KR20140142581A - 질려자로부터 분리한 디하이드로디코니페릴 알코올 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

질려자로부터 분리한 디하이드로디코니페릴 알코올 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 질려자로부터 분리한 우수한 염증성 질환 치료 효과가 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 화합물을 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물, 건강기능식품 조성물 및 상기 약학적 조성물을 염증성 질환 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 동물의 염증성 질환 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 염증성 질환의 예방, 치료 또는 개선용으로 유용하게 사용할 수 있으며, 본 발명의 유효성분인 디하이드로디코니페릴 알코올(Dehydrodiconiferyl alcohol) 화합물은 질려자 추출물의 분획물로부터 분리한 천연물 유래의 화합물로서, 합성 의약품에 비하여 부작용의 염려가 없는 안전한 치료제를 제공할 수 있다.

Description

질려자로부터 분리한 디하이드로디코니페릴 알코올 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for prevention and treatment of inflammatory diseases comprising Dehydrodiconiferyl alcohol compound isolated from Tribulus terrestris}
본 발명은 질려자로부터 분리한 우수한 염증성 질환 치료 효과가 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 화합물을 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물, 건강기능식품 조성물 및 상기 약학적 조성물을 인간을 제외한 염증성 질환 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 동물의 염증성 질환 치료 방법에 관한 것이다.
염증은 조직의 손상, 외부의 자극 또는 다양한 감염원에 대한 생체조직의 방어 반응의 하나로, 혈관과 체액 내의 각종 염증 매개 인자 및 다양한 면역 세포의 유기적 상호작용으로 인한 효소 활성화, 염증매개물질 분비, 세포 침윤 및 체액 삼출, 순환 장애, 조직의 변질 및 과증식 등 일련의 복합적인 병리 현상이다. 염증반응의 과정은 초기에 대식세포가 상처부위로 모여들어 침입한 세균을 공격한 후, 상처부위에 혈장이 축적되고 혈류가 증가되어 발열, 홍반, 부종, 통증 현상 등의 외적 증상이 일어나게 된다. 이러한 염증 반응이 지속적으로 또는 과도하게 일어나면 오히려 질환의 주요 병리현상(과민성 알러지 질환, 만성 염증 질환)으로 진행되며, 심각한 이상 장애를 초래하게 된다.
대부분의 염증 질환의 치료제로서 널리 사용되고 있는 제제인 비스테로이드성 소염제(non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDS)는 시클로옥시게나제(cyclooxygenase, COX)라고 하는 아라키돈산(arachidonic acid)로부터 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생합성에 관여하는 효소 활성을 억제함으로써, 항염증 작용을 나타내는데, 주 치료작용 외에 위장관 장애, 간장애, 신장애 등의 심각한 부작용을 야기하기므로 장기간의 사용에 있어서 제약이 따르는 실정이다(Rainsford KD., Subcell biochem., 42, pp3-27, 2007; Guruprasad P. Aithal.,Rheumatology., 7, pp139-150, 2011; Praveen P. N. Rao et al.,Pharmaceuticals., 3, pp1530-1549, 2010). 따라서, 부작용이 거의 없어 장기간 사용하는데 무리가 없으면서 항염증 효능에 탁월한 새로운 소염 진통제의 개발이 널리 요구되고 있으며, 이는 최근 천연 자원으로부터의 효능 검증을 통한 소재 개발 연구가 활성화되고 있는 이유이기도 하다.
