KR20140132685A - 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 - Google Patents

피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 프로톤 펌프 억제효과를 가지며 가역적인 프로톤 펌프 억제를 달성할 수 있는 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 제조방법에 유용한 신규의 중간체들 및 이들의 제조방법을 제공한다.

Description

피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRROLO[2,3-c]PYRIDINE DERIVATIVES OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF}
본 발명은 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 제조방법에 유용한 신규의 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
WO2006/025716는 우수한 프로톤 펌프 억제효과를 가지며 가역적인 프로톤 펌프 억제를 달성할 수 있는 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한 바 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염 등을 포함한 산부가염을 포함한다. WO2006/025716는 또한 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 개시하고 있으며, 예를 들어 반응식 1의 제조방법을 개시하고 있다.
<반응식 1>
Figure pat00001
구체적으로, 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 (a) 화학식 (V)의 화합물에 소디움 니트라이트를 가한 후, 생성물을 틴 클로라이드로 환원시켜, 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 단계; (b) 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물을 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계; (c) 화학식 (VIII)의 화합물을 고리화시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 제조하는 단계; (d) 화학식 (Ib)의 화합물과 R5-Q를 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계; 및 (e) 화학식 (Ia)의 화합물과 R1-X를 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조된다.
그러나, 상기 제조방법에서 중간체로서 얻어지는 화학식 (VIII)의 화합물은 온도 및 수분에 불안정하여 쉽게 분해되므로, 이어지는 반응에서 불순물이 과량 생성되어, 결과적으로 수율이 감소되는 문제가 있다.
본 발명자들은 산업적 규모의 대량생산에 적합한 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 불안정한 중간체인 화학식 (VIII)의 화합물을 경유하지 않는 새로운 경로의 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 신규의 중간체들(이하에서 화학식 2의 화합물, 화학식 4의 화합물, 화학식 5의 화합물로 정의된다)을 경유하여 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 경우, 종래의 제조방법의 문제점을 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 산업적 규모의 대량생산에 적합하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기 신규의 중간체들을 사용한 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 신규의 중간체들 및 이들의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1a>
Figure pat00002
<화학식 2>
Figure pat00003
<화학식 3>
Figure pat00004
식 중, R2는 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C5 알킬기이고,
R3는 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C5 알킬기이고,
R4는 수소 또는 할로겐기이고,
R5는 C1∼C3 알킬, C1∼C3 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일기이고,
R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 할로겐 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C6∼C12 아릴기이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 제조방법에 따라 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 R1-Y (Y는 할로겐이다)와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure pat00005
<화학식 1a>
Figure pat00006
식 중, R1은 C1∼C3 알콕시 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C5 알킬기; 직쇄상 또는 분지상의 C2∼C5 알켄일기; 또는 -(CH2)p-페닐기 (p는 1, 2, 또는 3이고, 페닐 고리는 할로겐, 시아노, 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)이고, R2, R3, R4, 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 화학식 2의 화합물이 제공된다:
<화학식 2>
Figure pat00007
식 중, R4, R5, R6 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 화학식 5의 화합물을 다이-tert-부틸 다이카보네이트와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및 상기 화학식 4의 화합물을 R5H와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 2의 화합물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 2>
Figure pat00008
<화학식 4>
Figure pat00009
<화학식 5>
Figure pat00010
식 중, R4, R5, R6, 및 R7는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 화학식 4의 화합물이 제공된다:
<화학식 4>
Figure pat00011
식 중, R4, R6 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 화학식 5의 화합물을 다이-tert-부틸 다이카보네이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 4의 화합물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 4>
Figure pat00012
<화학식 5>
Figure pat00013
식 중, R4, R6, 및 R7는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 화학식 5의 화합물이 제공된다:
<화학식 5>
Figure pat00014
식 중, R4, R6 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 5의 화합물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 6>
Figure pat00015
<화학식 7>
Figure pat00016
식 중, R4, R6, 및 R7는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
본 발명의 제조방법은 신규의 중간체들(즉, 화학식 2의 화합물, 화학식 4의 화합물, 화학식 5의 화합물)을 경유하여 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조한다. 상기 화학식 2의 화합물은 R6 및 R7 치환기에 전자밀도가 풍부한 C6∼C12 아릴기를 가짐으로써, 알킬기를 갖는 화합물보다 안정성이 우수하다. 또한, 화학식 2의 화합물의 경우, R5 치환기에 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일기와 같은 전자 주개(electron-donating) 치환체를 가짐으로써, 고리화 반응성을 증가시켜 더 온화한 반응온도에서 화학식 1a 화합물의 제조가 가능하여 수율을 높일 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 불안정한 중간체인 화학식 (VIII)의 화합물을 경유하는데 따른 문제점을 해결할 수 있다. 나아가, 본 발명의 제조방법은 산업적 규모의 대량생산에 적합하다.
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1a>
Figure pat00017
<화학식 2>
Figure pat00018
<화학식 3>
Figure pat00019
식 중, R2는 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C5 알킬기이고,
R3는 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C5 알킬기이고,
R4는 수소 또는 할로겐기이고,
R5는 C1∼C3 알킬, C1∼C3 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일기이고,
R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 할로겐 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C6∼C12 아릴기이다.
일 구현예에서, R2는 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C3 알킬기이고, R3는 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C3 알킬기일 수 있다. 다른 구현예에서, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3는 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시에틸, 또는 시아노에틸일 수 있다. 또다른 구현예에서, R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 할로겐 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸일 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 산 존재하에서 바람직하게 수행될 수 있다. 상기 산은 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 p-톨루엔설폰산 또는 염산일 수 있다. 상기 산의 사용량은 특별히 제한된 것은 아니며, 예를 들어 화학식 2의 화합물에 대하여 1 내지 5 당량의 범위로 사용될 수 있다. 또한, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, C1∼C5 알코올, 에틸 아세테이트, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, 또는 부탄올 등의 C1∼C5 알코올일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에탄올일 수 있다. 또한, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 40℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 85 ℃에서 수행될 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응으로부터 얻어지는 화학식 1a의 화합물은 자유 염기 형태로 분리되거나 혹은 통상의 방법에 따라 유기산 또는 무기산과의 염 형태(예를 들어, 염산염 형태)로 분리될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 제조방법에 따라 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 R1-Y (Y는 할로겐이다)와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1>
Figure pat00020
<화학식 1a>
Figure pat00021
식 중, R1은 C1∼C3 알콕시 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C5 알킬기; 직쇄상 또는 분지상의 C2∼C5 알켄일기; 또는 -(CH2)p-페닐기 (p는 1, 2, 또는 3이고, 페닐 고리는 할로겐, 시아노, 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)이고, R2, R3, R4, 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
일 구현예에서, R1은 알릴이고, R2는 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C3 알킬기이고, R3는 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C3 알킬기일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 알릴이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3는 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시에틸, 또는 시아노에틸일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 있어서, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계는 상기에서 언급한 바에 따라 수행될 수 있다. 또한, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염과 R1-Y와의 반응은 WO2006/025716에 개시된 방법에 따라 수행될 수 있다. 필요할 경우, 화학식 1의 화합물을 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 설폰산 등의 염과의 산부가염 형태로 얻는 단계를 추가로 수행할 수도 있다.
