KR20150004380A - 개선된 분해 프로파일을 갖는 조성물, 성형품, 스레드, 의료용 키트 및 의료용 제품 - Google Patents

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아이티브이 덴켄도르프 프로덕트서비스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 또한 조성물을 포함하는 성형품, 조성물을 포함하는 스레드, 조성물을 포함하는 의료용 키트, 및 조성물을 포함하는 의료용 제품에 관한 것이다.

Description

개선된 분해 프로파일을 갖는 조성물, 성형품, 스레드, 의료용 키트 및 의료용 제품 {COMPOSITION, MOULDED ARTICLE, THREAD, MEDICAL KIT AND MEDICAL PRODUCT WITH IMPROVED DEGRADATION PROFILE}
본 발명은 폴리디옥사논 및/또는 이의 공중합체를 포함하는 조성물, 상기 조성물을 포함하는 성형물, 상기 조성물을 포함하는 스레드, 상기 조성물을 포함하는 의료용 키트, 및 상기 조성물을 포함하는 의료용 제품에 관한 것이다.
폴리디옥사논 (PDO) 는 가능한 많은 의료 용도를 갖는 흡수성, 합성 중합체이다.
폴리글리콜리드 및 폴리락티드에 비해, 폴리디옥사논은 큰 가요성 (낮은 휨 강성) 의 기본적 이점을 갖는데, 이러한 이유로 이로부터 단섬유 수술용 봉합사 물질이 제조되고 사용된다.
폴리글리콜리드 및 이의 공중합체에 비하여, 폴리디옥사논은 또한 특히 지연된 상처 치유를 갖는 징후의 경우에서 특히 유리한 느린 가수 분해를 나타낸다.
폴리디옥사논의 분해 특징에 관한 중요한 결정 요인은 이의 형태학 및 결정도이다.
p-디옥사논-함유 공중합체의 결정도 및 결정화 속도는 단독중합체에 비해 감소된다는 것이 공지되어 있다 ("Crystallization Study on Absorbable Poly(p-dioxanone) Polymers by Differential Scanning Calorimetry", Andjelic et al.: Journal of Applied Polymer Science, vol. 79, 742-759 (2001)).
폴리디옥사논의 경우 가수 분해가 거의 2 단계로 진행되고, 비정질 영역은 결정질 영역보다 더 빠른 가수 분해에 적용된다는 것이 공지되어 있다 ("Influence of in vitro Hydrolytic Degradation on the Morphology and Crystallization Behaviour of Poly(p-dioxanone)", Sabino et al.: Biomacromolecules 2004, 5, 358-370)).
또한 무기 물질 예컨대 칼슘 카르보네이트, β-3칼슘 포스페이트 및 칼슘 술페이트 또는 붕소 니트라이트, 탈크 또는 히드록시아파타이트의 첨가는 PDO 중합체의 결정화의 가속화에 기여할 수 있다는 것이 공지되어 있다 ("Poly(para-Dioxanone)/Inorganic Particle Composites as a Novel Biomaterial", Bai et al.: Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 945-951 and "Heterogeneous nucleation and self-nucleation of poly(p-dioxanone); Sabino et al.: Journal of Materials Science 35 (2000) 5071-5084).
US 4,444,927 은 또한 폴리디옥사논으로부터 제조된 성형물을 위한 제조 공정 (사출 성형) 에서 사용하기 위한 조핵제로서 수크로오스 또는 락토오스의 용도를 개시하고 있다.
의료 기술에서, 이의 취급 특성 (수술 분야에서의 시각화) 을 개선하기 위한 염료에 의해 착색된 폴리디옥사논 기반의 봉합사 물질이 사용된다. 이러한 유형의 봉합사 물질은 예를 들어 MonoPlus® (B. Braun Aesculap), PDS II® (Ethicon) 또는 vetsuture PDX® (Vetsuture) 의 명칭으로 시판된다. PDS II 의 경우에, 착색된 봉합사 물질은 지시에 따라 또한 바람직할 수 있는 비착색 봉합사 물질에 비해 더 높은 분해 저항성을 갖는다.
그러나 특정 징후와 관련하여, 예를 들어 성형 수술 분야, 특히 안면-리프팅의 경우, 또한 피부 및 피하 상처의 봉합에서, 착색된 봉합사 물질의 사용으로부터 생성된 타투잉 효과가 배제될 수 없기 때문에 비착색 봉합사 물질을 사용하는 것이 더 유리하다. 그럼에도 불구하고, 심지어 상기 징후의 치료의 경우에도, 지연된 분해 프로파일을 갖는 봉합사 물질이 또한 요구된다. 사용된 염료에 대해 공지된 알러지를 갖는 환자의 경우에 또한 비착색 봉합사 물질의 선택이 지시된다.
따라서, 본 발명의 목적은 선행 기술로부터 공지된 결점을 매우 실질적으로 회피하고 특히 상기 단락에 언급된 요건을 고려하는 조성물, 성형물, 스레드, 의료용 키트 및 의료용 제품을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 독립항 제 1 항의 특징을 갖는 조성물에 의해 본 발명에 따라 달성된다. 조성물의 바람직한 구현예는 종속항 제 2 항 내지 제 12 항의 주제이다. 본 발명은 또한 제 13 항의 특징을 갖는 성형물을 제공한다. 성형물의 바람직한 구현예는 제 14 항에 개시되어 있다. 본 발명은 또한 제 15 항의 특징을 갖는 스레드를 제공한다. 바람직하게는 스레드의 구현예는 제 16 항의 주제이다. 본 발명의 추가 주제는 제 17 항의 특징을 갖는 의료용 키트 및 제 18 항의 특징을 갖는 의료용 제품에 관한 것이다. 의료용 제품의 바람직한 구현예는 제 19 항의 주제이다.
본 발명에 따라 제안된 조성물은 폴리디옥사논 (폴리-파라-디옥사논 또는 PDO) 및/또는 이의 공중합체를 포함한다. 조성물은 또한 하나 이상의 카르복실산 염을 포함한다.
본 발명의 맥락에서 표현 "공중합체" 는 파라-디옥사논 뿐만 아니라 하나 이상의 추가 단량체 성분으로부터 형성된 중합체를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 본 발명에 따르면, 용어 "공중합체" 는 이에 따라 특히 단량체의 무작위 또는 분절 분포를 갖는 2중합체, 3중합체, 4중합체 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 맥락에서 표현 "하나 이상의 카르복실산 염" 은 카르복실산 염 또는 다수, 즉 2 개 이상의 상이한 카르복실산 염을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 하기 놀라운 발견을 기초로 한다:
● 특히 유리하게는, 본 발명의 조성물은 느린 또는 지연된 바람직하게는 가수분해 기반의 분해 프로파일 (파괴 프로파일) 과 관련하여 주목할 만하다.
이는 조성물 또는 중합체 (PDO 및/또는 이의 공중합체) 에서 더 작은 결정자 또는 더 작은 구립 (spherulite) 의 증가된 형성에 기여할 것이고, 그 결과는 결정화가 더 균질하고 전반적으로 가속화된다는 것이다. 더 많은 수의 결정자 및 구립, 및 더 작은 치수로의 이의 형성의 결과로서, 수성 분해 매질은 오로지 더 느리고 더 공간적으로 제한된 방식으로 조성물에 통과될 수 있고, 이는 분해 속도를 늦추는 것으로 드러났다. 이에 대하여, 하나 이상의 카르복실산 염은 또한 조핵제로서 여겨질 수 있다.
● 따라서, 본 발명에 따라 제안된 조성물은 또한 지연된 분해 특징을 갖는 성형물, 특히 의료용 제품 형태의 성형물, 예를 들어 수술용 스레드 또는 봉합사 물질, 신경 유도 통로 (nerve guidance conduit), 메시 (mesh), 스텐트 및 스텐트 그라프트 또는 사출-성형품, 예를 들어 스테이플, 클립 또는 혈관 폐쇄 플러그의 제조를 위한 출발 물질로서 적합하다.
● 예를 들어, 본 발명의 조성물로부터 제조된 스레드는 심지어 수 주 동안 Sorensen 완충액에 저장한 후에도, 각각 임의의 카르복실산 염을 포함하지 않은 스레드의 경우보다 훨씬 높은 매듭 당김 인장 강도 (KPTS) 및 선형 인장 강도 (LTS) 를 나타냈고, 이러한 차이는 착색된 스레드에 비해 비착색된 스레드의 경우에 더 컸다.
