KR20140131501A - 장 신경계의 발달을 위한 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938 - Google Patents
장 신경계의 발달을 위한 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 포유동물에서 장 신경계의 건강한 발달 및/또는 수복을 증진하기 위한 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938, 그리고 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938을 포함하는 조성물에 관계한다. 인간 또는 동물, 특히, 태아, 조산 또는 만기 출산 유아, 걸음마 아기 또는 아동이 본 발명으로부터 편익을 얻을 수 있다. 본 발명은 특히, IUGR을 경험했거나, 또는 낮은 또는 매우 낮은 출생 체중을 갖고, 및/또는 자궁 내에서 또는, 출산 동안 또는 출산 후 장 신경계 성장 지체를 앓은 유아에 유익할 수 있다. 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938의 투여는 정상적이고 건강한 뉴런과 신경교 발달을 증진한다. 이것은 또한, 말초 신경계에서 건강한 뉴런 분화를 담보한다.
Description
발명의 분야
본 발명은 전반적으로, 뉴런 건강, 뉴런 보호 및 뉴런 발달의 분야에 관계한다. 본 발명은 구체적으로, 유아, 특히 조산 유아 및 낮은 출생 체중 유아에서 장 뉴런 발달을 증진할 수 있는 프로바이오틱 세균의 투여에 관계한다.
발명의 배경
신경계는 뉴런과 신경교 세포로 구성되는 매우 복잡한 네트워크이다. 이것은 모든 포유동물 종에 존재하고, 그리고 중추신경계 (뇌와 척수) 및 말초신경계 (체성, 자율과 장 신경계)로 구성된다.
중추 신경계는 인지 기능 (기억, 집중, 지각, 활동 등)을 주동한다. 말초 신경계와 함께, 이것은 행동의 제어에서 근본적인 역할을 한다. 체성 신경계는 신체의 움직임 (의식 제어 하에)을 조정하는 것을 담당한다. 자율 신경계는 의식 제어 없이 신체 활동 (심박동수 등)에서 항상성을 유지한다. 최종적으로, 그리고 후자 체계의 일부로서, 장 신경계는 위장관 기능을 직접적으로 제어한다. 이들에는 위장 장벽과 면역 기능, 운동성, 흡수, 소화 및 외분비물 / 내분비물 분비가 포함되고, 이들은 임의의 유형의 손상으로부터 장의 보호 및 편안한 소화에 기여한다 [Neunlist, M. et al. (2008); Neuro-glial crosstalk in inflammatory bowel disease, J Intern. Med, 263: 577-583], [Burns, A.J. et al. (2009); Development of the enteric nervous system and its role in intestinal motility during fetal and early postnatal stages, Semin. Pediatr. Surg., 18: 196-205], [Tapper E.J. (1983); Local modulation of intestinal ion transport by enteric neurons, Am J Physiol., 244:G457-68].
신경계는 임신 동안 발달하고, 이후 출산후 기간 동안 성숙한 기능적 네트워크로 다듬어진다.
신경계의 미성숙 또는 지연된 성숙은 신경계가 조절하는 중요한 생물학적 기능의 지연된 확립과 적절한 기능화를 유발한다. 특히, 이것은 감소된 소화/흡수 능력, 위장 역류, 변비를 유발할 지도 모르는 더욱 느린 장 이동/더욱 딱딱한 대변, 손상된 장 집락형성, 감염과 알레르기 위험을 증가시키는 약한 장 장벽 기능을 비롯한 출산후 장 기능장애를 유발하고, 이들 모두 음식 과민증 (따라서, 장관외 영양 서포트의 필요) 및 가장 심한 경우에 괴사성 장염, 그리고 위장 불쾌감을 초래한다.
이것은 하기와 같은 유아에서 관찰될 수 있다:
- 조산 유아, 낮은 출생 체중 (<2500 g) 및 매우 낮은 출생 체중 유아 (<1500 g); New J. Gastrointestinal development and meeting the nutritional needs of premature infants Am J Clin Nutr 2007 ;85(2): 629S-634S
- 임신 동안 임의의 해로운 사건 (모체의 흡연, 모체의 약물치료, 낮은 태반 속성, 비정상적인 태반 포지셔닝, 모체와 태아의 영양실조, 모체의 과도한 스트레스/불안 등) 이후에 발생하는 자궁내 성장 지체 (IUGR)를 경험하는 조산 또는 만기 출산 유아; - [Shanklin D.R. and Cooke R.J. (1993); Effects of intrauterine growth on intestinal length in the human foetus, Biol Neonate, 64:76-81], [Neu, J. (2007); Gastrointestinal development and meeting the nutritional needs of premature infants, Am. J. Clin. Nutr., 85(2): 629S-634S], [Brandaoa, M.C.S. et al., (2003); Effects of pre- and postnatal protein energy deprivation on the myenteric plexus of the small intestine: a morphometric study in weanling rats, Nutr. Res., 23: 215-223]
- 예로서, 출생 때에 저산소증 국소빈혈 또는 임의의 다른 해로운 사건 이후에 신경계 성장 지체를 보이는 임의의 신생아와 어린 유아 [Taylor, C.T. and Colgan S.P. (2007); Hypoxia and gastrointestinal disease, J. Mol. Med. (Berl.), 85:1295-300], [Barrett R.D. et al. (2007); Destruction and reconstruction: hypoxia and the developing brain, Birth Defects Res C Embryo Today, 81 :163-76]
- 위장 기능장애 (소화 불량, 운동 장애, 위장 역류, 느린 위장 이동, 경구 급식 과민증), 선천성 거대결장증, 그리고 위장관에 영향을 주는 염증 (가령, 괴사성 장염) 및 폐쇄 병리를 보이는 임의의 신생아와 유아 [Burns A.J. et al. (2009); Development of the enteric nervous system and its role in intestinal motility during fetal and early postnatal stages, Semin. Pediatr Surg., 18(4): 196-205]
인간에서, 장 신경계가 유래되는 신경관 세포는 수태 직후에 (발달의 7.5주부터) 자궁 내에 태아에서 발달하는 것으로 알려져 있다 [Burns, A. J. and Thapar, N. (2006); Advances in ontogeny of the enteric nervous system, Neurogastroenterol. Motil., 18, 876-887]. 장 신경계는 출산후 6세 때까지 주요한 변화를 겪고, 더욱 경미한 변화가 10세 때까지 계속 발생하는 것으로 밝혀졌다 [Wester, T. et al. (1999); Notable postnatal alterations in the myenteric plexus of normal human bowel, Gut, 44:666-674]. 따라서 태아, 신생아 또는 유아가 신경계 성장 지체를 경험하면, 신경계 발달이 정상적인 수준까지 "따라잡도록" 이러한 지체는 신속하게 반전되는 것이 바람직하다. 성장하는 태아 또는 유아가 임의의 위장 기능장애 또는 미성숙 또는 손상된 장 신경계와 연관된 기타 병리를 가능한 적게 경험하도록, 장 신경계에 유발된 임의의 손상은 가능한 빨리 수복되는 것이 바람직하다.
따라서 태아, 신생아 및 성장하는 아동에서 장 신경계의 건강한 발달은 장 장벽 기능의 정확한 확립과 유지를 제어하는데 도움을 주고, 따라서 장 기능장애와 연관된 염증성 병리학적 상태를 예방할 뿐만 아니라 감염과 알레르기의 위험을 감소시킨다 (Neulist et al. 2008)
따라서 출산전후, 및/또는 출산후 개입은 장 신경계의 건강한 발달을 보장하는 유망한 접근법에 상당하였다. 임신/수유 동안 개입은 아동-규제된 개입과 비교하여 편의성과 순응성 면에서 상당한 이점을 가질지도 모른다.
임신 동안 가능한 초기 단계에서뿐만 아니라 신경계가 빠르게 성숙하는 신생 생명의 초반 동안 장 신경계의 건강한 발달 및/또는 수복을 증진하고 뒷받침하는 것이 요구된다. 신경계가 아동의 초년 동안 (대략 10세 때까지) 계속 발달하기 때문에, 지속된 뒷받침에 대한 요구는 이러한 기간 내내 존재한다.
과학 문헌은 특히, 염증 감소, 감염으로부터 보호, 그리고 배변 습관과 위장 운동성에 대한 긍정적인 영향에 대하여, 신생아와 유아의 건강에 긍정적인 영향을 주는 프로바이오틱스의 용도에 관해 보고한다. 최근의 전반 검토를 위하여, [Dobrogosz, W. J., Peacock, T.J. and Hassan, H. M. (2010); Evolution of the probiotic Concept: From Conception to Validation and acceptance in Medical Science, Advances in Applied microbiology, 72: 1-41]을 참조한다.