본 발명은 또한 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는데 유용한 신규의 중간체, 즉 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다:
<화학식 2>
Figure pat00022
식 중, R4, R5, R6 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같다.
일 구현예에서, R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 할로겐 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물을 다이-tert-부틸 다이카보네이트와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및 상기 화학식 4의 화합물을 R5H와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공한다:
<화학식 2>
Figure pat00023
<화학식 4>
Figure pat00024
<화학식 5>
Figure pat00025
식 중, R4, R5, R6, 및 R7는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
상기 화학식 5의 화합물과 다이-tert-부틸 다이카보네이트와의 반응은 4-다이메틸아미노피리딘, 4-다이에틸아미노피리딘, 4-다이프로필아미노피리딘, 4-다이부틸아미노피리딘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 촉매의 사용량은 특별히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 화학식 5의 화합물 1 당량에 대하여 0.01∼0.5 당량의 범위로 사용될 수 있다. 반응물인 다이-tert-부틸 다이카보네이트는 화학식 5의 화합물에 대하여 1∼2 당량의 범위로 사용될 수 있다. 또한, 상기 화학식 5의 화합물과 다이-tert-부틸 다이카보네이트와의 반응은 톨루엔, 아세톤 등의 유기용매 중에서, 0∼50℃, 바람직하게는 15∼30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물과 R5H와의 반응은 포타시움 tert-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트(포타시움 포스페이트 모노베이직, 포타시움 포스페이트 다이베이직, 및 포타시움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 소디움 포스페이트(소디움 포스페이트 모노베이직, 소디움 포스페이트 다이베이직, 및 소디움 포스페이트 트리베이직을 모두 포함), 1,8-다이아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-다이아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-다이아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기의 사용량은 특별히 제한된 것은 아니며, 예를 들어 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 1∼4 당량의 범위로 사용될 수 있다. 또한, 상기 화학식 4의 화합물과 R5H와의 반응은 용매의 사용 없이 혹은 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 용매 중에서 반응을 수행할 경우, 상기 용매는 톨루엔, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 부탄올, 물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 화학식 4의 화합물과 R5H와의 반응은 80∼150℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는데 유용한 신규의 중간체, 즉 하기 화학식 4의 화합물을 제공한다.
<화학식 4>
Figure pat00026
식 중, R4, R6 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
일 구현예에서, R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 할로겐 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물을 다이-tert-부틸 다이카보네이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 4의 화합물의 제조방법을 제공한다:
<화학식 4>
Figure pat00027
<화학식 5>
Figure pat00028
식 중, R4, R6, 및 R7는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
상기 화학식 5의 화합물과 다이-tert-부틸 다이카보네이트와의 반응이 상기에서 언급한 바와 같이 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 4의 화합물을 제조하는데 유용한 신규의 중간체, 즉 하기 화학식 5의 화합물을 제공한다.
<화학식 5>
Figure pat00029
식 중, R4, R6 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
일 구현예에서, R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 할로겐 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸일 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 5의 화합물의 제조방법을 제공한다:
<화학식 6>
Figure pat00030
<화학식 7>
Figure pat00031
식 중, R4, R6, 및 R7는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
상기 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물과의 반응은 에탄올 등의 유기용매 중에서 가온하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물은 공지물질로서 상업적으로 구입가능하며, 필요에 따라 적절히 제조하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 6의 화합물은 WO2006/025716에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 전체적인 반응 공정을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다.
<반응식 2>
Figure pat00032
상기 반응식 2에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같고, X 및 Y는 서로 독립적으로 할로겐이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
참조예 1. N' - 벤즈하이드릴리덴 -N-(2- 클로로 -피리딘-3-일)- 하이드라진카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
단계 1: (2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진의 제조
3-아미노-2-클로로피리딘(25.0 g, 194.5 mmol) 및 정제수(50.0 mL)의 혼합물을 교반하면서 15℃ 이하로 냉각하였다. 상기 혼합물의 온도를 25℃ 이하로 유지하면서, 염산(50.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, -15℃ 이하로 냉각하였다. 반응 혼합물의 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서, 소디움 나이트라이트(114.8 g, 213.9 mmol) 수용액(50.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 이하에서 30분 동안 교반하였다. 소디움 설파이트(56.4g, 447.4 mmol) 및 소디움 포스페이트 모노베이직 다이하이드레이트(2.1 g, 13.6 mmol)의 수용액(175.0 mL)을 -5∼0℃로 냉각하였다. 얻어진 차가운 수용액을 상기 반응 혼합물에, 반응 혼합물의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서, 적가하였다. 반응 혼합물을 -5∼5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 염산(50.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80∼90℃로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 5℃ 이하로 냉각하였다. 반응 혼합물의 온도를 20℃ 이하로 유지하면서, 50% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH 7∼9로 조절하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 여과하여 표제 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물을 건조 없이, 이어지는 반응에서 사용하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.60(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 6.78(s, 1H), 4.23(s, 2H)
단계 2: N-벤즈하이드릴리덴-N'-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진의 제조
단계 1에서 제조한 (2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진, 에탄올(125.0 mL), 벤조페논(31.9 g, 175.1 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(3.7 g, 19.5 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 감압여과하였다. 얻어진 고체를 건조하여 표제 화합물 46.7 g을 얻었다. (수율: 78.0%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.80(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.17(m, 1H), 5.76(brs, 1H), 3.65(brs, 2H)
단계 3: N'-벤즈하이드릴리덴-N-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
단계 2에서 제조한 N-벤즈하이드릴리덴-N'-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진(20.0 g, 65.0 mmol), 톨루엔 (40.0 mL), 다이-tert-부틸 다이카본에이트(24.1 g, 110.5 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(1.6 g, 13.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 에탄올(60.0 mL)을 투입하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 15∼30℃로 유지하면서, 정제수(100.0 mL)를 적가한 다음, 1시간 동안 추가로 교반한 후, 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 25.4 g을 얻었다. (수율: 95.8%)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.49(t, 2H), 7.40(t, 2H), 7.35-7.33(m, 3H), 7.28-7.23(m, 2H), 7.10-7.07(m, 2H)
참조예 2. N' - 벤즈하이드릴리덴 -N-(2,6- 다이클로로피리딘 -3-일)- 하이드라진카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
단계 1: (2,6-다이클로로-피리딘-3-일)-하이드라진의 제조
3-아미노-2,6-다이클로로피리딘(25.0 g, 153.4 mmol) 및 정제수(50.0 mL)의 혼합물을 교반하면서 15℃ 이하로 냉각하였다. 상기 혼합물의 온도를 25℃ 이하로 유지하면서, 염산(50.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, -15℃ 이하로 냉각하였다. 반응 혼합물의 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서, 소디움 나이트라이트(11.6 g, 168.7 mmol) 수용액(50.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 이하에서 30분 동안 교반하였다. 소디움 설파이트(44.5g, 352.8 mmol) 및 소디움 포스페이트 모노베이직 다이하이드레이트(1.7 g, 10.7 mmol)의 수용액(175.0 mL)을 -5∼0℃로 냉각하였다. 얻어진 차가운 수용액을 상기 반응 혼합물에, 반응 혼합물의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서, 적가하였다. 반응 혼합물을 -5∼5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 염산(50.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80∼90℃로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 5℃ 이하로 냉각하였다. 반응 혼합물의 온도를 20℃ 이하로 유지하면서, 50% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH 7∼9로 조절하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 여과하여 표제 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물을 건조 없이, 이어지는 반응에서 사용하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.55(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.06(s, 1H), 4.31(s, 2H)
단계 2: N-벤즈하이드릴리덴-N'-(2,6-다이클로로피리딘-3-일)-하이드라진의 제조