● 본 발명의 조성물은 또한 양호한 취급 특성, 특히 가공 특성을 특징으로 한다. 예를 들어, 조성물은 예를 들어 압출 및 특히 추가 공정 단계, 예를 들어 신장 작업 이후, 카르복실산 염이 첨가되지 않은 폴리디옥사논의 분자량 또는 고유 점도 및 잔여 단량체 함량에 필적하는 분자량 또는 고유 점도 및 잔여 단량체 함량을 갖는다. 다른 말로, 예를 들어 스레드를 제공하기 위한 조성물의 가공 동안 하나 이상의 카르복실산 염은 특히 유리하게는 중합체의 임의의 유의한 분해를 유도하지 않는다. 이는 예를 들어 바뀌지 않고 유지되는 압출에서의 다이 압력에서 드러난다.
● 조성물이 압출되어 성형물, 예를 들어 스레드를 산출하는 경우, 후속 신장 작업은 특히 유리하게는 임의의 스레드 파괴를 산출하지 않는다. 그외에, 신장은 신장 비율의 유의한 편차 없이 수행될 수 있다. 다른 말로, 조성물에서 하나 이상의 카르복실산 염의 존재는 조성물로부터 제조된 생성물, 예를 들어 스레드의 기계적 건전성 (mechanical integrity) 을 적어도 유의하게 손상시키기 않고, 가공성을 증진시킨다.
● 스레드가 조성물로부터 형성되는 경우, 이는 특히 유리하게는 의료적 관점에서 최적화된 평활 표면 및 가요성 이완 (flexible slackness) 을 특징으로 한다. 낮은 마찰 값을 갖는 평활 표면은 특히 조직을 통한 스레드의 비외상성 당김을 용이하게 한다.
바람직한 구현예에서, 하나 이상의 카르복실산 염은 카르복실산의 금속 염, 바람직하게는 알칼리 금속 및/도는 알칼리 토금속 염이다.
하나 이상의 카르복실산 염은 바람직하게는 카르복실산의 바륨 염, 카르복실산의 마그네슘 염, 카르복실산의 칼슘 염, 카르복실산의 스트론튬 염 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 하나 이상의 카르복실산 염은 무색 또는 비착색 카르복실산 염이다. 그러나, 이론적으로 착색 또는 착색성 카르복실산 염은 또한 선택적일 수 있다.
하나 이상의 카르복실산 염은 또한 지방족 및/또는 방향족 카르복실산의 염일 수 있다.
더욱 특히, 하나 이상의 카르복실산 염은 포화 또는 불포화 카르복실산의 염, 특히 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하는 것일 수 있다.
또한, 하나 이상의 카르복실산 염은 분지형 또는 비분지형 카르복실산의 염일 수 있다.
본 발명에 따르면, 하나 이상의 카르복실산 염이 지방족, 특히 포화 및 바람직하게는 불포화 카르복실산의 염인 경우가 바람직할 수 있다.
추가 구현예에서 하나 이상의 카르복살산 염은 지방산 염, 아미노산 염, 옥살산, 살리실산 염, 벤조산 염, 니코틴산 염, 수지 산 염 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따르면, 하나 이상의 카르복실산 염이 지방산 염, 바람직하게는 포화 및 특히 불포화 지방산의 염인 경우가 특히 바람직하다.
지방산 염은 이론적으로 저급 지방산, 즉 탄소수 1 내지 7 의 지방산, 중급 지방산, 즉 탄소수 8 내지 12 의 지방산, 및/또는 고급 지방산, 즉 탄소수 12 초과의 지방산일 수 있다.
이론적으로, 지방산 염은 포름산 염, 아세트산 염, 프로피온산 염, 부티르산 염, 이소부티르산 염, 발레르산 염, 이소발레르산 염, 카프로산 염, 에난트산 염, 카프릴산 염, 펠라르곤산 염, 카프르산 염, 운데칸산 염, 라우르산 염, 트리데칸산 염, 미리스트산 염, 펜타데칸산 염, 팔미트산 염, 올레산 염, 리놀레산 염, 리놀렌산 염, 마르가르산 염, 스테아르산 염, 노나데칸산 염, 아라키산 염, 베헨산 염, 리그노세르산 염, 세로트산 염 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
그러나, 바람직하게는 하나 이상의 카르복실산 염은 라우르산 염, 미리스트산 염, 팔미트산 염, 마르가르산 염, 스테아르산 염 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또한 바람직하게는, 하나 이상의 카르복실산 염은 특히 바륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스트론튬 스테아레이트 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알칼리 토금속 스테아레이트이다. 칼슘 스테아레이트는 본 발명에 따라 바람직하다.
하나 이상의 카르복실산 염은 조성물의 총 중량을 기준으로, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 특히 0.2 중량% 내지 8 중량%, 바람직하게는 0.4 중량% 내지 5 중량% 의 비율을 가질 수 있다. 0.4 중량% 내지 5 중량% 의 카르복실산 함량은 특히 조성물의 지연된 또는 늦춰진 바람직하게는 가수분해 기반의 분해에 적합하다.
하나 이상의 카르복살산 염에 기인하는 임의의 매트화 효과를 억제 또는 감소시키고/거나 조성물의 투명성을 증가시키기 위하여, 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 % 내지 0.4 % 의 카르복실산 함량이 유리할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 하나 이상의 카르복실산 염은 파라-디옥사논 및/또는 공중합체에 존재한다.
더 바람직하게는, 폴리디옥사논 및/또는 이의 공중합체는 하나 이상의 카르복살산 염이 제공, 첨가 또는 배합된다.
유리한 구현예에서, 하나 이상의 카르복실산 염은 조성물, 특히 폴리디옥사논 및/또는 공중합체 내에 균질하게 또는 본질적으로 균질하게 분포된다. 다른 말로, 하나 이상의 카르복실산 염에 관하여 유의한 국소 농도 차이 및/또는 응집물이 존재하지 않는 경우가 바람직하다.
공중합체는 무작위 공중합체, 분절 공중합체 또는 블록 공중합체일 수 있다.
바람직하게는, 공중합체는 이론적으로 파라-디옥사논으로부터 형성된다. 예를 들어, 파라-디옥사논은 공중합체에 존재하는 단량체 단위의 총 수를 기준으로 55% 이상, 특히 60% 내지 98%, 바람직하게는 70% 내지 95% 의 비율을 가질 수 있다.
파라-디옥사논과 마찬가지로, 공중합체는 바람직하게는 하나 이상의 추가 단량체 성분, 바람직하게는 흡수성 단량체 성분으로부터 형성된다. 이러한 단량체 성분은 글리콜리드, 락티드, ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카르보네이트, 히드록시부티레이트, 특히 3-히드록시부티레이트 및/또는 4-히드록시부티레이트 및 이의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 공중합체, 및 파라-디옥사논은 에틸렌 글리콜 및/또는 디에틸렌 글리콜로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따르면, 공중합체는 특히 폴리에틸렌 글리콜 단위를, 특히 블록의 형태로 포함할 수 있다.
바람직하게는 폴리디옥사논 또는 이의 공중합체는 조성물의 주요 성분을 형성한다. 표현 "주요 성분" 은 여기서 조성물의 총 중량을 기준으로 50 중량% 이상의 폴리디옥사논 함량 또는 공중합체 함량을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
추가-도달 구현예에서, 폴리디옥사논 또는 이의 공중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 50 중량% 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 65 중량% 내지 99.8 중량%, 더욱 바람직하게는 80 중량% 내지 99.8 중량% 의 비율을 갖는다.
조성물은 또한 첨가제를 포함할 수 있다. 적합한 첨가제는 충전제, 특히 무기 충전제, x-선 대조제, 항균 화합물, 중합체, 화학적 및/또는 물리적 취입제 및 이러한 첨가제의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
적합한 충전제의 예는 칼슘 카르보네이트, β-3칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 히드록시아파타이트 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
항균 화합물의 예는 구아니딘, 특히 폴리헥사메틸렌바이구아나이드 (PHMB), 금속 또는 금속 염, 예를 들어 은 또는 은 염, 항균제 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
화학적 및/또는 물리적 취입제는 일반적으로 예를 들어 조성물의 사출 성형 적용물과 관련하여 발포 구조의 생성에 관한 관심대상일 수 있다. 적합한 물리적 취입제는 특히 추진 기체, 예를 들어 일산화이질소, 이산화탄소, 산소, 질소 등이다. 적합한 화학적 취입제는 특히 시트르산 및/또는 이의 염 (수동적 화학 취입제) 과의 조합으로의, 카르보네이트 및 탄산수소 염, 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 혼합물이다.
유용한 대조제는 특히 x-선 대조제, 예를 들어 바륨 술페이트를 포함한다.
