KR20140093942A - 인간 노치1 디코이 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에서는 노치1 융합 단백질이 제공된다. 이들 융합 단백질은, 연속적 아미노산들을 포함하되, 그 서열은, 상기 융합 단백질의 N-말단에서 시작하여, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인 및 항체의 Fc 부분에 있는 아미노산들의 서열과 동일하다. 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인(ECD)의 아미노산 서열은 EGF-유사 반복체 (10)의 N-말단에 존재하는 아미노산에서 시작하여, 적어도 EGF-유사 반복체 (23)의 C-말단 아미노산을 통해 연장된다. 인간 노치1 수용체 단백질의 ECD의 N-말단 부분은 EGF-유사 반복체 (24)의 C-말단 아미노산까지 연장될 수 있거나, 또는 EGF-유사 반복체 (36)의 C-말단 아미노산까지 연장될 수 있다. 이들 융합 단백질의 조성물이 또한 제공된다. 또한, 본 명세서에 기재된 융합 단백질을 이용해서 연령-관련 황반변성(AMD), 당뇨병성 망막증 및 암을 치료하는 방법들이 제공된다.
Description
본 출원은 2011년 10월 4일자로 출원된 미국 특허 가출원 제61/543,186호의 우선권을 주장하며, 이 기초출원의 내용은 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 출원을 통하여, 각종 간행물은 괄호 안에 저자 및 간행 날짜로 표시된다. 이들 간행물의 전체 인용은 본 명세서의 마지막 부분에서 혹은 각 실험 부문의 마지막 부분에서 찾을 수 있다. 이들 간행물의 개시내용은 본 발명이 속하는 기술분야를 더욱 충분히 설명하기 위하여 본 출원에 참조로 포함된다.
노치 단백질들은 혈관구조(vasculature), 조혈계 및 신경계에 연루되는 계발적 결정에 중요한 역할을 한다. 이와 같이, 그들의 기능의 이해는 세포 운명 결정 및 개입이 발달 동안 성체 조직에서 어떻게 제어되는지를 이해하는데 중요하다. 지금까지, 노치 혹은 노치 리간드 유전자 파괴에 대한 수개의 보고는, 이 경로가 혈관 발달을 안내하는 기관의 근본적인 부분이라는 주안점을 제공하는 혈관 표현형을 기술하고 있다. 이상(aberrant) 노치 활성은 암과 혈관 장애(CADASIL)를 포함하는 인간 병리에 연루되어 왔다. 종양 혈관신생(angiogenesis)에서의 노치의 분석은 단지 최근에 시작되었지만; 본 발명자들에 의한 노치의 잠재적인 하위 표적의 발견은 혈관신생에 연관된 병리 과정에서의 역할을 시사하고 있다. 예를 들어, VEGFR-3은 종양 혈관신생과 종양 림프관신생(lymphangiogenesis)의 양쪽 모두에 연관되어 있다. 기타 수개의 잠재적인 노치 표적의 발현 혹은 기능은 또한 에프린B2(ephrinB2), Id3, 안지오포이에틴(Angiopoietin) 1 및 PDGF-B를 포함하는 종양 혈관신생에 연관되어 있었다. 노치 유전자 기능에서의 이들 표적의 역할에 대한 통찰은 인간 병리에서의 노치의 장래의 분석을 명확하게 용이하게 할 것이다.
본 발명에 대한 추가적인 배경기술은 미국 특허 출원 공개 제US 2011-0008342 A1호에서 찾을 수 있으며, 이 문헌의 전체 내용은 본 발명이 속하는 기술을 더욱 충분히 기술하기 위하여 본 출원에 참조로 포함된다.
본 발명은 연속적 아미노산들을 포함하는 융합 단백질을 제공하되, 그의 서열은, 융합 단백질의 N-말단에서 시작하여,
(a) 인간 노치1 수용체 단백질(human Notch1 receptor protein)의 세포외 도메인, 이어서,
(b) 항체의 Fc 부분
에 있는 아미노산들의 서열과 동일하며,
인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인은,
(i) EGF-유사 반복체(like repeat) 10의 N-말단에 존재하는 아미노산에서 시작하고,
(ii) 적어도 EGF-유사 반복체 23의 C-말단 아미노산을 통해 연장된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 융합 단백질은, EGF-유사 반복체 24의 C-말단 아미노산까지 연장되는 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산까지 연장되는 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
현재의 바람직한 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 융합 단백질은 노치1 EGF-유사 반복체들 10-24(또한 본 명세서에서는 노치1 디코이 10-24로도 지칭됨)를 포함한다. 이 융합 단백질은 해당 단백질에 의해 심장 및 폐에서의 간 독성, 혈관 신생물 혹은 괴사 등과 같은 Dll4 경로의 저해로 인해 초래된 불쾌한 부작용이 없게끔 Dll4에 결합하는 일 없이 JAGGED-1에 결합한다.
JAGGED-1에 대한 그의 리간드 특이성으로 인해, 노치1 디코이 10-24 융합 단백질이 유방암, 두경부 편평 세포암종 (HNSCC) 및 관련된 암 등과 같은 JAGGED 연관 종양 악성에 대해서 우수한 항-종양 활성을 보일 것으로 또한 상정되고 기대되며, 여기서 JAGGED 리간드는 성장 인자들에 의해 고도로 발현되거나 유도되는 것으로 보고되어 있다.
부가적으로, 이 융합 단백질은 앞서 기술된 노치1 융합 단백질의 감염된 세포로부터의 분비 프로파일에 관하여 우수한 분비 프로파일을 지닐 것으로 상정된다. 이것은 이어서 단백질 정제를 위하여 개선된 효율을 제공할 것이다.
본 발명은 이러한 융합 단백질 및 담체를 포함하는 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 또한 연령-관련 황반변성(age-related macular degeneration: AMD)으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체의 AMD를 치료하는데 유효한 양으로 본 발명의 융합 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 당뇨병성 망막증으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체의 당뇨병성 망막증을 치료하는데 유효한 양의 본 발명의 융합 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체의 암을 치료하는데 유효한 양의 본 발명의 융합 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 연령-관련 황반변성()으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체의 AMD를 치료하는데 유효한 양으로 융합 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하되, 그 서열은, 융합 단백질의 N-말단에서 시작하여,
(a) 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인, 이어서
(b) 항체의 Fc 부분에 있는 아미노산들의 서열과 동일하며,
여기서, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인은,
(i) EGF-유사 반복체 9의 N-말단에 존재하는 아미노산을 포함하고,
(ii) 적어도 EGF-유사 반복체 13의 C-말단 아미노산을 통해 연장되며,
단, N-말단 아미노산이 EGF-유사 반복체 1의 N-말단 아미노산이면, C-말단 아미노산은 EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산이 아니다.
본 발명은 또한 당뇨병성 망막증으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체의 당뇨병성 망막증을 치료하는데 유효한 양의 융합 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하며, 해당 연속적 아미노산들의 서열은, 융합 단백질의 N-말단에서 시작하여,
(a) 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인, 이어서,
(b) 항체의 Fc 부분
에 있는 아미노산들의 서열과 동일하고,
여기서, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인은,
(i) EGF-유사 반복체 9의 N-말단에 존재하는 아미노산을 포함하고,
(ii) 적어도 EGF-유사 반복체 13의 C-말단 아미노산으로 연장되며,
단, N-말단 아미노산이 EGF-유사 반복체 1의 N-말단 아미노산이면, C-말단 아미노산은 EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산이 아니다.
본 발명은 또한 암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체의 암을 치료하는데 유효한 양의 융합 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하며, 해당 연속적 아미노산들의 서열은, 융합 단백질의 N-말단에서 시작하여,
(a) 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인, 이어서
(b) 항체의 Fc 부분
에 존재하는 아미노산들의 서열과 동일하며,
여기서, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인은,
(i) EGF-유사 반복체 9의 N-말단에 존재하는 아미노산을 포함하고,
(ii) 적어도 EGF-유사 반복체 13의 C-말단 아미노산을 통해 연장되며,
단, N-말단 아미노산이 EGF-유사 반복체 1의 N-말단 아미노산이면, C-말단 아미노산은 EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산이 아니다.
도 1a 내지 도 1b: 절두된(truncated) 노치1 디코이 변이체의 개략도. 도 1a는, 각각이 Dll4 및 JAGGED-1의 양쪽 모두와 상호작용하고 범(pan)-노치 저해제로서 작용하는 노치1 디코이 1-36 및 노치1 디코이 1-24의 개략도이다. 도 1b는 4가지 절두된 노치1 디코이 변이체 10-36, 14-36, 10-24 및 14-24의 개략도이다.
도 2A 내지 도 2B: 293T 세포에서의 절두된 노치1 디코이 변이체의 발현 및 분비. 도 2A는 노치1 디코이 1-13, 1-24 및 1-36의 총 세포 용해물과 상청액 그리고 분자량의 웨스턴 블롯을 도시하고 있다. 도 2B는 노치1 디코이 10-36, 14-36, 10-24 및 14-24의 총 세포 용해물과 상청액 그리고 분자량의 웨스턴 블롯을 도시하고 있다.
도 3A 내지 도 3C: 디코이 1-13, 1-24 및 1-36에 대한 노치 리포터 검정(Notch Reporter Assay). 도 3A는 루시페라제 유전자에 연결된 다수의 CSL-결합 부위를 포함하는 노치 리포터 작제물(Notch reporter construct)의 개략도. 도 3B는 DLL4를 발현하는 HELA 세포에 대한 결과를 도시하고 있다. 도 3C는 JAGGED-1을 발현하는 HELA 세포의 결과를 도시하고 있다.
도 4A 내지 도 4B: 디코이 10-26, 14-36, 10-24 및 14-24에 대한 노치 리포터 검정. 도 4A는 DLL4를 발현하는 HELA 세포에 대한 결과를 도시하고 있다. 도 4B는 JAGGED-1을 발현하는 HELA 세포에 대한 결과를 도시하고 있다.
도 5A 내지 도 5B: 노치1 디코이 및 가용성(도 5A) 또는 전장(full length)(도 5B) 노치1 리간드에 의해 공동 형질감염된 293T 세포 용해물의 항-Fc 또는 항-FLAG 항체를 이용한 면역블로팅.
도 6: 노치1 디코이 및 노치1의 공동-면역침강.
도 7A 내지 도 7C: P2일에 상이한 노치1 디코이를 발현하는 아데노바이러스의 주입 후 P5 마우스 망막의 아이소렉틴 B4 염색. 도 7A는 대조군 디코이, 노치1 디코이 1-13, 노치 10-24 디코이 및 DAPT이다. 도 7B는 Fc, 노치1 디코이 1-13, 노치1 디코이 10-24 및 노치1 디코이 1-24이다. 망막의 혈관 면적은 도 7C에 정량화되어 있다. 평균 혈관 커버리지 면적(mean vessel coverage area) ± 표준편차(S.D.) * P값 < 0.05.
도 8A 내지 도 8D: 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC의 유전자 발현 프로파일링. 노치 수용체(노치1, 노치2, 노치3 및 노치4)의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCR은 도 8A, 도 8B, 도 8C 및 도 8D에 각각 기술되어 있다.
도 9A 내지 도 9B: 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC의 유전자 발현 프로파일링. HEY1의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCR은 도 9A에 도시되어 있다. HEY2의 mRNA 전사물의 정량적 RT-PCT는 도 9B에 도시되어 있다.
도 10A 내지 도 10B: 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC의 유전자 발현 프로파일링. HEYL의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCR은 도 10A에 도시되어 있다. HES1의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCT는 도 10B에 도시되어 있다.
도 11A 내지 도 11E: 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC의 유전자 발현 프로파일링. DLL4의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCR은 도 11A에; JAGGED-1에 대한 것은 도 11B에; VEGFR-1에 대한 것은 도 11C에; VEGFR-2에 대한 것은 도 11D에; 그리고 VEGFR-3에 대한 것은 도 11E에 도시되어 있다.
도 12A 내지 도 12C: VEGF 수용체에 대한 유세포분석. VEGFR-1(도 12A); VEGFR-2(도 12B) 및 VEGFR-3(도 12C)에 대한 노치 디코이를 발현하는 HUVEC의 막대 그래프.
도 13A 및 도 13B: 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC의 유전자 발현 프로파일링. 도 13A 및 도 13B 양쪽 모두에 있어서 전장 VEGFR-1 및 가용성 VEGFR-1의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCR.
도 14: 마우스 유방 종양 세포(Mm5MT), 인간 췌장암 세포(KP1), 마우스 루이스 폐 암종세포(LLC) 및 마우스 흑색종 세포(B16-F10)에서 발현되는 노치 수용체 및 리간드의 유전자 발현 프로파일링.
도 15A 내지 도 15D: Mm5MT 및 KP1 종양 세포의 세포 증식 및 세포자멸사에 대한 노치 디코이 1-13, 10-24 및 1-24의 효과. 도 15A는 Mm5MT-FGFT 세포에서의 종양 증식 연구의 결과이다. 도 15B는 KP1-VEGF에서의 증식 연구의 결과이다. 세포자멸사 세포의 백분율은 우측 상부 사분면에 표시되어 있다. 평균 세포자멸사 세포 백분율 ± 표준편차 도 15C는 Mm5MT-FGF4에서의 세포자멸사의 결과이다. 도 15D는 KP1-VEGF에서의 세포자멸사 연구의 결과이다.
도 16A 내지 도 16C: 도 16A는 대조군으로서의 Fc, 또는 노치1 디코이 1-13, 10-24 및 1-24를 발현하는 아데노바이러스를 정맥내 주입한 마우스의 혈청 내 Fc, 노치1 디코이 1-13, 10-24 및 1-24의 웨스턴 블롯 분석. 도 16B 및 도 16C는 항-인간 IgG Fc 항체에 의해 면역염색되고 DAPI로 대조염색된 종양 절편이다. 스케일 바: 30 마이크로미터.
도 17A 내지 도 17C: 도 17A는 대조군으로서의 Fc 또는 노치1 디코이 1-13, 10-24, 1-24를 발현하는 마우스의 영상. 노치1 디코이는 Mm5MT 종양의 성장을 저감시켰다. 종양 성장은 제노겐(Xenogen) IVIS 영상 시스템을 이용해서 발광 신호로부터 총 방사량(total radiance)을 평가함으로써 모니터링하였고, 그 결과는 도 17B에 도시되어 있다. 종양 중량은 종양 수집 직전 마지막 날에 측정하였으며, 그 결과는 도 17C에 도시되어 있다.
도 18A 내지 도 18C: 도 18A는 대조군으로서의 Fc 또는 노치1 디코이 1-13, 10-24, 1-24를 발현하는 마우스의 영상이다. 노치1 디코이는 KP1 종양의 성장을 저감시켰다. 종양 성장은 제노겐 IVIS 영상 시스템을 이용해서 발광 신호로부터 총 방사량을 평가함으로써 모니터링하였고, 그 결과는 도 18B에 도시되어 있다. 종양 중량은 종양 수집 직전 마지막 날에 측정하였으며, 그 결과는 도 18C에 도시되어 있다.
도 19A 내지 도 19B: 종양 혈관구조에 대한 노치1 디코이의 효과. 종양 절편은 엔도뮤신(녹색) 및 Dll4(적색)에 대해서 면역염색되었고, 그 결과는 도 19A에 도시되어 있다. 종양 혈관구조의 정량화는 종양 절편 내 엔도뮤신-양성 면적에 기초하고, 그 결과는 도 19B에 도시되어 있다.
도 20A 내지 도 20B: 종양 내피 함량의 면역형광 분석. KP1 종양은 엔도뮤신 및 Dll4에 대해서 면역염색되었고, 그 결과는 도 20A에 도시되어 있다. 종양 혈관구조의 정량화는 KP1 종양 절편 내 엔도뮤신-양성 면적에 기초하고, 그 결과는 도 20B에 도시되어 있다.
도 21A 내지 도 21B: 종양 혈관구조에 대한 노치1 디코이의 효과. 플루오레세인-컨쥬게이트된 렉틴(100㎍)을 종양 수확 전 2분에 마우스에 주입하였다. 종양 절편은 엔도뮤신(적색)에 대해서 면역염색하였고, 관류된(perfused) 렉틴(녹색)은 종양 혈관과 관련되었다. 면역염색의 결과는 도 21A에 도시되어 있다. 혈관-관련 렉틴의 양은 기능 종양 혈관구조를 반영하였고, 그 결과는 도 21B에 도시되어 있다.
도 22A 내지 도 22B: 종양 절편은 엔도뮤신(녹색) 및 NG2(적색)에 대해서 공동 면역염색되었고, 그 결과는 도 22A에 도시되어 있다. NG2-양성 면적의 백분율은 종양 내 주위세포 보충(pericyte recruitment)의 파라미터로서 측정되었고, 그 결과는 도 22B에 도시되어 있다.
도 23A 내지 도 23C: 상이한 노치 디코이군으로부터의 발광 신호를 이용한 LLC 종양-보유 마우스들의 12일째의 사진이 도 23A에 도시되어 있다. 종양 성장은 총 방사량에 기초하여 모니터링되고 정량화되었으며, 그 결과는 도 23B에 도시되어 있다. 12일째의 종양 중량은 종양 수확 전에 측정되었고, 그 결과는 도 23C에 도시되어 있다.
도 24A 내지 도 24C: 상이한 노치 디코이군으로부터의 발광 신호를 이용한 B16-F10 종양-보유 마우스들의 12일째 사진이 도 24A에 도시되어 있다. 종양 성장은 총 방사량에 기초하여 모니터링되고 정량화되었으며, 그 결과는 도 24B에 도시되어 있다. 12일째의 종양 중량은 종양 수확 전에 측정되었고, 그 결과는 도 24C에 도시되어 있다.
도 25A 내지 도 25B: LLC 종양-보유 마우스들로부터 폐와 간을 12일째에 수확하고, 30 ㎎/㎖ D-루시페린(D-Luciferin)에서 인큐베이팅하고 나서, 제노겐 IVIS 영상 시스템에 의해 분석하였다. 영상화 결과는 도 25A에 도시되어 있다. 총 방사량 결과는 도 25B에 도시되어 있다.
도 26A 내지 도 26C: 마우스들인 B16-F10 종양-보유 마우스들로부터 폐와 간을 12일째에 수확하고, 30㎎/㎖ D-루시페린에서 인큐베이팅하고 나서, 제노겐 IVIS 영상 시스템에 의해 분석하였다. 폐에 대한 Fc군으로부터의 영상은 도 26A 및 도 26B에, 간에 대한 것은 도 26C에 도시되어 있다.
도 27A 내지 도 27C: 노치1 디코이는 경미한 배상 세포 과다형성증을 유도한다. 범-노치 저해제와 마찬가지로, 노치1 디코이 1-24 및 1-36, 리간드-특이적 디코이는 배상 세포의 수를 약간 증가시켰다. 소장의 정상 구조는 보존되었고 대조군과 비교되었다. 그 결과는 도 27A에 도시되어 있다. 필드 당 평균 배상 세포의 개수가 계산되었고, 그 결과는 도 27B에 도시되어 있다. 도 27C는 노치1 디코이가 종양-보유 마우스들에 의해 양호한 내성이 있는 것을 나타낸다. 처치군(treatment group)과 대조군 간의 중량 변화에 유의한 차는 관찰되지 않는다. 평균 중량 변화 ± 표준편차 (n = 5).
도 28: 인간 노치1 단백질의 아미노산 서열(서열번호 1).
도 29: 인간 노치1 디코이 10-24의 핵산 서열은 서열번호 2로 표시된다. 인간 노치 1 신호 펩타이드는 서열번호 2의 뉴클레오타이드 1-69에 대응하고, EGF-유사 반복체 10-24는 서열번호 2의 뉴클레오타이드 70-1788에 대응하며, 인간 Fc는 서열번호 2의 뉴클레오타이드 1789-2502에 대응한다. 인간 노치1 디코이 10-24의 아미노산 서열의 아미노산 서열은 서열번호 3으로 표시된다.
도 30: 인간 노치1 디코이 10-36의 핵산 서열은 서열번호 4로 표시된다. 인간 노치 1 신호 펩타이드는 서열번호 4의 뉴클레오타이드 1-69에 대응하고, EGF-유사 반복체 10-36은 서열번호 4의 뉴클레오타이드 70-3243에 대응하며, 인간 Fc는 서열번호 4의 뉴클레오타이드 3244-3957에 대응한다. 인간 노치1 디코이 10-36의 아미노산 서열은 서열번호 5로 표시된다.
도 31: 인간 노치1 디코이 14-24의 핵산 서열은 서열번호 6으로 표시된다. 인간 노치 1 신호 펩타이드는 서열번호 6의 뉴클레오타이드 1-69에 대응하고, EGF-유사 반복체 14-24는 서열번호 6의 뉴클레오타이드 70-1320에 대응하며, 인간 Fc는 서열번호 6의 뉴클레오타이드 1321-2034에 대응한다. 인간 노치1 디코이 14-24의 아미노산 서열은 서열번호 7로 표시된다.
도 32: 인간 노치1 디코이 14-36의 핵산 서열은 서열번호 8로 표시된다. 인간 노치 1 신호 펩타이드는 서열번호 8의 뉴클레오타이드 1-69에 대응하고, EGF-유사 반복체 14-36은 서열번호 8의 뉴클레오타이드 70-2775에 대응하며, 인간 Fc는 서열번호 8의 뉴클레오타이드 2776-3489에 대응한다. 인간 노치1 디코이 14-36의 아미노산 서열은 서열번호 9로 표시된다.
도 33A 내지 도 33C: 노치1 디코이 변이체는 시험관내 및 망막 혈관신생에 대해 독특한 효과를 나타낸다. 도 33A는 HUVEC 피브린 비드 발아 검정(fibrin bead sprouting assay)을 이용한 노치1 디코이 평가를 도시한다. 7일 후, 내피세포는 튜브-유사 구조를 형성한다. N11-13 디코이를 발현하는 HUVEC은 유의하게 증가된 발아를 나타낸다. 이에 대해서, N110-24 또는 N11-24 디코이를 발현하는 HUVEC는 Fc 대조군과는 반대로 보다 짧고 보다 얇은 발아를 형성한다. 루멘-함유 발아의 개수는 도 33B에 정량화되어 있다. 발아의 평균 개수 ± 표준편차 * P값 < 0.05. 망막은 혈관 평활근 세포를 확인하기 위하여 αSMA로 면역염색되었다. N110-24 및 N11-24 디코이는 망막 동맥을 따른 혈관 평활근 세포 커버리지를 유의하게 감소시켰다. 그 결과는 도 33C에 도시되어 있다.
도 34A 내지 도 34C: 노치1 디코이는 내피세포 이주를 증가시킨다. 렌티바이러스 형질도입된 HUVEC를 24-웰 플레이트 내에서 웰 당 1.0×105 세포로 파종하고, 하룻밤 컨플루언트(confluent)시켰다. 이어서, 각 웰에 스크래치를 내고, 그 상처난 영역으로의 HUVEC 이주를 촬영하여(도 34A), T스크래치 프로그램(TScratch program)을 이용해서 정량화하였다. 평균 이주율 ± 표준편차 * P값 < 0.03 (도 34B). 도 34C는 노치1 디코이가 내피세포 증식을 증가시키는 것을 도시하고 있다. Fc, 노치1 디코이 1-13, 1-24, 1-36 또는 N1IC를 이용해서 렌티바이러스 형질도입된 HVEC는 24-웰 플레이트에 1.0×104 세포/웰로 파종하였다. 세포 개수는 1일 및 4일째에 정량화하였다. 평균 세포 개수 ± 표준편차 * P값 < 0.005.
도 35A 내지 도 35B: 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC는 증가된 내피망 및 분기화를 보인다. 도 35A. HUVEC는 24-웰 플레이트에서 1.0×105 세포/웰로 콜라겐층들 사이에 파종하고 4일 동안 배양하였다. 도 34B. 망을 형성하는 HUVEC 능력은 분기점의 수를 계수함으로써 정량화되었다. HUVEC-N1IC 및 HUVEC-노치4/int3은 적절한 망의 결여로 인해 포함되지 않았다. 분기점의 평균 개수 ± 표준편차 * P값 < 0.005.
도 36: 노치 리간드 JAGGED-1 및 DLL4에 대한 정량적 실시간 PCR. 피브린 겔 상에 배양된 HUVEC는, 정상 배양 플레이트 혹은 콜라겐 겔에 대한 것과 비교해서, 유의하게 JAGGED-1 발현을 상향조절하였고, 동시에 DLL4 발현을 하향 조절하였다. mRNA 전사물의 평균 상대값 ± 표준편차 * P값 < 0.002.
도 37A 내지 도 37B: 노치1 디코이 1-13, 10-24 및 1-24는 Mm5MTFGF4 내 콜로니 형성을 저감시킨다. 도 37A. Mm5MT-FGF4, KP1-VEGF, LLC 및 B16-F10 종양 세포는 24-웰 플레이트에서 3×103 세포/웰에서 반고체 한천 배지에 파종되었고, 3주 동안 배양되었다. 콜로니 가시화(visualization)를 위하여 배양액에 MTT 3 ㎎/㎖를 첨가하였다. 도 37B. 콜로니 면적의 정량화가 수행되었다. 콜로니 면적의 평균 백분율 ± 표준편차 * P값 < 0.001.
도 38: 노치1 디코이는 이종이식된 종양 성장을 차단한다. 누드 마우스들에게 피하 주입된 Mm5MT-FGF4, KP1-VEGF, LLC 또는 B16-F10을 이용해서, 종양 성장을 평가하였다. 즉석 암호화용의 상이한 노치1 디코이 변이체들이 종양 이식 후 3일째에 정맥내 주입된다. 종양은 노치1 디코이-처치된 군에서와 상당히 유사하다. 종양 중량은 수확 시 측정된다. 평균 종양 중량 ± 표준편차 * P값 < 0.05 (n = 4-5).
도 39A 내지 도 39c: 노치1 디코이 1-24 및 1-36은 Mm5MT-FGF4(도 39A) 및 KP1-VEGF 종양(도 39B)의 성장을 마찬가지로 저감시킨다. 종양 부피(V)는 길이(L)와 폭(W)으로부터 계산되었으며(V = 0.5×L×W), 이들은 주 1회 기준으로 측정하였다. 평균 종양 부피 ± 표준편차 * P값 < 0.05. 노치1 디코이 1-24 및 1-36은 종양 혈관구조를 상당히 저감시켰다. CD31 면역형광은 감소된 혈관 함량을 나타내었고, 노치1 디코이군으로부터의 종양 내 구조를 파괴시켰다. 스케일 바: 30 마이크로미터. 데이터는 도 39c에 도시되어 있다.
도 40A 내지 도 40B: 노치1 디코이는 이종이식된 종양 성장을 차단한다. 도 40A는, 노치11-13 디코이가 Dll4/노치 활성을 차단하여 종양 혈관구조의 증가를 초래하는 한편, 노치110-24 또는 노치11-24 디코이는 모든 종양 모델에서 종양 혈관을 저감시키는 것을 도시하고 있다. 종양 혈관구조는 엔도뮤신 면역형광(녹색)에 의해 분석된다. 도 40B는 다수의 종양 절편으로부터 엔도뮤신-양성 면적에 대해서 정량화된 도 40A의 영상에 대한 데이터를 도시한다. 엔도뮤신-양성 면적의 평균 백분율 ± 표준편차 * P값 < 0.003 (n= 4-5). 스케일 바: 30 마이크로미터.
도 41A 내지 도 41C: 노치1 디코이는 종양 혈관신생을 파괴하고, 관류를 저감시켜 저산소증을 유도한다. 플루오레세인-컨쥬게이트된 렉틴이 주입된 마우스들로부터의 종양 절편은 엔도뮤신(적색) 및 관류된 렉틴(녹색)에 대해서 면역염색되었다. 엔도뮤신-관련 렉틴의 양은 기능적 종양 혈관구조 및 정상 관류를 반영한다. 하이폭시프로브(hypoxyprobe)가 복막내 주입된 마우스들로부터의 종양 절편을 APC-컨쥬게이트된 항-하이폭시프로브 항체(적색) 및 DAPI(청색)으로 면역염색하고 종양 저산소증에 대해서 정량하였다. 데이터는 도 41A에 도시되어 있다. 렉틴-양성 면적의 평균 백분율 ± 표준편차 * P값 < 0.006(n = 4-5)은 도 41B에 도시되어 있다. 하이폭시프로브-양성 면적의 평균 백분율 ± 표준편차 * P값 < 0.002, ** P값 < 0.05(n = 4-5)는 도 41C에 도시되어 있다. 디코이-처리된 마우스들로부터의 종양은 유의하게 증가된 저산소증 및 괴사를 보였다. 스케일 바: 30 마이크로미터.
도 42A 내지 도 42C: 노치1 디코이는 종양 혈관신생을 파괴시킨다. Mm5MT-FGF4 종양 절편의 콜라겐 IV형(적색) 및 엔도뮤신(녹색) 면역형광. 콜라겐 IV형의 존재는 종양 혈관구조와 상관되어 있으며, 이는 노치1 디코이가 혈관 퇴행을 유발하는 일 없이 종양 혈관신생을 저해하는 것을 시사한다. 영상들은 도 42A에 도시되어 있다. 평균 Col IV-양성 면적 및 평균 엔도뮤신-양성 면적 ± 표준편차* P값 < 0.002는 도 42B 및 도 42C에 각각 도시되어 있다.
도 43A 내지 도 43D: JAGGED-1을 표적화하는 노치1 디코이는 종양에서 벽-내피세포 상호작용을 파괴시킨다. 종양 절편은 엔도뮤신(녹색) 및 NG2(적색)에 대해서 공동-면역염색된다. 영상은 도 43A에 도시되어 있다. 스케일 바: 10 마이크로미터. NG2-양성 면적의 백분율은 종양 내 주위세포 커버리지의 파라미터로서 측정된다. 엔도뮤신 또는 NG2-양성 면적의 평균 백분율 ± 표준편차는 도 43A 및 도 43B에 각각에 도시되어 있다. 도 43D는 NG2-양성/엔도뮤신-양성 면적* P값 < 0.02(n = 4-5)를 도시한다.
도 44: JAGGED-1을 표적화하는 노치1 디코이는 종양에서 벽-내피세포 상호작용을 파괴시킨다. 종양 절편은 엔도뮤신(녹색) 및 αSMA(적색)에 대해서 공동 면역염색된다. 혈관 평활근 세포 커버리지를 지니는 커다란 혈관은 통상 종양 주변부에 위치되어 있다. 스케일 바: 10 마이크로미터.
도 45: 노치 하류 표적: HEY1, HEY2, HEYL, HES1에 대해서 N1 디코이 또는 JAGGED-1 shRNA를 발현하는 HUVEC에 대한 정량적 RT-PCR.
