KR20140057263A - 멜라닌 관련 질환의 치료를 위한 아제티딘 유도체 - Google Patents

멜라닌 관련 질환의 치료를 위한 아제티딘 유도체 Download PDF

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KR20140057263A
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라스 앤더스 마이클 요한슨
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 명세서에 기재된 바의 하기 화학식 I의 아제티디닐 화합물, 아제티디닐 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 멜라닌 농축 호르몬 관련 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에서 아제티디닐 화합물을 사용하는 방법이 본 명세서에 개시된다.

Description

멜라닌 관련 질환의 치료를 위한 아제티딘 유도체{AZETIDINE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF MELANIN RELATED DISORDERS}
본 발명은 화학식 I의 특정 (3-(4-(스피로헤테로환식)메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 멜라닌 농축 호르몬 관련 질병 또는 병태, 예컨대 비만, 비만 관련 병태, 불안 및 우울의 치료에서의 이의 용도, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
멜라닌 농축 호르몬(MCH)의 작용이 불안, 우울, 비만 및 비만 관련 질환에 관련되어 있다고 여겨진다. MCH는 섭식 행동 및 에너지 항상성의 주요한 조절제인 것으로 밝혀졌으며, SLC-1로 지칭되는, 353-아미노산이 없는 G 단백질에 결합된 수용체(GPCR)(GPR24로도 공지됨)에 대한 천연 리간드이다. SLC-1은 소마토스타틴 수용체에 대한 순차 동족체이며, 종종 "멜라닌 농축 호르몬 수용체"(MCH 수용체 1형, MCH1 수용체, 또는 MCHR1)로 지칭된다.
MCH1 수용체가 부족한 마우스에서는, MCH에 대한 섭취 반응이 증가하지 않고, 결핍된 표현형이 보여지는데, 이것은 이 수용체가 MCH의 섭취 효과 중개를 담당하고 있음을 시시한다. MCH 수용체 길항제는 또한 MCH의 섭취 효과를 방해하고 다이어트를 유도한 비만 마우스의 체중 및 지방증을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. MCH1 수용체의 분포 및 순서의 보존은 인간 및 설치류 종에서 이 수용체가 유사한 역할을 함을 시사한다. 따라서, MCH 수용체 길항제는 비만, 및 과도한 섭식 및 체중을 특징으로 하는 다른 질환의 치료제로서 제안되어 왔다.
최근의 증거는 또한, MCHR1이 기분 및 스트레스의 조절에서 역할을 함을 시사한다. 중추 신경계 내에서, MCHR1 mRNA 및 단백질은, 모두 기분 및 스트레스의 조절에 관련되어 있다고 여겨지는, 예컨대 뇌실곁핵(PVN) 및 중격의지핵 쉘을 비롯한 다양한 시상하부 핵; 및 예컨대 해마, 중격, 편도, 청반(locus coeruleus) 및 배측 봉선핵(dorsal raphe nucleus)에 분포한다.
MCH 주입의 대조적인 항불안 유사 효과도 보고되기는 했지만, MCH를 안쪽시각로앞(medial preoptic) 영역에 도입하는 것은 불안을 유도하는 것으로 보고되어 있다. MCH를 MCHR1이 풍부한 중격의지핵 쉘에 주입하는 것은 래트의 강제 수영 시험에서의 이동도를 감소시켰으며, 이는 불안 효과를 시시한다. 또한, MCHR1 길항제가 설치류 시험에서 항우울 및 항불안 유사 효과를 나타내는 것으로 보고되어 있으며, 이는 우울 및 불안에서의 MCHR1의 역할을 시사한다.
따라서, MCH 길항제는, 다수의 인간에게 이익을 제공하고, 불안 및 우울을 경감시킬 가능성을 가지며, 비만 및 비만 관련 병태의 치료에 유용할 것으로 여겨진다.
이환식 중심 코어를 갖는 MCH 수용체 길항제가 WO2006/066173(벤조티아졸 또는 벤족사졸 중심 코어) 및 US2005/0222161(벤즈이미다졸 코어)에 개시되어 있다.
본출원인의 공계류 출원 WO2010/125390는 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 멜라닌 농축 호르몬 관련 질병 또는 병태, 예컨대 비만 및 비만 관련 병태, 불안 및 우울의 치료에서의 이러한 화합물의 용도를 개시한다. WO2010/125390에 개시된 화합물은 서로에 융합된 2개의 4원환을 갖는 스피로 화합물이다. 본원은 1 이상의 5원환을 갖는 스피로 화합물에 관한 것이므로, 이러한 화합물을 커버하지 않는다.
Figure pct00001
(상기 식 중,
R1은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알킬기, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 2알콕시기를 나타내고;
A는 O 또는 S를 나타내며;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 4알킬기, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 4알콕시기를 나타내고; 단, R2 및 R3은 서로에 대해 메타에 위치하지 않으며;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬기를 나타내고;
X 및 Y는 독립적으로 O 또는 CH2를 나타내고, 단, X 및 Y는 상이하다.)
본 출원인의 공계류 출원 WO2012/004588은 하기 화학식 B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 멜라닌 농축 호르몬 관련 질병 또는 병태, 예컨대 비만 및 비만 관련 병태, 불안 및 우울의 치료에서의 이러한 화합물의 용도를 개시한다.
Figure pct00002
[상기 식 중,
R1은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 4알킬기, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 2알콕시기, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알킬티오기를 나타내고;
R2는 H 또는 플루오로를 나타내며;
R4는 화학식 -NRaRb의 기를 나타내는데, 여기서
a) Ra 및 Rb는 독립적으로 1) H, 2) 하기 중 1 이상으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬기: 플루오로, 히드록시, C1 - 4알콕시기 또는 C3 -6시클로알킬기(여기서, C3 - 6시클로알킬기는 하기 중 1 이상으로 임의로 치환됨: 히드록시, C1 - 4알콕시기 또는 플루오로), 3) 하기 중 1 이상으로 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬기: 히드록시, C1 - 4알콕시기 또는 플루오로, 4) 알킬렌쇄가 1 이상의 C1 - 4알킬기로 임의로 치환된 C1 - 4알콕시 C2-4알킬렌기를 나타내거나, 또는 5) Ra는 H, C1 - 4알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 나타내고, Rb는 기 -L-R8(식 중, L은 결합, 또는 1 이상의 C1 - 4알킬기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬렌쇄를 나타내고, R8은 하기 중 1 이상으로 임의로 치환된, 산소 및 질소에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 탄소 결합 4-7원 포화 단환식 헤테로환식 고리를 나타냄: 히드록시, C1 - 4알킬기, C1 - 4알콕시기 또는 C1 - 4알카노일기)을 나타내거나; 또는
b) Ra 및 Rb는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 추가의 산소, 황, SO 또는 SO2(단, 이 추가의 원자 또는 기는 항상 2 이상의 탄소 원자에 의해 질소로부터 떨어져 있음)를 임의로 포함하는 포화 4-7원 단환식 헤테로환식 고리를 나타내며, 여기서 상기 고리는 플루오로, 히드록시, C1 - 4알콕시기, C1 - 4알콕시카르보닐기, C3 - 6시클로알킬기, 또는 히드록시로, 또는 C1 - 4알콕시기로, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 4알킬기 중 1 이상으로 임의로 치환되거나(단, 헤테로 원자에 의해 고리에 연결된 치환기는 임의의 고리 헤테로 원자에 인접한 탄소 원자에는 위치하지 않음); 또는
c) Ra 및 Rb는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 C1 - 4알카노일기, 벤조일, C1 - 4알콕시카르보닐기, C1 - 4알킬설포닐기; 카르바모일, N-C1 - 4알킬카르바모일, N, N-디C1 -4알킬카르바모일 또는 C1 - 4알킬기로 추가의 질소 원자에서 임의로 치환된 추가의 질소를 포함하는 포화 4-7원 단환식 헤테로환식 고리를 나타내며;
R5는 H, 또는 1 이상의 플루오로 또는 히드록시 또는 C1 - 4알콕시기 중 하나로 임의로 치환된 C1 - 3알킬기를 나타내고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 4알킬기, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 4알콕시기를 나타내며; 단, R6 및 R7은 서로에 대해 메타에 위치하지 않고;
A는 O 또는 S를 나타낸다.]
본 발명은 MCH 수용체 길항제인 화합물을 제공하므로, 불안, 우울, 비만 및 비만 관련 병태의 치료에 유용할 것으로 보인다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00003
[상기 식 중,
R1은 H, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알콕시, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알킬기를 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알킬기, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알콕시기를 나타내고, 단, R2 및 R3은 서로에 대해 메타에 위치하지 않으며;
A1은 결합, CH2 또는 CH2-CH2를 나타내고;
A2는 결합, CH2, CH2-CH2 또는 CH2-CH2-CH2를 나타내며; 단, A1 및 A2 내 탄소의 총수는 2 또는 3이며;
X는 결합, CH2 또는 O를 나타내고;
Y는 결합, CH2 또는 O를 나타내며;
단, 1) X 및 Y 중 하나 및 단 하나는 항상 0이고, 2) A1 및 A2가 각각 CH2를 나타낼 경우, X 및 Y 중 하나는 CH2이다.]
본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00004
(상기 식 중,
R1은 H, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알콕시, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알킬기를 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알킬기, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알콕시기를 나타내며;
A는 CH2 또는 CH2-CH2를 나타내고;
X는 결합, CH2 또는 O를 나타내고;
Y는 결합, CH2 또는 O를 나타내며;
단, 1) X 및 Y 중 하나 및 단 하나는 항상 0이고, 2) A가 CH2이고 X 및 Y 중 하나가 O일 경우, X 및 Y 중 다른 하나는 CH2이다.]
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II로 표시되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00005
(상기 식 중,
R1은 H, 메톡시 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
R2는 H, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.)
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IIA로 표시되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00006
(상기 식 중,
R1은 H, 메톡시 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
R2는 H, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.)
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIB로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00007
(상기 식 중,
R1은 H, 메톡시 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
R2는 H, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.)
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00008
(상기 식 중,
R1은 H, 메톡시 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
R2는 H, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.)
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00009
(상기 식 중,
R1은 H, 메톡시 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
R2는 H, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.)
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00010
(상기 식 중,
R1은 H, 메톡시 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
R2는 H, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.)
각각의 가변 기의 바람직한 값은 하기와 같다. 이러한 값은 적절할 경우, 상기 또는 하기 정의된 값, 정의, 청구 범위, 측면 또는 구체예와 함께 사용될 수 있다. 특히, 각각은 화학식 I(화학식 II, IIA, IIB, IIC, IID 및 IIE 포함)의 가장 넓은 정의에 대한 개별적인 한정으로서 사용될 수 있다. 또한, 하기 값 각각은 화학식 I(화학식 II, IIA, IIB, IIC, IID 및 IIE 포함)의 가장 넓은 정의 또는 임의의 하위 정의를 한정하기 위한 다른 하기 값 중 1 이상과 조합하여 사용될 수 있다. 그러나, 이들 조합을 적용시 단서의 제한이 보여질 수 있음을 이해할 것이다.
