KR20150004894A - 스타틴 및 ｆｘｒ 작용제의 지방산 컨쥬게이트들； 조성물 및 이용 방법 - Google Patents

스타틴 및 ｆｘｒ 작용제의 지방산 컨쥬게이트들； 조성물 및 이용 방법 Download PDF

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질 씨. 밀른
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Abstract

본 발명은 지방산 스타틴 컨쥬게이트 및 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트; 유효량의 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트를 포함하는 조성물; 그리고 유효량의 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트를 투여하는 단계를 포함하는, 대사 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

스타틴 및 ＦＸＲ 작용제의 지방산 컨쥬게이트들； 조성물 및 이용 방법 {FATTY ACID CONJUGATES OF STATIN AND FXR AGONISTS； COMPOSITIONS AND METHOD OF USES}
우선권 주장
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/641,033호(출원일: 2012년 5월 1일)에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초 출원은 그의 전문이 본 명세서에 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은 지방산 스타틴 컨쥬게이트 및 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트; 유효량의 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트를 포함하는 조성물; 및 유효량의 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트의 투여를 포함하는, 대사 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
연어, 송어, 청어 및 참치 등과 같은 유성의 냉수성 어종은, 식용 해양 오메가-3 지방산의 공급원이며, 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid: EPA) 및 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid: DHA)은 주된 해양 유래 오메가-3 지방산이다. 오메가-3 지방산은 정상혈당 남성 및 비만인 개인에서의 인슐린 감도 및 글루코스 내성을 향상시키는 것이 이미 알려져 있었다. 오메가-3 지방산은 또한 염증성 표현형을 지니는 비만인 및 비비만인 환자에서의 인슐린 내성을 향상시키는 것이 또한 알려져 있었다. 지질, 글루코스 및 인슐린 대사는 오메가-3 지방산에 의한 치료를 통해 과체중 고혈압 대상체에서 향상되는 것이 알려져 있었다. 오메가-3 지방산(EPA/DHA)은 또한 심혈관 이벤트의 위험에서 환자의 사망률을 개선시키는 이외에 트라이글라이세라이드를 감소시키고 심부정맥에 의해 초래된 급사에 대한 위험을 저감시키는 것으로 알려져 왔다. 오메가-3 지방산은 또한 이상지질혈증, 및 항염증 특성을 치료하는데 이용되는 요법의 규정식 보충 부분으로서 취해져 왔다. 오메가-3 지방산의 보다 높은 섭취는, 감염 과정 동안 현저하게 증가되는 사이토카인들 중 2종인 TNF-α 및 IL-6을 순환시키는 레벨을 낮춘다(Chapkin et al, Prostaglandins, Leukot Essent Fatty Acids 2009, 81, p. 187-191; Duda et al, Cardiovasc Res 2009, 84, p. 33-41). 또한, 오메가-3 지방산의 보다 높은 섭취는 충분히 특징 규명된 항염증 사이토카인 IL-10의 레벨을 증가시키는 것 또한 알 수 있다(Bradley et al, Obesity (Silver Spring) 2008, 16, p. 938-944).
DHA와 EPA는 모두 장쇄 지방산(12 내지 22개의 탄소의 지방족 부분)을 특징으로 한다. 중간쇄 지방산은 6 내지 12개의 탄소의 지방족 부분을 지니는 것을 특징으로 한다. 리포산(lipoic acid)은 신체에서 자연적으로 발견되는 중간쇄 지방산이다. 이것은 자유 라디칼 제거제, 중금속에 대한 킬레이터 및 각종 염증 및 NF-κB 경로를 비롯한 대사 경로에서의 신호 전달 매개체 등과 같은 많은 중요한 역할을 한다(Shay, K. P. et al. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1790, 1149-1160). 리포산은 산화적 스트레스와 연관된 많은 만성 질환에서 유용한 것으로 판명되었다(검토를 위하여 문헌[Smith, A. R. et al Curr. Med. Chem. 2004, 11, p. 1135-46] 참조). 리포산은 이제는 당뇨병(Morcos, M. et al Diabetes Res. Clin. Pract. 2001, 52, p. 175-183) 및 당뇨병성 신경병증(Mijnhout, G. S. et al Neth. J. Med. 2010, 110, p. 158-162)의 치료에 대해서 병원에서 평가되어 있다. 리포산은 또한 심혈관 질환(Ghibu, S. et al, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2009, 54, p. 391-8), 알츠하이머병(Maczurek, A. et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2008, 60, p. 1463-70) 및 다발성 경화증(Yadav, V. Multiple Sclerosis 2005, 11, p. 159-65; Salinthone, S. et al, Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets 2008, 8, p. 132-42)을 치료하는데 잠재적으로 유용한 것으로 판명되어 있다.
스타틴류는 심혈관계 질환에서 주된 위험 인자인 저밀도 콜레스테롤(LDL-C)을 낮추기 위하여 광범위하게 이용되어 왔다. 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 CoA (HMG-CoA) 리덕타제를 저해하기 위한 그들의 능력으로 인해, 이들 제제는 간에서의 콜레스테롤 생합성에서 속도 제한 단계를 주로 차단할 수 있다. 확장된 임상적 이용 후, 스타틴류는 관상심장질환의 일차적 예방과 관상동맥 이벤트의 이차적 예방의 양쪽 모두를 위하여 안전하고 효과적인 것으로 판명되었다. 더욱 최근에, 스타틴류가 염증 과정에 대한 유익한 효과를 발휘할 수 있다는 것을 나타내는 증거가 증가하고 있다. 예를 들어, 아토르바스타틴에 의한 치료 후, 인간 말초 혈액 림프구의 DNA 마이크로어레이 분석은 6종의 사이토카인(IL-6, IL-8, IL-1, PAI-1, TGF-b1, TGF-b2) 및 5종의 케모카인(CCL2, CCL7, CCL13, CCL18, CXCL1)의 유전자 발현의 유의한 감소를 나타내었다(Wang et al, Biomedicine & Pharmacotherapy 2011, 65, p. 118-122). 고 이동성 집단 박스-1(high mobility group box-1: HMGB1)은 최근 내피 기능장애 및 죽상동맥경화증에서 중요한 역할을 할 수 었었던 잠재적인 염증전 사이토카인으로서 연루된 것으로 시사되었다. 아토르바스타틴을 이용한 내피 세포의 치료는 HMGB1-유도 톨 유사 수용체 4(TLR4) 발현, NF-κB 핵 전위 및 DNA 결합을 현저하게 억제하는 것으로 밝혀졌다(Yang et al, Molecular & Cellular Biochemistry 2010, 345, p. 189-195).
NF-κB 축 상에 작용하는 스타틴류 및 오메가-3 지방산의 능력으로 인해, 상승작용적 활성이 다수의 대사 질환을 치료함에 있어서 커다란 유익을 제공하였다. 상승작용적 활성은 혈장 안정성 분자 엔티티를 형성하도록 지방산에 공유 결합된 스타틴으로 구성된 지방산 스타틴 컨쥬게이트를 통해서 달성될 수 있다. 그러나, 일단 세포 내로 전달되면, 세포내 효소는 지방산 스타틴 컨쥬게이트를 개별적인 성분으로 가수분해시킨다. 또한, 지방산 스타틴 컨쥬게이트는 또한 개별적인 성분(즉, 오메가-3 지방산 단독 및 스타틴 단독) 또는 공유 결합되지 않은 개별적인 성분들의 조합을 투여함으로써 모사할 수 없는 각종 지질 합성 경로에 대해 상승작용적 활성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 스타틴 약물 부류는 콜레스테롤을 낮추기 위하여 병원에서 광범위하게 이용되어 왔다. 그러나, 스타틴 치료는 프로프로테인 컨버타제 서브틸리신/케신 9형(PCSK9)의 발현을 상당히 증가시키는 것으로 밝혀졌다(Dubuc et al Arterioscler. Thromb. Vasc. 2004, p. 1453-1459). PCSK9의 증가된 수준은, PCSK9가 LDL 수용체의 분해를 증대시켜 보다 높은 혈장 수준의 LDC-C를 초래할 수 있었기 때문에, 스타틴류의 유익한 효과의 일부에 주로 대응할 수 있었다. 여기에서 입증된 바와 같이, 지방산 스타틴 컨쥬게이트는 스타틴 및 오메가-3 지방산을 투여함으로써 모사될 수 없는 PCSK9를 향한 상이한 활성 프로파일을 나타낸다. 소정 조직 유형에 대한 선택적 표적화는 전반적인 효능을 증대시킬 뿐만 아니라 부작용을 저감시킬 수 있다. 소정 조직 유형(예컨대 간)에 대한 지방산 스타틴 컨쥬게이트의 선택적 표적화는 오메가-3 지방산뿐만 아니라 비-오메가-3 지방산을 이용해서 수행될 수 있다. 스타틴과 공유 컨쥬게이트를 형성하는데 이용될 수 있는 비-오메가-3 지방산의 예로는, 포화 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-9 지방산, 오메가-1 지방산, 오메가-7 지방산, 오메가-12 지방산, 오메가-15 지방산, 사피엔산, 리노엘라이드산, 피놀렌산 및 포도카프산을 포함한다.
파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor: FXR)는 간, 담낭, 신장, 부신 및 창자에서 발현되는 핵 호르몬 수용체이다. 담즙산에 의한 활성화 시, FXR은 레티노이드 X 수용체(RXR)와의 헤테로다이머로서 DNA에 결합하며, 이 결합은 이어서 담즙산 및 콜레스테롤 항상성, 트라이글라이세라이드 합성 및 지방질생합성(lipogenesis)에 관련된 많은 유전자 및 단백질의 발현을 조절한다(FXR에 대한 보고에 대해서는, 문헌들[Kalaany et al Annu. Rev. Physiol. 2006, 68, p. 159-191; Zhang et al FEBS Lett. 2008, 582, p. 10-18] 참조). 또한, FXR은 글루코스 항상성을 유지하는 것을 도울 수 있는 데, 그 이유는 아마도 글루코스신생합성, 인슐린 감작화 및 글라이코겐 합성에 대한 그의 영향 때문이다(Zhang et al Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, p. 1006; Cariou et al FEBS Lett. 2005, 579, p. 4076). FXR의 활성화는 지방단백질 청소율(clearance)에 관련되는 수용체(VLDL 수용체 및 신데칸-1) 및 지방단백질 리파제(LPL)를 공동 활성화시키는 증가된 apoc-II의 증가된 간 발현을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 또한, FXR 활성화는 LPL의 저해제로서 기능할 수 있었던 ANGPTL3 및 apoc-III 등과 같은 단백질의 감소된 발현을 초래한다(Lee et al Trends Biochem. Sci. 2006, 31, p. 572-580). 이와 같이 해서, FXR의 작용제는 많은 대사 질환을 치료하는데 잠재적으로 유용할 수 있는데, 그 이유는 혈장 트라이글라이세라이드를 낮추고, 간 지방질생합성 및 트라이글라이세라이드 합성을 억제할뿐만 아니라, 혈액으로부터 트라이글라이세라이드-풍부 지방단백질의 청소율을 증가시키는 그의 능력 때문이다. 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트는 지방산과 공유 결합된 FXR 작용제로 이루어진다. 이 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트는 혈장에서 안정적이다. 그러나, 일단 세포 내로 전달되면, 세포내 효소는 컨쥬게이트를 개별적인 성분으로 가수분해시킨다. 상이한 지질 합성 경로에 영향을 미치는 FXR 작용제 및 오메가-3 지방산의 능력 때문에, 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트는 개별적인 성분 또는 해당 개별적인 성분들의 조합물을 투여하는 것에 의해서는 모사될 수 없는 상승작용적 활성을 나타낼 것이다. 소정 조직 유형에 대한 선택적 표적화는 전반적인 효능을 증대시킬 뿐만 아니라 부작용을 저감시킬 수 있다. 소정 조직 유형(예컨대, 간)에 대한 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트의 선택적 표적화는 오메가-3 지방산뿐만 아니라 비-오메가-3 지방산을 이용해서 수행될 수 있다.
본 발명은 지방산 스타틴 컨쥬게이트 및 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트의 발견, 그리고 개별적인 성분들을 단독으로 혹은 조합해서 투여하는 것에 의해서는 달성될 수 없는 개량된 치료를 성취함에 있어서의 그들의 입증된 효과에 부분적으로 의거하고 있다. 이들 신규한 컨쥬게이트는 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 관상심장질환, 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 제2형 당뇨병, 상승된 콜레스테롤, 대사 증후군, 당뇨병성 신장질환, IgA 신장병, 만성 신장 질환(chronic kidney disease: CKD) 및 심혈관계 질환을 비롯한 대사 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
따라서, 일 양상에 있어서, 지방산에 공유 결합된 스타틴을 포함하는 분자 컨쥬게이트가 기재되어 있으며, 여기서 지방산은 리포산, 오메가-3 지방산, 그리고 생체 내에서 오메가-3 지방산, 포화 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-9 지방산으로 대사되는 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 컨쥬게이트는 유리 스타틴 및 유리 지방산을 생산하도록 가수분해될 수 있다.
다른 양상에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구체(prodrug), 거울상이성질체 및 입체이성질체가 기술된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중, Rn은
Figure pct00002
Figure pct00003
이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1과 W2는 함께 합쳐져서 이미다졸리딘기 또는 피페라진기를 형성할 수 있으며;
각각의 a, b, c 및 d는 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, -O-Z 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 2가지는, 이들이 결합하는 단일의 탄소와, 함께 합쳐져서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 n, o, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 L은 독립적으로 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
이되,
여기서 L의 표현은 표시된 바와 같이 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 제한되는 것이 아니라, 오히려 L의 왼쪽 혹은 오른쪽 중 한쪽이 화학식 I의 화합물의 W1 쪽에 결합될 수 있고;
R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 사이아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
각각의 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각각의 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이되; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 혹은 상이할 수 있고;
m1은 0, 1, 2 또는 3이며;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 1, 2 또는 3이며;
각각의 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 두 R3기는, 이들이 부착되는 질소와 함께 합쳐져서, 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 e; H; 또는 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 혹은 아르기닌으로 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C10 알킬이며;
각각의 e는 독립적으로 H이거나 또는 천연 유래아미노산의 곁사슬들 중 어느 하나이고;
각각의 Z는 독립적으로 -H, 또는
Figure pct00008
이되;
단 이 화합물 중에는 적어도 하나의
Figure pct00009
가 있으며;
각각의 r은 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 s는 독립적으로 3, 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 v는 독립적으로 1, 2 또는 6이며;
각각의 f1은 독립적으로 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 또는 26이고;
각각의 f2는 독립적으로 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11이며;
각각의 f3은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 f4는 독립적으로 3, 7, 8, 9, 11 또는 13이며;
각각의 f5는 독립적으로 1 또는 3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며; 그리고
각각의 R은 독립적으로 -H; 또는 OH 혹은 할로겐으로 선택적으로 치환된 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C4 알킬이되;
단,
m, n, o, p 및 q의 각각이 0이고, W1 및 W2가 각각 존재하지 않으며, Z가
Figure pct00010
이면,
t는 0이어야만 하고; 그리고
m, n, o, p 및 q의 각각이 0이고, W1 및 W2가 각각 존재하지 않으면, Z는
Figure pct00011
가 아니어야 한다.
다른 양상에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구체, 거울상이성질체 및 입체이성질체가 기술된다:
[화학식 II]
Figure pct00012
식 중, Rn1은
Figure pct00013
Figure pct00014
이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1과 W2는 함께 합쳐져서 이미다졸리딘기 또는 피페라진기를 형성할 수 있으며;
각각의 a, b, c 및 d는 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, -O-Z 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 2가지는, 이들이 결합하는 단일의 탄소와, 함께 합쳐져서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 n, o, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 L은 독립적으로 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
이되,
여기서 L의 표현은 표시된 바와 같이 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 제한되는 것이 아니라, 오히려 L의 왼쪽 혹은 오른쪽 중 한쪽이 화학식 I의 화합물의 W1 쪽에 결합될 수 있고;
R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 사이아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
각각의 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각각의 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이되; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 혹은 상이할 수 있고;
m1은 0, 1, 2 또는 3이며;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 1, 2 또는 3이며;
각각의 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 두 R3기는, 이들이 부착되는 질소와 함께 합쳐져서, 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 e; H; 또는 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 혹은 아르기닌으로 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C10 알킬이며;
각각의 e는 독립적으로 H이거나 또는 천연 유래아미노산의 곁사슬들 중 어느 하나이고;
각각의 Z는 독립적으로 -H, 또는
Figure pct00018
Figure pct00019
이되;
단, 상기 화합물 중에 적어도 하나의
Figure pct00020
가 있으며;
각각의 r은 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
각각의 s는 독립적으로 3, 5 또는 6이며;
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 v는 독립적으로 1, 2 또는 6이며;
각각의 f1은 독립적으로 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 또는 26이고;
각각의 f2는 독립적으로 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11이며;
각각의 f3은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 f4는 독립적으로 3, 7, 8, 9, 11 또는 13이며;
각각의 f5는 독립적으로 1 또는 3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며; 그리고
