KR20140053914A - 아릴, 헤테로아릴, 오-아릴 및 오-헤테로 아릴 족 카르바슈가 - Google Patents

아릴, 헤테로아릴, 오-아릴 및 오-헤테로 아릴 족 카르바슈가 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 그 제조 방법과, 그것을 포함하는 약학 조성물, 화장품 조성물과 그 용도, 특히 SGLT1, SGLT2 및 SGLT3와 같은 나트륨 의존성 글루코스 공동 수송체의 저해제로서의 용도, 특히 당뇨병의 치료 또는 예방, 특히 II형 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 예컨대 하지동맥염, 심근 경색, 신부전증, 신경 병증 또는 실명, 고혈당증, 고인슐린혈증, 비만, 고중성지방혈증, X 신드롬 및 동맥경화증의 치료 또는 예방, 또한 항암, 항감염, 항바이러스, 항혈전 또는 항염증 약물로서의 용도 또는 피부 미백, 표백, 탈색, 피부의 흠집 제거, 특히 검버섯과 주근깨 제거, 또는 피부의 착색 방지용으로, 또는 항산화제로서의 화장품 용도에 관한 것이다.

Description

아릴, 헤테로아릴, 오-아릴 및 오-헤테로 아릴 족 카르바슈가 {FAMILY OF ARYL, HETEROARYL, O-ARYL AND O-HETEROARYL CARBASUGARS}
본 발명은 불소화 아릴, 헤테로아릴, O-아릴 및 O-헤테로아릴 글리코사이드 화합물 족, 이들의 제조 방법, 제약 또는 화장품 분야에서의 이들의 용도, 특히 당뇨병 및 비만의 치료 및 탈색과 미백제로서의 용도에 관한 것이다.
당과 그 유도체는 자연에서 가장 흔한 화합물 류 중 하나이다. 화학적 성질에 따라 이들은 다양한 물리화학적 성질을 나타내고, 생물학적 프로세스의 광범위한 분야에서 중요한 역할을 할 수 있다.
최근 개선된 효율, 선택성 및 안정성의 면에서 우수한 특성을 가진 새로운 글리코사이드의 개발에 대한 관심이 증가하고 있다.
이들 화합물들 중에서, 특히, 화장품 분야 또는 당뇨병, 비만, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 감염, 혈전증과 같은 질병의 치료 또는 예방 및 다수의 다른 치료 분야에서 이용되는 아릴 글리코사이드 또는 페놀 글리코사이드가 발견되었다. 이들의 생물학적 특성과 구조에 의해, 이들 화합물들은 다수의 연구 팀의 주목을 받고 있다.
프롤리진은 특히 나트륨 의존성 글루코스 공동 수송체 (sodium-dependent glucose co-transporters (SGLT))에 대한 저해 활성으로 잘 알려진 분자로서 인용된다 (Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510, (1987); ibid., vol. 80, p. 1037 (1987); ibid., vol. 87, p. 561 (1991); J. of Med. Chem., vol. 42, p. 5311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578, (2001)).
Figure pct00001
프롤리진
특히, 장과 신장에서 나트륨 의존성 글루코스 공동 수송체 (SGLT)의 저해제는 당뇨병, 구체적으로는 II형 당뇨병의 치료뿐 아니라 고혈당증, X 신드롬 (대사 증후군으로도 알려져 있음, J. of Clin. Endocrinol. Metabol., 82, 727-734 (1997)), 당뇨병 관련 합병증 또는 기타 아테롬성 동맥 경화증에 잠재적으로 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 사실, 고혈당증은 당뇨병의 발발과 발전에 기여하고, 인슐린 분비 감소와 인슐린 민감도 감소를 초래하여, 혈당 농도를 증가시키고, 그에 의해 당뇨병을 발발시킨다. 따라서 고혈당증은 당뇨병의 치료 수단으로 간주될 수 있다.
그와 같은 경우로서, 고혈당증 치료를 위한 방법 중 하나는, 신장의 근위 세뇨관에서 나트륨 의존성 글루코스 공동 수송체를 저해함으로써 직접 소변으로 분비되는 과량의 당 분비를 촉진시키는 것이고, 그로 인해 당의 재흡수를 저해함으로써 소변으로의 당의 배출을 촉진하여 혈당 농도를 감소시키는 것이다.
현재, 비구아나이드, 술포닐 우레아, 인슐린 내성 개선제, 알파-글리코시다아제 저해제 등과 같은 다수의 당뇨병 치료약으로 사용될 수 있는 약들이 존재한다. 그러나 이들 화합물들에는 다수의 부작용이 있으며, 따라서 신규한 약물에 대한 수요가 증가하고 있다.
그러므로 본 발명은 특히 당뇨병과 비만의 치료 또는 예방에 대해 유용한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
이들 화합물들은 아릴, 헤테로 아릴, O-아릴, O-헤테로 아릴의 CF2-유사체 글리코사이드로서, 인트라 시클릭 (intracyclic) 글리코사이드 산소는 두 개의 불소 원자를 보유한 탄소 원자에 의해 치환된다.
이들 화합물들은 효소 분해 과정에서, 특히 글리코시다아제형 효소 분해 과정에서 O-아릴 및 O-헤테로 아릴 글리코사이드의 안정한 유사체가 되는 뚜렷한 특징을 가질 수 있다. 더욱이, 이불소화 탄소는 산소 원자의 뛰어난 유사체이다.
특허 출원 WO 2009/1210939에는 두 개의 불소 원자를 수반하는 탄소 원자에 의해 치환된 아노머 산소를 갖는 안정한 아릴-글리코사이드 유사체가 기재되어 있다.
WO 2005/044 256는 두 개의 불소 원자를 수반하는 탄소 원자에 의해 치환된 인트라 시클릭 또는 아노머 산소를 갖는 O-아릴 글리코사이드의 합성에 대해 기재하고 있다. 특히, 다음 화합물의 합성이 기재되어 있다:
Figure pct00002
두 개의 할로겐 원자를 수반하는 탄소 원자에 의해 치환된 엔도 시클릭 (endocyclic) 산소를 갖는 O-아릴 및 아릴 유사체는 WO　2009/076　550에도 기재되어 있지만, 구체화되어 있지는 않다.
본 발명자들은 특히 당뇨병과 비만의 치료 또는 예방에 대해 SGLT 저해제로서 유용하고, 또한 티로시나제 저해제로서 유용하며, 화장품 용도로서, 특히 탈색 및 미백제, 또한 항산화제로서 유용한 신규한 아릴, 헤테로아릴, O-아릴 및 O-헤테로 아릴 화합물에 접근할 수 있는 신규한 합성 방법을 개발하였다.
그러므로 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 또는 화장품적으로 수용가능한 그 염, 호변체, 입체 이성질체 또는 어떤 비율에서의 입체 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 혼합물 및 특히 라세미체 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00003
여기서,
- n, m 및 p는 서로 독립적으로 0 또는 1을 나타내고,
- R은 수소, 불소원자 또는 CH3, CH2F, CH2OH, CH2OSiRaRbRc, CH2OR11, CH2OCOR11, CH2OCO2R11, CH2OCONR12R13, CH2OP(O)(OR14)2 또는 CH2OSO3R14 기를 나타내고,
- R1 및 R2는 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 OH, OSiRdReRf, OR15, OCOR15, OCO2R15 또는 OCONR16R17 기를 나타내고,
- R3 은 수소 또는 불소 원자 또는 OH, OSiRgRhRi, OR18, OCOR18, OCO2R18, OCONR19R20, NR19R20 또는 NR19COR18기를 나타내고,
- R4 는 n = 1일 때 수소 원자를 나타내고, R4는 n = 0 일 때, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 OH, OSiRjRkRl, OR21, OCOR21, OCO2R21, 또는 OCONR22R23기를 나타내고,
또는, R 및 R1 은 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께 다음 식의 시클릭 아세탈을 형성하고:
Figure pct00004
및/또는 (R1 및 R2), (R2 및 R3), 및/또는 (R3 및 R4)는 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께 다음 식의 시클릭 아세탈을 형성한다:
Figure pct00005
- X1 은 수소원자, 할로겐원자, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 또는 OSO3R24 기를 나타내고,
- U, V 및 W 는 서로 독립적으로 페닐, 피라졸일, N-(C1-C6)알킬-피라졸일 또는 티에닐환을 나타내고,
상기 환은 할로겐, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 및 OSO3R24 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
- R11, R15, R18, R21 및 R24 는 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 5 내지 7 원환 헤테로 시클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬-아릴기를 나타내고, 이들 기는 할로겐원자, OH, COOH 및 CHO 기 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,
- R12, R13, R16, R17, R19, R20, R22, R23, R25 및 R26 은 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)-알킬 또는 아릴-(C1-C6)-알킬기를 나타내고,
- R14 는 수소 원자 또는 (C1-C6)-알킬기를 나타내고,
- Ra 내지 Ro 는 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬기를 나타내고,
- Rp 내지 Rs 는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)-알킬기, 또는 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬기를 나타낸다.