보충적 또는 대안적 구현예에서, 조성물은 첨가제로서, 폴리디옥사논 (PDO) 과 상이한 흡수성 또는 적어도 수용성 단독중합체, 공중합체 또는 3중합체, 바람직하게는 이의 공중합체를 포함한다. 이러한 구현예에서, 조성물은 특히 혼화성 또는 비혼화성 중합체 혼합물 (배합물) 로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면, 조성물은 또한 임의의 추가 중합체를 포함하지 않을 수 있거나 폴리디옥사논 및/또는 이의 공중합체 이외에 임의의 추가 중합체로부터 형성되지 않을 수 있다.
추가 구현예에서, 조성물은 폴리디옥사논 또는 이의 공중합체 및 하나 이상의 카르복실산 염 및 임의로 하나 이상의 첨가제로 이루어진다. 적합한 첨가제와 관련하여, 상기 구현예에 기재된 첨가제에 대한 참조가 이루어진다. 더욱 특히, 조성물은 상기 구현예에 기재된 물질 조합물 또는 혼합물 중 하나로 이루어질 수 있다.
조성물은, 특히 형상화 단계, 예를 들어 압출 이후 및 특히 후속 후처리, 예를 들어 신장 이후, 0.5 % 내지 6 %, 특히 3 % 이하, 바람직하게는 2 % 이하, 더 바람직하게는 1.2 % 이하의 잔여 단량체 함량을 가질 수 있다.
또한, 조성물은 고유 점도가 0.7 내지 2.2 dl/g, 특히 1.0 내지 2.0 dl/g, 바람직하게는 1.2 내지 1.8 dl/g 일 수 있다. 점도 값은 0a 점도계에 의해 30 ℃ 의 온도에서 0.5 중량% 의 농도로 조성물을 함유하는 헥사플루오로이소프로판올 (HFIP) 용액의 점도의 측정을 기초로 한다.
본 발명의 제 2 양상은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 또는 상기 조성물로 이루어지는 성형물에 관한 것이다. 성형물은 반완제품, 완제품 또는 최종 제품일 수 있다.
성형물은 인간 또는 동물 조직에 고정되기 위해 그 표면에 앵커 구조를, 특히 미늘 (barb) 또는 미늘 유형의 형태로 가질 수 있다. 앵커 구조는 바람직하게는 성형물 표면에의 절개의 형태를 취한다. 또한 또는 대안적으로, 앵커 구조는 또한 천공에 의해 형성될 수 있다. 절개 및/또는 천공 (이로부터 앵커 구조가 형성됨) 은 바람직하게는 성형물의 비신장 상태에서 제조된다. 후속 신장 작업은 특히 유리한 방식으로 앵커 구조를 형상화하고, 특히 이를 일렬로 배열한다. 앵커 구조는 특히 상처 봉합 및/또는 뼈 및/또는 장기 고정의 수행을 허용한다.
특히 조성물과 관련한 추가 특징 및 이점에 관하여, 지금까지의 상세한 설명을 전부 참조함으로써 불필요한 반복이 회피된다.
본 발명의 제 3 양상은 스레드, 특히 의료용 스레드, 바람직하게는 수술용 스레드 또는 수술용 봉합사 물질에 관한 것이다. 스레드 또는 봉합사 물질은 본 발명에 따른 조성물을 포함하거나 상기 조성물로 이루어진다.
본 발명에 따르면, 스레드는 특히 추가 중합체를 포함하지 않거나 폴리디옥사논 및/또는 이의 공중합체 이외의 추가 중합체로부터 형성되지 않을 수 있다.
스레드는 단섬유, 유사단섬유 또는 다섬유, 특히 꼬여진 스레드의 형태를 취할 수 있다.
또한, 스레드는 인간 또는 동물 조직에 고정하기 위해 이의 표면 상에 앵커 구조를, 특히 미늘 또는 미늘 유형의 형태로 가질 수 있다. 앵커 구조는 바람직하게는 스레드 표면에의 절개의 형태를 취한다. 또한 또는 대안적으로, 앵커 구조는 또한 천공에 의해 형성될 수 있다. 절개 및/또는 천공 (이는 앵커 구조를 형성함) 은 바람직하게는 스레드의 비신장 상태로 제조된다. 후속 신장 작업은 특히 유리한 방식으로 앵커 구조를 형상화하고, 특히 이를 일렬로 배열한다. 앵커 구조는 특히 상처 봉합 및/또는 뼈 및/또는 장기 고정의 수행을 허용한다. 표현 "신장" 은 일반적으로 합성 섬유의 제조에서의 공정 단계를 의미하는 것으로 텍스타일 기술에서 이해되고, 여기서 일반적으로 방적 섬유 (spun fiber) 에서 무질서 및 얽힌 형태로 존재하는 중합체 사슬은 다수의 롤 (고데트 (godet)) 을 포함하는 신장 시스템에 비신장 방적 섬유를 통과시킴으로써 일반적으로 결정화 증가와 함께 배향되고, 상기 제 2 롤은 일반적으로 제 1 롤보다 더 큰 주변 속도를 갖는다. 또한, 신장 시스템의 요소는 이의 유리 전이 지점을 초과하도록 스레드를 가열하고 이를 이러한 상태에서 신장시키기 위해 가열될 수 있다. 신장 과정에서, 직경의 감소가 일반적으로 대략 신장비율의 제곱근의 인수에 의해 이루어진다. 방적 스레드의 것보다 신장 스레드의 강도는 일반적으로 수 배 더 높고, 이의 파단신장율은 일반적으로 수 배 더 낮다. 신장은 하나 이상의 단계에서 수행될 수 있다. 이의 마지막에, 고정 또는 그밖에 이완이 가능하다.
또한, 스레드는 원형 또는 비원형, 예를 들어 타원형 또는 다각형 단면을 가질 수 있다.
이론적으로, 스레드는 USP 11-0 (0.010-0.019 mm), USP 10-0 (0.020-0.029 mm), USP 9-0 (0.030-0.039 mm), USP 8-0 (0.040-0.049 mm), USP 7-0 (0.050-0.069 mm), USP 6-0 (0.070-0.099 mm), USP 5-0 (0.100-0.149 mm), USP 4-0 (0.150-0.199 mm), USP 3-0 (0.200-0.249 mm), USP 2-0 (0.300-0.339 mm), USP 0 (0.350-0.399 mm), USP 1 (0.400-0.499 mm), USP 2 (0.500-0.599 mm), USP 3/4 (0.600-0.699 mm) 및 USP 5 (0.700-0.799 mm) (USP 35 로부터의 합성 흡수성 봉합사 물질의 표) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 스레드 두께를 가질 수 있다.
바람직하게는 스레드는 USP 6-0 내지 USP 2 의 스레드 두께를 갖는다.
추가 구현예에서, 스레드는 코어-쉘 구조를 가질 수 있다. 이러한 경우, 조성물은 코어 및/또는 쉘에 존재할 수 있거나, 코어 및/또는 쉘은 조성물로 이루어질 수 있다.
그러나, 본 발명에 따르면 조성물이 오로지 쉘에 존재하거나, 오로지 스레드의 쉘이 조성물로 이루어지는 경우가 바람직하다. 이러한 방법에서, 스레드 코어의 기계적 건전성은 완전히 영향을 받지 않고 유지된다.
대안적 구현예에서, 스레드는 "해도 (island-in-the-sea)" 구조를 갖고, 이 경우에 스레드의 "해 (sea)" 영역은 바람직하게는 조성물을 포함하거나 이로 이루어진다.
스레드의 추가 특징 및 이점, 특히 폴리디옥사논 및/또는 이의 공중합체, 하나 이상의 카르복실산 염 및/또는 임의의 첨가제의 조성물에 관하여, 지금까지의 상세한 설명에 대한 완전한 참조가 이루어진다.
본 발명은 또한 하나 이상, 특히 하나의 바늘 및 하나 이상, 특히 하나의 본 발명에 따른 스레드를 포함하는, 의료용 세트, 특히 수술용 세트를 제공한다.
상기 세트의 추가 특징 및 이점, 특히 스레드 및/또는 조성물에 관하여, 지금까지의 상세한 설명에 대한 완전한 참조가 이루어진다.
마지막으로, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 포함하거나 상기 조성물로 이루어지는 의료용 제품에 관한 것이다. 대안적으로, 제품은 하나 이상의 스레드, 특히 본 발명에 따른 다수의 스레드 (즉, 둘 이상의 스레드) 를 포함하거나, 하나 이상의 상기 스레드 또는 다수의 상기 스레드로 이루어질 수 있다.