각각의 R은 독립적으로 -H; 또는 OH 혹은 할로겐으로 선택적으로 치환된 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C4 알킬이되;
단,
m, n, o, p 및 q의 각각이 0이고, W1 및 W2가 각각 존재하지 않으며, Z가
Figure pct00021
이면,
t는 0이어야만 하고; 그리고
m, n, o, p 및 q의 각각이 0이고, W1 및 W2가 각각 존재하지 않으면, Z는
Figure pct00022
가 아니어야 한다.
화학식 I 및 II에 있어서, H의 임의의 하나 이상은 듀테륨(중수소)으로 치환되어 있을 수 있다. 또, 화학식 I 및 II에 있어서, 메틸 치환기는 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다는 것도 이해된다.
또, 적어도 하나의 지방산 스타틴 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 제형이 기재되어 있다.
또한, 본 명세서에는 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 지방산 스타틴 컨쥬게이트를 투여함으로써 해당 환자에서 지방산 스타틴 컨쥬게이트에 의한 치료에 민감한 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
또, 본 명세서에는 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 지방산 스타틴 컨쥬게이트를 투여함으로써, 대사 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명은 또한 유효량의 지방산 스타틴 컨쥬게이트 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 해당 조성물은 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 관상심장질환, 고콜레스테롤혈증, 제2형 당뇨병, 상승된 콜레스테롤, 대사 증후군, 당뇨병성 신장질환, IgA 신장병, 만성 신장 질환(CKD) 및 심혈관계 질환을 비롯한 대상 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
또, 적어도 1종의 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 제형이 기재되어 있다.
또한 본 명세서에서는 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트를 투여함으로써 해당 환자에서 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트에 의한 치료에 민감한 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
또 본 명세서에는 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트를 투여함으로써 대사 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명은 또한 유효량의 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 해당 조성물은 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 관상심장질환, 고콜레스테롤혈증, 제2형 당뇨병, 상승된 콜레스테롤, 대사 증후군, 당뇨병성 신장질환, IgA 신장병, 만성 신장 질환(CKD) 및 심혈관계 질환을 비롯한 대상 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 상세는 이하에 수반되는 상세한 설명에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 것들과 유사 혹은 등가의 방법 및 재료들은 본 발명의 실시 혹은 시험에 이용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료를 이하에 설명한다. 본 발명의 기타 특성, 목적 및 이점은 이하의 설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 있어서, 단수 형태는 또한 명백하게 달리 명시되어 있는 경우를 제외하고 복수 형태도 포함한다. 달리 규정되어 있지 않는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 지닌다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
지방산 스타틴 컨쥬게이트는 스타틴 유사체와 지방산을 단일의 분자 컨쥬게이트로 함께 합치도록 설계되어 있다. 지방산 스타틴 컨쥬게이트의 활성은, 분자 컨쥬게이트의 개별적인 성분의 합계보다 실질적으로 큰데, 이것은 지방산 스타틴 컨쥬게이트에 의해 유도되는 활성이 상승작용적인 것을 시사한다.
지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트는 FXR 작용제와 지방산을 단일의 분자 컨쥬게이트로 함께 합치도록 설계되어 있다. 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트의 활성은 분자 컨쥬게이트의 개별적인 성분의 합계보다 실질적으로 큰데, 이것은 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트에 의해 유도되는 활성이 상승작용적인 것을 시사한다.
정의
이하의 정의는 지방산 스타틴 컨쥬게이트 및 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트와 관련하여 이용된다:
"지방산 스타틴 컨쥬게이트" 및 "지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트"란 용어는 본 명세서에 기재된 지방산 스타틴 컨쥬게이트 및 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트의 임의의 모든 가능한 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 전구체를 포함한다.
단수 형태는 물품의 문법적인 대상의 하나 혹은 그 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위하여 본 개시내용에서 이용된다. 예로서, "요소"란 하나의 요소 또는 하나보다 많은 요소를 의미한다.
"및/또는"이란 용어는 달리 표시되어 있지 않는 한 "및" 혹은 "또는"을 의미하도록 본 개시내용에서 이용된다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, "아릴"이란 용어는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸 등과 같은 단환식 혹은 이환식 기를 비롯하여 1 내지 2개의 방향족 고리를 지니는 환식 방향족 탄화수소기를 의미한다. 2개의 방향족 고리(이환식 등)를 포함할 경우, 아릴기의 해당 방향족 기는 단일 지점에서 연결될 수 있거나(예컨대, 바이페닐), 또는 융합될 수 있다(예컨대, 나프틸). 아릴기는 임의의 부착 지점에 하나 이상의 치환기, 예컨대, 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되어 있을 수 있다. 이들 치환기는 그들 자체가 선택적으로 치환되어 있을 수 있다.
"C1-C3 알킬"이란 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 혹은 분지쇄의 사슬 포화된 탄화수소를 의미한다. C1-C3 알킬기의 예로는 메틸, 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"C1-C4 알킬"이란 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 혹은 분지쇄의 사슬 포화된 탄화수소를 의미한다. C1-C4 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸 및 tert-뷰틸을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"C1-C5 알킬"이란 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 혹은 분지쇄의 사슬 포화된 탄화수소를 의미한다. C1-C5 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸 및 tert-뷰틸, 아이소펜틸 및 네오펜틸을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"C1-C6 알킬"이란 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 혹은 분지쇄의 사슬 포화된 탄화수소를 의미한다. C1-C6 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 헥실, 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 아이소펜틸 및 네오펜틸을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 환식 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
알킬 또는 사이클로알킬 상의 치환가능한 수소들 중 어느 것이라도 할로겐, C1-C3 알킬, 하이드록실, 알콕시 및 사이아노기로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "헤테로사이클"이란 용어는 3 내지 6개의 원자를 함유하되, 이들 원자 중 적어도 하나가 O, N 혹은 S인 환식 탄화수소를 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 티안, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 다이옥솔란, 다이티올란, 피페라진, 옥사진, 다이티안 및 다이옥산을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "헤테로아릴"이란 용어는 5 내지 12개의 고리 원자들을 지니되, 해당 고리 원자들 중 하나 이상이 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S이며 이환식 고리 구조 중 하나 이상이 방향족인 단환식 혹은 이환식 고리 구조이다. 헤테로아릴의 몇몇 예는 피리딜, 퓨릴(furyl), 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 테트라졸릴, 벤조퓨릴, 잔텐 및 다이하이드로인돌이다. 헤테로아릴 상의 치환가능한 수소들 중 어느 것이라도 할로겐, C1-C3 알킬, 하이드록실, 알콕시 및 사이아노기로 치환될 수 있는 것이 이해된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "천연 유래 아미노산의 곁사슬들 중 어느 하나"란 용어는 이하의 아미노산들: 아이소류신, 알라닌, 류신, 아스파라긴, 라이신, 아스파테이트, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루타메이트, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글라이신, 발린, 프롤린, 아르기닌, 세린, 히스티딘 및 티로신 중 임의의 하나의 곁사슬를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "지방산"이란 용어는 오메가-3 지방산, 및 생체내에서 오메가-3 지방산으로 대사되는 지방산을 의미한다. 지방산의 비제한적인 예는 모든-시스-7,10,13-헥사데카트라이엔산, α-리놀레산(ALA 또는 모든-시스-9,12,15-옥타데카트라이엔산), 스테아리돈산(STD 또는 모든-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트라이엔산(ETE 또는 모든-시스-11,14,17-에이코사트라이엔산), 에이코사테트라엔산(ETA 또는 모든-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산(EPA 또는 모든-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산(clupanodonic acid) 또는 모든-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산(DHA 또는 모든-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산(모든-시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 테트라코사헥사엔산(니신산(nisinic acid) 또는 모든-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코센산(tetracosenoic acid)이다. 또한, "지방산"이란 용어는 리포산 등과 같은 중간 쇄 지방산을 지칭할 수도 있다. "지방산"이란 용어는 포화 지방산들로 이루어진 군을 지칭한다. 포화 지방산은 6개의 직쇄 탄소(헥산산)에서 26개의 직쇄 탄소(세로트산(cerotic acid))까지의 범위의 알킬 곁사슬을 지닐 수 있다. 기타 통상적으로 이용되는 포화 지방산으로는 카프릴산, 카프르산, 운데칸산, 라우르산, 트라이데칸산, 미리스트산, 펜타데칸산, 팔미트산, 마가르산(margaric acid), 스테아르산, 12-하이드록시 스테아르산, 노나데칸산, 아라키드산, 헨에이코산산, 베헨산, 트라이이코산 및 리그노세르산을 포함한다. "지방산"이란 용어는 또한 오메가-6 지방산들로 이루어진 군을 지칭할 수 있다. 통상 이용되는 오메가-6 지방산으로는 리놀레산, 리노엘라이드산, 감마-리놀렌산, 카렌드산(calendic acid), 10,13-노나데카다이엔산, 에이코사다이엔산, 다이-호모-감마-리놀렌산, 아라키돈산, 헨에이코사다이엔산, 도코사다이엔산, 아드렌산, 도코사펜타엔산 및 테트라코사펜타엔산을 포함한다. "지방산"이란 용어는 오메가-9 지방산들로 이루어진 군으로부터 선택된다. 통상 이용되는 오메가-9 지방산으로는 올레산, 엘라이드산(elaidic acid), 곤도산(gondoic acid), 매드산(mead acid), 12-헨에이코세노산, 네르본산(nervonic acid) 및 Z-테트라코스-15-엔산을 포함한다. "지방산"이란 용어는 또한 헨데센산, 11-도데센산, 12-트라이데센산 및 14-펜타데센산을 포함하는 오메가-1 지방산들로 이루어진 군을 지칭할 수도 있다. "지방산"이란 용어는 미리스트올레산, 9-트랜스테트라데칸산, 10-펜타데센산 및 10-트랜스펜타데센산을 포함하는 오메가-5 지방산들로 이루어진 군으로부터 선택된다. "지방산"이란 용어는 팔미트올레산, 9-트랜스-헥사데센산, 10-헵타데센산, 10-트랜스-헵타데센산, 박센산(vaccenic acid) 및 트랜스-박센산을 포함하는 오메가-7 지방산들로 이루어진 군으로부터 선택된다. "지방산"이란 용어는 또한 페트로셀린산, 페트로셀라이드산, 7-노나데노산, 7-트랜스-노나데노산 및 8-에이코세노산을 포함하는 오메가-12 지방산들로 이루어진 군을 지칭할 수 있다. "지방산"이란 용어는 또한 사피에니카산, 리노엘라이드산, 피놀렌산 및 포도카프산(podocarpic acid)을 지칭할 수도 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "스타틴"이란 용어는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 CoA(HMG-CoA) 리덕타제 저해제로도 알려진 화합물의 부류, 및 그의 임의의 유도체를 지칭하며, 그 예로는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "FXR 작용제"란 용어는 이하의 산 혹은 에스터 유도체(R = H 또는 C1-C4 알킬, 직쇄 혹은 분지쇄)를 지칭한다:
Figure pct00023
Figure pct00024
.
FXR 작용제의 부가적인 비제한적인 예는 US 2010/0093818, WO 2009/012125, WO 2013/007387, WO 2013/008164, WO 2003/007387, WO 2007/140174, WO 2008/157270, US 8309581, US 7816540, US 7825258, US 7790904 및 US 8193192에 제시되어 있다. 또, FXR 작용제의 비부가적인 예는 문헌[Grienke et al Bioog. Med. Chem. 2011, p. 6779-6791; Lundquist et al J. Med. Chem. 2010, 53, p. 1774-1787; Mehlmann et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, p. 5289-5292; Abel et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, p. 4911-4917; Richter et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, p. 191-194]에 제시되어 있다.
"대상체"는 포유동물, 예컨대, 인간, 마우스, 래트, 기니픽(guinea pig), 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 혹은 인간 이외의 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬치, 비비(baboon) 또는 레서스(rhesus)이며, "대상체" 및 "환자"는 본 명세서에서 호환가능하게 이용된다.
본 발명은 또한 유효량의 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 전구체, 수화물, 염, 예컨대, 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 제공되는 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트를 포함한다.
대표적인 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 예컨대, 아세테이트, 암소네이트(4,4-다이아미노스틸벤-2,2-다이설페이트), 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타트레이트, 보레이트, 브로마이드, 뷰티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글라이콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 아이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드 및 발레레이트 염 등과 같은 수-가용성 및 수-불용성 염을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "대사 질환"이란 용어는 이상지질혈증과 연루된 장애, 질환 및 증후군을 의미하며, 대사 장애, 대사 질환 및 대사 증후군이란 용어는 본 명세서에서 호환가능하게 이용된다.
지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트와 관련하여 이용될 경우 "유효량"은 대사 질환을 치료 혹은 예방하는 데 유효한 양이다.
본 개시내용에 이용되는 바와 같은 "담체"란 용어는, 담체, 부형제, 및 희석제를 포함하며, 신체의 하나의 기관 혹은 일부로부터 신체의 다른 기관 혹은 부분으로 약제학적 제제를 운송 혹은 수송하는데 연루된, 액체 혹은 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 혹은 캡슐화 재료 등과 같은 재료, 조성물 혹은 비히클을 의미한다.
대상체에 관하여 "치료하는"이란 용어는 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 개선시키는 것을 의미한다. 치료는 장애를 치유하거나 향상시키거나 적어도 부분적으로 개선시키는 것일 수 있다.
"장애"란 용어는, 달리 표시되지 않는 한, 질환, 병태 혹은 병이란 용어를 의미하는 것으로 본 명세서에서 이용되며, 이들 질환, 병태 혹은 병과 호환적으로 이용된다.
본 개시내용에서 이용되는 바와 같은 "투여하다", "투여하는" 혹은 "투여"란 용어는 대상체에 화합물 혹은 해당 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 조성물을 직접 투여하거나 또는 대상체에 화합물의 전구체 컨쥬게이트 혹은 유사체 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 조성물을 투여하는 것을 의미하되, 이것에 의해 대상체의 신체 내에 활성 화합물의 등가량을 형성할 수 있다.
본 개시내용에서 이용되는 바와 같은 "전구체"란 용어는, 생체내에서 대사 수단에 의해(예컨대, 가수분해에 의해) 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트로 전환가능한 화합물을 의미한다.
이하의 약어가 본 명세서에서 이용되며, 표시된 정의를 지닌다: Boc 및 BOC는 tert-뷰톡시카보닐이고, Boc2O는 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트이며, BSA는 소혈청알부민이고, CDI는 1,1'-카보닐다이이미다졸이며, DCC는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드이고, DIEA는 N,N-다이아이소프로필에틸아민이며, DMAP는 4-다이메틸아미노피리딘이고, DMEM은 둘베코의 변성 이글 배지이며, DMF는 N,N-다이메틸폼아마이드이고, DOSS는 소듐 다이옥틸 설포숙시네이트이며, EDC 및 EDCI는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드이고, ELISA는 효소-결합 면역측정법이며, EtOAc는 아세트산에틸이고, FBS는 소태아혈청이며, h는 시간이고, HATU는 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트이며, HIV는 인간 면역결핍 바이러스이고, HPMC는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이며, 옥손은 칼륨 퍼옥시모노설페이트이고, Pd/C는 탄소 상의 팔라듐이며, TFA는 트라이플루오로아세트산이고, TGPS는 토코페롤 프로필렌 글라이콜 숙시네이트이며, THF는 테트라하이드로퓨란이다.
화합물
따라서, 일 양상에 있어서, 본 발명은 공유 결합된 지방산 및 스타틴을 포함하는 분자 컨쥬게이트를 제공하되, 여기서 지방산은 리포산, 오메가-3 지방산 그리고 생체내에서 오메가-3 지방산, 포화 지방산, 오메가-6 지방산 및 오메가-9 지방산으로 대사되는 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 컨쥬게이트는 적어도 1종의 아마이드를 포함하고, 컨쥬게이트는 유리 스타틴 및 유리 지방산을 생산하기 위하여 가수분해될 수 있다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 공유 결합된 지방산 및 FXR 작용제를 포함하는 분자 컨쥬게이트를 제공하되, 여기서 지방산은 리포산, 오메가-3 지방산 그리고 생체내에서 오메가-3 지방산, 포화 지방산, 오메가-6 지방산 및 오메가-9 지방산으로 대사되는 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 컨쥬게이트는 적어도 1종의 아마이드를 포함하며, 컨쥬게이트는 유리 FXR 작용제 및 유리 지방산을 생산하기 위하여 가수분해될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 지방산은 모든-시스-7,10,13-헥사데카트라이엔산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사트라이엔산, 에이코사테트라엔산, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산(DHA), 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산 및 리포산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, 지방산은 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 및 리포산으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, 지방산은 리놀레산 및 올레산으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, 지방산은 14, 15 또는 16개의 탄소 사슬을 포함하는 포화 지방산으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가수분해는 효소에 의한 것이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 지방산 스타틴 컨쥬게이트 및 하기 화학식 II에 따른 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구체, 거울상이성질체 및 입체이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00025