단계 1에서 제조한 (2,6-다이클로로-피리딘-3-일)-하이드라진, 에탄올(125.0 mL), 벤조페논(25.2 g, 138.1 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(2.9 g, 15.3 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 건조하여 표제 화합물 23.0 g을 얻었다. (수율: 43.8%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.10(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.62-7.71(m, 3H), 7.51-7.58(m, 3H), 7.40-7.46(m, 4H)
단계 3: N'-벤즈하이드릴리덴-N-(2,6-다이클로로피리딘-3-일)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
단계 2에서 제조한 N-벤즈하이드릴리덴-N'-(2,6-다이클로로피리딘-3-일)-하이드라진(20.0 g, 58.4 mmol), 아세톤(40.0 mL), 다이-tert-부틸 다이카본에이트(19.1 g, 87.6 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(0.7 g, 5.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 에탄올(100.0 mL)을 투입하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 15∼30℃로 유지하면서, 정제수(100.0 mL)를 적가한 다음, 1시간 동안 추가로 교반한 후, 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 23.2 g을 얻었다. (수율: 89.8%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.74(d, 1H), 7.48-7.50(m, 3H), 7.34-7.43(m, 6H), 7.05-7.07(m, 2H), 1.32(s, 9H)
참조예 3. N' -[1-(4- 브로모 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-N-(2- 클로로 -피리딘-3-일)- 하이드라진카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
단계 1: (2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진의 제조
3-아미노-2-클로로피리딘(25.0 g, 194.5 mmol) 및 정제수(50.0 mL)의 혼합물을 교반하면서 15℃ 이하로 냉각하였다. 상기 혼합물의 온도를 25℃ 이하로 유지하면서, 염산(50.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, -15℃ 이하로 냉각하였다. 반응 혼합물의 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서, 소디움 나이트라이트(114.8 g, 213.9 mmol) 수용액(50.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 이하에서 30분 동안 교반하였다. 소디움 설파이트(56.4g, 447.4 mmol) 및 소디움 포스페이트 모노베이직 다이하이드레이트(2.1 g, 13.6 mmol)의 수용액(175.0 mL)을 -5∼0℃로 냉각하였다. 얻어진 차가운 수용액을 상기 반응 혼합물에, 반응 혼합물의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서, 적가하였다. 반응 혼합물을 -5∼5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 염산(50.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80∼90℃로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 5℃ 이하로 냉각하였다. 반응 혼합물의 온도를 20℃ 이하로 유지하면서, 50% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH 7∼9로 조절하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 여과하여 표제 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물을 진공 건조하여 표제 화합물 26.7 g을 얻었다. (수율: 85.0%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.60(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 6.78(s, 1H), 4.23(s, 2H)
단계 2: N-[1-(4-브로모-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-N'-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진의 제조
단계 1에서 제조한 (2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진 일수화물(4.0 g, 24.8 mmol), 에탄올(20.0 mL), 4-브로모벤조페논(7.8 g, 29.7 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(0.5 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세토나이트릴(20.0 mL)을 가하고, 0∼5℃에서 14시간 동안 교반한 후, 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 건조하여 표제 화합물 6.5 g을 얻었다. (수율: 67.8%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.96(t, 1H), 7.88(t, 1H), 7.76(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.57(d, 1H), 7.47(s, 2H), 7.21-7.36(m, 5H)
단계 3: N'-[1-(4-브로모-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-N-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
단계 2에서 제조한 N-[1-(4-브로모-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-N'-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진(3.0 g, 7.8 mmol), 아세톤 (24.0 mL), 다이-tert-부틸 다이카본에이트(2.2 g, 10.1 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(0.1 g, 0.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 3.3 g을 얻었다. (수율: 86.9%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.10(d, 1H), 7.43-7.49(m, 4H), 7.32(d, 1H), 7.24-7.30(m, 3H), 7.05(d, 2H), 6.99(q, 1H), 1.37(s, 9H)
참조예 4. N-(2- 클로로 -피리딘-3-일)- N' -( 페닐 -m- 톨릴 -메틸렌)- 하이드라진카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
단계 1: N-(2-클로로-피리딘-3-일)-N'-(페닐-m-톨릴-메틸렌)-하이드라진의 제조
참조예 3의 단계 1에서 제조한 (2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진 일수화물(4.0 g, 24.8 mmol), 에탄올(24.0 mL), 3-메틸벤조페논(5.8 g, 29.7 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(0.5 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세톤(28.0 mL)을 가하고, 0∼5℃에서 12시간 동안 교반한 후, 감압여과하였다. 얻어진 고체를 건조하여 표제 화합물 5.8 g을 얻었다. (수율: 72.7%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.98(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.62(t, 1H), 7.56(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.37(t, 3H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.16(d, 1H)
단계 2: N-(2-클로로-피리딘-3-일)-N'-(페닐-m-톨릴-메틸렌)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
단계 1에서 제조한 N-(2-클로로-피리딘-3-일)-N'-(페닐-m-톨릴-메틸렌)-하이드라진(5.0 g, 15.5 mmol), 아세톤 (10.0 mL), 다이-tert-부틸 다이카본에이트(5.1 g, 23.3 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(0.2 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 5.5 g을 얻었다. (수율: 83.9%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.11(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.15-7.38(m, 5H), 7.09(d, 2H), 6.98-7.03(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.38(s, 9H)
참조예 5. N-(2- 클로로 -피리딘-3-일)- N' -( 다이 -나프탈렌-2-일-메틸렌)- 하이드라진카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
단계 1: N-(2-클로로-피리딘-3-일)-N'-(다이-나프탈렌-2-일-메틸렌)-하이드라진의 제조
참조예 3의 단계 1에서 제조한 (2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진 일수화물(4.0 g, 24.8 mmol), 에탄올(16.0 mL), 톨루엔(16.0 mL), 2,2'-다이나프틸케톤(8.4 g, 29.8 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(0.5 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 2시간 동안 교반한 후, 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 건조하여 표제 화합물 7.7 g을 얻었다. (수율: 76.1%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.22(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.08(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.94(d, 2H), 7.87(d, 2H), 7.84(d, 1H), 7.57-7.67(m, 4H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.24-7.27(m, 1H)
단계 2: N-(2-클로로-피리딘-3-일)-N'-(다이-나프탈렌-2-일-메틸렌)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
단계 1에서 제조한 N-(2-클로로-피리딘-3-일)-N'-(다이-나프탈렌-2-일-메틸렌)-하이드라진(3.0 g, 7.4 mmol), 아세톤(24.0 mL), 다이-tert-부틸 다이카본에이트(2.4 g, 11.0 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(0.1 g, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 3.1 g을 얻었다. (수율: 82.4%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.82-7.86(m, 3H), 7.72-7.79(m, 4H), 7.69(d, 1H), 7.48-7.56(m, 3H), 7.43(t, 1H), 7.36(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.84(q, 1H), 1.34(s, 9H)
실시예 1. 2-(1-알릴-2,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1: N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
참조예 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(19.8 g, 48.5 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(9.7 g, 72.8 mmol), 포타시움 포스페이트 트리베이직(20.6 g, 97.0 mmol)의 혼합물을 100∼130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60∼70℃로 냉각하고, 톨루엔(100.0 mL) 및 정제수(100.0 mL)를 투입하여 30분 동안 교반한 후, 층분리하였다. 분리한 유기층에 1N 염산수용액(100.0 mL)을 투입하고 교반한 후, 층분리하였다. 분리한 유기층을 감압농축하여 표제 화합물을 얻고, 이어지는 반응에서 사용하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99(d, 1H), 7.49(t, 1H), 7.37-7.45(m, 2H), 7.28-7.35(m, 5H), 7.21(d, 1H), 7.13-7.15(m, 2H), 7.03-7.09(m, 3H), 6.98(t, 1H), 6.68(q, 1H), 4.43(s, 2H), 3.82(s, 2H), 2.51(t, 2H), 1.18(s, 9H)