1) R1은 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -2 알콕시를 나타낸다.
2) R1은 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 2알킬을 나타낸다.
3) R1은 H, 메톡시 또는 디플루오로메틸을 나타낸다.
4) R1은 H 또는 메톡시를 나타낸다.
5) R1은 H를 나타낸다.
6) R1은 메톡시를 나타낸다.
7) R2는 H를 나타낸다.
8) R2는 메틸을 나타낸다.
9) R2는 메톡시를 나타낸다.
10) R2 및 R3은 독립적으로 H, 플루오로, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 2알킬기 , 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 2알콕시기를 나타낸다.
11) a) R2 및 R3은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알킬기, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알콕시기를 나타내거나, 또는 특히 b) R2 및 R3은 독립적으로 플루오로, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 2알킬기, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 2알콕시기를 나타내고, a) 또는 b)의 경우, R2 및 R3은 서로에 대해 메타에 위치하지 않고;
12) a) R2 및 R3은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알킬기, 또는 1 이상의 플루오로 또는 그 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알콕시기를 나타내거나, 또는 특히 b) R2 및 R3은 독립적으로 플루오로, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 2알킬기, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 2알콕시기를 나타내고, a) 또는 b)의 경우, R2 및 R3은 서로에 대해 오르토에 위치하지 않는다.
13) R2 및 R3은 동일하다.
14) A1은 CH2를 나타낸다.
15) A1은 CH2-CH2를 나타낸다.
16) A2는 CH2를 나타낸다.
17) A2는 CH2-CH2를 나타낸다.
18) A2는 CH2-CH2-CH2를 나타낸다.
19) A는 CH2를 나타낸다.
20) A는 CH2-CH2를 나타낸다.
21) X는 결합을 나타낸다.
22) X는 CH2를 나타낸다.
23) X는 O를 나타낸다.
24) Y는 결합을 나타낸다.
25) Y는 CH2를 나타낸다.
26) Y는 O를 나타낸다.
용어 "C1 - 3알킬"은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알칸 라디칼을 지칭한다. 예시적인 기는 메틸; 에틸; 프로필; 및 이소프로필을 포함한다.
용어 "C1 - 3알콕시"는 일반 화학식 -ORa(식 중, Ra는 C1 - 3알킬에서 선택됨)의 기를 지칭한다. 예시적인 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 1 이상의 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(+)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(-)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(+)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(-)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)-3-메틸페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)-3-메틸페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(+)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)-3-메틸페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(-)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)-3-메틸페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)-3-메틸페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(+)-(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(-)-(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(+)-(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(-)-(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-3-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-3-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(4-(1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논; 및
(3-(4-(1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논.
본 발명은 또한 1 내지 29의 상기 화합물의 상기 리스트 또는 임의의 번호로부터의 화합물 중 하나를 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의 중 임의의 것에 정의된 바의, 그러나 바로 위의 화합물의 리스트에서의 화합물 중 임의의 1 이상은 제외한 화학식 I(화학식 II, IIA, IIB, IIC, IID 및 IIE 포함)의 화합물을 제공한다.
명세서에 있어서 이러한 점에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 각각의 대안적인 화합물을 포함한다: II, IIA, IIB, IIC, IID 및 IIE.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 추가로 본 명세서에서 설명된다.
치료 유효량의, 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이 더 추가로 본 명세서에서 설명된다.
MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물의 용도가 더 추가로 본 명세서에서 설명된다.
MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물의 용도가 더 추가로 본 명세서에서 설명된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약제로서의 용도가 더 추가로 본 명세서에서 설명된다.
용어 "MCHR"은 달리 기재되어 있지 않으면, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 단백질 1(MCHR1)을 지칭한다.
용어 "치료하다", "치료하기" 및 "치료"는 질병 및/또는 이의 부수적인 증상의 조정을 지칭한다.
용어 "예방한다", "예방하기" 및 "예방"은 질병 및/또는 이의 부수적인 증상의 감소 또는 제거를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "조정한다", "조정하다", "조정하기" 또는 "조정"은 예컨대 1 이상의 MCHR의 활성화(예컨대 작용제 활성) 또는 억제(예컨대 길항제 활성)를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "약학적으로 허용되는"은, 대상이 "약학적으로 허용되는"이 환자/개체에게 투여하기에 적절하고 생리학적으로 허용되는 것으로 확인됨을 나타낸다. 예컨대, 용어 "약학적으로 허용되는 염(들)"은 적절하고 생리학적으로 허용되는 염(들)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "예방"은 (i) 질병 및/또는 병태의 발생 예방; 및/또는 (ii) 질병 및/또는 병태가 발생된 상황에서의 질병 및/또는 병태의 악화에 대한 보호를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "MCHR 매개 병태 또는 질병"은 MCHR 활성제에 의한 조정이 가능한 병태 또는 질병을 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은 치료되는 병태 또는 질병의 증상 중 1 이상의 조정에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
추가의 구체예는 1 이상의 원자가 동일한 원소의 동위 원소, 예컨대 11C ,13C , 14C 또는 중수소인 본 명세서에 기재된 바의 화합물을 지칭한다. 특정 구체예에서, 화합물을 삼중 수소로 표지한다. 이러한 동위 원소 표지 화합물은, 표지된 출발 물질을 혼입하거나, 또는 삼중 수소의 경우에는, 공지된 방법에 의해 수소를 삼중 수소로 교환하여 합성한다. 공지된 방법은 (1) 친전자성 할로겐화 후 삼중 수소 공급원의 존재 하에서의 할로겐의 환원, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 삼중 수소 가스로의 수소화, 또는 (2) 삼중 수소 가스 및 적절한 유기 금속(예컨대 팔라듐) 촉매의 존재 하에서 수행된 수소의 삼중 수소로의 교환을 포함한다.
삼중 수소로 표지된 화합물은 MCH1 수용체의 작용(agonism), 부분 작용 또는 길항 작용(antagonism)에 의해 활성을 조정하고 MCH1 수용체에 결합할 수 있는 신규한 의학 화합물의 확인에 유용할 수 있다. 이러한 삼중 수소 표지 화합물은 MCH1 수용체에 결합하는 리간드의 결합을 평가하기 위한 이러한 화합물의 변위를 측정하는 분석에서 사용할 수 있다.
다른 추가의 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 동위 원소의 1 이상의 원자를 추가로 포함할 수 있다. 이 구체예의 특정 형태에서, 화합물은 동위 원소성 할로겐을 포함한다. 이러한 표지 화합물은, 공지된 방법에 의해 표지 출발 물질을 혼입하여 합성한다. 특정 구체예에서, 동위 원소는 18F, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 또는 82Br에서 선택된다. 더욱 특정한 구체예에서, 동위 원소는 18F이다.
본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 I, II 또는 IIC의 화합물이 1 이상의 키랄 중심을 포함할 경우, 본 발명의 화합물은 거울상 이성체 또는 부분 입체 이성체 형태, 또는 라세미 혼합물로 존재하거나 이로서 단리될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 가능한 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 라세미체 또는 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학적 활성 형태는 예컨대, 예컨대 Chiralpak® IA 컬럼(Chiral Technologies Europe 공급) 또는 Chiralcel® OJ 컬럼(Chiral Technologies Europe 공급)을 이용하는 라세미체의 키랄 크로마토그래프 분리에 의해, 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 하기 기재된 절차에 기초하는 비대칭 합성에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변체를 포함함도 이해할 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태 뿐 아니라, 비용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 용매화된 형태를 포함함을 더 이해할 것이다. 본 발명은 이러한 용매화물의 모든 결정 형태를 포함함을 더 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 염을 형성할 수 있다. 그 결과, 화학식 I의 화합물이라고 본 명세서에서 지칭시, 이러한 지칭은 달리 기재되지 않는 한 이의 염을 포함한다. 일구체예에서, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 염을 형성한다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 화학식 I의 화합물의 단리 및/또는 정제에 사용할 수 있는 염을 형성한다. 본 발명은 이러한 염의 임의의 그리고 모든 결정 형태 및 이러한 염의 용매화물, 및 이러한 염의 임의의 용매화물의 임의의 결정 형태를 포함함을 이해할 것이다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 이용하여 얻을 수 있다. 이들 표준 절차는 예컨대 충분히 염기성인 화합물, 예컨대 알킬 아민과 적절한 산, 예컨대 염산 또는 아세트산의 반응으로 생리학적으로 허용되는 음이온을 얻는 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일구체예에서, 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 산부가염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄설폰산염(메실레이트) 및 p-톨루엔설폰산염으로 전환시킬 수 있다. 특히 바람직한 염은 염산염 및 메실레이트 염이다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 공정 및 당업자의 일반 지식에 따라 및/또는 하기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자가 용이하게 선택할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 당업자가 용이하게 제조할 수 있다. 예컨대 중간체가 조합 기술에 적절한 기를 보유하는 화합물의 제조에서는 이 기술을 이용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은
a) 0 내지 150℃ 범위, 특히 5 내지 30℃ 범위의 온도에서, 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에서, 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 그리고 하기 화학식 IV의 화합물의 염이 사용되는 경우에는 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필아민의 존재 하에서, 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계; 또는
b) 0 내지 150℃ 범위, 특히 5 내지 30℃ 범위의 온도에서, 적절한 용매, 예컨대 알콜, 예컨대 메탄올 중에서, 그리고 임의로 촉매, 예컨대 시안화나트륨의 존재 하에서, 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계
에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
(상기 식 중, R1, R2, R3, A1, A2, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, L1은 이탈기, 예컨대 C1 - 4알콕시기를 나타낸다.)
화학식 III의 화합물은, 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에서, 임의로 용매, 예컨대 DMF 또는 바람직하게는 DMA의 존재 하에서, 그리고 0 내지 150℃ 범위, 특히 50 내지 120℃ 범위의 온도에서, 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00015
Figure pct00016
(상기 식 중, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, L2는 이탈기, 예컨대 메실옥시 또는 토실옥시를 나타낸다.)
화학식 V의 화합물은, 0 내지 150℃ 범위, 특히 5 내지 30℃ 범위의 온도에서, 하기 화학식 IX의 화합물을 탈보호화제, 예컨대 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00017
(상기 식 중, R2, R3, A1, A2, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, PG는 아민 보호기, 예컨대 알콕시카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다.)
화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00018
Figure pct00019
(상기 식 중, R2, R3, A1, A2, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, PG는 아민 보호기, 예컨대 알콕시카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다.)