인간 유래된 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri)는 인간 위장관의 내생성 생물체로서 간주되고, 그리고 위 체부와 공동, 십이지장 및 회장의 점막 상에 존재한다 [Reuter, G. (2001); The Lactobacillus and Bifidobacterium microflora of the human intestine: composition and succession, Curr. Issues Intest. Microbiol, 2: 43-53] 및 [Valeur, N. et al. (2004); Colonization and immunomodulation by Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in the human gastrointestinal tract, Appl. Environ. Microbiol., 70: 1176-1181]. 설사 질환 [Saavedra, J. (2000); Am. J. Gastroenterol, 95: S16-S18], 영아 산통 [Savino, F. et al. (2007); Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study, Pediatrics, 119: e124-e130], 습진 [Abrahamsson, T. R. et al. (2007); Probiotics in prevention of IgE-associated eczema: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial, J Allergy Clin. Immunol., 119: 1174-1180], 그리고 헬리코박터 파일로리 (H. pylori) 감염 [Imase, K. et al. (2007); Lactobacillus reuteri tablets suppress Helicobacter pylori infection - a double-blind randomised placebo-controlled crossover clinical study, Kansenshogaku Zasshi, 81: 387-393]을 비롯한 많은 상이한 질환에 대한 유망한 요법으로서 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)에 관한 보고가 있다. 4가지 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 균주, DSM 17938, ATCC PTA4659, ATCC PTA 5289 및 ATCC PTA 6475에 관한 최근의 한 연구는 이들 균주가 신생 쥐의 소장 상피 세포에서 및 회장에서 리포다당류 유도된 염증을 차별적으로 조정한다는 것을 증명하였다.
2008년에 보고된, 30명의 조산 유아에서 수행된 이중 맹검 무작위화 연구 [Indrio, F. et al. (2008); The effects of probiotics on feeding tolerance, bowel habits, and gastrointestinal motility in preterm newborns, J. Pediatr., 152(6):801-6]에서, 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) ATCC 55730을 섭취하는 신생아는 위약 제공된 신생아와 비교하여, 구토와 평균 일일 우는 시간에서 유의미한 감소 및 더욱 많은 수의 대변을 보였다.
현재까지, 신생아에서 뉴런 발달에 대한 프로바이오틱스의 효과에 관한 어떤 보고도 없다.
따라서 이들 언급된 선행 기술 문헌에 비추어, 신생아, 어린 유아, 걸음마 아기 및 아동의 건강을 향상시키는 방법으로서 프로바이오틱스 투여의 분야에서 더욱 진전이 요구된다.
신생아, 유아 및 어린 아동을 위장 문제, 예를 들면, 식이의 변화, 화학적 (가령, 약물치료) 또는 물리적 (찰과상) 손상, 감염, 염증성/면역 반응 등에 최적으로 대비시킬 뿐만 아니라 이후의 삶 동안 그들의 장 신경계의 장래 성숙을 증강시키기 위해, 이들 신생아, 유아 및 어린 아동에서 장 신경계의 건강한 발달을 뒷받침하는 것이 특히 요구된다.
본 발명은 동물과 인간을 비롯한 모든 포유동물에 적용된다.
발명의 요약
본 발명은 신생아에서 장 신경계의 건강한 발달 및/또는 수복을 증진하기 위한 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938에 관계한다. 인간 또는 동물, 특히, 태아, 조산 또는 만기 출산 유아, 걸음마 아기 또는 아동이 본 발명으로부터 편익을 얻을 수 있다. 본 발명은 특히, IUGR을 경험했거나, 또는 낮은 또는 매우 낮은 출생 체중을 갖고, 및/또는 자궁 내에서 또는, 출산 동안 또는 출산 후 장 신경계 성장 지체를 앓은 유아에 유익할 수 있다.
락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938의 투여는 정상적이고 건강한 뉴런과 신경교 발달을 증진한다. 이것은 또한, 말초 신경계에서 건강한 뉴런 분화를 담보한다.
락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938은 순수하거나, 또는 물 또는 모유에서 희석된 형태에서, 식품 보충제, 또는 모유 강화제로서 유아 또는 걸음마 아기에 직접 투여되거나, 또는 유아용 조제분유, 또는 유제 기초된 음료에서 영양 급식 동안 이용된 임의의 유제 서포트이다. 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938는 1 x 103 내지 1 x 1012, 바람직하게는, 1 x 107 내지 1 x 1011 cfu (cfu = 집락 형성 단위)의 일일 복용량으로서 유아, 걸음마 아기 또는 아동에 투여된다.
본 발명은 신생아에서 장 신경계의 건강한 발달 및/또는 수복을 증진하기 위한 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938을 포함하는 조성물에 관계한다.
도면의 간단한 설명
도 1 탈체 수축 반응의 전기장 자극
A: 공장
희생 시점 (출산후 14일)에 CTRL-w, PR-w와 PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri) (DSM 17938) 새끼에서 10 Hz에서 전기장 자극에 응하여 공장의 등장성 수축에 의해 획득된 긴장 (곡선 아래 면적 (AUC)). 결과는 중간값 ± SEMedian, n=5 (CTRL-w와 PR-w) 또는 6 (PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri))이다. 공통 문자가 없는 중간값은 상이하다, P<0.05.
도 1 탈체 수축 반응의 전기장 자극
B: 대장
희생 시점 (출산후 14일)에 CTRL-w, PR-w와 PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri) (DSM 17938) 새끼에서 5 Hz에서 전기장 자극에 응하여 대장의 등장성 수축에 의해 획득된 긴장 (곡선 아래 면적 (AUC)). 결과는 중간값 ± SEMedian, n=5 (CTRL-w와 PR-w) 또는 6 (PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri))이다. 공통 문자가 없는 중간값은 상이하다, P<0.05.
도 2 탈체 수축 반응의 아세틸콜린 자극
A: 공장
희생 시점 (출산후 14일)에 CTRL-w, PR-w와 PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri) (DSM 17938) 새끼에서 10-5 M의 농도에서 아세틸콜린에 응하여 공장의 등장성 수축에 의해 획득된 긴장 (곡선 아래 면적 (AUC)). 결과는 중간값 ± SEMedian, n=5 (PR-w) 또는 6 (CTRL-w와 PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri))이다. 공통 문자가 없는 중간값은 상이하다, P<0.05.
도 2 탈체 수축 반응의 아세틸콜린 자극
B: 대장
희생 시점 (출산후 14일)에 CTRL-w, PR-w와 PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri) (DSM 17938) 새끼에서 10-5 M의 농도에서 아세틸콜린에 응하여 대장의 등장성 수축에 의해 획득된 긴장 (곡선 아래 면적 (AUC)). 결과는 중간값 ± SEMedian, n=5 (PR-w) 또는 7 (PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri)) 및 9 (CTRL-w)이다. 공통 문자가 없는 중간값은 상이하다, P<0.05.
도 1 탈체 수축 반응의 전기장 자극
A: 공장
희생 시점 (출산후 14일)에 CTRL-w, PR-w와 PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri) (DSM 17938) 새끼에서 10 Hz에서 전기장 자극에 응하여 공장의 등장성 수축에 의해 획득된 긴장 (곡선 아래 면적 (AUC)). 결과는 중간값 ± SEMedian, n=5 (CTRL-w와 PR-w) 또는 6 (PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri))이다. 공통 문자가 없는 중간값은 상이하다, P<0.05.
도 1 탈체 수축 반응의 전기장 자극
B: 대장
희생 시점 (출산후 14일)에 CTRL-w, PR-w와 PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri) (DSM 17938) 새끼에서 5 Hz에서 전기장 자극에 응하여 대장의 등장성 수축에 의해 획득된 긴장 (곡선 아래 면적 (AUC)). 결과는 중간값 ± SEMedian, n=5 (CTRL-w와 PR-w) 또는 6 (PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri))이다. 공통 문자가 없는 중간값은 상이하다, P<0.05.
도 2 탈체 수축 반응의 아세틸콜린 자극
A: 공장
희생 시점 (출산후 14일)에 CTRL-w, PR-w와 PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri) (DSM 17938) 새끼에서 10-5 M의 농도에서 아세틸콜린에 응하여 공장의 등장성 수축에 의해 획득된 긴장 (곡선 아래 면적 (AUC)). 결과는 중간값 ± SEMedian, n=5 (PR-w) 또는 6 (CTRL-w와 PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri))이다. 공통 문자가 없는 중간값은 상이하다, P<0.05.
도 2 탈체 수축 반응의 아세틸콜린 자극
B: 대장
희생 시점 (출산후 14일)에 CTRL-w, PR-w와 PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri) (DSM 17938) 새끼에서 10-5 M의 농도에서 아세틸콜린에 응하여 대장의 등장성 수축에 의해 획득된 긴장 (곡선 아래 면적 (AUC)). 결과는 중간값 ± SEMedian, n=5 (PR-w) 또는 7 (PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri)) 및 9 (CTRL-w)이다. 공통 문자가 없는 중간값은 상이하다, P<0.05.