단계 2: 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르, p-톨루엔설폰산 일수화물(27.7 g, 145.5 mmol), 메틸 에틸 케톤(7.0 g, 97.0 mmol), 에탄올(60.0 mL)의 혼합물을 78∼85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(100.0 mL) 및 정제수(100.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층에 탄산수소나트륨 수용액(100.0 mL)을 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세톤(180.0 mL)을 투입하고, 염산(5.1 g, 48.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 10.4 g을 얻었다. (수율: 68.3%)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54(d, 1H), 7.32-7.26(m, 4H), 7.21(d, 1H), 4.99(s, 2H), 3.98(t, 2H), 3.12(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.19(s, 3H)
단계 3. 2-(1-알릴-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 2에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염(10.0 g, 31.9 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(50.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(6.4 g, 66.9 mmol), 알릴 클로라이드(2.9 g, 38.2 mmol)를 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다, 반응 혼합물에 톨루엔(100.0 mL) 및 정제수 (100.0 mL)를 투입하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(20.0 mL)를 투입하고, 염산(3.3 g, 31.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 8.6 g을 얻었다. (수율: 76.2%)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.16-7.23(m, 3H), 7.03(d, 1H), 5.81(m, 1H), 5.14(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.55(brs, 2H), 4.51(d, 1H), 3.91(t, 2H), 3.12(t, 2H), 2.42(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 2. 2-(1-알릴-2-에틸-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1: N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]- 하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
참조예 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(10 g, 24.5 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(4.9 g, 36.8 mmol), 포타시움 포스페이트 트리베이직(10.4 g, 49.0 mmol)의 혼합물을 100∼120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60∼70℃로 냉각하고, 톨루엔(50.0 mL) 및 정제수(50.0 mL)를 투입하여 30분 동안 교반한 후, 층분리하였다. 분리한 유기층에 1N 염산수용액(50.0 mL)을 투입하고 교반한 후, 층분리하였다. 분리한 유기층을 감압농축하여 표제 화합물을 얻고, 이어지는 반응에서 사용하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99(d,1H), 7.49(t,1H), 7.37-7.45(m,2H), 7.28-7.35(m,5H), 7.21(d,1H), 7.13-7.15(m,2H), 7.03-7.09(m,3H), 6.98(t,1H), 6.68(q,1H), 4.43(s,2H), 3.82(s,2H), 2.51(t,2H), 1.18(s,9H)
단계 2: 2-(2-에틸-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르, p-톨루엔설폰산 일수화물(14.0 g, 73.5 mmol), 3-펜탄온(4.2 g, 49.0 mmol), 에탄올(30.0 mL)의 혼합물을 80∼85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(50.0 mL) 및 정제수(50.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층에 탄산수소나트륨 수용액(50.0 mL)을 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세톤(90.0 mL)을 투입하고, 염산(2.6 g, 24.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 5.4 g을 얻었다. (수율: 67.2%)
1H-NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.66(d, 1H), 7.31(s, 4H), 7.25(d, 1H), 4.99(s, 2H), 4.04(s, 2H), 3.20(s, 2H), 2.96(q, 2H), 2.29(s, 3H), 1.34(t, 3H)
단계 3; 2-(1-알릴-2-에틸-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 2에서 제조한 2-(2-에틸-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염(4.0 g, 12.2 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(20.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(2.5 g, 25.6 mmol), 알릴 클로라이드(1.2 g, 15.9 mmol)를 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다, 반응 혼합물에 톨루엔(40.0 mL) 및 정제수 (40.0 mL)를 투입하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(8.0 mL)를 투입하고, 염산(1.3 g, 12.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 3.2 g을 얻었다. (수율: 71.3%)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.13(t, 1H), 7.48(d, 1H), 7.17-7.27(m, 3H), 7.03(d, 1H), 5.80(m, 1H), 5.10(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.57(brs, 2H), 4.46(d, 1H), 3.89(t, 2H), 3.11(t, 2H), 2.79-2.89(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.25(t, 3H)
실시예 3. 2-(1-알릴-2- 메틸 -3-프로필-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)-1,2,3,4-테 트라하이드로아이 소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1: 2-(2-메틸-3-프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
3-펜탄온(4.2 g, 49.0 mmol) 대신 2-헥산온(4.9 g, 49.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 5.2 g을 얻었다. (수율: 62.1%)
1H-NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.48(d, 1H), 7.31(s, 4H), 7.24(d, 1H), 4.97(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.19(s, 2H), 2.73(t, 2H), 2.38(s, 3H), 1.68-1.62(m, 2H), 0.97(t, 3H)
단계 2: 2-(1-알릴-2-메틸-3-프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1에서 제조한 2-(2-메틸-3-프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염(3.0 g, 8.8 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(15.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(1.8 g, 18.4 mmol), 알릴 클로라이드(0.9 g, 11.4 mmol)를 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다, 반응 혼합물에 톨루엔(30.0 mL) 및 정제수 (30.0 mL)를 투입하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(6.0 mL)를 투입하고, 염산(0.9 g, 8.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 2.4 g을 얻었다. (수율: 71.6%)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.13(t, 1H), 7.49(d, 1H), 7.18-7.24(m, 3H), 7.04(d, 1H), 5.82(m, 1H), 5.14(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.59(brs, 2H), 4.49(d, 1H), 3.91(t, 2H), 3.12(t, 2H), 2.72(t, 2H), 2.43(s, 3H), 1.62-1.64(m, 2H), 0.96(s, 3H)
실시예 4. 2-[1-(3- 메톡시 -프로필)-2,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일]-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
실시예 1의 단계 2에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염(1.1 g, 3.5 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(5.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(0.7 g, 7.4 mmol), 1-클로로-3-메톡시프로판(0.6 g, 5.3 mmol)을 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(2.0 mL)를 투입하고, 염산(0.4 g, 3.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.8 g을 얻었다. (수율: 59.3%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.96(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.19-7.29(m, 3H), 7.16(d, 1H), 4.52(s, 2H), 4.36(t, 2H), 3.72(t, 2H), 3.47(s, 2H), 3.15(s, 2H), 2.95(s, 3H), 2.93(t, 2H), 2.50-2.51(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.71(q, 2H)
실시예 5. 2-(2,3- 다이메틸 -1-피리딘-3- 일메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
실시예 1의 단계 2에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염(1.1 g, 3.5 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(5.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(1.1 g, 11.6 mmol), 3-클로로메틸피리딘 염산염(0.9 g, 5.3 mmol)을 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(2.0 mL)를 투입하고, 염산(0.4 g, 3.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.9 g을 얻었다. (수율: 63.5%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.43(d, 1H), 8.04(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.28(q, 1H), 7.14-7.21(m, 4H), 6.97(d, 1H), 5.72(s, 2H), 4.39(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.84(t, 2H), 2.35(s, 3H), 2.28(s, 3H)
실시예 6. 2-(2,3- 다이메틸 -1- 펜틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
실시예 1의 단계 2에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염(1.1 g, 3.5 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(5.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(0.7 g, 7.4 mmol), 1-브로모펜탄(0.8 g, 5.3 mmol)을 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(2.0 mL)를 투입하고, 염산(0.4 g, 3.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 1.0 g을 얻었다. (수율: 74.4%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.96(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.15-7.26(m, 4H), 4.49(s, 2H), 4.27(t, 2H), 3.70(t, 3H), 3.09(s, 2H), 2.48(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.45(s, 2H), 1.00-1.05(m, 2H), 0.84-0.90(m, 2H), 0.63(t, 3H)