의료용 제품은 바람직하게는 의료용 임플란트이다.
또한, 의료용 제품은 바람직하게는 텍스타일 임플란트, 특히 2- 또는 3-차원 텍스타일 임플란트이다.
추가 구현예에서, 의료용 제품은 플랫 구조, 특히 텍스타일 플랫 구조, 또는 공동 인공 구조, 특히 텍스타일 공동 인공 구조의 형태를 취할 수 있다. 공동 인공 구조는 또한 바람직하게는 호스, 튜브 또는 실린더의 형태이다.
추가-달성 구현예에서, 의료용 제품은 직조 패브릭, 루프-형성 니티드 패브릭 (knitted fabric), 특히 휨-니티드 패브릭 (warp-knitted fabric), 브레이드, 루프-신장 니티드 패브릭 및 이의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 텍스타일 구조를 갖는다.
대안적으로, 의료용 제품은 바람직하게는 스펀본디드 부직조 (spunbonded nonwoven), 스테이플 섬유 웹 부직조, 분무 섬유 웹 부직조, 용융취입 부직조, 전기방사 부직조 (electrospun nonwoven) 또는 원심분리-스펀 부직조 (centrifuge-spun nonwoven) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 부직조 구조를 가질 수 있다.
의료용 제품은 또한 비텍스타일 구조를 가질 수 있고, 예를 들어 필름, 막, 특히 모세관 막, 호스 등의 형태를 취할 수 있다.
의료용 제품은 또한 메시, 바람직하게는 의료용 메시, 더 바람직하게는 수술용 메시의 형태를 취할 수 있다.
예를 들어, 의료용 제품은 탈장 메시 (hernia mesh), 탈출증 메시 (prolapse mesh) 및 실금 메시 (incontinence mesh) 로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 의료용 제품이 보철, 특히 내부보철, 예를 들어 혈관 보철물, 스텐트 또는 스텐트 그라프트의 형태를 취하는 경우가 바람직할 수 있다.
또한, 의료용 제품은 수술용 스테이플, 수술용 클립, 수술용 앵커, 특히 뼈 앵커, 또는 혈관 폐쇄 플러그일 수 있다.
추가 특징 및 이점, 특히 조성물 및/또는 하나 이상의 스레드와 관련하여, 상기 상세한 설명에 대한 전체적 참조가 이루어질 수 있다.
추가 특징 및 이점은 하기에 구현예를 참조로 하는 실시예의 형태로 설명된다. 각 경우에, 개별적 특징은 단독으로 또는 서로 조합하여 실행될 수 있다.
실시예 부분
실시예 부분에 언급된 단일필라멘트는 산업 표준으로서 USP 부류에 대하여 직경과 관련해 분류된 대부분의 경우이다.
실시예 1
D&C Violet 2 로 착색되고 USP 3-0 의 두께인 비첨가 단일필라멘트의 제조 (비교예 1)
1.67 dl/g 의 고유 점도 및 0.091 중량% 의 염료 함량을 갖는 PDO 단독중합체를 사용하였다. 건조 전에 단량체 함량 (NMR 300 MHz, Bruker 사제; CDCl3) 은 1.6 mol% 이었다. 중합체를 18 시간 동안 3 mbar 에서 진공 건조 캐비넷에서 80 ℃ 의 온도로 건조하고, 이후 질소 분위기 하에 펠릿 병에 수송하였다. 이러한 병을 어답터를 통해 두 개의 가열 영역을 갖는 단축 압출기의 흡입 영역에 넣었다. 플랜지 (plange) 를 통해 압출기에 연결되는 것은 4 대 2 어답터 (4 to 2 adapter) 가 제공된, 4 x 0.25 cm3/rev. 스피닝 펌프를 갖는 스피닝 헤드였다. 사용된 방적돌기는 L/D = 4 로 1.0 mm 의 직경을 가졌다. 방적 돌기를 내보낸 후에, 먼저 3-5 cm 의 공기 갭 및 이후 냉각 배쓰 (T = 20 ℃) 를 통해 압출 스트랜드를 통과시켰다. 이를 한 쌍의 고데트에 의해 신장시킨 후, 방적 스레드를 권취하였다.
압출 매개변수는 하기와 같았다:
압출기 영역 1 의 온도: 140 ℃
압출기 영역 2 의 온도: 160 ℃
스피닝 헤드의 온도: 180 ℃
스피닝 펌프: 5.5 rpm
신장 속도: 7.0 m/min
방적 스레드는 0.686 mm 의 직경 및 1.8 % 의 단량체 함량을 가졌다. 압출에서 다이 압력은 63 bar 이었고, 고유 점도는 1.54 dl/g 이었다.
한쌍의 공급 고데트, 신장 오븐 1, 셉테트 (septet) 1, 신장 오븐 2, 셉테트 2 및 권취기로 이루어지는 라인에서 신장을 수행하였다.
5m/min 의 공급 속도에서, 제 1 신장 오븐의 온도는 80 ℃ 이었고, 제 2 신장 오븐의 온도는 95 ℃ 이었고, 단계 1 에서 주요 신장 비율은 5.3 이었고, 전체 신장 비율은 5.6 이었다. 넥 지점은 공급 고데트에서 안정하고, 스레드 파괴는 발생하지 않았다. 신장된 스레드 1-1 의 직경은 0.297 mm ± 0.003 mm 이었고, 스레드 표면은 완전히 평활하였다. 고정 및 탈단량체화를 위한 후처리 단계 이후, 단량체 함량은 0.6 mol% 이었다. 단일필라멘트의 기계적 특성은 표 1 에 나타나있다.
실시예 2:
두께 USP-3-0 인 비첨가, 비착색 단일필라멘트의 제조 (비교예 2)
1.65 dl/g 의 점도 및 1.8 mol% 의 단량체 함량을 갖는 비착색 PDO 중합체의 압출을 실시예 1 과 유사하게 수행하였다.
방적 스레드는 0.684 mm 의 직경 및 2.0% 의 단량체 함량을 가졌다. 압출기에서 다이 압력은 61 bar 이었고, 방적 스레드의 고유 점도는 1.52 dl/g 이었다.
실시예 1 의 매개변수와 함께 신장을 시작하였다. 이의 과정에서, 신장 지점은 공급 고데트로부터 멀어져 신장 오븐 1 에 이동되고, 또한 가끔 약간 또다시 오븐 밖으로 나오는데, 이는 시간 동안 일정하지 않은 스레드 장력의 지표임이 밝혀졌다. 이에 따라 수득된 단일필라멘트 2-1 의 표면은 거친 부분을 가졌고, 직경의 불균일성을 명백하게 인지할 수 있었다. 직경은 0.296 mm ± 0.011 mm 이었다. 스레드 파괴는 이러한 셋팅에 의해 발생하지 않았다.
직경의 변화를 최소화하고, 거친 분위를 제거하고, 공급 고데트에서 넥 지점을 국소화시키기 위하여, 단계 1 의 주요 신장 비율을 5.9 로 및 전체 신장 비율을 6.1 로 증가시키는 것이 필요하였다. 단일필라멘트 2-2 의 직경은 0.277 ± 0.005 mm 이었다. 신장 비율 증가의 결과, 0.003 mm 로부터 0.021 mm 로의 단섬유 난형도의 증가가 있었다. 오로지 3 분의 실행 시간 후에, 제 1 스레드 파괴가 발생하였다. 또다시 개시된 후에, 이는 2 내지 10 분의 간격으로 반복되었다. 신장 비율의 감소는 넥 지점이 공급 고데트에서 유지되는 한, 이러한 상황에 어떠한 개선도 야기하지 않았다. 실시예 1 의 신장 비율 쪽으로의 추가 감소시에, 넥 지점은 거친 부위의 형성 및 직경 변화와 함께 또다시 이동하기 시작했다.
고정 및 탈단량체화를 위한 후처리 단계 이후, 단량체 함량은 0.5 mol% 이었다. 단일필라멘트 2-1 및 2-2 의 기계적 특성은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 3:
두께 USP 3-0 이고 0.07 중량% 의 칼슘 스테아레이트가 첨가된 착색 단일필라멘트의 제조
Greven (Germany) 사제의 칼슘 스테아레이트 CPR-2-V 및 실시예 1 의 PDO 중합체를 사용하였다. 첨가제 (0.7 g) 을 1000 g 의 중합체에 첨가하고, 이후 진탕 및 회전에 의해 그 안에 최대 균질성으로 분산시켰다. 이에 실시예 1 에 기재된 바와 같은 건조 및 압출이 후속하였다.