본 발명에서, "약학적으로 또는 화장품적으로 수용가능한"이라는 표현은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 그 밖에 바람직하지 못하지 않은, 가축 및 인간의 제약용으로 수용가능하고, 화장품용으로 수용가능한 약학 조성물 또는 화장품 조성물의 제조에 유용하게 사용될 수 있는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명에서, 화합물의 "약학적으로 수용가능한 염"은 여기서 정의된 바와 같이 약학적 또는 화장품용으로 수용가능하고, 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 보유한 염을 나타내는 것으로 이해해야 한다. 그와 같은 염은:
(1) 수화물과 용매화물, 예컨대 (S)-프로필렌 글리콜 용매화물,
(2) 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 또는; 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토익산, 2-하이드록시에탄술폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산과의 산부가염; 및
(3) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온 (예를 들면, Na+, K+　또는 Li+), 알칼리 토금속 이온 (Ca2 +　또는 Mg2 + 과 같은) 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나; 또는 유기 또는 무기 염과 배위되어 형성된 염. 수용가능한 유기 염기에는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 수용가능한 무기 염기에는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다.
본 발명에서, "호변체"는 양성자 이동 (prototropy), 즉 수소 원자의 이동 및 이중 결합의 위치 변화에 의해 얻어지는 이성질체를 지칭하는 것으로 이해하여야 한다. 화합물의 서로 다른 호변체는 일반적으로 상호 변환 가능하며, 사용되는 용매, 온도 또는 pH에 의존할 수 있는 다양한 비율로, 용액 내에서 평형 상태로 존재한다.
본 발명에서, "입체 이성질체"는 동일한 분자식과 결합된 원자 순서를 갖지만, 그 원자들의 공간에서의 3차원 배향이 다른 이성질체를 의미한다. 따라서, 이들은 E/Z 이성질체, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 나타낸다. E/Z 이성질체는 이중결합과 이 이중 결합 상에 존재하되, 이중 결합의 동일 측면이 아닌 곳에 존재하는 치환체들을 갖는 화합물들이다. 따라서 서로의 거울상이 아닌 입체 이성질체들은 부분입체 이성질체이고, 중첩되지 않는 거울상인 입체 이성질체들은 거울상 이성질체가 된다.
명확하게, 본 발명의 화합물의 당 부분은 D 또는 L 계열에 속할 수 있고, 바람직하게는 D 계열에 속한다.
4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자는 키랄 중심이라 칭한다.
두 개의 거울상 이성질체의 등몰 혼합물은 라세미 혼합물이라 칭한다.
본 발명의 맥락에서, "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 원자를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에서 "(C1-C6)-알킬" 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 직쇄 또는 분지 탄화수소로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기를 뜻한다.
본 발명의 맥락에서, "(C2-C6)-알케닐" 기는 2 내지 6개의 탄소 원자와 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지 탄화수소, 예컨대 에테닐 (비닐) 또는 프로페닐기를 뜻한다.
본 발명의 맥락에서, "(C2-C6)-알키닐"기는 2 내지 6개의 탄소 원자와 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지 탄화수소, 예컨대 에티닐 또는 프로피닐기를 뜻한다.
본 발명의 맥락에서, "(C3-C7)-시클로알킬" 기는 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄화수소환, 특히 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 시클로헵틸기를 뜻하는 것으로 이해된다.
본 발명의 맥락에서, "5 내지 6원환 헤테로 시클로알킬" 기는 탄소 원자 대신 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 헤테로 원자, 예컨대, 황, 질소 또는 산소 원자를 함유하는, 5 내지 7원의 포화 탄화수소환, 예컨대 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,3-디옥소라닐기를 뜻하는 것으로 이해된다.
본 발명의 맥락에서, "아릴" 기는 바람직하게는 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 하나 이상의 축합환을 포함하는 탄화수소 방향기, 예컨대 페닐 또는 나프틸기를 뜻하는 것으로 이해된다. 아릴기는 바람직하게는 페닐이다.
본 발명의 맥락에서, "아릴-(C1-C6)-알킬"기는 위에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)-알킬기에 의해 분자에 결합된, 위에서 정의된 아릴기를 뜻하는 것으로 이해된다. 특히, 이와 같은 기는 벤질기일 수 있다.
본 발명의 맥락에서, "(C1-C6)-알킬-아릴" 기는 위에서 정의된 바와 같은 아릴기에 의해 분자에 결합된 위에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)-알킬기를 뜻하는 것으로 이해된다. 특히, 이와 같은 기는 메틸 페닐기일 수 있다.
본 발명의 맥락에서, "N-(C1-C6)알킬-피라졸일"기는 다음 화학식의 기로서, X는 위에서 정의된 바와 같이 (C1-C6)알킬기를 나타낸다:
Figure pct00006
상기 기는 피라졸일 부분의 두 개의 탄소 원자에 의해 분자의 나머지에 결합된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 다음 식 (Ia), (Ib) 및 (Ic), 특히 (Ia) 및 (Ic)에 의한 것이다:
Figure pct00007
여기서, R, R1, R2, R3, R4, X1, U, V, W, n, m 및 p 는 위에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R1 및 R2 는 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 OH, OSiRdReRf, OR15, OCOR15, OCO2R15 또는 OCONR16R17 기를 나타내고, R3 은 불소 원자 또는 OH, OSiRgRhRi, OR18, OCOR18, OCO2R18 또는 OCONR19R20 기를 나타낸다.
더욱 바람직하게는, R1 및 R2 는 서로 독립적으로, OH, OR15 또는 OCOR15 기를 나타내고, R3 는 OH, OR18 또는 OCOR18 기를 나타낸다.
더욱 더 바람직하게는, R1, R2 및 R3 는 서로 독립적으로 OH, -O-(C1-C6)-알킬, -O-아릴, -O-(C1-C6)-알킬-아릴 및 -OCO-(C1-C6)-알킬기 중에서 선택된다.
특히, R1, R2 및 R3 는 서로 독립적으로, OH, OSiMe3 및 벤질옥시 (OBn) 기 중에서 선택되고, 특히 OH 및 OBn 중에서 선택된다.
특정 구체예에 의하면, R1, R2 및 R3 는 동일하다.
또 다른 특정 구체예에 의하면, R1, R2 및 R3 는 동일하거나, 또는 각각 OH 기를 나타내고, R은 CH2OH 기를 나타낸다.
R은 바람직하게는 수소 원자 또는 CH3, CH2OH, CH2OR11, CH2OSiRaRbRc, CH2OCOR11, CH2OP(O)(OH)2 또는 CH2OSO3H 기를 나타내고, 특히 수소 원자 또는 CH3, CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CH2OP(O)(OH)2 또는 CH2OSO3H 기를 나타내고,
Ra, Rb, Rc 및 R11 는 위에서 정의된 바와 같고, CH2OR11 는 바람직하게는 -CH2O-(C1-C6)-알킬, -CH2O-아릴 및 CH2O-(C1-C6)-알킬-아릴 및 CH2OCOR11 기, 더욱 바람직하게는 -CH2OCO-(C1-C6)-알킬기를 나타낸다.
더욱 더 바람직하게는, R은 CH2OH, CH2OSiRaRbRc, CH2OR11 또는 CH2OCOR11 기를 나타내고, 특히 바람직하게는 CH2OH, CH2OR11 또는 CH2OCOR11 기를 나타내고, Ra, Rb, Rc 및 R11 는 위에서 정의된 바와 같다.
한층 더 바람직하게는, R은 CH2OH, -CH2O-(C1-C6)-알킬, -CH2O-아릴, CH2O-(C1-C6)-알킬-아릴 및 -CH2OCO-(C1-C6)-알킬기를 나타낸다.
특히, R은 CH2OH, CH2OSiMe3 또는 CH2OBn 기를 나타낼 수 있고, 바람직하게는 CH2OH 또는 CH2OBn 기를 나타낼 수 있다.
동일한 방식으로, R4 는 바람직하게는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 OH 또는 OR24 기를 나타내고, 특히 수소 원자 또는 OR24 기를 나타내고, R24 는 위에서 정의된 바와 같다.
더욱 더 바람직하게는, R4 는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, 또는 OH, -O-(C1-C6)-알킬, -O-아릴 및 OH-(C1-C6)-알킬-아릴기, 특히 수소 원자 또는 OH, -O-(C1-C6)-알킬, -O-아릴 및 -O-(C1-C6)-알킬-아릴기를 나타낸다.
특히, R4 는 수소 또는 할로겐 (예컨대, Br, Cl, F) 원자 또는 OH 기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 OH 기를 나타내고, 특히 수소 원자를 나타낸다.
바람직하게는, n = 1 일 때, R4 = H이고, n = 0 일 때 R4 = H 이다.
바람직하게는, X1 은 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24 및 CONR25R26 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24 및 CO2R24 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더욱 더 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬 및 OR24 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, U, V 및 W 는 서로 독립적으로 페닐, 피라졸일, N-(C1-C6)알킬-피라졸일 또는 티에닐환을 나타낸다.
상기 환들은 바람직하게는 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24 및 CONR25R26 기로 이루어지는 군으로부터; 더욱 더 바람직하게는 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24 및 CO2R24 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 한층 더 바람직하게는, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬 및 OR24 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
(1) 제1 구체예에서, n은 1이다.