실시예 7. 2-[7-(3,4- 다이하이드로 -1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3- 다이메틸 - 피롤로[2,3-c]피리딘 -1- 일메틸 ]- 벤조나이트릴 염산염의 제조
실시예 1의 단계 2에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염(1.1 g, 3.5 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(5.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(0.7 g, 7.4 mmol), 2-사이아노벤질 브로마이드(1.0 g, 5.3 mmol)를 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(2.0 mL)를 투입하고, 염산(0.4 g, 3.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.6 g을 얻었다. (수율: 40.0%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.06(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.53(t, 1H), 7.39(t, 1H), 7.13-7.21(m, 2H), 7.05(t, 1H), 6.61(d, 1H), 6.42(d, 1H), 5.90(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.54(t, 2H), 2.82(t, 2H), 2.38(s, 3H), 2.34(s, 3H)
실시예 8. 2-[2,3- 다이메틸 -1-(4- 메틸 -벤질)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일]-1,2,3,4-테 트라하이드로아이 소퀴놀린 염산염의 제조
실시예 1의 단계 2에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염(1.1 g, 3.5 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(5.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(0.7 g, 7.4 mmol), 4-메틸벤질 브로마이드(1.0 g, 5.3 mmol)를 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(2.0 mL)를 투입하고, 염산(0.4 g, 3.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.8 g을 얻었다. (수율: 54.7%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.00(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.14-7.23(m, 3H), 7.01(d, 2H), 6.94(d, 1H), 6.62(d, 2H), 5.65(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.61(t, 2H), 2.83(t, 2H), 2.34(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.22(s, 3H)
실시예 9. 2-[1-(4- 브로모 -벤질)-2,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일]-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
실시예 1의 단계 2에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염(1.1 g, 3.5 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(5.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(0.7 g, 7.4 mmol), 4-브로모벤질 브로마이드(1.3 g, 5.3 mmol)을 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(2.0 mL)를 투입하고, 염산(0.4 g, 3.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 1.0 g을 얻었다. (수율: 59.2%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.01(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.13-7.21(m, 3H), 6.92(d, 1H), 6.68(d, 2H), 5.66(s, 2H), 4.39(s, 2H), 3.58(t, 2H), 2.84(t, 2H), 2.34(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 10. 2-(1-벤질-2,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
실시예 1의 단계 2에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염(1.1 g, 3.5 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(5.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(0.7 g, 7.4 mmol), 벤질 브로마이드(0.9 g, 5.3 mmol)를 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(2.0 mL)를 투입하고, 염산(0.4 g, 3.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 1.0 g을 얻었다. (수율: 70.7%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.01(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.15-7.22(m, 6H), 6.92(d, 1H), 6.71-6.73(m, 2H), 5.71(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.61(t, 2H), 2.80(t, 2H), 2.35(s, 3H), 2.31(s, 3H)
실시예 11. 2-[1-알릴-7-(3,4- 다이하이드로 -1H-아이소퀴놀린-2-일)-2- 메틸 -1H-피롤로[ 2,3-c]피리딘 -3-일]-에탄올의 제조
단계 1: N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]- 하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
참조예 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.0 g, 12.3 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(2.4 g, 18.4 mmol), 포타시움 포스페이트 트리베이직(5.2 g, 24.5 mmol)의 혼합물을 100∼120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60∼70℃로 냉각하고, 톨루엔(50.0 mL) 및 정제수(50.0 mL)를 투입하여 30분 동안 교반한 후, 층분리하였다. 분리한 유기층에 1N 염산수용액(50.0 mL)을 투입하고 교반한 후, 층분리하였다. 분리한 유기층을 감압농축하여 표제 화합물을 얻고, 이어지는 반응에서 사용하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99(d,1H), 7.49(t,1H), 7.37-7.45(m,2H), 7.28-7.35(m,5H), 7.21(d,1H), 7.13-7.15(m,2H), 7.03-7.09(m,3H), 6.98(t,1H), 6.68(q,1H), 4.43(s,2H), 3.82(s,2H), 2.51(t,2H), 1.18(s,9H)
단계 2: 2-[7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-에탄올 의 제조
단계 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르, 염산(3.8 g, 36.8 mmol), 5-하이드록시-2-펜탄온(2.5 g, 24.5 mmol), 에탄올(15.0 mL)의 혼합물을 78∼85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(25.0 mL) 및 정제수(25.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층에 탄산수소나트륨 수용액(25.0 mL)을 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 1.9 g을 얻었다. (수율: 50.5%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.18(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.15-7.19(m, 4H), 7.09(d, 1H), 4.59(s, 2H), 3.83(t, 2H), 3.70(t, 2H), 3.10(t, 2H), 2.93(t, 2H), 2.44(s, 3H)
단계 3: 2-[1-알릴-7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-에탄올의 제조
단계 2에서 제조한 2-[7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-에탄올(2.0 g, 6.2 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(10.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(0.8 g, 8.0 mmol), 알릴 클로라이드(0.7g, 9.3 mmol)를 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 1.4 g을 얻었다. (수율: 65.0%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.00(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.16-7.20(m, 3H), 7.09(d, 1H), 5.82-8.90(m, 1H), 5.13(d, 2H), 5.05(d, 1H), 4.59(d, 1H), 4.34(d, 2H), 4.21(t, 2H), 3.44(d, 2H), 3.08(d, 2H), 3.03(t, 2H), 2.34(s, 3H)
실시예 12. 3-[1-알릴-7-(3,4- 다이하이드로 -1H-아이소퀴놀린-2-일)-2- 메틸 -1H-피롤로[ 2,3-c]피리딘 -3-일]- 프로피오나이트릴 염산염의 제조
단계 1: N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
참조예 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.0 g, 12.3 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(2.4 g, 18.4 mmol), 포타시움 포스페이트 트리베이직(5.2 g, 24.5 mmol)의 혼합물을 100∼120℃서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60∼70℃로 냉각하고, 톨루엔(50.0 mL) 및 정제수(50.0 mL)를 투입하여 30분 동안 교반한 후, 층분리하였다. 분리한 유기층에 1N 염산수용액(50.0 mL)을 투입하고 교반한 후, 층분리하였다. 분리한 유기층을 감압농축하여 표제 화합물을 얻고, 이어지는 반응에서 사용하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99(d, 1H), 7.49(t, 1H), 7.37-7.45(m, 2H), 7.28-7.35(m, 5H), 7.21(d, 1H), 7.13-7.15(m, 2H), 7.03-7.09(m, 3H), 6.98(t, 1H), 6.68(q, 1H), 4.43(s, 2H), 3.82(s, 2H), 2.51(t, 2H), 1.18(s, 9H)
단계 2: 3-[7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-프로피오나이트릴의 제조
단계 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르, p-톨루엔설폰산 일수화물(7.0 g, 36.8 mmol), 5-케토헥산나이트릴(2.7 g, 24.5 mmol), 에탄올(15.0 mL)의 혼합물을 78∼85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(25.0 mL) 및 정제수(25.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층에 탄산수소나트륨 수용액(25.0 mL)을 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하여 표제 화합물 2.0 g을 얻었다. (수율: 51.6%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.24(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.16-7.20(m, 4H), 7.01(d, 1H), 4.60(s, 2H), 3.72(t, 2H), 3.10(t, 2H), 3.04(t, 2H), 2.62(t, 2H), 2.48(s, 3H)
단계 3: 3-[1-알릴-7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-프로피오나이트릴 염산염의 제조
단계 2에서 제조한 3-[7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-프로피오나이트릴(2.0 g, 6.3 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(10.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(0.8 g, 8.2 mmol), 알릴 클로라이드(0.7g, 9.5 mmol)을 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(4.0 mL)를 투입하고, 염산(0.7 g, 6.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 1.5 g을 얻었다. (수율: 60.6%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.01(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.20-7.27(m, 3H), 7.13(d, 1H), 5.87-5.96(m, 1H), 5.10(s, 2H), 5.08(d, 1H), 4.55(d, 1H), 4.52(s, 2H), 3.65(t, 2H), 3.14(t, 2H), 3.06(s, 2H), 2.78(t, 2H), 2.49(s, 3H)
