KR20140061507A - 5-사이클로알킬-니코틴아미드 또는 5-헤테로사이클릴-니코틴아미드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환, 예컨대 특히 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 이의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00061

상기 식에서,
R1 내지 R4는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

5-사이클로알킬-니코틴아미드 또는 5-헤테로사이클릴-니코틴아미드{5-CYCLOALKYL- OR 5-HETEROCYCLYL-NICOTINAMIDES}
본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제인 5-사이클로알킬-니코틴아미드 또는 5-헤테로사이클릴-니코틴아미드, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 치료적 활성 물질로서 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 HDL-콜레스테롤 상승제이고, 따라서 이는 질환 및 장애, 예컨대 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다.
죽상경화증 및 이의 관련 관상심장질환은 산업화된 세계에서의 주된 사망 원인이다. 관상심장질환의 발병에 대한 위험은 특정 혈장 지질 수준과 밀접하게 연관되어 있는 것으로 제시되어 왔다. 지질은 지단백질에 의해 혈액내에서 수송된다. 지단백질의 일반적인 구조는 중성 지질(중성지방 및 콜레스테롤 에스테르)의 핵 및 극성 지질(인지질 및 에스테르화되지 않은 콜레스테롤)의 외피로 이루어진다. 상이한 핵 지질 함량을 가지는 3개의 상이한 부류의 혈장 지단백질이 존재한다: 콜레스테릴 에스테르(CE)가 풍부한 저밀도 지단백질(LDL); 콜레스테릴 에스테르(CE)가 또한 풍부한 고밀도 지단백질(HDL); 및 중성지방(TG)이 풍부한 초저밀도 지단백질(VLDL). 상이한 지단백질은 이들의 상이한 부유 밀도 또는 크기를 기준으로 분리될 수 있다.
고 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 및 중성지방 수준은 양성적으로 연관되어 있는 반면에, HDL-콜레스테롤(HDL-C)의 높은 수준은 심혈관질환을 발병시키는 위험과 음성적으로 연관되어 있다.
전적으로 만족스러운 HDL-상승 치료법은 존재하지 않는다. 니아신은 HDL을 유의하게 증가시킬 수 있지만, 치료순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 가진다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-콜레스테롤을 단지 중간 정도로 상승시킨다(10 % 내지 12 %). 그 결과, 혈장 HDL 수준을 상당히 증가시킬 수 있는 좋은 내약성 약품에 대한 충족되지 않은 상당한 의학적 요구가 존재한다.
따라서, HDL-콜레스테롤 상승제는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당조절개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다.
또한, HDL-콜레스테롤 상승제는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질(MTP)/아포B(ApoB) 분비 억제제, PPAR 활성제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 포함하는 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제인 다른 화합물과 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 강력한 HDL-콜레스테롤 상승제인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물이 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환 및 장애에 매우 유용한 것, 즉, 화학식 I의 화합물이 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방에 특히 유용한 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 목적은 HDL 농도를 증가시키는 치료적 활성 농도에서 CB1-수용체와 상호작용하지 않는 화합물을 제공한다. 이는, CB1-수용체의 작용제 및 길항제가 둘다 부작용을 야기할 수 있으므로, CB1-수용체 리간드가 HDL-콜레스테롤 상승제의 치료 효용을 손상시킬 수 있기 때문이다.
달리 정의되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1개 내지 7개, 바람직하게 1개 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합된 형태로, 1개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게 1개 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게 1개 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1 -7-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합된 형태로, 1개 내지 7개, 바람직하게 1개 내지 6개, 보다 바람직하게 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 기를 지칭한다. 직쇄 및 분지쇄 C1 -7-알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실 및 이성질체성 헵틸, 바람직하게 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하고, 여기서 R'은 저급 알킬이이며, 용어 "저급 알킬"은 앞서 제시된 의미를 가진다. 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 sec-부톡시 및 tert-부톡시, 바람직하게 메톡시이다.
용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬"은 상기에 정의된 저급 알콕시 기로 일치환 또는 다치환된 상기에 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 알콕시알킬 기의 예는, 예를 들어 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 및 본원에 구체적으로 예시된 기이다. 가장 바람직하게, 저급 알콕시알킬은 메톡시에틸이다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬"은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 카보사이클릭 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸, 보다 바람직하게 사이클로프로필을 지칭한다.
용어 "저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된, 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 상기 저급 사이클로알킬알킬 기 중 사이클로프로필메틸이 특히 관심 있다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭하고, 플루오로, 클로로 및 브로모가 특히 관심 있다. 보다 바람직하게, 할로겐은 플루오로 및 클로로를 지칭한다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1 -7-알킬"은 할로겐, 바람직하게 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게 플루오로로 일치환 또는 다치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 할로겐알킬 기의 예는, 예컨대 -CF3, -CHF2, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3, -CH2-CH2-CF3, -CH(CH3)-CF3 및 본원에서 구체적으로 예시된 기들이다. 트라이플루오로메틸(-CF3), 및 2,2,2-트라이플루오로에틸(-CH2CF3)이 특히 관심 있다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이소옥사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 옥시란일, 티아다이아졸릴리딘일, 옥세탄일, 다이옥솔란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일 및 티오모폴린일을 포함한다. 다이하이드로피란일 기가 특히 관심 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는, 예컨대 푸란일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 테트라졸릴, 펜타졸릴 또는 피롤릴이다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개의 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 바이사이클릭 기를 포함하며, 이때 1개 또는 2개 모두의 고리는 방향족이고, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함할 수 있으며, 예컨대 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살린일, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌일, 인다졸릴 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진일이다. 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일의 헤테로아릴기가 특히 관심이 있다.
"이성질체 형태"는 동일한 분자식을 가지지만 성질 또는 원자들의 결합 순서 또는 공간에서 원자들의 배열이 상이함을 특징으로 하는 화합물의 모든 형태이다. 바람직하게, 이성질체 형태는 공간에서 원자들의 배열이 상이하고, 이들을 또한 "입체 이성질체"라고 명명할 수 있다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분 입체 이성질체"라고 명명하고, 포갤 수 없는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라고 명명하거나 때때로 광학 이성질체라고 명명한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"이라고 명명한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 부적합한 임의의 고유 특성을 가지지 않은 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게 염산; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 살리실산, 석신산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 함께 형성된다. 따라서, 바람직한 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 아세테이트, 브로마이드, 클로라이드, 포르메이트, 푸마레이트, 말레이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 설페이트, 타르트레이트 및 토실레이트 염을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 피페라진 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 화학식 I의 화합물은 쯔비터 이온의 형태 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은
C1 -7-알킬,
C3 -7-사이클로알킬,
C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬,
하이드록시-C1 -7-알킬,
C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 및
할로겐-C1 -7-알킬
로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 C3 -7-사이클로알킬,
C4 -7-사이클로알켄일, 및
고리 원자를 3개 내지 7개 가지고 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 포함하고 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R3는 C1 -7-알킬,
비치환되거나 하이드록시로 치환된 C3 -7-사이클로알킬,
고리 원자를 3개 내지 7개 가지고 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 포함하고 비치환되거나 하이드록시 또는 옥소로 치환된 저급 헤테로사이클릴,
페닐이 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고 m이 0 또는 1인 -(CH2)m-페닐, 및
헤테로아릴이 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고 n이 0 또는 1인 -(CH2)n-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소 또는 C1 -7-알킬이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 바람직하게 R1이 C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬 또는 할로겐-C1 -7-알킬인 화합물이다. 더 바람직하게 R1은 할로겐-C1 -7-알킬이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 R2가 C3 -7-사이클로알킬 또는 C4 -7-사이클로알켄일인 화합물이다. 바람직하게 R2는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜텐-1-일 및 사이클로헥센-1-일에서 선택된다. 더 바람직하게 R2는 사이클로펜틸 또는 사이클로펜텐일이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 군은 R2가, 고리 원자를 3개 내지 7개 가지고 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 포함하고 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴인 화합물이다. 더 바람직하게, R2는 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 R3가, 페닐이 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고 m이 0 또는 1인 -(CH2)m-페닐, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고 n이 0 또는 1인 -(CH2)n-헤테로아릴인 화합물이다.
