 분말, 가루, 또는 식물성 재료 부분, 및 생강이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

산화방지제의 예에는 토코페롤, 아스코르브산, 소듐 파이로설파이트, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 에데트산, 및 에데테이트 염, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

보존제의 예에는 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 아세트산, 벤조산, 및 소르브산, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

텍스처 향상제의 예에는 펙틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 및 카라기난, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 텍스처 향상제는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 수준으로 사용된다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 분말 블렌드는 평균 입자 크기가 500 마이크로미터 미만, 예를 들어 약 50 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터, 예를 들어 약 50 마이크로미터 내지 300 마이크로미터이다. 이러한 크기 범위의 입자는 직접 압밀 공정에 특히 유용하다.

일 실시 형태에서, 분말 블렌드에는 폴리에틸렌 글리콜, 수화 셀룰로오스 중합체, 검(예를 들어, 잔탄 검 및 카라기난), 및 젤라틴이 실질적으로 없다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "실질적으로 없다"는 것은 5% 미만, 예를 들어 1% 미만, 예를 들어 0.1% 미만, 예를 들어 완전히 없음(예를 들어, 0%)을 의미한다. 그러한 조성물은 즉시 배출 용해 프로파일을 유지하고, 처리 및 재료 비용을 최소화하고, 정제의 최적의 물리적 및 화학적 안정성을 제공함에 유익하다.

일 실시 형태에서, 분말 블렌드/정제에는 직접적으로 압축가능한 수 불용성 충전제가 실질적으로 없다. 수 불용성 충전제에는 미정질 셀룰로오스, 직접적으로 압축가능한 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스, 수 불용성 셀룰로오스, 전분, 옥수수전분 및 변성 전분이 포함되지만 이로 제한되지 않는다. 이러한 실시 형태에 기술된 바와 같이, 실질적으로 없다는 것은 2% 미만, 예를 들어 1% 미만이거나 완전히 없다는 것이다.

일 실시 형태에서, 분말 블렌드에는 초붕해제가 실질적으로 없다. 초붕해제의 예에는 크로스 카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 가교-결합된 포비돈이 포함된다. 초-붕해제가 실질적으로 없는 조성물은 감소된 물 흡수도로 인해 입에 닿는 느낌(mouth-feel) 및 정제 안정성을 향상시키는 데 유리하다.

일 실시 형태에서, 정제의 90 중량% 이상은 용융점이 60℃ 초과, 예를 들어 70℃ 이상, 예를 들어 80℃ 이상인 재료로 구성된다.

제1 재료

본 발명의 분말 블렌드/정제는 (i) 약 1 내지 5 중량%의 결합수, 예를 들어 약 1.5 내지 약 3.2 중량%의 결합수, 예를 들어 약 1.7 내지 약 3 중량%의 결합수를 포함하고, (ii) 0.15 내지 0.5 g/cc의 밀도에서 측정했을 때 유전 손실이 약 0.05 내지 약 0.7, 예를 들어 약 0.1 내지 약 0.5, 예를 들어 0.25 내지 약 0.5인 유전성 물-함유 재료인 적어도 하나의 제1 재료를 포함한다.

일 실시 형태에서, 제1 재료는 전분이다. 그러한 전분의 예에는 가수분해된 전분, 예를 들어 말토덱스트린 및 옥수수 시럽 고형물이 포함되지만 이로 제한되지 않는다. 그러한 전분은 다양한 식물성 공급원, 예를 들어 곡물, 콩과 식물, 및 덩이줄기로부터 얻어질 수 있으며, 예에는 옥수수, 밀, 쌀, 완두콩, 콩, 타피오카 및 감자로부터 얻은 전분이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.

일 실시 형태에서, 분말 블렌드에 첨가될 때 제1 재료는 벌크 밀도가 약 0.4 g/cc 미만, 예를 들어 약 0.3 g/cc 미만, 예를 들어 0.2 g/cc 미만이다.

일 실시 형태에서, 제1 재료의 입자 평균 크기는 500 마이크로미터 미만, 예를 들어 150 마이크로미터 미만이다.

제1 재료(들)는 정제의 약 15 중량% 이상, 예를 들어 분말 블렌드/정제의 약 20 중량% 이상, 예를 들어 약 20 중량% 내지 45 중량%, 예를 들어 분말 블렌드/정제의 약 20 중량% 내지 약 42 중량%, 예를 들어 분말 블렌드/정제의 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 수준으로 존재할 수 있다.

제2 재료

일 실시 형태에서, 본 발명의 분말 블렌드/정제는 (i) 25℃에서 물 100 g당 약 20 내지 약 400 g의 수 용해도를 갖고, (ii) 0.5 내지 1.1 g/cc의 밀도에서 측정했을 때 유전 손실이 약 0.05 미만, 예를 들어 약 0.01 미만, 예를 들어 0.005 미만, 예를 들어 약 0인 적어도 하나의 제2 재료를 포함한다. 일 실시 형태에서, 제2 재료는 25℃에서 결정질이다.

일 실시 형태에서, 제2 재료는 당 또는 알코올 또는 이들의 수화물이다. 당의 예에는 단당류 및 이당류, 예를 들어 수크로스, 과당, 맥아당, 덱스트로스, 및 락토스, 및 알코올 및 이들의 수화물이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.

당 알코올의 예에는 에리트리톨, 아이소말트, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 소르비톨, 및 자일리톨이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.

제2 재료(들)는 분말 블렌드/정제의 약 18% 내지 약 72%, 예를 들어 분말 블렌드/정제의 약 20% 내지 약 64%, 예를 들어 분말 블렌드/정제의 약 39% 내지 약 56%의 수준으로 존재할 수 있다.

용융성 결합제

일 실시 형태에서, 본 발명의 분말 블렌드/정제는 적어도 하나의 용융성 결합제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 용융성 결합제는 용융점이 약 40℃ 내지 약 140℃, 예를 들어 약 55℃ 내지 약 100℃이다. 용융성 결합제(들)의 연화 또는 용융은 연화되거나 용융된 결합제와 압밀된 분말 블렌드 내의 약학적 활성제 및/또는 다른 성분의 결합을 통해 정제 형상물을 소결시킨다.

일 실시 형태에서, 용융성 결합제는 RF-용융성 결합제이다. RF-용융성 결합제라는 것은 RF 에너지에 대한 노출 시 연화되거나 용융될 수 있는 고형 결합제를 의미한다. RF-용융성 결합제는 전형적으로 극성이며, 냉각 시에 재-경질화되거나 재고형화되는 능력을 갖고 있다.

일 실시 형태에서, 용융성 결합제는 RF-용융성 결합제가 아니다. 그러한 실시 형태에서, 분말 블렌드는 RF 에너지에 대한 노출 시 발열하는 부형제(예를 들어, 극성 부형제)를 함유하여, 그로부터 생성되는 열이 용융성 결합제를 연화시키거나 용융시킬 수 있게 한다. 그러한 부형제의 예에는 극성 액체, 예를 들어 물 및 글리세린; 분말형 금속 및 금속 염, 예를 들어 분말형 철, 소듐 클로라이드, 알루미늄 하이드록사이드, 및 마그네슘 하이드록사이드; 스테아르산; 및 소듐 스테아레이트가 포함되지만 이로 제한되지 않는다.

적합한 용융성 결합제의 예에는 지방, 예를 들어 코코아 버터, 수소화 식물유, 예를 들어 팜핵유, 면실유, 해바라기유, 및 대두유; 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 및 트라이글리세라이드; 인지질; 세틸 알코올; 왁스, 예를 들어 카나우바 왁스, 경랍, 밀랍, 칸델릴라 왁스, 셸락 왁스, 미정질 왁스, 및 파라핀 왁스; 수용성 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리카프로락톤, 글리코왁스(GlycoWax)-932, 라우로일 매크로골-32 글리세라이드, 및 스테아로일 매크로골-32 글리세라이드; 폴리에틸렌 옥사이드; 및 수크로스 에스테르가 포함된다.

일 실시 형태에서, 용융성 결합제는 RF-용융성 결합제이고, RF-용융성 결합제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들어 PEG-4000이다. 특히 바람직한 RF-용융성 결합제는 PEG - 상기 PEG는 PEG 입자들의 95 중량% 이상이 (광 또는 레이저 산란 또는 체(sieve) 분석과 같은 종래의 수단에 의해 측정될 때) 100 마이크로미터 미만이고 분자량이 3000 내지 8000 달톤임 - 이다.

용융성 결합제(들)는 분말 블렌드/정제의 약 0.01% 내지 약 70%, 예를 들어 분말 블렌드/정제의 약 1% 내지 약 50%, 예를 들어 약 10% 내지 약 30%의 수준으로 존재할 수 있다.

탄수화물

일 실시 형태에서, 분말 블렌드/정제는 임의의 제1 재료, 제2 재료, 또는 또한 탄수화물인 용융성 결합제에 더하여 적어도 하나의 탄수화물을 함유한다. 일 실시 형태에서, 분말 블렌드/정제는 용융성 결합제 및 탄수화물 둘 모두를 함유한다. 탄수화물은 정제의 용해성 및 입에 닿는 느낌에 기여할 수 있고, 더 넓은 표면적에 걸쳐 다른 성분들을 분포시키고, 약학적 활성제를 희석하고 완충(cushioning)시키는 데 도움을 줄 수 있다. 탄수화물의 예에는 수용성의 압축성 탄수화물, 예를 들어 당(예를 들어, 덱스트로스, 수크로스, 말토스, 아이소말트, 및 락토스), 전분(예를 들어, 옥수수 전분), 당-알코올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 에리트리톨, 락티톨, 및 자일리톨), 및 전분 가수분해물(예를 들어, 덱스트린, 및 말토덱스트린)이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.

탄수화물(들)은 분말 블렌드/정제의 약 5% 내지 약 95%, 예를 들어 분말 블렌드/정제의 약 20% 내지 약 90%, 또는 약 40% 내지 약 80%의 수준으로 존재할 수 있다. 용융성 결합제가 분말 블렌드 내에 함유될 때, 탄수화물의 입자 크기는 사용되는 용융성 결합제의 수준에 영향을 줄 수 있으며, 여기서 탄수화물의 입자 크기가 클수록 더 작은 표면적을 제공하며 그 결과로서 더 낮은 수준의 용융성 결합제를 필요로 한다. 탄수화물(들)이 분말 블렌드의 50 중량% 초과이고 탄수화물(들)의 평균 입자 크기가 100 마이크로미터 초과인 일 실시 형태에서, 용융성 결합제는 분말 블렌드/정제의 약 10 내지 약 30 중량%이다.

약학적 활성제

본 발명의 분말 블렌드/정제는 입자를 함유하는 적어도 하나의 약학적 활성제를 포함한다. "약학적 활성제"라는 것은 질환 또는 질병의 경구 치료를 위해, 미국 식품의약품국(U.S. Food and Drug Administration), 유럽 의약품청(European Medicines Agency), 또는 이들의 임의의 후속 단체에 의해 허가되거나 승인된 제제(예를 들어, 화합물)를 의미한다. 적합한 약학적 활성제에는 진통제, 항염증제, 해열제, 항히스타민제, 항생제(예를 들어, 항균제, 항바이러스제, 및 항진균제), 항우울제, 항당뇨병제, 진경제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 심혈관 치료제(예를 들어, 스타틴), 중추신경계 치료제, 기침 억제제, 충혈완화제, 이뇨제, 거담제, 위장관 치료제, 마취제, 점액용해제, 근육 이완제, 골다공증 치료제, 각성제, 니코틴, 및 진정제가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