실시예 13. 2-(1-알릴-5- 클로로 -2,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 의 제조
단계 1: N'-벤즈하이드릴리덴-N-[6-클로로-2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
참조예 2에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-(2,6-다이클로로피리딘-3-일)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(20.0 g, 45.2 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(9.0 g, 67.8 mmol), 포타시움 포스페이트 트리베이직(19.2 g, 90.4 mmol)의 혼합물을 100∼130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60∼70℃로 냉각하고, 톨루엔(100.0 mL) 및 정제수(100.0 mL)를 투입하여 30분 동안 교반한 후, 층분리하였다. 분리한 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 10.7 g을 얻었다. (수율: 44.0%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38(d, 2H), 7.11-7.34(m, 11H), 6.96(d, 2H), 6.79(d, 1H), 6.35(d, 1H), 4.55(s, 2H), 3.70(t, 2H), 2.98(s, 2H), 1.39(s, 9H)
단계 2: 2-(5-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린의 제조
단계 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-[6-클로로-2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(10.0 g, 18.6 mmol), 염산(5.8 g, 55.7 mmol), 메틸 에틸 케톤(2.7 g, 37.4 mmol), 에탄올(30.0 mL)의 혼합물을 78∼85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(50.0 mL) 및 정제수(50.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층에 탄산수소나트륨 수용액(50.0 mL)을 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 2.4 g을 얻었다. (수율: 41.4%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(s, 5H), 6.99(s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.75(t, 2H), 3.09(t, 2H), 2.38(s, 3H), 2.14(s, 3H)
단계 3: 2-(1-알릴-5-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린의 제조
단계 2에서 제조한 2-(5-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(2.0 g, 6.4 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(10.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드 (0.8 g, 8.3 mmol), 알릴 클로라이드 (0.7 g, 9.6 mmol)을 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 1.7 g을 얻었다. (수율: 75.4%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.05-7.10(m, 4H), 7.01(d, 1H), 5.69-5.78(m, 1H), 4.80-5.10(m, 3H), 4.55(d, 1H), 4.23(s, 2H), 3.36(S, 2H), 2.93(s, 2H), 2.22(s, 3H), 2.15(s, 3H)
실시예 14. 2-(1-알릴-2,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)-6,7- 다이메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1: N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르제조
참조예 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.0 g, 12.3 mmol), 6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(3.6 g, 18.4 mmol), 포타시움 포스페이트 트리베이직(5.2 g, 24.5 mmol)의 혼합물을 100∼120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60∼70℃로 냉각하고, 톨루엔(25.0 mL) 및 정제수(25.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 3.2 g을 얻었다. (수율: 46.0%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.94(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.33(t, 1H), 7.19-7.23(m, 5H), 7.04(d, 2H), 6.96(d, 1H), 6.63(d, 2H), 6.46(q, 1H), 4.47(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.68(t, 2H), 2.93(t, 2H), 1.34(s, 9H)
단계 2: 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.0 g, 5.3 mmol), 염산(1.7 g, 15.9 mmol), 메틸 에틸 케톤(0.8 g, 10.6 mmol), 에탄올(9.0 mL)의 혼합물을 78∼85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(15.0 mL) 및 정제수(15.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층에 탄산수소나트륨 수용액(15.0 mL)을 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세톤(27.0 mL)을 투입하고, 염산(0.6 g, 5.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 1.6 g을 얻었다. (수율: 80.8%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.53(d, 1H), 7.20(d, 2H), 6.90(s, 1H), 6.83(s, 2H), 4.89(s, 2H), 3.92(t, 3H), 3.77(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.02(t, 2H), 2.48(s, 3H), 2.19(s, 3H)
단계 3: 2-(1-알릴-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 2에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염(1.0 g, 2.7 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(5.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(0.5 g, 5.6 mmol), 알릴 클로라이드(0.3 g, 4.1 mmol)을 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(5.0 mL) 및 정제수(5.0 mL)을 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(2.0 mL)를 투입하고, 염산(0.3 g, 2.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.7 g을 얻었다. (수율: 62.6%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.96(d, 1H), 7.76(d, 2H), 6.83(s, 1H), 6.69(s, 2H), 5.89-5.93(m, 1H), 5.09(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.59(d, 1H), 4.44(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.65(t, 2H), 2.97(t, 2H), 2.44(s, 3H), 2.29(s, 3H)
실시예 15. 2-(1-알릴-2,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)-7- 브로모 -1,2,3,4-테 트라하이드로아이 소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1: N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(7-브로모-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
참조예 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.0 g, 12.3 mmol), 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(3.9 g, 18.4 mmol), 포타시움 포스페이트 트리베이직(5.2 g, 24.5 mmol)의 혼합물을 100∼130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60∼70℃로 냉각하고, 톨루엔(25.0 mL) 및 정제수(25.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 4.1 g을 얻었다. (수율: 56.9%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.96(d, 1H), 7.29-7.42(m, 4H), 7.19-7.24(m, 6H), 6.98-7.05(m, 4H), 6.52(q, 1H), 4.49(s, 2H), 3.67(s, 2H), 2.95(t, 2H), 1.32(s, 9H)
단계 2: 7-브로모-2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(7-브로모-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(4.0 g, 6.9 mmol), 염산(2.1 g, 20.6 mmol), 메틸 에틸 케톤(1.0 g, 13.7 mmol), 에탄올(12.0 mL)의 혼합물을 78∼85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(20.0 mL) 및 정제수(20.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층에 탄산수소나트륨 수용액(20.0 mL)을 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세톤(36.0 mL)을 투입하고, 염산(0.7 g, 6.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 1.7 g을 얻었다. (수율: 62.7%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.55(d, 1H), 7.50(s, 2H), 7.47(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.24(d, 1H), 5.00(s, 2H), 3.96(t, 2H), 3.08(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.19(s, 3H)
단계 3: 2-(1-알릴-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 2에서 제조한 7-브로모-2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염(1.0 g, 2.5 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(5.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(0.5 g, 5.0 mmol), 알릴 클로라이드(0.3 g, 3.8 mmol)을 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(5.0 mL) 및 정제수(5.0 mL)을 투입하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(2.0 mL)를 투입하고, 염산(0.3g, 2.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.7 g 을 얻었다. (수율: 64.7%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.98(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.24(d, 1H), 5.87-5.92(m, 1H), 5.08(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.55(d, 1H), 4.53(s, 2H), 3.65(t, 2H), 3.01(t, 2H), 2.44(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 16. 2-(1-알릴-2,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)-7- 메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로아이 소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1: N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(7-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르 의 제조