화학식 III, IV, V 및 IX의 특정 화합물은 신규한 것으로 여겨지고, 본 발명의 추가의 측면으로서 본 명세서에서 청구한다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 이들 화합물은 실질적으로 순수한 형태, 예컨대 50% 초과 순수, 특히 95% 초과 순수, 더욱 특히 99% 초과 순수한 형태로 존재한다.
추가의 구체예는 치료 유효량의, 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
더욱 특정한 구체예는 치료 유효량의, 길항 작용적 화학식 I 화합물을, MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가의 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
더욱 특정한 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 길항 작용적 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 추가의 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 구체예는 치료 유효량의, MCH1 수용체의 기능 장애로부터 초래되는 본 명세서에 언급된 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는, 온혈 동물에서의 이러한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용한 약학적 조성물에 관한 것이다.
일구체예에서, 온혈 동물은 예컨대 인간 및 가축, 예컨대 개, 고양이 및 말을 포함하나 이에 한정되지 않는 포유 동물 종이다.
추가의 구체예에서, 온혈 동물은 인간이다.
일구체예에서, 화학식 I의 화합물이 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 질병 및/또는 병태는 예컨대 기분 장애, 불안 장애 및 섭식 장애를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
예시적인 기분 장애는 예컨대 우울 장애(들), 예컨대 주요 우울 장애(들) 및 기분 저하 장애(들); 양극성 우울 및/또는 양극성 조증, 예컨대 조증, 우울 또는 혼합 삽화를 포함하나 이에 한정되지 않는 양극성 I형 및 양극성 II형; 순환 기분 장애(들); 불안성 우울; 및 일반적인 의학적 병태로 인한 기분 장애(들)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
예시적인 불안 장애(들)는 예컨대 광장 공포증을 동반하지 않는 공황 장애; 광장 공포증을 동반하는 불안 장애(들); 공황 장애(들)의 병력이 없는 광장 공포증; 특정 공포; 사회 공포; 강박 반응성 장애(들); 스트레스 관련 장애(들); 외상후 스트레스 장애(들); 급성 스트레스 장애(들); 범불안 장애(들); 및 일반적인 의학 병태로 인한 범불안 장애(들)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
예시적인 섭식 장애는 예컨대 비만을 포함한다.
상기 병태 및 질환(들) 중 다수가 예컨대 문헌(American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000)에 정의되어 있다.
다른 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 기분 장애, 불안 장애 또는 섭식 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1 이상의 기분 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1 이상의 불안 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1 이상의 섭식 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다.
다른 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 불안, 우울 및 비만에서 선택되는 1 이상의 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 이러한 치료 또는 예방의 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 불안의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 이러한 치료 또는 예방의 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 범불안 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 이러한 치료 또는 예방의 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 우울의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 이러한 치료 또는 예방의 방법을 제공한다.
또 다른 추가의 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 비만의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 이러한 치료 또는 예방의 방법을 제공한다.
더욱 특정한 구체예는 치료 유효량의 길항 작용적 화학식 I의 화합물을, MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다.
추가의 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 불안, 우울 및 비만에서 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 이러한 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다.
추가의 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 불안의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 이러한 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다.
다른 추가의 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 범불안 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 이러한 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다.
추가의 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 우울의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 이러한 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다.
추가의 구체예는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 비만의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 이러한 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
더욱 특정한 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 길항 작용적 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 구체예는 기분 장애, 불안 장애 및 섭식 장애에서 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 추가의 구체예는 기분 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 추가의 구체예는 불안 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 섭식 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 불안, 우울 및 비만에서 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 불안의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 범불안 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 우울의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물에 관한 것이다.
다른 추가의 구체예는 비만의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 추가의 구체예는 MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
추가의 구체예는 기분 장애, 불안 장애 및 섭식 장애에서 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
다른 추가의 구체예는 기분 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
다른 추가의 구체예는 불안 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 섭식 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
다른 추가의 구체예는 불안, 우울 및 비만에서 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 불안의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 범불안 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 우울의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
다른 구체예는 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 구체예는 인슐린 내성, 지방간(heptic steatosis)(NASH 포함), 지방간(fatty liver) 또는 수면 무호흡의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 추가의 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약제로서의 사용에 관한 것이다.
다른 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 구체예는 MCH1 수용체의 기능 장애로부터 초래되는 본 명세서에 언급된 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 유효한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는, 온혈 동물에서의 이러한 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용한 약학적 조성물에 관한 것이다.
일구체예에서, 온혈 동물은 예컨대 인간 및 가축, 예컨대 개, 고양이 및 말을 포함하나 이에 한정되지 않는 포유 동물 종이다.
추가의 구체예에서, 온혈 동물은 인간이다.
또 다른 구체예는 화학식 I의 화합물의 1 이상의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구체예, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물 또는 제제는, 하기에서 선택되는 1 이상의 다른 약학적 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그와, 임의로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 이러한 요법 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 병행으로(concurrently), 동시에(simultaneously), 순차적으로 또는 별도로 투여할 수 있다:
(i) 예컨대 아고멜라틴, 아미트립틸린, 암목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 엘자소난, 에시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 입사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 라멜테온, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신 및 이의 등가물 및 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 항우울제;
(ii) 예컨대 퀘티아핀 및 이의 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 비정형 항정신병 약물;
(iii) 예컨대 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤지속시딜, 비페프루녹스, 카르바마제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페르라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 설피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈 및 이의 등가물 및 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 항정신병 약물;
(iv) 예컨대 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿼제암, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 운다제팜, 졸라제팜 및 이의 등가물 및 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 항불안제;
(v) 예컨대 카르바마제핀, 발프로에이트, 라모트로진, 가바펜틴 및 이의 등가물 및 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 항경련제;
(vi) 예컨대 도메페질, 메만틴, 타크린 및 이의 등가물 및 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 알츠하이머병 치료제;
(vii) 예컨대 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙스, MAOB 억제제, 예컨대 셀레겔린 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, 도파민 작용제, 신경성 산화질소 합성 효소의 억제제 및 이의 등가물 및 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 파킨슨병 치료제;
(viii) 예컨대 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄 및 이의 등가물 및 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 편두통 치료제;
(ix) 예컨대 압식시맙, 악티베이스, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플레이스, 레피노탄, 트락소프로딜 및 이의 등가물 및 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 졸중 치료제;
(x) 예컨대 다라페나신, 플라복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘 및 이의 등가물 및 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 요실금 치료제;
(xi) 예컨대 가바펜틴, 리도덤, 프레가발린 및 이의 등가물 및 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경성 동통 장애 치료제;
(xii) 예컨대 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 로페콕십, 발데콕십, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 이의 등가물 및 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 통각 통증 치료제;
(xiii) 예컨대 아고멜라틴, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로퀄론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타퀄론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 라멜테온, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀 및 이의 등가물 및 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 불면증 치료제;
(xiv) 예컨대 카르바마제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 퀘티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀 및 이의 등가물 및 약학적 활성 이성체(들) 및 대사물(들)을 포함하나 이에 한정되지 않는 기분 안정제;
(xv) 인슐린 또는 인슐린 유사체;
(xvi) 설포닐우레아(예컨대 글리벤클라미드, 글리피지드), 식후 혈당 조절제(예컨대 메글리티니드, 예컨대 레파글리니드 및 나테글리니드)를 포함하는 인슐린 분비 촉진제;
(xvii) 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제(예컨대 삭사글립틴, 시타글립틴, 알로글립틴 또는 발리다글립틴);
(xviii) PPARγ 작용제(예컨대 피오글리타존 및 로시글리타존) 및 PPARα 및 γ 활성이 조합된 제제를 포함하는 인슐린 감작제;
(xix) 간 혈당 균형을 조정하는 제제(예컨대 비구아니드, 예컨대 메트포르민, 프룩토오스 1,6 비포스파타아제 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 글리코겐 합성 효소 키나아제 억제제);
(xx) 장으로부터의 글루코오스의 흡수를 감소시키기 위해 설계된 제제(예컨대 α 글루코시다아제 억제제, 예컨대 아카르보오스);
(xxi) 신장에 의한 글루코오스의 재흡수를 방지하는 제제(예컨대 SGLT-2 억제제, 예컨대 다파글리플로진 또는 카나글리플로진);
(xxii) 과혈당 지속의 합병증을 치료하기 위해 설계된 제제(예컨대 알도오스 환원 효소 억제제);
(xxiii) 항비만 화합물, 예컨대 올리스타트(EP 129 748) 또는 시부트라민(GB 2,184,122 및 US 4,929,629);
(xxiv) 항이상지질혈증 제제, 예컨대 HMG-CoA 환원 효소 억제제(예컨대 스타틴, 예컨대 로수바스타틴); PPARa 작용제(피브레이트, 예컨대 페노피브레이트, 클로피브레이트 및 겜피브로질); 담즙산 격리제(콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(식물 스타놀, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 유사체(니아신 및 서방 제제);
(xxv) 항고혈압 제제, 예컨대 β 차단제(예컨대 아테놀올, 인데랄); ACE 억제제(예컨대 리시노프릴); 칼슘 길항제(예컨대 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항제(예컨대 칸데사르탄), α 길항제 및 이뇨제(예컨대 푸로세미드, 벤즈티아지드);
(xxvi) 지혈 조정제, 예컨대 항혈전제, 피브린 용해의 활성제; 트롬빈 길항제; 인자 Xa 억제제; 인자 VIIa 억제제; 항혈소판제(예컨대 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린;
(xxvii) 글루카곤의 작용을 길항하는 제제;
(xxviii) 항염증제, 예컨대 비스테로이드성 항염증 약물(예컨대 아스피린) 및 스테로이드성 항염증제(예컨대 코르티손);
(xxix) 항고혈압 화합물, 예컨대 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 아드레날린 차단제, α 아드레날린 차단제, β 아드레날린 차단제, α/β 혼합 아드레날린 차단제, 아드레날린 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 수용체 차단제, 염분 배설제, 이뇨제 또는 혈관 확장제;
(xxx) PDK 억제제;
(xxxi) 피토스테롤 화합물;
(xxxii) 11β HSD-1 억제제;
(xxxiii) UCP-1, 2 또는 3 활성제;
(xxxiv) CB1 수용체 조정제, 예컨대 역작용제 또는 길항제, 예컨대 리모나반트 또는 타라난반트;
(xxxv) NPY 수용체 조정제; 예컨대 NPY 작용제 또는 NPY2 작용제 또는 NPY5 길항제;
(xxxvi) MC4r 조정제, 예컨대 MC4r 작용제;
(xxxvii) MC3r 조정제, 예컨대 MC3r 작용제;
(xxxviii) 오렉신 수용체 조정제, 예컨대 길항제;
(xxxix) 핵 수용체의 조정제, 예컨대 LXR, FXR, RXR, GR, ERRα, β, PPARα, β, γ, δ, 및 RORα;
(xl) DGAT1 억제제;
(xli) DGAT2 억제제;
(xlii) DGAT2 안티센스 올리고뉴클레오티드;
(xliii) 지방산 합성 효소 억제제
(xliv) CETP(콜레스테릴 에스테르 전달 단백질) 억제제;
(xlv) 콜레스테롤 흡수 길항제;
(xlvi) MTP(마이크로솜 전달 단백질) 억제제;
(xlvii) 프로부콜;
(xlviii) GLP-1 작용제;
(xlix) 글루코키나아제 조정제;
l) 그렐린 항체;
li) 그렐린 길항제;
lii) GPR119 작용제; 및
liii) 다른 멜라닌 농축 호르몬(MCH) 조정제, 예컨대 MCH-1 길항제.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물과 병용시, 상기 다른 약학적 활성 화합물은 예컨대 문헌[Physicians' Desk Reference(PDR)]에 지시된 양으로, 또는 그렇지 않으면 당업자가 결정하는 대로 사용할 수 있다.