상세한 설명
정의 :
본 명세서에서, 다음 용어는 하기 의미를 갖는다:
"프로바이오틱스"는 호스트의 건강 또는 복리에 유익한 효과를 갖는 미생물 세포 제조물 또는 미생물 세포의 성분을 의미한다. [Salminen, S. et al. (1999); Probiotics: how should they be defined, Trends Food Sci. Technol., 10 107-10]. 프로바이오틱스의 정의는 일반적으로 인정되고 WHO 정의와 일치한다. 프로바이오틱스는 미생물의 유일 균주, 다양한 균주의 배합 및/또는 다양한 세균 종과 속의 배합을 포함할 수 있다. 혼합물의 경우에, 단수 용어 "프로바이오틱스"가 프로바이오틱스 혼합물 또는 제조물을 지정하는데 여전히 이용될 수 있다. 본 발명을 위하여, 락토바실러스 (Lactobacillus) 속의 미생물은 프로바이오틱스로서 간주된다.
"프리바이오틱스"는 일반적으로, 호스트의 장 내에 존재하는 미생물의 성장 및/또는 활성을 선별적으로 자극함으로써 호스트에 유익한 영향을 주고, 따라서 호스트 건강의 향상을 꾀하는 비 소화가능 식품 성분을 의미한다.
"조산 유아"는 37주 임신 전에 출산된 유아를 의미한다.
"만기 출산 유아"는 37주 임신 후에 출산된 유아를 의미한다.
"걸음마 아기"는 걸을 수 있을 때부터 3세까지의 아동을 의미한다.
"어린 아동"은 3세부터 10세까지의 아동을 의미한다.
본 명세서 전반에서 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)로서 지칭되는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938은 과학적 균주 명칭 DSM 17938 (이전에 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) ATCC 55730)을 갖는, Biogaia AB, Sweden에 의해 소유된 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 균주이다. DSM 식별은 DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH Inhoffenstr. 7b, D - 38124 Braunschweig, Germany를 지칭한다. DSM 17938. Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH Inhoffenstr. 7b D - 38124 Braunschweig - Germany.
본 발명은 포유동물 장 신경계의 건강한 발달의 증진을 위한 투여에 의한 이용을 위한, 프로바이오틱스, 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938을 제시한다.
프로바이오틱스의 투여는 모체를 거쳐 태아에 이루어질 수 있다. 이것은 또한, 직접적으로 또는 모체의 모유를 거쳐 조산 또는 만기 출산 유아에 이루어질 수 있다. 투여는 또한, 일반적으로 10세까지, 또는 동물에서 동등한 연령까지의 어린 아동에 이루어질 수 있다.
인간 (태아, 유아, 걸음마 아기 또는 어린 아동) 또는 동물일 수 있는 어린 포유동물에 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)의 투여는 그들의 장 신경계에 긍정적인 효과를 갖고, 장 신경계가 성숙하고 정상적으로 발달할 수 있도록 한다. 이러한 효과는 특히, 예로서 임신 동안 임의의 해로운 사건 (가령, 모체의 능동적 또는 수동적 흡연, 모체의 약물치료, 낮은 태반 속성, 비정상적인 태반 포지셔닝, 모체 및/또는 태아의 영양실조 등) 이후에 발생할 지도 모르는 자궁내 성장 지체 (IUGR)를 경험하는 개체에 유익하다.
본 발명자들은 본 발명의 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 및/또는 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 내포 조성물이 뉴런 세포 발달, 기능성, 생존, 가소성과 분화를 증진하고, 그리고 이들 생물학적 활성과 연관된 단백질의 발현의 증진에 의해 증명되는 바와 같이, 변성으로부터 뉴런 세포를 보호하는데 이용될 수 있다는 것을 발견하였다. 이런 변성은 예로서, 임의의 스트레스 상황, 예를 들면, 태아 (자궁 내에)(가령, 전술한 IUGR), 또는 신생아 (출생 때에 저산소증 국소빈혈, 산소 요법과 산소과다, 염증, 장관외 서포트의 필요 등)에 영향을 주는 스트레스 상황, 또는 산화성 스트레스를 유발하는 임의의 원인의 결과로서 일어날 수 있다. 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)는 뉴런 생존을 증진하고 및/또는 장 뉴런 세포의 뉴런 사멸을 제한하거나 예방하고, 그리고 예로서, 발달 과정에서 중요한 뉴런 성장을 증진하는 것으로 밝혀졌다.
유아에서, 본 발명의 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 및/또는 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 내포 조성물은 예로서, 뉴런 발달 기간 동안 발생하는 임의의 스트레스로부터 장 신경계를 보호하고, 그리고 - 결과적으로 - 스트레스-유도된 뉴런 성장 지체 및 연관된 장 기능장애를 제한하고 및/또는 예방하는데 이용될 수 있다.
따라서 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)는 본 발명의 배경에서, 장 신경계의 발달에서 지체가 이미 관찰되었을 때 투여되거나, 또는 이런 지체가 아직 관찰되지 않았을 때 예방적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)를 투여함으로써, 어린 포유동물의 장 미생물총은 좋은 영향을 받고, 그리고 치료된 개체의 장 신경계는 건강하게 발달한다. 이렇게 치료된 유아, 또는 걸음마 아기, 또는 어린 아동은 출산후 장 기능장애와 연관된 병리를 앓을 위험이 감소한다. 이들 병리에는 감소된 소화/흡수 능력, 위장 역류, 더욱 느린 장 이동/더욱 딱딱한 대변과 변비, 손상된 장 집락형성, 그리고 약한 장 장벽 기능이 포함된다. 이들 후자 상태는 감염과 알레르기의 위험을 증가시키고, 따라서 음식 과민증 (이런 이유로, 장관외 영양 서포트의 필요)을 유발한다. 출산후 장 기능장애와 연관된 다른 병리는 괴사성 장염, 그리고 위장 불쾌감이다. 포유동물 장 신경계의 건강한 발달에 대한 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)의 유익한 효과는 하기 단락에서 상술된다.
프로바이오틱스의 복용량:
프로바이오틱스는 일일 복용량으로서, 그리고 조성물의 형태에서 투여될 수 있다. 임신 또는 모유 수유 모체에 투여되는 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)의 일일 복용량은 1 x 106 내지 1 x 1012 cfu, 바람직하게는 1 x 108 내지 1 x 1011 cfu (cfu = 집락 형성 단위)이다. 신생아에 적합한 일일 복용량은 1 x 103 내지 1 x 1012, 바람직하게는, 1 x 107 내지 1 x 1011 cfu 범위에서 변한다.
따라서 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)는 전술한 유익한 효과를 제공하기만 하면, 넓은 범위의 백분율에서 조성물 내에 존재할 수 있다. 하지만, 바람직하게는, 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)는 1 x 103 내지 1 x 1012 cfu/g의 건성 조성물에 동등한 양으로 조성물 내에 존재한다. 바람직하게는, 임신 또는 수유 모체에 투여를 위해, 프로바이오틱스는 1 x 104 내지 1 x 1011 cfu/g의 건성 조성물에 동등한 양으로 존재한다. 신생아, 걸음마 아기와 아동에 투여를 위한 건성 조성물의 그램당 존재하는 프로바이오틱스의 양은 더욱 적고, 바람직하게는, 1 x 106 내지 1 x 109이고, 그리고 당연히, 전술한 일일 복용량은 존중되어야 한다.
상기 복용량은 세균이 살아있거나, 비활성화되거나 또는 사멸하고, 또는 심지어 단편, 예를 들면, DNA 또는 세포 벽 물질로서 존재하는 가능성을 포함한다. 다시 말하면, 조제분유가 내포하는 세균의 양은 세균이 실제로, 살아있거나, 비활성화되거나 또는 사멸하거나, 단편화되거나, 또는 이들 상태 중에서 임의의 또는 모든 상태의 혼합물인지에 상관없이, 마치 모든 세균이 살아있는 것처럼 이들 세균의 상기 양의 집락 형성 능력 면에서 표시된다.
투여 방법:
(i) 임신 모체에 투여:
조성물은 조성물과 암컷의 위장관 사이에 접촉이 유도되기만 하면, 다양한 방법에 의해 임신 모체에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 임신 모체의 식품, 음료 또는 식이 보충제의 일부로서 경구 투여된다. 조성물은 또한, 제약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 경우이다. 하지만, 병리학적 질환에서 또는 장관 급식이 달리 이용될 때, 조성물의 투여는 장관 급식에 부가될 수 있다.
(ii) 신생아에 투여:
락토바실러스 루테리 (L. reuteri)는 또한, 보충제 (가령, 모유 강화제 보충제)로서, 또는 제약학적 또는 영양약학적 조성물로서 단독으로 (순수하거나 또는 예로서, 물 또는 모체의 모유에서 희석된), 또는 유아용 유제 조제분유에서 한 성분으로서 아기에 직접적으로 경구 투여될 수 있다. 이런 조제분유는 아이가 조산되거나 또는 낮은 출생 체중을 가지면 유아용 "조산 조제분유", "스타터 조제분유" 또는 "성장기 조제분유"일 수 있다. 조제분유는 또한, 우유 단백질이 가수분해되는 저자극성 (HA) 조제분유일 수도 있다. 이런 스타터 조제분유의 실례는 실시예 2에서 제공된다.