방적 스레드는 0.684 mm 의 직경 및 1.8% 의 단량체 함량을 가졌다. 압출에서의 다이 압력은 61 bar 이었고, 방적 스레드의 고유 점도는 1.52 dl/g 이었다. 이는 중합체의 분해가 첨가제의 결과로서 압출기에서 이루어지지 않는다는 것을 나타낸다.
신장 및 후처리는 실시예 1 의 조건에 영향을 받았다. 스레드 파괴는 발생하지 않았고, 넥 지점은 공급 고데트에서 안정하였다. 신장된 스레드 3-1 의 직경은 0.296 mm ± 0.004 mm 이었다. 스레드 표면은 완전히 평활하고 실시예 1 에 비해 다소 더 부드럽게 느껴졌는데, 이는 가능하게는 지방산 염의 첨가 결과 감소된 표면 마찰로 인한다. 고정 및 탈단량체화를 위한 후처리 단계 이후, 단량체 함량은 0.5 mol% 이었다. 단일필라멘트 3-1 의 기계적 특성은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 4:
두께 USP 3-0 이고 칼슘 스테아레이트 0.40 중량% 가 첨가된 착색 단일필라멘트의 제조
단일필라멘트의 제조 및 이에 따라 필요한 물질의 사용은, 1000 g 의 PDO 중합체를 기준으로 4.0 g 의 칼슘 스테아레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3 에 상응하였다.
방적 스레드는 0.684 mm 의 직경 및 1.7% 의 단량체 함량을 가졌다. 압출에서 다이 압력은 62 bar 였고, 방적 스레드의 고유 점도는 1.50 dl/g 이었다. 이는 첨가제의 높은 농도의 결과로서 증가된 중합체의 분해가 압출기에서 이루어지지 않는다는 것을 나타낸다.
신장 및 후처리를 실시예 1 의 조건 하에 수행하였다. 스레드 파괴는 발생하지 않았고, 넥 지점은 공급 고데트에서 안정하였다. 신장된 스레드 3-1 의 직경은 0.296 mm ± 0.003 mm 였다. 스레드 표면은 완전히 평활했고, 실시예 1 에 비해 다소 더 부드럽게 느껴졌는데, 이는 지방산 염의 첨가의 결과 감소된 표면 마찰로 인한 것일 것이다. 고정 및 탈단량체화를 위한 후처리 단계 이후, 단량체 함량은 0.6 mol% 이었다. 단일필라멘트 4-1 의 기계적 특성은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 5:
두께 USP 3-0 이고 칼슘 스테아레이트 0.07 중량% 가 첨가된 비착색 단일필라멘트의 제조
1000 g 의 실시예 2 로부터의 비착색 중합체를 실시예 3 에 기재된 바와 같은 칼슘 스테아레이트 0.7 g 과 혼합하고, 압출하였다.
방적 스레드는 0.685 mm 의 직경 및 1.8 % 의 단량체 함량을 가졌다. 압출에서 다이 압력은 59 bar 이었고 방적 스레드의 고유 점도는 1.50 dl/g 이었다.
놀랍게도, 실시예 2 로부터의 비첨가 비착색 PDO 에 비하여, 실시예 1 의 표준 신장 조건 하에 넥 지점은 공급 고데트에서 일정하고, 이에 따라 신장 비율의 증가가 불필요하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 실시예 2-1 과 대조적으로, 거친 부위의 발생 또는 직경의 변화가 발생하지 않았거나, 실시예 2-2 와 대조적으로 스레드 파괴 또는 임의의 유의한 난형도가 발생하지 않았다. 실험으로서, 단계 1 의 신장 비율은 5.3 으로부터 5.1 로 낮아졌다. 칼슘 스테아레이트의 첨가로 인해, 넥 지점은 그럼에도 불구하고 공급 고데트에서 안정하게 유지되었다.
신장 스레드 5-1 의 직경은 0.295 mm ± 0.004 mm 이었다. 스레드 표면은 완전히 평활하고 실시예 2 에 비해 다소 더 부드럽게 느껴졌는데, 이는 지방산 염의 첨가의 결과 감소된 표면 마찰로 인한 것일 것이다. 고정 및 탈단량체화를 위한 후처리 단계 이후, 단량체 함량은 0.5 mol% 이었다. 단일필라멘트 5-1 의 기계적 특성은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 6:
두께 USP 3-0 이고 칼슘 스테아레이트 0.40 중량% 가 첨가된 비착색 단일필라멘트의 제조
단일필라멘트의 제조 및 이에 따라 필요한 물질의 사용은, 1000 g 의 PDO 중합체를 기준으로 4.0 g 의 칼슘 스테아레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5 에 상응한다.
방적 스레드는 0.684 mm 의 직경 및 1.9% 의 단량체 함량을 가졌다. 압출에서 다이 압력은 58 bar 였고, 방적 스레드의 고유 점도는 1.48 dl/g 이었다.
실시예 5 에서와 같이, 놀랍게도 실시예 1 의 표준 신장 조건 하의 넥 지점은 공급 고데트에서 일정하였고, 이에 따라 신장 비율 증가가 필요하지 않았다는 것이 여기에서도 또한 밝혀졌다. 또한, 실시예 2-1 과 대조적으로, 거친 부위 또는 직경의 변화가 발생하지 않았거나, 실시예 2-2 와 대조적으로 스레드 파괴 또는 임의의 유의한 난형도가 발생하지 않았다. 실험으로서, 단계 1 의 신장 비율은 또한 5.3 으로부터 5.0 으로 저하되었다. 칼슘 스테아레이트의 증가된 첨가로 인해, 넥 지점은 그럼에도 불구하고 공급 고데트에서 안정하게 유지되었다.
신장된 스레드 6-1 의 직경은 0.295 mm ± 0.003 mm 이었다. 스레드 표면은 완전히 평활하고 실시예 2 에 비해 더 부드럽게 느껴졌는데, 이는 지방산 염의 증가된 첨가 결과 감소된 표면 마찰로 인한 것일 것이다. 고정 및 탈단량체화를 위한 후처리 단계 이후, 단량체 함량은 0.6 mol% 이었다. 단일필라멘트 6-1 의 기계적 특성은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 7:
두께 USP 3-0 이고 칼슘 스테아레이트 1.00 중량% 가 첨가된 비착색 단일필라멘트의 제조
단일필라멘트의 제조 및 이에 따라 필요한 물질의 사용은, 1000 g 의 PDO 중합체를 기준으로 10.0 g 의 칼슘 스테아레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예5 에 상응한다.
방적 스레드는 0.685 mm 의 직경을 갖고 1.7 % 의 단량체 함량을 가졌다. 압출에서 다이 압력은 63 bar 이었고 방적 스레드의 고유 점도는 1.52 dl/g 이었다.
실시예 5 에서와 같이, 놀랍게도 실시예 1 의 표준 신장 조건 하의 넥 지점은 공급 고데트에서 일정하였고 이에 따라 신장 비율 증가가 필요하지 않았다는 것이 여기서도 또한 밝혀졌다. 또한 실시예 2-1 과 대조적으로 거친 부위의 발생 또는 직경의 변화가 없거나, 실시예 2-2 와 대조적으로 스레드 파괴 또는 임의의 유의한 난형도가 발생하지 않았다. 실험으로서, 여기서도 또한 단계 1 의 신장 비율은 5.3 으로부터 5.0 으로 낮춰졌다. 칼슘 스테아레이트의 증가된 첨가로 인해, 그럼에도 불구하고 넥 지점은 공급 고데트에서 안정하게 유지되었다. 5.3 으로부터 5.9 로의 주요 신장 비율의 실험적 증가는 또한 스레드 파괴 없이, 그러나 난형도 증가와 함께 진행되었다.
신장된 스레드 7-1 의 직경은 0.294 mm ± 0.003 mm 이었다. 스레드 표면은 완전히 평활하였고, 실시예 2 에 비해 훨씬 더 부드럽게 느껴졌는데, 이는 지방산 염의 증가된 첨가 결과 감소된 표면 마찰 또는 그밖에 감소된 휨 강성으로 인한 것일 것이다. 고정 및 탈단량체화를 위한 후처리 단계 이후, 단량체 함량은 0.5 mol% 이었다. 단일필라멘트 7-1 의 기계적 특성은 아래 표 1 에 나타나있다.
Figure pct00001
표 1: PDO 단일필라멘트 USP 3-0 의 기계적 특성
(v) = 자색 (u) = 비착색 KPTS = 매듭 당김 인장 강도 LTS = 선형 인장 강도
실시예 1-1 은 본질적으로 시판되는 자색-착색 수술용 봉합사 물질 예컨대 PDS II® (Ethicon) 또는 MonoPlus® (B. Braun Aesculap) 에 해당한다.