특히, 본 발명은 R3가, 헤테로아릴이 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고 n이 0 또는 1인 -(CH2)n-헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게, 헤테로아릴 기는 푸란일, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티오다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일로 이루어진 군, 바람직하게 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환된다. 더 바람직하게 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일에서 선택된다.
정수 n은 0 또는 1이다. 바람직하게 n은 0이다.
바람직하게 본 발명은 R3가 1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일메틸, 2-사이클로프로필-티아졸-4-일메틸, 3-메톡시-이소옥사졸-5-일메틸, 3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸, 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 피라진-2-일로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게, R3는 피리딘-3-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 피리다진-4-일에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 군은 R3가, 페닐이 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고 m이 0 또는 1인 -(CH2)m-페닐인 화합물이다. 바람직하게 m은 0이다. R3는 4-시아노페닐이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R3가 C1 -7-알킬, 바람직하게 에틸 또는 이소프로필인 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 R4가 수소 또는 C1 -7-알킬인 화합물이다. 바람직하게, R4는 수소, 메틸 및 에틸에서 선택된다. 가장 바람직하게, R4는 수소이다.
바람직하게 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
5-사이클로헥스-1-엔일-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로헥스-1-엔일-N-에틸-N-이소프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드,
5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드,
5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드,
5-사이클로헥실-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜트-1-엔일-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-피리다진-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-(3-메톡시-이소옥사졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로헥실-N-(3-메톡시-이소옥사졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로헥실-N-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로헥실-N-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로헥실-N-(2-사이클로프로필-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-(2-사이클로프로필-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로헥실-N-피리미딘-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로헥실-N-피리다진-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로헥실-N-피리미딘-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-피리미딘-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-피리미딘-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
N-(4-시아노-페닐)-5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
N-(4-시아노-페닐)-5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-피리다진-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로헥실-N-피라진-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-피라진-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
더 바람직하게 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
5-사이클로펜트-1-엔일-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-피리미딘-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-피리미딘-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-사이클로펜틸-N-피리다진-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 염기성 조건하에 커플링제의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아민과 커플링하고,
필요에 따라, 화학식 I의 생성 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계, 또는
(b) 적절한 촉매의 존재하에 화학식 Ⅳ의 할로겐화물을 화학식 Ⅴ의 화합물과 커플링하여 화학식 I-b의 화합물을 수득하고, 이를 수소화하여 화학식 I-a의 화합물을 수득하고,
필요에 따라, 화학식 I의 생성 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계:
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
[화학식 Ⅳ]
Figure pct00004
[화학식 Ⅴ]
Figure pct00005
[화학식 I-b]
Figure pct00006
[화학식 I-a]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고;
X는 Br 또는 I이고;
A는 CH2, NH, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되고;
s는 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
M은 금속종이다.
화학식 III의 아민은 커플링 단계(II 내지 I)로 개시된 커플링 과정을 간섭하는 작용 기를 포함할 수 있다. 이 경우에, 아민 III는 커플링 과정을 수행하기 전에 당해 분야에 공지된 방법으로 적절하게 보호될 필요가 있고 커플링 단계 후에 화학식 I의 화합물을 전달하기 위해 당해 분야에 공지된 방법으로 탈보호될 필요가 있다고 이해된다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 아민의 반응을 위한 커플링제는, 예를 들어 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU) 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)이다. 바람직하게, 커플링제는 TBTU이다. 적절한 염기는 트라이에틸아민, N-메틸모폴린, 및 바람직하게 다이이소프로필에틸아민이다.
대안 (b)에서, 화학식 I의 화합물의 치환기 R2는 화학식 V의 금속종을 사용하여 도입된다. M은 예를 들어 보론산 또는 보로닉 에스테르종, 바람직하게 보로란종, 더 바람직하게 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일이다. 적절한 촉매는 바람직하게 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐(II)클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체이다. 더 바람직하게, 팔라듐(II)클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체는 염기, 예컨대 탄산 칼륨의 존재하에 사용된다.
화학식 I-B의 화합물은 당해 분야에 공지된 기술로 수소화된다. 더 바람직하게, 이는 팔라듐 촉매의 존재하에, 더 바람직하게 숯 상의 팔라듐의 존재하에 수소 가스를 사용하여 수소화된다.
당해 분야에 공지된 대안적 방법은 화학식 II의 화합물로부터 산 염화물을 제조하고 적절한 염기의 존재하에 화학식 III의 아민과 커플링함으로써 시작할 수 있다.
반응식 1의 과정에 따라, 화합물 AA(5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복시산, CAN 29241-62-1)를 출발 물질로 사용할 수 있다. 화합물 AA는 시판중인 것을 사용하거나 그렇지 않으면 문헌 과정에 따라 6-하이드록시-3-피리딘카복시산으로부터 여러 단계의 시퀀스에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00008
화합물 AB는 화합물 AA로부터 염기, 예를 들어 수산화 칼륨의 존재하에 불활성 용매, 예를 들어 다이메틸설폭사이드 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 바람직하게 실온에서 적절하게 치환된 1차 또는 2차 알코올 R1-OH(AC)와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화합물 AD는 화합물 AB로부터 당해 분야에 공지된 카복시에스테르의 호스트 형성 방법, 예를 들어 티온일 염화물로 DMF의 촉매량의 존재하에 고온에서 카복시산 염화물의 형성에 이어서, 0 ℃ 내지 환류 온도에서 산 염화물의 메탄분해 반응에 의해 수득될 수 있다.
화합물 AG는 화합물 AD로부터, s가 0, 1, 2 및 3에서 선택되는 정수이고 A가 CH2, NH, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는, 적절하게 치환된 화학식 AF의 알켄일 금속종, 바람직하게 사이클로알켄일보론산 에스테르와 AD를 적절한 촉매, 바람직하게 팔라듐 촉매, 더 바람직하게 팔라듐(II)클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 바람직하게 탄산 칼륨의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 커플링함으로써 제조될 수 있다.