도 46: VEGF 수용체에 대한 노치1 디코이 또는 JAGGED-1 shRNA를 발현하는 HUVEC에 대한 정량적 RT-PCR 및 유세포분석.
도 47A 내지 도 47B: 도 47A는 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC 또는 VEGF 수용체에 대한 정량적 RT-PCR을 도시한다. 도 47B는 가용성 VEGFR-1에 대한 효소-결합 면역흡수 검정의 결과를 도시한다.
도 48A 내지 도 48B: 종양 절편에 대한 VEGFR-1 면역형광은, N110-24 디코이 및 1-24가 가용성 VEGFR-1 발현을 증가시키는 것을 확인하였다. 면역형광 영상은 도 48A에 도시되어 있다. 평균 VEGFR-1-양성 면적 ± 표준편차* P값 < 0.02는 도 48B에 도시되어 있다. 스케일 바: 30 마이크로미터.
도 49: 다른 Dll 및 Jag 패밀리 멤버에 대한 노치1 디코이의 리간드 특성. 노치 신호 활성화는 노치 리간드를 발현하는 HELA 세포와 함께 공동 배양된 전장 래트 노치1 및 11CSL-Luc를 발현하는 HELA 세포에서 측정된다. 오로지 N11-13, N11-24 및 N11-36 디코이 저해 DLL1-유래 노치 신호전달은, EGF-유사 반복체들 1-9가 DLL1-유래 노치 신호 전달을 저해하는데 꼭 필요한 것을 시사한다. 그러나, N11-13 디코이는 JAG2를 저해하지 않는다. 오로지 N110-24 디코이가 JAG2를 차단할 수 있을 뿐이며, 이것은 노치1의 EGF-유사 반복체들 10-24가 JAGGED 특이성을 부여하는 것을 의미한다. 평균 루시페라제 유도 배수(루시페라제 fold induction) ± 표준편차 * P값 < 0.005.
도 2A 내지 도 2B: 293T 세포에서의 절두된 노치1 디코이 변이체의 발현 및 분비. 도 2A는 노치1 디코이 1-13, 1-24 및 1-36의 총 세포 용해물과 상청액 그리고 분자량의 웨스턴 블롯을 도시하고 있다. 도 2B는 노치1 디코이 10-36, 14-36, 10-24 및 14-24의 총 세포 용해물과 상청액 그리고 분자량의 웨스턴 블롯을 도시하고 있다.
도 3A 내지 도 3C: 디코이 1-13, 1-24 및 1-36에 대한 노치 리포터 검정(Notch Reporter Assay). 도 3A는 루시페라제 유전자에 연결된 다수의 CSL-결합 부위를 포함하는 노치 리포터 작제물(Notch reporter construct)의 개략도. 도 3B는 DLL4를 발현하는 HELA 세포에 대한 결과를 도시하고 있다. 도 3C는 JAGGED-1을 발현하는 HELA 세포의 결과를 도시하고 있다.
도 4A 내지 도 4B: 디코이 10-26, 14-36, 10-24 및 14-24에 대한 노치 리포터 검정. 도 4A는 DLL4를 발현하는 HELA 세포에 대한 결과를 도시하고 있다. 도 4B는 JAGGED-1을 발현하는 HELA 세포에 대한 결과를 도시하고 있다.
도 5A 내지 도 5B: 노치1 디코이 및 가용성(도 5A) 또는 전장(full length)(도 5B) 노치1 리간드에 의해 공동 형질감염된 293T 세포 용해물의 항-Fc 또는 항-FLAG 항체를 이용한 면역블로팅.
도 6: 노치1 디코이 및 노치1의 공동-면역침강.
도 7A 내지 도 7C: P2일에 상이한 노치1 디코이를 발현하는 아데노바이러스의 주입 후 P5 마우스 망막의 아이소렉틴 B4 염색. 도 7A는 대조군 디코이, 노치1 디코이 1-13, 노치 10-24 디코이 및 DAPT이다. 도 7B는 Fc, 노치1 디코이 1-13, 노치1 디코이 10-24 및 노치1 디코이 1-24이다. 망막의 혈관 면적은 도 7C에 정량화되어 있다. 평균 혈관 커버리지 면적(mean vessel coverage area) ± 표준편차(S.D.) * P값 < 0.05.
도 8A 내지 도 8D: 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC의 유전자 발현 프로파일링. 노치 수용체(노치1, 노치2, 노치3 및 노치4)의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCR은 도 8A, 도 8B, 도 8C 및 도 8D에 각각 기술되어 있다.
도 9A 내지 도 9B: 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC의 유전자 발현 프로파일링. HEY1의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCR은 도 9A에 도시되어 있다. HEY2의 mRNA 전사물의 정량적 RT-PCT는 도 9B에 도시되어 있다.
도 10A 내지 도 10B: 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC의 유전자 발현 프로파일링. HEYL의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCR은 도 10A에 도시되어 있다. HES1의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCT는 도 10B에 도시되어 있다.
도 11A 내지 도 11E: 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC의 유전자 발현 프로파일링. DLL4의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCR은 도 11A에; JAGGED-1에 대한 것은 도 11B에; VEGFR-1에 대한 것은 도 11C에; VEGFR-2에 대한 것은 도 11D에; 그리고 VEGFR-3에 대한 것은 도 11E에 도시되어 있다.
도 12A 내지 도 12C: VEGF 수용체에 대한 유세포분석. VEGFR-1(도 12A); VEGFR-2(도 12B) 및 VEGFR-3(도 12C)에 대한 노치 디코이를 발현하는 HUVEC의 막대 그래프.
도 13A 및 도 13B: 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC의 유전자 발현 프로파일링. 도 13A 및 도 13B 양쪽 모두에 있어서 전장 VEGFR-1 및 가용성 VEGFR-1의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCR.
도 14: 마우스 유방 종양 세포(Mm5MT), 인간 췌장암 세포(KP1), 마우스 루이스 폐 암종세포(LLC) 및 마우스 흑색종 세포(B16-F10)에서 발현되는 노치 수용체 및 리간드의 유전자 발현 프로파일링.
도 15A 내지 도 15D: Mm5MT 및 KP1 종양 세포의 세포 증식 및 세포자멸사에 대한 노치 디코이 1-13, 10-24 및 1-24의 효과. 도 15A는 Mm5MT-FGFT 세포에서의 종양 증식 연구의 결과이다. 도 15B는 KP1-VEGF에서의 증식 연구의 결과이다. 세포자멸사 세포의 백분율은 우측 상부 사분면에 표시되어 있다. 평균 세포자멸사 세포 백분율 ± 표준편차 도 15C는 Mm5MT-FGF4에서의 세포자멸사의 결과이다. 도 15D는 KP1-VEGF에서의 세포자멸사 연구의 결과이다.
도 16A 내지 도 16C: 도 16A는 대조군으로서의 Fc, 또는 노치1 디코이 1-13, 10-24 및 1-24를 발현하는 아데노바이러스를 정맥내 주입한 마우스의 혈청 내 Fc, 노치1 디코이 1-13, 10-24 및 1-24의 웨스턴 블롯 분석. 도 16B 및 도 16C는 항-인간 IgG Fc 항체에 의해 면역염색되고 DAPI로 대조염색된 종양 절편이다. 스케일 바: 30 마이크로미터.
도 17A 내지 도 17C: 도 17A는 대조군으로서의 Fc 또는 노치1 디코이 1-13, 10-24, 1-24를 발현하는 마우스의 영상. 노치1 디코이는 Mm5MT 종양의 성장을 저감시켰다. 종양 성장은 제노겐(Xenogen) IVIS 영상 시스템을 이용해서 발광 신호로부터 총 방사량(total radiance)을 평가함으로써 모니터링하였고, 그 결과는 도 17B에 도시되어 있다. 종양 중량은 종양 수집 직전 마지막 날에 측정하였으며, 그 결과는 도 17C에 도시되어 있다.
도 18A 내지 도 18C: 도 18A는 대조군으로서의 Fc 또는 노치1 디코이 1-13, 10-24, 1-24를 발현하는 마우스의 영상이다. 노치1 디코이는 KP1 종양의 성장을 저감시켰다. 종양 성장은 제노겐 IVIS 영상 시스템을 이용해서 발광 신호로부터 총 방사량을 평가함으로써 모니터링하였고, 그 결과는 도 18B에 도시되어 있다. 종양 중량은 종양 수집 직전 마지막 날에 측정하였으며, 그 결과는 도 18C에 도시되어 있다.
도 19A 내지 도 19B: 종양 혈관구조에 대한 노치1 디코이의 효과. 종양 절편은 엔도뮤신(녹색) 및 Dll4(적색)에 대해서 면역염색되었고, 그 결과는 도 19A에 도시되어 있다. 종양 혈관구조의 정량화는 종양 절편 내 엔도뮤신-양성 면적에 기초하고, 그 결과는 도 19B에 도시되어 있다.
도 20A 내지 도 20B: 종양 내피 함량의 면역형광 분석. KP1 종양은 엔도뮤신 및 Dll4에 대해서 면역염색되었고, 그 결과는 도 20A에 도시되어 있다. 종양 혈관구조의 정량화는 KP1 종양 절편 내 엔도뮤신-양성 면적에 기초하고, 그 결과는 도 20B에 도시되어 있다.
도 21A 내지 도 21B: 종양 혈관구조에 대한 노치1 디코이의 효과. 플루오레세인-컨쥬게이트된 렉틴(100㎍)을 종양 수확 전 2분에 마우스에 주입하였다. 종양 절편은 엔도뮤신(적색)에 대해서 면역염색하였고, 관류된(perfused) 렉틴(녹색)은 종양 혈관과 관련되었다. 면역염색의 결과는 도 21A에 도시되어 있다. 혈관-관련 렉틴의 양은 기능 종양 혈관구조를 반영하였고, 그 결과는 도 21B에 도시되어 있다.
도 22A 내지 도 22B: 종양 절편은 엔도뮤신(녹색) 및 NG2(적색)에 대해서 공동 면역염색되었고, 그 결과는 도 22A에 도시되어 있다. NG2-양성 면적의 백분율은 종양 내 주위세포 보충(pericyte recruitment)의 파라미터로서 측정되었고, 그 결과는 도 22B에 도시되어 있다.
도 23A 내지 도 23C: 상이한 노치 디코이군으로부터의 발광 신호를 이용한 LLC 종양-보유 마우스들의 12일째의 사진이 도 23A에 도시되어 있다. 종양 성장은 총 방사량에 기초하여 모니터링되고 정량화되었으며, 그 결과는 도 23B에 도시되어 있다. 12일째의 종양 중량은 종양 수확 전에 측정되었고, 그 결과는 도 23C에 도시되어 있다.
도 24A 내지 도 24C: 상이한 노치 디코이군으로부터의 발광 신호를 이용한 B16-F10 종양-보유 마우스들의 12일째 사진이 도 24A에 도시되어 있다. 종양 성장은 총 방사량에 기초하여 모니터링되고 정량화되었으며, 그 결과는 도 24B에 도시되어 있다. 12일째의 종양 중량은 종양 수확 전에 측정되었고, 그 결과는 도 24C에 도시되어 있다.
도 25A 내지 도 25B: LLC 종양-보유 마우스들로부터 폐와 간을 12일째에 수확하고, 30 ㎎/㎖ D-루시페린(D-Luciferin)에서 인큐베이팅하고 나서, 제노겐 IVIS 영상 시스템에 의해 분석하였다. 영상화 결과는 도 25A에 도시되어 있다. 총 방사량 결과는 도 25B에 도시되어 있다.
도 26A 내지 도 26C: 마우스들인 B16-F10 종양-보유 마우스들로부터 폐와 간을 12일째에 수확하고, 30㎎/㎖ D-루시페린에서 인큐베이팅하고 나서, 제노겐 IVIS 영상 시스템에 의해 분석하였다. 폐에 대한 Fc군으로부터의 영상은 도 26A 및 도 26B에, 간에 대한 것은 도 26C에 도시되어 있다.
도 27A 내지 도 27C: 노치1 디코이는 경미한 배상 세포 과다형성증을 유도한다. 범-노치 저해제와 마찬가지로, 노치1 디코이 1-24 및 1-36, 리간드-특이적 디코이는 배상 세포의 수를 약간 증가시켰다. 소장의 정상 구조는 보존되었고 대조군과 비교되었다. 그 결과는 도 27A에 도시되어 있다. 필드 당 평균 배상 세포의 개수가 계산되었고, 그 결과는 도 27B에 도시되어 있다. 도 27C는 노치1 디코이가 종양-보유 마우스들에 의해 양호한 내성이 있는 것을 나타낸다. 처치군(treatment group)과 대조군 간의 중량 변화에 유의한 차는 관찰되지 않는다. 평균 중량 변화 ± 표준편차 (n = 5).
도 28: 인간 노치1 단백질의 아미노산 서열(서열번호 1).
도 29: 인간 노치1 디코이 10-24의 핵산 서열은 서열번호 2로 표시된다. 인간 노치 1 신호 펩타이드는 서열번호 2의 뉴클레오타이드 1-69에 대응하고, EGF-유사 반복체 10-24는 서열번호 2의 뉴클레오타이드 70-1788에 대응하며, 인간 Fc는 서열번호 2의 뉴클레오타이드 1789-2502에 대응한다. 인간 노치1 디코이 10-24의 아미노산 서열의 아미노산 서열은 서열번호 3으로 표시된다.
도 30: 인간 노치1 디코이 10-36의 핵산 서열은 서열번호 4로 표시된다. 인간 노치 1 신호 펩타이드는 서열번호 4의 뉴클레오타이드 1-69에 대응하고, EGF-유사 반복체 10-36은 서열번호 4의 뉴클레오타이드 70-3243에 대응하며, 인간 Fc는 서열번호 4의 뉴클레오타이드 3244-3957에 대응한다. 인간 노치1 디코이 10-36의 아미노산 서열은 서열번호 5로 표시된다.
도 31: 인간 노치1 디코이 14-24의 핵산 서열은 서열번호 6으로 표시된다. 인간 노치 1 신호 펩타이드는 서열번호 6의 뉴클레오타이드 1-69에 대응하고, EGF-유사 반복체 14-24는 서열번호 6의 뉴클레오타이드 70-1320에 대응하며, 인간 Fc는 서열번호 6의 뉴클레오타이드 1321-2034에 대응한다. 인간 노치1 디코이 14-24의 아미노산 서열은 서열번호 7로 표시된다.
도 32: 인간 노치1 디코이 14-36의 핵산 서열은 서열번호 8로 표시된다. 인간 노치 1 신호 펩타이드는 서열번호 8의 뉴클레오타이드 1-69에 대응하고, EGF-유사 반복체 14-36은 서열번호 8의 뉴클레오타이드 70-2775에 대응하며, 인간 Fc는 서열번호 8의 뉴클레오타이드 2776-3489에 대응한다. 인간 노치1 디코이 14-36의 아미노산 서열은 서열번호 9로 표시된다.
도 33A 내지 도 33C: 노치1 디코이 변이체는 시험관내 및 망막 혈관신생에 대해 독특한 효과를 나타낸다. 도 33A는 HUVEC 피브린 비드 발아 검정(fibrin bead sprouting assay)을 이용한 노치1 디코이 평가를 도시한다. 7일 후, 내피세포는 튜브-유사 구조를 형성한다. N11-13 디코이를 발현하는 HUVEC은 유의하게 증가된 발아를 나타낸다. 이에 대해서, N110-24 또는 N11-24 디코이를 발현하는 HUVEC는 Fc 대조군과는 반대로 보다 짧고 보다 얇은 발아를 형성한다. 루멘-함유 발아의 개수는 도 33B에 정량화되어 있다. 발아의 평균 개수 ± 표준편차 * P값 < 0.05. 망막은 혈관 평활근 세포를 확인하기 위하여 αSMA로 면역염색되었다. N110-24 및 N11-24 디코이는 망막 동맥을 따른 혈관 평활근 세포 커버리지를 유의하게 감소시켰다. 그 결과는 도 33C에 도시되어 있다.
도 34A 내지 도 34C: 노치1 디코이는 내피세포 이주를 증가시킨다. 렌티바이러스 형질도입된 HUVEC를 24-웰 플레이트 내에서 웰 당 1.0×105 세포로 파종하고, 하룻밤 컨플루언트(confluent)시켰다. 이어서, 각 웰에 스크래치를 내고, 그 상처난 영역으로의 HUVEC 이주를 촬영하여(도 34A), T스크래치 프로그램(TScratch program)을 이용해서 정량화하였다. 평균 이주율 ± 표준편차 * P값 < 0.03 (도 34B). 도 34C는 노치1 디코이가 내피세포 증식을 증가시키는 것을 도시하고 있다. Fc, 노치1 디코이 1-13, 1-24, 1-36 또는 N1IC를 이용해서 렌티바이러스 형질도입된 HVEC는 24-웰 플레이트에 1.0×104 세포/웰로 파종하였다. 세포 개수는 1일 및 4일째에 정량화하였다. 평균 세포 개수 ± 표준편차 * P값 < 0.005.
도 35A 내지 도 35B: 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC는 증가된 내피망 및 분기화를 보인다. 도 35A. HUVEC는 24-웰 플레이트에서 1.0×105 세포/웰로 콜라겐층들 사이에 파종하고 4일 동안 배양하였다. 도 34B. 망을 형성하는 HUVEC 능력은 분기점의 수를 계수함으로써 정량화되었다. HUVEC-N1IC 및 HUVEC-노치4/int3은 적절한 망의 결여로 인해 포함되지 않았다. 분기점의 평균 개수 ± 표준편차 * P값 < 0.005.
도 36: 노치 리간드 JAGGED-1 및 DLL4에 대한 정량적 실시간 PCR. 피브린 겔 상에 배양된 HUVEC는, 정상 배양 플레이트 혹은 콜라겐 겔에 대한 것과 비교해서, 유의하게 JAGGED-1 발현을 상향조절하였고, 동시에 DLL4 발현을 하향 조절하였다. mRNA 전사물의 평균 상대값 ± 표준편차 * P값 < 0.002.
도 37A 내지 도 37B: 노치1 디코이 1-13, 10-24 및 1-24는 Mm5MTFGF4 내 콜로니 형성을 저감시킨다. 도 37A. Mm5MT-FGF4, KP1-VEGF, LLC 및 B16-F10 종양 세포는 24-웰 플레이트에서 3×103 세포/웰에서 반고체 한천 배지에 파종되었고, 3주 동안 배양되었다. 콜로니 가시화(visualization)를 위하여 배양액에 MTT 3 ㎎/㎖를 첨가하였다. 도 37B. 콜로니 면적의 정량화가 수행되었다. 콜로니 면적의 평균 백분율 ± 표준편차 * P값 < 0.001.
도 38: 노치1 디코이는 이종이식된 종양 성장을 차단한다. 누드 마우스들에게 피하 주입된 Mm5MT-FGF4, KP1-VEGF, LLC 또는 B16-F10을 이용해서, 종양 성장을 평가하였다. 즉석 암호화용의 상이한 노치1 디코이 변이체들이 종양 이식 후 3일째에 정맥내 주입된다. 종양은 노치1 디코이-처치된 군에서와 상당히 유사하다. 종양 중량은 수확 시 측정된다. 평균 종양 중량 ± 표준편차 * P값 < 0.05 (n = 4-5).
도 39A 내지 도 39c: 노치1 디코이 1-24 및 1-36은 Mm5MT-FGF4(도 39A) 및 KP1-VEGF 종양(도 39B)의 성장을 마찬가지로 저감시킨다. 종양 부피(V)는 길이(L)와 폭(W)으로부터 계산되었으며(V = 0.5×L×W), 이들은 주 1회 기준으로 측정하였다. 평균 종양 부피 ± 표준편차 * P값 < 0.05. 노치1 디코이 1-24 및 1-36은 종양 혈관구조를 상당히 저감시켰다. CD31 면역형광은 감소된 혈관 함량을 나타내었고, 노치1 디코이군으로부터의 종양 내 구조를 파괴시켰다. 스케일 바: 30 마이크로미터. 데이터는 도 39c에 도시되어 있다.
도 40A 내지 도 40B: 노치1 디코이는 이종이식된 종양 성장을 차단한다. 도 40A는, 노치11-13 디코이가 Dll4/노치 활성을 차단하여 종양 혈관구조의 증가를 초래하는 한편, 노치110-24 또는 노치11-24 디코이는 모든 종양 모델에서 종양 혈관을 저감시키는 것을 도시하고 있다. 종양 혈관구조는 엔도뮤신 면역형광(녹색)에 의해 분석된다. 도 40B는 다수의 종양 절편으로부터 엔도뮤신-양성 면적에 대해서 정량화된 도 40A의 영상에 대한 데이터를 도시한다. 엔도뮤신-양성 면적의 평균 백분율 ± 표준편차 * P값 < 0.003 (n= 4-5). 스케일 바: 30 마이크로미터.
도 41A 내지 도 41C: 노치1 디코이는 종양 혈관신생을 파괴하고, 관류를 저감시켜 저산소증을 유도한다. 플루오레세인-컨쥬게이트된 렉틴이 주입된 마우스들로부터의 종양 절편은 엔도뮤신(적색) 및 관류된 렉틴(녹색)에 대해서 면역염색되었다. 엔도뮤신-관련 렉틴의 양은 기능적 종양 혈관구조 및 정상 관류를 반영한다. 하이폭시프로브(hypoxyprobe)가 복막내 주입된 마우스들로부터의 종양 절편을 APC-컨쥬게이트된 항-하이폭시프로브 항체(적색) 및 DAPI(청색)으로 면역염색하고 종양 저산소증에 대해서 정량하였다. 데이터는 도 41A에 도시되어 있다. 렉틴-양성 면적의 평균 백분율 ± 표준편차 * P값 < 0.006(n = 4-5)은 도 41B에 도시되어 있다. 하이폭시프로브-양성 면적의 평균 백분율 ± 표준편차 * P값 < 0.002, ** P값 < 0.05(n = 4-5)는 도 41C에 도시되어 있다. 디코이-처리된 마우스들로부터의 종양은 유의하게 증가된 저산소증 및 괴사를 보였다. 스케일 바: 30 마이크로미터.
도 42A 내지 도 42C: 노치1 디코이는 종양 혈관신생을 파괴시킨다. Mm5MT-FGF4 종양 절편의 콜라겐 IV형(적색) 및 엔도뮤신(녹색) 면역형광. 콜라겐 IV형의 존재는 종양 혈관구조와 상관되어 있으며, 이는 노치1 디코이가 혈관 퇴행을 유발하는 일 없이 종양 혈관신생을 저해하는 것을 시사한다. 영상들은 도 42A에 도시되어 있다. 평균 Col IV-양성 면적 및 평균 엔도뮤신-양성 면적 ± 표준편차* P값 < 0.002는 도 42B 및 도 42C에 각각 도시되어 있다.
도 43A 내지 도 43D: JAGGED-1을 표적화하는 노치1 디코이는 종양에서 벽-내피세포 상호작용을 파괴시킨다. 종양 절편은 엔도뮤신(녹색) 및 NG2(적색)에 대해서 공동-면역염색된다. 영상은 도 43A에 도시되어 있다. 스케일 바: 10 마이크로미터. NG2-양성 면적의 백분율은 종양 내 주위세포 커버리지의 파라미터로서 측정된다. 엔도뮤신 또는 NG2-양성 면적의 평균 백분율 ± 표준편차는 도 43A 및 도 43B에 각각에 도시되어 있다. 도 43D는 NG2-양성/엔도뮤신-양성 면적* P값 < 0.02(n = 4-5)를 도시한다.
도 44: JAGGED-1을 표적화하는 노치1 디코이는 종양에서 벽-내피세포 상호작용을 파괴시킨다. 종양 절편은 엔도뮤신(녹색) 및 αSMA(적색)에 대해서 공동 면역염색된다. 혈관 평활근 세포 커버리지를 지니는 커다란 혈관은 통상 종양 주변부에 위치되어 있다. 스케일 바: 10 마이크로미터.
도 45: 노치 하류 표적: HEY1, HEY2, HEYL, HES1에 대해서 N1 디코이 또는 JAGGED-1 shRNA를 발현하는 HUVEC에 대한 정량적 RT-PCR.
도 46: VEGF 수용체에 대한 노치1 디코이 또는 JAGGED-1 shRNA를 발현하는 HUVEC에 대한 정량적 RT-PCR 및 유세포분석.
도 47A 내지 도 47B: 도 47A는 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC 또는 VEGF 수용체에 대한 정량적 RT-PCR을 도시한다. 도 47B는 가용성 VEGFR-1에 대한 효소-결합 면역흡수 검정의 결과를 도시한다.
도 48A 내지 도 48B: 종양 절편에 대한 VEGFR-1 면역형광은, N110-24 디코이 및 1-24가 가용성 VEGFR-1 발현을 증가시키는 것을 확인하였다. 면역형광 영상은 도 48A에 도시되어 있다. 평균 VEGFR-1-양성 면적 ± 표준편차* P값 < 0.02는 도 48B에 도시되어 있다. 스케일 바: 30 마이크로미터.
도 49: 다른 Dll 및 Jag 패밀리 멤버에 대한 노치1 디코이의 리간드 특성. 노치 신호 활성화는 노치 리간드를 발현하는 HELA 세포와 함께 공동 배양된 전장 래트 노치1 및 11CSL-Luc를 발현하는 HELA 세포에서 측정된다. 오로지 N11-13, N11-24 및 N11-36 디코이 저해 DLL1-유래 노치 신호전달은, EGF-유사 반복체들 1-9가 DLL1-유래 노치 신호 전달을 저해하는데 꼭 필요한 것을 시사한다. 그러나, N11-13 디코이는 JAG2를 저해하지 않는다. 오로지 N110-24 디코이가 JAG2를 차단할 수 있을 뿐이며, 이것은 노치1의 EGF-유사 반복체들 10-24가 JAGGED 특이성을 부여하는 것을 의미한다. 평균 루시페라제 유도 배수(루시페라제 fold induction) ± 표준편차 * P값 < 0.005.
용어
본원에 사용되는 바와 같이, 본 명세서에서 명확히 제공된 경우를 제외하고는, 이하의 용어들의 각각은 아래에 기술되는 의미를 가지게 된다.
"투여하는"은 당업자들에게 공지된 방법들 중 어느 하나를 사용하여 실행되거나 수행될 수 있다. 상기 방법들은, 예를 들어, 병소내, 근육내, 피하, 정맥내, 복막내, 리포좀-매개, 경점막, 장, 국소, 비강, 경구, 항문, 눈 또는 귀 전달 수단들을 포함한다.
"부착된(affixed)"이란 어떠한 수단들에 의해 결합되는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 부착된이란 공유결합에 의해 결합되는 것을 의미한다. 다른 실시형태에서, 부착된이란 비-공유적으로 결합되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 호환가능하게 사용되는 "아미노산", "아미노산 잔기" 및 "잔기"(residue)란 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 내에 편입되어 있는 아미노산을 의미한다. 아미노산은, 예를 들어, 천연 발생 아미노산 또는 상기 천연 발생 아미노산과 동일한 방식으로 기능할 수 있는 천연 아미노산의 유사체일 될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "C-말단" 및 "N-말단" 아미노산이란, 주어진 단백질, 단백질 도메인 또는 아미노산 서열 모티프의 구조, 기능 또는 특징에 필수인 아미노산 잔기가 상기 C-말단 아미노산 또는 N-말단 아미노산을 넘어 놓이지 않도록 상기 단백질, 단백질 도메인 또는 아미노산 서열 모티프의 각각의 카복시 또는 아미노 말단 단부에 있거나 또는 이에 근접한 아미노산을 의미한다.
"항체"는, 제한 없이, 하기를 포함한다: (a) 2개의 중쇄(heavy chain) 및 2개의 경쇄(light chain)를 포함하며, 항원을 인식하는 면역글로불린 분자; (b) 폴리클로날 또는 모노클로날 면역글로불린 분자; 및 (c) 이들의 1가 또는 2가 단편. 면역글로불린 분자들은 흔히 알려진 부류들, 가령 IgA, 분비 IgA, IgG, IgE 및 IgM을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 부류들 중 어느 하나로부터 유도될 수 있다. IgG 하위부류는 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 항체들은 천연 발생 및 비천연 발생의 양쪽 모두일 수 있다. 또한, 항체들은 키메라 항체, 전적으로 합성된 항체, 단일 사슬 항체 및 이들의 단편들을 포함한다. 항체들은 인간형 또는 비인간형일 수 있다. 비인간형 항체들은 그들의 면역원성을 인간 내에서 감소시키는 재조합 방법에 의하여 인간화될 수 있다. 항체 단편들은 Fab 및 Fc 단편들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 실시형태에서 "항체의 Fc 부분"은 이황화결합에 의하여 연결된 2개의 중쇄의 C-말단 절반으로 구성되고 면역글로불린의 "효과기 영역"(effector region)으로서 알려져 있는 면역글로불린의 파파인(papain) 분해에 의해 얻어진 결정화가능한 단편이다. 다른 실시형태에서, "항체의 Fc 부분"이란 중쇄의 한쪽 C-말단 절반의 전체 또는 실질적으로 전체를 의미한다.
"인간화"(humanized)란, 항체에 대한 관점에서, CDR 구역 바깥쪽의 아미노산의 일부, 대부분 또는 전부가 인간 면역글로불린 분자로부터 유래된 해당 아미노산들로 치환된 항체를 의미한다. 아미노산의 소량의 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 개변들은 이들이 항체가 주어진 항원과 결합하는 능력을 방해하지 않는 한 허용가능하다. 적절한 인간 면역글로불린 분자들은, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgM 분자들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 다양한 문헌들이 인간화 항체들을 제조하는 방법에 대해 기술하는데, 예를 들어, 미국특허 제4,816,567호, 제5,225,539호, 제5,585,089호 및 5,693,761, 그리고 PCT 국제 공보 제WO 90/07861호를 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 약제학적 조성물에서의 용어 "조성물"은 활성성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 착물화 또는 응집들로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 종류의 반응 또는 상호작용으로부터 직간접적으로 얻어진 산물을 망라하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "유효량"(effective amount)이란 종양, 질환 또는 장애를 가진 대상체를 치료할 수 있는 양을 의미한다. 따라서, 유효량은 치료되는 조건뿐만 아니라 치료 중인 대상체에 따라 가변적일 것이다. 당업자라면 이러한 충분한 양을 결정하기 위하여 통상적인 적정 실험들을 수행할 수 있다. 화합물의 유효량은 대상체에 따라 그리고 사용되는 투여의 특정 경로에 따라 가변적일 것이다. 화합물에 기초하여, 상기 양은 연속펌프에 의한 방법 등과 같이 연속적으로, 또는 주기적인 간격으로(예를 들어, 하나 이상의 분리된 시기에) 전달될 수 있다. 특정 화합물의 다회 투여량의 바람직한 시간 간격은 당업자에 의해 과도한 실험 없이 결정될 수 있다. 일 실시형태에서, 유효량은 약 1㎍/㎏ 내지 10㎎/㎏ 사이이다. 다른 실시형태에서, 유효량은 약 10㎍/㎏ 내지 1㎎/㎏ 사이이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 유효량은 100㎍/㎏이다.