참조예 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.0 g, 12.3 mmol), 7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(2.7 g, 18.4 mmol), 포타시움 포스페이트 트리베이직(5.2 g, 24.5 mmol)의 혼합물을 100∼130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60∼70℃로 냉각하고, 톨루엔(25.0 mL) 및 정제수(25.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 2.8 g을 얻었다. (수율: 44.1%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.93(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.29(t, 1H), 7.17-7.22(m, 5H), 6.93-7.04(m, 6H), 6.46(q, 1H), 4.49(s, 2H), 3.67(s, 2H), 2.95(t, 2H), 2.32(s, 3H), 1.35(s, 9H)
단계 2: 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1에서 제조한 N'-벤즈하이드릴리덴-N-[2-(7-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.8 g, 5.4 mmol), 염산(1.7 g, 16.2 mmol), 메틸 에틸 케톤(0.8 g, 10.8 mmol), 에탄올(8.5 mL)의 혼합물을 78∼85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(14.0 mL) 및 정제수(14.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층에 탄산수소나트륨 수용액(14.0 mL)을 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세톤(25.0 mL)을 투입하고, 염산(0.6 g, 5.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 1.3 g을 얻었다. (수율: 73.4%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.53(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.20(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.08(d, 1H), 4.95(s, 2H), 3.97(t, 2H), 3.06(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.19(s, 3H)
단계 3: 2-(1-알릴-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 2에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염(1.0 g, 3.1mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(5.0 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 소디움 tert-부톡사이드(0.6 g, 6.4 mmol), 알릴 클로라이드(0.4 g, 4.6 mmol)을 투입하고, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 조절하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(5.0 mL) 및 정제수(5.0 mL)을 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 N,N-다이메틸포름아마이드(2.0 mL)를 투입하고, 염산(0.3 g, 3.1 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각하여 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 다음, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.7 g을 얻었다. (수율: 61.3%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.96(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.06(d, 1H), 5.86-5.95(m, 1H), 5.08(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.57(d, 1H), 4.48(s, 2H), 3.64(t, 2H), 3.00(t, 2H), 2.43(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.28(s, 3H)
실시예 17. 2-(2,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1: N'-[1-(4-브로모-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
참조예 3에서 제조한 N'-[1-(4-브로모-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-N-(2-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.0 g, 6.2 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1.2 g, 9.0 mmol), 포타시움 포스페이트 트리베이직(2.3 g, 2.6 mmol), 톨루엔(2.0 mL)의 혼합물을 100∼130℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60∼70℃로 냉각하고, 톨루엔(21.0 mL) 및 정제수(21.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 층분리하였다. 분리한 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 2.1 g을 얻었다. (수율: 58.4%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.92(d, 1H), 7.27-7.29(m, 2H), 7.10-7.22(m, 9H), 6.94(d, 3H), 6.45(q, 1H), 4.47(s, 2H), 3.64(t, 2H), 2.98(t, 2H), 1.37(s, 9H)
단계 2: 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1에서 제조한 N'-[1-(4-브로모-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.0 g, 3.4 mmol), 염산(1.1 g, 10.6 mmol), 메틸 에틸 케톤(0.5 g, 6.9 mmol), 에탄올(10.0 mL)의 혼합물을 78∼85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층에 탄산수소나트륨 수용액(10.0 mL)을 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세톤(18.0 mL)을 투입하고, 염산(0.4 g, 3.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.9 g을 얻었다. (수율: 83.7%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.54(d, 1H), 7.32-7.26(m, 4H), 7.21(d, 1H), 4.99(s, 2H), 3.98(t, 2H), 3.12(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.19(s, 3H)
실시예 18. 2-(2,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1: N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-N'-(페닐-m-톨릴-메틸렌)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
참조예 4에서 제조한 N-(2-클로로-피리딘-3-일)-N'-(페닐-m-톨릴-메틸렌)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.0 g, 7.1 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1.4 g, 10.5 mmol), 포타시움 포스페이트 트리베이직(3.0 g, 14.1 mmol), 톨루엔(2.0 mL)의 혼합물을 100∼130℃에서 25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60∼70℃로 냉각하고, 톨루엔(21.0 mL) 및 정제수(21.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 층분리하였다. 분리한 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 2.5 g을 얻었다. (수율: 67.8%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.92-7.95(m, 1H), 7.39(d, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.11-7.24(m, 8H), 7.01-7.09(m, 3H), 6.65(t, 1H), 6.44(m, 1H), 4.53(s, 2H), 3.68(t, 2H), 3.03(s, 2H), 2.19(d, 3H), 1.26(s, 9H)
단계 2: 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1에서 제조한 N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-N'-(페닐-m-톨릴-메틸렌)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.0 g, 3.9 mmol), 염산(1.2 g, 11.5 mmol), 메틸 에틸 케톤(0.6 g, 8.3 mmol), 에탄올(10.0 mL)의 혼합물을 78∼85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층에 탄산수소나트륨 수용액(10.0 mL)을 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세톤(18.0 mL)을 투입하고, 염산(0.4 g, 3.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.8 g을 얻었다. (수율: 66.1%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.54(d, 1H), 7.32-7.26(m, 4H), 7.21(d, 1H), 4.99(s, 2H), 3.98(t, 2H), 3.12(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.19(s, 3H)
실시예 19. 2-(2,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1: N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-N'-(다이-나프탈렌-2-일-메틸렌)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
참조예 5에서 제조한 N-(2-클로로-피리딘-3-일)-N'-(다이-나프탈렌-2-일-메틸렌)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.8 g, 5.5 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1.1 g, 8.3 mmol), 포타시움 포스페이트 트리베이직(2.3 g, 10.8 mmol) 및 톨루엔(2.0 mL)의 혼합물을 100∼130℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60∼70℃로 냉각하고, 톨루엔(21.0 mL) 및 정제수(21.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 층분리하였다. 분리한 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 2.2 g을 얻었다. (수율: 66.0%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.76-7.82(m, 3H), 7.65-7.73(m, 5H), 7.42-7.55(m, 5H), 7.37(t, 1H), 7.14-7.21(m, 4H), 7.10(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.16(q, 1H), 4.55(s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.04(s, 2H), 1.38(s, 9H)
단계 2: 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염의 제조
단계 1에서 제조한 N-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-N'-(다이-나프탈렌-2-일-메틸렌)-하이드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.0 g, 3.3 mmol), 염산(1.0 g, 9.6 mmol), 메틸 에틸 케톤(0.5 g, 6.9 mmol), 에탄올(10.0 mL)의 혼합물을 78∼85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃로 냉각한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(10.0 mL) 및 정제수(10.0 mL)를 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층에 탄산수소나트륨 수용액(10.0 mL)을 투입하고, 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세톤(18.0 mL)을 투입하고, 염산(0.4 g, 3.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃에서 30분 동안 교반하고, 0∼5℃로 냉각 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 0.9 g을 얻었다. (수율: 86.7%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.54(d, 1H), 7.32-7.26(m, 4H), 7.21(d, 1H), 4.99(s, 2H), 3.98(t, 2H), 3.12(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.19(s, 3H)