적합한 위장관 치료제의 예에는, 알루미늄-함유 약학적 활성제(예를 들어, 알루미늄 카르보네이트, 알루미늄 하이드록사이드, 다이하이드록시알루미늄 소듐 카르보네이트, 및 알루미늄 포스페이트), 바이카르보네이트-함유 약학적 활성제, 비스무트-함유 약학적 활성제(예를 들어, 비스무트 알루미네이트, 비스무트 카르보네이트, 비스무트 서브카르보네이트, 비스무트 서브갈레이트(subgallate), 및 비스무트 서브니트레이트), 칼슘-함유 약학적 활성제(예를 들어, 칼슘 카르보네이트), 글리신, 마그네슘-함유 약학적 활성제(예를 들어, 마갈드레이트(magaldrate), 마그네슘 알루미노실리케이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 글리시네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 옥사이드, 및 마그네슘 트라이실리케이트), 포스페이트-함유 약학적 활성제(예를 들어, 알루미늄 포스페이트 및 칼슘 포스페이트), 칼륨-함유 약학적 활성제(예를 들어, 포타슘 바이카르보네이트), 나트륨-함유 약학적 활성제(예를 들어, 소듐 바이카르보네이트), 및 실리케이트와 같은 제산제; 변 연하제(stool softener)(예컨대, 도큐세이트(docusate)) 및 자극성 완하제(예컨대, 비사코딜(bisacodyl))와 같은 완하제(laxative); 파모티딘(famotidine), 라니티딘(ranitidine), 시메타딘(cimetadine), 및 니자티딘(nizatidine)과 같은 H2 수용체 길항제; 오메프라졸(omeprazole), 덱스탄소프라졸(dextansoprazole), 에소메프라졸(esomeprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 및 란소프라졸(lansoprazole)과 같은 양성자 펌프 억제제; 수크라플레이트(sucraflate) 및 미소프로스톨(misoprostol)과 같은 위장관 세포보호제(cytoprotective); 프루칼로프리드(prucalopride)와 같은 위장관 운동촉진제(prokinetic); 클라리트로마이신(clarithromycin), 아목시실린(amoxicillin), 테트라사이클린, 및 메트로니다졸(metronidazole)과 같은 H. 필로리(H. pylori)용 항생제; 비스무트 서브살리실레이트, 카올린, 다이페녹실레이트, 및 로페라미드(loperamide)와 같은 지사제; 글리코피롤레이트; 메살라민과 같은 진통제; 온단세트론(ondansetron), 사이클리진(cyclizine), 다이페니하이드로아민(diphenyhydroamine), 다이멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 메클리진(meclizine), 프로메타진(promethazine), 및 하이드록시진과 같은 항구토제(antiemetic); 락토바실러스를 포함하지만 이로 제한되지 않는 프로바이오틱 세균(probiotic bacteria); 락타아제; 라세카도트릴(racecadotril); 및 폴리다이메틸실옥산(예컨대, 미국 특허 제4,906,478호, 제5,275,822호, 및 제6,103,260호에 개시된 것들을 포함하는, 다이메티콘 및 시메티콘)과 같은 가스제거제(antiflatulent); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약(prodrug) (예컨대, 에스테르)가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

적합한 진통제, 항염증제, 및 해열제의 예는 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 예를 들어, 프로피온산 유도체(예를 들어, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르바이프로펜(flurbiprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 케토프로펜, 플루프로펜(fluprofen), 피르프로펜(pirprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라노프로펜(pranoprofen), 및 수프로펜(suprofen)) 및 COX 억제제, 예를 들어, 셀레콕십(celecoxib); 아세트아미노펜; 아세틸 살리실산; 아세트산 유도체, 예를 들어, 인도메타신(indomethacin), 다이클로페낙(diclofenac), 설린닥(sulindac), 및 톨메틴(tolmetin); 페남산 유도체, 예를 들어, 메파남산(mefanamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 및 플루페남산(flufenamic acid); 바이페닐카르보딜산 유도체, 예를 들어, 다이플루니살(diflunisal) 및 플루페니살(flufenisal); 및 옥시캄, 예를 들어, 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 이속시캄(isoxicam),및 멜록시캄(meloxicam); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

항히스타민제 및 충혈완화제의 예에는 브로모페니라민(bromopheniramine), 클로르사이클리진(chlorcyclizine), 덱스브롬페니라민(dexbrompheniramine), 브롬헥산(bromhexane), 페닌다민(phenindamine), 페니라민(pheniramine), 피릴아민(pyrilamine), 톤질아민(thonzylamine), 프리폴리딘(pripolidine), 에페드린(ephedrine), 페닐에프린(phenylephrine), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 페닐프로판올아민, 클로르페니라민(chlorpheniramine), 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 다이펜하이드라민(diphenhydramine), 독실아민(doxylamine), 아스테미졸(astemizole), 테르페나딘(terfenadine), 펙소페나딘(fexofenadine), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 몬테루카스트(montelukast), 프로필헥사드린(propylhexadrine), 트라이프롤리딘(triprolidine), 클레마스틴(clemastine), 아크리바스틴(acrivastine), 프로메타진(promethazine), 옥소메마진(oxomemazine), 메퀴타진(mequitazine), 부클리진(buclizine), 브롬헥신(bromhexine), 케토티펜(ketotifen), 테르페나딘, 에바스틴(ebastine), 옥사타미드(oxatamide), 자일로메아졸린(xylomeazoline), 로라타딘(loratadine), 데스로라타딘(desloratadine), 및 세티리진(cetirizine); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

기침 억제제 및 거담제의 예에는 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 노스카핀(noscapine), 클로페디아놀(clophedianol), 멘톨, 벤조나테이트(benzonatate), 에틸모르폰(ethylmorphone), 코데인(codeine), 아세틸시스테인, 카르보시스테인(carbocisteine), 암브록솔(ambroxol), 벨라도나 알칼로이드(belladona alkaloid), 소브레놀(sobrenol), 구아이아콜(guaiacol), 및 구아이페네신(guaifenesin); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

근육 이완제의 예에는 사이클로벤자프린(cyclobenzaprine) 및 클로르족사존(chlorzoxazone) 메탁살론(metaxalone), 오르페나드린(orphenadrine), 및 메토카르바몰(methocarbamol); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

각성제의 예에는 카페인이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

진정제의 예에는 항히스타민제(예컨대, 다이펜하이드라민), 에스조피클론(eszopiclone), 및 졸피뎀(zolpidem)과 같은 수면 보조제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

식욕 억제제의 예에는 페닐프로판올아민, 펜테르민(phentermine), 및 다이에틸카티논(diethylcathinone), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

마취제(예를 들어, 인후통 치료용)의 예에는 다이클로닌(dyclonine), 벤조카인(benzocaine), 및 펙틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

적합한 스타틴의 예에는 아토르바스틴(atorvastin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심부스타틴(simvustatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 프라바스타틴(pravastatin) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

일 실시 형태에서, 정제 내에 함유되는 약학적 활성제는 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 슈도에페드린, 아세트아미노펜, 세티리진, 아스피린, 니코틴, 라니티딘, 이부프로펜, 케토프로펜, 로페라미드, 파모티딘, 칼슘 카르보네이트, 시메티콘, 클로르페니라민, 메토카르보말(methocarbomal), 클로페디아놀(chlophedianol), 아스코르브산, 펙틴, 다이클로닌, 벤조카인 및 만니톨, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약으로부터 선택된다.

위에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 약학적 활성제는 또한 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염의 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에티오다이드가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는 알루미늄, 벤자틴(benzathine), 칼슘, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민(meglumine), 칼륨, 프로카인, 나트륨 및 아연이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

상기에 논의된 바와 같이, 본 발명의 약학적 활성 제제는 또한 약학적 활성 제제의 전구약의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 그러한 전구약은 생체 내에서 요구되는 약학적 활성제로 용이하게 전환될 수 있는, 약학적 활성제의 기능성 유도체일 것이다. 적합한 전구약 유도체의 선택과 제조를 위한 종래의 절차는 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 염에 더하여, 본 발명은 기술된 화합물의 에스테르, 아미드, 및 기타 보호되거나 유도체화된 형태를 제공한다.

본 발명에 따른 약학적 활성제가 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 약학적 활성제는 그에 따라서 거울상이성체로서 존재할 수 있다. 약학적 활성제가 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 약학적 활성제는 부가적으로 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 또한, 약학적 활성제의 결정 형태들 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며 그러한 형태로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 약학적 활성제들 중 일부는 물에 의한 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매화물을 형성할 수 있으며, 그러한 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

일 실시 형태에서, 약학적 활성제 또는 활성제들은 치료적으로 유효한 양으로 정제 내에 존재하는데, 이 양은 경구 투여 시 원하는 치료적 반응을 유발하고 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 양이다. 그러한 양을 결정함에 있어서, 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 투여되는 특정의 약학적 활성제, 약학적 활성제의 생체이용가능성 특성, 투여량 계획, 환자의 연령 및 체중, 및 다른 요인들이 고려되어야 한다.

약학적 활성제는 다양한 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 약학적 활성제는 정제 내에 분자 수준으로 분산, 예를 들어 용융될 수 있거나, 입자 - 이는 이어서 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있음 - 의 형태일 수 있다. 약학적 활성제가 입자의 형태인 경우, 입자는 (코팅되든지 코팅되지 않든지 간에) 전형적으로 평균 입자 크기가 약 1 내지 약 500 마이크로미터이다. 일 실시 형태에서, 그러한 입자는 평균 입자 크기가 약 1 내지 약 300 마이크로미터인 결정이다.

약학적 활성제는 맛 은폐(taste masking) 코팅의 부가 전에 순수 결정 형태로 또는 과립화된 형태로 존재할 수 있다. 과립화 기술은 약학적 활성제의 유동 특성 또는 입자 크기를 개선시켜 이를 압밀 또는 후속 코팅에 더 적합하게 만드는 데 사용될 수 있다. 과립화에 적합한 결합제에는 전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 하이드록시프로필셀룰로오스가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 약학적 활성제(들)를 포함하는 입자는 당업계에 공지된 임의의 과립화 방법을 통해 약학적 활성제(들)와 적합한 기재 입자를 함께 과립화(cogranulating)함으로써 제조될 수 있다. 그러한 과립화 방법의 예에는 하이 시어(high sheer) 습식 과립화 및 유동상(fluid bed) 과립화, 예를 들어 회전 유동상 과립화가 포함되지만 이로 제한되지 않는다.

약학적 활성제가 불쾌한 맛을 갖는 경우, 약학적 활성제는 당업계에 공지된 바와 같이 맛 은폐 코팅으로 코팅될 수 있다. 적합한 맛 은폐 코팅의 예는 미국 특허 제4,851,226호, 미국 특허 제5,075,114호, 및 미국 특허 제5,489,436호에 기술된다. 구매가능한 맛 은폐된 약학적 활성제가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 코아세르베이션(coacervation) 공정에 의해 에틸셀룰로오스 또는 다른 중합체로 캡슐화된 아세트아미노펜 입자가 본 발명에 사용될 수 있다. 코아세르베이션-캡슐화된 아세트아미노펜은 유랜드 아메리카 인크.(Eurand America, Inc.)(미국 오하이오주 반달리아 소재)로부터 상업적으로 구매할 수 있다.

일 실시 형태에서, 정제는 변경 배출(modified release) 코딩된 입자(예를 들어, 적어도 하나의 약학적 활성제를 함유하는 입자 - 이는 그러한 제제의 변경 배출 특성을 전달함 -)를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "변경된 배출"은 용해 매질, 예컨대 위장관액 내에서 활성제의 변경된 배출 또는 용해에 적용될 것이다. 변경 배출의 유형에는 지속 배출 또는 지연 배출이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 일반적으로, 변경 배출 정제는 활성제(들)가 소화 후 장기간에 걸쳐 이용가능하게 되도록 제형화되고, 이는 그로 인해 종래의 정제에 있어서의 동일한 활성제(들)의 복용과 비교하여 복용 빈도의 감소를 허용한다. 변경 배출 정제는 또한 하나의 약학적 활성제의 지속 시간이 다른 약학적 활성제의 지속 시간과 상이할 수 있는 활성제 조합의 사용을 가능하게 한다. 일 실시 형태에서, 정제는 즉시 배출 방식으로 배출되는 하나의 약학적 활성제, 및 변경 배출되는 추가의 활성제 또는 제1 부분과 동일한 활성제의 제2 부분을 함유한다.

변경 배출 코팅에 사용하기 위한 배출 변경 부형제로서 사용될 수 있는 팽창성, 침식성 친수성 재료의 예에는 수 팽창성 셀룰로오스 유도체, 폴리알킬렌 글리콜, 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드, 아크릴 중합체, 하이드로콜로이드, 점토, 및 젤화 전분이 포함된다. 수 팽창성 셀룰로오스 유도체의 예에는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 가교결합된 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시아이소프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시페닐셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시펜틸셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스, 및 하이드록시프로필에틸셀룰로오스가 포함된다. 폴리알킬렌 글리콜의 예에는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 적합한 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드의 예에는 폴리(에틸렌 옥사이드)가 포함된다. 아크릴 중합체의 예에는 포타슘 메타크릴레이트다이비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 및 고분자량의 가교결합된 아크릴산 단일중합체 및 공중합체가 포함된다.

변경 배출 코팅에 사용하기 위한 배출-변경 부형제로서 사용하기에 적합한 pH-의존성 중합체에는 장(enteric) 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스아세테이트 석시네이트, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 천연 수지, 예를 들어 셸락 및 제인(zein); 장 아세테이트 유도체, 예를 들어 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 및 아세트알데히드 다이메틸셀룰로오스 아세테이트; 및 장 아크릴레이트 유도체, 예를 들어 폴리메타크릴레이트계 중합체, 예를 들어 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2 (롬 파마 게엠베하(Rohm Pharma GmbH)로부터 상표명 유드래짓(EUDRAGIT) S로 입수가능함) 및 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1 (롬 파마 게엠베하로부터 상표명 유드래짓 L로 입수가능함)이 포함된다.