본 명세서에 언급된 용도, 방법, 약제 및 조성물에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물의 사용량 및 투여 용량은, 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물; 및/또는 소정의 투여 또는 치료 모드에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물을 동물 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 1일 용량으로 투여시, 만족스러운 결과가 얻어진다. 이러한 용량은 1 일 1 내지 4 회의 분할 용량으로 또는 서방 형태로 제공될 수 있다. 인간에 대해, 총 1 일 용량은 예컨대 약 5 mg 내지 약 1,400 mg, 더욱 특히 약 10 mg 내지 약 100 mg 범위일 수 있다. 구강 투여에 적절한 단위 제형은 일반적으로 예컨대 1 이상의 고상 및/또는 액상의 약학적 담체, 윤활제 및/또는 희석제와 혼합된, 약 2 mg 내지 약 1,400 mg의 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
그러나, 임의의 특정한 개체에 대한 특이적 용량 수준 및 투여 빈도는 변동될 수 있으며, 일반적으로 예컨대 투여 형태 중의 특정한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물의 생체 이용률; 특정한 화학식 I의 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물의 대사 안정성 및 작용 길이; 종, 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 개체의 다이어트; 투여 모드 및 시간; 배설 속도; 약물 조합; 및 특정 병태의 중증도를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 인자에 따라 달라진다.
화학식 I의 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물은, 치료되는 병태에 적절한 임의의 수단, 및 전달되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물의 양에 의해 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물은 예컨대 경구, 근육내, 피하, 국소, 코안, 경막외, 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막내, 뇌실내 및 관절에의 주입을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 경로에 의해 통상적인 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
일구체예에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물은 소환관내 또는 비경구 투여를 위한 적절한 의학 제제의 형태로 또는 그 자체로 사용할 수 있다.
허용 가능한 고상의 약학적 조성물은 예컨대 분말, 정제, 분산 가능한 과립, 캡슐, 카세 및 좌제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
고상의 약학적 조성물에 있어서 약학적으로 허용되는 담체는 예컨대 1 이상의 고체, 1 이상의 액체 및 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 고상 담체는 또한 희석제, 향미제, 용해화제, 윤활제, 혼탁제, 결합제, 캡슐화 재료 및/또는 붕해 정제일 수 있다. 적절한 담체는 예컨대 탄산마그네슘; 스테아르산마그네슘; 탈크; 락토오스; 설탕; 펙틴; 덱스트린; 전분; 트래거캔스; 메틸 셀룰로오스; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스; 저용융 왁스; 코코아 버터; 및 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
분말은 예컨대 미분 고체를 1 이상의 미분된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물과 혼합하여 제조할 수 있다.
정제는 예컨대 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물을 적절한 비율로, 필요한 접착성을 갖는 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하고, 소정 형상 및 크기로 압착하여 제조할 수 있다.
좌제는 예컨대 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물을, 직장 온도에서는 액체이지만 직장 온도 이하의 온도에서는 고체인 1 이상의 적절한 비자극 부형제와 혼합하여 제조할 수 있는데, 여기서 비자극 부형제를 우선 용융시키고 화학식 I의 화합물을 거기에 분산시킨다. 그 다음, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각 및 고화시킨다. 예시적인 비자극 부형제는 예컨대 코코아 버터; 글리세린화 젤라틴; 수소화 식물성 오일; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물; 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
허용 가능한 액상의 약학적 조성물은 예컨대 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
비경구 투여에 적절한 예시적인 액상의 약학적 조성물은 예컨대 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물의 무균수 용액 또는 프로필렌 글리콜 수용액; 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물의 폴리에틸렌 글리콜 수용액을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용 수용액은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물을 물에 용해시키고, 적절한 착색제, 향미제, 안정화제 및/또는 증점제를 필요에 따라 첨가함으로써 제조할 수 있다.
경구 투여용 수성 현탁액은 1 이상의 미분된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물을 점성 물질, 예컨대 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
일구체예에서, 약학적 조성물은 약 0.05% 내지 약 99%w(중량%)의 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물을 함유한다. 모든 중량%는 총 조성물을 기준으로 한다.
다른 구체예에서, 약학적 조성물은 약 0.10% 내지 약 50%w(중량%)의 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물을 함유한다. 모든 중량%는 총 조성물을 기준으로 한다.
본 명세서에는 또한 성분을 함께 혼합 또는 배합하는 단계, 및 혼합한 성분을 정제 또는 좌제로 형성하는 단계; 성분을 캡슐에 캡슐화하는 단계; 또는 성분을 용해시켜 주사액을 형성시키는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
분석 방법:
MCH 결합 분석:
멜라민 농축 호르몬(MCH)의 결합을, [125I]MCH, 및 인간 멜라민 농축 호르몬 수용체 1(MCHR1)을 발현하는 막을 이용하는 방사리간드-결합 분석으로 측정할 수 있다. MCHR1에 결합하는 리간드는 [125I]MCH의 결합과 경쟁하는 능력에 의해 확인할 수 있다.
[125I]MCH는 Perkin Elmer(NEK373050UC 25 μCi)로부터 구입할 수 있다. 막(2.20 mg/ml)은 EuroScreen으로부터 구입 가능한 것들과 같은 인간 MCH 수용체 1을 발현하는 CHOK1 세포로부터 제조할 수 있다. Trizma, BSA, NaCl 및 MgCl26H2O는 Sigma로부터 구입할 수 있다. 인간 MCH는 Bachem(0.5 mg, cat # H-1482)으로부터 구입할 수 있다.
포화 결합 분석은 3 mM MgCl2 및 0.05% BSA를 함유하는 50 mM Tris, pH 7.4 중에서 실시할 수 있다. 분석을 수행하기 위해, 100 μL의 2 배로 연속 희석한 방사리간드 [125I]MCH를 얕은 96 웰 플레이트의 웰에 첨가한다. 이 다음에 막을 함유하는 100 μL의 분석 완충액을 20 μg/ml의 최종 단백질 농도로 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 항온 처리한 후, 세포 수거기(Skatron)를 이용하여 0.1% PEI로 처리한 Wallac A-필터를 통해 여과한다. 수집한 막을 300μL/웰의 세정 완충액(50 mM Tris, pH 7.4, 5 mM MgCl2 및 50 mM NaCl 함유)으로 3 회 세정한 후, 공기 중에서 밤새 또는 60℃에서 건조시킨다. 125I를 신틸레이션 계수에 의해 측정한다.
고정된 그리고 일련의 농도의 시험 화합물의 존재 하에 수행한 [125I]MCH 결합 분석을 리간드 경쟁 결합 분석에 이용할 수 있다. 용량-반응 분석을 위해, 화합물을 분석 플레이트에 3 배로 연속 희석하여 다양한 농도를 제조할 수 있다. 단일점 분석을 위해, [125I]MCH 및 막을 예비 혼합한 후, 20 μg/ml 및 0.04 nM의 각각의 최종 막 단백질 및 방사리간드 농도를 갖도록 분석 플레이트에 옮긴다.
포화 결합으로부터의 데이터의 분석을 위해, cpm을 dpm으로 전환하고, 판매자가 제공한 특이적 방사 활성을 이용하여 nM 방사리간드 농도를 계산한다.
포화 결합 데이터는 하기 식 (1)을 이용하여 분석할 수 있다:
Figure pct00020
(상기 식 중, B는 결합된 리간드의 농도이고, Bmax는 결합된 리간드의 최대 농도이며, Kd는 리간드에 대한 해리 상수이다.)
억제%(% Inh)는 하기 식 (2)를 이용하여 계산할 수 있다:
Figure pct00021
IC50 값은 비선형 자승 분석을 이용하여 통상의 방법에 의해 계산할 수 있다.
MCHR1 수용체 활성화 분석:
멜라민 농축 호르몬 수용체 1(MCHR1)은 Gαi/o 하위 단위를 포함하는 헤테로트리메릭(heterotrimeric) G 단백질과 상호 작용하는 G-단백질 결합 수용체이다. MCH의 MCHR1에의 결합으로 활성화된 수용체와 관련된 Gαi/o 단백질 상의 GDP가 GTP로 교환된다. 이 활성화는 막 관련 수용체에 결합된 GTP 유사체인 GTPγ35S의 양을 측정하여 정량할 수 있다. GTPγ35S는 G-단백질의 고유의 GTPase 활성에 의해 가수분해되지 않는 대신, 안정한 착체를 형성한다. 따라서, MCH1 수용체의 활성화는 이러한 수용체를 발현하는 세포로부터 제조된 막에 결합된 GTPγ35S의 양을 측정하여 정량할 수 있다. 막은 여과에 의해 막을 단리할 수 있거나, 또는 SPA 비드(Amersham)에 결합할 수 있다. 그 다음, 존재하는 35S의 양을 결정하여 결합된 GTPγ35S를 정량화할 수 있다. 따라서, 경쟁 리간드에 의한 MCH 결합의 억제를, 이러한 경쟁 리간드의 존재 하에서 막에 결합된 GTPγ35S의 양의 감소에 의해 평가할 수 있다.
간세포 내 소분자의 단백질에의 공유 결합의 추정:
분석은 공개된 방법(Day, S. H.; Mao, A.; White, R.; Schulz-Utermoehl, T.; Miller, R.; Beconi, M. G. (2005) A semi-automated method for measuring potential for protein covalent binding in drug discovery. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 52, 278-285.)의 수정을 기초로 한다. 간단히 말하면, 저온 보존한 인간 간세포를 모화합물의 충분한 턴오버(turnover)를 가능하게 하는 소정 기간 동안 24 웰 플레이트에서 방사 표지된 약물 후보물의 존재 하에 항온 처리한다. 항온 처리 기간 후, 샘플을 꺼내고, 냉아세톤으로 켄칭하여 단백질의 침전을 촉진하였다. 침전된 단백질 샘플을 Brandel Harvester를 이용하여 유리 섬유 필터지 위에 수집하고,80% 메탄올로 세정하여 비공유 결합된 모약물 및 대사물을 제거한다. 여과지에 수집된 단백질의 용해화후, 단백질의 방사 활성 함량 및 양을 결정하여 mg 단백질당 결합된 약물 분자에 상당하는 pmol을 추정한다. 공유 결합의 정도의 평가 외에, 모약물의 전환을 정량하여 공유 결합을 일으키는 대사물의 분획(fraction of metabolites leading to covalent binding, fCVB)을 추정한다.