생체에 있어서 염증의 발생 원인으로서는 다양한 생화학적인 현상이 관여하고 있다. 대식세포(Macrophage)는 다양한 기능을 가진 세포로, 화학적 자극에 의하여 여러 가지 사이토카인(cytokine)과 산화질소(NO)를 생성하여 염증반응에서 중요한 역할을 한다. 염증반응의 결과로서, iNOS(inducible nitric oxide synthase)에 의해 생성된 산화질소의 상기 생리학적인 농도(Supraphysiological concentrations)가 다양한 염증 질환의 병리생물학에 있어서 역할을 하고 있다(Kobayashi Y. et al., J Leukoc Biol., 88, pp1157-62, 2010). 염증반응의 유도물질들 중에서 LPS(lipopolysaccharide)는 백혈구와 같은 면역세포와 상호작용을 하며, 단핵세포의 대식세포들에 있어서 iNOS 이소 형태의 활성화에 의한 산화질소 농도의 증대에 의한 염증 반응에 있어서 중요한 역할을 하고 있다(Korhonen R. et al., Curr Drug Targets Inflamm Allergy., 4, pp471-79, 2005). LPS는 그람 음성 세균의 외막(outer membrane)에 존재하는 엔도톡신(endotoxin)이며, TLR4(toll-like receptor 4)와의 결합은 IL-6(interleukin-6) 및 케모카인(chemokines) 등 많은 사이토카인 유전자의 활성화를 이끄는 신호전달을 개시하고, 이는 그 부분의 염증을 유도한다(Dobrovolskaia MA, et al., J Immunol., 170, pp508-19, 2003; Ji Y, et al., Cell Physiol Biochem., 25, pp631-640, 2010). 특히 인터페론γ, TNF-α와 같은 사이토카인 자극에 의해 발현되는 유도성 질소산화물 합성효소(iNOS)는 장시간 동안 다량의 질소산화물(NO)을 생산한다. 이러한 산화적 스트레스는 IκB에 의하여 억제되어 있는 염증 반응의 전사인자인 NFκB 활성을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 활성화된 NFκB는 핵으로 이동하여 iNOS, IL-1β나 TNF-α와 같은 여러 종류의 사이토카인 등 염증반응을 유도하는 유전자 발현을 촉진시키는 것으로 알려져 있으며, 이들 인자들을 저해하면 염증 반응을 억제하는 것으로 알려져 있다(Karin M. et al., Cold Spring Harb Perspect Biol., 1, pp1-14, 2009). 질소산화물(NO)은 세 가지 주요한 질소산화물 합성효소(NOS) 이성질체인 nNOS(neuronal NOS), eNOS(endothelial NOS), iNOS(inducible NOS)에 의해 L-아르기닌(L-arginine)으로부터 생성된다. nNOS와 eNOS는 Ca2 +/칼모듈린(calmodulin)에 의해 조절되지만, iNOS는 인터루킨(interleukin), 인터페론(interferon), LPS와 같은 염증성 자극에 의해 전사 수준에서 조절된다. nNOS나 eNOS에 의해 소량 생성된 산화질소는 혈관확장, 신경전달, 병원체에 대한 세포파괴 등과 같은 정상적인 생리기능을 담당하지만, 대식세포에서 iNOS에 의해 과다 생성된 산화질소는 염증과 암을 포함한 다양한 병리생리학적 과정에 관여하며, 수퍼옥사이드(superoxide)와 반응하여 퍼옥시니트라이트(peroxynitrite)를 형성하고 이는 강력한 산화제로 작용하여 세포에 손상을 입히고, 염증성 자극에 의해 활성화된 대식세포에서 NFκB를 활성화시켜 염증반응, 암, 동맥경화 등 만성질환에 관련하는 것으로 알려져 있다(Gupta SC et al., Exp Biol Med., 236:658-671, 2011; Riehemann et al., FEBS Lett., 442:89-94, 1999;Stamleret al., Science, 258:1898-1902, 1992).
또한, 다양한 연구를 통하여 종양 괴사 인자(TNF-α), 인터루킨-6(IL-6) 및 인터루킨-1β(IL-1β) 등이 염증반응을 하도록 촉진하는 사이토카인의 한 종류로 알려져 있으며(Punzi L. et al., Crit Rev Clin Lab Sci.,2002, 39(1):63-88), 이는 류마티스 관절염(Jang C. H. et al., Rheumatology, 2006, 45(6):703-710), 섬유근통(Hernandez M. E. et. al., BMC Res. Notes., 2010, 3(1):156), 쇼그렌 증후군(Baturone R. et. al., Scand J Rheumatol., 2009, 38(5):386-389) 등 많은 염증성 질환과 관련하는 것으로 알려져 있다.
상기와 같은 연구결과는 산화질소(NO) 생성을 억제하거나, TNF-α, IL-6, IL-1β 등의 사이토카인 생성을 억제하는 물질을 탐색하면, 다양한 염증성 질환의 예방 및 치료에 효과적인 물질로 판명할 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 염증성 질환과 관련하여, 식물 유래의 화합물의 필요성이 대두되고 있다. 즉, 천연물로부터 생리활성 물질에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 질병에 대한 치료 및 예방제 등으로 식물 자원이 널리 이용되고 있다.