일 실시 형태에서 약학적 활성제는 수 불용성 필름 형성 중합체(이로 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 또는 에틸셀룰로오스) 및 수용해성 중합체(이로 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 포비돈, 롬 아메리카(Rohm America)로부터 상품명 유드래짓 E-100으로 시판되는 것들과 같은 폴리메타크릴계 공-중합체, 및 하이드록시프로필셀룰로오스)의 조합으로 코팅된다. 이러한 실시 형태에서, 수 불용성 필름 형성 중합체 대 수용성 중합체의 비(ratio)는 약 50 내지 약 95%의 수 불용성 중합체 및 약 5 내지 약 50%의 수용성 중합체이고, 코팅된 맛 은폐 입자의 중량을 기준으로 한 코팅의 중량%는 약 5% 내지 약 40%이다. 일 실시 형태에서, 약학적 활성제의 코팅된 입자에 사용되는 코팅에는, RF 가열 단계 동안에 코팅의 완전성에 대한 손상을 방지하기 위하여, 85℃ 미만에서 용융되는 재료(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)가 실질적으로 없다.

일 실시 형태에서, 하나 이상의 약학적 활성제 또는 약학적 활성제의 일부분은, 약학적 활성제의 맛을 은폐하거나 변경 배출 방식으로 활성제를 전달하기 위한 목적을 위해 이온 교환 수지에 결합될 수 있다.

일 실시 형태에서, 약학적 활성제는 물, 위산, 장액(intestinal fluid) 등과 같은 유체와의 접촉 시에 용해될 수 있다. 일 실시 형태에서, 정제 내의 약학적 활성제의 용해 특성은 약학적 활성제를 포함하는 즉시 배출 정제에 대한 USP 규격을 충족시킨다. 예를 들어, 아세트아미노펜 정제에 대해서, USP 24는 pH 5.8 포스페이트 완충제 내에서, 50 rpm의 USP 장치 2(패들)를 사용해, 정제 내에 함유된 아세트아미노펜의 80% 이상이 복용 후 30분 이내에 그로부터 배출되는 것을 명시하고 있고, 이부프로펜 정제에 대해서, USP 24는 pH 7.2 포스페이트 완충제 내에서, 50 rpm의 USP 장치 2(패들)를 사용해, 정제 내에 함유된 이부프로펜의 80% 이상이 복용 후 60분 이내에 그로부터 배출되는 것을 명시하고 있다. 문헌[USP 24, 2000 Version, 19 - 20 and 856 (1999)]을 참조한다. 다른 실시 형태에서, 약학적 활성제의 용해 특성은 변경되는데, 예를 들어, 제어되고, 지속되고, 확장되고, 지연되고, 연장되고, 지체되는 등이다.

일 실시 형태에서, 약학적 활성제(들)는 중합체-코팅된 입자(예를 들어, 맛-은폐 및/또는 지속 방출 코팅된 입자) 내에 포함된다.

일 실시 형태에서, 약학적 활성제(들)를 포함하는 입자는 정제/분말 블렌드의 약 10 중량% 내지 약 40 중량%, 예를 들어 정제/분말 블렌드의 15 중량% 내지 약 35 중량%, 예를 들어 정제/분말 블렌드의 20 중량% 내지 약 30 중량%의 수준으로 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약학적 활성제(들)를 포함하는 입자는 분말 블렌드/정제의 약 15 중량% 이상, 예를 들어 분말 블렌드/정제의 약 20 중량% 이상의 수준으로 존재할 수 있다.

다수-구역 정제

다수-구역 정제는 도 1a 내지 도 1g에 도시된 바와 같은 명백히 상이한 물리적 조성물을 갖는 2개 이상의 구역을 포함한다. 일 실시 형태에서, 정제의 각각의 구역은 고유의 기능 또는 감각 속성을 갖는다. 이러한 것의 일 예는 신속 용해 구강내 붕해 조성물을 갖는 성분 구역 및 느린 용해 로젠지(lozenge) 유사 조성물을 갖는 제형을 갖는 인접한 성분 구역을 갖도록 구성된 정제이다. 대안적으로, 정제는 통증 완화 약제, 예를 들어 아세트아미노펜 또는 이부프로펜을 함유하는 제1 성분과 같은 명백히 상이한 약학적 활성제를 함유하는 별개의 성분 구역들, 및 상기도 약제, 예를 들어 충혈완화제, 예를 들어 페닐에프린 또는 슈도에페드린 또는 항히스타민제, 예를 들어 다이펜하이드라민 또는 세티리진을 함유하는 제2 성분 구역을 갖도록 구성될 수 있다. 유사하게, 정제는 제어식 방출 약제를 갖는 성분과 조합된 즉시 방출 약제를 갖는 조성물을 갖도록 제조될 수 있다. 대안적인 실시 형태에서, 정제는 또한 유사한 조성 및 기능성을 갖지만, 색상, 맛, 또는 텍스처와 같은 상이한 심미적 속성을 갖는 다수의 성분 구역들을 갖도록 구성될 수 있다.

일 실시 형태에서, 제2 구역은 제1 구역보다 더 높은 밀도를 갖는다. 일 실시 형태에서, 제2 구역의 밀도는 제1 구역의 밀도보다 10% 이상 더 크다. 일 실시 형태에서, 제2 구역은 로젠지이다. 제2 구역이 로젠지인 실시 형태에서, 그 구역(예를 들어, 그 구역을 생성하는 데 사용되는 분말 블렌드)은 적어도 하나의 비결정성 탄수화물 중합체를 함유한다. "비결정성 탄수화물 중합체"는 복수의 탄수화물 단량체를 가지며, 결정도가 20% 미만, 예를 들어, 10% 미만, 예를 들어, 5% 미만인 분자를 의미한다. 비결정성 탄수화물 중합체의 예에는 수소화된 전분 하이드로솔레이트, 폴리덱스트로스, 및 올리고당이 포함되지만 이로 제한되지 않는다. 올리고당의 예에는 프럭토-올리고당, 갈락토-올리고당, 말토-올리고당, 이눌린, 및 아이소말토-올리고당이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.

일 실시 형태에서, 구역들 사이의 계면은 정제의 주 면(major face)들 중 적어도 하나를 따른다. 일 실시 형태에서, 계면은 정제의 2개의 주 면을 따른다(예컨대, 계면은 정제를 통해 연장된다).

2개의 그러한 성분 구역을 갖는 정제가 도 1a에 도시된다. 이러한 예시에서, 정제(100)는 제1 주 면(107), 제2 주 면(108), 및 측벽(109)을 갖는다. 정제는 제1 구역(101) 및 인접한 제2 구역(102)으로 구성된다. 구역들을 분리시키는 계면(103)은 이러한 정제 구성에서는 직선이다. 제1 구역(101) 및 제2 구역(102)은, 계면(103)이 정제의 나머지와 구별될 수 없게 만들 유사한 외관을 가질 수 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 제1 구역(101) 및 제2 구역(102)은 상이한 색상, 상이한 텍스처, 및/또는 상이한 광학 특성, 예를 들어 불투명도 또는 투명도를 가져 시각적으로 눈에 띄는 계면(103)을 생성할 수 있다.

본 발명의 신규함은 정제의 다성분 구성에 있을 뿐만 아니라, 정제의 성분 구역들이 도 1a에 수직 배향으로 도시된 정제 측벽(104)에 평행한 계면을 갖는다는 사실에 있다. 압축 기반 정제 제조 기술에서, 이들 벽은 제조 공정 동안 정제를 성형하는 공동으로부터의 정제의 배출을 용이하게 하기 위해 직선형이고 평행하다. 정제는 직선 방식으로 성형 공동으로부터 미끄러져 나온다. 코르쉬 아메리카 인크.(Korsch America Inc.)(미국 매사추세츠주 사우스 이스톤) 및 페테 컴팩팅 아메리카(Fette Compacting America)(미국 뉴저지주 로커웨이)에 의해 제조된 기계 상에서 제조되는 이중-층 정제들과 같은, 기존 기술에 의해 제조되는 정제들은 다수의 구역을 가질 수 있지만, 이들은 다이 벽에 대체로 수직인 계면을 갖는 순차적 층층 구성을 필요로 한다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 다이 벽에 평행한, 2개 이상의 구역들 사이의 계면을 갖는 정제의 제조를 허용한다.

본 발명의 다른 신규한 태양은, 구역 계면이 고유의 시각적 또는 기능적 효과를 달성하도록 구성될 수 있는 직선형 기하학적 형상뿐만 아니라 곡선을 갖도록 제조될 수 있다는 것이다. 이는 도 1b에 도시되며, 여기서 제1 구역(112)과 제2 구역(113) 사이의 계면(114)은 파형의 곡선이다. 도 1c는 호 형상의 계면(115)을 갖는 정제를 도시한다. 도 1d는 블렌딩된 계면 구역(119)을 갖는 제1 구역(117) 및 제2 구역(118)을 갖는 정제를 도시한다. 이러한 실시 형태에서, 계면은 또렷한 선이 아니라, 오히려 고유의 심미감을 제공하는 뒤섞인 분말 제형의 구역이다. 도 1e는 추가의 변형을 나타내는데, 여기서 제1 구역(122)은 원형 계면(122)을 갖고서 제2 구역(121)에 의해 완전히 둘러싸여, 불스 아이(bulls eye) 기하학적 형상을 형성한다. 지금까지 기술된 정제들은 모두 2개의 구역을 갖지만, 3개 이상의 구역이 또한 사용될 수 있다. 도 1f는 제1 구역(124), 제2 구역(125), 및 제3 구역(126)을 갖는 딱 그러한 정제를 도시한다. 도 1g는 제1 구역(128)과 제2 구역(130)이 장벽 구역(barrier region)(129)으로 분리되는 3성분 정제를 도시한다. 이러한 정제 구성에 의해, 불상용성 또는 반응성 약물 제품들이 장벽 성분에 의해 서로 분리될 수 있다.

개시된 실시 형태들은 모두 하나의 약제를 다른 것과 구별하는 것을 돕는 정제 식별자로서 사용될 수 있는 고유의 정제 심미학을 제공한다. 정제가 보다 고유하고 독특할수록, 잘못된 약물을 실수로 섭취할 가능성이 더 적다.

다수-구역 정제를 위한 제조 방법

일 태양에서, 본 발명은 제1 구역과 제2 구역 사이의 계면이 정제의 주 면을 따르는 다수-구역 정제를 제조할 수 있는 기계를 특징으로 한다. 그러한 기계의 일 실시 형태가 도 2a 및 도 2b에 도시된다. 도 2a는 본 발명의 일 실시 형태의 평면도를 도시하고, 도 2b는 이러한 실시 형태의 3차원 도면을 도시한다. 다수-구역 정제 기계(200)는 4개의 주요 조립체, 즉 분말 도우징 스테이션(201), 회전식 테이블 조립체(204), 성형 스테이션(202), 및 정제 배출 스테이션(203)으로 구성된다.

분말 도우징 스테이션(201)은 다수의 분말 블렌드를 정확히 도우징하도록 설계된다. 그것은 분말 블렌드 베드(bed)(1)를 포함하는 제1 분말 블렌드 트레이(15) 및 분말 블렌드 베드(2)를 포함하는 제2 분말 블렌드 트레이(16)로 구성된다. 분말 블렌드들은, 각각, 공급 호퍼(27, 28)를 통해 제1 분말 블렌드 트레이(15) 및 제2 분말 블렌드 트레이(16) 내로 공급된다. 도우징 헤드 조립체(13)는 분말 블렌드 베드(1, 2) 위에뿐만 아니라 회전식 테이블 조립체(204) 위에 위치된다. 바람직한 실시 형태에서, 도우징 헤드 조립체(13)는 중심 허브(11)로부터 방사상으로 배열된 3개의 동일한 도우징 모듈(14)로 구성된다. 이러한 실시 형태에서, 회전식 도우징 헤드 조립체는 분말 블렌드 베드(1)로부터 소정 체적의 분말 블렌드를 획득하기 위해 먼저 분말 블렌드 베드(1) 위에 순차적으로 인덱싱한다. 그것은 이어서 분말 블렌드 베드(2)로부터 소정 체적의 분말 블렌드를 획득하기 위해 분말 블렌드 베드(2) 위에 인덱싱한다. 그것은 이어서 2개의 분말 블렌드 체적부(1b, 2b)를 (도 8a에 도시된 바와 같은) 다이얼 플레이트(22) 상의 다이 블록(19) 내로 배출하기 위해 인덱싱하는데, 이 다이얼 플레이트는 분말 도우징 스테이션(201), 성형 스테이션(202), 및 정제 배출 스테이션(203) 사이에서 인덱싱한다. 여기서는 2개의 분말 블렌드 체적부가 도시되지만, 3개 이상의 별개의 분말 블렌드 체적부의 도우징이 추가의 분말 블렌드 베드 및 선택적으로 추가의 도우징 헤드 조립체를 이용하여 수행될 수 있다.