IC 50 값
상기 언급한 분석으로 시험시의 실시예의 화합물의 IC50 값은 약 500 nM 미만이었다. 실시예 화합물에 대한 IC50 값을 하기 표 1에 기재한다.
Figure pct00022
본 발명의 특정 화합물은 이의 MCH 활성 및 이의 hERG 활성 사이에서 선택성을 나타내므로 유리하다. 본 발명의 특정 화합물은 시험관내 활성으로부터 예상되었던 것보다 생체내 활성에서 놀라울 정도로 더욱 강력하고 및/또는 유리한 대사 프로파일을 보유하므로 특히 유리하다. 대사 프로파일의 일측면은 반응성 대사물의 형성에 있는데, 여기서 본 발명의 화합물은 일반적으로 이러한 반응성 대사물의 형성을 덜 하는 경향이 있다. 반응성 대사물의 형성의 시험관내 평가는, 상기 기재된 방법에 따라 인간 간세포에 대한 3H- 또는 14C-표지 화합물의 결합도를 측정함으로써 실시할 수 있다. 그 다음, fCVB 값을 계산할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 실시예 5에 대해, fCVB 값은 0.0069로 밝혀졌는데, 이는 동일한 분석 조건 하에서의 실험으로부터 fCVB 값이 0.02로 계산된 WO2010/125390에 기재된 실시예 4에 비교될 수 있다.
반응성 대사물의 존재의 더욱 완전한 평가를 위해, 1 일 인간 용량 예상을 또한 고려할 수 있다. 계산된 조합치는 공유 결합 부하(burden)로서 공지되어 있다(참조: Thompson, R. et al Chem. Res. Tox. 2012 웹 공개: dx.doi.org/10.1021/tx300091x). 본 발명의 특정 화합물은, 인간에 대해 예상된 1 일 용량 및 인간 간세포에 대한 공유 결합도(fCVB) 모두를 이용하는 평가 조합으로부터 더 낮은 값의 공유 결합 부하를 계산할 수 있다는 점에서, WO2010/125390에 이전에 기재된 화합물과는 상이하다.
실시예
하기 실시예에서 본 발명을 추가로 정의한다. 실시예는 단지 예시로서 제공됨을 이해해야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 필수 특성을 확신할 수 있으며, 이의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 한, 다양한 변화 및 변경을 가하여 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합화시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 하기 본 명세서에 기재된 예시적인 실시예에 의해 한정되지 않고, 본 명세서에 첨부된 청구 범위에 의해 한정된다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 실시예 및/또는 중간체 섹션에 기재된 방법을 이용하여 및/또는 당업자의 일반적인 지식에 따라 제조할 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자가 용이하게 선택할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 및/또는 당업자가 용이하게 제조할 수 있다. 예컨대 중간체가 조합 기술에 적절한 기를 보유하는 화합물의 제조에서는 이 기술을 이용할 수 있다
하기 약어가 본 명세서에서 사용된다: ACN: 아세토니트릴; APCI: 대기압 화학 이온화; aq.: 수성; BOC: 1,1-디메틸에톡시카르보닐; Cs2CO3: 탄산세슘; DCM: 디클로로메탄; DIAD: 디이소프로필아조디카르복실레이트; DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 수화물; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DMSO: 디메틸 설폭시드; EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염; Et2O: 디에틸 에테르; EtOAc: 아세트산에틸; EtOH: 에탄올; h: 시간(들); HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; HCl: 몰농도가 제공된 경우 염산, 또는 물 이외의 용매를 사용시에는 염화수소 가스; H2O: 물; K2CO3: 탄산칼륨; LC: 액체 크로마토그래피; MeOH: 메탄올; MgSO4: 황산마그네슘; min: 분; MS: 질량 스펙트럼; NaCl: 염화나트륨; NH4Cl: 암모니아 염산염; NaHCO3: 중탄산나트륨; Na2SO4: 황산나트륨; NH3: 암모니아; NMR: 핵 자기 공명; psi: 제곱인치당 파운드; RT: 실온; sat.: 포화; TBTU: 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트; TEA: 트리에틸아민; TFA: 트리플루오로아세트산; 및 THF: 테트라히드로푸란.
분석적 LC / MS HPLC 방법: Waters Acquity UPLC Column Acquity UPLC BEH C18, 1.7 um, 2.1x100mm. 구배 60℃에서 5.8 분 동안 pH 10의 탄산암모늄 완충액(40 mM NH3 + 6.5 mM H2CO3) 중 5-95% 아세토니트릴. 유속 0.8 ml/분.
분취용 HPLC 방법: 분취용 HPLC를 일상적으로 사용하여 예시된 화합물을 분리하였다. 기구: FractionLynx I Mobilphase: 구배 pH 10의 0.2% NH3 중 5-95% ACN. 컬럼: Xbridge Prep C18, 5μm OBD 19*150 mm.
화학적 IUPAC명은 미국 02140 매사츄세츠주 캠브리지 소재의 CambridgeSoft Corporation에 의해 제공된 소프트웨어에 의해 생성시켰다.
화학식 IV의 아민은 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 1
(3-(4-(2-옥사-7- 아자스피로[4.4]노난 -7- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5-(4-메 톡시페 닐)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00023
2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난 HCl 염(0.057 g, 0.35 mmol)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액에 트리에틸아민(0.052 ml, 0.38 mmol)을 첨가한 후, 4-(1-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(0.11 g, 0.29 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.123 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을디클로로메탄(10 ml)으로 희석하고, NaHCO3(포화 2 ml)과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 유기상을 증발시켰다. 생성물을 pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.066 g(46%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92 (ddd, 4H), 2.42 (d, 1H), 2.62 (dd, 3H), 3.58 (d, 3H), 3.71 (d, 1H), 3.84 (ddd, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.35 (d, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.77 (d, 1H), 5.04 - 5.19 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 8.12 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 491.3 [M+H]+, LC 순도: 97%.
표제 화합물은 키랄임을 당업자는 이해할 것이다. 개별 거울상 이성체:
헵탄/THF/트리에틸아민 60/40/0.1을 포함하는 이동상을 이용하여 Chiralpak® IA 컬럼(Chiral Technologies Europe 공급) 상의 키랄 크로마토그래피에 의해, (+)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논 및 (-)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논을 얻었다.
실시예 2
(+/-)-(3-(4-(2-옥사-7- 아자스피로[4.4]노난 -7- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5-(4- 메톡시페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00024
이성체 1
a = 비공지 순수물(absolute)
(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논(키랄 LC 분리로부터의 이성체 1)을, MeOH(2M)/DCM(2:98) 중 NH3으로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피(ISOLUTE SI, 10/70 ml)에 의해 추가로 정제하여, 용매 혼합물의 증발 후 3 mg(2%)을 얻었다.
광학 회전 비공지. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.77 - 1.99 (m, 4H), 2.39 (d, 1H), 2.53 - 2.69 (m, 3H), 3.5 - 3.6 (m, 3H), 3.69 (d, 1H), 3.75 - 3.87 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.6 - 4.68 (m, 1H), 4.71 - 4.78 (m, 1H), 5.02 - 5.16 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 491.3 [M+H]+, LC 순도: 99%.
실시예 3
(+/-)-(3-(4-(2-옥사-7- 아자스피로[4.4]노난 -7- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5-(4- 메톡시페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00025
이성체 2
a = 비공지 순수물
(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논(키랄 LC 분리로부터의 이성체 2)을, MeOH(2M)/DCM(2:98) 중 NH3으로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피(ISOLUTE SI, 10/70 ml)에 의해 추가로 정제하여, 용매 혼합물의 증발 후 3 mg(2%)을 얻었다.
광학 회전 비공지. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.77 - 1.98 (m, 4H), 2.39 (d, 1H), 2.52 - 2.7 (m, 3H), 3.49 - 3.6 (m, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.75 - 3.87 (m, 2H), 3.88 (d, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.6 - 4.68 (m, 1H), 4.7 - 4.79 (m, 1H), 5.01 - 5.15 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.98 - 7.05 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 8.06 - 8.12 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 491.3 [M+H]+, LC 순도: 99%.
실시예 4
(3-(4-(5-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5-(4-메 톡시페 닐)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00026
5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 HCl 염(0.052 g, 0.35 mmol)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.052 ml, 0.38 mmol)을 첨가한 후, 4-(1-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(0.11 g, 0.29 mmol)를 첨가하고, 최종적으로 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.123 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석하고, 이어서 NaHCO3(포화 2 ml)과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 유기상을 증발시켰다. pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 생성물을 정제하여 23 mg(17%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.90 (p, 2H), 2.13 (t, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.62 - 4.7 (m, 1H), 4.73 - 4.78 (m, 1H), 5.03 - 5.16 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.11 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 477.3 [M+H]+, LC 순도: 97%.
실시예 5
(3-(4-(6-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5-(4-메 톡시페 닐)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00027
6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 HCl 염(0.052 g, 0.35 mmol)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.052 ml, 0.38 mmol)을 첨가한 후, 4-(1-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(0.11 g, 0.29 mmol)를 첨가하고, 그 다음 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.123 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석한 후, NaHCO3(포화 2 ml)과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 디클로로메탄을 증발시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 59 mg(43%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.12 (t, 2H), 3.24 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.34 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.76 (d, 1H), 5.04 - 5.18 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.12 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 477.3 [M+H]+, LC 순도: 96%.
실시예 6
(3-(4-(2-옥사-7- 아자스피로[4.4]노난 -7- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00028
디클로로메탄(2 ml) 중 4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(70 mg, 0.20 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.100 ml, 0.72 mmol) 및 2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난 염산염(77 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(114 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반을 계속한 후, NaHCO3(수성, 포화, 5 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리기를 이용하여 상을 분리하였다. 수상을 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 상 분리기를 이용하여 건조시켰다. 합한 유기상을 진공에서 농축시켜 중량 112 mg의 무색 잔류물을 얻었다. pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 미정제 물질을 분리하여 75 mg(81%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.75 (t, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.45 - 2.49 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.48 - 3.56 (m, 3H), 3.63 - 3.75 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.61 - 4.67 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.16 (ddd, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.63 - 7.73 (m, 3H), 8.06 - 8.11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 461.2 [M+H]+, LC 순도: 97%.