노치 수용체 단백질과 관련하여 사용되는 바와 같은 "세포외 도메인"(extracellular domain)은 (i) 세포외에서 존재하는(즉, 막관통 부분이나 세포내 부분에서는 존재하지 않는) 노치 및 (ii) 온전한 노치 수용체 단백질이 결합하는 세포외 리간드에 결합하는, 노치의 전체 또는 일부를 의미한다. 노치의 세포외 도메인은 선택적으로 신호 펩타이드("sp")를 포함할 수 있다. "세포외 도메인", "ECD" 및 "엑토도메인"(ectodomain)은 동의어이다.
장애의 발병 또는 바람직하지 않은 생물학적 과정을 "저해하는"(inhibiting)이란 장애 또는 과정의 발병 가능성을 줄이거나 장애 또는 과정의 발병을 전적으로 예방하는 것을 의미한다. 바람직한 실시형태에서, 장애 또는 과정의 발병을 억제하는 것은 그 발병을 전적으로 예방하는 것을 의미한다.
"노치", "노치 단백질" 및 "노치 수용체 단백질"은 동의어이다. 또한, "노치-기반 융합 단백질" 및 "노치 디코이"란 용어도 동의어이다. 다음의 노치 아미노산 서열이 알려져 있으며 본 명세서에 참고로 포함된다: 노치1(유전자은행(Genbank) 등록번호 S18188(래트)); 노치2 (유전자은행 등록번호 NP_077334(래트)); 노치3 (유전자은행 등록번호 Q61982(마우스)); 및 노치4(유전자은행 등록번호 T09059(마우스)). 다음의 노치 핵산 서열이 알려져 있으며 본 명세서에 참고로 포함된다: 노치1(유전자은행 등록번호 XM_342392(래트) 및 NM_017617(인간)); 노치2(유전자은행 등록번호 NM_024358(래트), M99437(인간 및 AF308601(인간)); 노치3(유전자은행 등록번호 NM_008716(마우스) 및 XM_009303(인간)); 및 노치4(유전자은행 등록번호 NM_010929(마우스) 및 NM_004557(인간)).
"핵산", "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산 서열"은 본 명세서에서 호환가능하게 사용되며, 각각은 데옥시리보뉴클레오타이드 및/또는 리보뉴클레오타이드의 폴리머를 의미한다. 데옥시리보뉴클레오타이드 및 리보뉴클레오타이드는 천연 유래이거나 이의 합성 유사체일 수 있다. "핵산"은, 제한 없이, DNA, RNA 및 이들의 혼성체를 포함하는 어떤 핵산을 의미한다. 핵산 분자들을 구성하는 핵산 염기들은 A, C, G, T 및 U의 염기뿐만 아니라 이들의 유도체들이 될 수 있다. 이들 염기의 유도체들은 당해 분야에 잘 알려져 있으며, "PCR Systems, Reagents and Consumables"(Perkin Elmer Catagloue 1996-1997, Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, New Jersey, USA)에 예시되어 있다. 핵산은, 제한 없이, 안티-센스 분자, 및 라이보자임과 DNAzyme과 같은 촉매반응을 일으키는 핵산 분자들을 포함한다. 핵산은 또한, 천연 유래 펩타이드 형태들의 특성들의 일부 또는 전체를 공유하는, 하나 이상의 아미노산 잔기의 동일성의 관점에서 천연 유래 형태들과는 다른 펩타이드 유사체들, 단편들 또는 유도체들(특정 잔기들 전체보다 덜 함유하는 결실 유사체들; 하나 이상의 잔기가 하나 이상의 다른 잔기로 치환된 치환 유사체들; 및 하나 이상의 잔기가 펩타이드의 말단 또는 중간 부분에 부가되는 부가 유사체들)을 암호화하는 핵산들을 포함한다.
"폴리펩타이드"(polypeptide), "펩타이드" 및 "단백질"은 본 명세서에서 호환가능하게 사용되며, 각각은 아미노산 잔기들의 중합체를 의미한다. 아미노산 잔기는 천연 유래이거나 그의 화학적 유사체일 수 있다. 폴리펩타이드, 펩타이드 및 단백질은 또한 글라이코실화, 지질 부착, 설페이트화, 하이드록실화 및 ADP-리보실화와 같은 수식을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"란, 담체가 제형의 다른 성분들과 양립할 수 있으며, 이의 수용자들에게 유해하지 않고, 표준의 약제학적으로 허용가능한 담체들 중 어느 것이라도 망라하는 것을 의미한다. 이러한 담체는, 예를 들어, 0.01 내지 0.1M, 바람직하게는 0.05M 인산염 완충액 또는 0.8% 식염수를 포함한다. 또한, 이러한 약제학적으로 허용가능한 담체는 수용성 또는 비수용성 용액, 현탁액 및 에멀전일 수 있다. 비수용성 용매의 예는 프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 올리브유와 같은 채소 오일, 및 올레산에틸과 같은 주입가능한 유기 에스터들이다. 수용성 담체는 식염수 및 완충화 매개체를 포함하는, 물, 알코올/수용성 용액, 에멀전 및 현탁액을 포함한다. 비경구적 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화 나트륨, 락트산 링거 및 고정유를 포함한다. 정맥내 비히클은 유액 및 영양 보충액, 링거 덱스트로스 등을 포함한다. 보존제 및 다른 첨가물들이 또한 존재할 수 있는데, 예를 들어, 항균제, 항산화제, 킬레이트 시약, 불활성 가스를 들 수 있다.
"대상체"(subject)란, 제한 없이, 마우스, 래트, 개, 기니피그, 흰담비, 토끼 및 영장류와 같은 포유동물을 포함하는 어떤 유기체를 의미한다. 하나의 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
"치료하는"이란 질환 또는 장애의 진행을 늦추거나 중단시키거나 또는 역전시키는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "치료하는"은 또한 질환 또는 장애와 관련된 증상들의 경감을 의미한다. 질환은, 종양 혈관신생, 죽상동맥경화증, 상처 치유, 황반변성, 미숙아 망막증, 임신중독증, 당뇨병성 망막증, 국소빈혈, 뇌졸중, 심혈관 질환, 건선, 림프수종, 종양형성 및 종양 림프관신생, 연령-관련 황반변성(AMD), 습성 AMD, 췌장암 및 유방암을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
혈관신생은 배아의 발달 및 기관 성장 과정뿐만 아니라, 상처 치유 과정, 여성 월경 주기 및 자궁내막 재보수 동안에도 관찰된다. 병리학적 설정에서, 혈관신생은 류마티스 관절염, 건선, 황반변성, 당뇨성 망막증 및 종양 성장과 같은 여러 다른 질환들에서 중요한 역할을 하고 있다.
임상에서의 관찰을 비롯하여, 체내에서, 비정상적인 혈관신생이 수많은 질병 상태들, 가령, 류마티스 관절염, 염증, 암, 건선, 퇴행성 시력 상태 등을 포함하는 다수의 질병들에 관여하고 있다는 상당한 증거들이 있다.
노치 융합 단백질을 이용하기 위한 기타 질환은, 당뇨병, 비만, 당뇨병전증 상태, 죽상동맥경화증, 국소빈혈, 뇌졸중, 심혈관 질환, 인슐린의 조절 발현, 및 인슐린 기능의 조절 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 대사 장애이다.
노치 융합 단백질의 사용은 또한 심혈관 질환 및 당뇨병에 대해서 사람에게 위험성을 증가시키는 의학적 장애의 조합을 지칭하는 대사 증후군에 대해서 표시된다. 이러한 증후군을 지칭하는 다른 공지된 명칭은 X 증후군, 인슐린 저항 증후군, 레빈 증후군(Reaven's syndrome)이다. 이 증후군의 수개의 특징은 금식후 고혈당증, 고혈압, 중부 비만(내장 비만이라고도 알려짐), 저감된 고밀도 지질단백질(LDL), 상승된 트라이글라이세라이드, 상승된 요산 수준을 포함한다. 상기 열거된 금식후 고혈당증은 제2형 진성 당뇨병 또는 공복 혈당 장애 및 내당능 장애 또는 인슐린 저항을 포함한다. 대사 증후군에 부가해서, 노치 디코이는 당뇨병전증 상태에 대한 증상을 지닐 수 있다.
단위, 접두사 및 기호는 그들의 SI 승인된 형태로 표기될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 핵산 서열은 5'에서 3'로의 배향으로 왼쪽에서 오른쪽으로 기록되며, 아미노산 서열은 아미노-에서 카복시-말단으로의 배향으로 왼쪽에서 오른쪽으로 기록된다. 아미노산은 본 명세서에서는 그들의 통상적으로 공지된 3문자 기호에 의해 혹은 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회에서 권장되는 1문자 기호에 의해 표기될 수 있다. 마찬가지로, 뉴클레오타이드는, 그들의 통상적으로 허용된 단일-문자 코드로 표기될 수 있다.
이하의 약어들이 본 명세서에서 사용된다: ECD: 세포외 도메인; IC: 세포내 도메인; NECD/Fc: 노치-기반 융합 단백질; N1: 노치1; N2: 노치2; N3: 노치3; N4: 노치4; Dll: 델타-유사(Delta-like); DLL1: 델타-유사 1; DLL4: 델타-유사 4; JAG: JAGGED; JG: JAGGED; JAGGED-1: JAGGED 1; JG1: JAGGED 1; EC: 내피세포; HUVEC: 인간 배꼽 정맥 내피세포(human umbilical vein endothelial cell); m.o.i.: 감염도의 중복도(multiplicity of infection); VEGF: 혈관 내피세포 성장 인자(Vascular Endothelial Growth Factor); VEGFR: 혈관 내피세포 성장 인자 수용체(vascular endothelial cell growth factor receptor); sp: 신호 펩타이드(signal peptide); PDGF: 혈소판 유래 성장 인자(platelet derived growth factor); PDGFR: 혈소판 유래 성장 인자 수용체(platelet derived growth factor receptor); P1GF: 태반 성장 인자(placental growth factor).
본 발명의 실시형태들
일 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하는 융합 단백질이며, 해당 연속적 아미노산들의 서열은, 해당 융합 단백질의 N-말단에서 시작하여,
(a) 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인, 이어서
(b) 항체의 Fc 부분
에 있는 아미노산들의 서열과 동일하고,
여기서 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인은,
(i) EGF-유사 반복체 10의 N-말단에 존재하는 아미노산에서 시작하여,
(ii) 적어도 EGF-유사 반복체 23의 C-말단 아미노산을 통해 연장된다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 융합 단백질은, EGF-유사 반복체 24의 C-말단 아미노산까지 연장되는 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 연속적 아미노산들의 서열은, 위치 24에서 시스테인으로 시작하고 위치 833에서 라이신으로 종결되는, 서열번호 3으로 표시된 서열을 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 융합 단백질은, EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산까지 연장되는 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 연속적 아미노산들의 서열은 위치 24에서 시스테인으로 시작하고 위치 1318에서 라이신으로 종결되는, 서열번호 5로 표시된 서열을 포함한다.
본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나의 다른 실시형태에 있어서, 항체의 Fc 부분은 인간 항체의 Fc 부분이다.
본 발명의 융합 단백질의 다른 실시형태에 있어서, (a) 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인은 신호 펩타이드에 의해 선행된다. 추가의 실시형태에 있어서, 신호 펩타이드는 인간 노치 1 단백질의 신호 펩타이드 또는 IgG 중쇄의 신호 펩타이드이다.
본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나의 다른 실시형태에 있어서, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 EGF-유사 반복체 24의 C-말단 아미노산까지 연장된다. 추가의 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 서열번호 3으로 표시된 상기 연속적 아미노산들의 서열을 포함한다.
본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나의 다른 실시형태에 있어서, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산까지 연장된다. 추가의 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 서열번호 5로 표시된 연속적 아미노산들의 서열을 포함한다.
또, 본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나 및 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
일 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 약제학적으로 허용가능한 담체 중의 JAGGED-1의 활성을 저해하는데 유효한 양으로 존재한다.
또, 연령-관련 황반변성(AMD)으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 대상체의 AMD를 치료하는데 유효한 양으로 본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, AMD는 습성 AMD이다. 다른 실시형태에 있어서, AMD는 건성 AMD이다.
또한, 당뇨병성 망막증으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 대상체의 당뇨병성 망막증을 치료하는데 유효한 양의 본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법들 중 어느 하나의 일 실시형태에 있어서, 해당 방법은 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 저해제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, VEGF의 저해제는 VEGF-A, PGIF, VEGF-B, VEGF-C 또는 VEGF-D의 저해제이다.
본 발명의 방법들 중 어느 하나의 일 실시형태에 있어서, 해당 방법은 VEGF 수용체 저해제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, VEGF 수용체 저해제는 VEGFR-1 또는 VEGFR-2 저해제이다.
또한, 암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은, 대상체의 암을 치료하는데 유효한 양의 본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 암은 췌장암이다. 다른 실시형태에 있어서, 암은 유방암이다.
또, 연령-관련 황반변성(AMD)으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 대상체의 AMD를 치료하는데 유효한 양의 융합 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하되, 그 서열은, 상기 융합 단백질의 N-말단에서 시작하여,
(a) 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인, 이어서
(b) 항체의 Fc 부분
에 있는 아미노산들의 서열과 동일하며,
여기서 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인은,
(i) EGF-유사 반복체 9의 N-말단에 존재하는 아미노산을 포함하고,
(ii) 적어도 EGF-유사 반복체 13의 C-말단 아미노산을 통해 연장되며,
단, N-말단 아미노산이 EGF-유사 반복체 1의 N-말단 아미노산이면, C-말단 아미노산은 EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산이 아니다.
일 실시형태에 있어서, AMD는 습성 AMD이다. 다른 실시형태에 있어서, AMD는 건성 AMD이다.
또한, 당뇨병성 망막증으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 대상체의 당뇨병성 망막증을 치료하는데 유효한 양의 융합 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하며, 해당 연속적 아미노산들의 서열은, 해당 융합 단백질의 N-말단에서 시작하여,
(a) 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인, 이어서
(b) 항체의 Fc 부분
에 있는 아미노산들의 서열과 동일하고,
여기서 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인은,
(i) EGF-유사 반복체 9의 N-말단에 존재하는 아미노산을 포함하며,
(ii) 적어도 EGF-유사 반복체 13의 C-말단 아미노산을 통해 연장되고,
단, N-말단 아미노산이 EGF-유사 반복체 1의 N-말단 아미노산이면, C-말단 아미노산은 EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산이 아니다.
본 발명의 방법들 중 어느 하나의 일 실시형태에 있어서, 상기 방법은 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 저해제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 추가의 실시형태에 있어서, VEGF의 저해제는 VEGF-A, PGIF, VEGF-B, VEGF-C 또는 VEGF-D의 저해제이다.
본 발명의 방법들 중 어느 하나의 일 실시형태에 있어서, 상기 방법은 VEGF 수용체 저해제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 추가의 실시형태에 있어서, VEGF 수용체 저해제는 VEGFR-1 또는 VEGFR-2 저해제이다.
또한 융합 단백질 대상체의 암을 치료하는데 유효한 양의 융합 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되되, 여기서 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하며, 해당 연속적 아미노산들의 서열은, 해당 융합 단백질의 N-말단에서 시작하여,
(a) 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인, 이어서
(b) 항체의 Fc 부분
에 존재하는 아미노산들의 서열과 동일하며,
여기서 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인은,
(i) EGF-유사 반복체 9의 N-말단에 존재하는 아미노산을 포함하고,
(ii) 적어도 EGF-유사 반복체 13의 C-말단 아미노산을 통해 연장되며,
단, N-말단 아미노산이 EGF-유사 반복체 1의 N-말단 아미노산이면, C-말단 아미노산은 EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산이 아니다.
일 실시형태에 있어서, 암은 췌장암이다. 다른 실시형태에 있어서, 암은 유방암이다.
본 발명의 방법들 중 어느 하나의 일 실시형태에 있어서, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 EGF-유사 반복체 9의 N-말단에 존재하는 아미노산에서 시작하여, EGF-유사 반복체 23의 C-말단 아미노산까지 연장된다.
본 발명의 방법들 중 어느 하나의 다른 실시형태에 있어서, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 EGF-유사 반복체 9의 N-말단에 존재하는 아미노산에서 시작하여, EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산으로 연장된다.
본 발명의 방법들 중 어느 하나의 다른 실시형태에 있어서, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 EGF-유사 반복체 1의 N-말단에 존재하는 아미노산에서 시작하여, EGF-유사 반복체 13의 C-말단 아미노산으로 연장된다.
본 발명의 방법들 중 어느 하나의 다른 실시형태에 있어서, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열은, EGF-유사 반복체 1의 N-말단에 존재하는 아미노산에서 시작하여, EGF-유사 반복체 24의 C-말단 아미노산으로 연장된다.
본 발명의 융합 단백질등 중 어느 것의 하나의 실시형태에 있어서, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 EGF-유사 반복체들 10-24로 구성된다. 추가의 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하고, 그 서열은 서열번호 3으로 표시된다.
본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나의 일 실시형태에 있어서, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 EGF-유사 반복체들 10-36으로 구성된다. 추가의 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하고, 그의 서열은 서열번호 5로 표시된다.
본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나의 일 실시형태에 있어서, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 EGF-유사 반복체들 14-24로 구성된다. 추가의 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하고, 그의 서열은 서열번호 7로 표시된다.
본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나의 일 실시형태에 있어서, 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 EGF-유사 반복체들 14-36으로 구성된다. 추가의 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하고, 그의 서열은 서열번호 9로 표시된다.
본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나의 일 실시형태에 있어서, 항체의 Fc 부분은 인간 항체의 Fc 부분이다. 본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나의 다른 실시형태에 있어서, 신호 펩타이드는 인간 노치 1 단백질의 신호 펩타이드 또는 IgG 중쇄의 신호 펩타이드이다.
또한 본 명세서에 기재된 융합 단백질들 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명은, 대상체를 치료하는데 유효한 양의 본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나의 융합 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함함으로써 대상체의 연령-관련 황반변성(AMD)를 치료하는 것인, 대상체의 AMD를 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 대상체에서 연령-관련 황반변성을 치료하는데 이용하기 위한 본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나이다.
본 발명은 또한 혈관신생을 저감시키는데 유효한 양의 JAGGED-1 저해제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함함으로써 대상체의 연령-관련 황반변성(AMD)를 치료하는 것인, 대상체의 AMD를 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에 있어서, AMD는 습성 AMD이다. 다른 실시형태에 있어서, JAGGED 저해제는 노치1 융합 단백질이다.
추가적인 노치1 융합 단백질은, 예를 들어, 미국 뉴욕시에 소재한 더 트러스티드 오프 컬럼비아 유니버시티를 대신하여 PCT 국제 출원 제PCT/US2008/010045호(출원일: 2008년 8월 22일)에 기재되어 있으며, 이 국제 출원의 전체 내용은 참조로 본 출원에 참조로 포함된다. 다른 실시형태에 있어서, 노치1 융합 단백질은 본 명세서에 기재된 융합 단백질들 중 어느 하나이다.
본 발명은 또한 대상체에서 연령-관련 황반변성을 치료하는데 이용하기 위한 JAGGED-1 저해제를 제공한다. 일 실시형태에 있어서, AMD는 습성 AMD이다. 다른 실시형태에 있어서, JAGGED 저해제는 노치1 융합 단백질이다. 다른 실시형태에 있어서, 노치1 융합 단백질은 본 명세서에 기재된 융합 단백질들 중 어느 하나이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 방법은 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 저해제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 추가의 실시형태에 있어서, VEGF의 저해제는 VEGF-A, PGIF, VEGF-B, VEGF-C 또는 VEGF-D의 저해제이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 방법은 VEGF 수용체 저해제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 추가의 실시형태에 있어서, VEGF 수용체 저해제는 VEGFR-1 또는 VEGFR-2 저해제이다.
본 발명은, 대상체를 치료하는데 유효한 양의 본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나의 융합 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함함으로써 췌장암을 지닌 대상체를 치료하는 것인, 대상체의 췌장암을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 대상체에서 췌장암을 치료하는데 이용하기 위한 본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나이다.
본 발명은 종양 성장을 지연 혹은 저해하는 방법을 제공하되, 여기서 종양은 췌장암 세포를 포함하고, 상기 방법은 종양의 성장을 지연 혹은 저해하는데 유효한 양의 본 명세서에 기재된 융합 단백질들 중 어느 하나와 종양을 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 종양 성장을 저해하는데 이용하기 위한 본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나이며, 여기서 종양은 췌장암을 포함한다.
본 발명은 대상체를 치료하는데 유효한 양의 본 발명의 융합 단백질들 중 어느 하나를 대상체에게 투여하는 단계를 포함함으로써, 대상체의 유방암을 치료하는 것인, 대상체의 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 대상체의 유방암을 치료하는데 이용하기 위한 본 발명의 융합 단백질 중 어느 하나이다.
본 발명은 종양 성장을 지연 혹은 저해하는 방법을 제공하되, 여기서 종양은 유방암 세포를 포함하고, 상기 방법은 종양의 성장을 지연 혹은 저해하는데 유효한 양의 본 명세서에 기재된 융합 단백질들 중 어느 하나와 종양을 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 종양 성장을 저해하는데 이용하기 위한 본 발명의 융합 단백질 중 어느 하나이며, 여기서 종양은 유방암 세포를 포함한다.
본 발명은 후술하는 실험의 상세 부문에서 예시된다. 이 부문은, 후술하는 특허청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안되고, 또한 제한하도록 의도된 것이 아니라 본 발명의 이해를 돕기 위하여 기술된다.
실험의 상세
제1시리즈의 실험
서론
노치 신호전달은, 노치 수용체들과 리간드들을 상호작용시킬 수 있는 세포-세포 접촉을 필요로 한다. 노치 세포외 도메인의 주요부는 Ca2+-결합 컨센서스 서열을 함유하는 36개까지의 EGF-유사 반복체를 포함한다. 노치 리간드들은 또한 그들의 세포외 영역에 EGF-유사 반복체들을 포함하지만, 이들은 시스테인-풍부 도메인의 존재 여부에 의해 구별될 수 있다. JAGGED 리간드 계열은 16개의 EGF-유사 반복체와 시스테인-풍부 도메인을 포함하는 한편, 델타-유사 리간드 계열은 8개 이하의 EGF-유사 반복체를 포함한다. 여러 개의 증거는, DSL 영역이 노치 결합에 대한 특이성을 부여하고 C-말단 EGF-유사 반복체가 결합을 용이하게 하는 것을 돕는 것을 나타낸다(Shimizu et al.; Glittenberg et al.; Henderson et al.). 여기서, EGF-유사 반복체들 11-13은 노치/Dll1 및 노치/JAGGED-1 상호작용을 위하여 필요한 것을 나타낸다(Cordle et al.; Hambleton et al.).
신규한 가용성 작제물은 노치 저해제로서 인간 IgG Fc(노치1 디코이)와 융합된 래트 노치1 세포외 도메인의 36-EGF-유사 반복체에 기초하여 작성되었다(Funahashi et al.). 노치1 디코이는 노치 리간드 JAGGED-1, Dll1 및 Dll4에 의해 자극된, 즉, 촉진된 노치 활성을 저해한 것으로 밝혀졌다. 이 지견은 노치의 EGF-유사 반복체가 노치 리간드와 효과적으로 상호작용하는데, 따라서 노치 수용체가 그의 리간드에 의해 활성화되는 것을 방지하는데 충분한 것을 의미한다. 노치-리간드 특이성이 세포외 EGF-유사 반복체에 의해 결정되었는지의 여부를 조사하였다. 또한, 노치가 항-혈관신생 요법의 표적들 중 하나이므로, 본 발명자들이 치료 목적을 위하여 인간 노치1에 기초하여 신규한 노치1 디코이 작제물을 작성한 것은 잘 확립되어 있었다. 래트 노치1 및 인간 노치1 단백질 서열은 96% 상동성이고(92.6% 동일하고), 래트 및 인간 노치1 디코이가 노치 신호전달 및 기능적 검정에서 구별하기 어려운 활성을 지니는 것을 나타내고 있다. 여기서, 인간 노치1 디코이가 이용되며, 이것은 간단히 노치1 디코이라 지칭되며, 다음 부문에서의 시험관내 연구 그리고 생체내 및 종양 실험에서 이용된다.
노치 경로의 광범위 유전자 및 세포 연구에도 불구하고, 노치-리간드 상호작용의 분자 특성규명은 여전히 달성하기 힘든 채로 있다. 노치-리간드 인식의 분자 기반의 이해를 증대시키기 위하여, EGF-유사 반복체들 1-13 및 1-24를 포함하는 노치1 디코이의 절두된 단편이 또한 작성되었다. EGF-유사 반복체들 11-13은 리간드 결합에 연루되기 때문에, 11-13은 리간드-결합 활성을 여전히 보유한 노치의 가장 짧은 형태라는 가설을 세웠다. 노치1 디코이 1-36의 분자량은 그의 글라이코실화된 분비된 형태에서 대략 180 kD 혹은 250 kD 이상이므로, 치료 목적을 위하여 보다 높은 수준에서 생산되고 분비되도록 변경 혹은 단축될 수 있었다. 이들 새로운 디코이 변이체는 그들의 리간드 특이성뿐만 아니라 그들의 저해 효과를 평가하는데 이용되었다. 여기에 기술된 결과는 노치1 디코이 1-13이 Dll4-특이적 저해제로서 작용하고, 노치1 디코이 1-24가 범-노치 저해제로서 작용하는 것을 입증하였다.
JAGGED-1-특이적 저해제가 또한 성공적으로 구축되었다. 10-24, 10-36, 14-24 및 14-36을 포함하는 노치1 디코이의 제2세대가 구축되고 테스트되었다. 단지 노치1 디코이 10-24는 JAGGED-1-특이적이고 내피세포-기반 검정, 망막 혈관신생 및 유전자 프로파일링 분석에 있어서 명백한 활성을 발휘하는 것으로 입증되었다. 그들의 다양한 활성에 기반하여, 종양 연구는 가능한 항-종양제 및 항-혈관신생제로서 디코이 1-13, 10-24 및 1-24에 의해 수행되었다.
재료 및 방법
노치1 디코이 변이체의 발생
전장 노치 1 디코이 1-36 및 노치 디코이 1-24의 개략도가 도 1(a)에 도시되어 있다. 노치1 디코이 1-36 및 1-24 작제물의 PCR 돌연변이유발로부터 유도된 4개의 절두된 노치 1 디코이 변이체가 생성되었다. 이들은 노치 10-36 디코이, 노치 14-36 디코이, 노치 10-24 디코이 및 노치 14-24 디코이였다. 이들 디코이의 개략적 도해가 도 1b로 표시되어 있다. 인간 노치 1의 아미노산 서열은 서열번호 1로 표시된다. 인간 노치1 디코이 10-24의 핵산 서열은 서열번호 2로 표시되고, 아미노산 서열은 서열번호 3으로 표시된다. 인간 노치1 디코이 10-36의 핵산 서열은 서열번호 4로 표시되고, 아미노산 서열은 서열번호 5로 표시된다. 인간 노치1 디코이 14-24의 핵산 서열은 서열번호 6으로 표시되고, 아미노산 서열은 서열번호 7로 표시된다. 인간 노치1 디코이 14-26의 핵산 서열은 서열번호 8로 표시되고, 아미노산 서열은 서열번호 9로 표시된다.
293T 세포에서의 절두된 노치1 디코이 변이체의 발현 및 분비.
293T 세포는 인산칼슘 형질감염에 의한 pCCL-기반 노치1 디코이 플라스미드로 형질감염되었다. 총 세포 용해물은 형질감염 후 2일째에 수집되었고, 웨스턴 블로팅은 토끼 항-인간 Fc 항체를 이용해서 수행되었다. 노치1 디코이 1-13, 1-24 및 1-36 디코이의 분자량은 각각 83 kD, 127 kD 및 178 kD이다. 이에 대해서는 도 2A를 참조하면 된다. 노치1 디코이 10-36, 14-36, 10-24 및 14-24의 분자량은 각각 140Kd, 128 kD, 91kD 및 73 kD이다. 이에 대해서는 도 2B를 참조하면 된다.
노치 리포터 검정
노치 신호전달에 대한 노치 디코이의 효과를 평가하기 위하여, 루시페라제 유전자에 연결된 다수의 CSL-결합 부위(11CSL-Luc)를 포함하는 노치 리포터 작제물이 이용되었다. 노치 신호전달의 활성화는 노치 리간드를 발견하는 HELA 세포와 함께 공동-배양된 11CSL-Luc 및 노치1을 발현하는 HELA 세포에서 측정되었다. 모든 노치 디코이는 DLL4-유래 노치 신호전달을 저해하였다. 그러나, 노치 1-13은 JAGGED-1을 저해하지 않았다. 평균 루시페라제 배수 유도 ± 표준편차 *P값 <0.002. 이에 대해서는 도 3을 참조하면 된다. EGF-유사 반복체들 1-9는 DLL4-유래 노치 신호전달을 저해하는데 필수불가결한 것으로 밝혀졌다(도 4A 참조). 단지 노치 1 디코이 10-24는 JAGGED-1을 차단할 수 있었으며, 이것은 EGF-유사 반복체들 10-24가 JAGGED-1 특이성을 잠복시킬 수 있는 것을 의미한다. 이에 대해서는 도 4B를 참조하면 된다.
가용성 리간드에 의한 노치1 디코이의 공동-형질감염
노치1 디코이는 293T 세포에서 가용성 리간드(도 5A 참조) 또는 전장 리간드(도 5B 참조)로 공동-형질감염되었다. 293T 세포는 pcDNA3.1-디코이 및 pCRIII-DLL4-FLAG 혹은 pCRIII-JAGGED-1-FLAG 혹은 빈 벡터로 공동-형질감염되었다. 가교제인 DSG가 또한 단백질 복합체로서의 리간드와 디코이의 상호작용을 안정화시키기 위하여 첨가되었다. 이어서, 세포 용해물이 수집되고, 단백질 A/G 아가로스에 의해 풀 다운되었다. 이 풀 다운된 복합물(pulldown complex)은 이어서 항-FLAG 항체에 의해 면역블로팅되었다. 노치1 디코이 1-13은 DLL4와 상호작용하고, 노치1 디코이 10-24는 JAGGED-1과 상호작용한다.
공동-면역침강 검정
공동-면역침강은 노치1 디코이 및 전장 노치1 수용체에 의해 수행되었다. 세포 용해물은 단백질 A/G 아가로스에 의해 풀 다운되고, 항-Fc 또는 항-노치1 항체에 의해 블로팅되었다. 노치1 디코이는 노치1 수용체와 상호작용하지 않는다. 이에 대해서는 도 6을 참조하면 된다.