[화학식 II]
Figure pct00026
식 중,
R1, R2, R3, W1, W2, L, a, c, b, d, e, g, h, m, m1, n, o, p, q, Z, r, s, t, v, f1, f2, f3, f4, f5, R6, Rn 및 Rn1은 화학식 I 및 화학식 II에 대해서 위에서 정의된 바와 같고,
단, 컨쥬게이트 내에 적어도 하나의
Figure pct00027
가 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나의 Z는
Figure pct00028
이고,
r은 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나의 Z는
Figure pct00029
이고,
r은 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나의 Z는
Figure pct00030
이고,
r은 7이다.
다른 실시형태에 있어서, 하나의 Z는
Figure pct00031
이고,
s는 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나의 Z는
Figure pct00032
이고,
s는 5이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나의 Z는
Figure pct00033
이고,
s는 6이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나의 Z는
Figure pct00034
이고,
v는 1이다.
다른 실시형태에 있어서, 하나의 Z는
Figure pct00035
이고,
v는 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나의 Z는
Figure pct00036
이고,
v는 6이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나의 Z는
Figure pct00037
이고,
s는 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나의 Z는
Figure pct00038
이고,
s는 5이다.
다른 실시형태에 있어서, 하나의 Z는
Figure pct00039
이고,
s는 6이다.
다른 실시형태에 있어서, Z는
Figure pct00040
이고,
t는 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는
Figure pct00041
이고,
t는 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는
Figure pct00042
이되, 여기서 f1은 14이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는
Figure pct00043
이되, 여기서 f1은 15이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는
Figure pct00044
이되, 여기서 f1은 16이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는
Figure pct00045
이되, 여기서 f2는 3이고, f3은 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는
Figure pct00046
이되, 여기서 f2는 7이고, f3은 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는
Figure pct00047
이되, 여기서 f2는 2이고, f3은 5이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는
Figure pct00048
이되, 여기서 f4는 7이고, f5는 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn은
Figure pct00049
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn은
Figure pct00050
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn은
Figure pct00051
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn은
Figure pct00052
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn은
Figure pct00053
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn은
Figure pct00054
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn은
Figure pct00055
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn은
Figure pct00056
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn은
Figure pct00057
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn1은
Figure pct00058
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn1은
Figure pct00059
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn1은
Figure pct00060
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn1은
Figure pct00061
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn1은
Figure pct00062
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn1은
Figure pct00063
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn1은
Figure pct00064
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn1은
Figure pct00065
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn1은
Figure pct00066
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Rn1은
Figure pct00067
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1은 NH이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W2는 NH이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1은 O이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W2는 O이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1은 존재하지 않는다.
몇몇 실시형태에 있어서, W2는 존재하지 않는다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 존재하지 않는다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1은 O이고, W2는 NH이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NR이고, r은 CH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 0이다.
다른 실시형태에 있어서, m은 1이다.
다른 실시형태에 있어서, m은 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L 은 -S- 또는 -S-S-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은 -O-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은 -C(O)-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은 헤테로아릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은 헤테로사이클이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은
Figure pct00068
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은
Figure pct00069
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은
Figure pct00070
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은
Figure pct00071
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은
Figure pct00072
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은
Figure pct00073
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은
Figure pct00074
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은
Figure pct00075
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은
Figure pct00076
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은
Figure pct00077
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L은
Figure pct00078
이다.
다른 실시형태에 있어서, n, o, p 및 q 중 하나는 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, n, o, p 및 q 중 둘은 각각 1이다.
다른 실시형태에 있어서, n, o, p 및 q 중 셋은 각각 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서 n, o, p 및 q는 각각 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나의 d는 C(O)OR이다.
몇몇 실시형태에 있어서, r은 2이고, s는 6이다.
몇몇 실시형태에 있어서, r은 3이고, s는 5이다.
몇몇 실시형태에 있어서, t는 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 0이며, n 및 o는 각각 1이고, p 및 q는 각각 0이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, o, p 및 q는 각각 1이고, L은 O이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, o, p 및 q는 각각 1이고, L은
Figure pct00079
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, o, p 및 q는 각각 1이고, L은 -S-S-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n 및 o는 각각 0이고, p 및 q는 각각 1이며, L은
Figure pct00080
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, k는 0이고, n 및 o는 각각 0이며, p 및 q는 각각 1이고, L은
Figure pct00081
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n 및 o는 각각 1이고, p 및 q는 각각 0이며, L은
Figure pct00082
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, k는 0이고, n은 1이며, o, p 및 q는 각각 0이고, L은
Figure pct00083
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, o 및 p는 각각 0이고, q는 1이고, L은
Figure pct00084
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, k는 1이고, n, o 및 p는 각각 0이며, q는 1이고, L은
Figure pct00085
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n은 1이고, o, p 및 q는 각각 0이며, L은
Figure pct00086
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, k는 1이고, o, p 및 q는 각각 0이며, L은
Figure pct00087
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, o, p 및 q는 각각 1이고, L은
Figure pct00088
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, o, p 및 q는 각각 1이고, L은
Figure pct00089
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 0이며, k는 1이고, o 및 p는 각각 1이며, q는 0이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 0이며, n, o, p 및 q는 각각 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 0이며, n 및 o는 각각 1이고, p 및 q는 각각 0이며, 각각의 a는 CH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 0이며, n 및 o는 각각 1이고, p 및 q는 각각 0이며, 각각의 b는 CH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, o, p 및 q는 각각 1이고, R3은 H이며, L은
Figure pct00090
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, p 및 q는 각각 1이고, o는 2이며, R3은 H이고, L은
Figure pct00091
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, o, p는 각각 1이고, q는 2이며, L은
Figure pct00092
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, o, p 및 q는 각각 1이고, L은
Figure pct00093
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n 및 p는 각각 1이고, o 및 q는 각각 0이며, L은 -C(O)-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n 및 p는 각각 1이고, o 및 q는 각각 0이며, L은
Figure pct00094
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, o, p, q는 각각 1이고, L은
Figure pct00095
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, o, p 및 q는 각각 1이고, h는 1이며, L은
Figure pct00096
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, o, p 및 q는 각각 1이고, L은 -S-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 1이며, n, o, p는 각각 0이고, q는 1이며, 1개의 d는 -CH3이고, L은
Figure pct00097
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, W1 및 W2는 각각 NH이고, m은 2이며, n, o, p 및 q는 각각 0이고, 1개의 L은
Figure pct00098
이며,
1개의 L은
Figure pct00099
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 0이고, n, o, p 및 q는 각각 0이며, W1과 W2는 함께 합쳐져서 선택적으로 치환된 피페라진기를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p 및 q는 각각 0이며, W1 및 W2는 각각 존재하지 않고, L은
Figure pct00100
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n 및 p는 각각 1이며, o 및 q는 각각 0이고, W1 및 W2는 각각 NH이며, L은 C3-C6 사이클로알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n은 1이며, o, p 및 q는 각각 0이고, W1 및 W2는 각각 NH이며, L은 C3-C6 사이클로알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p는 각각 0이며, q는 1이고, W1 및 W2는 각각 NH이며, L은 C3-C6 사이클로알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p 및 q는 각각 0이며, W1은 NH이고, W2는 존재하지 않으며, L은
Figure pct00101
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n o, p 및 q는 각각 0이며, W1은 존재하지 않고, W2는 NH이며, L은
Figure pct00102
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n o, p 및 q는 각각 0이며, W1은 NH이고, W2는 존재하지 않으며, L은
Figure pct00103
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n o, p 및 q는 각각 0이며, W1은 존재하지 않고, W2는 NH이며, L은
Figure pct00104
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n은 1이며, o, p 및 q는 각각 0이고, W1은 NH이며, W2는 존재하지 않고, L은
Figure pct00105
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p는 각각 0이며, q는 1이고, W1은 존재하지 않고, W2는 NH이며, L은
Figure pct00106
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p 및 q는 각각 0이며, W1은 NH이고, W2는 존재하지 않으며, L은
Figure pct00107
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p 및 q는 각각 0이며, W1은 존재하지 않고, W2는 NH이며, L은
Figure pct00108
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n은 1이고, o, p 및 q는 각각 0이며, W1은 NH이고, W2는 존재하지 않으며, L은
Figure pct00109
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p는 각각 0이며, q는 1이고, W1은 존재하지 않고, W2는 NH이며, L은
Figure pct00110
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n은 1이며, o, p 및 q는 각각 0이고, W1은 NH이며, W2는 존재하지 않고, L은
Figure pct00111
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p는 각각 0이며, q는 1이고, W1은 존재하지 않고, W2는 NH이며, L은
Figure pct00112
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p, q는 각각 0이며, W1 및 W2는 존재하지 않고, L은
Figure pct00113
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p, q는 각각 0이며, W1 및 W2는 존재하지 않고, L은
Figure pct00114
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p, q는 각각 0이며, W1은 NH이고, W2는 존재하지 않으며, L은
Figure pct00115
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p, q는 각각 0이며, W1은 존재하지 않고, W2는 NH이며, L은
Figure pct00116
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p는 각각 0이며, q는 1이고, W1 및 W2는 각각 NH이고, 존재하지 않으며, L은
Figure pct00117
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, n, o, p는 각각 0이며, q는 1이고, W1 및 W2는 각각 NH이고, 존재하지 않으며, L은 헤테로아릴이다.
상기 실시형태들 중 몇몇에 있어서, r은 2이고, s는 6이며, t는 1이다.
상기 실시형태들 중 몇몇에 있어서, r은 3이고, s는 5이며, t는 1이다.
상기 실시형태들 중 몇몇에 있어서, Z는
Figure pct00118
이고,
t는 1이다.
화학식 I 및 화학식 II에 있어서, H의 임의의 하나 이상은 듀테륨으로 치환되어 있을 수 있다. 화학식 I 및 화학식 II에 있어서, 메틸 치환기는 C1-C6 알킬로 치환될 수 있는 것 또한 이해된다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 이하에 기재된 바와 같다:
Figure pct00119
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-7-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에틸)아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-1)