한편, 질려자(Tribulus terrestris)는 대한민국의 대표적 약용식물로, 백질려라고도 불리며, 질려과(납가새과;Zygophyllaceae)에 속한 1년생 또는 다년생 초본인 납가새의 성숙한 열매를 건조한 것이다. 약리학적 연구 보고로는 질려자의 일정한 강압 및 이뇨작용과 전초의 추출물은 지해(止咳), 거담(祛痰), 평천(平喘)의 작용이 있는데 그 중에서 지해작용이 비교적 좋다는 보고가 있고, 수침액(水浸液), 에탄올, 수침출액 및 30% 에탄올 침출액의 실험에서는 마취동물의 혈압을 강하시키는 작용이 있다는 보고 등은 있으나 질려자 추출물의 분획물 또는 그로부터 분리한 성분의 항염증에 대한 연구는 아직까지 보고되어 있지 않다.
이에 따라, 본 발명자들은 산화질소 생성을 억제하여 염증질환을 치료할 수 있는 식물 유래 화합물을 찾기 위해 노력한 결과, 질려자 추출물의 분획물로부터 항염활성을 가진 화합물을 분리하여, 상기 화합물을 분석 및 동정하고, 상기 화합물의 산화질소 및 염증성 사이토카인의 분비 억제를 확인함으로써, 염증성 질환의 예방, 치료 및 개선 용도를 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명의 다른 목적은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는, 질려자 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 조성물을 염증성 질환 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 동물의 염증성 질환 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002

본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 디하이드로디코니페릴 알코올(Dehydrodiconiferyl alcohol)로 명명된다. 본 발명의 화합물은 일반적인 화학 합성에 의해서도 수득할 수 있으나, 바람직하게는 상기 화합물은 질려자(Tribulus terrestris)와 같은 천연물로부터 분리한 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 질려자 추출물 또는 이의 분획물로부터 분리한 것일 수 있다. 상기 질려자는 천연, 잡종, 변종 식물의 다양한 기관에서 유래될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 질려자로부터 상기 화합물을 분리해냈으며, 상기 화합물의 분자량 측정, 분자식 추정 및 핵자기 공명(nuclear magnetic resonance, NMR) 분석법에 의한 구조 확인 결과, 디하이드로디코니페릴 알코올(Dehydrodiconiferyl alcohol) 화합물임을 확인하였다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용할 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산,시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법, 즉, 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 당량 또는 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조하거나, 또는 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 동일한 효능을 나타내는 용매화물, 수화물 및 입체이성질체도 모두 발명의 범주 내로 포함할 수 있다.
본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1의 화합물을 0.0001 내지 99.9 중량%로, 바람직하게는 0.001 내지 10 중량%로 포함한다.
본 발명의 조성물은 산화질소(NO), TNF-α, IL-6 또는 IL-10의 분비를 억제함으로써 항염활성을 가짐을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 상기 화학식 1의 화합물의 세포 독성을 측정한 결과, 세포 독성이 없음을 확인하여 약학적 조성물로의 사용 가능성을 확인하였으며, 염증 유발 인자인 산화질소(NO), TNF-α, IL-6 및 IL-10의 생산 및 분비를 억제하는 효과가 우수함을 확인함으로써, 염증성 질환의 예방 또는 치료 효과가 우수함을 확인할 수 있었다(도 4).
본 발명에서 용어, "염증성 질환"은 염증을 주병변으로 하는 질병을 총칭하는 의미로서, 이에 제한되지는 않으나 바람직하게는 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 또는 다발성 경화증일 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 상기 조성물의 투여로 염증성 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물의 투여로 염증성 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 투여용량에 특별한 제약은 없고, 체내 흡수도, 체중, 환자의 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다. 일반적으로, 일일 투여량은 바람직하게는 화학식 1의 화합물의 양을 기준으로 0.0001 내지 100 mg/kg일 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 유효량 범위를 고려하여 제조하도록 하며, 이렇게 제형화된 단위 투여형 제제는 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나 일정 시간 간격으로 수회 투여할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 질려자 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화합물, 염증성 질환, 약학적 조성물에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 분획물은, (a) 질려자를 추출용매로 추출하고, 여과 및 농축하여 질려자 추출물을 수득하는 단계; (b) 상기 (a)의 질려자 추출물을 유기용매로 분획하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 상기 (a) 단계는 질려자를 추출용매로 추출하고, 여과 및 농축하여 질려자 추출물을 수득하는 단계이다.