이 구체예의 제1 서브 클래스에서, m = 0이고, U는 선택적으로 페닐로 치환된다. 본 발명에 의한 화합물은 따라서 다음 식 (I-1)으로, 특히 다음 식 (I-1a), (I-1b) 및 (I-1c), 그리고 다음 식 (I-1a) 및 (I-1c), 또는 약학적 또는 화장품용으로 수용가능한 그 염, 호변체, 입체 이성질체 또는 어떤 비율에서의 입체 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 혼합물 및 특히 라세미체 혼합물로 나타낼 수 있다:
Figure pct00008
여기서,
- R, R1, R2 및 R3 는 위에서와 같이 정의되고,
- X1, X2, X3, X4 및 X5 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 또는 OSO3R24 기를 나타내고; 바람직하게는 수소 원자, 또는 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24 및 CONR25R26 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24 및 CO2R24 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더욱 더 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬 및 OR24 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
이 제1 서브 클래스의 예에는 비제한적으로 다음이 포함된다:
Figure pct00009
이 구체예의 제2 서브 클래스에서, m = 1, p = 0 및 U 와 V 는 서로 독립적으로 선택적으로 치환된 페닐을 나타낸다. 따라서 본 발명에 의한 화합물은 다음 식 (I-2)으로 나타낼 수 있고, 더욱 특별하게는 다음 식 (I-2a) 및 (I-2b), 특히 (I-2a) 또는 약학적 또는 화장품용으로 수용가능한 그 염, 호변체, 입체 이성질체 또는 어떤 비율에서의 입체 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 혼합물 및 특히 라세미체 혼합물로 나타낼 수 있다:
Figure pct00010
여기서,
- R, R1, R2, 및 R3 는 위에서 정의된 바와 같고,
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9 는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 또는 OSO3R24 기를 나타내고; 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24 및 CONR25R26 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24 및 CO2R24 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더욱 더 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬 및 OR24 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 제2 서브 클래스의 예에는 비제한적으로 다음이 포함된다:
Figure pct00011
본 구체예의 제3 서브 클래스에서, m = 1, p = 0, U 는 피라졸일 또는 N-(C1-C6)알킬-피라졸일기이고, V 는 선택적으로 치환된 페닐이다. 따라서, 본 발명에 의한 화합물은 다음 식 (I-3), 더욱 특별하게는 다음 식 (I-3a) 및 (I-3b), 그리고 특히 (I-3a), 또는 약학적 또는 화장품용으로 수용가능한 그 염, 호변체, 입체 이성질체 또는 어떤 비율에서의 입체 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 혼합물 및 특히 라세미체 혼합물로 나타낼 수 있다:
Figure pct00012
여기서,
- R, R1, R2, 및 R3 는 위에서 정의된 바와 같고
- X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 또는 OSO3R24 기를 나타내고; 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24 및 CONR25R26 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24 및 CO2R24 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더욱 더 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬 및 OR24 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
- X 는 수소 원자 또는 (C1-C6)-알킬기를 나타낸다.
본 제3 서브 클래스의 예에는 비제한적으로 다음의 화합물이 포함된다:
Figure pct00013
(2) 제2 구체예에서, n = 0이다.
본 구체예의 제1 서브 클래스에서, m = 1, p = 0이고, U와 V 는 서로 독립적으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 따라서 본 발명에 의한 화합물은 다음 식 (I-4)로 나타낼 수 있고, 특히 다음 식 (I-4a) 및 (I-4b), 특히 (I-4a), 또는 약학적 또는 화장품용으로 수용가능한 그 염, 호변체, 입체 이성질체 또는 어떤 비율에서의 입체 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 혼합물 및 특히 라세미체 혼합물로 나타낼 수 있다:
Figure pct00014

여기서,
- R, R1, R2, R3 및 R4 는 위에서와 같이 정의되고,
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9 는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 또는 OSO3R24 기를 나타내고; 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24 및 CONR25R26 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24 및 CO2R24 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더욱 더 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬 및 OR24 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
이 제1 서브 클래스의 예에는 비제한적으로 다음의 화합물이 포함된다:
Figure pct00015
본 구체예의 제2 서브 클래스에서, m = 1, p = 1, U 및 W 는 독립적으로 선택적으로 치환된 페닐이고, V 는 선택적으로 치환된 티에닐이다. 따라서 본 발명에 의한 화합물은 다음 식 (I-5), 더욱 특별하게는 다음 식 (I-5a) 및 (I-5b), 특히 (I-5a), 또는 약학적 또는 화장품용으로 수용가능한 그 염, 호변체, 입체 이성질체 또는 어떤 비율에서의 입체 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 혼합물 및 특히 라세미체 혼합물로 나타낼 수 있다:
Figure pct00016
여기서,
- R, R1, R2, R3 및 R4 는 위에서 정의된 바와 같고,
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 또는 OSO3R24 기를 나타내고; 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24 및 CONR25R26 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24 및 CO2R24 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더욱 더 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬 및 OR24 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
이 제2 서브 클래스의 예에는 비제한적으로 다음 화합물이 포함된다:
Figure pct00017
따라서 본 발명에 의한 화합물은 다음 화합물들로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00018
Figure pct00019
본 발명의 다른 목적은 약물, 특히 나트륨 의존성 글루코스 공동 수송체, 예컨대 SGLT1, SGLT2 및 SGLT3 등의 저해제로서의 약물로 사용되는 위에서 정의된 화합물이다.
본 발명의 맥락에서, 나트륨 의존성 글루코스 공동 수송체는 부분적으로 또는 전적으로 나트륨 의존성 글루코스 공동 수송체를 저해할 수 있는 화합물을 의미한다.
더욱 특별하게는 본 발명의 화합물은 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있고, 특히 II형 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 예컨대 하지 동맥염, 심근 경색, 신부전증, 신경 병증 또는 실명, 고혈당증, 고 인슐린 혈증, 비만, 고 중성지방 혈증, X 신드롬 및 동맥 경화증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 항암, 항감염, 항바이러스, 항혈전 또는 항염증 약물로 사용될 수도 있다.
본 발명은 또한 당뇨병, 특히 II형 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 예컨대 하지 동맥염, 심근 경색, 신부전증, 신경 병증 또는 실명, 고혈당증, 고 인슐린 혈증, 비만, 고 중성지방 혈증, X 신드롬 및 동맥 경화증의 치료 또는 예방용 약품의 제조와 항암, 항감염, 항바이러스, 항혈전 또는 항염증 약품의 제조용으로 사용되기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 당뇨병의 치료 또는 예방 방법, 특히 II형 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 예컨대 하지 동맥염, 심근 경색, 신부전증, 신경 병증 또는 실명, 고혈당증, 고 인슐린혈증, 비만, 고 중성지방 혈증, X 신드롬 및 동맥 경화증의 치료 또는 예방과, 항암, 항감염, 항바이러스, 항혈전 또는 항염증 치료, 특히 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 실릴화 화합물과, R = CH2OBn, R1 = OBn, R2 = OBn 및/또는 R3 = OBn을 갖는 화합물은 의약으로서 사용되기에 바람직하지 않다.
약품으로 유용한 화합물, 특히 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용한 화합물은 특히 식 (Ia) 또는 (Ib), 특히 (Ia)의 화합물; 특히 식 (I-2) 내지 (I-5)의 화합물, 예컨대 (I-2a) 내지 (I-5a) 및 (I-2b) 내지 (I-5b)의 화합물, 특히 (I-2a) 내지 (I-5a)의 화합물이다.
본 발명의 다른 목적은 위에서 정의된 바와 같이 특히 국부 도포를 통해 피부의 미백, 표백, 탈색용, 피부의 흠집 제거용, 특히 검버섯과 주근깨 제거용으로 사용되거나, 또는 피부의 착색 예방 또는 항산화제로서의 이용되기 위한 본 발명의 화장품으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물의 국부 도포를 포함하는, 피부를 미백, 표백, 탈색하고, 피부에서 흠집을 제거하고, 특히 검버섯과 주근깨를 제거하거나 또는 피부의 착색을 방지하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 실릴화 화합물과, R = CH2OBn, R1 = OBn, R2 = OBn 및/또는 R3 = OBn을 갖는 화합물은 화장품으로서 사용되기에 바람직하지 않다.
화장품 분야에서 유용한 화합물, 특히 탈색제 또는 미백제로서 유용한 화합물은 특히 식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 특히 식 (Ic)의 화합물이고; 특히 식 (I-1)의 화합물, 예컨대 (I-1a), (I-1b) 및 (I-1c), 특히 (I-1c)의 화합물이다.
특히, 탈색 활성을 갖는 화합물은 티로시나제 저해제이다. 이들은 특히 다음 식의 화합물과:
Figure pct00020
바람직하게는 다음 식의 화합물:
Figure pct00021
예컨대,
Figure pct00022
의 화합물이다.
본 발명의 다른 목적은 위에서 하나 이상의 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 약학적 또는 화장품용으로 수용가능한 비히클을 포함하는 약학 또는 화장품 조성물이다.
본 발명에 의한 화합물은 경구, 설하, 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국부 또는 직장 투여될 수 있다.
경구, 설하, 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국부 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 약학 화합물에서, 활성 성분은 동물 또는 인간용의 종래의 약학 캐리어와 함께 단위 투여형으로 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여형은 정제, 젤 캡슐, 분말, 과립 및 구강 용액 또는 서스펜션과 같은 경구형, 설하 또는 구강 투여형, 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안구내 투여형 및 직장 투여형을 포함한다.