Figure pct00120
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-2)
Figure pct00121
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-올레아마이도에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-3)
Figure pct00122
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-4)
Figure pct00123
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-(N-메틸올레아마이도)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-5)
Figure pct00124
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-메틸도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-6)
Figure pct00125
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-7-((2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-7)
Figure pct00126
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-8)
Figure pct00127
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-(메틸(2-올레아마이도에틸)아미노)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-9)
Figure pct00128
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-(2-올레아마이도에톡시)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-10)
Figure pct00129
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-7-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에톡시)에틸)아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-11)
Figure pct00130
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에톡시)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-12)
Figure pct00131
2-((3R,5S)-7-((1S,2S,6R)-8-((2,2-다이메틸뷰타노일)옥시)-2,6-다이메틸-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일)-3,5-다이하이드록시헵탄아마이도)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)헥산산(I-13)
Figure pct00132
2-((3R,5S)-7-((1S,2S,6R)-8-((2,2-다이메틸뷰타노일)옥시)-2,6-다이메틸-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일)-3,5-다이하이드록시헵탄아마이도)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)헥산산(I-14)
Figure pct00133
2-((3R,5S)-7-((1S,2S,6R)-8-((2,2-다이메틸뷰타노일)옥시)-2,6-다이메틸-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일)-3,5-다이하이드록시헵탄아마이도)-6-올레아마이도헥산산(I-15)
Figure pct00134
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-7-((1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피페리딘-4-일)아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-16)
Figure pct00135
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)아미노)-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-17)
Figure pct00136
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((1-올레오일피페리딘-4-일)아미노)-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-18)
Figure pct00137
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-7-(((S)-1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피롤리딘-3-일)아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-19)
Figure pct00138
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-다이하이드록시-7-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)아미노)-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-20)
Figure pct00139
(3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-다이하이드록시-7-(((S)-1-올레오일피롤리딘-3-일)아미노)-7-옥소헵틸)-3,7-다이메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 2,2-다이메틸뷰타노에이트(I-21)
Figure pct00140
1-((3R,5R)-7-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에틸)아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-22)
Figure pct00141
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-23)
Figure pct00142
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-올레아마이도에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-24)
Figure pct00143
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-메틸도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-25)
Figure pct00144
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-26)
Figure pct00145
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-(N-메틸올레아마이도)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-27)
Figure pct00146
1-((3R,5R)-7-((2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-28)
Figure pct00147
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-29)
Figure pct00148
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-(메틸(2-올레아마이도에틸)아미노)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-30)
Figure pct00149
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-(2-올레아마이도에톡시)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-31)
Figure pct00150
1-((3R,5R)-7-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에톡시)에틸)아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-32)
Figure pct00151
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에톡시)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-33)
Figure pct00152
2-((3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카바모일)-1H-피롤-1-일)-3,5-다이하이드록시헵탄아마이도)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)헥산산(I-34)
Figure pct00153
6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)-2-((3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카바모일)-1H-피롤-1-일)-3,5-다이하이드록시헵탄아마이도)헥산산(I-35)
Figure pct00154
2-((3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카바모일)-1H-피롤-1-일)-3,5-다이하이드록시헵탄아마이도)-6-올레아마이도헥산산(I-36)
Figure pct00155
1-((3R,5R)-7-((1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피페리딘-4-일)아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-37)
Figure pct00156
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-38)
Figure pct00157
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((1-올레오일피페리딘-4-일)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-39)
Figure pct00158
1-((3R,5R)-7-(((R)-1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피롤리딘-3-일)아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-40)
Figure pct00159
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-(((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-41)
Figure pct00160
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-(((R)-1-올레오일피롤리딘-3-일)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-42)
Figure pct00161
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(I-43)
Figure pct00162
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드(I-44)
Figure pct00163
N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)올레아마이드(I-45)
Figure pct00164
N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)-N-메틸올레아마이드(I-46)
Figure pct00165
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)-N-메틸도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드(I-47)
Figure pct00166
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)-N-메틸아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(I-48)
Figure pct00167
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드(I-49)
Figure pct00168
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(I-50)
Figure pct00169
N-(2-((2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)올레아마이드(I-51)
Figure pct00170
N-(2-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에톡시)에틸)올레아마이드(I-52)
Figure pct00171
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에톡시)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드(I-53)
Figure pct00172
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에톡시)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(I-54)
Figure pct00173
2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)헥산산(I-55)
Figure pct00174
6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)-2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)헥산산(I-56)
Figure pct00175
2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)-6-올레아마이도헥산산(I-57)
Figure pct00176
(3R,5S,E)-N-(1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피페리딘-4-일)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이드(I-58)
Figure pct00177
(3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)헵트-6-엔아마이드(I-59)
Figure pct00178
(3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시-N-(1-올레오일피페리딘-4-일)헵트-6-엔아마이드(I-60)
Figure pct00179
(3R,5S,E)-N-((R)-1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이드(I-61)
Figure pct00180
(3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시-N-((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)헵트-6-엔아마이드(I-62)
Figure pct00181
(3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시-N-((R)-1-올레오일피롤리딘-3-일)헵트-6-엔아마이드(I-63)
Figure pct00182
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드(II-1)
Figure pct00183
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(II-2)
Figure pct00184
N-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)올레아마이드(II-3)
Figure pct00185
N-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)-N-메틸올레아마이드(II-4)
Figure pct00186
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)-N-메틸도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드(II-5)
Figure pct00187
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)-N-메틸아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(II-6)
Figure pct00188
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드(II-7)
Figure pct00189
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(II-8)
Figure pct00190
N-(2-((2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)올레아마이드(II-9)
Figure pct00191
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에톡시)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드(II-10)
Figure pct00192
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에톡시)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(II-11)
Figure pct00193
N-(2-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에톡시)에틸)올레아마이드(II-12)
Figure pct00194
6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)-2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)헥산산(II-13)
Figure pct00195
2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)헥산산(II-14)
Figure pct00196
2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)-6-올레아마이도헥산산(II-15)
Figure pct00197
(4R)-N-(1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피페리딘-4-일)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이드(II-16)
Figure pct00198
(4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)펜탄아마이드(II-17)
Figure pct00199
(4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-(1-올레오일피페리딘-4-일)펜탄아마이드(II-18)
Figure pct00200
(4R)-N-((R)-1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피롤리딘-3-일)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이드(II-19)
Figure pct00201
(4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)펜탄아마이드(II-20)
Figure pct00202
(4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-((R)-1-올레오일피롤리딘-3-일)펜탄아마이드(II-21)
Figure pct00203
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드(II-22)
Figure pct00204
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(II-23)
Figure pct00205
N-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)올레아마이드(II-24)
Figure pct00206
N-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)-N-메틸올레아마이드(II-25)
Figure pct00207
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)-N-메틸도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드(II-26)
Figure pct00208
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)-N-메틸아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(II-27)
Figure pct00209
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드(II-28)
Figure pct00210
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(II-29)
Figure pct00211
N-(2-((2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)올레아마이드(II-30)
Figure pct00212
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에톡시)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드(II-31)
Figure pct00213
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에톡시)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(II-32)
Figure pct00214
N-(2-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에톡시)에틸)올레아마이드(II-33)
Figure pct00215
2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)헥산산(II-34)
Figure pct00216
2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)헥산산(II-35)
Figure pct00217
2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)-6-올레아마이도헥산산(II-36)
Figure pct00218
(4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-(1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피페리딘-4-일)펜탄아마이드(II-37)
Figure pct00219