본 발명에서 용어, "질려자(Tribulus terrestris)"는 대한민국의 대표적 약용식물로, 백질라고도 불리며, 질려과(납가새과;Zygophyllaceae)에 속한 1년생 또는 다년생 초본인 납가새의 성숙한 열매를 건조한 것이다. 약리학적 연구 보고로는 질려자의 일정한 강압 및 이뇨작용과 전초의 추출물은 지해(止咳), 거담(祛痰), 평천(平喘)의 작용이 있는데 그 중에서 지해작용이 비교적 좋다는 보고가 있고, 수침액(水浸液), 에탄올, 수침출액 및 30% 에탄올 침출액의 실험에서는 마취동물의 혈압을 강하시키는 작용이 있다는 보고가 있다. 본 발명에서 상기 질려자는 재배한 것 또는 시판되는 것 등을 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "질려자 추출물"은 질려자를 추출하여 수득한 추출물을 의미한다. 상기 질려자 추출물은 질려자 분쇄물을 건조 중량의 약 2 내지 20배, 바람직하게는 약 3 내지 5배에 달하는 부피의 물, 메탄올, 에탄올 및 부탄올 등과 같은 탄소수 1(C1) 내지 4(C4)의 저급 알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매를 용출 용매로써 사용하고, 더욱 바람직하게는 에탄올을 사용한다. 추출 온도는 20 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서, 추출기간은 약 12시간 내지 4일, 바람직하게는 3일 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출할 수 있으나, 염증성 질환의 예방 또는 치료 활성이 있는 물질을 추출하는 방법이라면 제한없이 이용될 수 있다. 바람직하게는 냉침추출로 1회 내지 5회 연속 추출하여 감압여과하고, 그 여과추출물을 진공회전농축기로 20 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 감압 농축하여 물, 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매에 가용한 질려자 조추출물을 수득한 결과물이 될 수 있으나, 본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 치료 활성을 나타낼 수 있는 한, 이에 제한되지는 않고, 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물을 모두 포함한다. 상기 질려자 추출물은 천연, 잡종, 변종식물 등으로부터 추출 가능하다.
본 발명에서 상기 (b) 단계는 상기 (a)의 질려자 추출물을 유기용매로 분획하여 분획물을 수득하는 단계이다.
본 발명에서 용어, "분획물"은 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다. 상기 유기용매는 고체, 기체, 액체를 녹일 수 있는 액체 유기 화합물로서, 당업계에서 통상적으로 사용하는 유기용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 부탄올, 클로로포름, 에틸아세테이트, 헥산, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 부탄을 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
상기 분획물은 (1) 질려자 추출물을 물에 용해시키고, 상기 용해물에 n-헥산을 혼합하여 물층과 n-헥산층을 분리하는 단계; (2) 상기 n-헥산층을 분리 및 제거하는 단계; (3) 상기 n-헥산층이 제거되고 남은 물층에 디클로로메탄을 혼합하여 물층과 디클로로메탄층을 분리하는 단계; (4) 상기 디클로로메탄층을 분리 및 회수하는 단계; 및 (5) 상기 회수된 디클로로메탄층에서 용매를 제거하고 농축하여 항염활성 분획물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
상기 분획물은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 더욱 세분화시킬 수 있는데, 컬럼 크로마토그래피는 고정상 알갱이를 크로마토관에 기둥 모양으로 채워서 넣고 진행하는 크로마토그래피법으로서, 필요에 따라 적절한 충진제를 선택하여 수차례 실시할 수 있으며, 바람직하게는 상기 충진제는 실리카겔, 세파덱스, RP-18, 폴리아미드, 도요펄(toyopearl) 또는 XAD 수지를 사용하여 분리 및 정제할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 화합물에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같으며, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 염증의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 수 있다.
본 발명에서의 용어, "개선"은 상기 조성물을 이용하여 염증성 질환의 의심 및 발명 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인위생용품도 포함한다.
본 발명의 조성물을 염증성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 연고제, 로션제, 스프레이제, 패치제, 크림제, 산제, 현탁제, 젤제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 비누, 화장품, 물티슈, 휴지, 샴푸, 피부 크림, 얼굴 크림, 치약, 립스틱, 향수, 메이크업, 파운데이션, 볼터치, 마스카라, 아이섀도우, 선크림 로션, 모발손질 제품, 에어프레쉬너 젤 또는 세정 젤일 수 있다. 또한, 본 발명의 의약외품 조성물의 또 다른 예로 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제가 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 화합물에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같으며, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 염증의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품 조성물에 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물을 건강기능식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 건강기능식품 또는 건강기능식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게는 15 중량부 이하, 보다 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 조절 및 위생을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안정성 면에서 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 조성물을 첨가할 수 있는 건강기능식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 염증성 질환 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 동물의 염증성 질환 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 상기 염증성 질환 의심 개체는 염증성 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 염증성 질환 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다. 상기 염증성 질환에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 염증성 질환 의심 개체에게 본 발명의 약제학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
발명의 치료 방법은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 염증성 질환의 예방, 치료 또는 개선용으로 유용하게 사용할 수 있으며, 본 발명의 유효성분인 디하이드로디코니페릴 알코올(Dehydrodiconiferyl alcohol) 화합물은 질려자 추출물의 분획물로부터 분리한 천연물 유래의 화합물로서, 합성 의약품에 비하여 부작용의 염려가 없는 안전한 치료제를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 질려자 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리한 디하이드로디코니페릴 알코올(Dehydrodiconiferyl alcohol) 화합물의 분리도를 나타낸 것이다.