(iii) 걸음마 아기와 어린 아동에 투여:
락토바실러스 루테리 (L. reuteri)는 또한, 제약학적 또는 영양약학적 조성물, 성장기 유제, 유제 기초된 음료, 식품 보충제, 유제 기초된 요구르트, 디저트와 푸딩, 비스킷과 곡물 바, 곡물과 과일 기초된 음료의 형태에서 걸음마 아기와 어린 아동에 경구 투여될 수 있다.
(iv) 동물에 투여:
락토바실러스 루테리 (L. reuteri)는 또한, 단독으로, 또는 물에서 또는 식품 보충제, 제약학적 또는 영양약학적 조성물, 또는 유제 또는 애완동물 사료의 형태에서 동물에 경구 투여될 수 있다.
다른 화합물과 함께 투여:
락토바실러스 루테리 (L. reuteri)는 단독으로 (순수하거나, 또는 물 또는 예로서 모유를 비롯한 유제에서 희석된) 또는 다른 화합물 (가령, 식이 보충제, 영양 보충제, 의약품, 운반체, 향료, 소화가능 또는 비-소화가능 성분)과의 혼합물로 투여될 수 있다. 비타민과 무기물은 전형적인 식이 보충제의 실례이다. 바람직한 구체예에서, 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)는 어린 포유동물에 대한 전술한 유익한 효과를 증강시키는 다른 화합물과 함께, 조성물, 예를 들면, 유아용 조제분유에 담겨 투여된다. 이런 상승작용적인 화합물은 장관에 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 전달을 용이하게 하는 운반체 또는 매트릭스이거나, 또는 이들은 아이의 장 신경계에 대한 조성물의 효과를 달리 증강시킬지도 모른다. 이런 화합물은 유아에서 장 신경계의 발달에 상승작용적으로 또는 별개로 영향을 주고 및/또는 프로바이오틱스의 효과를 강화시키는 다른 활성 화합물일 수 있다. 이런 상승작용적인 화합물의 실례는 말토덱스트린이다. 말토덱스트린의 효과 중에서 한 가지는 프로바이오틱스에 대한 운반체를 제공하고, 이의 효과를 증강시키고, 그리고 응집을 예방하는 것이다.
본 발명의 조성물, 특히 유아용 조제분유에 포함될 수 있는 상승작용적인 화합물의 다른 실례는 프리바이오틱스 화합물이다. 프리바이오틱스는 대장 내에 한 가지 또는 제한된 숫자의 세균의 성장 및/또는 활성을 선별적으로 자극함으로써 호스트에 유익한 영향을 주고, 따라서 호스트 건강을 향상시키는 비-소화가능 식품 성분이다. 이런 성분은 그들이 위 또는 소장에서 파괴되거나 흡수되지 않고, 따라서 그들이 유익한 세균에 의해 선별적으로 단편화되는 대장까지 온전하게 통과한다는 의미에서 비-소화가능이다. 프리바이오틱스의 실례에는 일정한 올리고당, 예를 들면, 프럭토올리고당 (FOS), 우유 올리고당 (CMOS) 및 갈락토올리고당 (GOS)이 포함된다. 프리바이오틱스의 조합, 예를 들면, 상품명 Raftilose® 하에 판매되는 제품과 같은 90% GOS와 10% 짧은 사슬 프럭토-올리고당의 조합, 또는 상품명 Raftiline® 하에 판매되는 제품과 같은 90% GOS와 10% 이눌린의 조합이 이용될 수 있다. 본 발명의 배경에서 이용될 수 있는 프리바이오틱스의 다른 실례에는 시알산, 프럭토오스, 푸코오스, 갈락토오스 또는 만노오스를 선택적으로 내포하는, 유제 또는 다른 공급원으로부터 획득된 올리고당의 군이 포함된다. 바람직한 프리바이오틱스는 시알로-올리고당 (SOS), 프럭토-올리고당 (FOS), 갈락토-올리고당 (GOS), 이소말토-올리고당 (IMO), 자일로-올리고당 (XOS), 아라비노-자일로 올리고당 (AXOS), 만난 올리고당 (MOS), 콩의 올리고당, 글리코실수크로오스 (GS), 락토수크로오스 (LS), 시알릴-락토오스 (SL), 푸코실-락토오스 (FL), 락토-N-네오테트라오스 (LNNT), 락툴로오스 (LA), 팔라티노오스-올리고당 (PAO), 말토-올리고당, 검 및/또는 이들의 가수분해물, 펙틴, 전분, 및/또는 이들의 가수분해물이다. 본 발명에 따른 유아용 조제분유는 바람직하게는, 건성 조성물의 총 중량의 0.3 내지 10%의 양에서 최소한 한 가지 프리바이오틱스를 더욱 내포한다.
락토바실러스 루테리 (L. reuteri)와 함께 투여되는 탄수화물, 그리고 모든 다른 화합물의 일일 복용량은 공표된 안전 가이드라인과 규제 요건을 항상 준수해야 한다. 이것은 신생아, 특히 낮은 출생 체중 또는 매우 낮은 출생 체중을 갖고 태어난 신생아에 투여에 대하여 특히 중요하다.
락토바실러스 루테리 (L. reuteri)를 내포하는 조성물, 예를 들면, 유아용 조제분유는 4.0, 3.0 또는 2.0 g/100kcal 이하, 바람직하게는 1.8 내지 2.0 g/100kcal의 양에서 단백질 공급원을 내포한다. 단백질의 유형은 비록 중량으로 50% 이상의 단백질 공급원이 유장인 것이 바람직하긴 하지만, 필수 아미노산 함량에 대한 최소 소요량이 충족되고 만족스러운 성장이 담보되기만 하면, 본 발명에 중요하지 않은 것으로 생각된다. 한 구체예에서, 단백질 함량은 30% 내지 80% 유장 단백질이다. 따라서 유장, 카세인 및 이들의 혼합물에 기초된 단백질 공급원뿐만 아니라 콩에 기초된 단백질 공급원이 이용될 수 있다. 유장 단백질과 관련하여, 단백질 공급원은 산성 유장 또는 감미 유장 또는 이들의 혼합물에 기초될 수 있고, 그리고 원하는 어떤 비율에서든지 알파-락트알부민과 베타-락토글로불린을 포함할 수 있다.
이들 단백질은 온전하거나, 가수분해되거나, 또는 온전한 단백질과 가수분해된 단백질의 혼합물일 수 있다. 예로서, 우유 알레르기가 발생할 위험에 처해 있는 것으로 생각되는 유아의 경우에 부분적으로 가수분해된 단백질 (2 내지 20%의 가수분해도)을 공급하는 것이 바람직할 수 있다. 가수분해된 단백질이 필요하면, 가수분해 과정은 원하는 경우에, 그리고 당분야에 공지된 바와 같이 수행될 수 있다. 가령, 유장 단백질 가수분해물은 하나 또는 그 이상의 단계에서 유장 분획물을 효소적으로 가수분해함으로써 제조될 수 있다. 출발 물질로서 이용된 유장 분획물이 실질적으로 락토오스 없음이면, 단백질은 가수분해 과정 동안 훨씬 적은 리신 차단을 겪는 것으로 관찰된다. 이것은 리신 차단의 정도가 중량으로 약 15%의 총 리신으로부터 중량으로 약 10% 이하의 리신; 예를 들면, 중량으로 약 7%의 리신으로 감소될 수 있도록 하고, 이것은 단백질 공급원의 영양적 품질을 크게 향상시킨다.
조성물은 또한, 탄수화물의 공급원 및/또는 지방의 공급원을 포함할 수 있다. 유아용 조제분유는 지질의 공급원을 내포할 수도 있다. 지질 공급원은 유아용 조제분유에서 이용하기 적합한 임의의 지질 또는 지방일 수 있다. 바람직한 지방 공급원에는 야자 올레인, 고올레산 해바라기 오일 및 고올레산 잇꽃 오일이 포함된다. 필수 지방산, 리놀레산과 α-리놀렌산 역시 많은 양의 미리 형성된 아라키돈산과 도코사헥사에노산을 내포하는 소량의 오일, 예를 들면, 물고기 오일 또는 미생물 오일로서 첨가될 수 있다. 전체로서, 지방 함량은 바람직하게는, 조제분유의 총 에너지의 30 내지 55%를 기여하는 것이다. 지방 공급원은 바람직하게는, 약 5:1 내지 약 15:1; 예를 들면, 약 8:1 내지 약 10:1의 n-6 내지 n-3 지방산의 비율을 갖는다.
탄수화물의 추가 공급원이 영양 조성물에 첨가될 수 있다. 이것은 바람직하게는, 영양 조성물의 에너지의 약 40% 내지 약 80%를 제공한다. 임의의 적절한 탄수화물, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 프럭토오스, 옥수수 시럽 고형물, 말토덱스트린, 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있다.