망막 혈관신생
상이한 디코이(1-13, 10-24, 1-24 및 1-36)를 발현하는 5.0×109 ffu/㎖ 아데노바이러스 50㎕ 또는 2㎎/㎖ DAPT 50㎕를 P2 신생아의 동공에 피하 주입하였다. 망막 혈관구조를 위하여 P5에서 망막을 수집하고, 아이소렉틴 B4로 고정 및 면역염색하였다. 디코이의 발현 및 분비는 혈액의 혈청의 인간 Fc 웨스턴 블로팅에 의해 확인되었다. 그 결과는 도 7A 내지 도 7D에 도시되어 있다. 노치1 디코이 1-13 및 10-24는 망막 혈관신생에 대해 반대의 효과를 나타내었다.
유전자 발현 프로파일링
i. 1차 세포 및 암 세포주
세포 배양물은 5% CO2 및 95% 가습 공기 중 37℃에서 유지하였다. HUVEC는 EGM-2 배지(론자 그룹(Lonza Group), 메릴랜드주의 워커스빌시에 소재)에서 성장시켰다. Mm5MT, LLC 및 B16-F10은 ATCC(American Type Culture Collection)(버지니아주의 머내서스시에 소재)로부터 입수하였다. 암 세포주는 10% 소 태아 혈청(FBS) 및 펜-스트렙(Pen-Strep)을 구비한 1X 고농도 글루코스 DMEM(인비트로젠사(Invitrogen), 캘리포니아주의 칼스배드시에 소재)에서 유지시켰다.
ii. 노치1 디코이를 발현하는 HUVEC
RNA는 역전사 및 정량적 RT-PCR을 위하여 렌티바이러스 형질도입된 HUVEC로부터 수확하였다.
노치 수용체인 노치 1-노치4의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCR을 수행하였다. 그 결과는 도 8A 내지 도 8D에 도시되어 있다. 평균 상대값 ± 표준편차 *P값 <0.03.
HEY1 및 HEY2의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCR을 수행하였다. 모든 노치1 디코이는 HEY1을 하향조절하였지만, 단지 1-13 및 1-24는 HEY2를 하향 조절하였다. 그 결과는 도 9A 및 도 9B에 도시되어 있다. 평균 상대값 ± 표준편차 *P값 <0.03.
HEYL 및 HES1의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCT를 수행하였다. 노치 신호전달의 하류 표적들인 HEYL 및 HES1은 또한 HUVEC 내의 노치1 디코이의 발현에 의해 하향 조절되었다. 그 결과는 도 10A 및 도 10B에 도시되어 있다. 평균 상대값 ± 표준편차 *P값 <0.03.
DLL4, JAGGED-1, VEGFR-1, VEGFR-2 및 VEGFR-3의 mRNA 전사물에 대한 정량적 RT-PCR을 수행하였다. 노치1 디코이 1-13 및 10-24는 VEGFR-1 전사물의 상이한 효과를 지녔다. 결과는 도 11A 내지 도 11E에 도시되어 있다. 평균 상대값 ± 표준편차 *P값 <0.03.
iii. 암 세포주의 유전자 발현 프로파일링
4가지 상이한 세포주: 마우스 유방 종양 세포(Mm5MT), 인간 췌장암 세포(KP1), 마우스 루이스 폐 암종세포(LLC) 및 마우스 흑색종 세포(B16-F10)를 이용하였다. RNA는 배양된 종양 세포로부터 단리되었고, 역전사되었다. PCR은 이들 세포주 내에서 모든 노치 수용체 및 리간드의 발현을 탐구하기 위하여 행하였다. PCR 결과는 도 14에 도시되어 있다.
세포 증식 및 세포자멸사 세포 검정
종양 세포는 상이한 노치1 디코이 변이체에 렌티바이러스 형질감염되었고, 세포 증식 및 세포자멸사에 대해서 평가되었다. 세포자멸사 검정은 FITC-컨쥬게이트된 아넥신(Annexin) V 항체를 이용해서 수행되었다. 세포자멸사 세포의 백분율은 도 15C 및 도 15D의 우측 상부 사분면에 표시되어 있다.
웨스턴 블로팅 및 면역염색에 의한 노치1 검출
노치1 디코이 1-13, 10-24 및 1-24, 또는 대조군으로서의 Fc를 발현하는 아데노바이러스는 성체 마우스 내로 정맥내 주입하였다. 웨스턴 블롯 분석이 수행되었으며, 이에 대해서는 도 16A를 참조하면 된다. 종양을 수확하고, 종양 절편 내 디코이 수준은 면역형광에 의해 평가하였으며, 이것은 도 16B를 참조하면 된다. 결과는 도 16A 및 16b에 도시되어 있다.
종양 성장 실험
Mm5MT-FGF4 및 KP1-VEGF 종양 세포는 먼저 발광 신호 혹은 루시페라제 활성에 의한 종양 성장을 모니터링하기 위하여 루시페라제를 발현하도록 렌티바이러스 형질도입되었다. 실험은 2가지 방식으로, 즉, 첫째, 렌티바이러스 형질도입에 의해 종양 세포 내에 직접 상이한 노치1 디코이 또는 Fc를 도입하는 것에 의해; 둘째, 아데노바이러스를 이용하는 것에 의해 수행되었다. 조직 내 저산소증에 대한 마커인 하이폭시프로브(Hypoxyprobe)(상표명) 및 FITC-컨쥬게이트된 렉틴은 종양 저산소증 및 혈관 관류를 분석하기 위하여 종양 수확 전에 마우스들에게 주입되었다. 종양 성장은 제노겐 IVIS 영상 시스템을 이용해서 발광 신호로부터의 총 방사량을 평가함으로써 모니터링되었다. 평균 총 플럭스 ± 표준편차 *P값 <0.05 (n = 4-5). 결과는 도 17A 내지 도 17C 및 도 18A 내지 도 18C에 도시되어 있다.
종양 혈관구조 특성규명
종양 절편은 엔도뮤신-양성 면적(녹색) 및 Dll4(적색)에 대해서 면역염색되었다. 종양 혈관구조의 정량화는 종양 절편 내 엔도뮤신-양성 면적에 기초하였다. 평균 엔도뮤신-양성 면적 ± 표준편차 *P값 <0.003 (n=4-5). 스케일 바: 30 마이크로미터. 결과는 도 19A 및 도 19B 그리고 도 도 20A 및 도 20B에 도시되어 있다.
플루오레세인-컨쥬게이트된 렉틴(100㎍)은 종양 수확 전 2분에 마우스들에게 주입되었다. 종양 절편은 엔도뮤신(적색)에 대해서 면역염색하고, 관류된 렉틴(녹색)은 종양 혈관과 관련되었다. 혈관-관련 렉틴의 양은 기능 종양 혈관구조를 반영하였다. 평균 렉틴-양성 면적 ± 표준편차 *P값 <0.006 (n=4-5). 스케일 바: 30 마이크로미터. 그 결과는 도 21A 및 도 21B에 도시되어 있다.
Mm5MT 및 KP1 종양 절편 상의 NG2 및 엔도뮤신 면역형광.
종양 절편은 엔도뮤신(녹색) 및 NG2(적색)에 대해서 공동-면역염색하였다. NG2-양성 면적의 백분율은 종양 내 주위세포 보충의 파라미터로서 측정되었다. 평균 NG2-양성 면적 ± 표준편차 *P값 <0.02 (n=4-5). 스케일 바: 10 마이크로미터. 그 결과는 도 22A 및 도 22B에 도시되어 있다.
종양 침습 및 전이
루시페라제를 발현하는 피하 LLC 및 B16-F10 종양은 종양 침습 및 전이에서 노치1 디코이 활성을 평가하는데 이용되었다. 사진은 상이한 디코이군(1-13, 10-24 및 1-24)을 지니는 종양-보유 마우스들의 12일째에서 촬영되었다. 종양 성장은 모니터링되었고 총 방사량에 기초하여 정량화되었다. 평균 총 플럭스 ± 표준편차 (n=5). 종양 중량은 종양 수확 전 12일째에 측정되었다. 평균 종양 중량 ± 표준편차 *P값 <0.05 (n=5). 그 결과는 도 23A 내지 도 23C 및 도 24A 내지 도 24C에 도시되어 있다.
종양-보유 마우스들로부터의 폐 및 간은 12일째에 수확하고, 30 ㎎/㎖ D-루시페린 중에서 인큐베이팅하였으며, 제노겐 IVIS 영상 시스템에 의해 분석하였다. 각 군으로부터의 마우스들은 LLC 모델에 대해서 12일째에 폐 전이를 발병하기 시작하였으며, 종양 부담은 군들 간에 유의한 차이는 없었다. 어느 군에서도 간 전이는 발견되지 않았다. 평균 총 플럭스 ± 표준편차 (n=5). 그 결과는 도 25A 및 도 25B에 도시되어 있다.
종양-보유 마우스들로부터의 폐 및 간은 12일째에 수확하고, 30 ㎎/㎖ D-루시페린 중에서 인큐베이팅하였으며, 제노겐 IVIS 영상 시스템에 의해 분석하였다. 기관의 영상은 폐(도 26A 내지 도 26B) 및 간(도 26C)에서의 Fc군으로부터의 전이 초점을 표시하였다. 디코이 처치된 군에서는 전이가 발견되지 않았다. B16-F10 종양-보유 마우스들은 디코이 처치된 군에서 폐 및 간 전이를 발병시키는데 있어서 지연을 보였다.
결과
JAGGED-1-특이적 노치1 디코이의 구성
수개의 시험관내 기능성 검정에 의해 표시된 바와 같이, 노치1 디코이 변이체는 노치 리간드에 따라서 차별적인 저해 활성을 나타내었다. 노치1 디코이 1-13은 단지 DLL4-유래 노치 신호전달을 저해하는 것으로 밝혀졌고, 기능성 검정에서의 그의 저해 효과는 가용성 DLL4-Fc 및 항-DLL4 항체들을 포함하는 다른 DLL4-중화제의 것들과 매우 유사하였다. 원래의 작제물에 기초하여, EGF-유사 반복체들 1-24는 DLL4- 및 JAGGED-1-유래 노치 활성화의 양쪽 모두를 위하여 필요로 되었다. 그리고, EGF-유사 반복체들 1-13은 JAGGED-1이 아니라 DLL4만을 차단하였다. 따라서, EGF-유사 반복체들 14-24 및 14-36이 JAGGED-1 특이성을 발휘할 수 있는 것으로 가설을 세웠다. 그럼에도 불구하고, 여러 개의 증거는, EGF-유사 반복체들 11-13이 JAGGED-1과의 노치 상호작용을 위하여 필요하다는 것을 시사한다. 이와 같이 해서, 노치1 디코이 변이체 10-24 및 10-36은 가능한 JAGGED-1-특이적 제제로서 작성되었다. PCR 돌연변이유발은 첫번째 9 또는 13개의 EGF-유사 반복체를 소거하도록 노치1 디코이 1-24 또는 1-36 플라스미드 상에서 수행되었다. 이 새로운 작제물은 도 2에 도시된 바와 같이 293T 세포에서의 발현 및 분비에 의해 확인되었다. 그들의 발현 수준은, 보다 큰 변이체가 발현되고 보다 작은 것보다 낮은 수준에서 분비된다는 점에서 이전의 디코이 변이체의 것들과 유사하였다.
EGF-유사 반복체 1-9 또는 1-13을 결여하는 노치1 디코이 변이체는 DLL4를 차단할 수 없었지만, 노치1 디코이 10-24는 JAGGED-1-유래 노치 신호전달을 유의하게 저해하였다
노치1 디코이 1-13은 DLL4-특이적 저해제로서 기능한다. 새로운 노치1 디코이의 구축이 달성된 후, 공동-배양 신호전달 검정은 노치 디코이의 저해 효과 및 리간드 특이성을 테스트하는데 이용되었다. 제2세대 노치1 디코이 모두가 DLL4-유래 노치 신호전달을 저해하지 않았다(도 3A 내지 도 3C). 이것은 EGF-유사 반복체들 1-9가 DLL4와의 수용체 상호작용을 필요로 한 것을 시사하였다. 그러나, 노치1 디코이 10-24는 JAGGED-1-유래 노치 신호전달을 유의하게 차단한 반면 기타 디코이는 어떠한 효과도 지니지 않았다(도 4A 내지 도 4B). 노치1 디코이 10-36은 또한 미소한 JAGGED-1 저해를 발휘하였지만, 그의 저해 효과는 일관되거나 유의하지 않았다. 이 지견은, EGF-유사 반복체들 11-13이 델타-유사 및 JAGGED 리간드의 양쪽 모두와 상호작용하는 것으로 판명되었기 때문에 특히 흥미롭지만, 본 명세서에 기술된 세포-기반 신호전달 검정은 EGF-유사 반복체들 1-9의 부재가 JAGGED-1을 향하여 노치 수용체 친화도를 이동시키는 것 같은 것을 입증하였다.
노치1 디코이는 특이성을 지니는 노치 리간드와 결합한다
노치1 디코이들은 노치 저해제인 것으로 입증되었으며, 수용체 디코이 자체의 속성에 기초하여, 그들은 노치 리간드와 경쟁적으로 상호작용하고 이에 따라서 노치 수용체가 작용하는 것을 방지함으로써 노치 신호전달을 차단한 것으로 가설을 세웠다. 저해의 기전을 더욱 탐구하기 위하여, 노치1 디코이 및 전장 노치 리간드인 DLL4 및 JAGGED-1의 공동-면역침강을 수행하였다. 예상되는 바와 같이, 노치1 디코이 1-13은 JAGGED-1이 아니라 DLL4하고만 상호작용하는 반면, 노치1 디코이 10-24는 JAGGED-1하고만 상호작용하는 것으로 판명되었다(도 5A 및 도 5B). 노치1 디코이 1-24는 DLL4 및 JAGGED-1의 양쪽 모두와 상호작용하였으며, 이것은 이전의 기능성 검정을 뒷받침한다.
노치 엑토도메인의 올리고머화는 현재 알려져 있지 않지만, 노치1 디코이가 노치 수용체와 상호작용하여 노치 활성을 차단할 수 있는지의 여부를 조사하였다. 노치 디코이 및 전장 래트 노치1의 공동-면역침강은 293T 세포에서 수행되었고, 그 결과는 도 6에 도시되어 있다. 어떠한 노치1도 Fc 풀다운으로부터 검출되지 않았는 바, 이는 노치1 디코이가 리간드와 경쟁하고 수용체와 상호작용하지 않음으로써 노치 신호전달을 저해할 가능성이 있었다는 것을 시사한다.
노치1 디코이는 망막 혈관신생에서의 항-혈관신생성이다
조기 출생후 마우스 망막이 예의 연구된 혈관신생 모델이었다. 이것은 주변부에서의 혈관 발아와 중앙부에서의 리모델링을 포함되는 잘 규정된 일련의 이벤트에서 혈관 패턴을 발달시킨다. 따라서, 망막 혈관신생은 본 발명자들의 노치1 디코이의 효과를 더욱 탐구하기 위한 모델로서 활용되었다. DLL4 봉쇄 또는 DLL4 결실은 혈관신생 발아를 증가시키는 한편(Lobov et al.) 내피세포-특이적 JAGGED-1 결핍은 저감된 혈관신생 발아를 유발하는(Benedito et al.) 것이 입증되었다. 망막 혈관신생의 하나의 홀마크는 혈관 앞쪽에서의 사상위족-연장 내피 정단 세포(tip cell)의 출현이다. 노치 디코이 1-13은, 망막 혈관구조가 정단 세포 및 혈관신생 발아의 수에 있어서의 유의한 증가를 보인 점에서 DLL4 결핍을 표현형 모사하였다. 그러나, 노치 디코이 10-24는 내피세포에서 JAGGED-1의 소실과 유사한 저감된 혈관신생을 유발하였다. 두 디코이 간의 망막 혈관구조의 차이는 노치 리간드의 차별적 저해를 현저하게 극적으로 또한 명백하게 나타내었다. 노치1 디코이 1-24 및 1-36 그리고 GSI, DAPT는 증가되었지만 심하게 파손된 혈관신생 발아를 초래하였다(도 7A).
노치1 디코이 변이체를 발현하는 HUVEC들의 유전자 프로파일링은 이들이 노치 신호전달을 차단하는 것을 입증한다
다음에, 노치 신호전달 및 그의 하류 표적에 대한 노치1 디코이의 효과가 탐구되었다(도 8 내지 도 11 참조). 노치1의 전사물 수준은 디코이(99%, 97% 및 97% 각각)의 발현에 따라 유의하게 저감되었는 바, 이것은 노치1이 노치 활성의 수준에 의해 자가조절된 것을 나타낸다. 흥미롭게도, 다른 노치 전사물 수준은 이들 디코이에 의해 영향받지 않았다. 노치2 및 노치3은, 이들이 배양된 HUVEC에서 때로 검출될 수 있지만, 내피세포에서 정상적으로 발현되지 않는다. 노치 리간드인 JAGGED-1 및 DLL4의 발현은 노치1 디코이 발현과 함께 변경되지 않았다. 부가적으로, 노치 신호전달의 직접적인 하류 표적은 또한 시험관내 검정으로부터의 결과를 검증하기 위하여 탐구되었다. HEY1, HEYL 및 HES1을 비롯한 대부분의 표적들은, 모든 디코이의 발현에 따라 유의하게 저감되었으며, 이것은 노치1 디코이가 노치 활성을 효과적으로 차단하는 것을 나타낸다. 그러나, 기타 디코이와 달리, 노치1 디코이 10-24는 HEY2의 발현 수준을 저감시키지 않았다. 이 결과는 노치 리간드들에 의해 상이한 HEY들 및 HES들을 통한 노치 활성의 차별적 조절을 시사할 수 있다. 노치 신호전달의 JAGGED-1 및 DLL4(또는 일반적으로 JAG 및 DLL 리간드) 조절 기전은 완전히 알려져 있지 않았지만, 이들 발현 프로파일링 데이터는 리간드-특이적 노치 신호전달에서 어떤 하류 표적이 중요한지에 대한 실마리를 제공할 수도 있었다. 노치 경로는 VEGF 신호전달을 조절하기 위하여 잘 확립되어 있었다. 이와 같이 해서, 노치1 디코이가 VEGF 수용체의 발현에 대한 어떠한 효과를 지니는지의 여부를 더욱 탐구하였다. 모든 노치1 디코이 변이체는, N1IC와 반대로 HUVEC 내에서 VEGFR-2 발현을 증가시켰다. 이 지견은, 노치1 디코이에 의한 노치 활성의 저해가 HUVEC 증식 및 이주를 증가시키고, 이것은 VEGFR-2 발현 및 활성의 증가를 유발할 가능성이 있는 것을 뒷받침하였다. 또한, 노치의 저해는, VEGFR-3 발현을 유의하게 저감시키는 것 같았다. 노치1 디코이 1-13 및 1-24는 VEGFR-1 발현을 감소시켰지만; 노치1 디코이 10-24는, N1IC를 발현하는 HUVEC에서의 발현과 유사하게 그의 발현을 증가시켰다. 이 결과는 노치1 디코이 10-24가 상당한 노치 저해 활성을 보였기 때문에 예상되지 못했다. VEGF 수용체의 유전자 발현 프로파일링은 유세포분석에 의해 검증되었다. VEGFR-2의 세포 표면 발현은 디코이를 발현시키는 HUVEC에서 증가되었고, VEGFR-3은 도 12의 막대 그래프에 도시된 바와 같이 저감되었다. 그러나, VEGFR-1 표면 발현은 qRT-PCR 데이터가 시사하는 바와 같이 극적으로 이동되지 않았다. VEGFR-1은 다수의 아이소형태, 즉, 막관통 수용체 및 가용성 단백질로 존재하는 것으로 알려져 있다. 이들 아이소형태는 상이한 mRNA 스플라이스 변이체로부터 유도된다. qRT-PCR 및 유세포분석으로부터의 데이터는, 증가된 VEGFR-1 발현이 표현 수용체가 아니라 가용성 아이소형태 전사물에 기인할 수 있었던 것을 시사하였다. 이어서, 발현 분석은, 가용성 아이소형태의 스플라이스 변이체에 특이적인 PCR 프라이머들을 이용해서 반복되었다. 도 13에 도시된 바와 같이, 가용성 VEGFR-1 전사물은 노치1 디코이 10-24에 의해 14-배 증가되었지만 노치1 디코이 1-13 및 1-24에 의해 유의하게 영향받지 못했다. 이 지견은, JAGGED-1 저해가 전장 수용체가 아니라 가용성 VEGFR-1의 상향조절을 초래하였고, 또한 DLL4 저해가 전장 VEGFR-1을 저감시켜 가용성 VEGFR-1에 하등의 효과가 없었던 것을 의미하였다.
발현된 노치/노치 리간드 를 규정하기 위한 암 세포주의 유전자 발현 프로파일링
종양 혈관신생에 대한 노치1 디코이의 효과를 탐구하기 위하여, 본 발명자들은 4가지 상이한 세포주, 즉, 마우스 유방 종양 세포(Mm5MT), 인간 췌장암 세포(KP1), 마우스 루이스 폐 암종세포(LLC) 및 마우스 흑색종 세포(B16-F10)를 이용하였다. Mm5MT 및 KP1 세포주는 피하 이식에 의해 전이되지 않았지만, LLC 및 B16-F10은 폐 및 간으로 전이되었다. 따라서, 이들 종양 모델은 본 발명자들로 하여금 종양 성장 및 종양 혈관신생에 대한 디코이 효과뿐만 아니라 종양 세포 침습 및 전이에를 연구할 수 있게 하였다. 그 결과는 도 14에 도시되어 있다. Mm5MT 및 LLC는 높은 수준의 노치1, 노치2 및 Dll1, 그리고 낮은 수준의 노치3, 노치4 및 JAGGED-1을 마찬가지로 발현하였다. KP1 세포는 노치1, 노치2, 노치3, JAGGED-1 및 DLL4를 발현하였다. 그리고, B16-F10 세포는 노치2, 노치3, 노치4, 및 단지 1개의 리간드 JAGGED-1을 발현하였다.
노치1 디코이는 종양 세포 증식 및 세포자멸사에 대한 어떠한 효과도 지니지 않았다.
마우스에서의 종양 실험을 위하여 이들 종양 세포를 이용하기 전에, 본 발명자들은, 본 발명의 노치1 디코이가 배양 시 종양 세포 성장에 대해 어떠한 효과를 지니는지를 테스트하였다. 우선, 모든 Mm5MT 및 KP1 종양 세포는 상이한 노치1 디코이 변이체 1-13, 10-24 및 1-24로 렌티바이러스 형질도입되었고, 증식 및 세포자멸사 검정을 수행하였다. 세포 증식은 4일 기간에 걸쳐서 관찰되었고, 실험의 말기에 세포의 개수에 유의한 차이는 없었다(도 15). 세포자멸사를 위하여, 배양된 세포를 재현탁시키고, FITC-컨쥬게이트된 아넥신 V 항체로 인큐베이팅하고, 유세포분석에 의해 분석하였다. 아넥신 V 양성 세포의 수의 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
노치 디코이는 아데노바이러스 벡터를 통해 발현될 때 혈액 순환으로 분비되고 종양에서 검출되었다
디코이의 전신 전달을 모방하기 위하여, 아데노바이러스 전달 접근법이 이용되었다. 노치1 디코이 또는 대조군으로서의 Fc를 발현하는 아데노바이러스를 성체 마우스에 정맥내 주입하였다. 주입된 아데노바이러스는 간세포를 감염시켜, 웨스턴 블롯에 의해 검출될 수 있는 암호화된 노치1 디코이의 높은 혈청 수준을 생산하였다(도 16A 및 도 16B 참조). 종양을 수확한 후, 종양 절편 내 디코이 수준은 또한 면역형광에 의해 평가되었으며, 이는 모든 디코이 변이체가 종양에 도달된 것을 나타내었다.
모든 노치1 디코이 1-13, 10-24 및 1-24는 종양 성장을 유의하게 저감시켰고, 종양 혈관신생에 대한 차별적 효과를 보였다
노치1 디코이 1-24 및 1-36은 유사한 방식으로 종양 성장 및 종양 혈관신생을 저해하였으므로, 리간드-특이적 디코이와 함께 1-24 변이체만을 이용한 후속의 종양 실험을 수행하였다. DLL4 봉쇄는 비기능적 종양 혈관구조를 증가시킴으로써 종양 성장을 저감시키는 것으로 광범위하게 밝혀졌다(Noguera-Troise et al.; Ridgway et al.; Hoey et al.). 따라서, Dll4-특이적 디코이 1-13은 동일한 방식으로 거동하는 것으로 예상되었다. Mm5MT-FGF4 및 KP1-VEGF 종양 세포는 우선 종양 성장이 루시페라제 활성 또는 발광 신호에 대해서 모니터링될 수 있으므로 루시페라제를 발현하도록 우선 렌티바이러스 형질도입하였다. 종양 실험은 2가지 방식으로, 즉, 첫째, 렌티바이러스 형질도입에 의해 종양 세포 내에 직접 상이한 노치1 디코이 또는 Fc를 도입하는 것에 의해; 둘째, 아데노바이러스를 이용하는 것에 의해 수행되었다. 또한, 조직 내 저산소증에 대한 마커인 하이폭시프로브(Hypoxyprobe)(상표명) 및 FITC-컨쥬게이트된 렉틴은 종양 저산소증 및 혈관 관류를 분석하기 위하여 종양 수확 전에 마우스들에게 주입되었다. 상이한 디코이의 존재는 종양 성장의 유의한 감소를 유발하였다. 1-13, 10-24 및 1-36 Mm5MT 종양은 대조군보다 69%, 52% 및 39%만큼 중량이 더 작았으며(도 17A 내지 도 17C), KP1 종양은 각각 40%, 49% 및 57%만큼 더 작았다(도 18A 내지 도 18C). 디코이의 효과는 종양이 신속하게 성장된 후(이것은 통상 이식 후 약 1주째에 취해짐)에 볼 수 있었다. 디코이군으로부터의 종양 성장은, KP1 종양에서 볼 수 있는 바와 같이, 지연되거나 심지어 역전되는 것으로 나타났다. 종양 데이터는 간 세포에서 루시페라제 활성을 나타내는 발광 신호로부터 수집되었으므로, 본 발명자들은 실험의 목적을 위한 종양 크기의 감소가 종양 세포 사망 및 괴사에 기인할 수 있다는 것을 예측하였다.
노치1 디코이 1-13은 비기능적 종양 혈관구조의 증가를 초래하였다
종양 혈관구조는 엔도뮤신 면역형광 및 렉틴 관류에 의해 분석되었다. 도 19A 및 도 19B 그리고 도 20A 및 도 20B에 도시된 바와 같이, 노치1 디코이 1-13을 지닌 종양은 Mm5MT 모델 및 KP1 모델의 양쪽 모두에서 혈관 밀도의 현저한 증가를 보였다. 1-13 종양의 혈관구조는 대조 종양보다 유의하게 더 고도로 분지화되고 더 광범위한 내피 망을 지녔다. Dll4 면역형광은 또한 엔도뮤신-양성 세포의 과잉발아의 망을 뒷받침하는 Dll4-양성 내피세포에서의 증가를 보였다. 이에 대해서, 10-24 및 1-24-처치된 마우스들로부터의 종양들은, 엔도뮤신 면역염색에 의해 혈관 함량의 감소를 명백하게 보였다. 이들 형태학적 변화는 또한 엔도뮤신 면역형광으로부터의 혈관 면적의 정량화에 의해 반영되었다. 부가적으로, 조직학적 평가는 실험군 모두에 대해서 더욱 광범위한 종양 저산소증을 보였고, 이것은 디코이 1-13군 내의 증가된 종양 혈관구조가 적절하게 기능할 수 없다는 것을 시사하였다. 혈관 관류의 분포는 혈관내 렉틴에 의해 비교되었고, 이것은 렉틴-양성 면적 및 내피 엔도뮤신 면역형광을 위하여 정량화되었다. 도 21A 및 도 21B에 도시된 바와 같이, 모든 디코이-처치된 군으로부터의 혈관구조는 각각 72%, 90% 및 84%만큼 감소된 열등한 혈관 관류를 보였다. 일부 커다란 종양 혈관은 통상 관류되었지만, 대부분의 작은 분지 혈관은 형광 렉틴을 함유하지 않았다. 따라서, 종양 저산소증 및 렉틴 관류 데이터는 노치1 디코이 1-13이 노치/Dll4 신호전달 경로를 저해하여 증가된 비기능적 혈관 망을 초래한 것을 시사하였다.
종양 혈관 팽창 및 파괴된 형태는 노치1 디코이 10-24의 명백한 활성을 나타내었다
1-13 종양에서의 증가된 혈관 망과 달리, 10-24 종양에서의 종양 혈관구조는 내피세포 함량 및 파괴된 혈관 구조의 유의한 감소를 보였다. 대부분의 종양 혈관은 크게 보였고 팽창되었다. 노치1 디코이 10-24는 시험관내에서 JAGGED-1-특이적 저해제로서 작용하는 것으로 보였고, 따라서 종양 혈관구조의 이들 형태학적 변화는 JAGGED-1 저해에 기인될 수 있는 것으로 예측되었다. 노치3은 동맥 동일성 및 혈관 평활근 세포 성숙을 위한 탁월한 노치 수용체이고, 그의 발현 및 활성은 내피-발현된 JAGGED-1을 필요로 한다(Domenga et al.; Liu, Kennard, and Lilly). 따라서, JAGGED-1-매개 노치 신호전달의 저해는, 파괴된 벽 세포 커버리지 및 비정상 종양 혈관 성숙을 초래할 수 있다.
노치 디코이 10-24 및 1-24에 의한 JAGGED-1 봉쇄는 비조절된 내피-주위세포 상호작용을 유발하였다
종양 내 내피세포 함량은 디코이-처치된 군에서 유의하게 영향받기 때문에, 혈관주위 성분, 특히 주위세포 및 대식세포가 또한 변화되었는지의 여부를 더 탐색하였다. 도 22는 Mm5MT 및 KP1 종양 절편에 대한 NG2 및 엔도뮤신 면역형광을 도시한다. 1-13군으로부터의 절편에서 NG2-양성 주위세포 함량의 유의한 증가가 있었다. 주위세포들은 종양 혈관 둘레에서 발견되었고, 그들의 종양 내피와의 상호작용은 종양 절편과 유사하게 정상으로 보였다. NG2-양성 주위세포는 엔도뮤신-양성 혈관이 없는 유리 성분으로서 거의 보이지 않았다. 그러나, 10-24 및 1-24 종양 절편에 대한 NG2 면역형광은 종양 혈관과 관련되지 않은 주위 세포의 수에 유의한 증가를 보였다. NG2 및 엔도뮤신 신호는 감소되어 물리적으로 파괴된 것처럼 보였다. 개별적인 주위세포는 종양 혈관으로부터 괴상하게 탈착되었는 바, 이것은 정상 혈관 조직의 소실을 의미한다. 이들 결과는, JAGGED-1-매개 노치 활성화가 내피-주위세포 상호작용 및 기능의 조절과 유지를 위해 요구되었고, 이들 상호작용의 탈조절이 혈관 불안정성 및 결함성 혈관 관류를 초래한 것을 시사하였다.