고체 화합물이 정제 형태로 제조될 경우, 주된 활성 성분은 젤라틴, 전분, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 검 아라빅 등의 제약 비히클과 혼합된다. 정제는 수크로즈 또는 다른 적합한 재료로 코팅되거나, 또는 연장되거나 지연된 활성과 소정 량의 활성 성분의 연속 방출을 나타내도록 처리될 수 있다.
젤 갭슐 제제는 활성 성분을 희석제와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 연성 또는 경성 캡슐 내에 넣음으로써 얻어진다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 제제는 감미제, 방부제, 향미 형성제 및 적절한 착색제와 같이 활성 성분을 함유할 수 있다.
물에 분산될 수 있는 분말 또는 과립은 분산제, 습윤제 또는 현탁화제, 맛 보정제 (taste corrector) 또는 감미제와 함께 활성 성분을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위해, 직장 온도에서 용융되는 결합제, 예컨대 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 결합제와 같이 제조되는 좌약이 사용된다.
비경구, 구강 또는 안구내 투여를 위해, 약리학적으로 양립가능한 분산제 및/또는 습윤제를 함유하는 수성 현탁액, 등장성 식염수 또는 소독 및 주사가능 용액이 사용된다.
활성 성분은 또한 가능한 하나 이상의 부가 캐리어와 함께 마이크로캡슐로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하루에 0.01 mg 내지 1000 mg의 복용량으로, 하루에 한 번 단일 투여되거나, 또는 하루에 다수 회, 예컨대 동일 복용량으로 하루에 2회 투여될 수 있다. 투여되는 일 복용량은 바람직하게는 0.1　mg 내지 100　mg, 더욱 바람직하게는 2.5　mg 내지 50　mg이다. 때로는 이들 범위를 넘는 복용량의 사용이 필요할 수도 있으며, 당업자는 이들 복용량에 대해 인식가능하다.
본 발명의 특정 일 구체예에서, 약학 또는 화장품 조성물은 국부 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이는 이 투여형에 대해 통상 알려진 형태, 예컨대 특히 로션, 폼, 젤, 분산물, 스프레이, 샴푸, 세럼, 마스크, 바디 밀크 또는 크림의 형태로서, 활성 성분의 특성과 접근성을 개선하도록 피부를 투과하게 할 수 있는 예컨대 부형제와 함께 도입될 수 있다. 본 발명에 의한 조성물 외에, 이들 조성물은 통상 물 또는 용매를 함유하는 일반적으로 생리적으로 수용가능한 매체, 예컨대 알콜, 에테르, 글리콜을 더 함유할 수 있다. 이들은 또한 표면활성제, 보존제, 안정화제, 유화제, 증점제, 보충 또는 시너지 효과를 생성하는 다른 활성 성분, 미량 원소, 에센셜 오일, 향수, 착색제, 콜라겐, 화학 또는 미네랄 필터, 수화제 또는 열수를 함유할 수 있다.
특정 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.
인용될 수 있는 활성 성분의 예는 당뇨병약, 인슐린 분비 등을 증가시키는 하이포글리세믹 술파미드인 술포닐 우레아형 화합물, 예를 들면, 클로르프로파미드 (chlorpropamide), 톨부타미드 (tolbutamide), 톨아자미드 (tolazamide), 글리피지드 (glipizide), 글리클라지드 (gliclazide), 글리벤클라미드 (glibenclamide), 글리퀴돈 (gliquidone) 및 글리메피리드 (glimepiride), 메트포르민 (metformine)과 같이 간성 당 신생 (hepatic glyconeogenesis)과 인슐린 내성을 감소시키는 비구아니드 (biguanide), 로시글리타존 (rosiglitazone), 피오글리타존 (pioglitazone) 및 시글리타존 (ciglitazone)과 같이 인슐린에 대한 민감성을 증가시키는 티아졸리딘디온 (글리타존으로도 칭함), 아카보스 (acarbose), 미글리톨 (miglitol) 및 보글리보스 (voglibose)와 같이 탄수화물의 장내 흡수를 지연시키는 알파-글루코시다제 저해제, 레파글리니드 (repaglinide) 및 나테글리니드 (nateglinide)와 같이 췌장 분비를 증가시키는 메글리티니드 (meglitinide, 글리티니드로도 칭함), 엑제나티드 (exenatide)와 같은 인크리틴 유사제 또는 시타글립틴 (sitagliptin), 빌다글립틴 (vildagliptin) 및 인슐린과 같은 디펩티딜펩티다제-4 (DPP4) 저해제 또는 아토르바스타틴 (atorvastatin) 및 세리바스타틴 (cerivastatin)과 같은 효소 HMG-CoA 리덕타제를 저해함으로써 콜레스테롤을 감소시키는 스타틴과 같은 항지질제, 베자피브레이트 (bezafibrate), 젬피브로질 (gemfibrozil) 및 페노피브레이트 (fenofibrate)와 같은 피브레이트 또는 에제티미브 (ezetimibe) 를 들 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 의한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 R4 = H 인 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 식 (II)의 화합물의 불소화를 포함하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00023
여기서, R, R1, R2, R3, X1, U, V, W, n, m 및 p 는 위에서 정의된 바와 같다.
불소화는 불소화제, 예컨대 DAST (디에틸아미노설퍼트리플루오라이드)의 존재 하에 수행될 것이다.
보호, 탈보호, 치환 등의 필요한 부가 단계가 수행될 경우, 이들 단계는 당업자에게 공지된 방법으로 수행된다.
얻어진 식 (I)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예컨대 용매의 추출, 증발 또는 석출 또는 결정화 (여과를 수반) 등에 의해 반응 매질로부터 분리됨으로써 회수될 수 있다.
화합물은 또한 필요한 경우 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해, 예컨대 재결정화, 실리카겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 등의 방법으로 정제될 수 있다.
식 (II)의 화합물은 다음 식 (III)의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00024
여기서,
R, R1, R2, R3, X1, U, V, W, n, m 및 p는 위에서 정의된 것과 같다.
상기 산화는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 산화제의 존제 하에 수행된다. 산화제는 예를 들면, 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane), PCC (피리디늄 클로로클로메이트) 등이 될 수 있다.
n = 1일 때, 화합물 (III)의 제조 방법은 다음 연속 단계를 포함할 수 있다.
(a1) 다음 화학식 (IV)과 화학식 (V)을 커플링하여 화학식 (VI)의 화합물을 얻는다.
Figure pct00025
여기서, R, R1, R2 및 R3 는 위에서 정의된 것과 같다.
Figure pct00026
여기서, X1, U, V, W, m 및 p는 위에서 정의된 것과 같다.
Figure pct00027
여기서, R, R1, R2, R3, X1, U, V, W, m 및 p는 위에서 정의된 것과 같다.
(b1) 이전 단계 (a1)에서 얻어진 식 (VI)의 화합물의 수소화붕소첨가-산화 반응으로 n = 1인 화학식 (III)의 화합물을 얻는다.
단계 (a1)는 특히 커플링제로서, DEAD (디에틸 아조 디카르복실레이트), DIAD (디이소프로필 아조 디카르복실레이트) 또는 ADDP (아조디카르복실산 디피페리딘), 포스핀으로서 PPh3 또는 P(nBu)3 을 이용하여 당업자에게 잘 알려진 미츠노부 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.
단계 (b1)은 THF 등의 용매 중에서 BH3 등의 보란, 특히 BH3.THF 또는 BH3.Me2S 와의 반응 후 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 과산화수소의 첨가에 의해 당업자에게 잘 알려진 조건 하에서 수행될 수 있다.
n = 0 일 때, 식 (III)의 화합물을 제조하는 방법은 다음의 연속 단계를 포함할 수 있다.
(a2) 식 (VII)의 화합물과 식 (VIII)의 화합물의 커플링에 의해 식 (IX)의 화합물을 얻는다.
Figure pct00028
여기서, R, R1, R2 및 R3 은 위에서 정의된 것과 같다.
Figure pct00029
X1, U, V, W, m 및 p 는 위에서 정의된 것과 같고, A1 은 -Li 또는 -Mg-Hal을 나타내고, Hal은 할로겐 원자이다.
Figure pct00030
R, R1, R2, R3, X1, U, V, W, m 및 p 는 위에서 정의된 것과 같다.
(b2) 전 단계 (a2)에서 얻은 식 (IX)의 화합물을 환원시켜 다음 식 (X)의 화합물을 얻는다.
Figure pct00031
R, R1, R2, R3, X1, U, V, W, m 및 p 는 위에서 정의된 것과 같다.
(c2) 전 단계 (b2)에서 얻은 식 (X)의 화합물의 수소화 붕소 첨가-산화 반응으로 n = 0 인 식 (III)의 화합물을 얻는다.
단계 (a2)는 THF와 같은 용매 중에서, 마그네슘과의 반응으로 그리냐르 시약을 형성하거나 또는 n-부틸리튬 등의 리튬 염기를 이용한 할로겐 교환에 의해 리튬화된 대응 화합물을 형성함으로써 할로겐화 유도체로부터 얻은 식 (VIII)의 화합물과, 식 (VII)의 화합물의 반응에 의해 수행될 수 있다.
그와 같은 식 (VII)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 조건 하에서, 특히 EP0240175 또는 Carbohydrate Research 2010, 345, 1056-1060에 기재된 방법에 따라 수행된다.