일 실시 형태에서, 분말 블렌드 베드(1, 2)는 균일한 밀도를 유지하는 것을 돕기 위해 그리고 분말 베드의 치밀화를 방지하기 위해 플러핑된다(fluffed). 일 실시 형태에서, 분말 블렌드 트레이(15, 16)는 경사진 블렌딩 블레이드(24)가 정지된 상태로 유지되는 동안 회전하여, 분말 블렌드 베드(1, 2)가 상향으로 그리고 경사진 블렌딩 블레이드(24) 위로 이동하게 한다. 블렌딩 블레이드(24)의 후방 에지 위에서의 분말 블렌드의 후속 상승 및 낙하는 분말 입자들이 다시 분말 블렌드 베드로 자유 낙하할 때 분말 입자가 분리되게 하고 응집-해제시킨다. 블렌딩 블레이드(24)의 각도는 다양한 낙하 거리를 달성함으로써 원하는 플러핑 동작을 달성하도록 제어된다. 분말 블렌드 베드(1, 2)가 원형이기 때문에, 그리고 분말 블렌드 베드(1, 2) 상의 임의의 지점에서의 접선 속도가 그의 반경에 따라 변하기 때문에, 블레이드는 베드의 반경을 따른 속도 변화를 고려하기 위해 그의 접근을 따라 테이퍼 형성되는 기하학적 형상을 가질 수 있다. 분말 블렌드 베드의 반경을 따른 다양한 지점에서의 상승 거리 및 지속 기간을 제어하기 위해, 구불구불한 기하학적 형상이 또한 블렌딩 블레이드(24)에 포함될 수 있다. 다른 실시 형태(도시되지 않음)에서, 일련의 경사진 블렌딩 블레이드들이 베드에 수직인 배향으로 분말 블렌드 베드 내의 다양한 위치에 배치될 수 있다. 이들 블레이드는 분말 블렌드를 분말 블렌드 베드의 외경으로부터 내경으로 또는 그 역으로 이동시키기 위해 다양한 각도로 배열된다. 이러한 혼합 효과가 또한 방금 기술한 접선 속도 효과를 처리하는 데 있어서 유용하다. 다른 실시 형태에서, 분말 블렌드 베드(1, 2)는 정지된 상태로 유지되며, 제1 분말 블렌드 트레이(15, 16) 내의 회전 아암(도시되지 않음)이 분말 블렌드 베드(1, 2)를 혼합한다.

도 3a는 도우징 모듈(14)들 중 하나를 통한 단면을 도시한다. 이 도면에서, 도우징 모듈(14)은 도우징 시퀀스에서의 제1 단계를 시작할 준비가 된 제1 분말 블렌드 트레이(15) 위에 위치된다. 도우징 모듈(14)은 중공 관 형상을 갖는 복수의 도우징 노즐(3, 4)로 구성된다. 각각의 노즐 내에는, 노즐 공동(3a, 4a)의 원하는 도우징 체적을 설정하도록 조정가능한, 관 내에서의 그의 위치를 갖는 필터(7)가 있다. 각각의 노즐은 각각 유동 통로(5a, 6a)에 연결되며, 이는 각각 진공 관(23b, 23)을 통해 진공이 흡인되는 것을 허용한다. 보다 긴 도우징 노즐(4)이 매니폴드 플레이트(6)에 장착되고, 보다 짧은 도우징 노즐(3)이 매니폴드 플레이트(5)에 장착된다. 매니폴드 플레이트(5) 및 매니폴드 플레이트(6) 둘 모두는 직선형으로 이동가능하고, 샤프트(17) 및 샤프트(31) - 이들 둘 모두는 허브(11)에 부착된 지지체(25) 상에 장착됨 - 상의 베어링(18, 33)에 의해 각각 안내된다. 분할기 장착 플레이트(8)에 부착된 분할기 플레이트(32)가 도우징 노즐들을 분리시키고 있다.

도 3b는 방향 A로 하향 이동하여 분말 블렌드 베드(1) 내로 침투한 후의, 매니폴드 플레이트(5) 및 부착된 도우징 노즐(3)을 도시한다. 이 시점에서, 외부 밸브(도시되지 않음)를 통해 제어되는 진공원이 스위치 온되어, 진공 관(23b)을 통해 진공을 흡인한다. 분말 블렌드 베드(1)로부터의 분말 블렌드 체적부(1b)가 음압(negative pressure)에 의해 노즐 공동(3a) 내로 빨아들여진다. 필터(7)는 그러한 분말 블렌드가 노즐 공동(3a)을 지나 통과하는 것을 방지한다. 노즐 공동(3a) 내의, 분말 블렌드 체적부(1b)의 체적은 도우징 노즐(3) 내에서 필터(7)를 재위치시킴으로써 변경될 수 있다. 일단 도우징이 완료되면, 매니폴드 플레이트(5)가 도 4a에 도시된 바와 같이 방향 C로 시작 위치로 후퇴된다. 노즐 공동(3a)을 지나 연장되는 과량의 분말 블렌드(1b)의 벌브(bulb)는 그러한 음압에 의해 제위치에 유지된다. 분말 블렌드 체적부(1b)의 제거의 결과로서 분말 블렌드 베드(1) 내에 남겨진 빈 공간(1a)이 또한 도시된다. 이어서 (도 2b에 도시된 바와 같이) 제1 분말 블렌드 트레이(15)가 공급 호퍼(27)로부터 제1 분말 블렌드의 새로운 충전을 수용한다. 따라서, 베드는 각각의 충전 사이클이 완료된 후에 재생된다. 일반적으로, 이러한 재생은 도우징 헤드 조립체(14)(도 4b에 도시됨)가 그의 다음 위치에 인덱싱하는 동안 일어난다.

도 4b는 제1 분말 블렌드 트레이(15)로부터 제2 분말 블렌드 트레이(16) - 바람직한 실시 형태에서 상이한 조성(예컨대, 색상 및/또는 약학적 활성제)을 갖는 분말 블렌드 제형을 포함함 - 로 방향 B를 따라 이동하는 도우징 모듈(14)들 중 하나의 개략적 표현이다. 이것의 일 예는 제1 분말 블렌드 트레이(15)가 진통제를 함유하는 착색된 제형을 포함하고 제2 분말 블렌드 트레이(16)가 충혈 완화제를 함유하는 상이한 색상의 제형을 포함하는 경우일 수 있다.

도 4c는 도우징 헤드 조립체(14)가 분말 블렌드 트레이(15) 위의 그의 위치로부터 분말 블렌드 트레이(16)로 이동하는 동안의, 노즐(3)로부터의 과량의 분말 블렌드 체적부(1b)의 제거를 도시한다. 스크레이퍼 바아 조립체(scraper bar assembly)(40)가 도우징 헤드 조립체의 경로 내에 위치된다. 도우징 헤드 조립체(14)가 스크레이퍼 바아 조립체(40)를 가로질러 방향 B로 수평으로 이동함에 따라, 적절한 높이에 유지되어 있는 스크레이퍼 블레이드(40a)가 분말 블렌드 체적부(1b)로부터 과량의 분말 블렌드 체적부(1c)를 분리시킨다. 과량의 분말 블렌드 체적부(1b)가 강제로 노즐 공동(3a) 내로 밀어내지는 것을 방지하기 위해, 스크레이퍼 블레이드(40a)의 전방 에지는 예리하고 스크레이퍼 블레이드(40a)의 상부 면은 노즐(3)의 면에 평행하게 그리고 평평하게 유지된다. 과량의 분말 블렌드 체적부(1c)는 그것이 노즐(3)의 면으로부터 멀어지는 방향으로 떨어지는 것으로 도시된다. 과량의 분말 블렌드는 용기(도시되지 않음) 내에 수집된다.

도 5a는 분말 블렌드 베드(2)로부터의 분말 블렌드로 도우징 노즐(4)을 충전하는 시퀀스를 시작할 준비가 된, 회전식 정제 트레이(16) 위에 위치된 도우징 모듈(14)을 도시한다. 도우징 노즐(3)은 도 4a에 도시된 이전의 충전 단계로부터의 분말 블렌드(1b)로 가득찬 것으로 도시된다. 도 5b는 방향 A로 하향 이동하여 분말 블렌드 베드(2) 내로 침투한 후의 매니폴드 플레이트(6) 및 그에 부착된 도우징 노즐(4)을 도시한다. 외부 밸브(도시되지 않음)를 통해 제어되는 진공원이 스위치 온되고 진공 관(23)을 통해 진공을 흡인한다. 분말 블렌드 베드(2)로부터의 분말 블렌드가 음압에 의해 노즐 공동(4a) 내로 빨아들여진다. 필터(7)는 분말 블렌드(2b)가 노즐 공동(4a)을 지나 통과하는 것을 방지한다. 이러한 실시 형태에서, 노즐 공동(4a)에 대한 충전 체적은 노즐 공동(3a)에 대해 동일하도록 도시되지만, 그 체적은 도 1c에 도시된 정제와 같은 상이한 체적의 구역들을 갖는 정제를 제조하기 위해 상이할 수 있다. 이러한 노즐 공동(4a)의 도우징이 완료되면, 매니폴드 플레이트(6)가 도 6a에 도시된 바와 같이 방향 C로 시작 위치로 후퇴된다. 충전 작업에 의해 분말 블렌드 베드(2) 내에 남겨진 빈 공간(2a)이 또한 도시된다.

도 6b는 제2 분말 블렌드 트레이(16)로부터 다이 블록(19) 위의 위치로 이동하는 도우징 모듈(14)들 중 하나의 개략적 표현이다. 도우징 모듈(14)이 이동함에 따라, 제2 스크레이퍼 바아 조립체(40)가 상기에 논의된 바와 같이 분말 블렌드 체적부(2b)로부터 과량의 분말 블렌드 체적부를 분리시킨다. 다이 블록(19)은 (도 2b에 도시된 바와 같이) 회전식 테이블 조립체(204)의 일부인 다이얼 플레이트(22)에 장착된다. 다이얼 플레이트(22)는 (도 2b에 도시된 바와 같은) 도우징 헤드 조립체(13)와 동기화되어, 인덱싱 운동 후에, 도우징 모듈(14)은 도 7a에 단면으로 도시된 바와 같이 성형 공동(19a) 위에 위치된다. 각각의 성형 공동(19a)은 내부 벽(31), 및 (성형 공구(20)가 성형 공동(19a)에 진입하기 위한) 제2 개구(33), 및 (도 10에 도시된 바와 같은 상부 성형 공구(321)가 성형 공동(19a)에 진입하기 위한) 제1 개구(34)를 갖는다. 이러한 예시에 도시된 바와 같이, 노즐 공동(3a, 4a)(도 3a에 비어있는 상태로 도시됨)은 이제 분말 블렌드 체적부(1b, 2b)로 각각 충전된다. 하부 성형 공구(20)는 다이 블록(19)의 바닥에 있는 제2 개구(33)를 통해 삽입되었다. 성형 공구(20)는 하부 공구 홀더 블록(10) 내에 수용된다. 도 7b는 다이 블록(19)의 일부분, 성형 공구(20), 및 분할기 플레이트(32)에 의해 분리된 도우징 노즐(3, 4)의 일부분의 3차원 도면을 도시한다.

도 7c에 도시된 바와 같이, 성형 공동(19a)을 충전하는 시퀀스에서의 제1 단계는 성형 공동(19a) 내로의 분할기 플레이트(32)의 삽입을 수반한다. 이는 이동가능한 분할기(32)가 성형 공동(19a) 내에 위치되도록 분할기 장착 플레이트(8)를 방향 A로 이동시킴으로써 성취된다. 이 예시에 도시된 바와 같이, 이동가능한 분할기(32)는 성형 공동(19a) 내에 장벽을 생성함으로써, 성형 공동(19a)을 2개의 다이 챔버, 즉 다이 블록 챔버(19b, 19c)로 분리시킨다. 이동가능한 분할기(32)는 스테인레스강, 델린(Delrin)(등록상표), 나일론, 또는 테플론(등록상표)과 같은 임의의 적합한 강성 재료로 구성된다. 이동가능한 분할기는 다이 공동 및 하부 성형 공구에 맞추어 윤곽 형성되는 기하학적 형상을 갖는다(예컨대, 0.002 인치 내지 0.062 인치의 여유(clearance)와 같은, 용이한 삽입 및 추출을 허용하도록 다이 공동의 직경보다 약간 작은 폭).

도 8a는 작업의 충전 시퀀스를 도시한다. 이러한 시퀀스에서, 도우징 노즐(3, 4)은 비워진 상태로 도시되며, 이때 분말 블렌드(1b, 2b)는 이제 각각 (도 7c에 비어있는 상태로 앞서 도시된 바와 같은) 다이 블록 챔버(19b, 19c) 내에서, 이동가능한 분할기(32)의 어느 하나의 측에 머무른다. 노즐로부터의 분말 블렌드의 완전하고 완벽한 배출을 달성하기 위해, 외부 밸브가 진공원으로부터 압력원으로 스위칭되어, 진공 관(23, 23b)을 통해 양의 공기 압력을 보낸다. 이러한 양의 공기 압력은 필터(7)를 통과하고, 분말 블렌드 체적부(1b, 2b)를 다이 블록 챔버(19b, 19c) 내로 각각 송풍한다. 공기 압력은 또한 소형 미립자들의 필터(7)를 퍼지하는 역할을 하여, 이들이 다음의 도우징 시퀀스를 반복할 준비가 되게 한다. 퍼지 단계 후에, 이동가능한 분할기(32)는 도 8b에 도시된 바와 같이 분할기 장착 플레이트(8)를 그의 홈 위치로 방향 C로 상향 이동시킴으로써 성형 공동(19a)으로부터 인출된다. 도 8b에 도시된 바와 같이, 이동가능한 분할기는 충전 작업 동안 분말 블렌드 체적부(1b, 2b) 사이에 계면선을 생성하였다.