화합물 AH는 화합물 AG를 팔라듐 촉매, 예컨대 숯 상의 팔라듐의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 적절한 온도 및 압력, 바람직하게 주위 온도 및 압력에서 당해 분야에 공지된 방법으로 수소화하여, 예를 들어 수소 가스로 수소화하여 수득될 수 있다.
화합물 AI(II-a)는 화합물 AH를 적절한 용매, 예컨대 THF와 물의 혼합물 중에서 당해 분야에 공지된 방법으로 비누화하여, 예를 들어 수산화 알칼리금속, 예컨대 수산화 리튬으로 비누화하여 수득될 수 있다.
화합물 I-a는 II-a 및 상응하는 화학식 III의 아민으로부터 적절한 아미드 결합 형성 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 상기 변형을 수행하는데 커플링제, 예컨대 N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT) 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)가 사용될 수 있다. 편리한 방법은 실온에서 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 TBTU 및 염기, 예를 들어 휘니히 염기(N-에틸다이이소프로필아민)를 사용하는 것이다
반응식 2에 따른 대안적 방법에 따라, 화합물 AG를 출발 물질로 사용할 수 있다.
화합물 BA(II-b)를 화합물 AG를 적절한 용매, 예컨대 THF와 물의 혼합물 중에서 당해 분야에 공지된 방법에 따라 비누화하여, 예를 들어 수산화 알칼리금속, 예컨대 수산화 리튬으로 비누화하여 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00009
화합물 I-b는 화합물 II-b 및 상응하는 화학식 III의 아민으로부터 적절한 아미드 결합 형성 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 상기 변형을 수행하는데 커플링제, 예컨대 N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)가 사용될 수 있다. 편리한 방법은 예를 들어 실온에서 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 TBTU 및 염기, 예컨대 휘니히 염기(N-에틸다이이소프로필아민)를 사용하는 것이다.
화합물 I-a는 화합물 I-b를 팔라듐 촉매, 예컨대 숯 상의 팔라듐의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 적절한 온도 및 압력, 바람직하게 주위 온도 및 압력에서 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수소화하여, 예를 들어 수소 가스로 수소화하여 수득될 수 있다.
반응식 3에 따른 과정에 따라, 화합물 CA(5-요오도-6-클로로-3-피리딘카복시산, CAN 59782-87-5)를 출발 물질로 사용할 수 있다. 화합물 CA는 시판중이다.
화합물 CB는 화합물 CA로부터 염기, 예컨대 수산화 칼륨의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드 중에서 실온 내지 불활성 용매의 환류 온도의 온도, 바람직하게 실온에서 적절하게 치환된 1차 또는 2차 알코올 R1-OH(AC)와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00010
화합물 CD는 화합물 CB 및 상응하는 화학식 III의 아민으로부터 적절한 아미드 결합 형성 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어 상기 변형을 수행하는데 커플링제, 예컨대 N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT) 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)가 사용될 수 있다. 편리한 방법은 실온에서 불활성 용매, 예컨대 다이메틸 포름아미드 중에서 TBTU 및 염기, 예를 들어 휘니히 염기(N-에틸다이이소프로필아민)를 사용하는 것이다.
화합물 I-b는 화합물 CD로부터 적절한 촉매, 바람직하게 팔라듐 촉매, 더 바람직하게 팔라듐(II)클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 바람직하게 탄산 칼륨의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서 적절하게 치환된 화학식 AF의 알켄일 금속종, 바람직하게 사이클로알켄일보론산 에스테르와 화합물 CD의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
화합물 I-a는 화합물 I-b를 팔라듐 촉매, 예컨대 숯 상의 팔라듐의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 적절한 온도 및 압력, 바람직하게 주위 온도 및 압력에서 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수소화하여, 예를 들어 수소 가스로 수소화하여 수득될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예로는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당조절개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이 있다. 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 사용이 특히 관심이 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명은 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당조절개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용되는 상기에 정의된 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 당뇨병, 혈당조절개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환 질환의 치료 및/또는 예방 방법이 바람직하다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당조절개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방에, 특히 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HDL 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 당뇨병, 혈당조절개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 특히 관심이 있다.
또한, 화학식 I의 HDL 상승제는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질(MTP)/아포B 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 포함하는 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 화합물과의 조합 또는 결합에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 트라이글리세리드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 포함하는 제제, 이온 교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합 또는 병용되는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 질환, 예컨대 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당조절개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 트라이글리세리드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 포함하는 제제, 이온 교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물과 조합 또는 병용되는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 화학식 I에 따른 화합물의 치료적 유효량을, HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 트라이글리세리드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 포함하는 제제, 이온 교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 구성된 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화합물과 조합 또는 병용 투여하는 것을 포함한다.
약리학적 시험
하기 시험은 화학식 I의 화합물의 활성 및 이의 가치 있는 약리학적 특성을 측정하기 위하여 수행되었다.
세포에서의 ABCA1 단백질의 상향조절 검출
ABCA1 단백질의 수준을 증가시키는 본 발명 화합물의 능력을 96-웰 마이크로플레이트 내의 THP-1 대식세포의 복제 배양으로 측정하였다. 세포를 100 μL 배지에서 100,000 세포/웰의 초기 밀도에서 평판배양하고, 10 % 소 태아 혈청, 3 μL/L의 b-머캅토에탄올, RPMI-1640 배지에서 68시간 동안 PMA(100 nM)를 첨가하면서 부착된 대식세포로 분화시켰다. 이어서, 세포를 1 % FCS, 25 μg/mL 아세틸화된 LDL을 포함한 RPMI-1640 배지를 사용하여 37 ℃에서 24시간 동안 배양하였다. 아세틸화된 LDL로 배양한 후에, 세포를 50 μL PBS로 2회 세척하고, 추가 24시간 동안 DMSO에 용해된 관심 있는 화합물을 포함한 100 μL의 RPMI-1640 배지로 배양하였다. 세포의 존재하에 최종 DMSO 농도를 0.5 %로 유지하였다. 2시간/37 ℃/5 % CO2에서, 신선한 배지, 페놀 레드(Phenol Red) 부재 RPMI, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor, 등록상표) 647 표지된 ApoA-I를 포함한 0.2 % BSA로 교체함으로써 고함량 이미지 분석(High Content Image Analysis)을 사용하는 ApoA-I 결합 분석을개시하였다. 이어서, 세포를 PBS 중의 4 % 포름알데하이드로 고정시켰다(15분, 실온). 이어서, 실온에서 15분 동안, 핵을 훽스트(Hoechst) 용액(3 μM PBS)으로, 세포질을 셀 마스크 블루(Cell Mask Blue)(2 μg/mL PBS)로 염색시켰다. 마지막으로, 염색된 세포를 포름알데하이드로 2회 처리하여 고정시켰다. 고정된 염색 세포를 세척하고, 4 ℃에서 PBS에 유지시켰으며, 이는 제조 후 1개월까지 즉시 판독될 수 있다. 세포 내의 ABCA1 수준을 반영하는 ApoA-I의 결합은, 작은 간섭 RNA들로 형질감염됨으로써 ABCA1 발현이 인위적으로 감소된 경우의 신호의 손실로 입증되었다.