식 (VIII)의 화합물은 마그네슘과의 반응에 의해 그리냐르 시약을 형성하거나 또는 n-부틸 리튬 등의 리튬 염기를 이용한 할로겐 교환에 의해 리튬화된 대응 화합물을 형성함으로써 할로겐화 유도체로부터 얻어질 수 있다.
단계 (b2)는 Et3SiH와 같은 환원제 및 BH3 .Et2O와 같은 루이스 산의 존재 하에 수행될 수 있다.
단계 (c2)는 이전 단계 (b1)에 대응한다.
R4 = H인 본 발명에 의한 화합물의 제조 방법이 이하에서 또한 실험 부분에서 더욱 상세하게 설명된다.
스킴 A: 제1 구체예 (n = 1)의 화합물의 합성 경로
Figure pct00032
(a) 제1 단계에서, 시클로헥세논 T1 은 NaBH4, NaBH4/CeCl3, LiAlH4 또는 L-셀렉트리드 등의 표준 조건 하에 환원된다.
(b) 커플링제로서 DEAD, DIAD 또는 ADDP 및 포스핀으로서 PPh3 또는 P(nBu)3 를 이용한 표준 조건 하에서 화합물 T2 와 알콜 T3 간의 미츠노부 커플링 반응이 행해진다.
(c) BH3.THF 또는 BH3 .Me2S를 이용한 화합물 T4 의 수소화 붕소 첨가 반응으로 화합물 T5 를 얻는다.
(d) 화합물 T5 의 알콜 관능기가 PCC, 데스-마티 페리오디난을 포함하는 전형적인 방법에 의해 케톤으로 산화되어 화합물 T6 을 수득한다.
(e) 화합물 T6 은 DAST와 같은 불소화 시약을 이용하여 불소화되어 디플루오로카바슈가 T7 을 얻는다. 최종 단계에서, 보호기는 Protective groups (Protective groups in organic synthesis, T. W. Greene)에 기재된 전형적인 방법에 따라 제거될 수 있다.
보다 구체적으로는,
Figure pct00033
(a) 제1 단계에서, 시클로헥세논 T8 은 Can . J. Chem 2004, 82, 1361-1364에 기재된 리튬 트리-세컨더리-부틸보로 하이드라이드를 이용하여 위치 선택적으로 환원된다.
(b) 그 다음, 커플링제로서 DEAD, DIAD 또는 ADDP, 포스핀으로서 PPh3 또는 P(nBu)3 를 이용한 표준 조건 하에서 화합물 T9 과 알콜 T3 간의 마츠노부 커플링 반응이 일어난다.
(c) BH3.THF 또는 BH3.Me2S를 이용한 화합물 T10 의 수소화 붕소 첨가 반응에 의해 화합물 T11 를 얻는다.
(d) 화합물 T11 의 알콜 관능기는 PCC, 데스-마틴 피리오디난을 이용한 전형적인 반응에 의해 케톤으로 산화되어 화합물 T12 를 수득한다.
(e) 화합물 T12 를 DAST와 같은 불소화제를 이용하여 불소화하여 디플루오 로카바슈가 T13 를 얻는다. 최종 단계에서 보호기는 Protective groups in organic synthesis, T. W. Greene에 기재된 방법에 의해 제거될 수 있다.
시클로헥세논 T8 은 EP0240175 또는 Cumpstey, I. Carbohydrate Research 2010, 345, 1056-1060에 따라 시판 2,3,4,6-O-벤질l-D-글루코피라노즈로부터의 글루코스계에 합성을 적용함으로써 제조된다.
화합물 T3 은 시판 (제1 서브 클래스)되는 것이거나 하기와 같이 합성될 수 있다.
Figure pct00034
(제2 서브 클래스)
또는
Figure pct00035
(R5 및 R6 는 (C1-C6)알킬기를 나타냄) (제3 서브 클래스)
스킴 B: 제2 구체예의 화합물의 합성 경로 (n = 0 이고 R4 = H)
Figure pct00036
(a) 제1 단계에서, 전형적인 방법에 따라 대응 할로겐화 화합물로부터 제조된 그리냐르 시약 또는 리튬화된 화합물 T14 이 시클로헥세논 T1 에 부가된다.
(b) 합성의 다음 단계에서, 화합물 T15 는 BF3.Et2O 와 같은 루이스 산의 존재 하에 Et3SiH 등의 환원제로 처리되어 화합물 T16 을 얻는다.
(c) BH3.THF 또는 BH3.Me2S l을 이용한 화합물 T16 의 수소화 붕소 첨가 반응으로 화합물 T17 을 얻는다.
(d) PCC, 데스마틴 페리오디난을 이용한 전형적인 방법에 의해 화합물 T17 의 알콜 관능기를 케톤으로 산화시켜 화합물 T18 을 얻는다.
(e) 화합물 T18 은 DAST와 같은 불소화제를 이용하여 불소화되어 디플루오로카르바슈가 T19 를 얻는다. 최종 단계에서, 보호기는 Protective groups in organic synthesis, T. W. Greene.에 기재된 전형적인 방법에 따라 제거될 수 있다.
더욱 구체적으로는,
Figure pct00037
(a) 제1 단계에서, 전형적인 방법에 의해 대응하는 할로겐화 화합물로부터 제조된, 그리냐르 시약 또는 리튬화된 화합물 T14 을 시클로헥세논 T8 에 가한다.
(b) 합성의 다음 단계에서, 화합물 T20 을 BF3.Et2O 같은 루이스 산의 존재 하에 Et3SiH 와 같은 환원제로 처리하여 화합물 T21 을 얻는다.
(c) BH3.THF 또는 BH3.Me2S 을 이용하여 화합물 T21 을 수소화 붕소 첨가 처리하여 화합물 T22 을 얻는다.
(d) 화합물 T22 의 알콜 관능기를 PCC, 데스마틴 페리오디난을 포함하는 전형적인 방법으로 케톤으로 산화시켜 화합물 T23 을 얻는다.
(e) 화합물 T23 을 DAST와 같은 불소화제를 이용하여 불소화시켜 디플루오로카바슈가 T24 를 얻는다. 최종 단계에서, 보호기는 Protective groups in organic synthesis, T. W. Greene에 기재된 전형적인 방법에 의해 제거될 수 있다.
화합물 T14 를 얻기 위한 할로겐화 화합물은 다음 스킴에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00038
본 발명은 또한 n = 0 이고 R4 ≠ H 인 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 위에서 정의된 바와 같은 식 (VIII)의 화합물과 하기 식 (XI)의 화합물을 커플링하여 n = 0 이고, R4 = OH 인 식 (I)의 화합물을 얻고, 이어서 OH기를 선택적으로 치환하여 n = 0 이고, R4 = 할로겐, OSiRjRkRl, OR21, OCOR21, OCO2R21, 또는 OCONR22R23 인 식 (I)의 화합물을 얻는 것을 포함한다.
Figure pct00039
여기서, R, R1, R2, 및 R3 은 위에서 정의된 바와 같다.
이들 커플링 및 치환 단계는 당업자에게 잘 알려진 조건 하에서 수행될 수 있다.
보호, 탈보호, 치환 등의 부가적인 단계가 필요한 경우에는 이들 단계들 역시 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 수행된다.
얻어진 식 (I)의 화합물은 추출, 용매의 증발 또는 침전 또는 결정화 (여과를 수반) 등의 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 반응 매질로부터 분리되어 회수될 수 있다.
화합물은 필요한 경우 당업자에게 잘 알려진 방법, 예컨대 재결정화, 증류, 실리카겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)등에 의해 정제될 수 있다.
식 (XI)의 화합물의 제조 방법은 다음의 연속 단계를 포함한다.
(a3) 식 (XII)의 화합물의 수소 첨가 붕소화 - 산화 반응에 의해 다음 식 (XII)의 화합물을 얻는다.
Figure pct00040
여기서, R, R1, R2, 및 R3 는 위에서 정의된 바와 같고, R7=SiRa1Rb1Rc1 또는 CH2OCH3 (메톡시메틸-MOM)이고 Ra1, Rb1 및 Rc1 는 각각 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬기를 나타낸다.
Figure pct00041
여기서, R, R1, R2, 및 R3 는 위에서 정의된 바와 같고, R7 = SiRa1Rb1Rc1 또는 CH2OCH3 (메톡시메틸- MOM),
(b3) 이전 단계에서 얻은 식 (XIII)의 화합물의 산화에 의해 다음 식 (XIV)의 화합물을 얻는다.
Figure pct00042
여기서, R, R1, R2, 및 R3 은 위에서 정의된 바와 같고, R7 = SiRa1Rb1Rc1 또는 CH2OCH3 (메톡시메틸-MOM)이다.
(c3) R7 = SiRa1Rb1Rc1 인 경우, 이전 단계 (b3)에서 얻은 식 (XIV)의 화합물의 탈보호로 R7 = H인 식 (XIV)의 화합물을 얻는다.
(d3) R7 = H이 경우 이전 단계 (c3)에서 얻은 R7 = H인 식 (XIV)의 화합물의 보호로 R7 = COR8 이고, R8 는 (C1-C6)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬기를 나타내는 식 (XIV)의 화합물을 얻는다.
(e3) 이전 단계 (d3) 또는 (b3)에서 얻은 R7 = COR8 또는 CH2OCH3 인 식 (XIV)인 화합물의 불소화로 다음 식 (XV)의 화합물을 얻는다.