2개의 분말 제형이 동시에 침착된다는 사실은 기존의 순차적 층층 압축 방법에 비한 본 발명의 주요한 구별되는 특징이며, 그것은 상당한 이점들을 제공한다. 둘 모두의 성분이 동시에 도우징된다는 사실은 제조 장치를 크게 단순화시키며, 그것은 주어진 양의 장비 공구로부터의 보다 높은 정제 산출량을 제공할 수 있다.

본 발명의 상기 실시 형태에서, 노즐을 진공 충전하는 공정이 이용된다. 이러한 충전 방법은, 그것이 유동성이 불량한 분말 제형의 매우 정확한 충전을 허용하는 점에서 유리하다. 불량한 유동성 및/또는 고 다공성의 제형은 종종 구강내 붕해 정제를 제조하기 위해 요구된다. 이들 정제는 종종 입 안에서의 붕해를 돕기 위해 매우 연질이고 침식가능한 구성을 갖는다. 이들 속성을 요구하지 않는 그리고/또한 보다 치밀하고 압밀된 제형으로부터 구성된 정제 형태의 경우, 진공 충전 방법은 선택적으로 분말 블렌드 베드를 단순히 탬핑(tamping)하는 것으로 대체될 수 있다. 그러한 실시 형태에서는, 진공원 및 필터가 제거된다. 도우징 관이 분말 블렌드 베드 내로 삽입되고, 삽입 및 후속 압밀의 힘은 분말 블렌드가 마찰력에 의해 노즐 공동의 내부에 달라붙게 만든다. 그러한 실시 형태에서, 이젝터 핀(ejector pin)(도시되지 않음)이 필터를 대체하여, 각각의 도우징 노즐 내의 분말 블렌드의 체적을 제어하기 위해 도우징 노즐(3, 4)에 동일 위치에 머무를 수 있다. 그러한 이젝터 핀은 노즐 공동으로부터 분말 블렌드를 비워내기 위해 적절한 시간에 이젝터 핀을 하향으로 이동시키는 플레이트에 부착될 수 있다.

도 9는 방향 B로 성형 스테이션(202)으로 인덱싱 방식으로 회전하는, 이제 분말 블렌드로 충전된 다이 블록(19)을 도시한다. 도 10은 성형 스테이션(202)을 통한 단면을 도시한다. 성형 스테이션(202)은 프레스 프레임(339), 이동 플래튼(343), 이동 플래튼(342), 동력 실린더(345), 동력 실린더(344), 및 상부 공구 홀더(311) 내에 수용된 상부 성형 공구(321)로 구성된다. 일 실시 형태에서, 분말 블렌드 체적부(1b, 2b)는 동력 실린더(345, 344)를 사용하여 성형 공구(20, 321)에 힘을 인가함으로써 함께 형상화된다. 성형 공구들이 서로 더 근접하게 이동함에 따라(상부 성형 공구(321)는 방향 A로 이동하고 하부 성형 공구(20)는 방향 C로 이동함), 분말 블렌드 체적부(1b, 2b)는 도 11에 도시된 바와 같은 정제(350)의 형태로 형상화된다.

일 실시 형태에서, 고주파 에너지가 분말 블렌드(1b, 2b)에 열 에너지를 가하여 소결된 정제(350)를 생성하는 데 사용된다. 그러한 실시 형태에서, RF 발생기(12)가 도 9 및 도 10에 상징적으로 도시된다. 일 실시 형태에서, RF 발생기(12)의 구성은 자려 발진기 시스템(free running oscillator system)이다. 그러한 시스템은 전형적으로 출력 진공관(예를 들어, 3극 진공관)과, 캐소드 및 플레이트(애노드)에 걸쳐 접속되는 DC 전압원(예를 들어, 1000 내지 8000 볼트)으로 구성된다. 탱크 회로(tank circuit)가 제어 격자 및 전극에 정현파 신호를 부과하여, 필요한 주파수(전형적으로 13.56 MHZ 또는 27.12 MHZ) 및 고전압계를 생성하는 데 종종 사용된다. 그러한 RF 발생기의 일 예는 코스모스(COSMOS) 모델 C10X16G4(미국 뉴욕주 파밍데일 소재의 코스모스 일렉트로닉 머신 코포레이션(Cosmos Electronic Machine Corporation))이다. 다른 실시 형태에서, RF 에너지는 임피던스 정합 네트워크에 의해 전극 및 부하에 결합된 출력 증폭기에 고주파 신호를 공급하는 파형 발생기로 구성되는 50 옴 시스템에 의해 제공될 수 있다.

도 10에, 이동가능한 전극 플레이트(340) 및 이동가능한 전극 플레이트(341)가 이동 플래튼(342, 343)에 각각 장착되어 도시된다. 프레스는 도 10에 그의 개방 위치에 있는 상태로 도시된다. 이동 플래튼(343, 342) 및 이들의 각자의 부착된 이동가능한 전극 플레이트(341, 340)의 직선형 이동은, 공기 실린더 또는 서보 모터와 같은 장치일 수 있는 동력 실린더(345, 344)에 의해 각각 생성된다. 이동 플래튼(343, 342)은, 각각, 이동가능한 전극 플레이트(341, 340)로부터 전기적으로 격리된다. RF 발생기(12)가 와이어(380, 381)를 통해 이동가능한 전극 플레이트(341, 340)에 각각 연결된다. 방향 A로 이동가능한, 이동가능한 전극 조립체(390)가 그의 상향 위치에 있는 상태로 도시되고, 방향 C로 이동가능한, 이동가능한 전극 조립체(370)가 그의 하향 위치에 있는 상태로 도시된다. 상부 성형 공구(321) 및 리테이너 플레이트(311)가 이동가능한 전극 플레이트(341)에 부착되며, 그 결과, 그것과 함께 상하로 이동한다. 분말 블렌드 체적부(1b, 2b)가 다이 블록(19) 내에 있다.

도 11은 동일한 RF 스테이션을 통한 단면도이지만, 이동가능한 전극 플레이트(341, 340)가 폐쇄 위치에 있어서(각각, 방향 A 및 방향 C로 이동했음), 성형 공구(321, 20)를 서로를 향해 가압하여 분말 블렌드 체적부(1b, 2b)를 형상화할 뿐만 아니라 그에 RF 에너지를 인가하는 것을 도시한다. 이러한 RF 에너지는 분말 블렌드 체적부(1b, 2b)를 가열하여 고형 정제(350)를 생성한다. RF 성형 사이클이 완료된 후에, 이동가능한 전극 조립체(390, 370)는 다시 그들의 시작 위치로 이동한다.

도 12a에 도시된 대안적인 실시 형태에서, 성형 공구들은 국소 가열 효과를 달성하도록 구성될 수 있고, 또한 공구들에 걸쳐 발생되는 전계를 형상화하도록 구성될 수 있다. RF 발생기(12)가 이동가능한 전극 플레이트(460, 461)에 연결된다. 성형 공구(421, 420)는 전기 전도성 재료로 구성되며, 이들은 각각 전기 및 RF 에너지 절연성 재료(예를 들어, 세라믹, 테플론(등록상표), 폴리에틸렌, 또는 고밀도 폴리에틸렌)로 제조된 부착물(440, 430)을 갖는다. 다이 블록(19)이 또한 전기 및 RF 에너지 절연성 재료로 구성된다. 이러한 구성은 성형 공구(421, 420)의 전도성 부분들 사이에 보다 큰 거리가 존재하여 전계를 약화시키는, 성형 공구 상의 구역들을 생성한다. 이러한 기하학적 형상은 영역(410) 내의 분말 블렌드를 덜 가열하여 정제를 제조할 것인데, 그 이유는 전계가 성형 공구(421, 420)의 전도성 부분들 사이의 보다 큰 거리로 인해 더 약하기 때문이다. 분말 블렌드의 영역(400)은 보다 큰 가열 효과를 받는데, 그 이유는 성형 공구(421, 420)의 전도성 부분들이 서로 더 근접함으로써, 이들 사이의 전계를 보다 크게 만들기 때문이다. 이러한 구성은 정제가 상이한 경도 및/또는 텍스처의 구역들을 갖도록 형성되는 것을 허용한다.

일단 정제가 형성되면, 제조 공정에서의 최종 단계는 정제 배출 스테이션(203)을 사용하여 다이 블록(19)으로부터 정제를 배출하는 것이다. 도 12b는 정제 배출 스테이션(203)으로 인덱싱한 후의, 형성된 정제(350)를 갖는 다이 블록(19)을 도시한다. 도 12c에 도시된 바와 같이, 이젝터 핀(500)이 방향 A로 하향 이동하여 완성된 정제(350)를 다이 블록(19)으로부터 패키지 용기(501)(예컨대, 블리스터 패키지(blister package)) 내로 배출시킨다. 패키지 내로의 정제의 이러한 직접적인 배치는 공급기와 같은 전형적인 수단을 사용하는 동안에 또는 정제를 이송 드럼 내로 쏟아 버리는 것에 의해 발생할 수 있는 파손을 방지하는 것을 돕는다.

정제의 구역들 사이의 계면

도 7b에서, 이러한 실시 형태에서의 분할기 플레이트(32)는 직선의 선형 기하학적 형상을 가지며, 성형 공동(19a)의 원통형 체적부의 중심에 위치된다. 이러한 구성에서, 도 1a에 도시된 바와 같은 정제(100)와 같은 정제가 제조 작업으로부터 제조될 수 있으며, 여기서 제1 구역(101)과 제2 구역(102) 사이의 계면(103)은 정제의 주 면의 직경을 따른다. 그러나, 분할기 플레이트는 비-직선인, 예를 들어 경사진, 만곡된, 또는 파형 형상인 다른 기하학적 형상을 가질 수 있다. 파형 형상의 분할기 플레이트에 의해 제조되는 정제가 도 1b에 도시된다. 파형 형상은 이에 따라 제1 구역(112)과 제2 구역(113) 사이에 곡선 계면(114)을 형성한다. 도 13a는 도 1b의 정제와 유사한 정제를 제조하는 데 사용될 수 있는 파형 분할기 플레이트(600)를 예시하는 도면이다. 도 13b는 만곡된 계면(115)을 갖는 도 1c의 정제와 유사한 정제를 제조하는 데 사용될 수 있는 호-형상의 분할기 플레이트(610)를 도시한다.

분할기 플레이트는 충전 작업 동안 분말 블렌드들 사이에 장벽을 생성하는 기능을 한다. 2개의 분말 블렌드의 뒤섞임을 방지함으로써, 또렷한 계면이 생성된다. 일 실시 형태에서, 도 1d에 도시된 바와 같이, 보다 블렌딩된 계면이 요구될 수 있다. 도 1d의 정제 내에 도시된 블렌딩된 계면(119)을 생성하기 위해, 일 실시 형태에서, 분할기 플레이트가 사용되지 않는다. 그렇기 때문에, 도우징 노즐들이 분할기 플레이트 없이 분말 블렌드를 함께 동시에 침착시키면, 2개의 분말 블렌드가 다이 공동 내에서 뒤섞인다. 분말 블렌드를 다이 공동 내로 송풍시키기 위해 도우징 노즐 작동의 일 실시 형태에서 공기 압력이 사용될 수 있기 때문에, 노즐이 또한 구역들의 뒤섞임을 향상시키기 위해 소용돌이 또는 난류 효과를 얻도록 구성될 수 있다. 도 13c는 분할기 플레이트(620)가 제조 시퀀스에 사용되는 추가의 설계 변형을 도시한다. 그것은 세그먼트들로 분할되었으며, 여기서 또렷한 계면 및 블렌딩된 계면의 엇갈린 구역들을 갖는 정제를 생성하는 개구들이 존재한다. 이러한 경우에, 생성되는 정제는 2개의 개별 성분들 사이의 또렷한-블렌딩된-또렷한-블렌딩된-또렷한 계면 구역을 가질 것이다.