표 1 이 나타내는 바와 같이, 첨가제 없는 비착색 단일필라멘트의 기계적 특성은 자색 산업 표준 1-1 (v) 에 비해 불만족스럽다. 추가적 요인은 2-2 (u) 의 불량한 신장성 및 스레드 파괴의 빈번한 발생이다. 이러한 문제는 놀랍게도 칼슘 스테아레이트의 첨가에 의해 해결되었고, 산업 표준에 비해 매듭 당김 인장 강도의 증가는 또한 자색 중합체의 경우에 달성되었다. 가장 명백한 개선은 첨가제 함량의 증가와 함께 비착색 단섬유의 경우에 발생하였고, 이는 이에 따라 EP 및 USP 의 강도 요건을 또한 만족시킨다.
실시예 8:
실시예 1-7 로부터의 단일필라멘트에 대한 시험관내 분해 시험:
흡수성 물질의 맥락에서, 분해는 기계적 강도의 손실을 의미하는 것으로 이해된다. 분해 프로파일을 측정하기 위해, pH = 7.4 인 칼륨 디히드로겐포스페이트 (13.14 mmol/l) 및 2나트륨 히드로겐포스페이트 (53.5 mmol/l) 로 이루어지는 완충액 용액을 제조하였다. 사전에 크기로 절단된 단일필라멘트 (n = 7) 를 4 주 동안 37 ℃ 에서 이러한 완충 용액에 저장하였다. 이후, 이의 기계적 강도를 또다시 원래의 인장 강도의 유지 (백분율 유지) 로서 또다시 측정하였다.
측정된 값을 표 2 에 나타냈다:
Figure pct00002
표 2: 분해 시험 결과: pH 7.4 및 37 ℃ 에서 4 주
분해 시험으로부터의 결과는, 심지어 자색 물질의 경우에도 높은 유지 수준으로부터 출발하여 분해 속도가 적은 농도의 칼슘 스테아레이트의 첨가에 의해 감소될 수 있고 이에 따라 분해 거동이 지연될 수 있다는 것을 보여준다.
이러한 효과는 비착색 물질의 경우에 특히 명백하게 증명된다: 첨가제 없이 비착색 단섬유가 4 주 이후 사실상 강도를 갖지 않았고 매우 잘 부서지게 된 한편, 상기 분해 거동은 0.07 내지 1.00 중량% 의 상승된 첨가제 함량을 사용하여 심지어 자색 산업 표준을 뛰어 넘어서 개선될 수 있었다.
실시예 9:
실시예 1-7 로부터의 단일필라멘트의 휨 탄성계수의 측정:
단일필라멘트의 휨 탄성계수를 5 mm 의 클램프 길이 및 30°의 구부림 각도를 사용하여 표준 기상 조건 하에 Franckh (Germany) 사제의 휨 강도 시험기에서 측정하였다. 휨 탄성계수를 실린더형 바디의 관성 모멘트를 사용하여 휨 강성으로부터 계산하였다. 결과를 아래 표 3 에 나타냈다:
Figure pct00003
표 3: PDO 단일필라멘트 USP 3-0 의 휨 탄성계수
여기서 또한, 자색 및 비착색 단일필라멘트의 휨 탄성계수 모두는 칼슘 스테아레이트 함량이 증가하면 감소 (이는 단섬유 봉합사 물질에 대한 중요한 기준을 구성함) 한다는 것이 밝혀졌는데, 이는 매듭을 만들 때의 취급 특성 및 일반적으로 또한 매듭 보호가 그 결과로서 상승하기 때문이다. 또한, 패키지로부터 봉합사 물질의 제거시에 더 약한 메모리 효과 (memory effect) 가 예상된다.
실시예 10:
두께 USP 2 이고 칼슘 스테아레이트 1.00 중량% 가 첨가된 비착색 단일필라멘트의 제조
1.58 dl/g 의 고유 점도 및 1.6 mol% 의 단량체 함량을 갖는 PDO 단독중합체를 사용하였다. 중합체를 20 시간 동안 3 mbar 에서 진공 건조 캐비넷 중에 80 ℃ 의 온도에서 건조시킨 후, 펠릿 병에 질소 분위기 하에 수송하였다. 이러한 병을 어답터를 통해 두 개의 가열 영역을 갖는 단축 압출기의 흡입 영역에 두었다. 플랜지를 통해 압출기에 연결되는 것은 4 대 2 어답터가 제공된, 4 x 0.25 cm3/rev. 스피닝 펌프를 갖는 스피닝 헤드이었다. 사용된 방적돌기는 L/D=4 로 2.0 mm 의 직경을 가졌다. 방적돌기를 떠난 후에, 압출된 스트랜드를 먼저 3 cm 의 공기 갭을 통해 통과시킨 후, 냉각 배쓰 (T = 20°) 를 통해 통과시켰다. 이후 이를 한 쌍의 고데트에 의해 신장시키고, 방적 스레드를 권취하였다.
압출 매개변수는 하기와 같다:
압출기 영역 1 의 온도: 130 ℃
압출기 영역 2 의 온도: 160 ℃
스피닝 헤드의 온도: 180 ℃
스피닝 펌프: 15.8 rpm
신장 속도: 5.0 m/min
방적 스레드는 1.316 mm 의 직경 및 1.2% 의 단량체 함량을 가졌다. 압출에서 다이 압력은 75 bar 였다.
신장을 한 쌍의 공급 고데트, 신장 오븐 1, 셉테트 1, 신장 오븐 2, 셉테트 2 및 권취기로 이루어지는 라인에서 수행하였다.
5 m/min 의 공급 속도에서, 제 1 신장 오븐의 온도는 95 ℃ 였고, 제 2 신장 오븐의 온도는 115 ℃ 였고, 단계 1 에서 주요 신장 비율은 5.3 (전체 신장 비율과 같음) 이었는데, 이는 제 2 단계가 거의 고정 단계이었기 때문이다. 넥 지점은 공급 고데트에서 안정하였고 스레드 파괴가 발생하지 않았다. 신장 스레드 8-1 의 직경은 0.595 mm ± 0.005 mm 이었고, 스레드 표면은 완전히 평활하였다. 추가 고정 및 탈단량체화를 위한 후처리 단계 이후, 단량체 함량은 0.5 mol% 이었다. 단일 필라멘트의 4 주 동안 37 ℃ 에서 pH 7.4 를 갖는 포스페이트 완충액에서의 분해 이후 기계적 특성, 및 매듭 당김 인장 강도의 유지는 아래 표 4 에 나타나 있다.
실시예 11:
두께 USP 5-0 이고 칼슘 스테아레이트 0.40 중량% 가 첨가된 비착색 단일필라멘트의 제조
1.58 dl/g 의 고유 점도 및 1.6 mol% 의 단량체 함량을 갖는 PDO 단독중합체를 사용하였다. 중합체를 20 시간 동안 3 mbar 에서 진공 건조 캐비넷에서 80 ℃ 의 온도에서 건조시킨 후, 펠릿 병에 질소 분위기 하에 수송하였다. 이러한 병을 어답터를 통해 두 개의 가열 영역을 갖는 단축 압출기의 흡입 영역에 두었다. 플랜지를 통해 압출기에 연결되는 것은 4 x 0.25 cm3/rev. 스피닝 펌프를 갖는 스피닝 헤드였다. 압출을 4 개의 지점에서 수행하였다. 사용된 방적 돌기는 L/D = 4 로 0.5 mm 의 직경을 가졌다. 방적돌기가 떠난 후에, 압출된 스트랜드를 먼저 8 cm 의 공기 갭을 통해 및 이후 냉각 배쓰 (T = 20 ℃) 를 통해 통과시켰다. 이것이 한 쌍의 고데트에 의해 신장된 후에, 방적 스레드를 권취하였다.
압출 매개변수는 하기와 같았다:
압출기 영역 1 의 온도: 140 ℃
압출기 영역 2 의 온도: 160 ℃
스피닝 헤드의 온도: 180 ℃
스피닝 펌프: 5.5 rpm
신장 속도: 10.0 m/min
방적 스레드는 0.390 mm 의 직경 및 1.6% 의 단량체 함량을 가졌다. 압출에서 다이 압력은 73 bar 였다.
신장을 한 쌍의 공급 고데트, 신장 오븐 1, 셉테트 1, 신장 오븐 2, 셉테트 2 및 권취기로 이루어지는 라인에서 수행하였다.