(4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)펜탄아마이드(II-38)
Figure pct00220
(4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-(1-올레오일피페리딘-4-일)펜탄아마이드(II-39)
Figure pct00221
(4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-((R)-1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피롤리딘-3-일)펜탄아마이드(II-40)
Figure pct00222
(4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)펜탄아마이드(II-41)
Figure pct00223
(4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-((R)-1-올레오일피롤리딘-3-일)펜탄아마이드(II-42)
Figure pct00224
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-43)
Figure pct00225
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-44)
Figure pct00226
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-N-(2-올레아마이도에틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-45)
Figure pct00227
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-N-(2-(N-메틸올레아마이도)에틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-46)
Figure pct00228
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-메틸도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-47)
Figure pct00229
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-48)
Figure pct00230
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-N-(2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-49)
Figure pct00231
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-N-(2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에틸)(메틸)아미노)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-50)
Figure pct00232
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-N-(2-(메틸(2-올레아마이도에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-51)
Figure pct00233
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-N-(2-(2-올레아마이도에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-52)
Figure pct00234
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에톡시)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-53)
Figure pct00235
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에톡시)에틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-54)
Figure pct00236
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-N-(1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피페리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-55)
Figure pct00237
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-56)
Figure pct00238
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)-1-아이소프로필-N-(1-올레오일피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(II-57)
Figure pct00239
N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에틸)-8-플루오로-1,1-다이메틸-3-(4-(3-몰폴리노프로폭시)벤조일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-58)
Figure pct00240
8-플루오로-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에틸)-1,1-다이메틸-3-(4-(3-몰폴리노프로폭시)벤조일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-59)
Figure pct00241
(Z)-8-플루오로-1,1-다이메틸-3-(4-(3-몰폴리노프로폭시)벤조일)-N-(2-올레아마이도에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-60)
Figure pct00242
N-(1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피페리딘-4-일)-8-플루오로-1,1-다이메틸-3-(4-(3-몰폴리노프로폭시)벤조일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-61)
Figure pct00243
8-플루오로-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)-1,1-다이메틸-3-(4-(3-몰폴리노프로폭시)벤조일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-62)
Figure pct00244
(Z)-8-플루오로-1,1-다이메틸-3-(4-(3-몰폴리노프로폭시)벤조일)-N-(1-올레오일피페리딘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-63)
Figure pct00245
N-((R)-1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피롤리딘-3-일)-8-플루오로-1,1-다이메틸-3-(4-(3-몰폴리노프로폭시)벤조일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-64)
Figure pct00246
8-플루오로-N-((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)-1,1-다이메틸-3-(4-(3-몰폴리노프로폭시)벤조일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-65)
Figure pct00247
(R,Z)-8-플루오로-1,1-다이메틸-3-(4-(3-몰폴리노프로폭시)벤조일)-N-(1-올레오일피롤리딘-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-66)
Figure pct00248
3-(3,4-다이플루오로벤조일)-N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에틸)-1,1-다이메틸-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-67)
Figure pct00249
3-(3,4-다이플루오로벤조일)-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에틸)-1,1-다이메틸-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-68)
Figure pct00250
(Z)-3-(3,4-다이플루오로벤조일)-1,1-다이메틸-N-(2-올레아마이도에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-69)
Figure pct00251
3-(3,4-다이플루오로벤조일)-N-(1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피페리딘-4-일)-1,1-다이메틸-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-70)
Figure pct00252
3-(3,4-다이플루오로벤조일)-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)-1,1-다이메틸-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-71)
Figure pct00253
(Z)-3-(3,4-다이플루오로벤조일)-1,1-다이메틸-N-(1-올레오일피페리딘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-72)
Figure pct00254
3-(3,4-다이플루오로벤조일)-N-((R)-1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일)피롤리딘-3-일)-1,1-다이메틸-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-73)
Figure pct00255
3-(3,4-다이플루오로벤조일)-N-((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)-1,1-다이메틸-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-74)
Figure pct00256
(R,Z)-3-(3,4-다이플루오로벤조일)-1,1-다이메틸-N-(1-올레오일피롤리딘-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-75)
지방산 스타틴 컨쥬게이트 및 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트를 이용하는 방법
본 발명은 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 관상심장질환, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증(이형 혹은 동형 가족성 고콜레스테롤혈증을 포함함), 제2형 당뇨병, 상승된 콜레스테롤, 대사 증후군, 당뇨병성 신장질환, IgA 신장병, 만성 신장 질환(CKD), 복부대동맥류 및 심혈관계 질환을 포함하는 대사 장애의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 고지혈증은, 지질의 유형이 상승됨에 따라서, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 또는 조합된 고지혈증의 양쪽 모두로 분류된다. 지방단백질의 상승된 수준은 또한 고지혈증의 형태로서도 분류될 수 있다. 5가지 유형의 과지방단백혈증(I형 내지 V형)이 있으며, 이들은, 전기영동 혹은 초원심분리에 의한 지방단백질의 패턴에 의거해서, 프레드릭슨(Fredrikson) 분류에 따라서 더욱 분류된다. I형 과지방단백혈증은 Ia형(버거-그루에츠 증후군(Buerger-Gruetz syndrome) 또는 가족성 고카일로마이크론혈증(hyperchylomicronemia)이라고도 지칭됨), Ib형(가족성 아포단백질 CII 결핍증이라고도 지칭됨) 및 Ic형의 3가지 아형을 지닌다. 지방단백질 리파제(LPL), 혈중 변경된 Apoc2 혹은 LPL 저해제의 감소의 결함으로 인해, I형 과지방단백혈증의 3가지 아형 모두는 카일로마이크론의 동일한 특징적인 증가를 공유한다. I형 과지방단백혈증에 대한 발생 빈도는 1,000,000 중 1이므로, 지금까지는 어떠한 약물 요법도 이용가능하지 않으며, 치료는 단지 규정식(diet)으로 이루어져 있었다. II형 과지방단백혈증은 상승된 수준의 저밀도 지방단백질(LDL)을 특징으로 하는 IIa형(가족성 고콜레스테롤혈증이라고도 지칭됨); 및 상승된 수준의 LDL 및 초저밀도 지방단백질(VLDL)를 특징으로 하는 IIb형(가족성의 조합된 고지혈증이라고도 지칭됨)의 2가지 아형을 지닌다. III형 과지방단백혈증(가족성 이상베타지방단백질혈증이라고도 지칭됨)은 상승된 수준의 중간밀도 지방단백질(IDL)을 특징으로 한다. IV형 과지방단백혈증(가족성 고중성지방혈증이라고도 지칭됨)은 상승된 수준의 상승된 수준의 VLDL을 특징으로 한다. V형 과지방단백혈증은 상승된 수준의 VLDL 및 카일로마이크론을 특징으로 한다. 지금까지 V형 과지방단백혈증을 위한 치료는 단지 나이아신 혹은 파이브레이트(fibrate)만을 이용해서는 적절하지 않았다. 또한 본 발명에서는, 대상체에서 대사 질환 혹은 대사 질환의 증후군을 저해, 예방 혹은 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 질환의 예로는, 고중성지방혈증, 고혈압, 심부전, 심장부정맥(cardiac arrhythmias), 심부정맥(cardic dysthythmias), 심근염, 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 돌연사, 안정 협심증, 급성 심근경색증, 심근경색증의 이차 예방, 심근증, 심내막염, 인슐린 내성, 내당능장애, 뇌졸중, 간헐성 파행증, 고인산혈증, 경동맥 죽상동맥경화증, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 신장질환, HIV 감염에 있어서의 고콜레스테롤혈증, 급성 관동맥 증후군(acute coronary syndrome: ACS), 지방간 질환, 동맥폐색증, 뇌동맥 경화증, 뇌혈관 장애, 심근허혈, 당뇨병성 자율 신경 장애, 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease: NFLD) 및 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 담즙산 및 많은 간 질환의 성분의 흐름의 장해인 담즙 울체를 잠재적으로 치료 혹은 예방하는데 이용될 수 있다. 이들 간 질환으로는 담석증, 임신성 담즙울체, 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis: PBC), 원발성 경화성 담관염, 진행성 가족성 간내 담즙울체 1형(PFIC1 혹은 바일러 질병(Byler disease)), PFIC2 및 PFIC3을 포함한다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 기타 희귀한 질환으로는 중성 지질 축적증(카나린-도르프만 증후군(Chanarin-Dorfman syndrome)), 베타-시토스테롤혈증, 이상 베타지방단백질혈증, 볼만병(Wolman's disease), 뇌건황색종증, 시토스테롤혈증 및 니만-피크병(Niemann-Pick disease)을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 대상체에게는 유효량의 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트가 투여된다.
본 발명은 또한 대사 질환을 치료 혹은 예방하거나, 대사 질환 또는 이들 행위 중 하나 이상을 저해하는데 유용한 약제학적 조성물을 포함한다. 해당 조성물은 내복용에 적합할 수 있고, 유효량의 지방산 스타틴 컨쥬게이트와 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트와 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트는 이들이 매우 낮은 말초 독성 혹은 거의 말초 독성이 없는 것을 입증하는 점에서 특히 유용하다.
지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트는 각각 대상체에서 대사 질환을 치료 혹은 예방하거나 또는 그의 발달을 예방하는데 충분한 양으로 투여될 수 있다.
지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트의 투여는 치료제의 투여의 임의의 모드를 통해서 달성될 수 있다. 이들 모드는 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 구강, 직장 혹은 국소 투여 모드 등과 같은 전신 혹은 국소 투여를 포함한다.
의도된 투여모드에 따라서, 조성물은, 예를 들어, 주사제, 정제, 좌제, 환제, 서방형 캡슐, 엘릭시르, 팅크제, 에멀전, 시럽, 산제, 액제, 현탁제 등과 같은 고체, 반고체 혹은 액체 투약 형태, 경우에 따라서는 종래의 약제학적 관습에 따라 단위 용량일 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내(볼루스(bolus) 및 주입의 양쪽 모두), 복강내, 피하 혹은 근육 내 형태로 투여될 수 있고, 이들은 모두 약제학 분야의 당업자에게 잘 알려진 형태를 이용한다.
예시적인 약제학적 조성물은 a) 희석제, 예컨대, 정제수, 경화된 혹은 부분 경화된 식물성 오일, 또는 이들의 혼합물 등과 같은 트라이글라이세라이드 오일, 옥수수유, 올리브유, 해바라기 오일, 홍화유, EPA 혹은 DHA, 또는 이들의 에스터 혹은 트라이글라이세라이드 혹은 이들의 혼합물 등의 어유, 오메가-3 지방산 또는 그의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글라이신; b) 윤활유, 예컨대, 실리카, 탤컴, 스테아르산, 그의 마그네슘 혹은 칼슘염, 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글라이콜; 또, 정제용으로; 필요에 따라서, c) 결착제, 예를 들어, 규산알루미늄 마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 탄산 마그네슘, 천연당, 예컨대, 글루코스 혹은 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거캔스, 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; d) 붕해제, 예컨대, 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔톤검, 알긴산 혹은 그의 나트륨염, 또는 발포정 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제; f) 유화제 혹은 분산제, 예컨대, 트윈(Tween) 80, 라브라솔(Labrasol), HPMC, DOSS, 카프로일(caproyl) 909, 라브라팩(labrafac), 라브라필(labrafil), 페세올(peceol), 트라스쿠톨(transcutol), 캅물(capmul) MCM, 캅물 PG-12, 캅텍스(captex) 355, 겔루시르(gelucire), 비타민 E TGPS 또는 기타 허용가능한 유화제; 및/또는 g) 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린, PEG400, PEG200 등과 같은 화합물의 흡수를 증가시키는 제제 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 지방산 스타틴 또는 FXR 작용제 컨쥬게이트를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
액제, 특히 주사가능한 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 지방산 스타틴 컨쥬게이트는, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글라이세롤, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매 중에 용해되거나 혼합됨으로써, 주사가능한 등장성 용액 혹은 현탁액을 형성한다. 알부민, 카일로마이크론 입자 또는 혈청 단백질 등과 같은 단백질은 지방산 스타틴 컨쥬게이트를 용해시키는데 이용될 수 있다.
지방산 스타틴 컨쥬게이트 및 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트는 또한 담체로서 프로필렌 글라이콜 등과 같은 폴리알킬렌 글라이콜을 이용해서 지방 에멀전 혹은 좌제로부터 제조될 수 있는 좌제로서 조제될 수도 있다.
지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트는 또한 소형 단층 소포(small unilamellar vesicle), 대형 단층 소포 및 다층 소포 등과 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 혹은 포스파티딜콜린을 포함하는 각종 인지질로부터 형성될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서는, 미국특허 제5,262,564호(이 문헌의 내용은 그의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된)에 기재된 바와 같이, 지질 성분의 막이 약물의 수성 용액으로 수화되어, 약물을 봉입하는 지질층을 형성한다.
지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트는 또한 지방산 스타틴 컨쥬게이트가 커플링되는 개별의 담체로서 단클론성 항체의 사용에 의해 전달될 수 있다. 지방산 스타틴 컨쥬게이트는 또한 표적화 가능한 약물 담체로서의 가용성 폴리머와 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아마이드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스판아마이드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트는, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시뷰티르산, 폴리오쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리사이아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교 혹은 양친매성 블록 공중합체 등과 같은, 약물의 제어된 방출을 달성하는데 이용가능한 생분해성 폴리머의 부류에 커플링될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 지방산 스타틴 컨쥬게이트는 폴리머, 예컨대, 폴리카복실산 폴리머 혹은 폴리아크릴레이트에 공유결합되지 않는다.
경피 주사가능한 투여는, 일반적으로, 경피, 근육내 혹은 정맥내 주사 및 주입을 위해 이용된다. 주사제는 주사 전에 액제 중에 용해시키는데 적합한 액체 용액 혹은 현탁제 혹은 고체 형태로서, 종래의 형태로 제조될 수 있다.
조성물은 종래의 혼합, 과립화 혹은 코팅 방법에 따라 각각 제조될 수 있고, 본 발명의 약제학적 조성물은 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트를 중량 혹은 용적 기준으로 약 0.1% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 90%, 또는 약 30% 내지 약 90% 함유할 수 있다.