추가의 식이 섬유 역시 원하는 경우에, 첨가될 수 있다. 첨가되면, 이것은 바람직하게는, 영양 조성물의 에너지의 최대 약 5%를 구성한다. 식이 섬유는 예로서, 콩, 완두콩, 귀리, 펙틴, 구아 검, 아카시아 검, 프럭토올리고당 또는 이들의 혼합물을 비롯한 임의의 적절한 기원으로부터 유래될 수 있다. 적절한 비타민과 무기물은 적절한 가이드라인을 충족시키는 양으로 영양 조성물에 포함될 수 있다.
유아용 조제분유 내에 선택적으로 존재하는 무기물, 비타민 및 기타 영양소의 실례에는 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 C, 비타민 D, 엽산, 이노시톨, 니아신, 비오틴, 판토텐산, 콜린, 칼슘, 인, 요오드, 철, 마그네슘, 구리, 아연, 망간, 염화물, 칼륨, 나트륨, 셀렌, 크롬, 몰리브덴, 타우린, 그리고 L-카르니틴이 포함된다. 무기물은 통상적으로, 염 형태로 첨가된다. 특정한 무기물 및 기타 비타민의 존재와 양은 의도된 유아 개체군에 따라 변할 것이다.
유아용 조제분유는 유익한 효과를 가질 수 있는 다른 물질, 예를 들면, 섬유, 락토페린, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 등을 선택적으로 내포할 수 있다.
하나 또는 그 이상의 필수 장쇄 지방산 (LC-PUFA)이 조성물에 포함될 수 있다. 첨가될 수 있는 LC-PUFA의 실례는 도코사헥사에노산 (DHA) 및 아라키돈산 (AA)이다. LC-PUFA는 조성물 내에 존재하는 지방산의 0.01% 이상을 구성하도록 하는 농도로 첨가될 수 있다.
하나 또는 그 이상의 식품 등급 유화제가 원하는 경우에, 영양 조성물에 포함될 수 있다; 가령, 모노-와 디-글리세리드의 디아세틸 주석산 에스테르, 레시틴 및 모노- 또는 디-글리세리드 또는 이들의 혼합물. 유사하게 적절한 염 및/또는 안정제가 포함될 수도 있다. 향료가 조성물에 첨가될 수 있다.
투여 기간:
투여의 지속 기간은 변할 수 있다. 상대적으로 짧은 지속 기간의 투여 (가령, 신생아의 경우에 1 내지 2주 동안 매일 투여)에서 긍정적인 효과가 기대되긴 하지만, 더욱 긴 지속 기간은 나이든 유아 (가령, 3, 5, 8 또는 12개월의 지속 기간)에서 또는 어린 아동 (가령, 4 또는 6세 또는 심지어 10세까지의 지속 기간)에서 증강된 효과를 제공하거나, 또는 최소한, 효과를 유지하는 것으로 생각된다. 동물에 투여를 위해, 상응하는 지속 기간이 적용된다.
임신 모체는 임신을 인지한 직후에 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)의 복용을 시작할 수 있다. 하지만, 투여 기간은 예로서, 암컷이 임신하기 위해 노력하고 있는 경우라면, 임신 이전에 시작될 수도 있다. 투여는 임신 이후의 임의의 시점에서 시작될 수 있다. 이것은 임신 동안 상대적으로 늦게, 바람직하게는 인간 임신의 경우에 임신의 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개월 차에, 또는 다른 포유동물의 경우에 상응하는 기간에서, 또는 예상 분만일 2주전까지 시작될 수도 있다.
투여 기간은 연속적 (가령, 수유까지 및 수유를 포함한 이유까지), 또는 불연속적일 수 있다. 연속 투여는 더욱 지속된 효과를 위해 선호된다. 하지만, 불연속적 패턴 (가령, 1개월마다 1주 동안, 또는 격주 동안 매일 투여)은 아이에 대한 긍정적인 효과를 유도할 수 있는 것으로 추측된다.
투여는 임신 기간의 최소한 일부, 그리고 수유 기간의 최소한 일부, 또는 신생아가 수유되지 않으면, 동등한 기간을 커버할 수 있다. 바람직하게는, 임신 모체에 투여 기간은 비록 이러한 기간이 더욱 적을 수도 있지만, 임신 기간의 전체 길이를 실질적으로 커버한다. 유사하게, 수유 모체에 대한 투여 기간은 바람직하게는, 비록 이번에도 이러한 기간이 더욱 적을 수도 있지만, 수유 기간의 전체 길이를 실질적으로 커버한다.
바람직하게는, 모체에 투여는 매일 섭취 (하루 1회 또는 2회 섭취), 또는 매주 섭취 (주 1회 또는 2회 섭취)에 의한다.
락토바실러스 루테리 (L. reuteri)는 유아에 직접적으로 투여될 수 있다. 모체가 모유 수유하지 않으면, 또는 모유 수유를 중단한 후에, 특히 그러하다. 하지만, 모유 수유되는 유아 역시 직접적 투여에 의해 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)를 섭취할 수 있다.
바람직하게는, 유아에 투여는 매일 섭취에 의한다. 가령, 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)가 유아용 조제분유로서 투여되면, 투여는 각 급식과 함께, 다시 말하면, 1세 이하의 유아의 경우에 하루 약 4회 내지 약 6회 이루어지는데, 급식의 횟수가 연령이 증가함에 따라 감소한다. 1세보다 많은 유아의 경우에, 투여는 더욱 적은 하루 1회 또는 2회일 수 있다. 걸음마 아기와 어린 아동의 경우에, 투여는 매일 또는 매주 (주 1회 또는 2회 섭취)일 수 있다.
모유 수유, 또는 직접 투여, 또는 양쪽 방법에 의한 유아에 투여는 6개월 또는 심지어 1년 또는 그 이상의 연령까지 지속될 수 있다. 따라서 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)는 수유가 진행되면 수유 동안, 또는 부분적인 또는 완전한 이유 후 투여될 수 있다. 투여는 걸음마 아기 단계 내내, 그리고 심지어, 10세의 연령까지 유아에서 지속될 수 있다. 장 신경계는 아동에서 이러한 연령까지 계속 발달하는 것으로 알려져 있다 [Wester, T. et al. (1999); Notable postnatal alterations in the myenteric plexus of normal human bowel, Gut, 44:666-674]. 따라서 본 발명자들은 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)의 투여가 이러한 연령까지 긍정적인 영향을 계속 줄 수 있는 것으로 추측한다.
락토바실러스 루테리 ( L. reuteri ) 투여의 효과:
신생아에 투여된 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)는 장 신경계의 건강한 발달을 증진한다. 실시예 1에서 상술된 쥐 모델 실험에서, 뉴런 발달에 대한 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 투여의 효과가 사정되었다.
이러한 실험에서, 모체 규정식 유도된 자궁내 성장 지체를 경험한 새끼 (PR 군) 및 IUGR을 경험하지 않은 새끼 (CTRL)는 출산후 2일자부터, 물 (대조; 다시 말하면, CTRL-w와 PR-w) 또는 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) (PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri))로 보충되었다.
출산 2주후 희생 시점에, 뉴런 발달은 2가지 방법을 이용하여 사정되었다: (i) 공장에서 표적화된 유전자 발현 프로파일링 접근법, 그리고 (ii) 전기장 자극 (EFS)에 대한 공장과 대장의 탈체 수축 반응 측정. 후자 방법은 장 신경계에 의해 유도된 수축 반응, 그리고 이런 이유로, 장 신경계의 성숙과 기능 정도를 측정한다.
아세틸콜린에 대한 공장과 대장의 탈체 수축 반응 역시 사정되었는데, 이것은 장 근육 수축 반응 그 자체를 측정하고, 이것은 이런 이유로, 장 근육의 성숙과 기능 정도를 반영한다. 후자 실험은 발명자들이 인자, 다시 말하면, 신경계와 근육을 분리하여, 측정된 수축 반응을 제어할 수 있도록 하기 위한 대조로서 수행되었다.
EFS에 대한 공장과 대장의 탈체 수축 반응:
단백질 한정 모델에서, 그리고 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 보충 이후에 뉴런 성숙을 사정하기 위해, 근육 수축성을 자극하는 뉴런 네트워크의 연루/능력을 측정하는, EFS에 대한 공장과 대장의 수축 반응이 측정되었다. 단백질 한정에 기인한 또는 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 보충 이후에 임의의 장 근육 성숙의 가능한 연루는 아세틸콜린에 대한 공장과 대장의 수축 반응을 측정함으로써 사정되었다.
EFS에 대한 공장 수축 반응은 10 Hz의 주파수에서 CTRL-w와 비교하여 PR-w에서 감소하였다 (P=0.055) (도 1A). 아세틸콜린에 대한 공장 수축 반응은 CTRL-w와 비교하여 PR-w에서 약간 감소하지만, 유의하지 않았다 (P=0.30) (도 2A). 종합하면, 이것은 단백질 한정된 새끼의 공장에서 손상된 신경-근육 상호작용, 그리고 특히, 손상된 뉴런 성숙을 반영한다.