표제 화합물이 키랄임을 당업자는 이해할 것이다. 개별 거울상 이성체:
(+)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논 및 (-)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논은 키랄 크로마토그래피에 의해 얻을 수 있다.
실시예 7
(3-(4-(6-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00029
디클로로메탄(2 ml) 중 4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(70 mg, 0.20 mmol)의 용액에 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 염산염(56 mg, 0.37 mmol) 및 트리에틸아민(0.100 ml, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 30 분 동안 교반 후, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(95 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반을 계속한 후, NaHCO3(수성, 포화, 5 ml)을 첨가하였다. 상 분리기를 이용하여 상을 분리하였다. 수상을 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 상 분리기를 이용하여 건조시켰다. 합한 유기상을 진공에서 농축시켜 중량 92 mg의 무색 잔류물을 얻었다.
pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 미정제 물질을 정제하여 63 mg(71%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 2.00 (t, 2H), 3.11 (q, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.07 - 4.11 (m, 1H), 4.55 (ddd, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 2H), 6.82 - 6.86 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.63 - 7.72 (m, 3H), 8.06 - 8.1 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 447.2 [M+H]+, LC 순도: 98%.
실시예 8
(3-(4-(5-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00030
디클로로메탄(2 ml) 중 4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(70 mg, 0.20 mmol)의 용액에 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 염산염(80 mg, 0.53 mmol) 및 트리에틸아민(0.100 ml, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 30 분 동안 교반 후, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(70 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반을 계속한 후, NaHCO3(수성, 포화, 5 ml)을 첨가하였다. 상 분리기를 이용하여 상을 분리하였다. 수상을 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 상 분리기를 이용하여 건조시켰다. 합한 유기상을 진공에서 농축시켜 88 mg의 무색 잔류물을 얻었다.
pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 미정제 물질을 정제하여 68 mg(76%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.80 (p, 2H), 2.00 (t, 2H), 2.98 (d, 2H), 3.22 (dd, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.65 (q, 2H), 4.09 (ddd, 1H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 5.10 (ddd, 1H), 5.15 (ddd, 1H), 6.84 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.68 (dtd, 3H), 8.08 (dd, 2H). MS (APCI+) m/z 447.2 [M+H]+, LC 순도: 99%.
실시예 9
(3-(4-(6-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2- 일메틸 )-3- 메틸페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00031
6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 HCl 염(0.064 g, 0.43 mmol)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.064 ml, 0.47 mmol)을 첨가한 후, 2-메틸-4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(0.13 g, 0.36 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.152 g, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석한 후, NaHCO3과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 디클로로메탄을 증발시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 66 mg(40%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 2.01 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.13 (q, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.08 (dd, 1H), 4.51 - 4.56 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 5.06 - 5.15 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.62 - 7.73 (m, 3H), 8.06 - 8.11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 461.2 [M+H]+, LC 순도: 98%.
실시예 10
(3-(4-(2-옥사-7- 아자스피로[4.4]노난 -7- 일메틸 )-3- 메틸페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00032
2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난 HCl 염(0.07g, 0.43 mmol)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.064 ml, 0.47 mmol)을 첨가한 후, 2-메틸-4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(0.13 g, 0.36 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.152 g, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석한 후, NaHCO3(포화 3 ml)과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 유기상을 증발시켜 미정제 물질을 얻고, 이를 pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 85 mg(50%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.76 (t, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 2.32 (d, 4H), 2.47 (d, 2H), 2.57 - 2.61 (m, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.45 - 3.54 (m, 3H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.61 - 4.66 (m, 1H), 5.12 (dtd, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.63 - 7.73 (m, 3H), 8.08 (dd, 2H). MS (APCI+) m/z 475.2 [M+H]+, LC 순도: 98%.
표제 화합물이 키랄임을 당업자는 이해할 것이다. 개별 거울상 이성체:
(+)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)-3-메틸페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논 및 (-)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)-3-메틸페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논은 키랄 크로마토그래피에 의해 얻을 수 있다.
실시예 11
(3-(4-(5-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2- 일메틸 )-3- 메틸페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00033
5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 HCl 염(0.064 g, 0.43 mmol)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.064 ml, 0.47 mmol)을 첨가한 후, 2-메틸-4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(0.13 g, 0.36 mmol)를 첨가하고, 최종적으로 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.152 g, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석하고, NaHCO3(포화 3 ml)과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 유기상을 증발시켜 고상 잔류물을 얻고, 이를 재차 디클로로메탄(약 20 ml)에 용해시키고, 물(20 ml)로 세정하고, 상 분리기를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(2M)/DCM(1:99, 2:98) 중 NH3으로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피(ISOLUTE SI, 20 g/70 ml)에 의해 정제했다. 용매 혼합물을 증발시킨 후, 112 mg(68%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (p, 2H), 2.14 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.74 - 4.8 (m, 1H), 5.11 (ddt, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 3H), 8.16 - 8.23 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 461.3 [M+H]+, LC 순도: 99%.
실시예 12
(3-(4-(2-옥사-5- 아자스피로[3.4]옥탄 -5- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5-(4-메 톡시페 닐)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00034
2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄(0.03 g, 0.26 mmol)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.04 ml, 0.29 mmol)을 첨가한 후, 4-(1-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(0.1 g, 0.26 mmol)를 첨가하고, 최종적으로 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.112 g, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석하고, 이어서 NaHCO3(포화 3 ml)과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 유기상을 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이를 pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.075 g(60%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.62 (dt, 2H), 2.1 - 2.15 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.09 (ddd, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.54 (ddd, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 4.80 (d, 2H), 5.09 (ddd, 1H), 5.16 (ddd, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 8 - 8.04 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 477.2 [M+H]+, LC 순도: 95%.
실시예 13
(3-(4-(2-옥사-5- 아자스피로[3.4]옥탄 -5- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00035
2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 TFA 염(0.16 g, 67%., 0.47 mmol)을 디클로로메탄(3 ml)에 용해시켰다. 트리에틸 아민(0.119 ml, 0.86 mmol)을 첨가한 후, 4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(0.15 g, 0.43 mmol)를 첨가하고, 최종적으로 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.182 g, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하여 희석한 후, NaHCO3(포화 3 ml)과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 유기상을 증발시켜 무색 잔류물을 얻었고, 이를 pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.140 g(73%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.62 (dt, 2H), 2.09 - 2.15 (m, 2H), 2.47 - 2.5 (m, 2H), 3.90 (d, 2H), 4.08 - 4.14 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.54 - 4.59 (m, 1H), 4.64 (ddd, 1H), 4.80 (d, 2H), 5.09 - 5.13 (m, 1H), 5.16 (ddd, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 3H), 8.07 - 8.13 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 447.2 [M+H]+, LC 순도: 94%.
실시예 14
(3-(4-(7-옥사-1- 아자스피로[4.4]노난 -1- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5-(4-메 톡시페 닐)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00036
7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난 TFA 염(0.07 g, 0.29 mmol)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.044 ml, 0.32 mmol)을 첨가한 후, 4-(1-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(0.11 g, 0.29 mmol)를 첨가하고, 최종적으로 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.123 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석한 후, NaHCO3(포화 3 ml)과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 유기상을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.072 g(51%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.74 (m, 3H), 1.79 - 1.9 (m, 2H), 2.10 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.53 - 2.55 (m, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.69 (q, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (td, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.62 (ddd, 1H), 5.08 (ddd, 1H), 5.15 (ddd, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 8 - 8.05 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 491.2 [M+H]+, LC 순도: 96%.
표제 화합물이 키랄임을 당업자는 이해할 것이다. 개별 거울상 이성체 (+)-(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논 및 (-)-(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논은 키랄 크로마토그래피에 의해 얻을 수 있다.
실시예 15
(3-(4-(7-옥사-1- 아자스피로[4.4]노난 -1- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00037
7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난 TFA 염(0.07 g, 0.29 mmol)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.044 ml, 0.32 mmol)을 첨가한 후, 4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(0.101 g, 0.29 mmol)를 첨가하고, 최종적으로 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.123 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석한 후, NaHCO3(포화 3 ml)과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 유기상을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.081 g(61%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.74 (m, 3H), 1.79 - 1.9 (m, 2H), 2.10 (dt, 1H), 2.37 - 2.45 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.69 (q, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.91 (td, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 5.07 - 5.18 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.64 - 7.73 (m, 3H), 8.08 (dd, 2H). MS (APCI+) m/z 461.2 [M+H]+, LC 순도: 97%
표제 화합물이 키랄임을 당업자는 이해할 것이다. 개별 거울상 이성체 (+)-(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논 및 (-)-(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논은 키랄 크로마토그래피에 의해 얻을 수 있다.
실시예 16
(3-(4-(2-옥사-5- 아자스피로[3.4]옥탄 -5- 일메틸 )-3- 메톡시페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00038
2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 TFA 염(0.111 g, 약 70%, 0.34 mmol) 및 2-메톡시-4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(0.13 g, 0.34 mmol)를 디클로로메탄(2 ml) 중에서 혼합하였다. 그 다음, 트리에틸아민(0.1 ml, 0.72 mmol)을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.145 g, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 약간 남았음을 보여주었다. 추가량의 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.11 g)를 첨가하고, 교반을 6 시간 동안 계속하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석한 후, NaHCO3(포화 3 ml)과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 유기상을 증발시켜 무색 잔류물을 얻고, 이를 pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.113 g(69%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.58 - 1.66 (m, 2H), 2.07 - 2.12 (m, 2H), 2.55 - 2.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.08 - 4.12 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.54 - 4.58 (m, 1H), 4.64 (ddd, 1H), 4.79 (d, 2H), 5.10 (ddd, 1H), 5.19 (ddd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 3H), 8.05 - 8.11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 477.2 [M+H]+, LC 순도: 93%.
실시예 17
(3-(4-(2-옥사-5- 아자스피로[3.4]옥탄 -5- 일메틸 )-2- 메톡시페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00039
2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 TFA 염(0.111 g, 약 70%., 0.34 mmol) 및 3-메톡시-4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(0.13 g, 0.34 mmol)를 디클로로메탄(2 ml) 중에서 혼합하였다. 그 다음, 트리에틸아민(0.1 ml, 0.72 mmol)을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.145 g, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 약간 남았음을 보여주었다. 추가량의 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.1 g)를 첨가한 후, 6 시간 동안 교반을 계속하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석한 후, NaHCO3(포화 3 ml)과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 유기상을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.107 g의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 얻어진 생성물을 10 g 컬럼 상에서 자동 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. MeOH/EtOAc 중 3%의 NH3(2M)을 이동상으로 이용하였다. 생성물을 UV 검출기에 의해 274 nm에서 검출하였다. 용매 혼합물의 증발 후 0.09 g(55%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71 (dt, 2H), 2.18 - 2.24 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.39 - 4.47 (m, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.63 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.90 (d, 2H), 5.03 - 5.15 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.5 - 7.62 (m, 3H), 8.17 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 477.3 [M+H]+, LC 순도: 97%.