알렉사 플루오르 647-표지된 아포지단백질 A-I(20 nM)을 하기와 같이 제조하였다: 인간 재조합 아포지단백질 A-I(ApoA-I)을 NAP 탈염 컬럼(지이 헬스케어(GE Healthcare))상에 pH 8.2에서 0.02 M NaHCO3의 완충 용액에 도입하고, 동일한 완충 용액으로 조절함으로써 농도를 40 μM(1.13 mg/mL)가 되도록 하였다. ApoA-I을 2:1 몰비(알렉사:ApoA-I)에서 1시간 동안 실온에서 진탕하에 알렉사 플루오르 카복시산 석시미딜 에스테르(알렉사 플루오르 647, 인비트로겐(Invitrogen) A-20006)로 배양함으로써 형광 표지시켰다. 잔여 비콘쥬게이트된 표지물을 pH 8.2에서 0.02 M NaHCO3로의 완충 용액 교환으로 제거하였다.
이미지 및 데이타 수집은, 20x 수침 대물 렌즈 및 UV360 또는 405 레이저를 사용하는 오페라(OPERA) 공초점(confocal) 마이크로플레이트 이미지 판독기에서 수행되어 세포 핵을 식별하고, 635 레이저로 형광 ApoA-I를 식별하였다. 웰당 8개의 시야 필드를 캡쳐하였다. 이미지 캡쳐 및 분석을 아카펠라(Acapella) 소프트웨어로 수행하였다. ApoA-I가 없는 대조군 웰에서 검출된 배경 형광 값을 뺐다.
XLfit3 프로그램(아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.), 영국 소재)을 사용하여, 도스 리스펀스 원 사이트(Dose Response One Site)를 위한 모델 205를 사용하여 EC50 값을 계산하였다. 본 발명의 화합물은 ABCA1 단백질 검출 분석에서 0.1 μM 내지 10 μM의 범위의 EC50 값을 나타낸다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 0.1 μM 내지 3 μM의 범위의 EC50 값을 가진다.
효능을 증가시키는 ABCA1 단백질
실시예 ABCA1의 % 증가
@ 3 μM		 EC50 [μM]
1 0.51
2 >45 %@ 3 μM
3 >45 %@ 3 μM
4 0.15
5 2.92
6 3.39
7 >45 %@ 3 μM
8 >45 %@ 3 μM
9 10
10 1.01
11 >45 %@ 3 μM
12 >45 %@ 3 μM
13 >45 %@ 3 μM
14 >45 %@ 3 μM
15 >45 %@ 3 μM
16 >45 %@ 3 μM
17 >45 %@ 3 μM
18 >45 %@ 3 μM
19 >45 %@ 3 μM
20 >45 %@ 3 μM
21 >45 %@ 3 μM
22 >45 %@ 3 μM
23 >45 %@ 3 μM
24 >45 %@ 3 μM
25 >45 %@ 3 μM
26 >45 %@ 3 μM
27 >45 %@ 3 μM
28 >45 %@ 3 μM
콜레스테롤 유출 분석
콜레스테롤 유출을 자극하는 본 발명의 화합물의 능력을 96-웰 마이크로플레이트중 THP-1 세포의 복제 배양으로 측정하였다. 세포를 150,000 세포/웰의 초기 밀도로 평판배양하고, PMA(100 ng/mL)를 72시간 동안 10 % 소 태아 혈청, 3 μL/L의 b-머캡토에탄올, RPMI-1640 배지에 첨가하여 대식세포로 분화시켰다. 세포를 RPMI-1640으로 1회 세척하고, 2 % FCS, 50 μg/mL 아세틸화된 LDL, 및 10 μCi/mL [3H]콜레스테롤을 포함하는 RPMI-1640 배지에 37 ℃에서 48시간 동안 적재하였다. 적재 후, 세포를 RPMI-1640으로 1회 세척하고, 1 mg/mL 지방산 부재-소 혈청 알부민(BSA)을 포함하는 RPMI-1640 배지에서 추가로 24시간 동안 DMSO 용액으로부터의 해당 화합물과 함께 배양하였다. 배양 시 세포를 1회 세척하고, 화합물의 존재하에 1 mg/mL BSA를 포함하는 RPMI-1640에 10 μg/mL 아포지단백질 AI를 추가로 6시간 동안 첨가함으로써 콜레스테롤 유출을 유도하였다. 배양에 이어서, 방사능을 상청액에서 측정하고, 콜레스테롤 유출을 DMSO만으로 처리된 복제 배양균에 대한 자극의 백분율로서 나타낸다. 시그모이드 곡선을 XLfit3 프로그램(영국 소재 아이디 비즈니스 솔루션스 리미티드(ID Business Soultions Ltd.))으로 정합하고, EC50 값을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 유출 분석에서 0.1 μM 내지 3.0μM의 범위의 EC50 값을 나타낸다. 특히, 본 발명의 화합물은 0.1 μM 내지 1.5μM의 범위의 EC50 값을 가진다.
CB1 및 CB2 수용체 친화도
방사성 리간드(radioligand)로서 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템(Semliki Forest Virus system)을 사용하여 인간 CB1 수용체를 일시적으로 형질감염시키는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여 카나비노이드 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하였다. [3H]-리간드를 가지는 신선한 세포막 제제의 배양 후, 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, 결합 및 유리 리간드의 분리를 유리 섬유 필터를 거쳐 여과함으로써 수행하였다. 필터상의 방사능을 섬광 계수기(scintillation counting)로 측정하였다.
방사성 리간드로서 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템을 사용하여 인간 CB2 수용체를 일시적으로 형질감염시키는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여 카나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하였다. [3H]-리간드를 가지는 신선한 세포막 제제의 배양 후, 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, 결합 및 유리 리간드의 분리를 유리 섬유 필터를 거쳐 여과함으로써 수행하였다. 필터상의 방사능을 섬광 계수기로 측정하였다.
방사성 리간드 [3H]-CP-55,940을 치환하는 화합물의 능력을 10 μM의 농도에서 측정하였고, CB1 및 CB2 수용체 분석 모두에서 값을 [% 억제 @ 10 μM]로서 제공하였다. % 억제가 낮을수록, CB1 또는 CB2 수용체 억제에 기초한 부작용의 가능성이 낮아진다.
본 발명의 화합물은 10 μM의 농도에서의 CB1 및 CB2 수용체 분석 모두에서 50 % 억제 미만의 값을 보여준다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 CB1 및 CB2 수용체 분석 모두에서 35 % 억제 미만, 더 바람직하게 20 % 억제 미만의 값을 보여준다.
CB1 및 CB2 수용체 친화도
실시예 실시예CB1 수용체 친화도
[% 억제 @ 10 μM]		 CB2 수용체 친화도
[% 억제 @ 10 μM]
1 33 5
2 37 3
3 42 -1
4 31 2
5 15 -2
6 17 2
7 11 3
8 49 13
9 7 9
10 9 -9
11 29 -3
12 29 12
13 45 5
14 34 3
15 49 14
16 25 5
17 25 9
18 17 14
19 20 -11
20 36 6
21 38 -4
22 12 -11
23 31 -3
24 10 -17
25 27 0
26 24 -2
27 18 11
28 12 2
본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 추가의 증명은 당해 분야에 널리 공지된 하기 생체내 분석을 통해 달성될 수 있다.