락토바실러스 루테리 (L. reuteri)로 보충은 10 Hz에서 공장의 수축 반응 능력을 대조와 통계학적으로 유사한 수준까지 유의하게 증가시켰다 (P=0.017) (도 1A). 이것은 공장에서 뉴런 촉진 능력에 대한 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)의 증진 효과를 지시하고, 이것은 신생아 기간에서 뉴런 발달과 기능의 증진을 반영한다. 공장 근육 구획의 성숙은 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 보충 이후에 실제로 유의하게 변화되지 않았는데 (P=1.00), 그 이유는 아세틸콜린에 대한 공장 수축 반응 능력이 PR-w와 비교하여 변화 없이 존속하였기 때문이다 (도 2A).
EFS에 대한 대장 수축 반응은 5 Hz에서 CTRL-w와 비교하여 PR-w에서 유의하게 감소하였다 (도 1B). 아세틸콜린에 대한 대장 수축 반응은 CTRL-w와 비교하여 PR-w에서 유의하게 감소하였다 (P=0.04) (도 2B). 종합하면, 이것은 단백질 한정된 새끼의 대장에서 뉴런과 근육 성숙 둘 모두의 손상으로, 손상된 신경-근육 상호작용을 반영한다.
락토바실러스 루테리 (L. reuteri)로 보충은 5 Hz의 주파수에서 대장 수축 반응 능력을 증가시켰는데 (P = 0.008) (도 1B), 이것은 다시 한 번, 대장에서 뉴런 발달과 기능에 대한 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)의 자극 효과를 지시하였다. 대장 근육 구획의 성숙은 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 보충 이후에 실제로 유의하게 변화되지 않았는데 (P=0.43), 그 이유는 PR-w와 비교하여 아세틸콜린에 대한 대장 수축 반응 능력이 변화없이 존속하였기 때문이다 (도 2B).
종합하면, 이들 데이터는 출산후 기간 동안 뉴런 발달과 기능을 증진하는 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)의 유익한 효과를 분명하게 증명한다. 이들 데이터에 기초하여, 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)는 신생아 기간 동안 장 뉴런 발달을 증진하고 및/또는 가속하는 새로운 영양 해법을 성립한다.
장 뉴런 발달에 관여하는 유전자의 발현:
실시예 1의 쥐 모델 실험에서, 뉴런 발달 생물학적 경로에 관여하는 주요 유전자의 발현에 대한 단백질 한정뿐만 아니라 단백질 한정과 그 이후에 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 보충의 효과는 유전자 발현 프로파일링 접근법을 이용하여 공장에서 조사되었다. 조사된 유전자는 표 2에 열거되고, 그리고 데이터는 표 3에 제공된다.
처리 (단백질 한정) 및 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)로 보충 사이에 발현 수준에서 유의한 차이는 의미 있는 수준에서 발현된 11개의 유전자에 대해 관찰되었고, 반면 3개는 통계학적으로 유의하지 않은 차이의 경향을 보였다. 유의하게 차별적으로 발현된 유전자는 뉴런과 신경교 세포의 성숙 또는 분화에 주로 관여하는 것들이거나, 또는 뉴런 성장과 가소성의 마커이다.
본 발명자들은 단백질 한정된 새끼 (PR)에서 소장에서 세포와 뉴런 발달을 증진하는데 도움을 주는 보상 기전 (compensatory mechanism)이 발생한다는 것을 앞서 발견하였다 (Cettour and Faure, 원고 준비 중). 현재의 데이터는 이들 조사 결과를 확증한다. 구체적으로, 신경영양성 인자 및 이들의 수용체, 예를 들면, Gfra1 (GDNF 패밀리 수용체 알파 1), Ntf4 (신경영양인자 4), S100B (S100 칼슘 결합 단백질 B), 그리고 뉴런 발달에 대한 마커인 GAP43 (성장 연관된 단백질 43)의 유전자 발현은 CTRL-w와 비교하여 PR-w 군에서 유의하게 상향 조절되었다. 이것은 아마도, 동물에서 불안정과 "스트레스" 상황을 반영하고, 이것은 그럼에도 불구하고, EFS 자극 이후에 결과에 의해 지시되는 바와 같이 뉴런 성숙을 증진하는데 여전히 불충분하다.
락토바실러스 루테리 (L. reuteri)로 보충은 이들 중요한 유전자 중에서 일부의 발현 수준을 CTRL-w와 유사한 수준까지 유의하게 복구하였다 (표 3 참조). 영향을 받는 유전자는 하기에 설명된다.
GAP43은 발달 동안 뉴런 성장 원뿔에서 고도로 발현되고, 따라서 뉴런 발달에 대한 마커인 뉴런 성장과 가소성 마커이다 [Benowitz, L.I. and Routtenberg, A. (1997); GAP-43: an intrinsic determinant of neuronal development and plasticity, Trends Neurosci., 20(2):84-91]. [Capone G.T. et al. (1991); Developmental expression of the gene encoding growth-associated protein 43 (Gap43) in the brains of normal and aneuploid mice, J. Neurosci. Res., 29(4):449-60].
TrkC로 알려져 있는 Ntrk3은 여러 신경영양성 인자의 복합 효과, 예를 들면, 뉴런 분화와 생존을 매개하는 수용체이고, 그리고 특히, 신생아 장 신경계 발달 동안 매우 중요한 신경영양인자-3에 결합한다 [Maisonpierre P.C. et al. (1990); Neurotrophin-3: a neurotrophic factor related to NGF and BDNF, Science, 23;247(4949 Pt 1):1446-51].
S100은 발달하는 닭 뉴런과 Schwann 세포 내에 존재하고, 그리고 생체내에서 운동 뉴런 생존을 증진한다. [Bhattacharyya, A., et al. (1992); S100B, a potent neurotrophic factor, is also a biomarker for glial cell development, J Neurobiol., 23(4):451-66].
이들 후자 유전자에 대한 유전자 발현 수준의 대조 동물 수준까지 회복은 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)로 보충이 새끼에서 정상적이고 건강한 뉴런과 신경교 발달 활성을 복구하는데 도움을 준다는 것을 지시한다. 따라서 상기 모델은 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)의 투여가 IUGR을 겪은 동물이 뉴런 세포 발달, 기능성, 생존, 가소성과 분화 면에서 "정상적인" 또는 "건강한" 상태까지 회복하는데 도움을 줄 수 있다는 것을 증명한다.
SOX10의 유전자 발현 수준은 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)로 보충 이후에 유의하게 상향 조절되었다. SOX10은 발달 동안 말초 신경계에서 뉴런 분화를 위해 매우 중요한 전사 인자를 인코딩한다. 이것은 태아 단계 및 초기 출산후 발달 기간에서 고도로 존재하는 신경교와 뉴런 선조 세포에 대한 마커이다 [Wegner M. and Stolt, C.C. (2005); From stem cells to neurons and glia: a Soxist's view of neural development, Trends Neurosci., 25(11):583-8] 및 [Young, et al. (2003); Acquisition of neuronal and glial markers by neural crest-derived cells in the mouse intestine, The Journal of Comparative Neurology, 456:1-11]. 이런 이유로, 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 보충에 의한 SOX10 발현의 이런 자극은 뉴런의 분화와 기능성을 가속하고 및/또는 증진하고, 따라서 뉴런 네트워크의 신속한 확립에 우호적일 가능성이 높다.
표 3에서 관찰된 유전자 발현의 변화는 아마도, 도 1에서 EFS에 대한 뉴런 자극 반응의 관찰된 증진의 한 원인이 된다.
락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 균주는 모유 수유된 아동의 분변 미생물총으로부터 단리된 프로바이오틱스이다. 따라서 모유 수유된 아동의 미생물총을 가능한 가깝게 모방하기 위한 건강 증진 전략에 대하여, 특히 비-모유 수유된 아동에 락토바실러스 루테리 (L. reuteri)의 투여는 모유 수유된 아동에서 발견되지 않는 다른 균주에 비하여 이점을 제공할 수 있다.
실시예 1:
동물 연구 (급식과 희생):
동물 실험은 Office Veterinaire Cantonal, Etat de Vaud에 의해 교부된 허가서 n°2120 하에 수행되었다. 2개월령 암컷 Sprague-Dawley 쥐는 Harlan, Barcelona로부터 1주 임신 후 획득되었다. 도착 당일에, 쥐 어미는 개별 우리에 넣어지고 대조 (CTRL) 또는 단백질 한정된 (PR) 군에 무작위로 배정되었다. 동물은 사료와 물에 무제한으로 접근하였고 12시간 명/암 주기에서 유지되었다.