Claims (15)

  1. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염의 제조방법:
    <화학식 1a>
    Figure pat00033

    <화학식 2>
    Figure pat00034

    <화학식 3>
    Figure pat00035

    식 중, R2는 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C5 알킬기이고,
    R3는 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C5 알킬기이고,
    R4는 수소 또는 할로겐기이고,
    R5는 C1∼C3 알킬, C1∼C3 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일기이고,
    R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 할로겐 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C6∼C12 아릴기이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C3 알킬기이고, R3가 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C3 알킬기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, R6 및 R7이, 서로 독립적으로, 할로겐 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응이 산 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 산이 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 설폰산, 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 R1-Y (Y는 할로겐이다)와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure pat00036

    <화학식 1a>
    Figure pat00037

    식 중, R1은 C1∼C3 알콕시 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C5 알킬기; 직쇄상 또는 분지상의 C2∼C5 알켄일기; 또는 -(CH2)p-페닐기 (p는 1, 2, 또는 3이고, 페닐 고리는 할로겐, 시아노, 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)이고,
    R2, R3, R4, 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, R1이 알릴이고, R2가 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C3 알킬기이고, R3가 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1∼C3 알킬기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물이 하기 화학식 5의 화합물을 다이-tert-부틸 다이카보네이트와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및 상기 화학식 4의 화합물을 R5H와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure pat00038

    <화학식 4>
    Figure pat00039

    <화학식 5>
    Figure pat00040

    식 중, R4, R5, R6, 및 R7는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
  9. 하기 화학식 2의 화합물:
    <화학식 2>
    Figure pat00041

    식 중, R4는 수소 또는 할로겐기이고,
    R5는 C1∼C3 알킬, C1∼C3 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일기이고,
    R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 할로겐 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C6∼C12 아릴기이다.
  10. 제9항에 있어서, R6 및 R7이, 서로 독립적으로, 할로겐 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸인 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
  11. 하기 화학식 5의 화합물을 다이-tert-부틸 다이카보네이트와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및 상기 화학식 4의 화합물을 R5H와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 2의 화합물의 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure pat00042

    <화학식 4>
    Figure pat00043

    <화학식 5>
    Figure pat00044

    식 중, R4, R5, R6, 및 R7는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물과 다이-tert-부틸 다이카보네이트와의 반응이 4-다이메틸아미노피리딘, 4-다이에틸아미노피리딘, 4-다이프로필아미노피리딘, 4-다이부틸아미노피리딘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 촉매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물과 R5H와의 반응이 포타시움 tert-부톡사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드, 소디움 하이드리드, 소디움 카보네이트, 포타시움 카보네이트, 포타시움 포스페이트, 소디움 포스페이트, 1,8-다이아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,4-다이아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-다이아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필아민, 및 다이아이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 하기 화학식 4의 화합물:
    <화학식 4>
    Figure pat00045

    식 중, R4는 수소 또는 할로겐기이고,
    R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 할로겐 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C6∼C12 아릴기이고,
    X는 할로겐이다.
  15. 하기 화학식 5의 화합물:
    <화학식 5>
    Figure pat00046

    식 중, R4는 수소 또는 할로겐기이고,
    R6 및 R7은, 서로 독립적으로, 할로겐 및 C1∼C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C6∼C12 아릴기이고,
    X는 할로겐이다.
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