음식-공급한 마른 래트에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를, 상기 화합물을 p.o. 위관영양법에 의해 투여하여, 음식-공급한 마른 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 측정하였다. 1주의 환경 적응 후, 혈액 샘플을 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 래트로부터 수집하였다. 이어서, 동물을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군으로 분배하였다. 화학식 I의 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 수용하였다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에 최종 처리로부터 2시간 경과하고, 4시간-금식한 래트로부터 혈액을 수집하였다. 색도계 효소적 분석(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하(Roche Diagnostic GmbH))을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정함으로써, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 스마트(SMART) 시스템(파마시아(Pharmacia))을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼상 크기 배제 크로마토그래피에 의해 HDL-C를 또한 정량화하였다. 곡선하의 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안(Gaussian) 분포를 추정하여 지단백질 분포를 계산하였다. 화합물 농도를 또한 혈장에서 측정하였다.
고 지방 식단-공급한 비만 래트에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 또한 화합물의 28일 또는 29일 투여 후 비만 수컷 스프라그-돌리에서 측정하였다. 10주령의 수컷 스프라그-돌리에게 3주 동안 고 지방 식단을 공급하였다. 비만 래트를 처리의 시작 1주 전에 평가된 균질한 BW 및 FI에 따른 군으로 분배하였다. 처리를 식품-애드믹스로서 투여하였다. 29일째에 식후 조건, 즉 식품을 제거한 후 4시간에 약간의 마취하에 아침에 혈액을 채취하였다(레트로-오비탈(retro-orbital) 방법). 저속 원심분리에 의해 혈장을 혈액으로부터 분리하고, 선택되는 기관을 채취하였다(예를 들어, 간, 지방). 색도계 효소적 분석(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정함으로써, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 스마트 시스템(파마시아)을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼상 크기 배제 크로마토그래피에 의해 HDL-C를 또한 정량화하였다. 곡선하의 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안 분포를 추정하여 지단백질 분포를 계산하였다. 화합물 농도를 또한 혈장에서 측정하였다.
햄스터에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 화합물의 매일 투여 5일 후에 햄스터에서 측정하였다. 6주령 내지 8주령의 수컷 햄스터를 연구에 사용하였다. 1주의 환경 순응 후, 혈액 샘플을 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 동물로부터 수집하였다. 이어서, 동물을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군으로 분배하였다. 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 수용하였다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에 최종 처리로부터 2시간 경과하고, 4시간-금식한 햄스터로부터 혈액을 수집하였다. 색도계 효소적 분석(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정하였다. 스마트 시스템(파마시아)을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼상 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 수준을 또한 정량화하였다. 곡선하의 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안 분포를 추정하여 지단백질 분포를 계산하였다. 화합물 농도를 또한 혈장에서 측정하였다.
콜레스테롤/지방-공급한 햄스터에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 화합물의 매일 투여 5일 후에 햄스터에서 측정하였다. 6주령 내지 8주령의 수컷 햄스터를 연구에 사용하였다. 1주의 환경 순응 후, 혈액 샘플을 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 동물로부터 수집하였다. 이어서, 동물을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군으로 분배하였다. 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 수용하였다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에 최종 처리로부터 2시간 경과하고, 4시간-금식한 햄스터로부터 혈액을 수집하였다. 색도계 효소적 분석(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정하였다. 또한, HDL-콜레스테롤을 혈장으로부터 HDL의 선택적인 침전 후에 표준 과정에 의해 결정하였다.
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 구강으로, 예컨대 구강제의 형태로, 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 근육내, 정맥내 또는 피하 주사를 위한 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 특히 흥미롭다.
약학 조성물의 제조는, 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 임의적으로 다른 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합하여 적절한 무독성 불활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질일뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점조도개선제, 풍미개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제가 약학적 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 조절되어야 할 질환, 환자의 나이 및 개별적인 조건 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각각 구체적인 경우에 있어 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 mg 내지 100 mg, 특히 약 1 mg 내지 50 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 정확한 약동학 프로파일에 따라, 화합물을 1회 또는 수 회의 일일 투여량 단위로, 예컨대 1회 내지 3회 투여량 단위로 투여할 수 있다.
약학 조성물은 편리하게 약 1 mg 내지 100 mg, 특히 5 mg 내지 50 mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하기 실시예 C1 내지 C3은 본 발명의 전형적인 조성물을 설명하지만, 단지 이의 대표로서의 역할을 한다.
실시예 C1
하기 성분을 포함하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00011
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120mg 및 350mg의 핵을 수득하였다. 핵을 상기 필름 코팅 층의 용액/현탁액으로 래커링하였다.
실시예 C2
하기 성분을 포함하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00012
성분을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐에 충전하였다.
실시예 C3
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00013
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 과 주사 용액용 물(일부)의 혼합물에 용해하였다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 잔여량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0mL로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과잉 공급을 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균 처리하였다.
실시예
MS = 질량 분석법; EI = 전자 이온화; ESP = 전자스프레이; NMR 데이타는 내부 테트라메틸실란에 대한 ppm 단위(δ)로 보고되고 표본 용매(달리 언급되지 않는 한 d6-DMSO)로부터의 중수소 잠금 신호(deuterium lock signal)로 언급됨; 커플링 상수(J)는 헤르츠 단위임; mp = 융점; bp = 비점; HPLC = LC = 고성능 액체 크로마토그래피, Rt = 체류 시간, TLC = 박층 크로마토그래피, TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트; TEMPO = 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘 1-옥실 라디칼, DMF = 다이메틸포름아미드, DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민, DMSO = 다이메틸-설폭사이드, THF = 테트라하이드로푸란, CAN = CAS 등록 번호.
실시예 1
5-사이클로헥스-1-엔일-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00014
a) 5-요오도-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산
6-클로로-5-요오도-3-피리딘카복시산(CAN 59782-87-5, 4.7 g, 16.6 mmol)을 DMSO(49.5 mL)에 용해하였다. 수산화 칼륨 펠렛(2.79 g, 49.7 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올(2.16 g, 1.55 mL, 21.6 mmol)을 실온에서 아르곤하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였고; 물(35 mL)을 첨가하고 혼합물을 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각하였다. 농축 HCl 용액(8 mL)을 한 방울씩 첨가하였고 침전된 고체를 수집하고 냉수로 세척하고 건조하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 150 g, 0 % 내지 20 % n-헵탄 중의 i-프로필 아세테이트 + 10 % 아세트산)로 정제하여 5-요오도-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(1.6 g, 28 %)을 무색 고체로 수득하였다. MS (ESI) 345.7 (M-H)-.
Figure pct00015
b) 5-요오도-N-(피리딘-3-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아미드
5-요오도-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(1 g, 2.88 mmol)을 DMF(10.0 mL)에 용해하고; 3-아미노-피리딘(285 mg, 3.03 mmol), TBTU(981 mg, 3.05 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.8 g, 14.4 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M NaOH 용액(5 mL)에 붓고 i-프로필 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 밝은 황색 고체를 수득하였다. 다이클로로메탄으로부터 결정화하여 5-요오도-N-(피리딘-3-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아미드(0.78 g, 64 %)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI) 423.9 (M+H)+.