Figure pct00043
여기서, R, R1, R2, 및 R3 는 위에서 정의된 것과 같고, R7 = COR8 또는 CH2OCH3이다.
(f3) 이전 단계 (e3)에서 얻은 R7 = COR8 또는 CH2OCH3 인 식 (XV)의 화합물의 탈보호로 R7 = H 인 식 (XV)의 화합물을 얻는다.
(g3) 이전 단계 (f3)에서 얻은 R7 = H 식 (XV)의 화합물의 산화로 식 (XI)의 화합물을 얻는다.
단계 (a3)는 이전 단계 (b1)에 대응한다. 식 (XII)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 보호 단계에 의해 식 (IV)의 화합물로부터 얻을 수 있다.
단계 (b3) 및 (g3)은 데스-마틴 페리오디난, PCC (피리디늄 클로로클로메이트) 등의 산화제의 존재 하에 수행될 수 있다.
단계 (c3) 및 (d3)는 식 (XII)의 출발 물질에서 R7 = SiRa1Rb1Rc1 인 경우에만 선택적으로 필요하다.
단계 (c3), (d3) 및 (f3)는 당업자에게 잘 알려진 조건 하에 수행될 수 있다.
단계 (e3)는 DAST (디에틸아미노설퍼트리플루오라이드)와 같은 불소화제의 존재 하에 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 R4 = H인 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로 다음 단계를 포함한다.
(a4) R4 = OH 인 식 (I)의 화합물의 브롬화하여 R4 = Br 인 식 (I)의 화합물을 얻는다.
(b4) 이전 단계 (a4)에서 얻은 R4=Br 인 식 (I)의 화합물을 환원시켜 R4 = H 인 식 (I)의 화합물을 얻는다.
단계 (a4) SOBr2와 같은 브롬화제의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 유리하게 수행될 수 있다. 출발 물질은 R4 ≠ H 인 식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 위에서 설명한 방법에 따라 제조될 수 있다.
딘계 (b4)는 Bu3SnH 와 같은 수소화물의 존재 하에 수행될 수 있다.
n = 0 이고, R4 = OH 또는 H 인 본 발명에 의한 화합물의 제조 방법은 이하에서, 다음 실험 부분에서 더욱 상세하게 설명될 것이다.
스킴 C: n = 0 이고 R4 = OH 또는 H 인 화합물의 합성
Figure pct00044
(a) 제1 단계에서, 시클로헥세논 T1 은 NaBH4, NaBH4/CeCl3, LiAlH4 또는 L-셀렉트리드와 같은 표준 조건을 이용하여 환원된다.
(b) 그 다음 알콜 T2 는 Protective groups in organic synthesis, T. W. Greene에 기재된 잘 알려진 방법에 따라 실릴 에테르의 형태로 보호되어 화합물 T25 가 된다.
(c) 화합물 T25 는 BH3.Me2S 또는 BH3.THF 을 이용하여 수소화 첨가 붕소화되어 화합물 T26 이 된다.
(d) 화합물 T26 는 PCC, 데스-마틴 페리오디난 등을 이용한 전형적인 방법에 따라 대응하는 케톤 T27 으로 산화된다.
(e) T27 이 실릴화된 보호기인 R7 을 갖고 있을 경우, 이 화합물 T27 의 실릴화된 보호기는 Protective groups in organic synthesis, T. W. Greene에 기재된 전형적인 방법에 따라 산성 조건 하에 제거되어 알콜 T28 이 된다.
(f) 이 알콜 T28 은 Protective groups in organic synthesis, T. W. Greene 에 기재된 잘 알려진 방법에 따라 에스테르로 보호되어 화합물 T29 이 된다.
(g) 화합물 T27 (R7 = MOM) 또는 T29 는 DAST와 같은 불소화 시약을 이용하여 불소화되어 불소화된 화합물 T30 이 된다.
(h) 화합물 T30 의 에테르 또는 에스테르 보호기 (OR7) 는 Protective groups in organic synthesis, T. W. Greene 에 기재된 전형적인 방법에 따라 제거되어 알콜 T31 이 된다.
(i) 이 알콜 T31 은 데스-마틴 페리오디난을 이용하여 산화되어 화합물 T32 이 된다.
(j) 전형적인 방법에 따라 대응하는 할로겐화 화합물로부터 제조된 그리냐르 시약 또는 리튬화된 화합물 T14 이 화합물 T32 에 부가되어 T33 가 된다.
(k) 화합물 T33 은 SOBr2 의 이용을 포함하는 전형적인 방법에 따라 브롬화되고, 이어서 피리딘을 첨가함으로써 화합물 T34 이 된다.
(l) 화합물 T34 는 Bu3SnH 와 같은 수소화물의 존재 하에 환원된다.
(m) 최종 단계에서, 보호기는 Protective groups in organic synthesis, T. W. Greene 에 기재된 전형적인 방법에 따라 제거될 수 있다.
단계 (k) 및 (l)은 R4 = H 인 화합물 (I)의 제조의 경우에만 수행된다는 점에 주의해야 한다.
더욱 구체적으로는 다음과 같다.
Figure pct00045
(a) 제1 단계에서, 시클로헥세논 T8 이 THF와 MeOH 중에서 NaBH4/CeCl3의 관여 하에 선택적으로 환원된다.
(b) 알콜 T36 은 이미다졸과 TBDMSCl 을 이용하여 보호되어 R7 = TBDMS인 화합물 T37 이 되거나, 디메톡시메탄과 P2O5 t을 이용하여 R7 = CH2OCH3인 화합물 T37 이 된다.
(c) 화합물 T37 은 BH3.Me2S 을 이용하여 수소화 붕소첨가되어 화합물 T38 이 된다.
(d) 화합물 T38 은 PCC, 데스-마틴 페리오디난 등이 관여하는 전형적인 방법에 따라 대응 케톤 T39 으로산화된다.
(e) R7 = TBDMS 인 경우, 화합물 T39 의 실릴화된 보호기는 메탄올과 디클로로메탄 중의 HCl 12N 과 같은 산성 조건 하에서 제거되어 알콜 T40 이 된다.
(f) 이 알콜 T40 은 Ac2O, 피리딘과 촉매량의 DMAP (디메틸아미노피리딘) 을 이용하여 아세테이트로 보호되어 화합물 T41 이 된다.
(g) 화합물 T41 또는 R7 = CH2OCH3 인 화합물 T39 는 클로로메탄 중의 DAST로 불소화되어 불소화된 화합물 T42 이 된다.
(h) R7 = Ac 인 경우, 화합물 T42 의 아세테이트 보호기는 메탄올 중의 소듐 메탄올레이트를 이용하여 제거되어 알콜 T43 이 된다.
R7 = CH2OCH3 인 경우, T42 의 MOM 보호기는 디클로로메탄 중에서 TFA 를 이용하여 제거되어 알콜 T43 이 된다.
(i) 이 알콜 T43 은 데스-마틴 페리오디난을 이용하여 산화되어 화합물 T44 이 된다.
(j) 전형적인 방법에 따라 대응하는 할로겐화 화합물로부터 제조되는 그리냐르 시약 또는 리튬화된 화합물 T14 이 화합물 T44 에 부가되어 화합물 T45 이 된다.
(k) 화합물 T45 은 디클로로메탄 중에서 SOBr2 에 의해 브롬화되고 이어서 피리딘이 부가되어 화합물 T46 이 된다.
(l) 화합물 T46 은 톨루엔 중에서 Bu3SnH의 존재 하에 환원되어 화합물 T47 이 된다.
(m) 최종 단계에서, 보호기는 Protective groups in organic synthesis, T. W. Greene에 기재된 전형적인 방법에 따라 제거될 수 있다.
단계 (k) 및 (l)은 R4 = H 인 식 (I)의 화합물의 제조의 경우에만 수행된다는 점에 주의가 필요하다.
본 발명은 또한 다음 식 (XVI)의 화합물과 위에서 정의된 식 (V)의 화합물 간의 커플링 반응을 포함하는, R4 = H 이고, n = 1인 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00046
식에서, R, R1, R2, 및 R3 는 위에서 정의된 바와 같고, R9 는 이탈기를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 "이탈기"라는 용어는 친핵 치환 반응 중에 친핵체로 용이하게 치환될 수 있는 화학기를 나타내며, 본 발명의 경우 친핵기는 알콜, 즉 OH기를 갖는 분자이다. 그와 같은 이탈기는, 특히 할로겐 원자 또는 설포네이트가 될 수 있다. 설포네이트는 특히 -OSO2-R10 로서, 여기서 R10 은 (C1-C6 알킬), 아릴, 아릴-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬 아릴기이다. 설포네이트는 메실레이트 (CH3-S(O2)O-), 트리플레이트 (CF3-S(O)2O-) 또는 토실레이트 (p-Me-C6H4-S(O)2O-)일 수 있다.
이 반응은 당업자에게 잘 알려진 조건 하에서, 특히 NaH, K2CO3, 또는 MeONa와 같은 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다.
필요한 경우, 보호, 탈호보, 치환 등과 같은 부가적인 단계들이 수행될 수 있으며, 이 단계들은 당업자에게 잘 알려져 있다.
얻어진 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예컨대 추출, 용매의 증발 또는 침전, 또는 결정화 (여과가 뒤따름)와 같은 방법에 따라 반응 매체로부터 분리에 의해 회수될 수 있다.