노치1 디코이는 폐 및 간에서 LLC 종양 전이에 영향을 미치지 않았지만 B16-F10 미소전이의 형성을 지연시켰다
피하 LLC 및 B16-F10 종양은 마우스의 폐 및 간으로 전이된다. 따라서, 본 발명자들은, 루시페라제를 발현하는 종양 라인을 이용해서, 종양 침습 및 전이에서의 디코이 활성을 평가하기 위하여 이들 2가지 추가의 종양 모델을 활용하였다. 도 23 및 도 24는 모든 노치1 디코이가 LLC 및 B16-F10 종양의 양쪽 모두의 성장을 중량으로 40%, 37%, 32% 및 58%, 78%, 71%(LLC 및 B16-F10; 1-13, 10-24 및 1-24 각각)만큼 유의하게 저해시키는 것을 도시하고 있다. 종양-보유 마우스들로부터의 폐 및 간을 수확하고 분석하였다(표 1 및 표 2). 폐 및 간으로부터의 발광 신호의 분석은 전이 초점을 확실하게 검출하였다(도 25 및 도 26). 총 전이 부담은 전체 기관의 총 광자 방사량으로부터 정량화된 반면 전이 초점의 개수와 크기는 또한 개별 신호로부터 평가되었다. LLC에 대해서, 총 전이 부담은 디코이군들 간에 통계학적으로 차이가 없었고, 또한 미소전이의 개수도 없었다. 이 시점에서 간 전이도 없었다. 흥미롭게도, B16-F10 종양 데이터는 대조군으로부터의 마우스들의 일부가 폐 및 간 전이를 지닌 한편, 디코이군들이 전이를 지니지 않는 것을 나타내었다. 종양 전이 실험은 종양 성장의 길이를 연장시키기 위하여 상이한 실험 설계를 필요로 할 수 있지만, 이들 데이터는 노치1 디코이가 종양 전이를 지연시킬 수도 있는 것을 시시한다.
노치1 디코이는 경미한 배상 세포 과다형성증을 유도하였다
범-노치 저해제의 치료적 응용에 대한 장애는 배상 세포 과다형성증에 의한 소화관 독성이었다. 이러한 독성은 이하의 GSI 치료에서 알 수 있는 바와 같이 노치1 및 노치2 수용체들의 양쪽 모두의 저해를 필요로 하는 것이 입증되었다(Wu et al.). 도 27에서, 노치1 디코이가 누드 마우스에서 소화관 독성을 약간 유도한 것으로 판명되었다. 그러나, 이 효과는 GSI 치료에 대해서 대폭적으로 경미한 것이었다. 장 음와(intestinal crypt)의 구조는 변하지 않은 채였고, 디코이 처치 받은 마우스의 중량에 유의한 변화가 없었다. 따라서, 개별적인 노치1 디코이는 마우스에서 노치 신호전달의 차단에 효과적이고 배상 세포 과다형성증을 유의하게 저감시키는 것으로 입증되었다.
논의
생체내 연구의 주된 지견은 다음과 같다: (1) 노치1 디코이가 종양 세포 증식 및 세포자멸사에 영향을 미치지 않는다. (2) 노치1 디코이는 종양 혈관신생 및 혈관주위 성분을 파괴시킴으로써 종양 성장을 유의하게 저해시킨다. (3) 종양 세포 침습 및 전이는 노치1 디코이 처치에 의해 지연된 것으로 보인다. (4) GSI와 달리, 모든 노치1 디코이는 마우스에서 경미한 소화관 독성을 유발시킨다. 이 연구는, 리간드-특이적(1-13 및 10-24) 혹은 범-노치(1-24) 저해제로서의 노치1 디코이 변이체가 종양 혈관신생에 차별적인 효과를 지니지만 모두 종양 성장과 종양 전이를 차단하는 것을 나타내는 첫번째 증거이다.
노치1 디코이 1-36과 작은 디코이 변이체 간의 차이
이전의 지견은 노치1 디코이 1-36이 리간드 JAGGED-1, Dll1 및 Dll4에 의해 유도된 노치1 신호전달을 저해한 것으로 나타내었다(Funahashi et al.). Mm5MT 및 인간 신경모세포종 종양(NGP) 연구는 노치1 디코이 1-36이 종양 혈관 및 생존능을 파괴시키는 것을 입증하였다. 이들 혈관신생 효과는 종양에서의 Dll4 봉쇄, 특히 내피 과잉발아의 결여에 대해서 기존에 보고된 것들과 구별된다. 따라서, 노치1 디코이 1-36 활성이 독특하고, 또한 Dll4 봉쇄에서 관찰된 것들과는 반대로 다수의 노치-리간드 상호작용의 저해를 반영할 가능성이 있는 것은 명백하다. 이들 데이터는 또한 혈관 망이 상이한 혈관신생 과정에서 혹은 상이한 세포 유형에서 명백한 역할을 할 수 있는 상이한 노치 수용체 및 리간드에 의해 조절되는 것을 시사한다.
원래의 노치1 디코이의 작제물에 기초하여, 노치1의 세포외 도메인 내 EGF-유사 반복체는 리간드에 결합함으로써 노치 활성화를 저해하는데 충분한 것으로 입증되었다. EGF-유사 반복체 11 및 12는 델타(Delta)와의 상호작용을 매개하여 보다 작은 정도의 톱니형으로 되는 것을 나타내었다(Rebay et al.). 노치1 디코이 작제물은 Dll4-특이적 혹은 JAGGED-1-특이적이 되도록 변성되었다. 노치/Dll4 신호전달의 역할은 발달 및 종양 혈관신생의 양쪽 모두에서 잘 확립되어 있으므로, Dll4 봉쇄는 노치1 디코이 변이체의 효과를 평가하는데 본 발명자들에게 대조군으로서 효과적으로 도움을 주었다. 또한, 상이한 노치 리간드는 상이한 유형의 종양에서 상향조절된 것으로 나타났다. 예를 들어, JAGGED-1 및 Dll1은 Mm5MT 세포에서 FGF4에 의해 유도되는 반면 JAGGED-1만이 B16-F10 마우스 흑색종 세포에서 발현되었다. 이들 종양의 내피에서의 노치 활성은, 따라서, 상이한 세트의 노치 리간드에 의해 유도될 가능성이 있다. 리간드-특이적 노치1 디코이는 상이한 유형의 종양에서 상이한 효과를 보일 수 있는 것으로 상정가능하다. 궁극적으로, 리간드-특이적 디코이는, 본 발명자들에게 암 치료를 위한 치료제를 보다 잘 설계하기 위하여 종양 내 혈관 신생 과정에서 노치 리간드의 상이한 역할을 이해시킬 수 있다.
노치1 디코이의 생물학적 이용가능성
보다 작은 디코이 변이체들인 1-13, 10-24 및 1-24는 1-36보다 높은 수준에서 생산되고 분비되는 것으로 밝혀졌다. 종양 절편에 대한 면역조직화학은 또한 노치1 디코이 1-36이 종양 세포 내로 고도로 침투하는 보다 작은 디코이와는 반대로 종양 혈관구조에 재한을 가한 것을 시사하였다. 종양 혈관신생을 저해함에 있어서 디코이들의 차별적인 효과는 그들의 생물학적 이용가능성에 부분적으로 기인될 수 있다. 종양 혈관 퇴행 및 과다생성은 종종 불량한 관류에 의한 비기능적 혈관을 동반하므로, 보다 작은 디코이들은, 종양 혈관구조가 상충된 경우에도 그들이 종양을 가로질러 더욱 양호하게 또한 용이하게 분산될 수 있다는 점에서 보다 큰 변이체에 비해서 몇몇 이점을 지닐 수 있다.
노치1 디코이의 항-혈관신생 및 항-종양 활성
JAGGED-1-특이적 디코이 및 Dll4-특이적 디코이의 양쪽 모두가 본 발명자들의 종양 모델 모두에 있어서 종양 성장을 유사하게 저감시키고 종양 혈관구조를 파괴시켰다. 이들 데이터는, 노치 신호전달의 교란이 종양 내피, 아마도 종양 세포 자체에 대한 유의한 효과를 도입할 수 있는 것을 시사한다. 그러나, 이들 효과는 상이한 기전에 기인할 가능성이 있다. Dll4/노치 신호전달을 차단하는 것이 비기능적 혈관신생의 증가 및 열등한 혈관 관류를 초래하는 것은 잘 확립되어 있다. 노치1 디코이 1-13은 Dll4 봉쇄에 대해 유사한 활성을 지니고 유사한 효과를 부여한다. 그러나, JAGGED-1 저해는 종양 혈관신생을 저감시켰다. 노치는 내피-주위세포 상호작용을 촉진시키는 광범위한 신호전달 분자를 조절하는 것이 밝혀져 있었다(Armulik, Abramsson, and Betsholtz). 따라서, 하나의 가능한 기전은, 디코이 10-24 및 1-24를 통한 JAGGED-1 봉쇄가 혈관의 주위세포 커버리지를 파괴하고, 따라서 종양 혈관신생을 억제한다는 것이다.
노치1 디코이의 항-전이 활성
두 전이 모델은 종양 세포 침습 및 전이에서 노치1 디코이의 역할을 조사하는데 활용되었다. 이 연구의 중요한 지견은 노치1 디코이 1-13, 10-24 및 1-24가 모두 LLC가 아니라 B16-F10 모델에서 폐 전이를 지연시키는 것을 나타낸다는 점이다. 이들 종양은 누드 마우스들에서 상당히 빠르게 성장하므로, 실험은 단지 정상 크기의 종양만 아니라 오히려 초기 전이 과정의 분석을 가능하게 하는 12일 후에 종결되었다. 이들 종양은 종양 세포의 피하 이식으로부터 유도되었으며, 이에 따라서 폐 및 간 전이는 일차적 부위로부터의 종양 세포 침습에서 비롯될 수 있다. 따라서, 전이에 대한 디코이의 효과는 종양 세포 혈관내 침입, 순환계 내의 생존 및 이송, 전이 니치(niche)의 촉진 그리고 귀소성 및 콜로니화에 초점을 맞출 수 있다. 몇몇 증거는, 주위세포 커버리지의 유전자 파괴가 Rip1/Tag2 췌장 종양 모델에서 전이 증가를 유발한 것을 나타내었다(Xian et al.). 디코이는 종양 혈관 무결성을 저감시키고 주위세포 커버리지를 감소시켰으므로, 종양 세포 보급(dissemination) 및 전이는 일차적 종양을 넘어 저해되었을 가능성이 있다.
제1시리즈의 실험의 인용문헌들
제2시리즈의 실험
서론:
노치는 세포 표면 상에서 발현된 리간드와 상호작용하는 막관통 수용체이다. 포유동물에서, 4가지 노치 유전자(1-4), 그리고 JAGGED(JAGGED1 및 JAGGED2) 또는 델타-유사(1, 3 및 4)로서 지칭되는 5개의 리간드. 노치1을 통해 작용하는 델타-유사 4(Dll4)는 생리학적 및 병리적 망막 혈관신생 동안 혈관신생 발아 규제에서 기능하도록 확립되어 있었다(Thurston, G and Kitajewski J, 2008). 이에 대해서, JAGGED-1은 혈관신생 촉진 인자로서 연루되어 왔지만, 이 능력에서의 JAGGED-1에 대한 작용 기전은 아직 잘 알려져 있지 않다(Benedito R, et al. 2009).
연령 관련 황반변성(AMD)은 실명의 공통 원인이고, 나이 든 개체의 건강에 상당히 부정적인 영향을 지닌다. AMD의 습성(삼출성) 형태에 있어서, 혈관은 망막 뒤의 맥락막으로부터 성장한다. 이들 비정상 혈관은 누출성이며, 망막을 탈착시킬 수 있다. 습성 AMD의 우수한 치료는 혈관의 비정상 성장을 저감시키는 항-혈관신생제를 통해서 이루어졌다. VEGF 저해제는 이러한 치료에 현재 이용되고 있다. 이들 제제는 습성 AMD 치료의 효과적인 수단이지만, 기타의 항-혈관신생제가 동등하게 효과적일 수 있거나, 항-VEGF제와 조합된 경우 유용할 수 있거나, 또는 VEGF-봉쇄가 시각의 장기 회복을 초래하지 않을 때 효과적일 수도 있는 것이 가능하다. 여기서, 혈관 성장 및 분화에서 임상적 신호전달 경로인 노치를 표적화하는 항-혈관신생제가 연구되어 있다(Dufraine, J. et al. 2008). 구체적으로, 노치 경로의 단백질-기반, 수용체 길항제인 노치1 디코이가 개발되었다(Funahashi Y, 2008). JAGGED-1/노치1 경로를 표적화는 노치1 디코이가 개발되었고, 이들은 망막 혈관신생 및 종양 혈관신생의 마우스 모델에서 항-혈관신생성인 것으로 입증되었다. 여기서 병리적 혈관신생의 마우스 모델을 이용하는 망막 혈관신생에서의 JAGGED-1-노치1의 치료적 저해의 효과가 결정된다.
예비 연구:
도 1에 개략화된 노치11-36 디코이는, Dll4 및 JAGGED-1을 포함하는 수개의 노치 리간드에 결합하여 이들을 불활성화시킨다(Funahashi Y, et al. 2008). 저해성 항체들에 의한 Dll4 단독의 저해의 저해는 비기능적 혈관신생을 촉진시켜, 결과적으로 과잉 발아되지만 혈관을 불량하게 관류시키는 것으로 보고되어 있었다(Yan, M. et al. Nature 463 및 Ridgway J, et al. Nature 2006). 이에 대해서, 노치11-36 디코이는 증가된 발아의 증거가 없이 혈관신생을 차단한다(Funahashi Y, et al. 2008). 이와 같이 해서, 노치11-36 디코이는 Dll4 봉쇄로부터 명백한 기전을 통해서 작용하여, 정상 조직 내 신조직 형성을 초래하는 혈관에 대한 효과를 유발하지 않는다(Yan, M. et al., Clin. Cancer Res. 207 및 Yan, M. et al., Nature 2010). 원래의 노치11-36 디코이로부터 유도된 리간드-특이적 노치1 디코이 변이체가 생성되었다. 시험관내 노치 신호전달 검정을 이용해서, 노치11-24 및 노치11-36 디코이는 Dll4- 및 JAGGED-1-매개 노치 신호전달의 양쪽 모두를 저해한다. 노치11-13 디코이는 Dll4-매개 노치 신호전달을 저해하였지만 JAGGED-1에 대해서는 그러하지 않았다. 노치11-13 디코이는 Dll4에 특이적이고 노치11-24 가 Dll4 및 JAGGED-1의 양쪽 모두를 차단하므로, EGF-반복체 14-24가 JAGGED-1 특이성의 영역을 포함할 수 있다는 가설을 세울 수 있었다. 노치110-24 디코이는 JAGGED-1을 차단하지만 Dll4 매개 노치1 신호전달은 차단하지 않도록 제조되고 표시되었다. 이와 같이 해서, JAGGED-1 및 DLL4를 양쪽 모두 차단하는 노치1 디코이(노치11-24 디코이), Dll4를 차단하지만 JAGGED-1(노치11-13 디코이)을 차단하지 않는 변이체 그리고 JAGGED-1을 차단하지만 Dll4를 차단하지 않는 것(노치110-24 디코이)이 있다. 이들 변이체는 시험관내 혈관신생 검정을 이용해서 테스트되어, 노치11-13 디코이가, Dll4 저해제에서 예측되는 바와 같이, 내피세포의 과잉 발아를 유발하는 반면, 노치110-24 디코이는 시험관내 혈관신생 발아를 저감시키는 것을 입증하였다(데이터 제시 생략). 노치1 디코이 변이체는 신생아에서 노치1 디코이를 발현시킴으로써 망막 혈관신생 마우스 모델을 이용해서 테스트되었다. 새롭게 성장된 혈관구조를 가시화하는데 이용되는 홀마운트 아이소렉틴 염색은, 노치11-13 디코이의 발현이 화학적 노치 신호전달 감마-분비효소 저해제인 DAPT가 신생아에게 투여된 경우 볼 수 있는 것과 유사한 망막 혈관구조의 과잉성장을 유발하는 것을 입증하였다. 이에 대해서, 노치110-24 디코이는 신생아의 망막에서 저감된 혈관 분기화 및 성장을 유발하였다(도 2C). 병리적 망막 혈관신생의 마우스 모델에서 Dll4, JAGGED-1 또는 조합된 Dll4/JAGGED-1 봉쇄의 저해 효과는 본 명세서에 기술되어 있다.
실험 절차:
본 발명자들은 생리학적 및 병리적 망막 혈관신생에 대한 노치1 디코이의 효과를 결정한다. 노치1 수용체 길항제를 통한 JAGGED-1 또는 범-노치 리간드 저해는 그들의 항-혈관신생 효과를 통한 저산소증 유발 망막 혈관신생을 차단할 수 있다.
JAGGED-1/노치1의 특이적 저해는, 습성 AMD의 치료에 적용된 항-혈관신생에서 고도로 신규한 접근법이며, 비정상 혈관신생으로 인한 실명의 개선된 치료를 용이하게 하도록 탐구될 자격이 있다.
마우스들에서의 생리학적 망막 혈관신생에 대한 노치 저해의 결과를 결정
출생 시 신생아를 감염시키기 위하여 아데노바이러스 벡터를 이용해서, 모든 노치 리간드(노치11-24), Dll4(노치11-13) 또는 JAGGED-1(노치110-24)을 저해하는 노치1 디코이는 신생아 마우스에서 발현되고, 망막 혈관신생이 연구된다. 망막은 발아 혈관신생을 연구하기 위한 우수한 모델이다(Connolly, SE. et al., 1988 및 Gerhardt, H. et al. 2003). 노치1 디코이 발현 신생아로부터의 망막은 출생후 4일(P4), P8 및 P21에서 단리된다. P4에서, 망막은 발아 혈관신생이 행해지고 있다. P8에서, 1차 신경총은 망막 가장자리에 도달하였으며, P21에 망막 혈관신생이 완료되었다. 아이소렉틴에 의한 홀마운트(whole-mount) 면역조직화학(IHC)은 내피세포를 동정하는데 이용되고, CD11b 또는 F4/80은 망막 혈관신생에 활성적으로 관여하는 망막 골수 세포를 동정하는데 이용된다. 내피 정단 세포는 정단 세포 마커인, 하이 VEGFR-2 및 Dll4에 대해서 IHC에 의해 결정될 것이다. 표준 및 공초점 현미경은 혈관 밀도, 혈관 직경, 내피세포 함량, 모세관 사이 접합의 개수, 및 사상위족의 양/위치를 평가할 것이다. 시신경으로부터 성장된 광 1차 신경총의 거리가 결정될 것이다. 엔도뮤신+ 또는 VE-카드헤린+ 세포 및 포스포-히스톤-3 또는 ApoTag(등록상표) 항체들에 대한 이중 염색은 각각 내피세포 증식 혹은 세포자멸사를 가시화하기 위하여 수행된다. 망막 절편의 알부민 염색은, 혈관외 망막 알부민 염색으로서 점수 매겨진, 모세관 침투를 평가하기 위하여 수행된다.
마우스에서의 저산소증 구동 망막 혈관신생에 대한 노치 저해의 결과를 결정.
조산아에 있어서, 부적절한 산소 노출은 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity: ROP), 증가된 혈관 침투성으로 인한 저산소증에 의해 유발된 증식성 망막병증, 기저막의 후막화 및 혈관의 비제어된 성장으로 초래한다. 산소-유도 허혈성 망막병증(oxygen-induced ischemic retinopathy: OIR)의 마우스 모델(Smith, LE et al. 1994)은 병리적 망막 혈관신생을 차단함에 있어서 노치1 디코이 효능을 평가하는 수단으로서 이용된다. 신생아의 노치1 디코이의 발현 후, 상기에 기재된 바와 같이, OIR 모델이 유도되되, 여기서 P7 마우스는 5일 동안 75% 산소에 노출된다. 망막은 P8에서 중앙 망막 모세관 제거를 보이며, P12에 대규모로 진행되었다. P12에서 실내 공기로 복귀시킴으로써 내부 망막을 저산소성으로 되게 하고, VEGF는 상향 조절되며, 비제어된 망막 신생혈관은 P12 내지 P17에 일어난다. OIR 모델은 대식세포가 활성 신생 혈관 동안(P17) 골수로부터 모집되고(Kataoka, K. et al. 2011) 혈관구조의 정상화를 촉진시키는 것(Ritter, MR. et al. 2006)을 나타내기 위하여 이용되었으며, 또한 대식세포 함량에 대해서 평가된다. OIR 연구를 위하여, 실험 마우스는 P8, P12 및 P17에 망막의 홀마운트 및 절편 IHC에 의해 평가될 것이다. P8 및 P12 망막은 아이소렉틴 및 CD11b 혹은 F4/80에 대한 이중 염색에 의한 대식세포 밀도 및 중앙 망막 혈관제거의 정도에 대해서 평가된다. P17 망막은 비조절된 신생혈관의 정도 및 대식세포 밀도에 대해서 평가된다.
제2시리즈의 실험에 대한 참고문헌들
제3시리즈의 실험
서론:
종양 혈관신생은 각종 신호전달 경로에 의해 조절되며, 그들 중 일부는 항-혈관신생 요법의 검증된 표적이다. 첫번째로 승인된 항-혈관신생 약물인 베바시주맙(Avastin)은, 여러 유형의 암에 이용되고 다소 성공적인 것으로 입증되었다. 그러나, VEGF 경로를 표적화하는 항-혈관신생제는 오래가는 종양 반응을 나타나지 못하여, 결국에는 약물 저항을 유도하거나 종양 전이에 영향을 미친다(Bergers and Hanahan, 2008; Ebos et al., 2009; 
. 종양 혈관구조의 파괴는 종양 관류를 방지하여 저산소증을 초래한다. 이어서, 이것은, VEGF 저해에도 불구하고, 종양 혈관신생 및 종양 성장을 촉진시키는 광범위한 인자 및 화학주성인자를 유도할 수 있다. 노치 신호전달 경로는 항-혈관신생 요법에 대한 표적을 나타내고, 수개의 노치 저해제가 개발되어 있다. 노치 신호 활성화를 필요로 하는 감마-분비효소 활성을 차단하거나 델타-유사 4(DLL4)를 차단하는 제제는, 종양 혈관신생을 파괴시킨다(Noguera-Troise et al., 2006; Ridgway et al., 2006; 
). 분자 및 유전자 연구는, 세포 맥락에 따라서, 노치 신호전달이 세포 운명, 세포 증식, 분화 및 세포자멸사를 조절하는 것을 밝혀냈다. 내피에서, 노치 신호전달은 증식, 이주 및 발아를 조절한다(
).
노치 신호전달은 세포-세포 접촉을 필요로 하여, 노치 단백질 및 그들의 리간드가 이웃하는 세포 상에서 상호작용하는 것을 허용한다. 고도로 보존된 노치 유전자 패밀리는 막관통 수용체인 노치1, 노치2, 노치3 및 노치4를 암호화한다. 노치에 대한 리간드는 2가지 부류의 막관통 단백질, 즉, Jagged 리간드(Jag), JAGGED-1 및 Jag2; 및 델타-유사 리간드(Dll), Dll1, Dll3 및 Dll4이다. 리간드 활성화 시, 세포내 노치 펩타이드는 감마-분비효소-의존적 단백질가수분해 분할에 의해 해리되어, 활성자에 대한 CSL 전사 억제자를 전환시키는 핵으로 이동한다(Kopan and Ilagan, 2009). 노치1 리간드 결합 도메인은 36개의 EGF-유사 반복체를 포함한다. 노치 리간드는 보존적 퇴행 EGF-유사 반복체를 공유하되, DSL 도메인은 노치 결합에 대한 특이성을 부여하고(Henderson et al., 1997; Shimizu et al., 1999; Glittenberg et al., 2006), 이어서 EGF-유사 반복체 영역은 변화하며; JAGGED는 16개의 EGF-유사 반복체를 지니고, Dll는 8개 이하를 포함한다. 노치 EGF-유사 반복체 11 및 12, 그리고 DSL 도메인은 Dll1 혹은 JAGGED-1과의 노치 상호작용을 위해 필요하다(Hambleton et al., 2004; Cordle et al., 2008). EGF-유사 반복체 24-29, 또는 아브럽텍스(Abruptex) 영역은, 리간드-결합 부위에 대해서 Dll 리간드와 경쟁함으로써 노치 활성화에 대항한다(Pei and Baker, 2008). Dll 대 Jag 리간드와 상호작용하는 명백한 노치 EGF-유사 반복체가 있는지의 여부는 알려져 있지 않다. 지식으로서의 이러한 갭은 노치와의 리간드-특이적 상호작용 및 신호전달 성과의 본 발명자들의 이해를 제한한다.
노치 수용체 및 리간드는 수개의 암에서 상향조절되는 것으로 밝혀져 있다. 종양 세포에서의 노치 신호전달의 역할은 종양 유형에 따라서 종양 촉진 및 억제 활성의 양쪽 모두를 포함한다(Takebe et al., 2010; Ranganathan et al., 2011). 내피 노치 기능의 저해는 종양 혈관신생을 파괴한다. DLL4 봉쇄는 종양 혈관신생을 조절부진시킴으로써 종양 성장을 저해하며, 이는 비기능적 혈관구조를 초래하는 증가된 내피세포 증식 및 정단 세포 수를 특징으로 한다(Noguera-Troise et al., 2006; Ridgway et al., 2006).
노치 및 VEGF 신호전달 경로는 복잡하게 연결되어 있다. VEGF는 노치 수용체 및 Dll4의 발현을 유도하고(Liu et al., 2003; Funahashi et al., 2011), 노치 활성화는 VEGFR-2의 발현을 저감시키지만 VEGFR-1/sFlt-1의 발현을 증가시킨다(Taylor et al., 2002; Shawber et al., 2007). 내피세포에서, VEGFR-3은 노치에 의해 유도되거나(Shawber et al., 2007; Geudens et al., 2010) 또는 노치 신호전달에 의해 저감될 수 있다(Tammela et al., 2011). 망막 혈관신생에서, Dll4 및 JAGGED-1은, 기능 실험의 내소 손실이 명백한 표현형을 가져옴에 따라서, 고유한 활성을 지니는 것이 입증되었다(High et al., 2008; Benedito et al., 2009).
본 발명자들은 인간 IgG Fc(노치1 디코이)와 융합된 상이한 EGF-유사 반복체를 암호화하는 가용성의 세포외 도메인 노치1 작제물을 작성하였다. 노치1 디코이는 노치 저해제로서 기능한다. 모든 36개의 EGF-유사 반복체를 지니는 인간 노치1 디코이는 JAGGED-1, Dll1 및 Dll4를 저해하는 래트 노치1 디코이와 마찬가지로 기능하였다(Funahashi et al., 2008). 본 발명자들은 상이한 노치1 EGF-유사 반복체를 혼입하고 있는 노치1 디코이가 선택적 노치 리간드를 길항작용시키는지를 알아보았다. 노치1 디코이 변이체는, 인간 노치1 내의 리간드-특이적 상호작용 도메인의 첫번째 모형을 제공하는 조건으로, DLL4 혹은 JAGGED-1을 선택적으로 저해하는 것으로 확인되었다. 노치1 디코이 변이체는 시험관내, 망막 및 종양 혈관신생에 대한 효과에 대해서 평가되었다. DLL4를 특이적으로 간섭하는 노치1 디코이 변이체는, 과잉발아 표현형을 생성하고, 기능장애적 종양 혈관신생을 촉진시키며, 종양 성장을 저해하였다. JAGGED-1을 차단하는 노치1 디코이 변이체는 노치1 신호전달을 저감시키고, 망막 및 종양에서의 혈관신생 성장을 차단하며, 종양 성장을 저감시켰다. JAGGED-1 봉쇄는, JAGGED-1 봉쇄가 종양 성장을 파괴하는 기전을 조건으로 하여, 항-혈관신생 가용성 VEGFR-1(sVEGFR-1/sFlt-1) 수준을 특이적으로 증가시키고 주위세포 커버리지를 파괴시켰다.
재료 및 방법
1차 세포 및 암 세포주
세포 배양은 5% CO2 및 95% 가습 공기 중 37℃에서 유지되었다. HUVEC는 EGM-2 배지에서 성장되었다(론자 그룹, 메릴랜드주의 워커스빌시에 소재). Mm5MT, LLC 및 B16-F10은 ATCC(American Type Culture Collection, 버지니아주의 머내서스시에 소재)로부터 입수되었다. KP1은 헬쓰 사이언스 리서치 리조스 뱅크(Health Science Research Resource Bank)(일본 오사카에 소재)로부터 입수하였다. 암 세포주는 10% 소 태아 혈청(FBS) 및 펜-스트렙(Pen-Strep)과 함께 1X 하이 글루코스(High Glucose) DMEM(인비트로젠사, 캘리포니아주의 칼스배드시에 소재)에서 유지되었다.
노치 리포터 검정
HELA 세포를, 대조군으로서의 pCRIII-JAGGED-1-FLAG 혹은 pCRIII-DLL4-FLAG 혹은 pCRIII-GFP-FLAG, 또는 이펙턴 트랜스펙션 시약(Effectene Transfection Reagent)(퀴아젠사(Qiagen), 매릴랜드주의 제르만타운시에 소재)을 이용해서 pBOS-노치1, pGL3-11CSL-Luc 및 레닐라(Renilla)로 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후에, 수용체 및 리간드 세포를 24-웰 플레이트에서 공동-배양시켰다. 세포를 수확하고, 듀얼-루시페라제 리포터 검정 시스템(프로메가사(Promega Corporation), 위스콘신주의 매디슨시에 소재)을 이용해서 공동-배양 후 24시간에 루시페라제 활성을 측정하였다. 검정은 세 벌로 수행되었다.