Figure pct00016
c) 5-사이클로헥스-1-엔일-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드
5-요오도-N-(피리딘-3-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아미드(0.05 g, 118 μmol), 2-사이클로헥센일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(CAN 141091-37-4, 22.1 mg, 22.9 μL, 106 μmol) 및 인산 칼륨(75.2 mg, 355 μmol)을 탈기된 DMF(1.1 mL)/THF(367 μL) 중에 결합하여 황색 용액을 수득하여 이를 80 ℃로 가열하고 2일 동안 교반하였다. 냉각 후에 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(5 mL)에 붓고 i-프로필 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였고, 이를 분취 TLC(실리카 겔, 2.0 mm, 1:2 n-헵탄/i-프로필 아세테이트)로 정제하여 5-사이클로헥스-1-엔일-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드(19 mg, 42 %)를 밝은 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) 378.2 (M+H)+.
실시예 2
5-사이클로헥스-1-엔일-N-에틸-N-이소프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00017
a) 5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산 메틸에스테르
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복시산 메틸 에스테르(CAN 1211589-51-3, 200 mg, 637 μmol), 2-사이클로헥센일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(CAN 141091-37-4, 119 mg, 123 μL, 574 μmol), K3PO4(409 mg, 1.91 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(26.0 mg, 31.8 μmol)을 탈기된 DMF(4.38 mL)/THF(1.46 mL) 중에 결합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 밤새 흔들었다. 냉각 후에 혼합물을 포화 NaHCO3/얼음물(100 mL)에 붓고 i-프로필 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 얼음/염수(1 x 150 mL)로 세척하고 결합하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 오일(283 mg)을 수득하였다. 미가공 물질을 분취 TLC(실리카 겔, 2 x 2.0 mm, n-헵탄/iPrOAc 9:1)로 정제하여 5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산 메틸에스테르(129 mg, 64 %)를 무색 고체로 수득하였다. MS (ESI) 316.2 (M+H)+.
Figure pct00018
b) 5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산
5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산 메틸에스테르(0.03 g, 95.2 μmol)를 THF(0.3 mL) 및 물(0.15 mL)과 결합하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. 수산화 리튬 수화물(7.99 mg, 190 μmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 2 M HCl(2 mL)에 붓고 i-프로필 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(30 mg, 정량)을 백색 고체로 수득하였고, 이를 추가적 정제없이 후속 반응에 사용하였다. MS (ESI) 300.2 (M-H)-.
Figure pct00019
c) 5-사이클로헥스-1-엔일-N-에틸-N-이소프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드
5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(15 mg, 49.8 μmol)을 DMF(5 mL)에 용해하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. 3-아미노-피리딘(5.15 mg, 54.8 μmol), TBTU(24.0 mg, 74.7 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(32.2 mg, 43.5 μL, 249 μmol)을 연속적으로 아르곤하에 교반하면서 첨가하여 밝은 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고; 1N NaOH/얼음물(5 mL)에 붓고 i-프로필 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고 염수(1 x 10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 미가공 물질을 분취 TLC(실리카 겔, 1.0 mm, n-헵탄/ i-프로필 아세테이트 1:1)로 정제하여 5-사이클로헥스-1-엔일-N-에틸-N-이소프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 무색 오일 형태의 부산물(5 mg, 27 %)로 수득하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 94 %, 371.1936 (M+H)+.
실시예 3
5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00020
출발 물질로서 5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(실시예 2b) 및 3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-메탄아민(944905-93-5)을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드를 합성하였다. MS (ESI) 451.2 (M+H)+.
실시예 4
5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00021
a) 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산 메틸 에스테르
5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산 메틸에스테르(실시예 2a, 163 mg, 517 μmol)를 에탄올(5 mL)에 용해하였다. 팔라듐(숯 상의 10 %, 16.3 mg, 517 μmol)을 첨가하고; 현탁액을 진공처리하고 수소 가스로 3회 씻어 없애고 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite, 등록상표)를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산 메틸 에스테르(95 mg, 정량)를 회색 고체로 수득하였고, 이를 추가적 정제없이 후속 반응에 사용하였다. MS (ESI) 318.1 (M+H)+.
Figure pct00022
b) 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산
5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산 메틸 에스테르(95 mg, 299 μmoL)를 THF(4 mL) 및 물(2 mL)과 결합하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. 수산화 리튬 수화물(25.1 mg, 599 μmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였고; 2 M HCl 용액(6 mL)에 붓고 i-프로필 아세테이트(2 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(92 mg, 정량)을 백색 고체로 수득하였고, 이를 추가적 정제없이 후속 반응에 사용하였다. MS (ESI) 302.0 (M-H)-.
Figure pct00023
c) 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드
출발 물질로 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(실시예 4b) 및 C-(3-트라이플루오로메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-메틸아민(CAN 944905-93-5)을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드를 합성하였다. MS (ESI) 453.1 (M+H)+.
실시예 5
5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00024
a) 5-요오도-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아미드
5-요오도-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(실시예 1a, 1 g, 2.88 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해하였다. C-(3-트라이플루오로메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(616 mg, 3.03 mmol), TBTU(981 mg, 3.05 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.86 g, 2.45 mL, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 1 M NaOH 용액(75 mL)에 붓고 i-프로필 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 25 % n-헵탄 중의 i-프로필 아세테이트)로 정제하여 5-요오도-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아미드(1.2 g, 84 %)를 밝은 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) 497.0 (M+H)+.
Figure pct00025
b) 5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드
5-요오도-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아미드(49.6 mg, 100 μmol), 탄산 칼륨(39.5 mg, 286 μmol) 및 PdCl2(dppf)(3.89 mg, 4.76 μmol)를 결합하여 밝은 적색 고체를 수득하였다. 이 고체에 탈기된 DMF(2 mL) 중의 3,6-다이하이드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2H-피란(CAN 287944-16-5, 0.02 g, 95.2 μmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 냉각 후에 i-프로필 아세테이트(2 x 75 mL)로 추출하고 pH 7까지 물(1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 결합하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 0 % 내지 10 % n-헵탄 중의 i-프로필 아세테이트)로 정제한 후 분취 TLC (실리카 겔, 1.0 mm, 1:1 n-헵탄/i-프로필 아세테이트)로 정제하여 5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드(4 mg, 9 %)를 밝은 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI) 453.1 (M+H)+.
실시예 6
5-사이클로헥실-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00026
5-사이클로헥스-1-엔일-N-(피리딘-3-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아미드(실시예 1c, 0.012 g, 31.8 μmol)를 에틸 아세테이트(1 mL)에 용해하였다. 팔라듐(숯 상의 10 %, 3.4 mg, 32 μmol)을 첨가하였다; 현탁액을 탈기하고 아르곤(5x)으로 통기시켰다. 이어서, 이를 탈기하고 수소(3x)로 통기시키고 수소하에 20시간 동안 교반하였다. 다시 반응 혼합물을 탈기하고 아르곤(3x)으로 통기시켰다. 이어서, 디칼라이트(dicalite)를 통하여 여과하고 i-프로필 아세테이트로 세척하고 진공에서 농축하여 5-사이클로헥실-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드(11 mg, 91 %)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI) 380.3 (M+H)+.