지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트를 이용하는 용량 요법은 환자의 유형, 종류, 연령, 체중, 성별 및 질병; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 혹은 간 기능; 및 이용되는 특정 지방산 스타틴 컨쥬게이트를 비롯한 각종 인자에 따라서 선택된다. 당업계에서 통상의 기술을 가진 의사 혹은 수의사는 병태의 진행을 예방, 역행 혹은 저지시키는데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 유효 투약량은, 표시된 효과에 대해서 이용될 경우, 1일당 약 20㎎ 내지 약 5,000㎎ 범위의 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트이다. 생체내 혹은 시험관내 이용을 위한 조성물은 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트를 약 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1,000, 1,250, 2,500, 3,500 또는 5,000㎎ 함유할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 조성물은 분할선이 형성되어 있을 수 있는 정제의 형태이다. 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트의 유효 혈장 수준은, 약 5 ng/㎖ 내지 약 5,000 ng/㎖ 범위일 수 있다. 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트의 적절한 용량은 문헌[Goodman, L. S.; Gilman, A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th ed.; MacMillan: New York, 1975, pp. 201-226]에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트는 1일 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 1일 총 용량은 1일 2회, 3회 혹은 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트는, 당업자에게 충분히 공지된 경피 피부 패취의 형태를 이용해서, 적절한 비강내 비히클의 국소 이용을 통해서 혹은 경피 경로를 통해서, 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위하여, 용량 투여는 용량 요법을 통해서 간헐적이라기보다는 연속적일 수 있다. 기타 예시적인 국소 제제로는 크림, 연고, 로션, 에어로졸 스프레이 및 겔을 들 수 있고, 여기서 지방산 스타틴 컨쥬게이트의 농도 범위는 약 0.1% w/w 또는 w/v 내지 약 15% w/w 또는 w/v이다.
제조방법
지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트의 제조방법
화학식 I의 지방산 스타틴 컨쥬게이트를 제조하는데 유용한 합성 경로의 예가 이하의 실시예에 기재되어 있으며, 반응식 1 내지 10에 일반화되어 있다. 화학식 II의 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트는 또한 적절한 FXR 작용제를 카복실산 성분으로서 이용하는 일반화된 반응식 1 내지 10을 이용해서 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00257
식 중, R3, r 및 s는 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 B의 모노-BOC 보호된 아민은 상업적 공급원으로부터 얻어질 수 있거나, 또는 문헌[Krapcho et al. Synthetic Commun. 1990, 20, 2559-2564]에 개략적으로 요약된 절차에 따라서 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능한(즉, 시판의) 화합물 A(또는 그의 대응하는 나트륨염)는 DCC, CDI, EDC 등의 커플링 시약을 이용해서 아민 B에 의해서, 또는 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예컨대, DMAP에 의해서 아마이드화된 후, CH2Cl2 혹은 다이옥산 등과 같은 용매 중에서 TFA 혹은 HCl 등과 같은 산에 의해 BOC기가 탈보호되어 커플링된 화합물 C를 생성한다. DIEA 등과 같은 아민의 존재 하에 HATU 등과 같은 커플링제에 의한 화합물 C의 활성화에 이어서 화학식 D의 지방산의 첨가에 의해 화학식 E의 화합물을 수득한다. 당업자라면, 지방산 D가 이 반응식 및 후속의 반응식에서 리포산으로 또한 치환될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 또한, 당업계에 친숙한 자라면, 위에 표시된 바와 같은 화합물 A는 아토르바스타틴을 나타낸다는 것을 인식할 것이다. 이 반응식 및 후속 반응식에 표시된 화학은 또한 다른 스타틴류를 이용해서 적용될 수도 있다. 또한, 화합물 A는 또한 적절한 FXR 작용제로 치환될 수도 있다. 화합물 A 대신에 이용될 수 있는 FXR 작용제의 예가 이하에 제시되어 있다:
Figure pct00258
.
반응식 2
Figure pct00259
식 중, R, r 및 s는 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 F의 아크릴화된 아민은 문헌[Andruszkiewicz et al. Synthetic Commun. 2008, 38, p. 905-913]에 개략적으로 요약된 절차를 이용해서 제조될 수 있다. 화합물 A는 DCC, CDI, EDC 등과 같은 커플링 시약을 이용해서 아민 F에 의해서, 또는 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예컨대, DMAP에 의해서 아미드화된 후, CH2Cl2 혹은 다이옥산 등과 같은 용매 중에서 TFA 혹은 HCl 등과 같은 산에 의해서 BOC기가 탈보호되어 커플링된 화합물 G를 얻을 수 있다. DIEA 등과 같은 아민의 존재 하에 HATU 등과 같은 커플링제에 의한 화합물 G의 활성화에 이어서 화학식 D의 지방산의 첨가에 의해 화학식 H의 화합물을 수득한다.
반응식 3
Figure pct00260
식 중, r 및 s는 위에서 정의된 바와 같다.
화합물 A는 DCC, CDI, EDC 등과 같은 커플링 시약을 이용해서 대응하는 아민 I(여기서 i = 0, 1, 2 또는 3)에 의해 또는 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예컨대, DMAP에 의해 아미드화된 후, CH2Cl2 혹은 다이옥산 등과 같은 용매 중에서 TFA 혹은 HCl 등과 같은 산에 의해서 BOC기가 탈보호되어 커플링된 화합물 J를 생성할 수 있다. DIEA 등과 같은 아민의 존재 하에 HATU 등과 같은 커플링제에 의한 화합물 J의 활성화에 이어서 화학식 D의 지방산의 첨가에 의해 화학식 K의 화합물을 생성한다. NaOH 혹은 LiOH 등과 같은 염기성 조건 하에 에스터의 가수분해는 대응하는 산을 생성하며, 이 대응하는 산은 글라이시돌에 커플링되어 화학식 L의 화합물을 수득한다.
반응식 4
Figure pct00261
식 중, r 및 s는 위에서 정의된 바와 같다.
아민 M은 문헌[Dahan et al. J. Org. Chem. 2007, 72, p. 2289-2296]에 개략적으로 요약된 절차에 따라서 제조될 수 있다. 화합물 A는 DCC, CDI, EDC 등과 같은 커플링 시약을 이용해서 아민 M과 혹은 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예컨대, DMAP와 커플링된 후, CH2Cl2 혹은 다이옥산 등과 같은 용매 중에서 TFA 혹은 HCl 등과 같은 산에 의해서 BOC기의 탈보호를 실시하여 커플링된 화합물 N을 생성한다. DIEA 등과 같은 아민의 존재 하에 HATU 등과 같은 커플링제에 의한 화합물 N의 활성화에 이어서 화학식 D의 지방산의 첨가에 의해 화학식 O의 화합물이 얻어진다.
반응식 5
Figure pct00262
식 중, r 및 s는 위에서 정의된 바와 같다.
화합물 A는 DCC, CDI, EDC 등과 같은 커플링 시약을 이용해서 시판의 아민 P에 의해서, 혹은 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예컨대, DMAP에 의해 아미드화되어 화합물 Q를 얻을 수 있다. 화합물 Q 내의 BOC기는 CH2Cl2 혹은 다이옥산 등과 같은 용매 중에서 TFA 혹은 HCl 등과 같은 산에 의해서 제거될 수 있고, 얻어지는 아민은 DIEA 등의 아민의 존재 하에 HATU 등과 같은 커플링제를 이용해서 화학식 D의 지방산과 커플링되어 화학식 R의 화합물을 얻을 수 있다. 당업자들이라면, 화학식 Q의 황기가 H2O2 혹은 옥손 등과 같은 산화제를 이용해서 대응하는 설폭사이드 혹은 설폰으로 산화될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
반응식 6
Figure pct00263
식 중, R3, r 및 s는 위에서 정의된 바와 같다.
아민 T는 문헌[Dahan et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 2289-2296]에 개략적으로 요약된 절차에 따라서 시판의 다이아민으로부터 제조될 수 있다. 화합물 A는 DCC, CDI, EDC 등과 같은 커플링 시약을 이용해서 아민 T에 의해서, 혹은 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예컨대, DMAP에 의해 아미드화되어 화합물 U를 얻을 수 있다. 화합물 U의 BOC기는 CH2Cl2 혹은 다이옥산 등과 같은 용매 중에서 TFA 혹은 HCl 등과 같은 산에 의해서 제거될 수 있고, 얻어지는 아민은 DIEA 등과 같은 아민의 존재 하에 HATU를 이용해서 화학식 D의 지방산과 커플링되어 화학식 V의 화합물을 얻을 수 있다.
반응식 7
Figure pct00264
식 중, r 및 s는 위에서 정의된 바와 같다.
화합물 A는 DCC, CDI, EDC 등과 같은 커플링 시약을 이용해서 시판의 아민 X에 의해서, 혹은 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예컨대, DMAP에 의해 아미드화되어 화합물 Y를 얻을 수 있다. 화합물 Y 중의 BOC기는 CH2Cl2 혹은 다이옥산 등과 같은 용매 중에서 TFA 혹은 HCl 등과 같은 산에 의해서 제거될 수 있다. 얻어진 아민은 DIEA 등과 같은 아민의 존재 하에 HATU 등과 같은 커플링제를 이용해서 화학식 D의 지방산과 커플링되어 화학식 Z의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00265
식 중, r 및 s는 위에서 정의된 바와 같다.
화합물 A는 DCC, CDI, EDC 등과 같은 커플링 시약을 이용해서 시판의 시스테인 메틸 에스터에 의해서, 혹은 선택적으로 3차 아민 염기 및/또는 촉매, 예컨대, DMAP에 의해 아미드화되어 화합물 AA를 얻을 수 있다. 시판의 말레이미드 컨쥬게이트 BB가 HATU 혹은 EDCI 등과 같은 커플링제를 이용해서 화학식 D의 지방산과 커플링되어 화학식 CC의 화합물을 얻을 수 있다. 화합물 AA는 아세토나이트릴 등과 같은 용매 중에서 화학식 CC의 화합물과 커플링되어 화학식 DD의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00266
식 중, R4, a, r 및 s는 위에서 정의된 바와 같다.
시판의 아미노 에스터 EE는 EDCI 또는 HATU 등과 같은 커플링 시약을 이용해서 화학식 D의 지방산과 커플링된 후, 해당 메틸 에스터의 알칼리성 가수분해에 의해 화학식 FF의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 FF의 화합물은 EDCI 혹은 HATU 등과 같은 커플링제를 이용해서 시판의 BOC-아미노산 유도체 GG와 커플링될 수 있다. 이 BOC기는 TFA 혹은 HCl 등과 같은 산에 의한 처리에 의해 제거되어 화학식 HH의 화합물을 얻을 수 있고, 이 화합물은 이어서 화합물 A와 커플링되어 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00267
화학식 A의 지방산은 일반식 DA의 BOC-보호된 아민과 커플링되어 BOC-보호된 아마이드 유도체를 얻을 수 있다. 다이옥산 중 HCl에 의한 처리 후, 얻어진 아민은 화학식 KK의 화합물을 얻기 위하여 화학식 D의 지방산에 커플링될 수 있다. 각종 BOC-보호된 다이아민은 상업적으로 입수가능하다. 이하의 다이아민들은 하기 대응하는 문헌들에 개략적으로 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00268
;
다이아민 DA1, 문헌[Stocks et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, p. 7458]; 다이아민 DA2, 문헌[Fritch et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, p. 6375]; 다이아민 DA3 및 DA4, 문헌[Moffat et al, J. Med. Chem. 2010, 53, p.8663-8678]. 당업계에 친숙한 자들이라면, 다양한 모노-보호된 다이아민을 제조하기 위한 상세한 절차는 또한 이하의 문헌들: WO 2004092172, WO 2004092171 및 WO 2004092173에서 찾을 수 있다.
실시예
본 개시내용은 이하의 실시예들에 의해 더욱 설명되며, 이들 실시예는 본 개시내용의 범위나 사상을 본 명세서에 기재된 구체적인 절차로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이들 실시예는 특정 실시형태를 예시하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 개시내용의 범위를 이로써 제한하도록 의도된 것이 아님을 이해할 필요가 있다. 또, 본 개시 내용의 사상 및/또는 첨부된 특허청구범위의 범주로부터 벗어나는 일없이 당업자에게 그 자체를 시사할 수 있는 각종 기타 실시형태, 변형예 및 등가물이 구현될 수 있음을 또한 이해할 필요가 있다.
실시예 1
RAW 264.7 대식세포에서의 TNFα 방출 검정
이 검정의 목적은 지질다당류(lipopolysaccharide: LPS)로 자극된 배양된 대식세포에서 TNFα의 분비를 억제시키는 소분자의 능력을 측정하기 위한 것이다. LPS에 의한 대식세포의 처치는 주로 TLR4-NF-κB 신호전달 축을 통해 염증성 사이토카인 경로를 활성화시킨다. 지방산 스타틴 컨쥬게이트는 NF-κB의 전사 활성화를 저해시키고, 이에 따라서 TNFα의 생산과 방출을 감소시킨다. 글루코코르티코이드 수용체의 강력한 작용제인 덱사메타손은 TNFα 방출의 저해를 위하여 양의 대조군으로 이용되었다.
1일: 96 웰 배양 플레이트 내로의 RAW 264.7 대식세포의 파종. 75㎟ 조직 배양 플라스크(세포는 대략 70% 컨플루언스(confluence)에 있어야 함)에서 성장 중인 RAW 264.7 세포로부터 배양 배지를 제거하고 가온된 완전 성장 배지(DMEM + 10%FBS + 1X pen/스텝) 10㎖를 첨가하였다. 멸균 판 스크레이퍼를 이용해서 현탁액 내로 세포들을 긁어모아, 10㎖ 혈청 피펫으로 상하로 피펫팅함으로써 균질화시켰다. 세포 농도는 임상 혈구계(clinical hematocytometer)를 이용해서 구하였다. 이어서 세포를 성장 배지 내에 150,000 세포/㎖로 희석시켰다. 희석된 세포를 이어서 멸균 시약 저장고로 이송하고, 다채널 피펫(15,000 세포/웰)을 이용해서 96 웰 배양 플레이트의 각 웰에 상기 세포 현탁액 100㎕를 피펫팅하였다. 그 후, 플레이트를 정상 조직 배양 성장 조건(37℃, CO2 가습실) 하에서 37℃에서 인큐베이팅하였다.
2일: 테스트 화합물 샘플 플레이트를 준비하였다. 테스트 화합물은 성장 배지에 준비하였다. 화합물을 100% DMSO 중 1000X 스톡(stcok)으로부터 배지로 이송하였다(예컨대, 테스트 화합물의 10μM 최종 농도에 대해서는, 10mM 테스트 화합물 2㎕를 배지 2㎖에 이송함). 배지 중 적어도 150㎕의 1X 화합물을 96 웰 샘플 플레이트에 가하였다. 주: 96 웰 플레이트의 주변 웰은 에지 효과를 피하기 위하여 이용하지 않았다. 12개의 샘플 웰을 배지 + 0.1% DMSO로 준비하였다(이들 샘플은 LPS-자극 및 미자극용의 비히클 대조군으로서 역할할 것이다. 10μM 덱사메타손은 양성 대조군으로서 이용하였다). 배양 플레이트는 이어서 2시간 동안 성장 인큐베이터로 복귀시켰다. 세포를 그 후 50 ng/㎖ LPS 25㎕를 가함으로써 자극시키고 이를 모든 웰에 가하였다(6개의 미자극된 비히클 웰은 제외: 최종 농도 10 ng/㎖ LPS). 플레이트를 3시간 동안 성장 인큐베이터로 복귀시켰다. 그 후, 배지 상청액 100㎕를 제거하고 96 웰 v자형 바닥 샘플 플레이트로 이송하였다. 상기 배지 상청액 플레이트를 스윙-버켓 원심분리기(swing-bucket centrifuge)에서 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액에 남아 있을 수도 있는 세포 지스러기를 모두 피펫으로 제거하였다. 상청액 80㎕를 샘플 플레이트로부터 제거하고, 새로운 v자형 바닥 96 웰 플레이트로 옮겼다. 세포 생존율은 셀타이터-글로(Celltiter-glo) 키트를 이용해서 측정하였다. 세포 생존율을 측정함으로써, 주어진 화합물의 TNFα 분비에 대한 효과는, 이러한 효과가 세포독성에 의한 것인지 또는 염증성 신호전달의 진성 억제에 의한 것인지를 나타낼 수 있다. 세포 배양 플레이트의 각 웰에 셀타이터-글로 시약 100㎕를 가하고, 그 후 빅터 5 플레이터 판독기(Victor 5 plate reader)를 이용해서 플레이트의 발광 신호(CPS)를 측정하였다(0.3초 판독; 판독 전 60초 플레이트 진탕). 주어진 농도에서의 주어진 화합물의 세포 생존율은 다음과 같이 계산되었다:
세포 생존율 = CPS 샘플/(평균 CPS 미자극 대조군)*100
마우스 TNFα ELISA
TNFα ELISA를 위하여 각 웰에 20㎕의 배지 상청액을 넣었다. 마우스 TNFα ELISA에 대해서는 인비트로젠/바이오소스(Invitrogen/Biosource) 제조사의 프로토콜을 따랐다. 발색제(chromogen) 발색은 전형적으로 제조사의 프로토콜에 기재된 바와 같이 20 내지 30분간 행하였다. 정지액의 첨가 후, 빅터 5 플레이터 판독기(0.1초/웰 스캔)를 이용해서 OD 450㎚를 측정하였다. 이어서, 대조군의 TNFα 분비 퍼센트는 다음 식을 이용해서 구하였다:
Figure pct00269
각 테스트 화합물에 대해서, 대조군의 TNFα 분비 퍼센트는 4 파라미터 용량-반응 곡선 적합화 방정식(XLFIT 모델 # 205)을 이용해서 화합물 농도의 함수로서 플롯된다:
적합도 = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
inv = (C/((((B-A)/(y-A))-1)^(1/D)))
res = (y-적합도)
실시예 2
RAW 264.7 대식세포 중 NFκB 수준에 대한 지방산 스타틴 컨쥬게이트의 효과
NFκB-유발 루시페라제 리포터로 형질감염된 RAW 264.7 세포를 96웰 플레이트에 평판 배양하였다. 세포를 비히클(0.1% 에탄올) 혹은 테스트 화합물로 2시간 동안 처리하였다. NFκB 신호전달의 저해를 위한 양성 대조군으로서, 6웰을 10μM 덱사메타손으로 처리하였다. 세포들을 이어서 테스트 화합물의 존재 하에 3시간 동안 200 ng/㎖ LPS로 시험감염시켰다. 비히클로 처리된 웰의 서브 세트는 LPS로 자극시키지 않은 채 두어, 이 검정의 플로어 신호(floor signal)를 구하였다. NFκB 유발 루시페라제 활성은 브라이트라이트(BriteLite) 루시페라제 키트(퍼킨-엘머사(Perkin-Elmer))의 첨가에 의해 전개시키고, 빅터 V 플레이트 판독기를 이용해서 측정하였다. 각 처리에 대한 NFκB 활성(루시페라제 활성)은 LPS로 처리된 비히클 웰(Vehicle well)로 정규화시켰다(% NFκB 반응). 알라머블루(AlamarBlue)를 이용해서 세포 생존율을 모니터링한 바, 루시페라제 신호의 저해는 화합물 세포독성의 결과가 아니었음을 확실하게 해주었다.
실시예 3
래트 간세포 검정에서의 스테롤 생합성에 대한 본 발명의 화합물의 효과
WO 2007/042910에 요약된 것과 마찬가지 프로토콜을 이용해서, 래트 간세포에서의 스테롤 생합성에 대한 지방산 스타틴 컨쥬게이트의 효과를 조사할 수 있다. 동결된 래트 간세포를, 105 세포/웰의 밀도로 6-웰 콜라겐 I 코팅된 플레이트 상에 파종할 수 있다. 세포들은 10% 소 태아 혈청(FBS) 및 10mM HEPES(N-2-하이드록시에틸-피페라진-N1-2-에탄 설폰산)를 함유하는 둘베코의 변성 이글 배지(DMEM)에서 24시간 동안 성장시킨다. 세포들을 본 발명의 화합물로 4시간 동안 사전 인큐베이팅시키고 나서, 1 uCi/14C 아세트산 ㎖를 함유하는 배지에서 추가로 4시간 동안 인큐베이팅함으로써 표지화시킬 수 있다. 표지화 후, 세포들을 150mM NaCL 및 1mM EDTA를 함유하는 5mM MOPS(3-[N-몰폴리노]프로판 설폰산) 용액으로 2회 세척하고, 10% KOH 및 80%(용적) 에탄올을 함유하는 용해 완충액 중에 수집한다. 이어서, 표지된 콜레스테롤을 표지된 비-콜레스테롤 지질과 분리시키기 위하여, 세포 용해물을 60℃에서 2시간 동안 비누화시킨다. 그 후, 용해물을 H2O 0.5용적 및 헥산 2용적과 합하고 나서, 30분 동안 격렬하게 진탕시킨다. 두 상의 분리 후, 상부 상의 용액을 수집하여, 섬광 칵테일 5용적과 합한다. 14C 콜레스테롤의 양은 액체 섬광 카운팅에 의해 정량할 수 있고, 적절한 IC50은 그래프패드 소프트웨어(GraphPad software)로 계산할 수 있다.
실시예 4
PCSK9 검정에서의 본 발명의 화합물의 효과
세포 배양
HepG2 세포(ATCC로부터 입수, 카탈로그 번호 HB-8065)는 10% 소 태아 혈청(인비트로젠사)이 보충된 DMEM(인비트로젠사) 중에 유지시켰다. PCSK9 검정 전날에, 세포들을 96-웰 콜라겐 코팅된 플레이트에 25,000 세포/웰로 파종하였다.
화합물 제조
본 발명의 화합물은 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 테스트 제품 화합물을 100% 에탄올 중에 용해시켜 50mM 원액으로 만들었다. 이것을 이어서 FBS 중에 용해시켜, 1mM의 최종 농도로 만들었다. 이 용액을 초음파 수욕 중에 30분 동안 배치하였다. 이어서, 동일 용적의 에탄올이 보충된 FBS 중에서 후속의 희석을 실시하고, 와류교반(vortexing)에 의해 혼합하였다.
PCSK9 분비 검정
HepG2 세포들을, 위에서 기재된 바와 같이, 검정 전날에 콜라겐 코팅된 96-웰 플레이트(벡톤 디킨슨사(Becton Dickinson), 카탈로그 번호 35-4407) 상에 파종하였다. 그 다음날, 세포 배지를 제거하고, 혈청 무함유 DMEM 100㎕로 한번 세척하여 모든 잔류 PCSK9를 제거하고 나서, 혈청 무함유 DMEM 90㎕로 교체하였다. FBS 중에 제조한 각 화합물 농도 10밀리리터를 이어서 첨가하였다. 각 농도의 화합물은 세 차례 테스트되었다. 이 화합물을 세포들과 함께 하룻밤 16시간 동안 인큐베이팅하였다. 이 인큐베이션 후에, 각 웰에 알라머블루 10㎕를 첨가하고, 세포들을 더욱 2시간 동안 인큐베이팅하였다. 이어서, 플레이트들을 제거하고, 알라머블루 형광을 측정(여기, 550nm 및 여기, 590nm)하여 세포 생존율을 평가하였다. 세포 배양 상청액을 이어서 1x RD5P 칼리브레이터 다일루언트(Calibrator Diluent) 중에서 1:5 중 1:5로 희석하고 나서, 이 희석된 샘플 50㎕를 이용해서 제조사의 지시에 따라 PCSK9 ELISA를 수행하였다. ELISA는 450nm의 흡광도에서 빅터 X5 멀티레벨 플레이트 판독기(퍼킨엘머사) 상에서 측정하였으며, 배경 보정치는 550nm에서 측정하였다(PCSK9 엘리사 키트는 엘엔디 시스템사(R&D System)에서 카탈로그 번호 DPC900를 구입할 수 있다).