화합물은 필요한 경우 재결정화, 증류, 실리카겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)와 같은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 정제될 수 있다.
식 (XVI)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 R7 = H 인 식 (XV)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예컨대, 이탈기가 할로겐 원자인 경우, 반응은 할로겐화제의 존재 하에 수행될 수 있다. 이탈기가 술포네이트 기인 경우, 반응은 대응하는 술폰산과 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
n = 1 이고, R4 = H 인 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 이하에서 그리고 후속하는 실험 부분에서 설명될 것이다.
Figure pct00047
(a) 제1 단계에서, T31 의 알콜기는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 할로겐, 메실, 토실 또는 트리플루오로메탄술포닐기와 같은 이탈기로 변환된다.
(b) T48 는 NaH, K2CO3, 또는 MeONa와 같은 염기에 의해 T3 로부터 생성되는 알콜레이트로 치환되어 T7 가 된다.
(c) 최종 단계에서, 보호기는 Protective groups in organic synthesis, T. W. Greene 에 기재된 전형적인 방법에 따라 제거될 수 있다.
더욱 구체적으로는 다음과 같이 제조된다.
Figure pct00048
(a) 제1 단계에서, T43 의 알콜기는 트리플루오로메탄술폰 무수물 및 피리딘의 존재 하에 트리플루오로메탄술포닐기로 변환되어 화합물 T49 이 된다.
(b) T49 는 NaH 를 이용하여 T3 로부터 생성되는 알콜레이트로 치환되어 T50 이 된다. 이 반응은 디메틸포름아미드 하에서 수행된다.
(c) 최종 단계에서, 보호기는 Protective groups in organic synthesis, T. W. Greene. 에 기재된 전형적인 방법에 따라 제거될 수 있다.
본 발명은 이하에서 실시예와 도면을 참조하여 더 상세하게 설명될 것이며, 이들 실시예는 본 발명은 예시하기 위한 의도일 뿐이다.
도 1은 경구 투여 후 (3 mg/kg po) 0 시간과 8시간 사이에 화합물 16 과 화합물 50 에 대한 소변 글루코스 배출을 나타낸다.
도 2는 경구 투여 후 (3 mg/kg po) 16 시간과 28시간 사이에 화합물 16 과 화합물 50 에 대한 소변 글루코스 배출을 나타낸다.
도 3은 1, 3 및 10 mg/kg po에 대한 화합물 16 에 대한 경구 글루코스 내성 시험을 나타낸다.
도 4는 화합물 16 (3 mg/kg po)의 18시간 경구 투여 후 경구 글루코스 내성 시험을 나타낸다.
도 5는 화합물 16 과 화합물 50 (3 mg/kg po)의 16시간과 27 시간 사이의 경구 투여에 대한 소변 글루코스 배출을 나타낸다.
도 6은 화합물 16 과 WO 2009/1076550의 화합물 9 의 경구 투여 (3 mg/kg po) 후 16시간과 28시간 사이의 소변 글루코스 배출을 나타낸다.
도 7은 화합물 21 의 HPLC 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 화합물 26 의 HPLC 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 β-글루코시다제의 존재 하에 37℃에서 4시간 배양 후 화합물 26 의 HPLC 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 세르글리포진-A의 HPLC 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 β-글루코시다제의 존재 하에 37 ℃에서 4 시간 배양 후 세르글리포진-A의 HPLC 스펙트럼을 나타낸다.
실시예
1. 본 발명의 화합물의 제조
사용되는 약어들은 다음과 같이 정의된다:
Ac 아세틸
ADDP 아조디카르복실산 피페리딘
Bn 벤질
cat. 촉매의
DAST 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
de 과량의 부분입체 이성질체
DMAP 4-디메틸 아미노 피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
eq. 당량
ESI 전자분사 이온화 (electrospray ionisation)
g 그램
Hz 헤르쯔
mg 밀리그램
MHz 메가헤르쯔
min. 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰 (millimole)
mM 밀리몰 (millimolar)
μmol 마이크로몰
nmol 나노몰
NMR 핵자기 공명
po os 당
PEG 폴리에틸렌 글리콜
QS 적당량 (Quantum Satis)
Rf 유동 속도
rt 실온
TFAA 트리플루오로아세틱 무수물
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박막 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
TBDMS Tert-부틸디메틸실릴
이 출원에서 모든 화합물의 분석을 수행하기 위해 사용된 장치의 특징이 이하에서 설명된다:
19F NMR 스펙트럼은 BRUKER DPX 300 분광기에 기록된다. 사용된 내부 기준은 플루오로트리클로로메탄 CFCl3이다. 화학적 시프트는 (δ)은 백만분율 (parts per million, ppm)으로 표시되고, 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz) 단위이다.
다음 약자가 사용된다:
s 는 단일선 (singlet), bs 는 넓은 단일선, d는 이중선 (doublet), t 는 삼중선 (triplet), qdt 는 사중선 (quartet), m 은 다중선 (multiplet) 또는 거대선 (massive), dd 는 이중선의 이중선 등을 나타낸다.
질량 스펙트럼은 분광광도계 Waters LCT Premier XE 와 Waters Acquity 상에서 얻어진다.
GC-MS 스펙트럼은 GC HP 6890, 캐필러리 칼럼 WCOT, HP 5MS, 30m, DI:0.25mm, 50 ℃ (0.5 mn)을 구비한 Micromass Autospec 8kV에 의해 10 ℃/mn에서 50 내지 280 ℃ 에서, 및 5 mn에 대해 280 ℃에서, IE:70eV 로 얻어진다.
자동화 컬럼 크로마토그래피는 Biotage® SNAP 카트리지를 이용하여 Biotage SP4 장치에서 수행되었다. Kieselgel 60F-254-0.25-mm 플레이트를 갖는 박막 크로마토그래피 (TLC)를 통해 후속 작업이 확인되었다. 주어진 지지체 상에서 화합물의 이동 거리와 전개제의 이동 거리에 대한 비율은 지연 계수 (Rf)로 불린다.
본 발명에 의한 예시적인 화합물 제조가 이하에 설명되며, 이는 설명을 위한 것일 뿐 비제한적인 의미이다.
화합물 1 의 합성
C34H34O6 M =　538.63 g.mol-1
Mass : (ESI+): 561.2 (M + Na)
Figure pct00049
무수 아세트산 (420 mL)을 DMSO (640 mL) 중에 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코피라노즈 (100 g　, 185 mmol)를 함유하는 불활성 분위기 하의 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하기 전에 실온에서 밤새 교반하였다. 대량의 물을 가하고, 교반을 중단하여 반응 혼합물이 3 시간 동안 진정되도록 하였다 (원료 락톤이 플라스크 바닥에 위치한다). 상등액을 제거하고 원료 혼합물을 Et2O 로 희석하고, 물로 3회 세정하고, NaHCO3 포화 수용액으로 중성화하고, 다시 물로 2회 세정하였다. 유기층을 마그네슘 설포네이트 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 원료 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 8:2; Rf = 0.61)로 정제하여 목적하는 락톤 1 을 무색 오일로서 80 % 수율로 얻었다.
화합물 2 의 합성
C37H43O9P M =　662.71 g.mol-1
Mass : (ESI+): 685.33 [M+Na]+; 1346.80 [2M+Na]+
Figure pct00050
불활성 분위기에서, n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 168 mL, 0.27 mol, 2.9 eq)을 -78 ℃로 냉각된 THF (390 mL) 중의 디메틸 메틸-포스포네이트 용액 (42 mL, 0.39 mol, 4.2 eq)에 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 30 분간 교반하고, 테트라하이드로퓨란 (230 mL) 중의 락톤 1 용액(5 0g, 93 mmol, 1 eq)을 같은 온도에서 적하하였다. 혼합물을 30 분간 교반한 다음, 교반하면서 0 ℃로 승온하도록 하였다.
반응 혼합물을 10% 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (100 mL)와 에틸 아세테이트 (300 mL)의 빙냉 혼합물에 쏟아부었다. 유기층을 분리하고, 물로 세정한 다음 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과 및 감압 하에 농축하여 3,4,5,7-테트라-O-벤질 -1-데옥시-1-(디메톡시포스포릴)-D-글루코-2-헵투로피라노즈 2 (63 g) 을 옅은 황색 오일로서 정량적으로 얻었으며, 이는 시간의 경과에 따라 백색 결정이 되었다.
화합물 3a/ b 의 합성
C37H45O9P M =　664.72 g.mol-1
Mass : (ESI+): 665.13 (M + H); 687.27 (M + Na); 696.73 (M + MeOH)
Figure pct00051
테트라하이드로퓨란 (600 mL) 중의 2 (69.5 g, 105 mmol, 1 eq)의 용액을 일부분씩 소듐 보로하이드라이드 (7.44 g, 210 mmol, 2 eq)에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔사는 에틸 아세테이트와 물로 분획하고, 유기층을 물로 세정하고 황산 나트륨 상에서 건조한 다음 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조 화합물 3 ( a 와 b ,의 부분입체 이성질체의 혼합물, 70.5 g, 100 %)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 얻었다.