실시예 7
5-사이클로펜트-1-엔일-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00027
출발 물질로서 5-요오도-N-(피리딘-3-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아미드(실시예 1b) 및 2-(1-사이클로펜텐-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(CAN 287944-10-9)을 사용하여 실시예 1c와 유사한 방법으로 5-사이클로펜트-1-엔일-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 합성하였다. MS (ESI) 364.4 (M+H)+.
실시예 8
5-사이클로펜틸-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00028
출발 물질로서 5-사이클로펜트-1-엔일-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드(실시예 7)를 사용하여 실시예 6과 유사한 방법으로 5-사이클로펜틸-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 합성하였다. MS (ESI) 366.4 (M+H)+.
실시예 9
5-사이클로펜틸-N-피리다진-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00029
a) 5-사이클로펜트-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 메틸에스테르
출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복시산 메틸 에스테르(CAN 1211589-51-3) 및 2-(1-사이클로펜텐-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(CAN 287944-10-9)을 사용하여 실시예 2a와 유사한 방법으로 5-사이클로펜트-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 메틸에스테르를 합성하였다. MS (ESI) 302.0 (M+H)+.
Figure pct00030
b) 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 메틸에스테르
출발 물질로서 5-사이클로펜트-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 메틸에스테르를 사용하여 실시예 4a와 유사한 방법으로 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 메틸에스테르를 합성하였다. MS (ESI) 303.9 (M+H)+.
Figure pct00031
c) 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 메틸에스테르를 사용하여 실시예 4b와 유사한 방법으로 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산을 합성하였다. MS (ESI) 287.8 (M-H)-.
Figure pct00032
d) 5-사이클로펜틸-N-피리다진-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 9c) 및 3-피리다진아민(CAN 5469-70-5)을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 5-사이클로펜틸-N-피리다진-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 합성하였다. MS (ESI) 367.2 (M+H)+.
실시예 10
5-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00033
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 9c) 및 2-피리딘아민(CAN 504-29-0)을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 5-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 합성하였다. MS (ESI) 366.2 (M+H)+.
실시예 11
5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00034
DMF(4 mL) 중의 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 9c, 124 mg, 0.43 mmol)의 용액에 DIPEA(0.1 mL, 1.08 mmol) 및 HATU(204 mg, 0.54 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 25 ℃에서 교반하였다. 여기에 C-(3-트라이플루오로메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-메틸아민(CAN 944905-93-5, 60 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 12시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 그에 따른 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드(61 mg, 38.7 %)를 황백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 439 (M+H)+.
실시예 12
5-사이클로펜틸-N-(3-메톡시-이소옥사졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00035
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 9c, 135 mg, 0.47 mmol) 및 3-메톡시-5-이소옥사졸메탄아민(CAN 2763-94-2, 60.16 mg, 0.47 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로펜틸-N-(3-메톡시-이소옥사졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(59 mg, 37.8 %). MS (ESI): 400 (M+H)+.
실시예 13
5-사이클로헥실-N-(3-메톡시-이소옥사졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00036
출발 물질로 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 4b, 120 mg, 0.4 mmol) 및 3-메톡시-5-이소옥사졸메탄아민(CAN 2763-94-2, 60.16 mg, 0.47 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로헥실-N-(3-메톡시-이소옥사졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(32 mg, 19.6 %). MS (ESI): 414 (M+H)+.
실시예 14
5-사이클로헥실-N-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00037
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 4b, 100 mg, 0.33 mmol) 및 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-메탄아민(CAN 90928-92-0, 37 mg, 0.33 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로헥실-N-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체 (30 mg, 22.9 %). MS (ESI): 399 (M+H)+.
실시예 15
5-사이클로헥실-N-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
a) 2-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-다이온
Figure pct00038
0 ℃에서 DMF(80 mL) 중의 2-(1H-피라졸-3-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(CAN 95533-75-8; 3.66 g, 16.1 mmol)의 무색 용액에 수소화 나트륨(1.29 g, 32.2 mmol)을 4회에 나누어 15분 내에 첨가하였다. 실온까지 가온 후에 혼합물을 30분 동안 교반하였고 DMF(20 mL) 중의 사이클로프로필메틸 브로마이드(21.7 g, 15.6 mL, 161 mmol)를 30분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반하고 에틸 아세테이트(200 mL)에 붓고 물(3 x 100 mL)로 추출하였다. 수상을 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척하였고, 유기층을 결합하고 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 0 % 내지 100 % 헵탄 중의 EtOAc)로 정제하고 마지막으로 분취 HPLC로 정제하여 2-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-다이온(1.63 g, 36 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 282.2 (M+H)+.
b) C-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일)-메틸아민
Figure pct00039
THF(10 mL) 및 에탄올(5 mL) 중의 2-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-다이온(400 mg, 1.42 mmol)의 무색 용액에 하이드라진 수화물(0.62 g, 0.60 mL, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 20시간 동안 실온에서 교반하고 t-부틸메틸 에테르(50 mL)로 희석하고 프탈일 하이드라지드를 여과하여 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(아미노 상, 12 g, 0 % 내지 100 % 헵탄 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 C-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일)-메틸아민(197 mg, 92 %)을 밝은 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 152.1 (M+H)+.
Figure pct00040
c) 5-사이클로헥실-N-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 4b, 100 mg, 0.33 mmol) 및 C-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일)-메틸아민(51 mg, 0.33 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로헥실-N-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(48 mg, 33.3 %). MS (ESI): 437 (M+H)+.
실시예 16
5-사이클로헥실-N-(2-사이클로프로필-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00041
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 4b, 100 mg, 0.33 mmol) 및 2-사이클로프로필-4-티아졸메탄아민(CAN 1083299-53-9, 54 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로헥실-N-(2-사이클로프로필-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(66 mg, 45.4 %). MS (ESI): 440 (M+H)+.
실시예 17
5-사이클로펜틸-N-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00042
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 (실시예 9c, 100 mg, 0.35 mmol) 및 C-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일)-메틸아민(53 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로펜틸-N-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(60 mg, 41.1 %). MS (ESI): 423 (M+H)+.
실시예 18
5-사이클로펜틸-N-(2-사이클로프로필-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00043
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 9c, 100 mg, 0.35 mmol) 및 2-사이클로프로필-4-티아졸메탄아민(CAN 1083299-53-9, 54 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로펜틸-N-(2-사이클로프로필-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(67 mg, 45.6 %). MS (ESI): 426 (M+H)+.
실시예 19
5-사이클로헥실-N-피리미딘-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00044
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 4b, 100mg, 0.33 mmol) 및 5-피리미딘아민(CAN 591-55-9, 31.4 mg, 0.33 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로헥실-N-피리미딘-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(64 mg, 51.0 %). MS (ESI): 381.4 (M+H)+.