도 1e에 도시된 불스 아이 정제 기하학적 형상을 생성하기 위해, 도 14a에 도시된 바와 같은 도우징 노즐 구성이 사용될 수 있다. 도 14a의 등각도에 도시된 바와 같이, 도우징 노즐은 동심 삽통식 관(concentric telescoping tube)들로 구성된다. 도 14b는 동심 도우징 노즐들을 통한 단면도이다. 이러한 실시 형태에서, 외측 도우징 노즐(630)은 외측 관(630a) 및 내측 관(630b)으로 구성되고, 이동가능하며, 또한 독립적으로 이동가능한 내측 도우징 노즐(631)과는 독립적이다. 이러한 실시 형태에서, 도 14b 내지 도 14d에 도시된 바와 같이, 외측 도우징 노즐(630)은 방향 A 및 방향 C로 이동가능하여 제1 분말 블렌드 트레이(15) 내의 분말 블렌드 베드(1)로부터 분말 블렌드 체적부(1b)를 얻어, 빈 공간(1a)을 남긴다. 도 14e 내지 도14g에 도시된 바와 같이, 내측 도우징 노즐(631)이 또한 방향 A 및 방향 C로 이동가능하여 제1 분말 블렌드 트레이(16) 내의 분말 블렌드 베드(2)로부터 분말 블렌드(2b)를 얻어, 빈 공간(2a)을 남긴다. 분말 블렌드 체적부(1b, 2b)의 양은 필터(637)의 배치에 좌우된다. 도 14h 내지 도 14j에 도시된 바와 같이, 원하는 불스 아이 분말 블렌드 분포를 달성하도록 분말 블렌드 체적부(1b, 2b)를 다이 블록(19) 내의 다이 공동(19a) 내로 동시에 침착시키기 위해 내측 노즐(631) 및 외측 노즐(630) 둘 모두가 방향 A 및 방향 C로 이동가능하다.

일 실시 형태에서, 유동성 분말 블렌드의 부가 전에 윤활제가 성형 공동에 부가된다. 이러한 윤활제는 액체 또는 고체일 수 있다. 적합한 윤활제에는 고체 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 전분, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 및 스테아르산; 또는 액체 윤활제, 예를 들어 시메티콘, 레시틴, 식물유, 올리브유, 또는 광유(이로 제한되지 않음)가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 소정의 실시 형태에서, 윤활제는 정제의 중량을 기준으로 한 백분율로 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 0.5% 미만으로 부가된다. 소정의 실시 형태에서, 소수성 윤활제의 존재는 불리하게도 정제의 붕해 또는 용해 특성을 손상시킬 수 있다. 일 실시 형태에서, 정제에는 소수성 윤활제가 실질적으로 없다. 소수성 윤활제의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 알루미늄 스테아레이트가 포함된다.

단일 구역 정제의 제조 방법

일 태양에서, 본 발명은 단일 구역 정제를 제조할 수 있는 기계를 특징으로 한다. 그러한 단일-구역 정제 기계(1500)의 일 실시 형태가 도 15a 및 도 15b에 도시되는데, 이는 도 2a 및 도 2b에 상기에 도시된 다수-구역 정제 기계(200)와 유사하다. 도 15a는 이러한 실시 형태의 평면도를 도시하고, 도 15b는 이러한 실시 형태의 3차원 도면을 도시한다. 도 15a 및 도 15b의 기계는, 분말 블렌드 도우징 스테이션(701)이 단일 분말 블렌드만을 정확히 도우징하도록 설계되는 점에서, 도 2a 및 도 2b의 것과는 상이하다. 바람직한 실시 형태에서, 도우징 헤드 조립체(701)는 중심 허브(711)로부터 방사상으로 배열된 2개의 동일한 도우징 모듈(714)로 구성된다. 이러한 실시 형태에서, 회전식 도우징 헤드 조립체는 분말 블렌드 베드(1)로부터 소정 체적의 분말 블렌드를 획득하기 위해 먼저 분말 블렌드 베드(1) 위에 순차적으로 인덱싱한다.

도 16a는 도우징 모듈(714)들 중 하나를 통한 단면을 도시한다. 이 도면에서, 도우징 모듈(714)은 도우징 시퀀스에서의 제1 단계를 시작할 준비가 된 제1 분말 블렌드 트레이(15) 위에 위치된다. 도우징 모듈(714)은 중공 관 형상을 갖는 복수의 도우징 노즐(703)로 구성된다. 각각의 노즐 내에는, 노즐 공동(703a)의 원하는 도우징 체적을 설정하도록 조정가능한, 관 내에서의 그의 위치를 갖는 필터(707)가 있다. 각각의 노즐은 유동 통로(706a)에 연결되며, 이는 진공 관(723)을 통해 진공이 흡인되는 것을 허용한다. 도우징 노즐(703)은 매니폴드 플레이트(706)에 장착되는데, 이는 직선형으로 이동가능하고, 샤프트(717) 및 샤프트(731) 상의 베어링(718)에 의해 안내된다.

도 16b는 방향 A로 하향 이동하여 분말 블렌드 베드(1) 내로 침투한 후의, 매니폴드 플레이트(706) 및 부착된 도우징 노즐(703)을 도시한다. 이 시점에서, 외부 밸브(도시되지 않음)를 통해 제어되는 진공원이 스위치 온되어, 진공 관(723)을 통해 진공을 흡인한다. 분말 블렌드 베드(1)로부터의 분말 블렌드가 노즐 공동(703a) 내로 빨아들여진다. 필터(707)는 그러한 분말 블렌드가 노즐 공동(703a)을 지나 통과하는 것을 방지한다. 노즐 공동(703a) 내의 분말 블렌드의 체적은 도우징 노즐(703) 내에서 필터(707)를 재위치시킴으로써 변경될 수 있다. 일단 도우징이 완료되면, 매니폴드 플레이트(706)가 도 17a에 도시된 바와 같이 방향 C로 시작 위치로 후퇴된다. 충전 작업의 결과로서 분말 블렌드 베드(1) 내에 남겨진 빈 공간(1a)이 또한 도시된다. 도17a에 도시된 바와 같이, 노즐 공동(703a)은 이제 분말 블렌드 체적부(701b)로 충전된다.

도 17b는 제1 분말 트레이(15)로부터 다이 블록(19) 위의 위치로 이동하는 도우징 모듈(714)들 중 하나의 개략적 표현이다. 다이 블록(19)은 회전식 테이블 조립체(204)의 일부인 다이얼 플레이트(22)에 장착된다. 다이얼 플레이트(22)는 (도 15b에 도시된 바와 같은) 도우징 헤드 조립체(701)와 동기화되어, 인덱싱 운동 후에, 도우징 모듈(714)은 도 18a에 단면으로 도시된 바와 같이 성형 공동(19a) 위에 위치된다. 이러한 예시에 도시된 바와 같이, 노즐 공동(703a)(도 16a에 비어있는 상태로 도시됨)은 이제 분말 체적부(701b)로 충전된다. 하부 성형 공구(20)가 이어서 다이 블록(19)의 바닥을 통해 삽입된다. 성형 공구(20)는 공구 홀더 블록(10) 내에 수용된다.

도 18b는 작업의 충전 시퀀스를 도시한다. 여기서, 도우징 노즐(3)은 비워진 상태로 도시되며, 이때 분말 블렌드 체적부(701b)는 이제 다이 블록(19) 내에 머무른다. 노즐로부터의 분말 블렌드의 완전하고 완벽한 배출을 달성하기 위해, 외부 밸브가 진공원으로부터 압력원으로 스위칭되어, 진공 관(723)을 통해 공기 압력을 보낸다. 이러한 공기 압력은 필터(707)를 통과하고 분말 블렌드 체적부(701b)를 다이 블록(19) 내로 송풍한다.

도 19 및 도 20은 성형 스테이션(202)(상기에 논의됨)으로 인덱싱 방식으로 회전하는, 이제 분말 블렌드로 충전된, 다이 블록(19)을 도시한다. 성형 공구들이 방향 A 및 방향 C를 따라 서로 더 근접하게 이동함에 따라, 분말 블렌드 체적부(1b)가 (도 21에 도시된 바와 같이) 정제(750)의 형태로 형상화된다.

일단 정제가 형성되면, 제조 공정에서의 최종 단계는 정제 배출 스테이션(203)(상기에 논의됨)을 사용하여 다이 블록(19)으로부터 정제를 배출하는 것이다. 도 22a는 정제 배출 스테이션(203)으로 인덱싱한 후의, 형성된 정제(750)를 갖는 다이 블록(19)을 도시한다. 도 22에 도시된 바와 같이, 이젝터 핀(500)이 방향 A로 하향 이동하여 완성된 정제(750)를 다이 블록(19)으로부터 패키지 용기(501)(예컨대, 블리스터 패키지) 내로 배출시킨다. 패키지 내로의 정제의 이러한 직접적인 배치는 공급기와 같은 전형적인 수단을 사용하는 동안에 또는 정제를 이송 드럼 내로 쏟아 버리는 것에 의해 발생할 수 있는 파손을 방지하는 것을 돕는다.

정제 형상물을 고주파 가열하여 정제를 형성

일 실시 형태에서, 고주파 가열이 정제의 제조에 이용된다. 고주파 가열은 일반적으로 약 1 ㎒ 내지 약 100 ㎒ 주파수의 전자기장에 의한 가열을 말한다. 본 발명의 일 실시 형태에서, RF-에너지는 약 1 ㎒ 내지 약 100 ㎒(예를 들어 약 5 ㎒ 내지 50 ㎒, 예를 들어 약 10 ㎒ 내지 약 30 ㎒)의 주파수 범위 내이다. RF-에너지는 분말 블렌드(들)에 에너지를 부여하는 데(예를 들어, 가열하는 데) 사용된다. 분말 블렌드에 대한 임의의 압밀의 정도, 분말 블렌드 내의 재료의 유형 및 양, 및 사용되는 RF 에너지의 양은, 예를 들어 구강내 붕해 정제가 제조되든지, 연질의 저작성 정제가 제조되든지, 검 또는 로젠지가 제조되든지 간에, 정제의 경도 및/또는 유형을 결정할 수 있다.

RF 에너지 발생기는 당업계에 잘 알려져 있다. 적합한 RF 발생기의 예는 코스모스 모델 C10X16G4(미국 뉴욕주 파밍데일 소재의 코스모스 일렉트로닉 머신 코포레이션)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

일 실시 형태에서, 상부 성형 공구 및 하부 성형 공구는 RF 에너지가 통과해 정제 형상물로 전달되게 하는 전극으로서 역할을 한다(예를 들어, 이들은 RF 에너지원과 작동가능하게 연결된다). 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 RF 전극(예를 들어, 성형 공구)과 정제 형상물 사이에 직접 접촉이 존재한다. 다른 실시 형태에서, RF 전극(예를 들어, 성형 공구들) 중 임의의 것과 정제 형상물 사이에 접촉이 존재하지 않는다. 일 실시 형태에서, RF 전극은 RF 에너지가 부가될 때 정제 형상물의 표면과 직접 접촉한다. 다른 실시 형태에서, RF 전극은 RF 에너지의 부가 동안에 접촉하지 않는다(예를 들어, 정제 형상물의 표면으로부터 약 1 mm 내지 약 1 cm 이격됨).

일 실시 형태에서, RF 에너지는 정제 형상물이 성형 중인 동안에 전달된다. 일 실시 형태에서, RF 에너지는 정제 형상물이 성형되자마자 전달된다. 일 실시 형태에서, RF 에너지는 정제 형상물이 다이로부터 제거된 후에 전달된다.

일 실시 형태에서, RF 에너지는 정제 형상물 내의 분말 블렌드의 실질적으로 전부(예를 들어, 90% 이상, 예를 들어 95% 이상, 예를 들어 전부)를 결합시키기에 충분한 시간 동안 인가된다. 일 실시 형태에서, RF 에너지는 정제 형상물 내의 분말 블렌드의 일부(예를 들어, 75% 미만, 예를 들어 50% 미만, 예를 들어 25% 미만)만을 결합시키기에 충분한 시간 동안, 예를 들어 정제 형상물의 일부분, 예를 들어 정제 형상물의 외측에 대해서만 인가된다.

본 발명의 대안적인 실시 형태에서, 성형 공구들은 국소 가열 효과를 달성하도록 구성될 수 있고, 또한 성형 공구들에 걸쳐 발생되는 전계를 형성화하도록 구성될 수 있다. 그러한 성형 공구의 예가 미국 특허 출원 제2011/0068511호의 도 11 내지 도 14에 도시된다.

일 실시 형태에서, 점착(sticking)을 감소시키는 것을 돕기 위해, 정제는 성형 공동 내에서 냉각되어 정제를 냉각하고/하거나 고형화한다. 냉각은 수동 냉각(예를 들어, 실온에서) 또는 능동 냉각(예를 들어, 냉각제 재순환 냉각)일 수 있다. 냉각제 재순환 냉각이 사용되는 경우, 냉각제는 선택적으로 성형 공구(예를 들어, 펀치 또는 펀치 플래튼) 및/또는 다이 또는 다이 블록 내부의 채널을 통해 순환할 수 있다. 일 실시 형태에서, 공정은 복수의 정제의 동시 성형을 위해 다수의 다이 공동을 갖는 다이 블록 및 다수의 상부 펀치 및 하부 펀치를 갖는 상부 펀치 플래튼 및 하부 펀치 플래튼을 사용하며, 여기서 플래튼들은 능동적으로 냉각된다.