공동-면역침강
노치1 디코이 및 전장 DLL4-FLAG 또는 JAGGED-1-FLAG를 인산칼슘 형질감염에 의해 293T 세포 내로 공동-형질감염시켰다. DSG(써모 사이언티픽사(Thermo Scientific), 매사추세츠주의 월섬시에 소재)는, 20 n㏖/㎖의 최종 농도로 형질감염 후 24시간 배양액에 첨가하고, 30분 동안 인큐베이팅 후, 15분 동안 10mM Tris로 반응중지시켰다. 용해물을 단백질 A/G 아가로스(산타 크루즈 바이오테크놀로지사(Santa Cruz Biotechnology, Inc.), 캘리포니아주의 산타크루시에 소재) 20㎕로 풀 다운시켰다. 가교결합을 역전시키기 위하여, 이 면역복합체를 50 μ㏖/㎖ DTT로 처리하고 전기영동 전에 5분 동안 비등시켰다.
발아 혈관신생 검정
발아 검정(Nakatsu and Hughes, 2008)은 비드당 400개의 세포로 사이토덱스(Cytodex) 3 덱스트란 비즈(GE 헬쓰케어 바이오-사이언스사(GE Healthcare Bio-Sciences Corp.), 뉴저지주의 피스카타웨이시에 소재)에 부착된 HUVEC를 이용하였다. 비즈를 2 ㎎/㎖ 피브리노겐(시그마-알드리치사, 미주리주의 세인트루이스시에 소재), 0.15 U/㎖ 아프로티닌(시그마-알드리치사, 미주리주의 세인트루이스시에 소재) 및 0.0625 U/㎖ 트롬빈(시그마-알드리치사, 미주리주의 세인트루이스시에 소재)으로 구성된 피브린 응괴(clot) 중에서 24-웰 플레이트에 웰 당 250개의 비드로 포매시켰다. 1시간 후, 피브린 겔의 상부에 1.0×105 세포/웰로 디트로이트(Detroit) 551 섬유모세포(ATCC, 버지니아주의 머내서스시에 소재)를 파종하였다. 실험은 세 벌로 수행되었다.
망막 분석
P2 새끼에 상이한 노치1 디코이 또는 Fc를 암호화하는 아데노바이러스(Ad)를 피하 주입하였다. 5.0×109 ffu/㎖에서 1X PBS 중에 즉석으로 제조하고, 각 새끼에게 50㎕의 단일 용량으로 공급하였다. P5에서 수집한 안구를 4% PFA에 고정시켰다. 망막을 절개하고, 실온에서 2시간 동안 1% BSA 및 0.5% 트리톤(Triton) X-100을 지닌 1X PBS 중에서 침투시키고 나서, PBLEC 완충액(1X PBS(pH 6.8) 중 1% 트리톤 X-100, 0.1mM MgCl2, 0.1mM CaCl2, 0.1mM MnCl2)로 3회 세척하였다. 면역형광을 위하여, 망막을 FITC-컨쥬게이트된 아이소렉틴 B4(벡터 라보라토리즈사(Vector Laboratories, Inc.) 캘리포니아주의 버링게임시에 소재)로 하룻밤 인큐베이팅시키고, PBLEC로 세척 후, 4% PFA로 후고정시키고 나서, 탑재시켰다.
정량적 실시간 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR)
RNA를 RNeasy 미니 키트(퀴아젠사, 매릴랜드주의 제르만타운시에 소재)를 이용해서 배양된 세포로부터 수집하였다. 단리된 RNA를 DNase I로 30분 동안 처리하고, RT-PCR용의 수퍼스크립트 퍼스트-스트랜드 신세시스 시스템(SuperScript First-Strand Synthesis System)(인비트로젠사, 캘리포니아주의 칼스배드시에 소재)을 이용한 역전사 PCR에 이용하였다. qRT-PCR을 위하여, 앱솔루트 블루(ABsolute Blue) QPCR SYBR 그린 믹스(써모 사이언티픽사, 매사추세츠주의 월섬시에 소재)로 반응을 행하였다.
종양 실험
4 내지 6주령의 암컷 NCr-누드 마우스들(NCI-프레더릭사(NCI-Frederick), 메릴랜드주의 프레더릭시에 소재)에게 상부 옆구리에 1.0×105 Mm5MT-FGF4 세포 또는 2.0×106 KP1-VEGF 세포 또는 5.0×105 LLC 또는 B16-F10 세포의 피하 이식을 행하였다. 2일 후, 즉석으로 암호화 노치1 디코이를 눈 뒤쪽 정맥내 주입을 통해서 투여하였다. 종양을 21일째에 수확하고 분석하였다. 종양 저산소증을 측정하기 위하여, 하이폭시프로브-1(하이폭시프로브사(Hypoxyprobe, Inc.), 매사추세츠주의 버링턴시에 소재) 60 ㎎/㎏으로 희생시키기 전 30분에 마우스들에게 복막내 주입하였다. 종양은 항-하이폭시프로브 항체로 면역염색하였다. 혈관 관류를 평가하기 위하여, 마우스들에게 100㎍의 플루오레세인 라이코퍼시콘 에스쿨렌툼 렉틴(fluorescein Lycopersicon esculentum lectin)(벡터 라보라토리즈사, 캘리포니아주의 버링게임시에 소재)을 좌심실에 심장내 주입하였다. 2분 후, 마우스들을 1% PFA로 관류시켰다. 종양은, 형광 현미경에 의해 내피세포 표면에 결합된 렉틴에 대해서 분석되었다. 소화관 독성 분석을 위하여, 십이지장을 즉석 감염된 종양-보유 마우스들로부터 수확하였다. 조직을 4% PFA 중에서 하룻밤 고정시키고, 파라핀 포매 전에 30% 수크로스 용액 중에서 탈수시켰다. 배상 세포를 분석하기 위하여 PAS 염색을 수행하였다.
면역형광 염색
7-㎛ 두께의 신선-동결 종양 조직 절편들을 3분 동안 냉 아세톤 중에서 후속 고정하고, 5분 동안 1X PBS 중에서 2회 세척하고 나서 3% BSA 및 2% 혈청을 함유하는 차단 용액 중에서 실온에서 1시간 동안 차단시켰다. 그 후, 이 차단 용액(blocking solution)에 1차 항체 용액을 첨가하고, 슬라이드들에 첨가하고 나서 4℃에서 하룻밤 인큐베이팅하였다. 슬라이드들을 5분 동안 1X PBS 중에서 2회 세척하였다. 이 절편에 형광 컨쥬게이트된 2차 항체를 첨가하고 30분 동안 인큐베이션시켰다. 슬라이드들을 1X PBS 중에서 2회 세척하고, 고정시켰다.
결과
노치1
1-13
디코이는 모세관 발아를 증가시키는 반면, 노치1
10-24
디코이는 발아 및 혈관 평활근 세포 커버리지를 저감시킨다
내피세포에 의한 혈관신생 및 루멘-포함 발아 형성에 대한 노치1 디코이의 효과를 결정하기 위하여, 본 발명자들은 HUVEC에서 노치1 디코이를 발현시키고 시험관내 발아 검정을 수행하였다. HUVEC-피복된 덱스트란 비즈를 피브린 내에 매립시키고, 발아 형성을 7일째에 평가하였다. Fc 대조군에 있어서, 내피세포 발아는 문합되어 다세포, 분기된 루멘-포함 망을 형성하였다(도 33A). 노치11-13 디코이를 발현시키는 HUVEC는 모세관 발아의 수의 76% 증가에 의해 알 수 있는 바와 같이, 증가된 정단 세포를 특징으로 하는 과잉발아 표현형을 제시하였다(도 33A 및 도 33B). 노치11-13 디코이 표현형은, 항-DLL4 항체가 내피세포 증식 및 발아를 증대시키는 것으로 밝혀진 바와 같이, DLL4/노치 신호전달의 감쇠와 일치한다(Ridgway et al., 2006). 이에 대해서, 노치110-24 및 노치11-24 디코이를 발현하는 HUVEC는 성장을 저해당한 발아 그리고 발아의 개수의 각각 40% 및 68%의 감소를 보였다(도 33B). 대조군에서 관찰된 문합은, 노치110-24 및 노치11-24 디코이를 발현하는 HUVEC에는 존재하지 않았다. 이들 결과는 JAGGED-1의 저해가 항-혈관신생적이고 그 효과는 DLL4 저해에 비해서 우세한 것을 시사한다.
테스트된 모든 노치1 디코이(노치11-13, 노치110-24, 노치11-24, 노치11-36)는, 노치1IC에 의한 노치 신호 활성화와 반대로, 단층으로 성장된 경우 HUVEC 이주 및 증식을 증가시켰다(도 34A 내지 도 34C). 콜라겐 겔들 사이에 매립된 HUVEC를 이용한 모세관-형상 망 형성 검정에 있어서, 노치11-13 디코이는 HUVEC로 하여금 분기점의 증가를 지니는 더 복잡한 혈관 망을 형성을 유발한 반면, 노치110-24는 완전한 망을 형성하는데 실패하였다(도 35A 및 도 35B). 시험관내 검정에서 3-차원(3D)의 상이한 혈관신생 반응을 유발하는 노치11-13 및 노치110-24의 능력(도 33A)은 단층 검정에서는 보이지 않았다. 이 차이에 대한 가능한 설명은, 노치 리간드 발현이 세포외 기질(ECM)에 의해 영향받는다는 것이다. 콜라겐에 비해서 HUVEC가 피브린 상에서 성장되었을 때 JAGGED-1 발현은 유의하게 증가되었고 DLL4는 감소되었다(도 36). 이와 같이 해서, HUVEC 내 노치1 디코이 변이체에 의해 유발된 리간드-특이적 반응은 ECM에 의해 영향받고, 모세관-형상 발아의 평가가 시험관 내에서 3D로 모델링된 경우 분명해진다.
본 발명자들은, 노치 신호전달이 발아 형성을 제한할 때(Lobov et al., 2007; Suchting et al., 2007) 노치1 디코이가 쥣과 망막 혈관신생에 대해 어떠한 효과를 지니는지를 알아보았다. 디코이 또는 Fc를 발현하는 아데노바이러스 벡터를 신생아에게 주입하고, 순환 시의 디코이 발현을 웨스턴 블로팅에 의해 검증하고, 순환하는 디코이의 망막 혈관신생에 대한 효과를 평가하였다. 아데노바이러스 감염은 노치1 디코이의 검출가능한 혈청 수준을 유발하였다(데이터 제시 생략). 노치11-13 디코이는, DLL4를 선택적으로 차단하는 그의 능력과 일치되게(도 33A), 내피 발아 및 발아 정단 세포의 수를 유의하게 증가시켰다(도 33B). 노치110-24 디코이는 망막 내 혈관 밀도를 저감시켰다(도 7B). 노치11-24 디코이는 망막 혈관구조 밀도를 증가시켰다(도 7B). 이와 같이 해서, 노치11-24 디코이는 쥣과 망막 혈관신생에서 Dll4 길항제 그리고 발아 동안 시험관내 JAGGED-1 길항제로서 거동하였다.
JAGGED-1은 혈관 평활근 세포의 보충을 위하여 중요한 것으로 밝혀졌다(High et al., 2008; Benedito et al., 2009). α-평활근 액틴(αSMA) 면역형광의 분석은, 내피-특이적 JAGGED-1 돌연변이 마우스에서 또한 보이는 표현형인 노치110-24 및 노치11-24 디코이-처치된 군(도 33C) 내 동맥을 따른 혈관 평활근 세포 커버리지의 감소를 드러냈다(High et al., 2008; Benedito et al., 2009). NG2 면역형광은 망막 주위세포 커버리지에 있어서 유의한 차이를 보이지 않았다(데이터 제시 생략). 시험관내 및 생체내 혈관신생 발아에 대한 효과를 평가한 바, 노치11-13 디코이는 DLL4 저해제로서 기능하였고, 노치110-24 디코이는 JAGGED-1 저해제로서 기능하였다.
노치1 1-13 , 노치1 10-24 및 노치1 1-24 디코이는 종양 성장을 유의하게 저감시키고 종양 혈관신생을 비조절한다(dysregulate)
본 발명자들은, 노치11-13, 노치110-24 및 노치11-24 디코이가 Mm5MT-FGF4(마우스 유방 종양), KP1-VEGF(인간 췌장 종양), LLC(마우스 폐 종양) 및 B16-F10(마우스 흑색종) 종양 세포주의 시험관내 콜로니 형성, 증식 및 세포자멸사에 영향을 미치는지의 여부를 평가하여, 노치1 디코이의 종양 세포에 직접 영향을 미치는 영향을 테스트하였다. 모든 노치1 디코이는 Mm5MT-FGF4 세포의 콜로니 형성을 유의하게 저해였지만, 다른 종양 세포주에서는 그러하지 않았다(도 37). 이와 같이 해서, Mm5MT-FGF4 종양에서, 노치1 디코이는, 내피 및 벽 세포 등과 같은 숙주 세포와 종양 세포 양쪽 모두를 저해하는 잠재성을 지닌다. 노치1 디코이는 단층 배양에서 성장된 종양 라인들의 어느 것에 있어서도 종양 세포 증식 혹은 세포자멸사에 영향을 미치지 않았다(도 15).
종양 내 노치1 디코이 변이체의 작용을 평가하기 위하여, 본 발명자들은 4가지 상이한 종양 세포주를 이용해서 이종이식 연구를 수행하였다. 상이한 노치1 디코이를 암호화하는 아데노바이러스는 피하 종양 이식 후 3일째에 마우스들에게 정맥내 주입되었다. 높은 수준의 단백질이 주입 후 2일이라고 하는 조기에 웨스턴 블롯에 의해 혈청 내에서 그리고 면역형광에 의해 종양 내에서 검출되었다(도 16). 모든 노치1 디코이는 Mm5MT-FGF4, LLC 및 B16-F10 종양의 유의하게 감소된 성장을 테스트하였으나; 단지 노치110-24 및 노치11-24 디코이만이 KP1-VEGF 종양의 성장을 저해하였다(도 38A 내지 도 38D). Mm5MT-FGF4 및 KP1-VEGF 종양 성장을 교란시키는 노치11-24 디코이의 능력은 전장 노치1 디코이(노치11-36)에 대해서 관찰된 것과 유사하였다(도 39). 노치1 디코이의 효과는, 종양이 이식 후 약 1주일 경과 시 신속하게 자라기 시작한 것을 보여주었다(데이터 제시 생략).
노치11-13 디코이, 노치110-24 및 노치11-24 디코이는 종양 혈관신생에 대한 명백한 효과를 지녔다. 노치11-13 디코이는, DLL4 봉쇄에서 볼 수 있던 것과 마찬가지로(Ridgway et al., 2006), 모든 종양 모델에서 내피세포 밀도를 유의하게 증가시켰다(도 40A 내지 도 40B). 이에 대해서, 노치110-24 및 노치11-24 디코이군으로부터의 종양은 내피세포 함량의 감소를 보였다(도 40A 내지 도 40B). Mm5MT-FGF4 모델에서, 혈관 관류는 렉틴 관류에 이어서 종양 내피의 엔도뮤신 염색함으로써 결정되었다. Fc 종양과 비교해서, 모든 노치1 디코이-처치된 군으로부터의 혈관구조는 72%(노치11-13), 90%(노치110-24) 및 84%(노치11-24) 감소된 열등한 혈관 관류를 보였다(도 41A 및 도 41B). 열등한 관류와 일관되게, 노치1 디코이-처치된 종양은 증가된 저산소증 및 종양 괴사를 지녔다(도 41A 및 도 41C). 혈관 퇴행을 결정하기 위하여, 종양은 엔도뮤신 및 콜라겐 IV에 대해서 면역염색되었다. 콜라겐 IV 침착은 노치11-13 디코이 처치된 종양에서 증가되었고 노치110-24 및 노치11-24 디코이 종양에서 저감되었다(도 42A 내지 도 42C). 엔도뮤신 염색으로 정규화될 경우, Fc군들과 노치1 디코이-처치된 군들 간에 차이는 없었는 바(도 42C), 이것은 저감된 종양 혈관구조가 혈관 퇴행에 기인하는 것이 아님을 나타낸다.
결론적으로, DLL4 및 JAGGED-1 저해는 쥣과 종양 이종이식편에서 명백한 혈관신생 표현형을 초래하였다. DLL4 저해제인 노치11-13 디코이는 내피세포 함량을 증가시키고, 혈관 관류를 저감시키며, 종양 저산소증 및 괴사를 증가시켰다. JAGGED-1 저해제인 노치110-24 디코이는 종양 혈관신생 및 종양 혈관을 저감시키고, 열등하게 관류되어 저산소소증의 증가를 초래하였다.
노치1 디코이는 종양 혈관의 벽 세포 커버리지를 교란시키는 명백한 능력을 나타낸다
망막 벽 세포 커버리지에 대한 노치1 디코이의 효과에 기초하여, 본 발명자들은 노치1 디코이-처치된 Mm5MT-FGF4 종양 내의 벽 세포를 평가하였다. 종양 절편들은 주위세포 및 혈관 평활근 세포를 각각 가시화시키기 위하여 엔도뮤신 및 NG2 또는 αSMA에 대해서 면역염색되었다. 노치11-13 디코이 종양에서, 주위세포는 내피세포와 밀접하게 결합되었다(도 43A). Fc군에 비해서, 노치11-13 디코이는 내피세포 함량의 증가와 동시에 주위세포 함량의 증가를 유발하였으며(도 43B 내지 도 43D), 이것은 주위세포 밀도가 변하지 않은 것을 나타낸다. 주위세포는 노치110-24 및 노치11-24 디코이-처치된 종양 내 내피세포로부터 분리되었다(도 43A). 내피세포에 대한 주위세포의 개수는 노치110-24 디코이 종양에서 유의하게 저감되었으며(도 43D); 즉, 혈관의 전체적인 주위세포 커버리지는 감소되었다. αSMA 면역염색은 노치110-24 및 노치11-24 디코이-처치된 종양에 대해서 커다란 동맥 혈관의 혈관 평활근 세포 커버리지의 감소를 보였다(도 44). 노치110-24 및 노치11-24 디코이의 유사한 효과는 B16-F10 종양의 벽 세포 상에서 관찰되었다(데이터 제시 생략). KP1-VEGF 및 LLC 대조 종양은 혈관의 열등한 벽 세포 커버리지를 지녔다(데이터 제시 생략). 이와 같이 해서 종양 혈관신생에서, Dll4 저해는 혈관 벽 세포에 대한 명백한 효과를 지니지 않았던 반면, 노치11-24 및 노치110-24 디코이를 통해 JAGGED-1을 차단하는 것은 결함성 주위세포 및 혈관 평활근 세포 커버리지를 초래하였다.
JAGGED-특이적 노치1
10-24
디코이는 가용성 VEGFR-1/sFlt-1을 증가시킨다
본 발명자들은 DLL4- 및 JAGGED-1-특이적 노치1 디코이 변이체가 노치 표적 유전자 발현을 평가함으로써 내피세포에서 명백한 효과를 이끌어내는 기전을 탐구하였다. HUVEC를 Fc, 노치11-13, 노치110-24 또는 노치11-24 디코이를 암호화하는 렌티바이러스에 감염시키고, 내피 노치 하류 표적에 대한 효과를 결정하였다. JAGGED-1은 shRNA 함유 렌티바이러스(J1KD)를 이용해서 HUVEC에서 넉아웃되었다. 노치11-13, 노치110-24 및 노치11-24 디코이 및 J1KD의 발현은 노치/CSL 전사촉진의 직접적인 표적들인 HEY1, HEYL 및 HES1(도 45)의 발현을 억제하였다(Nakagawa et al., 2000). 기타 노치1 디코이와 달리, 노치110-24 디코이 또는 J1KD는 HEY2 전사물을 저감시키지 않았다(도 45). 이와 같이 해서, 노치의 DLL4 및 JAGGED-1 활성화는 내피세포 내 HEY2의 발현을 별도로 조절한다.
노치 신호전달은, 크게 VEGF 수용체의 조절을 통해서, 내피세포 내 VEGF 신호전달을 조절한다(Thurston and Kitajewski, 2008). 본 발명자들은 정량적 RT-PCR 및 FAC를 이용해서 VEGF 수용체의 발현에 대한 노치1 디코이 변이체 또는 J1KD의 효과를 결정하였다. 노치11-13, 노치110-24, 노치11-24 디코이 변이체 및 J1KD 넉다운은, VEGFR-2를 저감시키는(데이터 제시 생략) 노치1 세포내 도메인(노치1IC)과는 반대로, HUVEC의 VEGFR-2 발현을 증가시켰다(도 46). 노치1 디코이에 의한 VEGFR-2의 증가는 HUVEC 증식 및 이주의 증가에 기여할 가능성이 있다(도 34). 모든 노치1 디코이 변이체 및 J1KD는 VEGFR-3 발현을 유의하게 감소시켰다(도 45).
노치1 디코이에 의한 DLL4- 또는 JAGGED-1-매개 노치 신호전달의 저해는 VEGFR-1 발현을 별도로 조절하였다. 노치11-13 및 노치11-24 디코이는 VEGFR-1 전사물을 감소시킨 반면; 노치110-24 디코이 또는 J1KD는 VEGFR-1을 증가시켰다(도 46). 그러나, VEGFR-1 표면 발현은 노치110-24 디코이 HUVEC에서 증가되지 않았다(도 46).
VEGFR-1은 막관통 수용체(VEGFR-1) 또는 가용성 단백질(sVEGFR-1/sFlt-1)을 생산하는 2가지 스플라이스 변이체로서 존재한다. sVEGFR-1/sFlt-1 전사물에 특이적인 PCR 프라이머를 이용해서, 본 발명자들은 노치110-24 디코이 또는 J1KD가 sVEGFR-1/sFlt-1 전사물을 유의하게 증가시킨 것을 발견하였다(도 47A). Dll4 및 JAGGED-1을 둘 모두 저해시키는 노치1 노치11-241-24 디코이는 또한 HUVEC에서 sVEGFR-1/sFlt-1 발현을 증가시켰다. sVEGFR-1/sFlt-1 스플라이스 변이체는 HUVEC에서 Dll4-특이적 노치11-13 디코이에 의해 영향받지 않았다(도 47A). 본 발명자들은 JAGGED-1/노치 신호전달이 상이한 노치1 디코이, J1KD 혹은 노치1IC를 발현하는 HUVEC로부터 조건조절된 배치 상에서 ELISA를 이용해서 sVEGFR-1/sFlt-1을 조절한다는 지견을 검증하였다. sVEGFR-1/sFlt-1의 수준은 노치110-24 및 노치11-24 디코이 또는 JAGGED-1 넉다운에 의해 유의하게 증가하고, 노치11-13 디코이 또는 노치1IC 발현에 의해 영향받지 않았다(도 47B).
Mm5MT-FGF4 종양의 VEGFR-1/sFlt-1 면역형광은 노치110-24 및 노치11-24 디코이군에서 VEGFR-1/sFlt-1의 유의한 증가를 보였다(도 48A 및 도 48B). 노치110-24 및 노치11-24 디코이-처치된 종양에서의 확산 및 비-혈관 염색 패턴은 증가된 가용성 VEGFR-1/sFlt-1을 나타낸다. 이와 같이 해서, 본 발명자들은, 노치11-24 또는 노치110-24 디코이에 의한 JAGGED-1/노치 신호전달을 저해하는 것이 HUVEC 및 쥣과 종양 이종이식편에서 sVEGFR-1/sFlt-1 수준을 구체적으로 증가시킨 것을 발견하였다. sVEGFR-1/sFlt-1이 VEGF/VEGFR-2 신호전달의 경쟁적 길항제로서 기능하므로, 노치110-24 및 노치11-24 디코이-처치된 종양에서 본 발명자들이 관찰한 종양 혈관신생의 감소는, 감소된 VEGFR-2 신호전달에 기인해서 일어날 수 있다.
노치1 디코이는 종양-보유 마우스들에게 독성이 없다
이전의 간행물은 GSI로 처치된 마우스에서의 장 배상 세포 과다형성증 또는 조합된 노치1/노치2 봉쇄를 보고하였다(van Es et al., 2005; Wu et al., 2010). 노치11-13, 노치11-24 또는 노치110-24 디코이의 발현은, 3-주 실험의 말기에, 종양-보유 마우스들의 장에서 배상 세포 수를 2-배 미만으로 적절하게 증가시켰다(도 27A 및 도 27B). 이에 대해서, GSI(화합물 E) 처치된 마우스들은 배상 세포에서 5-배 증가를 지녔다. 적절한 소화관 표현형과 일치하여, 중량 손실은 노치1 디코이 변이체 종양-보유 마우스들에서 관찰되지 않았다(도 27C). 이들 결과는 노치1 디코이가 상당한 소화관 독성을 결여하고 항-혈관신생 요법을 위한 대안적인 노치-표적화 제제를 대표하는 것을 시사한다.
논의
노치 리간드와 생산적으로 상호작용하기 위하여, 노치 수용체는 EGF-유사 반복체 11 및 12와 칼슘 이온을 필요로 하며(Rebay et al., 1991; Rand et al., 2000); 그러나, 노치 상의 리간드-특이적 상호작용 도메인에 대해서는 거의 알려져 있지 않다. 본 발명자들은 DLL4 및 JAGGED-1에 초점을 맞추어 노치1과의 리간드-특이적 상호작용에 대해서 도메인을 규정하기 위하여 생화학적 및 기능성 검정을 활용하였다. 이 지식을 이용해서, 본 발명자들은 DLL4- 또는 JAGGED-1-매개 노치 신호전달에 대한 독특한 하류 신호전달 이벤트를 알아내었다. 구체적으로, 노치11-24 디코이는, DLL4 또는 JAGGED-1과 상호작용하고 이들에 의해 유도된 신호전달을 차단하는 범-리간드 저해제로서 기능한다. 노치11-13 디코이는, JAGGED-1이 아니라 DLL4를 간섭할 수 있는 바와 같은 첫번째 13개의 EGF-유사 반복체를 규정하는 DLL4-특이적 길항제로서 기능한다. 역으로, 노치1의 EGF-유사 반복체 10-24를 포함하고 있는 노치110-24 디코이는, DLL4가 아니라 JAGGED-1을 저해하였다. 이들 리간드-선택적 노치1 디코이를 이용해서, 본 발명자들은 DLL4 혹은 JAGGED-1 저해에 의해 유발된 sVEGFR-1/sFlt-1 수준의 상반적인 조절을 발견하였는 바, 이것은 DLL4 및 JAGGED-1이 노치1의 하류에서 명백한 신호전달 효과를 지닌 것을 입증하고 있다. 최종적으로, 본 발명자들은 종양 저해가 DLL4 또는 JAGGED-1을 선택적으로 저해하거나 혹은 이들 양쪽 모두를 저해하는 노치1 디코이를 이용해서 달성될 수 있다는 것을 입증하였다. 그러나, DLL4 혹은 JAGGED-1의 저해는 망막 및 종양 이종이식편에서 명백한 혈관신생 표현형을 초래하였다.
내피세포에서의 JAGGED-1 대 DLL4 리간드-특이적 노치 신호전달
본 발명자들은 JAGGED-1, Dll1 혹은 Dll4에 의한 노치1 신호전달을 차단한 래트 노치11-36 디코이를 이미 기술하였다(Funahashi et al., 2008). 본 발명자들은, 인간 노치11-36 및 노치11-24 디코이를 생성하고(도 36) 이들이 JAGGED-1 및 DLL4의 양쪽 모두를 차단한 것을 제시하였다. 노치11-36 및 노치11-24 디코이는, 이들이 DLL4와 상호작용한다는 사실에도 불구하고 항-혈관신생제로서 기능하며, 그의 저해는 과잉발아 반응을 유발할 것이다. 본 발명자들은 노치11-36 및 노치11-24 디코이의 항-혈관신생 활성이 JAGGED-1 또는 DLL4와 JAGGED-1의 양쪽 모두를 차단함으로써 유발된 표현형을 반영한다는 가설을 세웠다.
활성 길항제인 모든 노치1 디코이 변이체는 노치1의 EGF-유사 반복체들 11-13을 함유하였다. 본 발명자들은 10-13의 상류에 있는 노치1의 EGF-유사 반복체가 DLL4에 대항하여 저해 활성(도 3B 및 도 3C) 및 DLL4에 대한 특이적 결합(도 5B)을 부여하는 것을 입증하였다. 역으로, 10-13의 하류에 있는 EGF-유사 반복체는 JAGGED-1에 대한 저해 활성(도 4A 및 도 4B) 및 JAGGED-1에 대한 결합(도 5B)을 부여하였지만, DLL4에 대해서는 그러하지 않았다. 이것은 노치1 단백질 내 리간드-선택적 연합 도메인의 첫번째 설명이다.
본 발명자들의 연구는 JAGGED-1/노치 및 DLL4/노치 신호전달이 중첩된 독특한 분자 표적을 지니는 것을 입증한다. 범-리간드 노치11-24 디코이, DLL4-특이적 노치11-13 디코이, 및 JAGGED-1 특이적 노치110-24 디코이는 모두 노치 표적 HEY1, HEYL, HES1, VEGFR-3의 수준의 저감과 VEGFR-2의 증가를 유발하였으며, 이것은 이들 유전자가 DLL4/노치 및 JAGGED-1/노치 신호전달의 양쪽 모두의 표적인 것을 입증한다. 노치1 디코이 변이체 활성의 차이는, 본 발명자들이 VEGF용의 디코이 수용체로서 기능하여 VEGFR-2 신호전달을 길항작용시키는 항-혈관신생제인 가용성 VEGFR-1/sFlt-1의 리간드-특이적 조절을 분석한 때에 발견되었다(Shibuya, 2006). DLL4-특이적 노치11-13 디코이는 sVEGFR-1/sFlt-1 스플라이스 변이체 및 단백질 수준을 저감시킨 반면, JAGGED-1 특이적 노치110-24 디코이는 sVEGFR-1/sFlt-1의 증가를 초래하였다. 이와 같이 해서, 항-혈관신생 표현형이 시험관내 발아 검정에서 JAGGED-1-특이적 노치 디코이에 대해서 관찰되었고, 종양 이종이식은 sVEGFR-1/sFlt-1의 증가로부터 일어날 수 있다.
노치1 디코이의 항-혈관신생 및 항-종양 활성
JAGGED-1-특이적 및 DLL4-특이적 노치1 디코이는 양쪽 모두 종양 성장을 저감시키고 종양내 저산소증을 유발하였는 바, 이는 노치1 디코이가 종양으로의 혈액 흐름을 효과적으로 차단하는 것을 나타낸다. 본 발명자들의 분석은 DLL4 및/또는 JAGGED-1이 표적인 경우 노치1 디코이 변이체의 종양-저해 효과가 상이한 혈관신생 기전으로부터 유래되는 것을 입증하였다.