10 m/min 의 공급 속도에서, 제 1 신장 오븐의 온도는 70 ℃ 였고, 제 2 신장 오븐의 온도는 80 ℃ 였고, 단계 1 의 주요 신장 비율은 5.2 였고, 전체 신장 비율은 5.3 이었다. 넥 지점은 공급 고데트에서 안정하였고, 오로지 하나의 스레드 파괴가 약 15 000 m 의 총 제조 부피에서 발생하였다. 신장 스레드 9-1 의 직경은 0.172 mm ± 0.003 mm 이었고, 스레드 표면은 완전히 평활하였다. 추가 고정 및 탈암모니아화를 위한 후처리 단계 이후, 단량체 함량은 0.6 mol% 이었다. 단일필라멘트의, 4 주 동안 37 ℃ 에서 pH 7.4 를 갖는 포스페이트 완충액에서의 분해 이후 기계적 특성, 및 매듭 당김 인장 강도의 유지를 표 4 에 나타냈다.
Figure pct00004
표 4: 비착색 PDO 단섬유 USP 2 및 USP 5-0 의 특성
표 4 는 카르복실산 염의 첨가가 심지어 낮은 및 높은 USP 두께에도 불구하고 수행될 수 있고, 마찬가지로 또한 놀랍게도 중간 두께 usp 3-0 (실시예 1-7) 에서 밝혀진 바와 같이 여기에서 우수한 결과를 산출한다는 것을 증명한다. 단일필라멘트의 경우, 단섬유의 단면적을 기준으로 매듭 당김 인장 강도 및 선형 인장 강도는 모두 직경 증가에 따라 감소한다는 것에 주목해야 한다. 표 4 에 열거된 실시예 8-1, 두께가 USP 2 이고 카르복실산 염이 첨가된 비착색 PDO 단섬유는 4 주 동안 분해 이후 강도 및 유지와 관련하여 자색 산업 표준보다 다소 더 양호하다.
실시예 12:
후속 신장을 사용하여 비신장 상태에서 절개에 의해 두께 USP 3-0 의 비착색 비첨가 미늘 PDO 봉합사 물질의 제조 (비교예 3)
통상적인 매듭 만들기 (개별 또는 연속 솔기 (seam)) 를 위한 봉합사 물질에 비해, 자체-고정 시스템 (미늘 봉합사) 은 예를 들어 흉터 및 괴사를 최소화하는 상처에서 균질한 응력 프로파일 및 작업 동안의 시간 절약의 이점을 갖는다.
미늘 스레드를 제조하기 위해, 실시예 2 로부터의 압출된 비신장 스트랜드는 길이 30 cm 로 절단되었다. 이후, 시험으로 스트랜드에 0.25 mm 로 분리된 50 개의 절개를, 스트랜드의 중간 부분에 프로토타입 절단 기계에 의해, 30% 의 스트랜드 직경에 대한 절단 직경 및 25°의 스레드 표면에 대한 절단 각도로 제공하였다. 절개를 각각 서로에 대해 120°로 오프셋 배열하였다. 이후 그 과정에서 미늘이 형상화되고 정렬되는, 3.5 내지 4.3 의 전체 신장 비율로 80 ℃ 의 가열 오븐에서 스트랜드의 비연속 신장이 후속된다. 이는 실시예 1 로부터의 자색 비교예 물질에 비해 임의의 어려움 또는 스레드 파괴 없이 가능한 한편, 10 개의 시편 중 8 개는 여기서 신장 동안 파괴되었다. 오로지 2.8 로의 신장 비율 추가 감소를 통해 스레드 파괴가 10 개의 샘플 중 10 개에서 발생하지 않았지만, 단면적 기준의 강도는 실시예 1 로부터 형성된 스레드에 비해 45% 로 감소되었고, 이는 허용될 수 없다.
실시예 13:
비신장 상태 및 후속 신장에서 절개에 의한 두께 USP 3-0 이고 0.4% 칼슘 스테아레이트가 첨가된 비착색 미늘 PDO 봉합사 물질의 제조
미늘 스레드의 제조를 위해, 실시예 6 으로부터의 압출된 비신장 스트랜드를 30 cm 의 길이로 절단하였다. 이후, 시험으로 스트랜드에 0.25 mm 로 분리된 50 개의 절개를 프로토타입 절단 기계에 의해 스트랜드 중간 부분에, 30% 의 스트랜드 직경에 대한 절단 직경 및 25°의 스레드 표면에 대한 절단 각도로 제공하였다. 절개는 각각 서로 120°로 오프셋 배열되었다. 실시예 10 과 대조적으로, 임의의 스레드 파괴의 발생 없이 3.5 내지 4.3 의 신장 비율로 80 ℃ 의 가열 오븐에서 절개가 제공된 스트랜드를 불연속적으로 신장시킬 수 있었다. 달성된 선형 강도는 실시예 1 로부터의 자색 스트랜드로부터 형성된 스레드의 것보다 5% 더 높았다.
실시예 14:
1.0% 칼슘 스테아레이트 첨가 및 첨가 없는 비착색 PDO 로부터의 사출 성형물의 제조
Arburg Allrounder 사출 성형 기계를 사용하여, 시편의 제조를 위한 특정 몰드에 의해, 20 cm 의 길이 및 1.0 mm 의 직경을 갖는 모든 막대 및 측면 길이 a = 1 cm, 측면 길이 b = 10 cm 및 두께 d = 1 mm 의 치수를 갖는 얇은 플라크를 제조하였다. 이러한 목적을 위해, 배럴을 175 ℃ 로 가열하고, 몰드를 40 ℃ 로 가열하였다 (결정화 속도의 최대치). 몰드에의 용융물의 주입으로부터 생성물의 주입 또는 제거까지의 시간을 늦춰서, 성형물이 더이상 통상적 방식으로 주입되거나 제거될 수 없거나, 성형물이 여전히 공정에서 영구적으로 변형될 정도의 낮은 치수 안정성일 때까지, 10 초 간격으로 150 초에서 개시하였다. 이러한 시간은 비첨가 PDO 를 위해서는 70 초인 한편, 1.0 % 카르복실산이 첨가된 마찬가지로 비착색 중합체를 위해서는 오로지 30 초가 필요하였다.
실시예 15:
카르복실산 염 첨가 및 첨가 없는 성형물로부터의 앵커 구조를 갖는 수술용 성형물의 제조
프로토타입 절단 기계에 의해, 실시예 13 에 기재된 절개는 실시예 14 로부터 1.0 mm 의 직경을 갖는 막대로 만들어졌다. 이는 1.0 중량% 카르복실산 염 첨가와 함께 및 첨가 없는 모든 막대를 사용하여 이루어졌다. 절개가 제공된 막대를 실시예 13 에 기재된 바와 같이 신장시켰다. 대안적 신장 방법은 인장 시험기의 크램프에 절개가 제공된 막대의 말단을 클램핑하고, 클램프 사이의 영역을 뜨거운 공기로 80 ℃ 가열시키고, 15 초의 가열 시간 후에, 클램프를 양쪽으로 움직여, 3.75 의 신장 비율을 산출하는 것을 포함한다. 모든 신장 방법에서, 비첨가 성형물에 대한 파괴 속도는 75% 이상인 한편, 1.0% 첨가 성형물은 신장의 과정에서 파괴되지 않았다. 파괴 없는 신장 작업에서, 앵커 구조는 신장 동안 형상화되고 배열된다.
가능한 용도를 제안하지 않으면서, 이에 따라 제조된 앵커 구조를 갖는 성형물은 예를 들어 흡수성, 자체-고정 뼈 핀 (bone pin) 으로서, 봉합사 물질 앵커로서, 용기용 자체-고정 폐쇄 플러그로서, 또한 수술용 봉합사 물질로서 사용될 수 있다.
측면 길이 a = 3 mm 및 팁 각도 75°를 갖는 작은 펀칭 도구 (개방형 화살촉의 형상) 에 의해, 8 mm 로 분리된 천공을 플라크, 적어도 플라크의 중간에 및 플라크의 전체 두께에 걸쳐 만들었다. 모든 제 2 플라크에서, 천공은 추가적으로 또한 플라크의 측면 모서리에서 이루어져서, 앵커 구조가 여기에 직접 형성되었다. 이는 1.0 중량% 카르복실산 염의 첨가와 함께 및 첨가 없이 플라크를 사용해 이루어졌다.