일 실시 형태에서, 후에 RF 에너지로 가열되는 정제 형상물을 형성하는 단일의 분말 블렌드가 존재한다. 다른 실시 형태에서, 정제는 적어도 두 가지의 상이한 분말 블렌드로 형성되는데, 적어도 하나의 분말 블렌드는 RF-경화성이고 적어도 하나의 제형은 RF-경화성이 아니다. RF 에너지로 경화될 때, 그러한 정제 형상물은 둘 이상의 다르게 경화된 구역을 발생시킨다. 일 실시 형태에서, 정제 형상물의 외측 영역은 경화되는 한편, 정제 형상물의 중앙부는 경화되지 않는다. RF 가열의 초점 및 RF 전극의 형상을 조절함으로써, 정제 형상물로 전달되는 열은 완성된 정제 상에 맞춤화된 더 연질의 또는 더 경질의 영역을 생성하도록 집중될 수 있다.

일 실시 형태에서, RF 에너지는 적외선, 유도, 또는 대류 가열을 포함하지만 이로 제한되지 않는 제2 열원과 조합된다. 일 실시 형태에서, 제2 열원의 부가는 부차적인 비 RF-용융성 결합제가 분말 블렌드 내에 존재하는 경우에 특히 유용하다.

정제 형상물을 마이크로파 가열하여 정제를 형성

일 실시 형태에서, 용량형(예를 들어, 정제)을 제조하기 위해 고주파 에너지 대신에 마이크로파 에너지가 사용된다. 마이크로파 가열은 일반적으로 약 100 ㎒ 내지 약 300 ㎓ 주파수의 전자기장에 의한 가열을 말한다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 마이크로파 에너지는 약 500 ㎒ 내지 약 100 ㎓(예를 들어, 약 1 ㎓ 내지 50 ㎓, 예를 들어 약 1 ㎓ 내지 약 10 ㎓)의 주파수 범위 내이다. 마이크로파 에너지는 분말 블렌드를 가열하는 데 사용된다. 그러한 실시 형태에서, 마이크로파 에너지원 및 마이크로파 전극이 용량형을 제조하는 데 사용되는 기계에 사용된다.

정제 형상물 내의 삽입체

일 실시 형태에서, RF 에너지가 전달되기 전에 삽입체가 정제 형상물 내로 포함된다. 예는 액체 조성물로 충전된 고형의 압축된 형태 또는 비드(bead)를 포함한다. 삽입체의 그러한 포함은 도 3a 내지 도 3g에 도시되어 있다.

일 실시 형태에서, 약학적 활성제는 액체 충전되거나 반-고체 충전된 젤 비드의 형태이다. 젤 비드(들)는 분말 블렌드의 일부로서 부가된다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 정제는 강한 압밀 단계를 사용하지 않는 부가된 이점을 가지며, 이는 변형가능한, 액체 또는 반고체 충전된 입자들 또는 비드들의 사용을 허용하는데, 그 이유는 그들이 감소된 압력의 압밀 단계 후에 파열되지 않을 것이기 때문이다. 이들 비드 벽은 젤화 물질, 예를 들어 젤라틴; 젤란 검; 잔탄 검; 한천; 로커스트 빈 검; 카라기난; 중합체 또는 다당류, 예를 들어 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 풀루란(이로 제한되지 않음); 폴리에틸렌 옥사이드; 및 전분을 포함할 수 있다. 비드 벽은 가소제, 예를 들어 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트라이아세틴, 트라이에틸 시트레이트 및 트라이부틸 시트레이트를 추가로 포함할 수 있다. 약학적 활성제는 충전제 물질, 예를 들어 고 프럭토스 콘 시럽, 당, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜(이로 제한되지 않음), 또는 오일, 예를 들어 식물유, 올리브유, 또는 광유(이로 제한되지 않음)에 용해, 현탁 또는 분산될 수 있다.

일 실시 형태에서, 삽입체에는 RF-흡수 성분이 실질적으로 없으며, 이 경우에 RF 에너지의 인가는 삽입체 자체의 유의한 가열의 결과를 가져오지 않는다. 다른 실시 형태에서, 삽입체는 RF 에너지에 대한 노출 시에 가열되는 성분을 함유하고, 이에 따라 그러한 삽입체는 분말 블렌드를 가열하는 데 사용될 수 있다.

발포성 커플

일 실시 형태에서, 분말 블렌드는 하나 이상의 발포성 커플을 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 발포성 커플은 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 및 소듐 카르보네이트로 이루어진 군으로부터의 하나의 구성원, 및 시트르산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 인산, 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 구성원을 포함한다.

일 실시 형태에서, 분말 블렌드/정제 내의 발포성 커플(들)의 조합된 양은 분말 블렌드/정제의 총 중량의 약 2 내지 약 20 중량%, 예를 들어 약 2 내지 약 10 중량%이다.

구강내 붕해 정제

일 실시 형태에서, 정제는 혀 위에 놓였을 때 약 60초 미만, 예를 들어 약 45초 미만, 예를 들어 약 30초 미만, 예를 들어 약 15초 미만 내에 입안에서 붕해되도록 설계된다.

일 실시 형태에서, 정제는 2007년 4월에 발행된 식품 및 약물 투여(Food and Drug Administration) 안내서 초안에 의해 규정된 바와 같은 구강내 붕해 정제(Orally Disintegrating Tablet(ODT))에 대한 기준들을 충족시킨다. 일 실시 형태에서, 정제는 하기의 기준들을 포함하는 구강내 붕해 정제에 대한 이중적인 정의(twofold definition)를 충족시킨다: 1) 고형 정제는 의약 물질을 함유하고 혀 위에 놓였을 때 보통 수초 이내에 급속히 붕해되는 것이며 2) 특정 의약 물질 또는 물질들에 대한 미국 약전(United States Pharmacopeia, USP) 붕해 시험 방법에 기초할 때, 대략 30초 이하의 시험관내 붕해 시간으로, 구강 내에서 급속히 붕해되는 고형 경구 제제가 고려된다.

정제 코팅

일 실시 형태에서, 정제는 정제의 마손도(friability)를 제한하는 것을 돕는 추가의 외측 코팅(예를 들어 반투명 코팅, 예를 들어 투명 코팅)을 포함한다. 반투명 코팅에 적합한 재료는 하이프로멜로스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올과 폴리에틸렌 글리콜 혼합물 및 공중합체, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 정제는 전체 정제의 약 0.05 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.1 내지 약 3 중량%의 코팅을 포함할 수 있다.

정제의 경도/밀도

일 실시 형태에서, 정제는 정제가 비교적 연질(예를 들어, 입안에서 붕해되거나 저작될 수 있음)이도록 제조된다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 정제의 경도는 정제의 피크 침투 저항을 측정하기 위해 텍스처 분석기(Texture Analyzer) TA-XT2i를 사용한다. 텍스처 분석기에는, 정제의 두께와 동일하거나 그보다 긴 길이(예를 들어, 7 mm) 및 0.5 mm의 직경을 갖는 평면형(flat faced) 원통형 프로브가 장착된다. 정제 경도는 정제의 주 면의 중심, 또는 주 면이 하나 초과의 구역을 갖는 경우 주 면 상의 구역의 중심을 뚫는 프로브의 최대 침투력에 의해 결정되며, 여기서 프로브는 뭉툭한 단부를 갖는 0.5 mm 직경, 스테인레스강, 원통형 와이어이고, 정제는 정제의 것보다 약간 더 큰 직경, 예를 들어 0.5 인치 직경 정제의 경우 0.51 인치를 갖는 카운터 보어 내에 중심을 둔 2 mm 직경의 관통 구멍을 갖는 고체 표면에 의해 지지된다. 프로브, 정제, 카운터-보어, 및 2 mm 관통 구멍은 모두 서로에 대해 동심이다. 텍스처 분석기를 이용하여, 프로브가 정제의 두께의 80% 이상을 통과할 때까지, 프로브가 정제를 통해 초당 0.1 밀리미터로 이동할 때의 힘을 그램 단위로 측정하고 보고한다. 정제에 침투하는 데 필요한 최대 힘을 본 명세서에서는 침투에 대한 피크 저항 ("피크 침투 저항")이라고 말한다.

일 실시 형태에서, 주 면의 중심부에서의 피크 침투 저항은 약 2 그램 내지 약 500 그램, 예를 들어 약 50 그램 내지 약 600 그램, 예를 들어 약 100 그램 내지 약 300 그램이다. 일 실시 형태에서, 정제의 일 구역은 정제의 다른 구역의 피크 침투 저항보다 큰(예건대, 10% 이상 큰, 예를 들어 25% 이상 큰, 예를 들어 50% 이상 큰, 예를 들어 100% 이상 큰) 피크 침투 저항을 갖는다.

일 실시 형태에서, 정제의 밀도는 약 0.8 g/cc 미만, 예를 들어 약 0.7 g/cc 미만이다. 일 실시 형태에서, 정제의 일 구역은 정제의 다른 구역의 밀도보다 큰(예컨대, 5% 이상 큰, 예를 들어 10% 이상 큰, 예를 들어 25% 이상 큰, 예를 들어 50% 이상 큰) 밀도를 갖는다.

일 실시 형태에서, 정제는 10% 미만, 예를 들어 5% 미만, 예를 들어 1% 미만의 마손도를 갖는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "마손도"는 100 회전에 대해 10개의 정제보다는 (달리 언급되지 않는 한) 10 회전에 대해 3개의 정제를 사용하는 변경을 갖고서 USP 24 NF 29 정제 마손도(섹션 1216)를 사용하여 측정하였다.

정제의 사용

정제는 약학적 활성제를 투여하기 위한 연하성, 저작성, 또는 구강내 붕해 정제로서 사용될 수 있다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 병을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 방법은 전술된 정제를 경구 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 정제는 병을 치료하는 데 효과적인 약학적 활성제의 양을 포함한다. 이러한 병의 예에는 통증(예컨대 두통, 편두통, 인후통, 경련, 요통 및 근육통), 열, 염증, 상기도 질환(예컨대 기침 및 울혈), 감염(예컨대 세균 및 바이러스 감염), 우울증, 당뇨병, 비만, 심혈관 장애(예컨대 고 콜레스테롤, 트라이글리세라이드, 및 혈압), 위장관 질환(예컨대 오심, 설사, 과민성 장 증후군 및 가스), 수면 장애, 골다공증, 및 니코틴 의존성이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

일 실시 형태에서, 방법은 상기도 질환의 치료를 위한 것이며, 여기서 약학적 활성제는 페닐에프린, 세티리진, 로라타딘, 펙소페나딘, 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 클로르펜이라민, 클로페디아놀, 및 슈도에페드린의 군으로부터 선택된다.

이러한 실시 형태에서, "단위 용량(unit dose)"은 전형적으로, 예를 들어 환자의 연령 또는 체중에 따라 다수의 단위 용량일 수 있는 약학적 활성제의 양을 복용하라고 환자에게 지시하는 복용 설명서를 수반한다. 전형적으로 단위 용량은 가장 작은 환자에게 치료적으로 효과적인 약학적 활성제의 양을 포함할 것이다. 예를 들어, 적합한 단위 용량은 하나의 정제를 포함할 수 있다.

실시예

본 발명의 구체적인 실시 형태가 하기 실시예에 의해서 예시된다. 본 발명은 이들 실시예에 기재된 특정 제한으로 한정되지 않는다.

실시예 1: 로라타딘을 함유한 적색 분말 블렌드의 제조

표 1의 성분들을 함유한, 구강내 붕해 정제를 위한 로라타딘 분말 블렌드를 하기와 같이 제조한다.

먼저, 수크랄로스, 착색제, 및 착향제를 500 cc 밀봉형 플라스틱 병에 함께 넣었다. 이어서 혼합물을 대략 2분 동안 손으로 빙글빙글 회전시켜(end-over-end) 블렌딩하였다. 이어서 생성된 혼합물, 에리트리톨, 로라타딘, 및 말토덱스트린을 다른 500 cc 밀봉형 플라스틱 병에 부가하고 대략 5분 동안 손으로 빙글빙글 회전시켜 혼합하였다.

실시예 2: 아세트아미노펜을 함유한 백색 분말 블렌드의 제조

표 2의 성분들을 함유한, 이등분된 구강내 붕해 정제를 위한 아세트아미노펜 분말 블렌드를 하기와 같이 제조하였다. 표 2의 제조법으로부터의 수크랄로스, 및 착향제를 20 메시 스크린을 통과시켰다. 체질된(sieved) 재료를 500 cc 플라스틱 병에 넣고 표 2의 말토덱스트린, 에리트리톨 및 캡슐화된 아세트아미노펜과 함께 빙글빙글 회전시켜 블렌딩하였다.