Dll4/노치의 봉쇄는 내피세포 증식의 증가 및 정단 세포의 증가로 이어져, 궁극적으로 비기능적 혈관신생 및 열등한 혈관 관류를 초래한다(Noguera-Troise et al., 2006; Ridgway et al., 2006; Li et al., 2007; Hoey et al., 2009). 이들 연구와 일치하여, DLL4-특이적 노치11-13 디코이는 시험관내 피브린 비드 검정에서(도 33A 및 도 33B), 망막 혈관신생 동안(도 7B 및 도 7C) 그리고 4가지 상이한 종양 이종이식에서(도 38) 과잉발아를 유발하였다. 노치11-13 디코이는 Dll4 봉쇄에 의해 유발된 과잉 발아 표현형의 기초를 이루는 것으로 제기된 변화인, VEGFR-2의 상승과 VEGFR-1의 저감을 유발하였다(Potente et al., 2011). 이와 같이 해서, 노치11-13 디코이의 혈관신생 표현형은 DLL4 저해제로서의 생화학적 활성과 합치되었다.
JAGGED-1 저해제인 노치110-24 디코이는, 시험관내에서(도 33A), 망막 혈관신생 동안(도 7B 및 도 7C) 그리고 다수의 종양 이종이식편에서(도 38) 저감된 발아를 초래하였다. 이것은 내피 JAGGED-1의 소실이 망막 혈관신생 발아를 저감시킨다는 이전의 연구와 일치한다(High et al., 2008; Benedito et al., 2009). 노치110-24 디코이에 의한 JAGGED-1 저해는 감소된 JAGGED-1/노치1 유도 CSL-리포터 발현 및 HEY1, HEYL 및 HES1 발현에 의해서 볼 수 있는 바와 같이 저감된 노치 신호전달과 연관되었다. 그러나, JAGGED-1의 저해는 내피세포에서의 sVEGFR-1/sFlt-1 생산을 유의하게 증가시켰다. 이와 같이 해서, 노치110-24 디코이에 의한 JAGGED-1 봉쇄의 효과는 내피세포에 의해 생성된 항-혈관신생제의 수준을 상승시키는 것이었다. 사실상, sVEGFR-1/sFlt-1의 유의한 상승은 노치110-24 디코이로 처치된 종양에서 볼 수 있고(도 48); 이와 같이 해서 저감된 종양 혈관신생은 높은 sVEGFR-1/sFlt-1 수준과 상관 관계가 있었다.
노치110-24 디코이 발현은 망막 및 종양 혈관의 양쪽 모두에 결합된 혈관 벽 세포를 저감시키고 파괴시켰다. 망막에 있어서, JAGGED-1-특이적 저해는 세동맥의 혈관 평활근 세포 커버리지를 저감시켰다(도 33d). 주위세포는 또한 노치110-24 디코이 처치된 종양 내의 종양 내피와 결합하는 것에 실패하였다. 노치110-24 디코이에서 관찰되는 벽 세포 커버리지의 파괴는 또한 JAGGED-1/노치 상호작용이 동맥에 대한 적절한 평활근 세포 결합을 위해 필요로 된다는 것을 나타낸 이전의 연구와 일치한다(High et al., 2008; Benedito et al., 2009).
본 발명자들은, JAGGED-1-매개 노치 활성화가 내피-주위세포 상호작용의 조절 및 유지를 위해 필요로 되는 것을 발견하고, 이들 상호작용의 탈 조절이 혈관 불안정성에 기인한다고 상정하였다. 이와 같이 해서, sVEGFR-1/sFlt-1 상승에 부가해서, 본 발명자들은 노치110-24 디코이가 종양 혈관신생을 차단하는 추가적인 기전을 제안하고 있다. 노치110-24 디코이는, JAGGED-1의 저해를 통해서, 내피 주위세포 상호작용을 방해함으로써 종양 혈관을 불안정하게 만든다. 노치는 내피-벽 세포 상호작용을 촉진시키는 광범위한 신호전달 분자를 조절하고(Armulik et al., 2005), 평활근 세포 내 노치는 분화를 촉진시킴으로써 내피 JAGGED-1에 반응한다(Domenga et al., 2004). 주위세포는 VEGF-A를 생산하고, 내피세포 생존을 촉진시키는 것으로 알려져 있다(Franco et al., 2011). 노치110-24 디코이가 종양 혈관의 주위세포 커버리지를 심하게 파괴하고 sVEGFR-1/sFlt-1을 상승시킴에 따라서, 이 종양 내피는 VEGF-A에 의해 제공되는 생존 촉진 신호의 결여에 특히 민감할 것이다. 이와 같이 해서, 노치110-24 디코이는 주위세포를 파괴시켜 sVEGFR-1/sFlt-1을 상승시키도록 작용하는 종양 내 강력한 항-혈관신생제를 나타낸다.
JAGGED-1: 프로-혈관신생 노치 리간드
혈관에서의 노치 신호전달의 조절은 내피 노치 리간드, JAGGED-1 및 Dll4에 기인된다. Dll4와 달리, JAGGED-1의 역할은, 노치가 매닉 프린지(Manic Fringe)에 의해 당화되었다면 내피 JAGGED-1이 노치 신호전달을 활성화시키는 저감된 능력을 지니는 것이 입증되기까지 다소 포착하기 어려운 상태였다(Benedito et al., 2009). 이 데이터는 내피 JAGGED-1이 Dll4/노치 상호작용을 방지함으로써 혹은 Dll4에 의해 매개된 것보다 낮은 노치 신호전달을 촉진시킴으로써, Dll4/노치 신호전달을 간섭하는 모델을 시사하고 있다(Benedito et al., 2009). 이 모델의 지지에 있어서, JAGGED-1의 내피-특이적 소실은 망막 혈관 내에서 노치 표적 Hey1 및 Hes1의 증가를 초래하였다(Benedito et al., 2009).
본 발명자들은, sVEGFR-1/sFlt1, 및 가능하게는 다른 아직 확인되지 않은 JAGGED-1-특이적 노치 표적을 하항 조절함으로써 내피 JAGGED-1이 노치 신호 활성화를 통해 작용하여 혈관신생을 촉진시킬 수 있는 것을 제안하고 있다. 배양된 내피세포에서, 노치 신호전달을 활성화하는 JAGGED-1의 능력은 DLL4와 크게 유사하였다(도 3B 내지 도 3C 및 도 4A 내지 도 4B). 노치110-24 디코이 또는 J1KD를 통하여 JAGGED-1 활성을 차단하는 것은 HEY1, HEYL, HES1, VEGFR-3를 포함하는 대부분의 노치 하류 표적을 하향조절하고, VEGFR-2를 상향조절하였다(도 45). 그러나, 노치110-24 디코이 또는 J1KD에 의한 JAGGED-1/노치 신호전달의 저해는, DLL4 봉쇄와 달리, HEY2를 억제시키고 sVEGFR-1/sFlt-1을 상승시켰다. 이와 같이 해서, 노치110-24 디코이 또는 J1KD를 이용한 기능 소실 실험은, 내피 JAGGED-1이 노치 신호전달을 활성화시킴으로써 혈관신생을 촉진시킬 수 있고, 이는 sVEGFR-1/sFlt-1의 하향조절을 초래하는 것을 입증한다. JAGGED-1이 활성화 리간드인 경우, 내피세포는 sVEGFR-1/sFlt-1을 저감시킴으로써 반응할 것인 반면, JAGGED-1이 매닉 프린지-변성되어(manic fringe-modified) 리간드로서 덜 활성적이면, 증가된 DLL4 신호전달은 발아 형성을 제한할 것이다. 이와 같이 해서, 혈관신생에서의 JAGGED-1의 특정 역할은, 노치의 수준 및 당화 상태, 또는 내피 노치에 대해 JAGGED-1을 제시하는 세포 유형에 상이하게 기초하여 맥락 종속된다. 본 발명자들의 연구로부터의 모든 증거는 JAGGED-1 활성이 생산성 혈관신생에 임계적이라는 결론과 일치한다.
DLL4 및 JAGGED-1의 양쪽 모두를 차단하는 노치1 디코이의 기능
DLL4와 JAGGED-1의 양쪽 모두를 차단하는 노치1 디코이 및 각각에 대해서 선택적인 노치1 디코이를 개발함으로써, 본 발명자들은 조합된 DLL4 및 JAGGED-1 봉쇄의 효과를 리간드 선택적 봉쇄와 비교할 기회를 가졌다. 노치110-24 디코이와 마찬가지로, 노치11-24 디코이는 시험관내 피브린 비드 발아 검정을 이용해서 내피 발아를 차단하였고(도 33A), 비록 노치110-24 디코이와 같이 강력하지는 않을 지라도, sVEGFR1/sFlt-1의 단백질 수준을 증가시켰다(도 47B). 그러나, 노치11-24 디코이는 또한 증가된 HUVEC 증식, 이주 및 망 형성에 의해서 알 수 있는 바와 같이, DLL4-특이적 노치11-13 디코이와 마찬가지로 기능하였다. 망막에 있어서, 노치11-24 디코이는 혼합된 표현형을 표시하였고, 이는 과잉-발아를 유발하였지만(도 7B), 또한 벽 세포 커버리지를 저감시켰다(도 33D). 이와 같이 해서, 노치11-24 디코이는 망막 혈관에서 Dll4 기능과 JAGGED-1 기능의 양쪽 모두를 교란시킬 수 있다. 이에 대해서, 노치11-24 디코이는 4가지 상이한 종양 모델에서 노치110-24 디코이를 표현형 복제하였으며, 이것은 Mm5MT 종양 모델에서 종양 혈관구조의 저감 및 sVEGFR-1/sFlt-1의 상승을 유발하였다. 노치11-24 디코이는 종양 미세환경에서 JAGGED-1 저해제로서 주로 작용하고, 종양 내의 그의 이용성은 상이한 노치 리간드의 존재 및 활성에 명백하게 좌우될 것이다.
노치1 디코이의 치료적 잠재성
종양 혈관신생을 차단함에 있어서의 노치1 디코이의 차별적 효과는 그들의 생물학적 이용가능성에 의해 영향받을 것이다. 노치11-13 및 노치11-24 디코이는 노치11-36 디코이보다 높은 수준에서 발현되고 분비되며, 이에 따라서 더욱 쉽게 생산하고 잠재적으로 더 효과적일 수 있다. 종양 절편의 분석은, 노치11-36 디코이가 종양 혈관 둘레에서 검출되고 종양 세포에 비해서 분산된 보다 작은 노치1 디코이 변이체와는 반대로 종양 혈관구조에 대해서 제한된 것을 입증하였다(도 39). 더욱 분산성일수록, 노치11-13 및 노치110-24 디코이는 종양 혈관신생, 종양 세포, 암 줄기 세포, 및 종양 미세 환경 내 기타 세포에 영향을 미치는 잠재성을 지닌다. JAGGED-1을 과발현하는 종양 세포는 마우스들에서 종양 혈관신생을 촉진시키는 바(Zeng et al., 2005; Funahashi et al., 2008), 이것은 종양-유도 JAGGED-1이 VEGF 봉쇄의 경우에 대안적인 혈관신생 경로로서 역할할 수 있었다는 것을 시시한다. 이와 같이 해서 JAGGED-1-매개된 노치 신호 전달의 선택적 저해는 많은 세포 유형으로부터 유도된 JAGGED-1의 프로-종양 활성(pro-tumor activity)을 표적화하는데 중요하다.
노치11-36 디코이의 혈관 국재화(localization)의 잠재적인 이점은 표적외 부작용을 최소화시킬 수 있다. 감마-분비효소 저해제(van Es et al., 2005) 또는 조합된 노치1/노치2 차단 항체들(Wu et al., 2010)을 이용하는 노치 봉쇄의 주된 역효과는 위장 기능과 상충한다. 본 발명자들은, 노치11-13, 노치110-24, 노치11-24 디코이가 GSI 치료에 대해서 단지 최소 배상 세포 화생(metaplasia)을 유발하였고 또한 8주까지 동안 노치1 디코이를 발현하는 마우스들에 의해 내성이 있는 것(데이터 제시 생략)을 발견하였다.
활성 및 표적에서의 차이에도 불구하고, 노치11-13, 노치110-24, 노치11-24 디코이는, 최소 독성을 지닌 채, 4가지 상이한 종양 모델에서 제한 종양 성자에서 모두 유효하였다. 노치 경로의 복잡성 및 노치가 기능하는 각종 프로세스는, 신호 전달 경로를 달리 조절하고 암 요법에 대한 새로운 대안책을 제공할 수 있는 광범위한 치료제를 연구하고 개발할 기회를 본 발명자들에게 제공하였다.
제3시리즈의 실험에 대한 문헌들
SEQUENCE LISTING
<110> THE TRUSTEES OF COLUMBIA UNIVERSITY IN THE CITY OF NEW YORK
<120> HUMAN NOTCH1 DECOYS
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<151> 2011-10-04
<160> 9
<170> PatentIn version 2.0
<210> 1
<211> 2555
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Pro Pro Leu Leu Ala Pro Leu Leu Cys Leu Ala Leu Leu Pro Ala
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Gly Pro Arg Cys Ser Gln Pro Gly Glu Thr Cys Leu
20 25 30
Asn Gly Gly Lys Cys Glu Ala Ala Asn Gly Thr Glu Ala Cys Val Cys
35 40 45
Gly Gly Ala Phe Val Gly Pro Arg Cys Gln Asp Pro Asn Pro Cys Leu
50 55 60
Ser Thr Pro Cys Lys Asn Ala Gly Thr Cys His Val Val Asp Arg Arg
65 70 75 80
Gly Val Ala Asp Tyr Ala Cys Ser Cys Ala Leu Gly Phe Ser Gly Pro
85 90 95
Leu Cys Leu Thr Pro Leu Asp Asn Ala Cys Leu Thr Asn Pro Cys Arg
100 105 110
Asn Gly Gly Thr Cys Asp Leu Leu Thr Leu Thr Glu Tyr Lys Cys Arg
115 120 125
Cys Pro Pro Gly Trp Ser Gly Lys Ser Cys Gln Gln Ala Asp Pro Cys
130 135 140
Ala Ser Asn Pro Cys Ala Asn Gly Gly Gln Cys Leu Pro Phe Glu Ala
145 150 155 160
Ser Tyr Ile Cys His Cys Pro Pro Ser Phe His Gly Pro Thr Cys Arg
165 170 175
Gln Asp Val Asn Glu Cys Gly Gln Lys Pro Gly Leu Cys Arg His Gly
180 185 190
Gly Thr Cys His Asn Glu Val Gly Ser Tyr Arg Cys Val Cys Arg Ala
195 200 205
Thr His Thr Gly Pro Asn Cys Glu Arg Pro Tyr Val Pro Cys Ser Pro
210 215 220
Ser Pro Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Arg Pro Thr Gly Asp Val Thr
225 230 235 240
His Glu Cys Ala Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Gln Asn Cys Glu Glu
245 250 255
Asn Ile Asp Asp Cys Pro Gly Asn Asn Cys Lys Asn Gly Gly Ala Cys
260 265 270
Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Glu Trp Thr
275 280 285
Gly Gln Tyr Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Gln Leu Met Pro Asn
290 295 300
Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys His Asn Thr His Gly Gly Tyr Asn
305 310 315 320
Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Thr Gly Glu Asp Cys Ser Glu Asn Ile
325 330 335
Asp Asp Cys Ala Ser Ala Ala Cys Phe His Gly Ala Thr Cys His Asp
340 345 350
Arg Val Ala Ser Phe Tyr Cys Glu Cys Pro His Gly Arg Thr Gly Leu
355 360 365
Leu Cys His Leu Asn Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys Asn Glu Gly
370 375 380
Ser Asn Cys Asp Thr Asn Pro Val Asn Gly Lys Ala Ile Cys Thr Cys
385 390 395 400
Pro Ser Gly Tyr Thr Gly Pro Ala Cys Ser Gln Asp Val Asp Glu Cys
405 410 415
Ser Leu Gly Ala Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys Cys Ile Asn Thr
420 425 430
Leu Gly Ser Phe Glu Cys Gln Cys Leu Gln Gly Tyr Thr Gly Pro Arg
435 440 445
Cys Glu Ile Asp Val Asn Glu Cys Val Ser Asn Pro Cys Gln Asn Asp
450 455 460
Ala Thr Cys Leu Asp Gln Ile Gly Glu Phe Gln Cys Ile Cys Met Pro
465 470 475 480
Gly Tyr Glu Gly Val His Cys Glu Val Asn Thr Asp Glu Cys Ala Ser
485 490 495
Ser Pro Cys Leu His Asn Gly Arg Cys Leu Asp Lys Ile Asn Glu Phe
500 505 510
Gln Cys Glu Cys Pro Thr Gly Phe Thr Gly His Leu Cys Gln Tyr Asp
515 520 525
Val Asp Glu Cys Ala Ser Thr Pro Cys Lys Asn Gly Ala Lys Cys Leu
530 535 540
Asp Gly Pro Asn Thr Tyr Thr Cys Val Cys Thr Glu Gly Tyr Thr Gly
545 550 555 560
Thr His Cys Glu Val Asp Ile Asp Glu Cys Asp Pro Asp Pro Cys His
565 570 575
Tyr Gly Ser Cys Lys Asp Gly Val Ala Thr Phe Thr Cys Leu Cys Arg
580 585 590
Pro Gly Tyr Thr Gly His His Cys Glu Thr Asn Ile Asn Glu Cys Ser
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Ser Gln Pro Cys Arg His Gly Gly Thr Cys Gln Asp Arg Asp Asn Ala
610 615 620
Tyr Leu Cys Phe Cys Leu Lys Gly Thr Thr Gly Pro Asn Cys Glu Ile
625 630 635 640
Asn Leu Asp Asp Cys Ala Ser Ser Pro Cys Asp Ser Gly Thr Cys Leu
645 650 655
Asp Lys Ile Asp Gly Tyr Glu Cys Ala Cys Glu Pro Gly Tyr Thr Gly
660 665 670
Ser Met Cys Asn Ile Asn Ile Asp Glu Cys Ala Gly Asn Pro Cys His
675 680 685
Asn Gly Gly Thr Cys Glu Asp Gly Ile Asn Gly Phe Thr Cys Arg Cys
690 695 700
Pro Glu Gly Tyr His Asp Pro Thr Cys Leu Ser Glu Val Asn Glu Cys
705 710 715 720
Asn Ser Asn Pro Cys Val His Gly Ala Cys Arg Asp Ser Leu Asn Gly
725 730 735
Tyr Lys Cys Asp Cys Asp Pro Gly Trp Ser Gly Thr Asn Cys Asp Ile
740 745 750
Asn Asn Asn Glu Cys Glu Ser Asn Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys
755 760 765
Lys Asp Met Thr Ser Gly Tyr Val Cys Thr Cys Arg Glu Gly Phe Ser
770 775 780
Gly Pro Asn Cys Gln Thr Asn Ile Asn Glu Cys Ala Ser Asn Pro Cys
785 790 795 800
Leu Asn Gln Gly Thr Cys Ile Asp Asp Val Ala Gly Tyr Lys Cys Asn
805 810 815
Cys Leu Leu Pro Tyr Thr Gly Ala Thr Cys Glu Val Val Leu Ala Pro
820 825 830
Cys Ala Pro Ser Pro Cys Arg Asn Gly Gly Glu Cys Arg Gln Ser Glu
835 840 845
Asp Tyr Glu Ser Phe Ser Cys Val Cys Pro Thr Gly Trp Gln Gly Gln
850 855 860
Thr Cys Glu Val Asp Ile Asn Glu Cys Val Leu Ser Pro Cys Arg His
865 870 875 880
Gly Ala Ser Cys Gln Asn Thr His Gly Gly Tyr Arg Cys His Cys Gln
885 890 895
Ala Gly Tyr Ser Gly Arg Asn Cys Glu Thr Asp Ile Asp Asp Cys Arg
900 905 910
Pro Asn Pro Cys His Asn Gly Gly Ser Cys Thr Asp Gly Ile Asn Thr
915 920 925
Ala Phe Cys Asp Cys Leu Pro Gly Phe Arg Gly Thr Phe Cys Glu Glu
930 935 940
Asp Ile Asn Glu Cys Ala Ser Asp Pro Cys Arg Asn Gly Ala Asn Cys
945 950 955 960
Thr Asp Cys Val Asp Ser Tyr Thr Cys Thr Cys Pro Ala Gly Phe Ser
965 970 975
Gly Ile His Cys Glu Asn Asn Thr Pro Asp Cys Thr Glu Ser Ser Cys
980 985 990
Phe Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp Gly Ile Asn Ser Phe Thr Cys Leu
995 1000 1005
Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Ser Tyr Cys Gln His Asp Val Asn
1010 1015 1020
Glu Cys Asp Ser Gln Pro Cys Leu His Gly Gly Thr Cys Gln Asp
1025 1030 1035
Gly Cys Gly Ser Tyr Arg Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr Thr Gly
1040 1045 1050
Pro Asn Cys Gln Asn Leu Val His Trp Cys Asp Ser Ser Pro Cys
1055 1060 1065
Lys Asn Gly Gly Lys Cys Trp Gln Thr His Thr Gln Tyr Arg Cys
1070 1075 1080
Glu Cys Pro Ser Gly Trp Thr Gly Leu Tyr Cys Asp Val Pro Ser
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Val Ser Cys Glu Val Ala Ala Gln Arg Gln Gly Val Asp Val Ala
1100 1105 1110
Arg Leu Cys Gln His Gly Gly Leu Cys Val Asp Ala Gly Asn Thr
1115 1120 1125
His His Cys Arg Cys Gln Ala Gly Tyr Thr Gly Ser Tyr Cys Glu
1130 1135 1140
Asp Leu Val Asp Glu Cys Ser Pro Ser Pro Cys Gln Asn Gly Ala
1145 1150 1155
Thr Cys Thr Asp Tyr Leu Gly Gly Tyr Ser Cys Lys Cys Val Ala
1160 1165 1170
Gly Tyr His Gly Val Asn Cys Ser Glu Glu Ile Asp Glu Cys Leu
1175 1180 1185
Ser His Pro Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Leu Asp Leu Pro Asn
1190 1195 1200
Thr Tyr Lys Cys Ser Cys Pro Arg Gly Thr Gln Gly Val His Cys
1205 1210 1215
Glu Ile Asn Val Asp Asp Cys Asn Pro Pro Val Asp Pro Val Ser
1220 1225 1230
Arg Ser Pro Lys Cys Phe Asn Asn Gly Thr Cys Val Asp Gln Val
1235 1240 1245
Gly Gly Tyr Ser Cys Thr Cys Pro Pro Gly Phe Val Gly Glu Arg
1250 1255 1260
Cys Glu Gly Asp Val Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Asp Ala
1265 1270 1275
Arg Gly Thr Gln Asn Cys Val Gln Arg Val Asn Asp Phe His Cys
1280 1285 1290
Glu Cys Arg Ala Gly His Thr Gly Arg Arg Cys Glu Ser Val Ile
1295 1300 1305
Asn Gly Cys Lys Gly Lys Pro Cys Lys Asn Gly Gly Thr Cys Ala
1310 1315 1320
Val Ala Ser Asn Thr Ala Arg Gly Phe Ile Cys Lys Cys Pro Ala
1325 1330 1335
Gly Phe Glu Gly Ala Thr Cys Glu Asn Asp Ala Arg Thr Cys Gly
1340 1345 1350
Ser Leu Arg Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys Ile Ser Gly Pro Arg
1355 1360 1365
Ser Pro Thr Cys Leu Cys Leu Gly Pro Phe Thr Gly Pro Glu Cys
1370 1375 1380
Gln Phe Pro Ala Ser Ser Pro Cys Leu Gly Gly Asn Pro Cys Tyr
1385 1390 1395
Asn Gln Gly Thr Cys Glu Pro Thr Ser Glu Ser Pro Phe Tyr Arg
1400 1405 1410
Cys Leu Cys Pro Ala Lys Phe Asn Gly Leu Leu Cys His Ile Leu
1415 1420 1425
Asp Tyr Ser Phe Gly Gly Gly Ala Gly Arg Asp Ile Pro Pro Pro
1430 1435 1440
Leu Ile Glu Glu Ala Cys Glu Leu Pro Glu Cys Gln Glu Asp Ala
1445 1450 1455
Gly Asn Lys Val Cys Ser Leu Gln Cys Asn Asn His Ala Cys Gly
1460 1465 1470
Trp Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Asn Phe Asn Asp Pro Trp Lys
1475 1480 1485
Asn Cys Thr Gln Ser Leu Gln Cys Trp Lys Tyr Phe Ser Asp Gly
1490 1495 1500
His Cys Asp Ser Gln Cys Asn Ser Ala Gly Cys Leu Phe Asp Gly
1505 1510 1515
Phe Asp Cys Gln Arg Ala Glu Gly Gln Cys Asn Pro Leu Tyr Asp
1520 1525 1530
Gln Tyr Cys Lys Asp His Phe Ser Asp Gly His Cys Asp Gln Gly
1535 1540 1545
Cys Asn Ser Ala Glu Cys Glu Trp Asp Gly Leu Asp Cys Ala Glu
1550 1555 1560
His Val Pro Glu Arg Leu Ala Ala Gly Thr Leu Val Val Val Val
1565 1570 1575
Leu Met Pro Pro Glu Gln Leu Arg Asn Ser Ser Phe His Phe Leu
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Arg Glu Leu Ser Arg Val Leu His Thr Asn Val Val Phe Lys Arg
1595 1600 1605
Asp Ala His Gly Gln Gln Met Ile Phe Pro Tyr Tyr Gly Arg Glu
1610 1615 1620
Glu Glu Leu Arg Lys His Pro Ile Lys Arg Ala Ala Glu Gly Trp
1625 1630 1635
Ala Ala Pro Asp Ala Leu Leu Gly Gln Val Lys Ala Ser Leu Leu
1640 1645 1650
Pro Gly Gly Ser Glu Gly Gly Arg Arg Arg Arg Glu Leu Asp Pro
1655 1660 1665
Met Asp Val Arg Gly Ser Ile Val Tyr Leu Glu Ile Asp Asn Arg
1670 1675 1680
Gln Cys Val Gln Ala Ser Ser Gln Cys Phe Gln Ser Ala Thr Asp
1685 1690 1695
Val Ala Ala Phe Leu Gly Ala Leu Ala Ser Leu Gly Ser Leu Asn
1700 1705 1710
Ile Pro Tyr Lys Ile Glu Ala Val Gln Ser Glu Thr Val Glu Pro
1715 1720 1725
Pro Pro Pro Ala Gln Leu His Phe Met Tyr Val Ala Ala Ala Ala
1730 1735 1740
Phe Val Leu Leu Phe Phe Val Gly Cys Gly Val Leu Leu Ser Arg
1745 1750 1755
Lys Arg Arg Arg Gln His Gly Gln Leu Trp Phe Pro Glu Gly Phe
1760 1765 1770
Lys Val Ser Glu Ala Ser Lys Lys Lys Arg Arg Glu Pro Leu Gly
1775 1780 1785
Glu Asp Ser Val Gly Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ala Ser Asp Gly
1790 1795 1800
Ala Leu Met Asp Asp Asn Gln Asn Glu Trp Gly Asp Glu Asp Leu
1805 1810 1815
Glu Thr Lys Lys Phe Arg Phe Glu Glu Pro Val Val Leu Pro Asp
1820 1825 1830
Leu Asp Asp Gln Thr Asp His Arg Gln Trp Thr Gln Gln His Leu
1835 1840 1845
Asp Ala Ala Asp Leu Arg Met Ser Ala Met Ala Pro Thr Pro Pro
1850 1855 1860
Gln Gly Glu Val Asp Ala Asp Cys Met Asp Val Asn Val Arg Gly
1865 1870 1875
Pro Asp Gly Phe Thr Pro Leu Met Ile Ala Ser Cys Ser Gly Gly
1880 1885 1890
Gly Leu Glu Thr Gly Asn Ser Glu Glu Glu Glu Asp Ala Pro Ala
1895 1900 1905
Val Ile Ser Asp Phe Ile Tyr Gln Gly Ala Ser Leu His Asn Gln
1910 1915 1920
Thr Asp Arg Thr Gly Glu Thr Ala Leu His Leu Ala Ala Arg Tyr
1925 1930 1935
Ser Arg Ser Asp Ala Ala Lys Arg Leu Leu Glu Ala Ser Ala Asp
1940 1945 1950
Ala Asn Ile Gln Asp Asn Met Gly Arg Thr Pro Leu His Ala Ala
1955 1960 1965
Val Ser Ala Asp Ala Gln Gly Val Phe Gln Ile Leu Ile Arg Asn
1970 1975 1980
Arg Ala Thr Asp Leu Asp Ala Arg Met His Asp Gly Thr Thr Pro
1985 1990 1995
Leu Ile Leu Ala Ala Arg Leu Ala Val Glu Gly Met Leu Glu Asp
2000 2005 2010
Leu Ile Asn Ser His Ala Asp Val Asn Ala Val Asp Asp Leu Gly
2015 2020 2025
Lys Ser Ala Leu His Trp Ala Ala Ala Val Asn Asn Val Asp Ala
2030 2035 2040
Ala Val Val Leu Leu Lys Asn Gly Ala Asn Lys Asp Met Gln Asn
2045 2050 2055
Asn Arg Glu Glu Thr Pro Leu Phe Leu Ala Ala Arg Glu Gly Ser
2060 2065 2070
Tyr Glu Thr Ala Lys Val Leu Leu Asp His Phe Ala Asn Arg Asp
2075 2080 2085
Ile Thr Asp His Met Asp Arg Leu Pro Arg Asp Ile Ala Gln Glu
2090 2095 2100
Arg Met His His Asp Ile Val Arg Leu Leu Asp Glu Tyr Asn Leu
2105 2110 2115
Val Arg Ser Pro Gln Leu His Gly Ala Pro Leu Gly Gly Thr Pro
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Leu Lys Pro Gly Val Gln Gly Lys Lys Val Arg Lys Pro Ser Ser
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Lys Gly Leu Ala Cys Gly Ser Lys Glu Ala Lys Asp Leu Lys Ala
2165 2170 2175
Arg Arg Lys Lys Ser Gln Asp Gly Lys Gly Cys Leu Leu Asp Ser
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Ser Gly Met Leu Ser Pro Val Asp Ser Leu Glu Ser Pro His Gly
2195 2200 2205
Tyr Leu Ser Asp Val Ala Ser Pro Pro Leu Leu Pro Ser Pro Phe
2210 2215 2220
Gln Gln Ser Pro Ser Val Pro Leu Asn His Leu Pro Gly Met Pro
2225 2230 2235
Asp Thr His Leu Gly Ile Gly His Leu Asn Val Ala Ala Lys Pro
2240 2245 2250
Glu Met Ala Ala Leu Gly Gly Gly Gly Arg Leu Ala Phe Glu Thr
2255 2260 2265
Gly Pro Pro Arg Leu Ser His Leu Pro Val Ala Ser Gly Thr Ser
2270 2275 2280
Thr Val Leu Gly Ser Ser Ser Gly Gly Ala Leu Asn Phe Thr Val
2285 2290 2295
Gly Gly Ser Thr Ser Leu Asn Gly Gln Cys Glu Trp Leu Ser Arg
2300 2305 2310
Leu Gln Ser Gly Met Val Pro Asn Gln Tyr Asn Pro Leu Arg Gly
2315 2320 2325
Ser Val Ala Pro Gly Pro Leu Ser Thr Gln Ala Pro Ser Leu Gln
2330 2335 2340
His Gly Met Val Gly Pro Leu His Ser Ser Leu Ala Ala Ser Ala
2345 2350 2355
Leu Ser Gln Met Met Ser Tyr Gln Gly Leu Pro Ser Thr Arg Leu
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Ala Thr Gln Pro His Leu Val Gln Thr Gln Gln Val Gln Pro Gln
2375 2380 2385
Asn Leu Gln Met Gln Gln Gln Asn Leu Gln Pro Ala Asn Ile Gln
2390 2395 2400
Gln Gln Gln Ser Leu Gln Pro Pro Pro Pro Pro Pro Gln Pro His
2405 2410 2415
Leu Gly Val Ser Ser Ala Ala Ser Gly His Leu Gly Arg Ser Phe
2420 2425 2430
Leu Ser Gly Glu Pro Ser Gln Ala Asp Val Gln Pro Leu Gly Pro
2435 2440 2445
Ser Ser Leu Ala Val His Thr Ile Leu Pro Gln Glu Ser Pro Ala
2450 2455 2460
Leu Pro Thr Ser Leu Pro Ser Ser Leu Val Pro Pro Val Thr Ala
2465 2470 2475
Ala Gln Phe Leu Thr Pro Pro Ser Gln His Ser Tyr Ser Ser Pro
2480 2485 2490
Val Asp Asn Thr Pro Ser His Gln Leu Gln Val Pro Glu His Pro
2495 2500 2505
Phe Leu Thr Pro Ser Pro Glu Ser Pro Asp Gln Trp Ser Ser Ser
2510 2515 2520
Ser Pro His Ser Asn Val Ser Asp Trp Ser Glu Gly Val Ser Ser
2525 2530 2535
Pro Pro Thr Ser Met Gln Ser Gln Ile Ala Arg Ile Pro Glu Ala
2540 2545 2550
Phe Lys
2555
<210> 2
<211> 2502
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Notch1 Decoy 10-24
<400> 2
atgccgccgc tcctggcgcc cctgctctgc ctggcgctgc tgcccgcgct cgccgcacga 60
ggcccgcgat gcatcagcaa cccctgtaac gagggctcca actgcgacac caaccctgtc 120
aatggcaagg ccatctgcac ctgcccctcg gggtacacgg gcccggcctg cagccaggac 180
gtggatgagt gctcgctggg tgccaacccc tgcgagcatg cgggcaagtg catcaacacg 240
ctgggctcct tcgagtgcca gtgtctgcag ggctacacgg gcccccgatg cgagatcgac 300
gtcaacgagt gcgtctcgaa cccgtgccag aacgacgcca cctgcctgga ccagattggg 360
gagttccagt gcatctgcat gcccggctac gagggtgtgc actgcgaggt caacacagac 420
gagtgtgcca gcagcccctg cctgcacaat ggccgctgcc tggacaagat caatgagttc 480
cagtgcgagt gccccacggg cttcactggg catctgtgcc agtacgatgt ggacgagtgt 540
gccagcaccc cctgcaagaa tggtgccaag tgcctggacg gacccaacac ttacacctgt 600
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<223> Notch1 Decoy 14-24
<400> 6
atgccgccgc tcctggcgcc cctgctctgc ctggcgctgc tgcccgcgct cgccgcacga 60
ggcccgcgat gtgccagcac cccctgcaag aatggtgcca agtgcctgga cggacccaac 120
acttacacct gtgtgtgcac ggaagggtac acggggacgc actgcgaggt ggacatcgat 180
gagtgcgacc ccgacccctg ccactacggc tcctgcaagg acggcgtcgc caccttcacc 240
tgcctctgcc gcccaggcta cacgggccac cactgcgaga ccaacatcaa cgagtgctcc 300
agccagccct gccgccacgg gggcacctgc caggaccgcg acaacgccta cctctgcttc 360
tgcctgaagg ggaccacagg acccaactgc gagatcaacc tggatgactg tgccagcagc 420
ccctgcgact cgggcacctg tctggacaag atcgatggct acgagtgtgc ctgtgagccg 480