도 2는 질려자 화합물의 농도에 따른 마우스 대식세포주에서의 NO 합성량을 나타낸 도이다.
도 3은 마우스 대식세포주에서의 MTT assay를 통해 질려자 화합물의 농도에 따른 상대적 세포생존률을 나타낸 도이다.
도 4는 질려자 화합물의 농도에 따른 TNF-α,IL-6, IL-10의 합성량의 차이를 역전사 연쇄중합반응(RT-PCR)을 이용하여 전기영동을 통한 아가로스 젤에서 보여주는 도이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에서 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 질려자 화합물( Dehydrodiconiferyl alcohol )의 제조
실시예 1-1: 질려자 추출물 및 분획물의 제조
동경종합상사에서 구입한 건조 질려자(Tribuli Fructus)에 80%의 에탄올을 가하고 실온에서 2회 반복 추출하였다. 추출액을 여과한 후에 여액을 회전 감압 농축기(EYELA사, N-1000, 일본)를 이용하여 에탄올 용매를 제거하고, 추출된 잔사로서 질려자 조추출물 673.5g을 얻었다.
상기 조추출물에서 활성 분획물을 분리하기 위하여, 질려자 조추출물을 증류수에 현탁시켰다. 동량의 n-헥산을 가하여 혼합하여 n-헥산가용성 분획부와 수가용성 분획부를 분리하였고, 이를 여과, 감압농축 및 회전증발하여 n-헥산 분획물 40g을 수득하였다. 그런 다음, 상기 n-헥산 분획물을 제거하고 남은 물층에 디클로로메탄을 동량 가하여 같은 방법으로 디클로로메탄 분획물 10g을 수득하였고, 다시 남은 물층에 에틸아세테이트를 동량 가하여 같은 방법으로 에틸아세테이트 분획물 8.1g을 수득하였으며, 또 다시 남은 물층에 부탄올을 동량 가하여 동일한 방법으로 부탄올 분획물 81g을 수득하였다.
실시예 1-2: 분획물로부터 활성성분의 분리
상기 분획물 중 에틸아세테이트 분획물을 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매(100:0, 98:2, 96:4, 92:8, 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, v/v)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하였다. 순차적 용리법에 의해 6개의 소분획으로 나누었고(G46-4-1 내지 G46-4-6), 이 중 분획 G46-4-3에 대하여, 아세토나이트릴과 물의 혼합용매를 이동상(10→100% 아세트니트릴, 240분)으로 하여 역상컬럼(ODS) 중압액체 크로마토그래피(MPLC)를 수행하였다. 이를 다시 14개의 소분획(G46-6-1 내지 G46-6-14)으로 나누었으며, 이 중 소분획 G46-6-4에 대하여 클로로포름과 메탄올의 혼합용매(100:0, 90:10, 80:20, v/v)를 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여, 활성 성분인 디하이드로디코니페릴 알코올(Dehydrodiconiferyl alcohol)을 분리하였다.
실험예 1: 마우스 대식세포주에서의 산화질소( NO ) 합성 억제 활성 실험- NO Assay
실험에 사용한 Raw264.7 마우스 대식세포는 ATCC(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)로부터 구입하였고, 이를 10% FBS(Fetal bovine serum)/DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지에 넣고 37 ℃, 5 % CO2 의 조건에서 배양하였다.
Raw264.7 마우스 대식세포를 96 well plate에 4X104/well의 세포수로 분주한 후 37℃, 5% CO2의 조건에서 24시간 배양시켰다. 이후 내독소로 작용하여 산화질소(NO)합성의 유도자(mitogen)로 쓰이는 지질다당류(lipopolysacharide)를 비유도군(none mitogenic group)을 제외한 나머지 well에 0.5μg/ml농도로 2시간동안 처리하여 NO 합성를 유도하였다.