CTRL과 PR 어미의 규정식은 표 1에서 상술된다. CTRL 어미는 임신 동안 기준 쥐 단백질 소요량에 부합하는 20%의 단백질 (카세인)을 내포하는 대조 규정식을 섭취하였다 (Reeves et al., 1993). PR 어미는 10%의 단백질 (카세인)을 내포하는 PR 규정식을 섭취하였다. 양쪽 규정식은 동일 칼로리이고, 단백질 부족은 옥수수 전분의 첨가에 의해 균형되었다.
| 성분 | CTRL | PR |
| 옥수수 전분 | 53 | 63 |
| 카세인(K-카세인염) | 20 | 10 |
| 수크로오스 | 10 | 10 |
| 대두유 | 7 | 7 |
| 셀룰로오스 | 5 | 5 |
| 무기물 배합 AIN-93G | 4 | - |
| 무기물 배합 AIN-93M | - | 4 |
| 비타민 배합 AIN-93 | 1 | 1 |
| 콜린 중주석산염 | 0.25 | 0.25 |
| L-시스테인 | 0.3 | 0.3 |
| Tert-부틸히드로퀴논 | 0.0014 | 0.0014 |
CTRL과 PR 어미는 희생의 일자 (출산후 14일 (PND 14))까지 임신과 수유 둘 모두 동안 그들의 개별 규정식을 섭취하였다.
PND2에서, 새끼는 동일한 실험 군으로부터 어미에 무작위로 배정되고, 그리고 한배새끼 수 (litter size)는 어미당 9마리 새끼로 조정되고 최소수가 한배새끼당 4 내지 5마리 수컷이었다.
PND2에서부터 PND14까지, 물 또는 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 내포 용액의 매일 손/피펫 급식 보충이 대조 군 또는 치료 군에 각각 제공되었다. 보충의 체적은 쥐 새끼의 성장에 조화하도록 점진적으로 조절되었다 (150 μl/ 100g 체중).
이들 군과 규정식은 하기와 같다:
1) CTRL-w: 물의 보충을 받은, CTRL 어미로부터 출산된 CTRL 새끼,
2) PR-w: 물의 보충을 받은, PR 어미로부터 출산된 PR 새끼,
3) PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri): 동결 건조된 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) DSM 17938 (1.109 cfu/일)의 보충을 받은, PR 어미로부터 출산된 PR 새끼.
PND14에서, CTRL과 PR 군으로부터 최소 10마리 새끼가 칭량되고, 이후 할로세인 마취 후 단두법에 의해 희생되었다.
전기장 자극 (EFS)에 대한 공장과 대장의 탈체 수축 반응:
원위 공장과 원위 대장의 대략 1 cm 길이 분절은 95% 02/5% C02로 미리 산소화된 차가운 Krebs 용액 (CaCl2 (5 mM), MgCl2.6H2 (1.2 mM), NaCl (120 mM), NaH2P04.H20 (1.2 mM), NaHC03 (15.5 mM), KCl (5.9 mM), 페놀 레드 (0.005 mM) 및 글루코오스 (11.5 mM)) 내에 배치되었다. 장 분절은 37℃에서 95% 02/5% C02로 산소화된 Krebs 용액으로 채워진 조직 욕조 (50 ml 체적)에서 그들의 세로 축 (longitudinal axis)을 따라서 현탁되었다. 근육의 한쪽 단부는 고정 클램프에 부착되었다. 다른 단부는 비탄성 와이어를 거쳐 등장성 힘 변환기에 부착되었다. 자발적 수축을 획득하기 위해 30분의 안정화 기간이 허용되었다. 조직은 이후, 최초 길이까지 잡아당겨지고, 따라서 임의의 추가 잡아당김은 휴지에서 긴장을 증가시킬 것이다. 원위 공장과 대장에서 등장성 수축성은 아세틸콜린 (Ach, 10-5 M) 또는 전기장 자극 (EFS, 5-10 Hz)에 의해 유도되었다. Ach는 1분 동안 적용되었다. 용량 반응 곡선의 완결 후, 이들 스트립은 그들이 수축하는 능력을 유지하도록 보증하기 위해 80 mM KCl로 검사되었다. 신호는 Powerlab Chart 3.4를 이용하여 컴퓨터에 디지털 방식으로 기록되었다. 결과는 조직 단편을 조심스럽게 블롯팅하고 칭량한 후, 단면적에 의해 정규화되었다. 비선형 피팅 (non-linear fitting)은 Prism 4.0 (GraphPad Software, Inc., San Diego, USA)을 이용하여 수행되었다. 주파수를 획득하기 위해, 측정된 신호의 전력 밀도 스펙트럼 (power density spectrum)의 분석이 수행되었다. 2 Hz (100 Hz의 Nyquist 주파수보다 훨씬 작음)의 컷오프 주파수 (cut off frequency)를 갖는 고역 필터 (high pass filter)가 적용되었다. 1,3초의 중복을 갖는 파워 스펙트럼 밀도의 산정을 위해 Welch 방법이 이용되고, 낮은 주파수 이산이 강제되었다: 일련의 주파수가 0.05 Hz에 의한 동등한 간격에서, 0과 2 Hz 사이에서 규정되었다. 파워 스펙트럼 밀도 (power spectrum density)의 계산은 Goertzel 알고리즘을 이용하여 만들어졌다. 2 Hz 미만의 3가지 최대 전력 값에 상응하는 3가지 주파수가 선택되었다.
유전자 발현 프로파일링:
전체 RNA는 제조업체 지시에 따라, TriPure® (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland) 시약을 이용한 페놀/클로로포름 방법에 의해 PR과 CTRL 새끼의 공장으로부터 추출되었다. 간단히 말하면, 동결된 조직 시료 (50-1OOmg)는 TissueLyser (Qiagen AG, Basel, Switzerland)를 이용하여 1 ml의 TriPure®에서 균질화되었다. 단리된 RNA의 양과 질은 키트와 함께 제공된 사용설명서에 따라, RiboGreen RNA 정량 키트 (Invitrogen-Molecular Probes, Carlsbad, CA) 및 RNA 6000 Nano LabChip 키트 (agilent Technologies)를 이용하여 측정되었다. 역전사는 1 μg 전체 RNA와 함께, 제조업체에 의해 제공된 사용설명서에 따라, 올리고 (dT15) 프라이머 (Promega, Madison, WI) 및 ImProm-II(tm) 역전사 시스템 (Promega)을 이용하여 수행되었다.
| 유전자 기호 | Alias | 공식 명칭 | 기능 |
| Bdnf | MGC105254 | 뇌 유래된 신경영양성 인자 | 신경영양성 인자 |
| Egf | - | 상피 성장 인자 | 성장 인자 |
| Gap43 | Basp2/MGC156666 | 성장 연관된 단백질 43 | 뉴런 성숙 |
| Gdnf | - | 신경교 세포 유래된 신경영양성 인자 | 신경교 성숙 |
| Gfap | - | 신경교 섬유질 산성 단백질 | 신경교 성숙 |
| Gfra1 | - | GDNF 패밀리 수용체 알파 1 | 신경교 성숙 |
| Gfra2 | Retl2 | GDNF 패밀리 수용체 알파 2 | 신경교 성숙 |
| Gfra3 | - | GDNF 패밀리 수용체 알파 3 | 신경교 성숙 |
| Gmfb | MGC93372 | 신경교 성숙 인자, 베타 | 신경교 성숙 |
| Gmfg | - | 신경교 성숙 인자, 감마 | 신경교 성숙 |
| Igf1 | - | 인슐린-유사 성장 인자 1 | 성장 & 신경영양성 인자 |
| Igf2 | IGFII/RNIGF2 | 인슐린-유사 성장 인자 2 | 성장 & 신경영양성 인자 |
| Neurod1 | - | 신경원성 분화 1 | 신경분화 |
| Npffr2 | Gpr74/Npff2/Npgpr | 신경펩티드 FF 수용체 2 | 뉴런 성숙 인자 |
| Ngf | Ngfb | 신경 성장 인자 (베타 폴리펩티드) | 신경영양성 인자 |
| Ngfr | LNGFR/RNNGFRR/p75/p75NTR | 신경 성장 인자 수용체 (TNFR 슈퍼패밀리, 구성원 16) | 신경영양성 수용체 |
| Nrg1 | - | 뉴레귤린 1 | 신경분화 |
| Nrg2 | NTAK_알파2a/Ntak | 뉴레귤린 2 | 신경분화 |
| Ntf3 | - | 신경영양인자 3 | 신경영양성 인자 |
| Ntf4 | NT4P/Ntf5 | 신경영양인자 4 | 신경영양성 인자 |
| Ntrk1 | TrkA | 신경영양성 티로신 키나아제, 수용체, 타입 1 | 신경영양성 수용체 |
| Ntrk2 | RATTRKB1/TRKB1/Tkrb | 신경영양성 티로신 키나아제, 수용체, 타입 2 | 신경영양성 수용체 |
| Ntrk3 | trkC | 신경영양성 티로신 키나아제, 수용체, 타입 3 | 신경영양성 수용체 |
| S1OOb | MGC93559/S100P | S100 칼슘 결합 단백질 B | 신경영양성 인자 |
| Syp | Syp1 | 신경접합단백질 | 신경발달 |
| Sox1O | - | SRY (성별 결정 영역 Y)-박스 10 | 신경분화 |
| Tgfa | RATTGFAA/TGFAA | 전환 성장인자 알파 | 성장 인자 |
| Tgfb1 | - | 전환 성장 인자, 베타 1 | 성장 인자 |
| Actb | Actx | 액틴, 베타 | 제어 |
| Rpl13a | - | 리보솜 단백질 L13A | 제어 |
| Rplp1 | MGC72935 | 리보솜 단백질, 대형, P1 | 제어 |
| Gapdh | Gapd | 글리세르알데히드-3-인산염 탈수소효소 | 제어 |
| RGDC | RGDC | 쥐 게놈 DNA 오염 | 제어 |
장 신경계 발달에 관여하는 주요 유전자의 발현 수준 (표 2 참조)은 Sybergreen (SABiosciences)에 의한 RT Profiler PCR Array System을 이용한 2-단계 정량적 실시간 RT-PCR에 의해 평가되었다.