도 1은 화합물 I-1, 화합물 I-22 및 아토르바스타틴이 표시된 농도에서 평가된 경우 이 HepG2 검정에서의 PCSK9 데이터를 도시한다. 대조군과 비교해서, 아토르바스타틴이 1.25, 2.5, 5.0 및 10.0μM에서 평가된 경우, HepG2 세포로부터 PCSK9 분비 수준에 유의한 증가가 있었다. 지방산 아토르바스타틴 컨쥬게이트 I-22를 이용한 경우, 두 테스트된 농도(6.25 및 25μM)에서 HepG2 세포로부터 분비된 PCSK9의 수준에 유의한 변화는 없었다. 지방산 심바스타틴 컨쥬게이트 I-1을 이용한 경우, 6.25μM 농도에서 HepG2 세포로부터 분비된 PCSK9의 수준에 유의한 변화는 없었다. 화합물 I-1을 이용한 경우, 25μM의 고농도에서, HepG2 세포로부터 분비된 PCSK9의 수준에 감소가 있었다.
도 2는 화합물 I-43 및 로수바스타틴을 표시된 농도에서 평가한 경우 이 HepG2 검정에서의 PCSK9 데이터를 도시한다. 로수바스타틴이 이 검정에서 6.25 및 25μM에서 테스트된 경우, HepG2 세포로부터 분비된 PCSK9의 수준에 증가가 있었다. 도 1에서 화합물 I-22를 이용해서 앞서 관찰된 바와 같이, 지방산 로수바스타틴 컨쥬게이트 I-43은 두 테스트된 농도(6.25 및 25μM)에서 HepG2 세포로부터 분비된 PCSK9의 수준의 증가는 일으키지 않았다.
실시예 5
ApoE3레이덴(Leiden) 마우스들에서의 혈장 콜레스테롤 및 기타 지질에 ?나 본 발명의 화합물의 효과.
이 연구는 암컷 APOE*3레이덴 마우스들(각 군 n=10)과 식사 중인 하나의 미처리 기준 대조군(n=5)을 이용해서 행하였다. 이상지질혈증을 유발시키기 위하여, 1% 콜레스테롤, 15% 카카오버터, 40.5% 수크로스 및 1% 옥수수유(WTD)를 함유하는 고 콜레스테롤 웨스턴 타입의 규정식을 총 20주의 실험 기간(그 중 4주는 준비 기간임) 동안 마우스들에게 공급하였다. 테스트 화합물(I-8)의 산화를 방지하기 위하여, 30 mg/kg 알파-토코페롤은, 즉, 고 콜레스테롤 규정식 대조군에 있어서도, 고 콜레스테롤 규정식에 첨가하였다.
첫번째 4주(준비 기간)째에, 1% 콜레스테롤을 함유하는 아테롬발생성 규정식을 공급함으로써, 상승된 혈장 콜레스테롤 수준(약 15 내지 20mM)을 특징으로 하는 이상지질혈증의 아테롬발생촉진 상태가 모든 마우스에서 유발되었다. 이어서 마우스들은 이하에 기재된 바와 같이 하나의 대조군(치료 안함)과 3개의 치료군: i) 본 발명으로부터의 테스트 화합물, ii) 아토르바스타틴 및 iii) 본 발명의 테스트 화합물 + 아토르바스타틴으로 분리시켰다. 이상 지질혈증 마우스들은 4시간 절식 혈액에서 검정된 t=0에서의 혈장 콜레스테롤에 기초하여 그룹화하였다. 준비 기간 후 저 콜레스테롤을 지니는 마우스들은, 동질 실험군이 얻어지도록 배제시켰다. 기준 마우스들의 군(n=5)은 완전한 연구 기간 동안 음식물 규정식을 유지하였다(정상 지질혈증 기준 마우스들).
테스트 화합물들의 용량은 다음과 같았다:
- 본 발명으로부터의 테스트 화합물: 규정식 중 0.75% w/w.
- 아토르바스타틴: 규정식 중 0.0015% w/w(혈장 콜레스테롤의 약 20% 감소를 달성하기 위하여).
- 알파-토코페롤: 규정식 중 0.0030% w/w
대략 3㎏의 규정식을 위하여 충분한 테스트 화합물(즉, 본 발명의 테스트 화합물 25g) 및 알파-토코페롤(>200㎎)은, 치료 기간의 개시(t=0) 전에, 테스트 화합물을 용융된 미지근한 코코아 버터에 첨가하여 5분 동안 혼합함으로써 조제하였다. 이어서 이 믹스를 마스터 믹스(나머지 성분들을 함유함)에 첨가하고 철저히 혼합하였다. 이 규정식을 -20℃로 동결시켰다. 그 다음 날, 이 규정식을 작은 펠릿(조각 당 대략 5g)으로 부수어, 동결 건조시키고 나서, 사용할 때까지 -20℃에서 진공 밀봉된 백(대략 500g)에서 보관하였다. 이 규정식을 매일 새롭게 다시 만들고, 미사용 규정식은 폐기하였다.
이하의 파라미터들은 표시된 시점들에서 취하였다(달리 언급되지 않는 한 개별적으로):
1)　-4, 0, 2, 4주에서의 체중
2) 0, 2, 4주(케이지당)에서의 음식물 섭취(g/일/마우스)
3) -4, 0, 2, 4주에서의 혈장 총 콜레스테롤(개별적)
4) -4, 0, 2, 4주에서의 혈장 트라이글라이세라이드(개별적으로)
5) 0주(모든 동물의 풀) 및 4주(VLDL, LDL 및 HDL-크기 분자에 대한 콜레스테론 분포, 각 수준에 대한 분석)에서의 지방단백질 프로파일.
EDTA 혈장을 -4, 0, 2 및 4주에 수집하였다. 혈장 콜레스테롤 수준, 혈장 트라이글라이세라이드 수준 및 지방단백질 프로파일은 시판의 키트를 이용해서 신선한 혈장에서 즉시 검정하였다.
화합물
이하의 비제한적인 화합물 실시예들은 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트의 추가의 실시형태를 설명하기 위하여 제공된다. 실시예 부문에 열거된 어떠한 실시형태도 지방산 스타틴 컨쥬게이트 또는 지방산 FXR 작용제 컨쥬게이트의 실시형태이며, 이들은 그와 같이 위에서 설명된 방법 및 조성물에 이용하기에 적합한 것임이 이해될 것이다.
실시예 6
1-((3R,5R)-7-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도에틸아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-22)의 제조:
Figure pct00270
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-아미노에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드의 HCl염은 WO 2012115695에 요약된 절차에 따라서 제조하였다. 이 물질(2.1g, 5.17 m㏖)을 아토르바스타틴(2.4g, 4.31 m㏖), HATU(2g, 5.17 m㏖) 및 DIEA(4.5㎖)와 함께 CH2Cl2 100㎖ 중에 장입하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이것을 이어서 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl(25㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(95% CH2Cl2, 5% MeOH)에 의해 정제시켜, 1-((3R,5R)-7-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도에틸아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드를 수득하였다. C57H71FN4O5에 대한 MS 계산치: 910.54; 확인치: [M+H]+ 911.
실시예 7
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도에틸아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-23)의 제조:
Figure pct00271
아토르바스타틴과의 아마이드 커플링 동안 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-아미노에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드를 적절한 아민 성분으로서 치환하여, 실시예 6에서 요약된 동일한 절차를 이용하였다. 이어서, (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-아미노에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드는, (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산을 출발 물질로서 이용하여, WO 2012115695에 요약된 절차에 따라서 제조하였다. C55H69FN4O5에 대한 MS 계산치: 884.53; 확인치: [M+H]+ 885.
실시예 8
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-올레아마이도에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-24)의 제조:
Figure pct00272
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-올레아마이도에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드는, 지방산 성분 대신 올레산을 이용하여, 실시예 6 및 7에 요약된 절차에 따라서 제조하였다. C53H73FN4O5에 대한 MS 계산치: 864.56; 확인치: [M+H]+ 865.
실시예 9
1-((3R,5R)-7-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도에톡시)에틸아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-32)의 제조:
Figure pct00273
전형적인 실행에 있어서, 수산화나트륨(400㎎, 10 m㏖)을 MeOH(70㎖) 중에 용해시키고, 2-(2-아미노에톡시)에탄아민 다이하이드로클로라이드(1.0g, 5.65 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF(15㎖) 중 Boc2O(740㎎, 3.40 m㏖)를 함유하는 용액을 실온에서 15분의 기간에 걸쳐서 적가 방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 CH2Cl2(200㎖) 중에 장입시켜 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 그 여과액을 감압 하에 농축시켜, tert-뷰틸 2-(2-아미노에톡시)에틸카바메이트 850㎎을 수득하였다(수율 74%).
tert-뷰틸 2-(2-아미노에톡시)에틸카바메이트(150mg, 0.735 m㏖)를 아토르바스타틴의 나트륨염(0.735 m㏖) 및 EDCI(155㎎, 0.81 m㏖)와 함께 CH3CN(10㎖) 중에 장입시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 나서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(9:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 2-(2-((3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카바모일)-1H-피롤-1-일)-3,5-다이하이드록시헵탄아마이도)에톡시)에틸카바메이트를 수득하였다.
tert-뷰틸 2-(2-((3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카바모일)-1H-피롤-1-일)-3,5-다이하이드록시헵탄아마이도)에톡시)에틸카바메이트를 다이옥산 중 4M HCl 10㎖ 중에 장입하고, 2시간 동안 실온에서 정치시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 1-((3R,5R)-7-(2-(2-아미노에톡시)에틸아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드의 HCl염을 수득하였다. 이 물질을 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산(187㎎, 0.57 m㏖), HATU(238㎎, 0.63 m㏖) 및 DIEA(300㎕, 1.71m㏖)와 함께 CH3CN(10㎖) 중에 장입하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 계속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH-CH2Cl2)에 의한 정제에 의해 1-((3R,5R)-7-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도에톡시)에틸아미노)-3,5-다이하이드록시-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드를 수득하였다.
실시예 10
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-26)의 제조:
Figure pct00274
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이도)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드는, (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-아미노에틸)-N-메틸아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드올레산을 적절한 아민 성분으로서 이용하여, 실시예 6 및 7에 요약된 절차에 따라서 제조하였다. 이어서, (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-아미노에틸)-N-메틸아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드는, tert-뷰틸 (2-(메틸아미노)에틸)카바메이트 및 EPA를 적절한 출발 물질로서 이용해서 WO 2012115695에 요약된 절차에 따라서 제조하였다. C56H71FN4O5에 대한 MS 계산치: 898.54; 확인치: [M+H]+ 899.
실시예 11
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-(N-메틸올레아마이도)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드(I-27)의 제조:
Figure pct00275
1-((3R,5R)-3,5-다이하이드록시-7-((2-(N-메틸올레아마이도)에틸)아미노)-7-옥소헵틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카복스아마이드는, N-(2-아미노에틸)-N-메틸올레아마이드를 적절한 아민 성분으로서 이용하여, 실시예 6 및 7에 요약된 절차에 따라서 제조하였다. 이어서, N-(2-아미노에틸)-N-메틸올레아마이드는, tert-뷰틸 (2-(메틸아미노)에틸)카바메이트 및 올레산을 적절한 출발 물질로서 이용해서 WO 2012115695에 요약된 절차에 따라서 제조하였다. C54H75FN4O5에 대한 MS 계산치: 878.57; 확인치: [M+H]+ 879.
실시예 12
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(I-43)의 제조:
Figure pct00276
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드는, 로수바스타틴을 적절한 출발 물질로서 이용하여, 실시예 6 및 7에 요약된 절차에 따라서 제조하였다. C44H62FN5O6S에 대한 MS 계산치: 807.44; 확인치: [M+H]+ 808.
실시예 13
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드(I-44)의 제조:
Figure pct00277
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이드는, DHA를 적절한 지방산 성분으로서 이용하여, 실시예 6 및 7에 요약된 절차에 따라서 제조하였다. C46H64FN5O6S에 대한 MS 계산치: 833.46; 확인치: [M+H]+ 834.
실시예 14
N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)올레아마이드(I-45)의 제조
Figure pct00278
N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)올레아마이드는, 올레산을 적절한 지방산 성분으로서 이용하여, 실시예 13에 요약된 절차에 따라서 제조하였다. C42H66FN5O6S에 대한 MS 계산치: 787.47; 확인치: [M+H]+ 788.
실시예 15
N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)-N-메틸올레아마이드(I-46)의 제조:
Figure pct00279
N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔아마이도)에틸)-N-메틸올레아마이드는, N-(2-아미노에틸)-N-메틸올레아마이드를 적절한 아민 성분으로서 이용하여, 실시예 14에 요약된 절차에 따라서 제조하였다. C43H68FN5O6S에 대한 MS 계산치: 801.49; 확인치: [M+H]+ 802.
실시예 16
(3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)헵트-6-엔아마이드(I-59)의 제조:
Figure pct00280
(3R,5S,E)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아마이도)피리미딘-5-일)-3,5-다이하이드록시-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)헵트-6-엔아마이드는, (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-1-(4-아미노피페리딘-1-일)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-온을 적절한 아민 성분으로서 이용하여, 실시예 6 및 7에 요약된 절차에 따라서 제조하였다. (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-1-(4-아미노피페리딘-1-일)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-온은, tert-뷰틸 피페리딘-4-일카바메이트 및 EPA를 적절한 출발 물질로서 을 이용하여, WO 2012115695에 요약된 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 17
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(II-23)의 제조:
Figure pct00281
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드는, (4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄산을 적절한 출발 물질로서 이용하여, 실시예 6에 요약된 절차에 따라서 제조하였다. C42H66FN5O6S에 대한 MS 계산치: 787.47; 확인치: [M+H]+ 788.
실시예 18
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드(II-2)의 제조:
Figure pct00282
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-Ethyl-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아마이도)에틸)아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아마이드는, (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄산을 적절한 출발 물질로서 이용하여, 실시예 17에 요약된 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 19
((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)펜탄아마이드(II-17)의 제조:
Figure pct00283
(4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-Ethyl-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)펜탄아마이드는, (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄산을 적절한 출발 물질로서 이용하여, 실시예 16에 요약된 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 20
(4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-(1-올레오일피페리딘-4-일)펜탄아마이드(II-18)의 제조:
Figure pct00284
(4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-에틸-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-N-(1-올레오일피페리딘-4-일)펜탄아마이드는, 올레산을 적절한 지방산 성분으로서 이용하여, 실시예 19에 요약된 절차에 따라서 제조할 수 있다.
실시예 21
N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에틸)-8-플루오로-1,1-다이메틸-3-(4-(3-몰폴리노프로폭시)벤조일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-58)의 제조:
Figure pct00285
N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아마이도)에틸)-8-플루오로-1,1-다이메틸-3-(4-(3-몰폴리노프로폭시)벤조일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드는, 8-플루오로-1,1-다이메틸-3-(4-(3-몰폴리노프로폭시)벤조일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복실산을 적절한 출발 물질로서 이용하여, 실시예 6 및 7에 요약된 절차에 따라서 제조할 수 있다.
실시예 22
(Z)-3-(3,4-다이플루오로벤조일)-1,1-다이메틸-N-(1-올레오일피페리딘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드(II-72)의 제조:
Figure pct00286
(Z)-3-(3,4-다이플루오로벤조일)-1,1-다이메틸-N-(1-올레오일피페리딘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복스아마이드는, 8-플루오로-1,1-다이메틸-3-(4-(3-몰폴리노프로폭시)벤조일)-1,2,3,6-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카복실산을 적절한 출발 물질로서 이용하여, 실시예 16에 요약된 절차에 따라서 제조하였다.
본 발명은, 본 발명의 수개의 양상의 예시로서 의도된 실시예에 개시된 특정 실시형태에 의해 그 범위가 제한되어서는 안 되며, 기능적으로 등가인 임의의 실시형태는 본 발명의 범위 내이다. 실제로, 본 명세서에 도시되고 설명된 것 이외에도 본 발명의 각종 변형예가 당업자에게 명백해질 것이며, 이들은 첨부된 특허청구범위 내에 들어가도록 의도되어 있다.
등가물
당업자라면, 통상의 실험의 범위 내에서, 본 명세서에 구체적으로 설명된 특정 실시형태에 대해서 수많은 등가물을 확인할 수 있거나 인지할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 이하의 특허청구범위의 범주 내에 들어가도록 의도되어 있다.