질려자 화합물(Dehydrodiconiferyl alcohol)은 1, 5, 25μM의 농도로 각 배양액에 처리하였고, 22시간 배양시킨 후 NO 분비의 억제 정도를 확인하였다. NO은 배양 상층액과 해당 정량시약을 1:1로 혼합한 후 540nm 흡광도를 이용하여 NO분비 억제효능을 측정하였다.
그 결과, 도 2에서와 같이 질려자 화합물(Dehydrodiconiferyl alcohol)의 농도가 높을수록 NO의 분비량이 감소함을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 마우스 대식세포주에서 MTT assay 를 통한 세포독성 확인
NO 억제능 측정실험에 사용한 Raw264.7 마우스 대식세포는 곧바로 상층액을 제거한 후 MTT 시약(3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide) 5mg/ml을 각 well에 처리하여 37℃, 5% CO2 의 조건에서 2시간 보관시켰다. 다시 상층액을 제거하고 100% DMSO(Dimethyl sulfoxide)시약을 100μl/well씩 처리하고 plate rotator에 10분간 보관한 후 540nm 흡광도를 측정하여 질려자 화합물의 세포독성도를 확인하였다. 측정된 흡광도 값을 다음 식에 대입하여 세포 생존률을 계산하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
세포 생존률(%) = [(대조군 O.D.-시험군 O.D.)/대조군 O.D.]×100
그 결과, 도 3에 나타나듯이, 질려자 화합물(Dehydrodiconiferyl alcohol)이 세포에 독성을 나타내지 않음을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 사이토카인( Cytokine )의 생성 억제 활성 실험
Raw264.7 마우스 대식세포주를 10% FBS, 100 unit/ml의 페니실린과 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM 배지와 37℃, 5% CO2 조건에서 6 well plate에 5X105/well로 분주한 후 24시간 배양시켰다. 이후 내독소로 작용하여 NO(Nitric oxide)합성의 유도자(mitogen)로 쓰이는 지질다당류(lipopolysacharide)를 비유도군(none mitogenic group)을 제외한 나머지 well에 0.5μg/ml 농도로 2시간동안 처리하여 NO 합성를 유도하였다.
질려자 화합물(Dehydrodiconiferyl alcohol)은 1, 5, 25μM의 농도로 각 배양액에 처리하였고, 22시간 배양시킨 후 샘플을 처리한다. 세포를 PBS(Phosphate buffered saline)로 2번 세척 후 Trizol과 chloroform를 넣고 반응시켜 RNA를 분리한다. 추출한 RNA를 이용하여 정량 후 역전사 효소인 SuperscriptⅢ(Invitrogen)를 사용하여 역전사 연쇄중합반응에 의해 cDNA를 합성한다. RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) 조건은 95℃ 1분, 60℃ 1분, 72℃ 1분 30초를 35 cycle 반응시켜 DNA를 증폭시킨다. 정량 분석을 위하여 사이토카인과 대조군 유전자인 GAPDH 프라이머를 이용하여 유전자의 발현 억제 효과를 아가로스 겔(agarose gel) 상에서 비교한다.
그 결과, 도 4에서 나타나듯이 질려자 화합물(Dehydrodiconiferyl alcohol)의 농도가 높을수록 염증을 유발인자인 TNF-α,IL-6, IL-10의 발현정도가 감소함을 육안으로 확인할 수 있었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해하여야 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00003

  2. 제1항에 있어서, 상기 염증성 질환은 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 질려자 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00004

  4. 제3항에 있어서, 상기 분획물은
    (a) 질려자를 추출용매로 추출하고, 여과 및 농축하여 질려자 추출물을 수득하는 단계;
    (b) 상기 (a)의 질려자 추출물을 유기용매로 분획하여 분획물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조한 것인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 (b) 단계의 분획물은
    (1) 질려자 추출물을 물에 용해시키고, 상기 용해물에 n-헥산을 혼합하여 물층과 n-헥산층을 분리하는 단계;
    (2) 상기 n-헥산층을 분리 및 제거하는 단계;
    (3) 상기 n-헥산층이 제거되고 남은 물층에 디클로로메탄을 혼합하여 물층과 디클로로메탄층을 분리하는 단계;
    (4) 상기 디클로로메탄층을 분리 및 회수하는 단계; 및
    (5) 상기 회수된 디클로로메탄층에서 용매를 제거하고 농축하여 항염활성 분획물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조한 것인 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 염증성 질환은 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조성물을 염증성 질환 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 동물의 염증성 질환 치료 방법.

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