실시예 20
5-사이클로헥실-N-피리다진-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00045
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 4b, 100mg, 0.33 mmol) 및 4-피리다진아민(CAN 20744-39-2, 31.4 mg, 0.33 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로헥실-N-피리다진-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(60 mg, 47.8 %). MS (ESI): 381.4 (M+H)+.
실시예 21
5-사이클로헥실-N-피리미딘-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00046
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 4b, 100mg, 0.33 mmol) 및 4-피리미딘아민(CAN 591-54-8, 31.4 mg, 0.33 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로헥실-N-피리미딘-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(50 mg, 39.8 %). MS (ESI): 381.4 (M+H)+.
실시예 22
5-사이클로펜틸-N-피리미딘-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00047
출발 물질로 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 9c, 100 mg, 0.35 mmol) 및 5-피리미딘아민(CAN 591-55-9, 39.5 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로펜틸-N-피리미딘-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(61 mg, 48.2 %). MS (ESI): 367.2 (M+H)+.
실시예 23
5-사이클로펜틸-N-피리미딘-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00048
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 9c, 100 mg, 0.35 mmol) 및 4-피리미딘아민(CAN 591-54-8, 39.5 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로펜틸-N-피리미딘-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(63 mg, 49.7 %). MS (ESI): 367.2 (M+H)+.
실시예 24
N-(4-시아노-페닐)-5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00049
출발 물질로서 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산 (실시예 4b, 100mg, 0.33 mmol) 및 4-아미노벤조니트릴(CAN 873-74-5, 39.0 mg, 0.33 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 N-(4-시아노-페닐)-5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(24 mg, 18.0 %). MS (ESI): 402.2 (M+H)+.
실시예 25
N-(4-시아노-페닐)-5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00050
출발 물질로서 -사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 9c, 100 mg, 0.35 mmol) 및 4-아미노벤조니트릴(CAN 873-74-5, 49.0 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 N-(4-시아노-페닐)-5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(10 mg, 7.4 %). MS (ESI): 388.2 (M+H)+.
실시예 26
5-사이클로펜틸-N-피리다진-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00051
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 9c, 100 mg, 0.35 mmol) 및 4-피리다진아민(CAN 20744-39-2, 39.5 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로펜틸-N-피리다진-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(12 mg, 9.5 %). MS (ESI): 367.2 (M+H)+.
실시예 27
5-사이클로헥실-N-피라진-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00052
다이클로로메탄(5 mL) 중의 5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 4b, 50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 옥살릴클로라이드(0.02 mL, 0.25 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 건조 다이클로로메탄에 용해하였다. 여기에 DIPEA(0.2 mL, 0.99 mmol)를 첨가한 후 2-피라진아민(CAN 5049-61-6, 19 mg, 0.21 mmol)을 25 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 미가공 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 5-사이클로헥실-N-피라진-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 황백색 고체(10 mg, 15.9 %)로 수득하였다. MS (ESI): 381.4 [M+H]+.
실시예 28
5-사이클로펜틸-N-피라진-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00053
출발 물질로서 5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 9c, 50 mg, 0.17 mmol) 및 2-피라진아민(CAN 5049-61-6, 20 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 11에 개시된 동일한 과정에 따라 5-사이클로펜틸-N-피라진-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 제조하였다; 황백색 고체(15 mg, 23.7 %). MS (ESI): 365.2 (M+H)+.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00054

    상기 식에서,
    R1은 C1 -7-알킬,
    C3 -7-사이클로알킬,
    C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬,
    하이드록시-C1 -7-알킬,
    C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 및
    할로겐-C1 -7-알킬
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 C3 -7-사이클로알킬,
    C4 -7-사이클로알켄일, 및
    고리 원자를 3개 내지 7개 가지고 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 포함하고 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3는 C1 -7-알킬,
    비치환되거나 하이드록시로 치환된 C3 -7-사이클로알킬,
    고리 원자를 3개 내지 7개 가지고 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 포함하고 비치환되거나 하이드록시 또는 옥소로 치환된 저급 헤테로사이클릴,
    페닐이 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고 m이 0 또는 1인 -(CH2)m-페닐, 및
    헤테로아릴이 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고 n이 0 또는 1인 -(CH2)n-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4는 수소 또는 C1 -7-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬 또는 할로겐-C1 -7-알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 할로겐-C1 -7-알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C3 -7-사이클로알킬 또는 C4 -7-사이클로알켄일인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 사이클로펜틸 또는 사이클로펜텐일인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는, 고리 원자를 3개 내지 7개 가지고 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 포함하고 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는, 페닐이 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고 m이 0 또는 1인 -(CH2)m-페닐, 또는
    헤테로아릴이 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고 n이 0 또는 1인 -(CH2)n-헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 헤테로아릴이 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고 n이 0 또는 1인 -(CH2)n-헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 헤테로아릴이 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일로 이루어진 군에서 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고, n이 0 또는 1인 -(CH2)n-헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 C1 -7-알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    5-사이클로헥스-1-엔일-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로헥스-1-엔일-N-에틸-N-이소프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로헥스-1-엔일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드,
    5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드,
    5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드,
    5-사이클로헥실-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜트-1-엔일-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜틸-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜틸-N-피리다진-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜틸-N-(3-메톡시-이소옥사졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로헥실-N-(3-메톡시-이소옥사졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로헥실-N-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로헥실-N-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로헥실-N-(2-사이클로프로필-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜틸-N-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜틸-N-(2-사이클로프로필-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로헥실-N-피리미딘-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로헥실-N-피리다진-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로헥실-N-피리미딘-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜틸-N-피리미딘-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜틸-N-피리미딘-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    N-(4-시아노-페닐)-5-사이클로헥실-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    N-(4-시아노-페닐)-5-사이클로펜틸-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜틸-N-피리다진-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로헥실-N-피라진-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드, 및
    5-사이클로펜틸-N-피라진-2-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드
    로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    5-사이클로펜트-1-엔일-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜틸-N-피리딘-3-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜틸-N-피리미딘-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
    5-사이클로펜틸-N-피리미딘-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드, 및
    5-사이클로펜틸-N-피리다진-4-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드
    로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환, 특히 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당조절개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당조절개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  19. 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 혈당조절개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증, 특히 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. (a) 염기성 조건하에 커플링제의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아민과 커플링하고,
    필요에 따라, 화학식 I의 생성 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계, 또는
    (b) 적절한 촉매의 존재하에 화학식 Ⅳ의 할로겐화물을 화학식 Ⅴ의 화합물과 커플링하여 화학식 I-b의 화합물을 수득하고, 이를 수소화하여 화학식 I-a의 화합물을 수득하고,
    필요에 따라, 화학식 I의 생성 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00055

    [화학식 III]
    Figure pct00056

    [화학식 Ⅳ]
    Figure pct00057

    [화학식 Ⅴ]
    Figure pct00058

    [화학식 I-b]
    Figure pct00059

    [화학식 I-a]
    Figure pct00060

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고;
    X는 Br 또는 I이고;
    A는 CH2, NH, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되고;
    s는 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
    M은 금속종이다.
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