실시예 3: 이등분된 구강내 붕해 정제의 제조

하나의 절반-섹션에는 로라타딘을 갖고 다른 절반-섹션에는 아세트아미노펜을 갖는 이등분된 구강내 붕해 정제를 하기와 같이 제조한다. 표 1로부터의 로라티딘을 함유하는 분말 블렌드 210.68 mg을 성형 공동 내로 도우징한다. 이어서, 표 2로부터의 아세트아미노펜을 함유하는 분말 블렌드 289.69 mg을 성형 공동 내로 도우징하며, 이때 로라티딘 블렌드 내로의 혼합을 방지하기 위해 도우징 동안 물리적 분리기를 사용한다. 이어서, 정제를 탬핑하여 625.65 mg 정제를 생성한다. 이어서, 공동을 실시예 2에 기술된 바와 같은 RF 에너지로 대략 2 내지 5초 동안 활성화시켜 구강내 붕해 정제를 형성하고 후속적으로 다이 블록으로부터 제거한다.

실시예 4: 이등분된 위약 구강내 붕해 정제(ODT)의 제조

하나의 구역에는 바닐라 착향제 및 청색 착색제를 갖고 다른 구역에는 녹색 착색제 및 민트 구역을 갖는 이등분된 구강내 붕해 위약 정제를 다음과 같이 제조한다. 표 3으로부터의 분말 블렌드 200.0 mg을 성형 공동에 넣는다. 이어서, 제1 블렌드 내로의 혼합을 방지하기 위해 제2 부분을 도우징하는 동안 물리적 분리기를 다이 내에 배치한다. 이어서, 표 4로부터의 분말 블렌드 200.0 mg을 성형 공동 내로 부가하고 탬핑한다. 이어서, 공동을 실시예 2에 기재된 바와 같은 RF 에너지로 대략 2 내지 5초 동안 활성화시켜 400.0 mg의 구강내 붕해 정제를 형성하고 후속적으로 다이 블록으로부터 제거한다.

실시예 5: 동결건조 공정을 통한 이등분된 구강내 붕해 정제의 제조

로라티딘 및 페닐에프린을 함유

하나의 구역에는 로라타딘을 갖고 다른 구역에는 페닐에프린을 갖는 이등분된 구강내 붕해 정제를 동결건조 공정을 통해 다음과 같이 제조한다. 표 5의 제조법을 사용하여, 적합한 용기 내에서 혼합하면서 용액을 제조한다. 대략 50 RPM으로 혼합하면서 젤라틴, 만니톨, 착향제, 수크랄로스 및 착색제를 첨가한다. 젤라틴이 용해된 후에, 로라티딘을 첨가하고 혼합한다. 이어서, 생성된 혼합물을 161.07 부분으로 다이 내로 침착시킨다. 제2 부분의 침착을 고려하기 위해 다이의 측방향 섹션을 가로지르는 칸막이를 포함한다. 제1 로라티딘 부분을 건조 및 동결시키고 칸막이를 다이로부터 제거한다. 페닐에프린을 포함하는 제2 용액을 표 2의 제조법 및 로라티딘 용액과 동일한 혼합 파라미터를 이용하여 제조한다. 이어서, 페닐에프린 용액을, 로라티딘 부분을 포함하고 있는 다이에 첨가한다. 이어서, 이 형태를 건조 및 동결시켜, 한 부분에는 로라타딘을 포함하고 제2 부분에는 페닐에프린을 포함하는 이등분된 구강내 붕해 정제를 생성한다.

실시예 6: 동결건조 공정을 통한 이등분된 위약 구강내 붕해 정제의 제조

을 갖는 이등분된 위약 구강내 붕해 정제를 동결건조 공정을 통해 다음과 같이 제조한다. 표 7의 제조법을 사용하여, 적합한 용기 내에서 혼합하면서 용액을 제조한다. 대략 50 RPM으로 혼합하면서 젤라틴, 만니톨, 착향제, 수크랄로스 및 착색제를 첨가한다. 이어서, 생성된 혼합물을 161.07 부분으로 다이 내로 침착시킨다. 제2 부분의 침착을 고려하기 위해 다이의 측방향 섹션을 가로지르는 칸막이를 포함한다. 제1 부분을 건조 및 동결시키고 칸막이를 다이로부터 제거한다. 제2 용액을 표 8의 제조법 및 제1 용액과 동일한 혼합 파라미터를 이용하여 제조한다. 이어서, 페닐에프린 용액 142.57 mg 부분을, 로라티딘 부분을 이미 포함하고 있는 다이에 첨가한다. 이어서, 이 형태를 건조 및 동결시켜, 한 부분에는 청색 착색제를 포함하고 제2 부분에는 착색제를 포함하지 않는 이등분된 구강내 붕해 정제를 생성한다.

본 발명이 그의 상세한 설명과 관련하여 기술되었지만, 전술한 설명은 예시하고자 하는 것이고, 첨부된 특허청구범위의 범주에 의해 한정되는 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아님이 이해된다. 기타 태양, 이점, 및 변경이 본 특허청구범위 내에 있다.

Claims

고형 용량형(solid dosage form)를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은,
(a) 도우징 노즐(dosing nozzle) 내의 제1 분말 블렌드의 양을 계량하는 단계로서, 상기 제1 분말 블렌드는 약학적 활성제를 포함하는, 상기 계량 단계;
(b) 상기 계량된 양의 제1 분말 블렌드를 상기 도우징 노즐로부터 다이 블록(die block) 내의 성형 공동(forming cavity) 내로 배출하는 단계로서, 상기 성형 공동은 내부 벽, 상기 다이 블록의 일측의 표면에 있는 제1 개구, 및 상기 다이 블록의 반대측의 표면에 있는 제2 개구를 갖는, 상기 배출 단계;
(c) 제1 성형 공구(forming tool)를 상기 성형 공동의 상기 제1 개구를 통해 상기 성형 공동 내로 이동시켜, 상기 제1 분말 블렌드가, 상기 내부 벽, 상기 제1 성형 공구, 및 상기 공동 내에 있거나 상기 공동에 인접해 있는 제2 성형 공구 사이에서 상기 성형 공동 내에서 상기 용량형의 형상으로 성형되게 하는 단계;
(d) 제1 전극과 제2 전극 사이에 RF 에너지를 인가하여, 상기 에너지가 상기 성형 공동 내의 상기 제1 분말 블렌드를 가열하여 상기 용량형을 형성하게 하는 단계; 및
(e) 상기 성형 공동으로부터 상기 용량형을 제거하는 단계를 포함하는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 계량된 양의 상기 제1 분말 블렌드는 음압(negative pressure)을 사용하여 상기 도우징 노즐에 전달되는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 계량된 양의 상기 제1 분말 블렌드는 양압(positive pressure)을 사용하여 상기 도우징 노즐로부터 배출되는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제2항에 있어서, 상기 계량된 양의 상기 제1 분말 블렌드는 양압을 사용하여 상기 도우징 노즐로부터 배출되는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 제1 분말 블렌드는 0.5 g/cc 미만의 밀도를 갖는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 RF 에너지는 약 1 ㎒ 내지 약 50 ㎒의 주파수로 인가되는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 제1 RF 전극은 상기 제1 성형 공구와 작동가능하게 연관되고(associated), 상기 제2 RF 전극은 상기 제2 성형 공구와 작동가능하게 연관되며, 상기 용량형을 성형하도록 구성된 상기 성형 공동의 상기 내부 벽의 부분은 상기 RF 에너지에 대해 절연성인, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 성형 공구들 중 하나는 상기 성형 공동으로부터 상기 용량형을 제거하는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 용량형은 상기 성형 공동으로부터의 상기 제거 시에 블리스터 카드(blister card) 내로 넣어지는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
고형 용량형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은,
(a) 제1 도우징 노즐 내의 제1 분말 블렌드의 양을 계량하는 단계로서, 상기 제1 분말 블렌드는 약학적 활성제를 포함하는, 상기 계량 단계;
(b) 상기 계량된 양의 상기 제1 분말 블렌드를 상기 제1 도우징 노즐로부터 다이 블록 내의 성형 공동 내로 배출하는 단계로서, 상기 성형 공동은 내부 벽, 상기 다이 블록의 일측의 표면에 있는 제1 개구, 및 상기 다이 블록의 반대측의 표면에 있는 제2 개구를 갖는, 상기 배출 단계;
(c) 제2 도우징 노즐 내의 제2 분말 블렌드의 양을 계량하는 단계;
(d) 상기 계량된 양의 제2 분말 블렌드를 상기 도우징 노즐로부터 상기 성형 공동 내로 배출하는 단계;
(e) 제1 성형 공구를, 상기 성형 공동의 상기 제1 개구를 통해 상기 성형 공동 내로 이동시켜, 상기 제1 분말 블렌드 및 상기 제2 분말 블렌드가, 상기 내부 벽, 상기 제1 성형 공구, 및 상기 공동 내에 있거나 상기 공동에 인접해 있는 제2 성형 공구 사이에서 상기 성형 공동 내에서 상기 용량형의 형상으로 성형되게 하는 단계;
(f) 제1 전극과 제2 전극 사이에 RF 에너지를 인가하여, 상기 에너지가 상기 성형 공동 내의 상기 제1 분말 블렌드를 가열하여 상기 용량형을 형성하게 하는 단계; 및
(g) 상기 성형 공동으로부터 상기 용량형을 제거하는 단계를 포함하는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 계량된 양의 상기 제1 분말 블렌드는 음압을 사용하여 상기 제1 도우징 노즐에 전달되고, 상기 계량된 양의 상기 제2 분말 블렌드는 음압을 사용하여 상기 제2 도우징 노즐에 전달되는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 계량된 양의 상기 제1 분말 블렌드는 양압을 사용하여 상기 도우징 노즐로부터 배출되고, 상기 계량된 양의 상기 제2 분말 블렌드는 양압을 사용하여 상기 제2 도우징 노즐로부터 배출되는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 계량된 양의 상기 제1 분말 블렌드는 양압을 사용하여 상기 도우징 노즐로부터 배출되고, 상기 계량된 양의 상기 제2 분말 블렌드는 양압을 사용하여 상기 제2 도우징 노즐로부터 배출되는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 제1 분말 블렌드는 0.5 g/cc 미만의 밀도를 갖는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 RF 에너지는 약 1 ㎒ 내지 약 50 ㎒의 주파수로 인가되는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 제1 RF 전극은 상기 제1 성형 공구와 작동가능하게 연관되고, 상기 제2 RF 전극은 상기 제2 성형 공구와 작동가능하게 연관되며, 상기 용량형 성형하도록 구성된 상기 성형 공동의 상기 내부 벽의 부분은 상기 RF 에너지에 대해 절연성인, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 성형 공구들 중 하나는 상기 성형 공동으로부터 상기 용량형을 제거하는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 용량형은 상기 성형 공동으로부터의 상기 제거 시에 블리스터 카드 내로 넣어지는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 제1 분말 블렌드 및 상기 제2 분말 블렌드는 상기 성형 공동에 동시에 첨가되는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
고형 용량형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은,
(a) 제1 도우징 노즐 내의 제1 분말 블렌드의 양을 계량하는 단계로서, 상기 제1 분말 블렌드는 약학적 활성제를 포함하는, 상기 계량 단계;
(b) 상기 계량된 양의 상기 제1 분말 블렌드를 상기 제1 도우징 노즐로부터 다이 블록 내의 성형 공동 내로 배출하는 단계로서, 상기 성형 공동은 내부 벽, 상기 다이 블록의 일측의 표면에 있는 제1 개구, 및 상기 다이 블록의 반대측의 표면에 있는 제2 개구를 가지며, 상기 성형 챔버는 상기 성형 공동 내에 상기 제1 챔버 및 제2 챔버를 형성하도록 구성된 이동가능한 분할기(divider)를 추가로 포함하고, 상기 제1 분말 블렌드는 상기 제1 챔버 내로 배출되는, 상기 배출 단계;
(c) 제2 도우징 노즐 내의 제2 분말 블렌드의 양을 계량하는 단계;
(d) 상기 계량된 양의 상기 제2 분말 블렌드를 상기 도우징 노즐로부터 상기 제2 챔버 내로 배출하는 단계;
(e) 상기 이동가능한 분할기를 상기 성형 공동내로부터 제거하여, 상기 성형 공동 내에서 상기 제1 분말 블렌드가 상기 제2 분말 블렌드와 접촉하게 하는 단계;
(f) 제1 성형 공구를, 상기 성형 공동의 상기 제1 개구를 통해 상기 성형 공동 내로 이동시켜, 상기 제1 분말 블렌드 및 상기 제2 분말 블렌드가, 상기 내부 벽, 상기 제1 성형 공구, 및 상기 공동 내에 있거나 상기 공동에 인접해 있는 제2 성형 공구 사이에서 상기 성형 공동 내에서 상기 용량형의 형상으로 성형되게 하는 단계;
(g) 상기 제1 전극과 상기 제2 전극 사이에 RF 에너지를 인가하여, 상기 에너지가 상기 성형 공동 내의 상기 제1 분말 블렌드를 가열하여 상기 용량형을 형성하게 하는 단계; 및
(h) 상기 성형 공동으로부터 상기 용량형을 제거하는 단계를 포함하는, 고형 용량형을 제조하는 방법.
제20항에 있어서, 상기 이동가능한 분할기는 비-선형인, 고형 용량형을 제조하는 방법.