이에 따라 천공이 제공된 플라크를 실시예 13 에 기재된 바와 같이 신장시켰다. 대안적 신장 방법은 인장 시험기의 클램프에 천공이 제공된 플라크의 말단을 클램핑하고, 클램프 사이의 영역을 뜨거운 공기를 사용해 80 ℃ 로 가열하고, 15 초의 가열 시간 이후, 3.75 의 신장 비율을 산출하도록 클램프를 양쪽으로 움직였다. 모든 신장 방법에서, 측면 천공이 없는 비첨가 성형물에 대한 파괴율은 60% 이었고 측면 천공이 있는 것은 90% 인 한편, 1.0% 첨가 성형물은 신장의 과정에서 파괴되지 않았다.
파괴가 없는 신장 작업의 경우, 플라크의 중간에 플랫 앵커 구조가 형상화되고 배열되었는데, 플랫 앵커 구조의 한 부분은 플라크의 후면에 나타나고 플랫 앵커 구조의 또다른 부분은 플라크의 전면에 나타난다. 또한 펀칭된 측면 앵커 구조는 신장 작업을 통해 추가 형상화되었다.
이에 따라 제조된 앵커 구조를 갖는 플랫 성형물은 이의 용도를 제한하지 않으면서, 예를 들어 케이블 타이의 방식으로 장기 또는 그밖에 뼈를 고정하는 역할을 한다. 또한, 이는 예를 들어 바늘 또는 삽입 팁으로부터 반대 면에 스토퍼 또는 루프를 갖는 2방향 앵커 구조 또는 비방향성 앵커 구조를 갖고 선형 방식으로 조직에 도입되는 것에 의하여, 미용 수술에서 리프팅의 역할을 할 수 있다.
상당히 일반적으로, 실시예 부분에서 언급된 앵커 또는 미늘 구조, 및 펀칭 작업은 또한 기계적 절개, 예를 들어 블레이드, 레이저 절단, 가열 절단, 예를 들어 중합체의 융점을 초과하여 가열된 와이어, 또는 사출 성형 방법론에 의해 제조될 수 있다. 동일한 사항이 상세한 설명의 일반적 부분에 기재된 앵커 구조에 또한 적용된다.
요약
상기 기재된 실험 결과는 하기를 나타낸다:
● 압출물의 단량체 함량 및 분자량 (지표: 압출 다이 압력) 은 일반적 범위 이내였다. 따라서, 첨가된 칼슘 스테아레이트는 있다고 해도 압출 동안 POD 중합체의 유의한 분해를 야기하지 않았다.
● 카르복실산 염이 첨가되지 않은 비착색 PDO 중합체와 대조적으로, 신장은 사실상 스레드 파괴 없이 및 공정 매개변수의 임의의 유의한 편차 없이, 자색-착색 PDO 중합체와 유사하게 수행될 수 있다.
● 신장 비율의 변화에도 불구하고, 단일필라멘트에서 신장 시험 동안 넥 지점은 카르복실산 염의 첨가시에 공급 고데트에서 안정하였다.
● 스레드 표면의 양은 양호 내지 매우 양호로 평가되었다. 칼슘 스테아레이트의 첨가는 17% 이하로 휨 강성을 감소시켰다.
● 원래의 인장 강도, 특히 매듭 당김 인장 강도 (이는 수술용 봉합사 물질에 중요함) 는 자색 산업 표준에 비해 카르복실산 염의 첨가를 통해 증가되었고, 비착색 비첨가 중합체에 비해 명백하게 증가되었다. 동시에, 휨 탄성계수가 감소되었다.
● 본 발명의 조성물의 단일 필라멘트의 매듭 당김 인장 강도 및 선형 인장 강도의 유지는 카르복실산 염의 첨가 없이 비착색 PDO 단일필라멘트에 비해 유의하게 향상되었다.
● 비착색 PDO 에 대한 칼슘 스테아레이트 0.4 중량% 이상의 첨가는, 4 주의 분해 시간 이후 분해 시험에서 매듭 당김 인장 강도 및 선형 인장 강도의 유지를 달성하였다 (이는 52%-77% 로 자색 산업 표준의 것에 적어도 가깝거나 심지어 더 양호함). 대조적으로, 칼슘 스테아레이트가 없는 비착색 PDO 단일필라멘트는 오로지 10% 내지 15% 의 유지를 나타냈다.
● 자색-착색 PDO 와 대조적으로, 카르복실산 염이 첨가된 본 발명의 비착색 스레드가 이를 통해 1 회 당겨진 후에 일회용 수술 장갑에서 임의의 원치 않는 첨가제의 흔적을 발견할 수 없었던 한편, 자색 봉합사 물질은 유의한 착색 흔적을 남겼다. 따라서 임의의 타투잉 효과가 배제될 수 있다.
● 사출 성형 공정에서의 성형물의 제조에서, 사이클 시간은 비착색 PDO 에 비해 칼슘 스테아레이트의 첨가를 통해 상당히 단축되었다. 용융물의 주입과 몰드로부터 성형물의 배출 사이에 필요한 기간은 절반 미만으로 감소되었다.
● 앵커 구조를 갖는 비착색 PDO 중합체로부터 제조된 성형물 및 스레드는, 특히 절개 및/또는 천공이 비신장 상태에서 이루어지고 신장이 후속될 때, 오로지 카르복실산 염이 첨가된 후에 신장 동안 스레드 파괴 없이 및 충분한 강도로 생산될 수 있었다.

Claims (19)

  1. 폴리디옥사논 및/또는 이의 공중합체 및 하나 이상의 카르복실산 염을 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 카르복실산 염이 카르복실산의 금속 염, 바람직하게는 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 카르복실산 염이 카르복실산의 바륨 염, 카르복실산의 마그네슘 염, 카르복실산의 칼슘 염, 카르복실산의 스트론튬 염 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 카르복실산 염이 지방산 염, 아미노산 염, 옥살산 염, 살리실산 염, 벤조산 염, 니코틴산 염, 수지산 염 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 카르복실산 염이 지방산 염, 바람직하게는 포화 및 특히 비분지형 지방산의 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 카르복실산 염이 라우르산 염, 미리스트산 염, 팔미트산 염, 마르가르산 염, 스테아르산염 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 카르복실산 염이 알칼리 토금속 스테아레이트, 바람직하게는 칼슘 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 카르복실산 염이 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 10 중량%, 특히 0.2 중량% 내지 8 중량%, 바람직하게는 0.4 중량% 내지 5 중량% 의 비율을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 카르복실산 염이 조성물, 특히 폴리디옥사논 또는 공중합체에 균질하게 또는 본질적으로 균질하게 분포되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 공중합체가 무작위 공중합체, 분절 공중합체 또는 블록 공중합체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 공중합체, 및 파라-디옥사논이 바람직하게는 글리콜리드, 락티드, ε-카프로락톤, 트리메틸렌 카르보네이트, 히드록시부티레이트 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 단량체 성분, 특히 흡수성 단량체 성분으로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 공중합체, 및 파라-디옥사논이 에틸렌 글리콜로부터 형성되고, 이 경우에 공중합체가 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜의 블록을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 성형물.
  14. 제 13 항에 있어서, 앵커 구조가 성형물에 형성되고, 이것이 인간 또는 동물 조직에의 고정을 가능하게 하고, 상기 앵커 구조가 바람직하게는 성형물의 비신장 상태에서의 절개 및/또는 천공에 의해 형성되고, 바람직하게는 이후 성형물을 신장 작업에 적용함으로써 형상화되고 일렬로 배열되는 것을 특징으로 하는 성형물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 스레드, 특히 의료용 스레드, 바람직하게는 수술용 스레드.
  16. 제 15 항에 있어서, 인간 또는 동물 조직에의 고정을 가능하게 하는 앵커 구조가 스레드에 형성되고, 이 앵커 구조가 바람직하게는 스레드의 비신장 상태에서 절개 및/또는 천공에 의해 형성되고, 바람직하게는 후속 신장 작업에 스레드를 적용함으로써 형상화되고 일렬로 배열되는 것을 특징으로 하는 스레드.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 따른 하나 이상의 스레드 및 하나 이상의 바늘을 포함하는 의료용 세트, 특히 수술용 세트.
  18. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 15 항 또는 제 16 항에 따른 하나 이상의 스레드를 포함하는 의료용 제품, 바람직하게는 수술용 임플란트.
  19. 제 18 항에 있어서, 바람직하게는 직조 패브릭, 루프-형성 니티드 패브릭 (knitted fabric), 루프-신장 니티드 패브릭, 브레이드 패브릭 (braided fabric), 부직조 패브릭 및 이의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 텍스타일 구조인 것을 특징으로 하는 의료용 제품.
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