측정은 Sequence Detection Software, 버전 2.2를 이용한 7600HT TaqMan Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems)으로 PCR 반응의 로그-선형 단계 (log-linear phase) 동안, 프라이머와 형광 TAMRA 프로브의 특정한 세트를 이용하여 이중으로 수행되었다. 이들 PCR 반응은 반응 카드의 384 웰 각각 내로 제조업체에 의해 특정한 프라이머와 프로브로 미리 적하된 2-μl 웰 내에서 발생하였다. 반응은 AmpliTaq Gold DNA Polymerase 효소 (Applied Biosystems), 이들 뉴클레오티드 및 수동 적하 참고물 (passive load reference)로서 이용된 ROX 형광 염료를 내포하는 TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems)와 함께, 0.8 ng/μl의 최종 cDNA 시료 농도를 이용하여 수행되었다. 이용된 프라이머와 프로브의 서열은 Applied Biosystems에 의해 설계되고 검증되며, 그리고 Assay-on-Demand 쥐 라이브러리로부터 채택되었다. 각 유전자의 상대적인 발현 수준은 대조 유전자 (발현이 소정의 조건에서 실험 군 전역에서 통계학적으로 안정된 것들)의 기하 평균 (geometric average)에 의해 정규화되었다.
통계:
단백질 한정의 효과는 PR을 CTRL 군과 비교함으로써 사정되었다. 락토바실러스 루테리 (L. reuteri) 보충의 효과는 PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri)를 PR 군과 비교함으로써 사정되고, 그리고 CTRL 수준까지 궁극적인 회복은 PR-락토바실러스 루테리 (L. reuteri)를 CTRL 군과 비교함으로써 사정되었다.
데이터를 분석하기 위해 비모수 방법이 이용되었다 (유전자 발현 제외, 하기 참조). 치료 간에 차이를 검사하기 위해 Wilcoxon 순위합 검정이 이용되었다. 95% 신뢰 구간 (confidence interval)에서 쌍별 치료 차이의 Hodges-Lehmann 추정치 역시 획득되었다. 유전자 발현의 경우에, 통계학적 분석은 로그 2 값인 것으로 가정되는, 미가공 사이클 역치 (Ct) 계수에서 수행되었다. 일원 분산 분석 (ANOVA)이 변화: 유전자 - 참고 유전자에 적용되었는데, 계산된 p-값은 이들 군 중에서 최소한 하나가 나머지 것들과 다를 확률이다. 이들 계산은 5가지 잠재적 하우스-키핑 유전자 (house-keeping gene)에서, 또는 하나 이상의 평균에서 수행되고, 가장 안정된 것들만 최소 잔여 오차 (least residual error)의 규준에서 유지되었다.
실시예 2:
본 발명에 따른 용도를 위한 유아용 조제분유의 조성의 실례는 하기에 제시된다. 이러한 조성은 단지 예시로서 제공된다. 단백질 공급원은 유장 단백질과 카세인의 전통적인 배합이다.
Claims (25)
- 어린 포유동물에서 장 신경계의 건강한 발달 및/또는 수복을 증진하기 위한 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 1에 있어서, 어린 포유동물은 비-인간 동물 또는 애완동물인 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 1에 있어서, 어린 포유동물은 인간 태아, 조산 또는 만기 출산 유아, 걸음마 아기 또는 아동인 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 1 내지 3중 어느 한 항에 있어서, 어린 포유동물은 IUGR을 경험했거나 경험하고 있고, 및/또는 낮은, 매우 낮은 또는 극히 낮은 출생 체중을 가졌거나 가진 것으로 예상되고, 및/또는 자궁 내에서 또는, 출산 동안 또는 출산 후 장 신경계 성장 지체를 앓고 있거나 앓은 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 4에 있어서, 장 신경계 성장 지체는 출생 때에 저산소증 국소빈혈에 기인한 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 전술한 청구항중 어느 한 항에 있어서, 태아에 투여는 임신 모체를 거쳐 이루어지는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 6에 있어서, 임신 모체에 투여는 임신 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개월일 때, 또는 임신 동물에 투여를 위한 동등한 시점에 시작되는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 1 내지 5중 어느 한 항에 있어서, 어린 포유동물에 투여는 직접적이거나, 또는 수유 모체를 거쳐 간접적인 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 전술한 청구항중 어느 한 항에 있어서, 태아 또는 유아에 대한 투여 기간은 최소한 1주, 바람직하게는 2주, 더욱 바람직하게는 최소한 1개월의 지속 기간을 갖는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 전술한 청구항중 어느 한 항에 있어서, 걸음마 아기 또는 어린 아동에 대한 투여 기간은 최소한 4주, 바람직하게는 2-12개월, 그리고 더욱 바람직하게는 최소한 18개월의 지속 기간을 갖는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 전술한 청구항중 어느 한 항에 있어서, 어린 아동에 대한 투여 기간은 아동이 4세, 바람직하게는, 6세, 그리고 더욱 바람직하게는, 10세가 될 때까지인 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 전술한 청구항중 어느 한 항에 있어서, 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938은 순수하거나, 또는 물 또는 모유에서 희석된 형태에서, 식품 보충제, 또는 모유 강화제로서 유아 또는 걸음마 아기에 직접 투여되거나, 또는 유아용 조제분유, 또는 유제 기초된 음료에서 영양 급식 동안 유제 서포트 (milk support)를 포함하는 임의의 장관 급식인 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 12에 있어서, 유아용 조제분유는 조산 유아용 조제분유, 스타터 조제분유 또는 성장기 조제분유 또는 성장기 유제인 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 전술한 청구항중 어느 한 항에 있어서, 임신 또는 수유 모체 또는 아동에 투여는 바람직하게는 식품, 음료, 식이 보충제 또는 제약학적 조성물에서 경구인 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 1 내지 3 및 8 내지 12중 어느 한 항에 있어서, 상기 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938는 1 x 103 내지 1 x 1012, 바람직하게는, 1 x 107 내지 1 x 1011 cfu (cfu = 집락 형성 단위)의 일일 복용량으로서 유아, 걸음마 아기 또는 아동에 투여되는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 전술한 청구항중 어느 한 항에 있어서, 상기 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938은 1 x 103 내지 1 x 1012 cfu/g의 건성 조성물을 포함하는 조성물로서 임신 또는 수유 모체, 또는 아기, 또는 걸음마 아기 또는 아동에 투여되는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 15에 있어서, 상기 조성물은 가급적 이눌린, 프럭토올리고당 (FOS), 짧은 사슬 프럭토올리고당 (짧은 사슬 IOS), 갈락토-올리고당 (GOS) 및 우유 올리고당 (CMOS)에서 선택되는 성분 또는 프리바이오틱스를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 15, 16 또는 17중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 또한, 하나 또는 그 이상의 추가 프로바이오틱스를 포함하는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 18에 있어서, 하나 또는 그 이상의 추가 프로바이오틱스(들)는 바람직하게는, 비피도박테리움 론굼 (Bifidobacterium longum) BB536 (ATCC BAA-999); 락토바실러스 람노서스 (Lactobacillus rhamnosus) (CGMCC 1.3724), 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis) (NCC2818) 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 전술한 청구항중 어느 한 항에 있어서, 상기 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938은 비-복제성이 되도록 비활성화된 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 1 내지 18중 어느 한 항에 있어서, 장 신경계의 건강한 발달 및/또는 수복은 치료되지 않은 개체와 비교하여 공장 및/또는 대장에서 증가된 뉴런 촉진 능력 (neuronal stimulatory capacity)과 상관되는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 1 내지 19중 어느 한 항에 있어서, 장 신경계의 건강한 발달 및/또는 수복은 치료되지 않은 개체와 비교하여 Sox10의 증가된 발현으로서 나타나는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 청구항 1 내지 20중 어느 한 항에 있어서, 장 신경계의 건강한 발달 및/또는 수복은 GAP43, Ngfrap1, Ntf4와 S100b의 정상적인 유전자 발현 수준으로서 나타나는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938.
- 어린 포유동물에서 장 신경계의 건강한 발달 및/또는 수복을 증진하기 위한 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) DSM 17938을 포함하는 조성물.
- 청구항 24에 있어서, 조성물은 식품 보충제, 모유 강화제, 스타터 유아용 조제분유, 성장기 유아용 조제분유 또는 성장기 유제인 것을 특징으로 하는 조성물.
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