실시예 18
(3-(4-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure pct00040
2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 TFA 염(0.11 g, 약 70%., 0.34 mmol) 및 4-(1-(5-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)-3-메톡시벤즈알데히드(0.146 g, 0.34 mmol)를 디클로로메탄(2 ml) 중에서 혼합하였다. 트리에틸아민(0.1 ml, 0.72 mmol)을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.144 g, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새(16 h) 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 약간 남았음을 보여주었고, 추가량의 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.113 g)를 첨가하였다. 교반을 6 시간 동안 계속하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석한 후, NaHCO3(포화 3 ml)과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 유기상을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.112 g(62%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.63 (dt, 2H), 2.13 (dd, 2H), 2.51 - 2.53 (m, 2H), 3.78 (d, 3H), 3.90 (d, 2H), 4.12 (dd, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.60 (ddd, 2H), 4.80 (d, 2H), 5.04 - 5.12 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.23 (d, 2H).
MS (APCI+) m/z 527.2 [M+H]+, LC 순도: 93%.
실시예 19
(3-(4-(2-옥사-5- 아자스피로[3.4]옥탄 -5- 일메틸 )-3- 메톡시페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5-(4-( 디플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00041
2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 TFA 염(0.11 g, 약 70%., 0.34 mmol) 및 4-(1-(5-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)-2-메톡시벤즈알데히드(0.146 g, 0.34 mmol)를 디클로로메탄(2 ml) 중에서 혼합하였다. 트리에틸아민(0.1 ml, 0.72 mmol)을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.145 g, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 출발 물질의 완전한 소비를 보여주었다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석한 후, NaHCO3(포화 3 ml)과 함께 진탕하였다. 2개의 상을 상 분리기를 이용하여 분리하였다. 유기상을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 pH 10에서 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.119 g(67%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.56 - 1.68 (m, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 2H), 2.55 - 2.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.11 (dd, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.54 - 4.59 (m, 1H), 4.63 - 4.68 (m, 1H), 4.79 (d, 2H), 5.09 - 5.13 (m, 1H), 5.17 - 5.22 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.23 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 527.2 [M+H]+, LC 순도: 97%.
실시예 20
(3-(4-(6-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5-(4-메 톡시페 닐)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00042
질소 분위기 하 및 실온에서, 중간체 IIIE(16.1 g, 55.7 mmol)를 MeOH(150 ml)에 용해시켰다. 용액에 에틸 5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트{제조를 위해서는 예컨대 문헌[Journal fuer Praktische Chemie, 327, 109-16(1985) 참조}(14.5 g, 58.5 mmol)를 5 분 이내에 조금씩 첨가하였다. 교반 5 내지 10 분 이내에 생성물의 침전으로 인해 용액이 흐려졌다. 2 일 동안 현탁액을 실온에서 교반하고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케익을 MeOH(5 x 50 ml)로 세정한 후, 밤새 40℃에서 진공에서 건조시켰다. 25.7 g(97%)의 소정 생성물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.88 (t, 2H), 2.99 (b, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.99 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.09 (m, 4H), 7.90 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 477.1 [M+H]+. LC 순도: 99%.
이 화합물은 종래의 방법을 이용하여 결정질 염산염 및 결정질 메실레이트 염을 형성하였다.
실시예 21
(3-(4-(1-옥사-7- 아자스피로[4.4]노난 -7- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5-(4-메 톡시페 닐)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00043
1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난 염산염(65 mg, 0.40 mmol) 및 TEA(0.082 ml, 0.59 mmol)를 DCM(4 ml)과 혼합하였다. DCM(1 ml)에 용해된 4-(1-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(0.150 g, 0.40 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 10 분 동안 교반 후, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(0.168 g, 0.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaHCO3의 수용액(8%, 10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(15 ml)으로 2 회 추출하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 MeOH(2M) 20:1 중 EtOAc와 암모니아의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔(25 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 고인(pooled) 분획을 감압 하에서 농축시켜 소정 화합물을 백색 고체로서 얻었다(95 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.73 (m, 5H), 1.86 (m, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 5.07 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 8.09 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 491.5 [M+H]+. LC 순도: 94%.
실시예 22
(3-(4-(1-옥사-7- 아자스피로[4.4]노난 -7- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00044
실시예 21에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 이용하되, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난 염산염(70 mg, 0.43 mmol) 및 4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드(150 mg, 0.43 mmol)를 출발 물질로서 사용하여 103 mg(52%)의 22를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.81 (m, 6H), 2.50 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.68 (m, 3H), 8.08 (d, 2H). LC 순도: 95%.
중간체 알데히드
4-(1-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드를 WO2010/125390에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
중간체 I
4-(1-(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-카르보닐) 아제티딘 -3- 일옥시 ) 벤즈알데히드
IA . (3- 히드록시아제티딘 -1-일)(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메타논
Figure pct00045
무수 메탄올(5 ml) 중 에틸 5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(0.40 g, 1.83 mmol)의 투명한 용액에 시안화나트륨(18 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 메탄올(5 ml) 중 3-히드록시아제티딘 염산염(0.45 g, 2.84 mmol) 및 트리에틸아민(0.40 ml, 2.84 mmol)의 용액을 상온에서 첨가하였다. 20 분 동안 교반 후, 물(20 ml) 및 디클로로메탄(30 ml)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(30 ml)으로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 증발시켰다. 그 다음, 미정제 생성물을 톨루엔(5 ml)으로 처리하고, 여과하고, 톨루엔(5 ml)으로 세정한 후, 진공에서 건조시켰다. 0.40 g(90%)의 53A를 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.84 (dd, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 246 [M+H]+.
IB . 1-(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-카르보닐) 아제티딘 -3-일 메탄설포네이트
Figure pct00046
디클로로메탄(200 ml) 중 IA(2.00 g, 8.16 mmol)의 현탁액을 빙욕에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.58 ml, 11.42 mmol)을 첨가한 후, 염화메탄설포닐(0.85 ml, 11.01 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 분리 깔때기로 옮겼다. 혼합물을 물로 세정한 후, 수성 NaHCO3으로 세정하였다. 유기 용액을 건조(상 분리기)시키고, 증발시켰다. 2.58 g(98%)의 1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일 메탄설포네이트를 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 324 [M+H]+.
IC . 4-(1-(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-카르보닐) 아제티딘 -3- 일옥시 ) 벤즈알데히드
Figure pct00047
4-히드록시벤즈알데히드(1.10 g, 9.17 mmol), 탄산세슘(3.49 g, 10.70 mmol) 및 1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일 메탄설포네이트(IB)(2.70 g, 7.64 mmol)를 DMF(80 ml)와 혼합하였다. 혼합물을 110℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 처리하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 진공에서 건조시켜 1.8 g(62%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.85 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.29 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 9.90 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 380 [M+H]+.
중간체 II
2- 메틸 -4-(1-(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-카르보닐) 아제티딘 -3- 일옥시 ) 벤즈알데히드
Figure pct00048
DMF(10 ml) 중 4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드(0.11 g, 0.79 mmol) 및 1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일 메탄설포네이트(0.20 g, 0.62 mmol, 상기 중간체 IB)의 용액에 질소 분위기 하에서 Cs2CO3(0.24 g, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 90℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, DCM으로 희석하였다. 고체를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 생성물을 아세트산 및 물(0.2%)의 혼합물 및 아세토니트릴의 구배로 용리하면서, 분취용 HPLC(Kromasil, C8)에 의해 2 회 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시켰다. 수성 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기 용액을 증발시켰다. 162 mg(72%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.66 (s, 3H), 4.34 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.76 (d, 1H), 5.17 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.14 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 364 [M+H]+.
바로 위와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
2-메톡시-4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드;
3-메톡시-4-(1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)벤즈알데히드; 및
4-(1-(5-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)아제티딘-3-일옥시)-3-메톡시벤즈알데히드.
중간체 III
IIIA . 2-벤질-6-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄 -1-온
Figure pct00049
온도계 및 NaOH의 수용액(5 M, 500 ml)이 담긴 스크러버(scrubber)가 구비된 2 L 둥근 바닥 플라스크에서 반응을 수행하였다. 질소 분위기 하에서, DCM(1100 ml) 및 피리딘(2.27 ml, 26.7 mmol)을 테트라히드로푸란-3-카르복실산(155 g, 1.34 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 외부 수욕을 이용하여 25℃로 가열하였다. 교반하면서 15 분 동안 이염화황(102 ml, 1.40 mol)을 첨가하였다. 반응 온도를 첨가 동안 25 내지 27℃ 간격으로 유지하였다. 이염화황의 대략 1/3을 첨가했을 때 가스 발생이 관찰되었다. 첨가 후, 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반한 후, 다른 1 시간 동안 30℃에서 교반하였는데, 이 때 추가의 가스 발생이 관찰되었다. 그 다음, 반응 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반한 후, 혼합물의 온도가 -72℃가 될 때까지 대략 1 시간 동안 건조 빙욕을 이용하여 냉각시켰다. 트리에틸아민(555 ml, 4.00 mol)을 천천히 첨가하여 온도가 절대 -55℃를 초과하지 않도록 했다. 동시에, 질소 분위기 하 및 실온에서 별도의 플라스크에 1,3,5-트리벤질-1,3,5-트리아지난(162 g, 0.45 mol)을 DCM(250 ml)에 용해시키고, 생성된 용액에 (디에틸옥소니오)트리플루오로보레이트(168 ml, 1.34 mol)를 5 분 동안 천천히 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 나중 혼합물을 천천히 이전 혼합물에 첨가하였다. 첨가 동안 반응 온도가 절대 -45℃를 초과하지 않도록 했고, 이는 약 20 분이 소요되었다. 그 다음, 외부 빙욕을 이용하여 온도를 0℃에 천천히 도달하도록 했다. 온도가 -10℃에 도달시, 반응 온도가 약 12℃로 급속히 증가하였고, 이는 혼합물을 추가로 냉각시켜 보상하였다. 혼합물이 0℃에 도달한 후, 온도를 20 분 동안 0℃로 유지하였다. 물(500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 유기층을 KHSO4의 수용액(2 M, 500 ml)으로, 그 다음 물(500 ml)로 세정하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 후, 잔류 오일을 회전 증발기를 이용하여 밤새 추가로 농축시켰다. 264 g(91%)의 소정 중간체 IIIA를, NMR으로 측정시 95% 어세이로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.11 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 7.31 (m, 5H).