Claims (20)

  1. 스타틴과 지방산을 포함하는 분자 컨쥬게이트.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구체(prodrug), 거울상이성질체 또는 입체이성질체:
    [화학식 I]
    Figure pct00287

    식 중, Rn은
    Figure pct00288

    Figure pct00289
    이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1과 W2는 함께 합쳐져서 이미다졸리딘기 또는 피페라진기를 형성할 수 있으며;
    각각의 a, b, c 및 d는 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, -O-Z 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 2가지는, 이들이 결합하는 단일의 탄소와 함께 합쳐져서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    각각의 n, o, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    각각의 L은 독립적으로 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
    Figure pct00290

    Figure pct00291

    Figure pct00292
    이되;
    L의 표현은 표시된 바와 같이 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 제한되는 것이 아니라, 오히려 L의 왼쪽 혹은 오른쪽 중 한쪽이 화학식 I의 화합물의 W1 쪽에 결합될 수 있고;
    R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 사이아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
    각각의 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    각각의 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이되; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 혹은 상이할 수 있고;
    m1은 0, 1, 2 또는 3이며;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 1, 2 또는 3이며;
    각각의 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 두 R3기는, 이들이 부착되는 질소와 함께 합쳐져서, 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 e; H; 또는 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 혹은 아르기닌으로 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C10 알킬이며;
    각각의 e는 독립적으로 H이거나 또는 천연 유래 아미노산의 곁사슬들 중 어느 하나이고;
    각각의 Z는 독립적으로 -H, 또는
    Figure pct00293

    Figure pct00294
    이되;
    단, 상기 화합물 중에 적어도 하나의
    Figure pct00295

    가 있으며;
    각각의 r은 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
    각각의 s는 독립적으로 3, 5 또는 6이며;
    각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각각의 v는 독립적으로 1, 2 또는 6이며;
    각각의 f1은 독립적으로 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 또는 26이고;
    각각의 f2는 독립적으로 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11이며;
    각각의 f3은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 f4는 독립적으로 3, 7, 8, 9, 11 또는 13이며;
    각각의 f5는 독립적으로 1 또는 3이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며; 그리고
    각각의 R은 독립적으로 -H; 또는 OH 혹은 할로겐으로 선택적으로 치환된 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C4 알킬이되;
    단,
    m, n, o, p 및 q의 각각이 0이고, W1 및 W2가 각각 존재하지 않으며, 이때 Z가
    Figure pct00296
    이면,
    이때 t는 0이어야만 하고; 그리고
    m, n, o, p 및 q의 각각이 0이고, W1 및 W2가 각각 존재하지 않으면, Z는
    Figure pct00297
    가 아니어야 한다.
  3. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제2항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항의 분자 컨쥬게이트를 투여하는 단계를 포함하는, 대사 질환을 치료하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 대사 질환은 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 중증의 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 초래된 상승된 콜레스테롤, 지방간 질환, 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease: NFLD), 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH), 이상지질혈증, 혼합된 이상지질혈증, I형 과지방단백혈증(버거-그루에츠 증후군(Buerger-Gruetz syndrome) 또는 가족성 고카일로마이크론혈증(hyperchylomicronemia)이라고도 지칭되는 Ia형; 가족성 아포단백질 CII 결핍증이라고도 지칭되는 Ib형; 및 Ic형의 3가지 아형을 포함할 수 있음), V형 과지방단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상심장질환, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장질환, 당뇨병성 말초신경병증, 당뇨망막병증, 대사 증후군, 복부대동맥류 및 심혈관계 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 대사 질환을 치료하는 방법.
  7. 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항의 분자 컨쥬게이트를 투여하는 단계를 포함하는, 죽상동맥경화증, 관상심장질환, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 및 복부대동맥류를 치료하는 방법.
  8. 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제2항의 분자 컨쥬게이트를 투여하는 단계를 포함하는, 대사 질환을 치료하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 대사 질환은 고중성지방혈증, 중증의 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 초래된 상승된 콜레스테롤, 지방간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 이상지질혈증, 혼합된 이상지질혈증, I형 과지방단백혈증(버거-그루에츠 증후군 또는 가족성 고카일로마이크론혈증이라고도 지칭되는 Ia형; 가족성 아포단백질 CII 결핍증이라고도 지칭되는 Ib형; 및 Ic형의 3가지 아형을 포함할 수 있음), V형 과지방단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상심장질환, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장질환, 당뇨병성 말초신경병증, 당뇨망막병증, 대사 증후군, 복부대동맥류 및 심혈관계 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 대사 질환을 치료하는 방법.
  10. 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제2항의 분자 컨쥬게이트를 투여하는 단계를 포함하는, 죽상동맥경화증, 관상심장질환, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 및 복부대동맥류를 치료하는 방법.
  11. FXR 작용제와 지방산으로 이루어진 분자 컨쥬게이트.
  12. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구체, 거울상이성질체 또는 입체이성질체:
    [화학식 II]
    Figure pct00298

    식 중, Rn1은
    Figure pct00299

    Figure pct00300
    이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1과 W2는 함께 합쳐져서 이미다졸리딘기 또는 피페라진기를 형성할 수 있으며;
    각각의 a, b, c 및 d는 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, -O-Z 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 2가지는, 이들이 결합하는 단일의 탄소와 함께 합쳐져서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    각각의 n, o, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    각각의 L은 독립적으로 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303
    이되,
    L의 표현은 표시된 바와 같이 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 제한되는 것이 아니라, 오히려 L의 왼쪽 혹은 오른쪽 중 한쪽이 화학식 II의 화합물의 W1 쪽에 결합될 수 있고;
    R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 사이아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며;
    각각의 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    각각의 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이되; m이 1보다 크면, 이때 L은 동일하거나 혹은 상이할 수 있고;
    m1은 0, 1, 2 또는 3이며;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 1, 2 또는 3이며;
    각각의 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 둘 모두의 R3기는, 이들이 부착되는 질소와 함께 합쳐져서, 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 e; H; 또는 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 혹은 아르기닌으로 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C10 알킬이며;
    각각의 e는 독립적으로 H이거나 또는 천연 유래 아미노산의 곁사슬들 중 어느 하나이고;
    각각의 Z는 독립적으로 -H, 또는
    Figure pct00304

    Figure pct00305
    이되;
    단, 상기 화합물 중에 적어도 하나의
    Figure pct00306
    가 있으며;
    각각의 r은 독립적으로 2, 3 또는 7이고;
    각각의 s는 독립적으로 3, 5 또는 6이며;
    각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각각의 v는 독립적으로 1, 2 또는 6이며;
    각각의 f1은 독립적으로 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 또는 26이고;
    각각의 f2는 독립적으로 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11이며;
    각각의 f3은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 f4는 독립적으로 3, 7, 8, 9, 11 또는 13이며;
    각각의 f5는 독립적으로 1 또는 3이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이며; 그리고
    각각의 R은 독립적으로 -H; 또는 OH 혹은 할로겐으로 선택적으로 치환된 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C4 알킬이되;
    단,
    m, n, o, p 및 q의 각각이 0이고, W1 및 W2가 각각 존재하지 않으며, Z가
    Figure pct00307
    이면,
    이때 t는 0이어야만 하고; 그리고
    m, n, o, p 및 q의 각각이 0이고, W1 및 W2가 각각 존재하지 않으면, 이때 Z는
    Figure pct00308
    가 아니어야 한다.
  13. 제11항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제12항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제11항의 분자 컨쥬게이트를 투여하는 단계를 포함하는, 대사 질환을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 대사 질환은 고중성지방혈증, 중증의 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 초래된 상승된 콜레스테롤, 지방간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 이상지질혈증, 혼합된 이상지질혈증, I형 과지방단백혈증(버거-그루에츠 증후군 또는 가족성 고카일로마이크론혈증이라고도 지칭되는 Ia형; 가족성 아포단백질 CII 결핍증이라고도 지칭되는 Ib형; 및 Ic형의 3가지 아형을 포함할 수 있음), V형 과지방단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상심장질환, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장질환, 당뇨병성 말초신경병증, 당뇨망막병증, 대사 증후군, 복부대동맥류 및 심혈관계 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 대사 질환을 치료하는 방법.
  17. 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제11항의 분자 컨쥬게이트를 투여하는 단계를 포함하는, 죽상동맥경화증, 관상심장질환, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 및 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis: PBC)을 치료하는 방법.
  18. 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제12항의 분자 컨쥬게이트를 투여하는 단계를 포함하는, 대사 질환을 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 대사 질환은 고중성지방혈증, 중증의 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 초래된 상승된 콜레스테롤, 지방간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 이상지질혈증, 혼합된 이상지질혈증, I형 과지방단백혈증(버거-그루에츠 증후군 또는 가족성 고카일로마이크론혈증이라고도 지칭되는 Ia형; 가족성 아포단백질 CII 결핍증이라고도 지칭되는 Ib형; 및 Ic형의 3가지 아형을 포함할 수 있음), V형 과지방단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상심장질환, 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신장질환, 당뇨병성 말초신경병증, 당뇨망막병증, 대사 증후군, 복부대동맥류 및 심혈관계 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 대사 질환을 치료하는 방법.
  20. 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제12항의 분자 컨쥬게이트를 투여하는 단계를 포함하는, 죽상동맥경화증, 관상심장질환, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 및 원발성 담즙성 간경변증(PBC)을 치료하는 방법.
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