ggctacacag ggagcatgtg taacatcaac atcgatgagt gtgcgggcaa cccctgccac 540
aacgggggca cctgcgagga cggcatcaat ggcttcacct gccgctgccc cgagggctac 600
cacgacccca cctgcctgtc tgaggtcaat gagtgcaaca gcaacccctg cgtccacggg 660
gcctgccggg acagcctcaa cgggtacaag tgcgactgtg accctgggtg gagtgggacc 720
aactgtgaca tcaacaacaa tgagtgtgaa tccaaccctt gtgtcaacgg cggcacctgc 780
aaagacatga ccagtggcta cgtgtgcacc tgccgggagg gcttcagcgg tcccaactgc 840
cagaccaaca tcaacgagtg tgcgtccaac ccatgtctga accagggcac gtgtattgac 900
gacgttgccg ggtacaagtg caactgcctg ctgccctaca caggtgccac gtgtgaggtg 960
gtgctggccc cgtgtgcccc cagcccctgc agaaacggcg gggagtgcag gcaatccgag 1020
gactatgaga gcttctcctg tgtctgcccc acgggctggc aagggcagac ctgtgaggtc 1080
gacatcaacg agtgcgttct gagcccgtgc cggcacggcg catcctgcca gaacacccac 1140
ggcggctacc gctgccactg ccaggccggc tacagtgggc gcaactgcga gaccgacatc 1200
gacgactgcc ggcccaaccc gtgtcacaac gggggctcct gcacagacgg catcaacacg 1260
gccttctgcg actgcctgcc cggcttccgg ggcactttct gtgaggagga catcaacgag 1320
gatctgggcc cgggcgagcc caaatcttgt gacaaaactc acacatgccc accgtgccca 1380
gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc 1440
ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac 1500
cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 1560
ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac 1620
caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc 1680
cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 1740
ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 1800
ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1860
tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 1920
accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag 1980
gctctgcaca accactacac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa atga 2034
<210> 7
<211> 677
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Notch1 Decoy 14-24
<400> 7
Met Pro Pro Leu Leu Ala Pro Leu Leu Cys Leu Ala Leu Leu Pro Ala
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Gly Pro Arg Cys Ala Ser Thr Pro Cys Lys Asn Gly
20 25 30
Ala Lys Cys Leu Asp Gly Pro Asn Thr Tyr Thr Cys Val Cys Thr Glu
35 40 45
Gly Tyr Thr Gly Thr His Cys Glu Val Asp Ile Asp Glu Cys Asp Pro
50 55 60
Asp Pro Cys His Tyr Gly Ser Cys Lys Asp Gly Val Ala Thr Phe Thr
65 70 75 80
Cys Leu Cys Arg Pro Gly Tyr Thr Gly His His Cys Glu Thr Asn Ile
85 90 95
Asn Glu Cys Ser Ser Gln Pro Cys Arg His Gly Gly Thr Cys Gln Asp
100 105 110
Arg Asp Asn Ala Tyr Leu Cys Phe Cys Leu Lys Gly Thr Thr Gly Pro
115 120 125
Asn Cys Glu Ile Asn Leu Asp Asp Cys Ala Ser Ser Pro Cys Asp Ser
130 135 140
Gly Thr Cys Leu Asp Lys Ile Asp Gly Tyr Glu Cys Ala Cys Glu Pro
145 150 155 160
Gly Tyr Thr Gly Ser Met Cys Asn Ile Asn Ile Asp Glu Cys Ala Gly
165 170 175
Asn Pro Cys His Asn Gly Gly Thr Cys Glu Asp Gly Ile Asn Gly Phe
180 185 190
Thr Cys Arg Cys Pro Glu Gly Tyr His Asp Pro Thr Cys Leu Ser Glu
195 200 205
Val Asn Glu Cys Asn Ser Asn Pro Cys Val His Gly Ala Cys Arg Asp
210 215 220
Ser Leu Asn Gly Tyr Lys Cys Asp Cys Asp Pro Gly Trp Ser Gly Thr
225 230 235 240
Asn Cys Asp Ile Asn Asn Asn Glu Cys Glu Ser Asn Pro Cys Val Asn
245 250 255
Gly Gly Thr Cys Lys Asp Met Thr Ser Gly Tyr Val Cys Thr Cys Arg
260 265 270
Glu Gly Phe Ser Gly Pro Asn Cys Gln Thr Asn Ile Asn Glu Cys Ala
275 280 285
Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gln Gly Thr Cys Ile Asp Asp Val Ala Gly
290 295 300
Tyr Lys Cys Asn Cys Leu Leu Pro Tyr Thr Gly Ala Thr Cys Glu Val
305 310 315 320
Val Leu Ala Pro Cys Ala Pro Ser Pro Cys Arg Asn Gly Gly Glu Cys
325 330 335
Arg Gln Ser Glu Asp Tyr Glu Ser Phe Ser Cys Val Cys Pro Thr Gly
340 345 350
Trp Gln Gly Gln Thr Cys Glu Val Asp Ile Asn Glu Cys Val Leu Ser
355 360 365
Pro Cys Arg His Gly Ala Ser Cys Gln Asn Thr His Gly Gly Tyr Arg
370 375 380
Cys His Cys Gln Ala Gly Tyr Ser Gly Arg Asn Cys Glu Thr Asp Ile
385 390 395 400
Asp Asp Cys Arg Pro Asn Pro Cys His Asn Gly Gly Ser Cys Thr Asp
405 410 415
Gly Ile Asn Thr Ala Phe Cys Asp Cys Leu Pro Gly Phe Arg Gly Thr
420 425 430
Phe Cys Glu Glu Asp Ile Asn Glu Asp Leu Gly Pro Gly Glu Pro Lys
435 440 445
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
450 455 460
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
465 470 475 480
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
485 490 495
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
500 505 510
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
515 520 525
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
530 535 540
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
545 550 555 560
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
565 570 575
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
580 585 590
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
595 600 605
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
610 615 620
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
625 630 635 640
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
645 650 655
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
660 665 670
Leu Ser Pro Gly Lys
675
<210> 8
<211> 3489
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Notch1 Decoy 14-36
<400> 8
atgccgccgc tcctggcgcc cctgctctgc ctggcgctgc tgcccgcgct cgccgcacga 60
ggcccgcgat gtgccagcac cccctgcaag aatggtgcca agtgcctgga cggacccaac 120
acttacacct gtgtgtgcac ggaagggtac acggggacgc actgcgaggt ggacatcgat 180
gagtgcgacc ccgacccctg ccactacggc tcctgcaagg acggcgtcgc caccttcacc 240
tgcctctgcc gcccaggcta cacgggccac cactgcgaga ccaacatcaa cgagtgctcc 300
agccagccct gccgccacgg gggcacctgc caggaccgcg acaacgccta cctctgcttc 360
tgcctgaagg ggaccacagg acccaactgc gagatcaacc tggatgactg tgccagcagc 420
ccctgcgact cgggcacctg tctggacaag atcgatggct acgagtgtgc ctgtgagccg 480
ggctacacag ggagcatgtg taacatcaac atcgatgagt gtgcgggcaa cccctgccac 540
aacgggggca cctgcgagga cggcatcaat ggcttcacct gccgctgccc cgagggctac 600
cacgacccca cctgcctgtc tgaggtcaat gagtgcaaca gcaacccctg cgtccacggg 660
gcctgccggg acagcctcaa cgggtacaag tgcgactgtg accctgggtg gagtgggacc 720
aactgtgaca tcaacaacaa tgagtgtgaa tccaaccctt gtgtcaacgg cggcacctgc 780
aaagacatga ccagtggcta cgtgtgcacc tgccgggagg gcttcagcgg tcccaactgc 840
cagaccaaca tcaacgagtg tgcgtccaac ccatgtctga accagggcac gtgtattgac 900
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gtgctggccc cgtgtgcccc cagcccctgc agaaacggcg gggagtgcag gcaatccgag 1020
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gacatcaacg agtgcgttct gagcccgtgc cggcacggcg catcctgcca gaacacccac 1140
ggcggctacc gctgccactg ccaggccggc tacagtgggc gcaactgcga gaccgacatc 1200
gacgactgcc ggcccaaccc gtgtcacaac gggggctcct gcacagacgg catcaacacg 1260
gccttctgcg actgcctgcc cggcttccgg ggcactttct gtgaggagga catcaacgag 1320
tgtgccagtg acccctgccg caacggggcc aactgcacgg actgcgtgga cagctacacg 1380
tgcacctgcc ccgcaggctt cagcgggatc cactgtgaga acaacacgcc tgactgcaca 1440
gagagctcct gcttcaacgg tggcacctgc gtggacggca tcaactcgtt cacctgcctg 1500
tgtccacccg gcttcacggg cagctactgc cagcacgatg tcaatgagtg cgactcacag 1560
ccctgcctgc atggcggcac ctgtcaggac ggctgcggct cctacaggtg cacctgcccc 1620
cagggctaca ctggccccaa ctgccagaac cttgtgcact ggtgtgactc ctcgccctgc 1680
aagaacggcg gcaaatgctg gcagacccac acccagtacc gctgcgagtg ccccagcggc 1740
tggaccggcc tttactgcga cgtgcccagc gtgtcctgtg aggtggctgc gcagcgacaa 1800
ggtgttgacg ttgcccgcct gtgccagcat ggagggctct gtgtggacgc gggcaacacg 1860
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tgctcaccca gcccctgcca gaacggggcc acctgcacgg actacctggg cggctactcc 1980
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tgcccacggg gcactcaggg tgtgcactgt gagatcaacg tggacgactg caatcccccc 2160
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aatgacttcc actgcgagtg ccgtgctggt cacaccgggc gccgctgcga gtccgtcatc 2400
aatggctgca aaggcaagcc ctgcaagaat gggggcacct gcgccgtggc ctccaacacc 2460
gcccgcgggt tcatctgcaa gtgccctgcg ggcttcgagg gcgccacgtg tgagaatgac 2520
gctcgtacct gcggcagcct gcgctgcctc aacggcggca catgcatctc cggcccgcgc 2580
agccccacct gcctgtgcct gggccccttc acgggccccg aatgccagtt cccggccagc 2640
agcccctgcc tgggcggcaa cccctgctac aaccagggga cctgtgagcc cacatccgag 2700
agccccttct accgttgcct gtgccccgcc aaattcaacg ggctcttgtg ccacatcctg 2760
gactacagct tcggagatct gggcccgggc gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca 2820
tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca 2880
aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac 2940
gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 3000
aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 3060
ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 3120
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ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 3240
acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 3300
cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 3360
ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc 3420
tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 3480
ggtaaatga 3489
<210> 9
<211> 1162
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Notch1 Decoy 14-36
<400> 9
Met Pro Pro Leu Leu Ala Pro Leu Leu Cys Leu Ala Leu Leu Pro Ala
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Gly Pro Arg Cys Ala Ser Thr Pro Cys Lys Asn Gly
20 25 30
Ala Lys Cys Leu Asp Gly Pro Asn Thr Tyr Thr Cys Val Cys Thr Glu
35 40 45
Gly Tyr Thr Gly Thr His Cys Glu Val Asp Ile Asp Glu Cys Asp Pro
50 55 60
Asp Pro Cys His Tyr Gly Ser Cys Lys Asp Gly Val Ala Thr Phe Thr
65 70 75 80
Cys Leu Cys Arg Pro Gly Tyr Thr Gly His His Cys Glu Thr Asn Ile
85 90 95
Asn Glu Cys Ser Ser Gln Pro Cys Arg His Gly Gly Thr Cys Gln Asp
100 105 110
Arg Asp Asn Ala Tyr Leu Cys Phe Cys Leu Lys Gly Thr Thr Gly Pro
115 120 125
Asn Cys Glu Ile Asn Leu Asp Asp Cys Ala Ser Ser Pro Cys Asp Ser
130 135 140
Gly Thr Cys Leu Asp Lys Ile Asp Gly Tyr Glu Cys Ala Cys Glu Pro
145 150 155 160
Gly Tyr Thr Gly Ser Met Cys Asn Ile Asn Ile Asp Glu Cys Ala Gly
165 170 175
Asn Pro Cys His Asn Gly Gly Thr Cys Glu Asp Gly Ile Asn Gly Phe
180 185 190
Thr Cys Arg Cys Pro Glu Gly Tyr His Asp Pro Thr Cys Leu Ser Glu
195 200 205
Val Asn Glu Cys Asn Ser Asn Pro Cys Val His Gly Ala Cys Arg Asp
210 215 220
Ser Leu Asn Gly Tyr Lys Cys Asp Cys Asp Pro Gly Trp Ser Gly Thr
225 230 235 240
Asn Cys Asp Ile Asn Asn Asn Glu Cys Glu Ser Asn Pro Cys Val Asn
245 250 255
Gly Gly Thr Cys Lys Asp Met Thr Ser Gly Tyr Val Cys Thr Cys Arg
260 265 270
Glu Gly Phe Ser Gly Pro Asn Cys Gln Thr Asn Ile Asn Glu Cys Ala
275 280 285
Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gln Gly Thr Cys Ile Asp Asp Val Ala Gly
290 295 300
Tyr Lys Cys Asn Cys Leu Leu Pro Tyr Thr Gly Ala Thr Cys Glu Val
305 310 315 320
Val Leu Ala Pro Cys Ala Pro Ser Pro Cys Arg Asn Gly Gly Glu Cys
325 330 335
Arg Gln Ser Glu Asp Tyr Glu Ser Phe Ser Cys Val Cys Pro Thr Gly
340 345 350
Trp Gln Gly Gln Thr Cys Glu Val Asp Ile Asn Glu Cys Val Leu Ser
355 360 365
Pro Cys Arg His Gly Ala Ser Cys Gln Asn Thr His Gly Gly Tyr Arg
370 375 380
Cys His Cys Gln Ala Gly Tyr Ser Gly Arg Asn Cys Glu Thr Asp Ile
385 390 395 400
Asp Asp Cys Arg Pro Asn Pro Cys His Asn Gly Gly Ser Cys Thr Asp
405 410 415
Gly Ile Asn Thr Ala Phe Cys Asp Cys Leu Pro Gly Phe Arg Gly Thr
420 425 430
Phe Cys Glu Glu Asp Ile Asn Glu Cys Ala Ser Asp Pro Cys Arg Asn
435 440 445
Gly Ala Asn Cys Thr Asp Cys Val Asp Ser Tyr Thr Cys Thr Cys Pro
450 455 460
Ala Gly Phe Ser Gly Ile His Cys Glu Asn Asn Thr Pro Asp Cys Thr
465 470 475 480
Glu Ser Ser Cys Phe Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp Gly Ile Asn Ser
485 490 495
Phe Thr Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Ser Tyr Cys Gln His
500 505 510
Asp Val Asn Glu Cys Asp Ser Gln Pro Cys Leu His Gly Gly Thr Cys
515 520 525
Gln Asp Gly Cys Gly Ser Tyr Arg Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr Thr
530 535 540
Gly Pro Asn Cys Gln Asn Leu Val His Trp Cys Asp Ser Ser Pro Cys
545 550 555 560
Lys Asn Gly Gly Lys Cys Trp Gln Thr His Thr Gln Tyr Arg Cys Glu
565 570 575
Cys Pro Ser Gly Trp Thr Gly Leu Tyr Cys Asp Val Pro Ser Val Ser
580 585 590
Cys Glu Val Ala Ala Gln Arg Gln Gly Val Asp Val Ala Arg Leu Cys
595 600 605
Gln His Gly Gly Leu Cys Val Asp Ala Gly Asn Thr His His Cys Arg
610 615 620
Cys Gln Ala Gly Tyr Thr Gly Ser Tyr Cys Glu Asp Leu Val Asp Glu
625 630 635 640
Cys Ser Pro Ser Pro Cys Gln Asn Gly Ala Thr Cys Thr Asp Tyr Leu
645 650 655
Gly Gly Tyr Ser Cys Lys Cys Val Ala Gly Tyr His Gly Val Asn Cys
660 665 670
Ser Glu Glu Ile Asp Glu Cys Leu Ser His Pro Cys Gln Asn Gly Gly
675 680 685
Thr Cys Leu Asp Leu Pro Asn Thr Tyr Lys Cys Ser Cys Pro Arg Gly
690 695 700
Thr Gln Gly Val His Cys Glu Ile Asn Val Asp Asp Cys Asn Pro Pro
705 710 715 720
Val Asp Pro Val Ser Arg Ser Pro Lys Cys Phe Asn Asn Gly Thr Cys
725 730 735
Val Asp Gln Val Gly Gly Tyr Ser Cys Thr Cys Pro Pro Gly Phe Val
740 745 750
Gly Glu Arg Cys Glu Gly Asp Val Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys
755 760 765
Asp Ala Arg Gly Thr Gln Asn Cys Val Gln Arg Val Asn Asp Phe His
770 775 780
Cys Glu Cys Arg Ala Gly His Thr Gly Arg Arg Cys Glu Ser Val Ile
785 790 795 800
Asn Gly Cys Lys Gly Lys Pro Cys Lys Asn Gly Gly Thr Cys Ala Val
805 810 815
Ala Ser Asn Thr Ala Arg Gly Phe Ile Cys Lys Cys Pro Ala Gly Phe
820 825 830
Glu Gly Ala Thr Cys Glu Asn Asp Ala Arg Thr Cys Gly Ser Leu Arg
835 840 845
Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys Ile Ser Gly Pro Arg Ser Pro Thr Cys
850 855 860
Leu Cys Leu Gly Pro Phe Thr Gly Pro Glu Cys Gln Phe Pro Ala Ser
865 870 875 880
Ser Pro Cys Leu Gly Gly Asn Pro Cys Tyr Asn Gln Gly Thr Cys Glu
885 890 895
Pro Thr Ser Glu Ser Pro Phe Tyr Arg Cys Leu Cys Pro Ala Lys Phe
900 905 910
Asn Gly Leu Leu Cys His Ile Leu Asp Tyr Ser Phe Gly Asp Leu Gly
915 920 925
Pro Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
930 935 940
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
945 950 955 960
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
965 970 975
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
980 985 990
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
995 1000 1005
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
1010 1015 1020
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
1025 1030 1035
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
1040 1045 1050
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
1055 1060 1065
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
1070 1075 1080
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
1085 1090 1095
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
1100 1105 1110
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
1115 1120 1125
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
1130 1135 1140
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
1145 1150 1155
Ser Pro Gly Lys
1160
Claims (38)
- 연속적 아미노산들을 포함하는 융합 단백질로서, 해당 연속적 아미노산들의 서열이, 상기 융합 단백질의 N-말단에서 시작하여,
(a) 인간 노치1 수용체 단백질(human Notch1 receptor protein)의 세포외 도메인, 이어서
(b) 항체의 Fc 부분
에 있는 아미노산들의 서열과 동일하며,
상기 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인은,
(i) EGF-유사 반복체(like repeat) 10의 N-말단에 존재하는 아미노산에서 시작하고,
(ii) 적어도 EGF-유사 반복체 23의 C-말단 아미노산을 통해 연장되는 것인 융합 단백질. - 제1항에 있어서, 상기 인간 노치1 수용체 단백질의 상기 세포외 도메인의 아미노산 서열은 EGF-유사 반복체 24의 C-말단 아미노산으로 연장되는 것인 융합 단백질.
- 제1항에 있어서, 상기 인간 노치1 수용체 단백질의 상기 세포외 도메인의 상기 아미노산 서열은 EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산에 연장되는 것인 융합 단백질.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 상기 Fc 부분은 인간 항체의 Fc 부분인 것인 융합 단백질.
- 제2항에 있어서, 상기 연속적 아미노산들의 상기 서열은, 위치 24에서 시스테인으로 시작하고 위치 833에서 라이신으로 종결되는, 서열번호 3으로 표시된 서열을 포함하는 것인 융합 단백질.
- 제3항에 있어서, 상기 연속적 아미노산들의 상기 서열은, 위치 24에서 시스테인으로 시작하고 위치 1318에서 라이신으로 종결되는, 서열번호 5로 표시된 서열을 포함하는 것인 융합 단백질.
- 제1항에 있어서, (a) 상기 인간 노치1 수용체 단백질의 상기 세포외 도메인은 신호 펩타이드에 의해 선행되는 것인 융합 단백질.
- 제7항에 있어서, 상기 신호 펩타이드는 인간 노치1 단백질의 신호 펩타이드 또는 IgG 중쇄의 신호 펩타이드인 것인 융합 단백질.
- 제8항에 있어서, 상기 연속적 아미노산들의 서열은 서열번호 3으로 표시된 것인 융합 단백질.
- 제8항에 있어서, 상기 연속적 아미노산들의 서열은 서열번호 5로 표시된 것인 융합 단백질.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 융합 단백질 및 담체를 포함하는 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 융합 단백질은 약제학적으로 허용가능한 담체 중의 JAGGED-1의 활성을 저해하는데 유효한 양으로 존재하는 것인 조성물.
- 대상체의 연령-관련 황반변성(age-related macular degeneration: AMD)를 치료하는데 유효한 양의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 융합 단백질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, AMD로 고통받고 있는 대상체의 치료방법.
- 제13항에 있어서, 상기 AMD는 습성 AMD인 것인, AMD로 고통받고 있는 대상체의 치료방법.
- 제13항에 있어서, 상기 AMD는 건성 AMD인 것인, AMD로 고통받고 있는 대상체의 치료방법.
- 대상체의 당뇨병성 망막증을 치료하는데 유효한 양의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 융합 단백질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병성 망막증으로 고통받고 있는 대상체의 치료 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 내피 성장 인자(Vascular Endothelial Growth Factor: VEGF)의 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 치료 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 VEGF의 저해제는 VEGF-A, PGIF, VEGF-B, VEGF-C 또는 VEGF-D의 저해제인 것인 치료 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 수용체 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 치료 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 VEGF 수용체 저해제는 VEGFR-1 또는 VEGFR-2 저해제인 것인 치료 방법.
- 대상체의 암을 치료하는데 유효한 양의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 융합 단백질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암으로 고통받고 있는 대상체의 치료 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 암은 췌장암인 것인, 암으로 고통받고 있는 대상체의 치료 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 암은 유방암인 것인, 암으로 고통받고 있는 대상체의 치료 방법.
- 연령-관련 황반변성(AMD)으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
상기 대상체의 AMD를 치료하는데 유효한 양의 융합 단백질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하며, 그 연속적 아미노산의 서열은, 상기 융합 단백질의 N-말단에서 시작하여,
(a) 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인, 이어서
(b) 항체의 Fc 부분
에 존재하는 아미노산들의 서열과 동일하며,
상기 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인은,
(i) EGF-유사 반복체 9의 N-말단에 존재하는 아미노산을 포함하고,
(ii) 적어도 EGF-유사 반복체 13의 C-말단 아미노산을 통해 연장되며,
단, N-말단 아미노산이 EGF-유사 반복체 1의 N-말단 아미노산이면, C-말단 아미노산은 EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산이 아닌 것인, AMD로 고통받고 있는 대상체의 치료방법. - 제24항에 있어서, 상기 AMD는 습성 AMD인 것인, AMD로 고통받고 있는 대상체의 치료방법.
- 제24항에 있어서, 상기 AMD는 건성 AMD인 것인, AMD로 고통받고 있는 대상체의 치료방법.
- 당뇨병성 망막증으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
상기 대상체의 당뇨병성 망막증을 치료하는데 유효한 양의 융합 단백질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하며, 해당 연속적 아미노산들의 서열은, 상기 융합 단백질의 N-말단에서 시작하여,
(a) 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인, 이어서
(b) 항체의 Fc 부분
에 존재하는 아미노산들의 서열과 동일하며,
상기 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인은,
(i) EGF-유사 반복체 9의 N-말단에 존재하는 아미노산을 포함하고,
(ii) 적어도 EGF-유사 반복체 13의 C-말단 아미노산을 통해 연장되며,
단, N-말단 아미노산이 EGF-유사 반복체 1의 N-말단 아미노산이면, C-말단 아미노산은 EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산이 아닌 것인, 당뇨병성 망막증으로 고통받고 있는 대상체의 치료 방법. - 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 치료 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 VEGF의 저해제는 VEGF-A, PGIF, VEGF-B, VEGF-C 또는 VEGF-D의 저해제인 것인 치료 방법.
- 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 수용체 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는 치료 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 VEGF 수용체 저해제는 VEGFR-1 또는 VEGFR-2 저해제인 것인 치료 방법.
- 암으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
상기 대상체의 암을 치료하는데 유효한 양의 융합 단백질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 융합 단백질은 연속적 아미노산들을 포함하며, 해당 연속적 아미노산들의 서열은, 상기 융합 단백질의 N-말단에서 시작하여,
(a) 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인, 이어서
(b) 항체의 Fc 부분에 존재하는 아미노산들의 서열과 동일하고,
상기 인간 노치1 수용체 단백질의 세포외 도메인은,
(i) EGF-유사 반복체 9의 N-말단에 존재하는 아미노산을 포함하고,
(ii) 적어도 EGF-유사 반복체 13의 C-말단 아미노산을 통해 연장되며,
단, N-말단 아미노산이 EGF-유사 반복체 1의 N-말단 아미노산이면, C-말단 아미노산은 EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산이 아닌 것인, 암으로 고통받고 있는 대상체의 치료 방법. - 제32항에 있어서, 상기 암은 췌장암인 것인, 암으로 고통받고 있는 대상체의 치료 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 암은 유방암인 것인, 암으로 고통받고 있는 대상체의 치료 방법.
- 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 노치1 수용체 단백질의 상기 세포외 도메인의 상기 아미노산 서열은, 상기 EGF-유사 반복체 9의 N-말단에 존재하는 아미노산에서 시작하여, EGF-유사 반복체 23의 C-말단 아미노산으로 연장되는 것인 치료 방법.
- 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 노치1 수용체 단백질의 상기 세포외 도메인의 상기 아미노산 서열은, EGF-유사 반복체 9의 N-말단에 존재하는 아미노산에서 시작하여, EGF-유사 반복체 36의 C-말단 아미노산으로 연장되는 것인 치료 방법.
- 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 노치1 수용체 단백질의 상기 세포외 도메인의 상기 아미노산 서열은, EGF-유사 반복체 1의 N-말단에 존재하는 아미노산에서 시작하여, EGF-유사 반복체 13의 C-말단 아미노산으로 연장되는 것인 치료 방법.
- 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 노치1 수용체 단백질의 상기 세포외 도메인의 상기 아미노산 서열은, EGF-유사 반복체 1의 N-말단에 존재하는 아미노산에서 시작하여, EGF-유사 반복체 24의 C-말단 아미노산으로 연장되는 것인 치료 방법.
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