IIIB . 2-벤질-6-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00050
밤새 50℃에서 건조시킨 3 L 반응기에 무수 THF(900 ml)를 채웠다. 용매를 -10℃로 냉각시키고, 삼염화알루미늄(108 g, 0.813 mol)을, 온도가 절대 10℃를 초과하지 않도록 조금씩 첨가하였다. 첨가는 약 90 분이 소요되었고, 그 후 외부 유욕의 온도를 -5℃로 조정하였다. 30 분 후, 리튬 알루미늄 수화물(THF 중 1.0 M, 800 ml, 0.80 mol)의 용액을 40 분 동안 첨가하였다. 첨가 동안 온도는 절대 10℃를 초과하지 않게 하였다. 생성된 무색 용액을 1 시간 동안 19℃로 천천히 승온시켰다. 혼합물을 추가 1 시간 동안 19℃로 유지한 후, 25 분의 기간 동안 1℃로 냉각시켰다. THF(200 ml)에 용해된 중간체 IIIA(149 g , 0.67 mol)를, 온도가 절대 10℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 첨가를 90 분 내에 완료한 후, 표면을 THF(50 ml)로 린스하였다. 외부 유욕을 5℃로 조정하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, EtOAc(80 ml, 0.82 mol)를 105 분 동안 적가하였다. -10℃로 조정하여 외부 냉각하면서 반응 혼합물을 밤새 방치하였다. 혼합물을 0℃로 승온시킨 후, 추가의 EtOAc(15 ml, 0.15 mol)를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 5℃에서 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 에탄올아민(300 ml)을 1 시간 동안 첨가한 후, 유욕의 온도를 점차 20℃로 조정하였다. 혼합물을 1 일 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케익을 THF(2 x 1 L)로 린스하였다. 합한 용액을 회전 증발기를 이용하여 농축시켜 건조시켰다. 잔류 오일을 분리 깔때기에 DCM(1500 ml) 및 물(500 ml)을 이용하여 옮겼다. 1 일 후 상이 분리되었다. 유기 용액을 Celite®를 통해 여과한 후, 회전 증발기를 이용하여 오일로 농축시켰다. 117 g(87%)의 소정 중간체 IIIB를, NMR로 측정시 90% 어세이로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.09 (t, 2H), 3.23 (m 4H), 3.61 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.27 (m, 5H), MS (APCI+) m/z 204.0 [M+H]+.
IIIC . tert -부틸 6-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2- 카르복실레이트
Figure pct00051
질소 분위기 하에서 3 L 반응기에 소량의 EtOH와 함께 탄소상 팔라듐(52.4 g, 10%)을 채웠다. 중간체 IIIB(50 g, 0.25 mol)를 EtOH(100 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 반응기에 첨가하고, EtOH(100 ml)로 린스한 후, 추가의 EtOH(1.8 L)를 첨가하였다. 물(100 ml)에 용해된 포름산암모늄(62 g, 0.98 mol)을 5 분 동안 첨가하고, 추가의 물(400 ml)로 린스하였다. 온도를 30 분 동안 50℃로 조정한 후, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 온도를 40 분 동안 20℃로 조정한 후, 트리에틸아민을 몇 분 동안 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트(56.8 g, 0.26 mol)를 20 분 동안 6 부분으로 나누어 첨가하였다. 2 시간 동안 교반 후, 그리고 추가로 3 부분의 디-tert-부틸 디카르보네이트(총 11.5 g, 53 mmol)를 첨가 후, 혼합물을 Celite®(Seitz, K200)를 통해 여과하였다. 고상 물질을 EtOH(2 x 500 ml)로 린스하고, 합한 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 건조시켰다. 잔류물에 메틸 tert-부틸 에테르(200 ml) 및 물(100 ml)을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 상온에서 밤새 방치시켰다. 추가의 메틸 tert-부틸 에테르(300 ml) 및 물(150 ml)을 이용하여 혼합물을 분별 깔때기에 옮겼다. 약 12 ml의 NaOH의 수용액(4 M)을 첨가하여 수상을 pH 7로 중화시켰다. 상을 분리한 후, 유기 용액을 Celite®(Seitz filter, K200)를 통해 여과한 후, 회전 증발기를 이용하여 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르에 재용해시킨 후, 생성된 용액을 재차 농축시켜 건조시켰다. 52.8 g(90%)의 소정 중간체 IIIC을 오일로서, NMR로 측정시 82% 어세이로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (s, 9H), 2.10 (t, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.87 (s, 4H).
IIID . tert -부틸 3-(4-(6-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2- 일메틸 ) 페녹시 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00052
중간체 IIIC(260 g, 0.98 mol)를 30 분 동안 TFA(500 ml)에 천천히 첨가하였다. 외부 냉각을 이용하여 온도를 18 내지 20℃로 유지하였다. 표면을 TFA(100 ml)로 린스한 후, 온도를 25℃로 상승시켰다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 20 L 증발 플라스크로 옮기고, 메탄올로 린스하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 35℃에서 메탄올(3 x 1 L)로 공증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(2.5 L)에 용해시키고, 생성된 용액을 10 L 반응기에 옮겼다. DIPEA(455 g, 3.5 mol)를 첨가한 후, tert-부틸 3-(4-포르밀페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트(275 g, 0.99 mol)를 조금씩 첨가하였다. 용액을 17℃로 냉각 후, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(255 g, 1.2 mol)를 첨가하고, 그 다음 혼합물을 20 시간 동안 27℃에서 교반하였다. 다른 부분의 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트(54 g, 0.25 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 24 시간 동안 교반하고, 물(1.35 L)로 희석한 후, 35℃에서 증발시켰다. 대부분의 유기 용매 및 약간의 물을 증발시킨 후, 아세트산의 수용액(5%, 3.66 L)을 첨가한 후, 톨루엔(750 ml) 및 헵탄(750 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 철저히 혼합 후, 유기상을 제거하고, 수용액을 톨루엔(150 ml) 및 헵탄(150 ml)의 혼합물로 세정하였다. MTBE(1000 ml)를 첨가하고, NaOH의 수용액(50%, 403 g)을 첨가하여 수상의 pH를 9.5로 조정하였다. 유기상을 단리하고, 수상에 다른 부분의 NaOH(50%, 120 g)를 첨가하여 pH를 9.74로 만들었다. 혼합물을 MTBE(1000 ml)로 추출하고, 합한 유기 용액을 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 1.5 L로 농축시켰다. 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 45℃로 가열하고, 35℃로 냉각시킨 후, 3 시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 최종적으로 밤새 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케익을 헵탄(400 ml)으로 세정하였다. 진공에서 25℃에서 밤새 건조시킨 후, 271 g(72%)의 중간체 IIID를 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 1.50 (s, 9H), 2.14 (t, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.37 8m, 2H), 5.00 (m, 1), 6.82 (d 2H), 7.28 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 375.2 [M+H]+.
IIIE . 2-(4-( 아제티딘 -3- 일옥시 )벤질)-6-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00053
중간체 IIID(23.2 g, 56 mmol)(상기와 동일한 방식으로 제조했지만, 약 10% 에탄올로 오염됨)를 DCM(70 ml)에 용해시켰다. 용액을 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 그 다음, 실온에서 잔류물에 DCM(70 ml)을 첨가한 후, TFA(12.6 ml, 169 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 제2 부분의 TFA(12.6 ml, 169 mmol)를 첨가하였다. 추가 3 시간 동안 교반 후[다른 추가 2 부분의 TFA(2 x 12.6 ml, 169 mmol)의 첨가 포함], 혼합물을 빙욕으로 냉각시킨 후, 수산화나트륨의 수용액(25%, 200 ml)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 격렬히 교반한 후, 2층을 분리하였다. 수층을 DCM(50 ml)으로 3 회 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(50 ml)로 세정한 후, 회전 증발기를 이용하여 오일이 될 때까지 농축시켰다. 16 g(정량적)의 소정 중간체 IIIE을, NMR에 의해 측정시 95% 어세이로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.01 (t, 2H), 3.13 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.71 (m, 6H), 3.84 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 275.1 [M+H]+.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00054

    상기 식 중,
    R1은 H, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알콕시, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알킬기를 나타내고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알킬기, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알콕시기를 나타내고, 단, R2 및 R3은 서로에 대해 메타에 위치하지 않으며;
    A1은 결합, CH2 또는 CH2-CH2를 나타내고;
    A2는 결합, CH2, CH2-CH2 또는 CH2-CH2-CH2를 나타내며; 단, A1 및 A2 내 탄소의 총수는 2 또는 3이며;
    X는 결합, CH2 또는 O를 나타내고;
    Y는 결합, CH2 또는 O를 나타내며;
    단, 1) X 및 Y 중 하나 및 단 하나는 항상 0이고, 2) A1 및 A2가 각각 CH2를 나타낼 경우, X 및 Y 중 하나는 CH2이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA로 표시되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00055

    상기 식 중,
    R1은 H, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알콕시, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알킬기를 나타내고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알킬기, 또는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1 - 3알콕시기를 나타내며;
    A는 CH2 또는 CH2-CH2를 나타내고;
    X는 결합, CH2 또는 O를 나타내고;
    Y는 결합, CH2 또는 O를 나타내며;
    단, 1) X 및 Y 중 하나 및 단 하나는 항상 0이고, 2) A가 CH2이고 X 및 Y 중 하나가 O일 경우, X 및 Y 중 다른 하나는 CH2이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II로 표시되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00056

    상기 식 중,
    R1은 H, 메톡시 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
    R2는 H, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIA로 표시되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00057

    상기 식 중,
    R1은 H, 메톡시 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
    R2는 H, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIB로 표시되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00058

    상기 식 중,
    R1은 H, 메톡시 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
    R2는 H, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIC로 표시되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00059

    상기 식 중,
    R1은 H, 메톡시 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
    R2는 H, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IID로 표시되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00060

    상기 식 중,
    R1은 H, 메톡시 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
    R2는 H, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIE로 표시되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00061

    상기 식 중,
    R1은 H, 메톡시 또는 디플루오로메틸을 나타내고;
    R2는 H, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화합물 중 1 이상에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (+)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (-)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (+)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (-)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)-3-메틸페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)-3-메틸페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (+)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)-3-메틸페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (-)-(3-(4-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)-3-메틸페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일메틸)-3-메틸페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (+)-(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (-)-(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (+)-(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (-)-(3-(4-(7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-3-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-3-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(4-(1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논; 및
    (3-(4-(1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일메틸)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논.
  10. 1 이상의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 치료 유효량의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  12. MCH1 수용체의 조정이 이로운 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 비만인 화합물.
  14. a) 0℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 환원제의 존재 하에, 적절한 용매 중에서, 그리고 하기 화학식 IV의 화합물의 염이 사용될 경우에는 임의로 염기의 존재 하에, 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계; 또는
    b) 0℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 적절한 용매 중에서, 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065

    상기 식 중,
    R1, R2, R3, A1, A2, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고,
    L1은 이탈기를 나타낸다.
  15. 하기 화학식 V의 중간체 화합물:
    Figure pct00066

    상기 식 중, R2, R3, A1, A2, X 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같다.
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