화합물 4 의 합성
C37H41O9P M =　660.69 g.mol-1
Mass : (ESI+): 661.00 (M + H); 683.20 (M + Na); 1343.0 (2M + Na)+
Figure pct00052
0℃로 냉각된 디클로로메탄 (130 mL) 중의 무수 트리플루오로아세트산 (27.1 mL, 0.19 mol, 4 eq) 용액을 불활성 분위기 하에서, 주변 온도에서 제조된 디클로로메탄 (260 mL) 중의 디메틸술폭사이드 (20.8 mL, 0.29 mol, 6 eq) 용액에 적하하고, -75 ℃로 냉각하였다. 혼합물을 -75 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (260 mL) 중의 3 (32.43 g, 48.8 mmol, 1 eq) 용액을 가하였다. 혼합물은 같은 온도에서 1.5 시간 동안 교반되었다. 트리에틸아민 (54.2 mL, 0.39 mmol, 8 eq) 을 반응 혼합물에 적하하고, 교반 하에 0 ℃로 승온하도록 하였다. 2 N 염산 수용액을 반응 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 압축하였다. 조 화합물 4 (36.3 g, 100 %)이 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 황색 오일의 형태로 얻어졌다.
화합물 5a/ b 의 합성
C35H40O6 M =　556.69 g.mol-1
Mass : (ESI+): 557.20 (M + H); 1135.07 (2M + Na)
Figure pct00053
2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코피아노즈 (50 g, 92.7 mmol, 1 eq)를 THF (645 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (THF/톨루엔 중의 1.4 M 용액 185 mL, 259.4 mmol, 2.8 eq)를 불활성 분위기 하에서 적하하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분, 50 ℃에서 3시간 30분 동안 교반하였다. TLC (시클록헥산-에틸 아세테이트, 7:3)는 출발 물질이 두 가지 산물 (Rfa=0.17 및 Rfb=0.25)로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액에 쏟아 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 황색 오일의 형태로 원하는 조 디올 5 (부분 입체 이성질체 a 및 b 의 혼합물로서)을 정량적으로 얻었다.
화합물 6 의 합성
C35H36O6 M =　552.66 g.mol-1
Mass : (ESI+): 575.40 (M + Na); 575.40 (M + K); 1127.07 (2M + Na); 1142.93 (2M + K)+.
Figure pct00054
디클로로메탄 (50 mL) 중의 디메틸술폭시드 (14 mL, 0.20 mol, 9 eq) 용액을 불활성 분위기 하에서, -78 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (50 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (12.5 mL, 0.13 mol, 6 eq) 용액에 적하하였다. 혼합물을 30분간 -78 ℃에서 교반하고, 디클로로메탄 (50 mL) 중의 디올 5 (12.2 g, 21.9 mmol, 1 eq) 용액을 적하하였다. 45분 후, 침전이 형성되고, 반응 혼합물을 -40 ℃로 승온시키고 다시 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78 ℃로 재냉각하고, 트리에틸아민 (55 mL, 0.39 mol, 18 eq) 을 적하하였다. 15 분 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물이 실온에 달하게 하였다. 대량의 침전물이 형성되었다. 다시 2시간 후, 톨루엔 (400 mL)을 가하고, 침전물을 여과하여 제거하였다. 잔사를 톨루엔으로 새정하고 여과물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산 /에틸 아세테이트 97:3 내지 70:30)로 정제하여 디케톤 6 (9.92 g, 76 % 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
화합물 7 의 합성
C35H36O6 M =　552.66 g.mol-1
Mass : (ESI+): 570.27 (M + H2O); 575.33 (M + Na)
Figure pct00055
L-p피롤린 (7.35 g, 63.8 mmol, 1 eq)을 DMSO (561 mL) 중의 디케톤 6 (35.2 g, 63.7 mmol, 1 eq) 용액에 가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 공기 중에서 50 ℃로 교반하고, 물과 염수의 혼합물 (2:1)에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 97:3 내지 35:35) 상에서 정제하여 화합물 7 (13.0 g, 37 %) 을 오렌지색 오일로서 얻었다.
화합물 8 의 합성
C35H34O5 M =　534.64 g.mol-1
Mass : (ESI+): 535.00 (M + H); 552.00 (M + H2O); 785.87; 1086.67 (2M + H2O)
Figure pct00056
과정 A :
톨루엔 (400 mL) 중의 4 (10.5 g, 15.89 mmol, 1 eq)의 용액을 18-크라운-6 (168 mg, 0.64 mmol, 0.04 eq)과 탄산칼륨 (6.69 g, 48.5 mmol, 3.05 eq.)에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 불용성 물질을 걸러내고, 톨루엔으로 세정하였다. 여과물을 세정물을 결합하고 2 N 염산 수용액으로 세정한 후 다시 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 98:2 내지 80:20)로 정제하여 시클로헥세논 8 (4.07 g; 48 % 수율) 을 황색 오일로서 얻었다.
과정 B :
피리딘 (14 mL) 내의 7 (3.27 g, 5.92 mmol, 1 eq) 의 용액을 0 ℃로 냉각하고, POCl3 (2.75 mL, 29.6 mmol, 5 eq) 을 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분간 교반하고, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0 ℃로 재냉각하였다. POCl3 (2.75 mL, 29.6 mmol, 5 eq)를 한번에 가하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 다시 실온에서 20시간 동안 교반하고, Et2O (20 mL)로 희석한 후 분쇄 얼음 위에 부었다. 1 M HCl 수용액 (100 mL)을 가하고, 혼합물을 Et2O (200 mL & 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 98:2 내지 80:20)로 정제하여 화합물 8 (1.46 g, 46 % 수율)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
화합물 9 의 합성
C15H12BrClO2 M =　339.61 g.mol-1
Mass : (GC-MS): 338-340
Figure pct00057
이 생성물의 합성은 J. Med . Chem . 2008, 51, 1145-1149 에 기재되어 있다.
화합물 10
C15H14BrClO M =　325.63 g.mol-1
이 생성물의 합성은 J. Med . Chem . 2008, 51, 1145-1149 에 기재되어 있다.
화합물 11 의 합성
C50H49ClO6 M =　781.37 g.mol-1
Mass : (ESI+): 798.20 (M + H2O)
Figure pct00058
불활성 분위기 하에서, Mg 분말 (265 mg, 10.9 mmol, 2.4 eq) 을 삼목 플라스크에 채우고, 건조 THF (25 mL) 와 1,2-디브로모에탄 (Mg 10 mol %; 85 mg; 0.45 mmol) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-에틸벤질)벤젠 (2.95 g, 9.1 mmol; 2 eq)의 (발열 및 Mg의 소모), 건조 THF 중의 잔여 2-(4-에틸벤질)-4-브로모-1-클로로벤젠 용액을 적하하였다. 혼합물을 Mg의 대부분이 소모될 때까지 완만한 환류 하에 다시 한 시간 동안 반응시켰다.
상기 그리냐르 시약을 불활성 분위기 하, 실온 (약 25 ℃)에서 건조 THF (25 mL) 중에서 시클로헥세논 8 (2.42 g, 4.53 mmol, 1 eq) 용액에 적하하고, 3시간 동안 반응하도록 하였다. 염화암모늄의 포화 수용액을 혼합물에 가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 Et2O 로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 100:0 내지 80:20)로 정제하여 목표 화합물 11 을 황색 오일 (3.01g, 86%)로서 얻었다.
화합물 12 의 합성
C50H49ClO5 M =　765.37 g.mol-1
Mass : (ESI+): 782.13 (M + H2O)
Figure pct00059
트리에틸실란 (0.210mL, 1.30mmol, 3eq)과 보론-트리플루오라이드 에테레이트 (48% BF3, 0.110mL, 0.866mmol, 2eq) 를 -20℃의 불활성 분위기 하에서 디클로로메탄 (5 mL) 중의 알콜 11 (338mg, 0.433mmol, 1eq) 용액에 가하였다. 2.5 시간 동안의 교반 후, 염화나트륨 포화 수용액을 가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL ×3)로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 9.8:0.2 내지 8:2)로 정제하여 목표 화합물 12 을 백색 분말로서 얻었다 (278 mg, 0.363 mmol, 84 %).
화합물 13 의 합성
C50H51ClO6 M =　783.39 g.mol-1
Mass : (ESI+): 800 (M + H2O); 1581 (2M + H2O)
Figure pct00060
불활성 분위기 하에서, 보란-디메틸 술피드 착물 (THF 중에서 2 M, 16.7mL, 33 mmol, 10.5 eq)을 0℃로 냉각된 건조 THF (100 mL) 중의 12 (2.41 g; 3.15 mmol, 1 eq) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 0℃로 냉각하고, 수산화나트륨 (H2O 3M 중, 10.5 mL, 31.5 mmol, 10 eq)로 조심스럽게 처리하고, 실온 (약 30 ℃)에서 과산화수소 (H2O 중에서 30 %, 3.2 mL, 31.5 mmol, 10 eq)로 처리하였다. 혼합물을 실온 (~25 ℃)에서 밤새 반응하도록 하고, 염화암모늄의 포화 수용액을 가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 97:3 내지 73:27)로 정제하여 원하는 화합물 13 (1.05 g; 43 %)을 황색 오일로서 얻었다.
화합물 14 의 합성
C50H49ClO6 M =　781.37g.mol-1
Mass : (ESI+): 798 (M + H2O); 1471; 1579 (2M + H2O)
Figure pct00061
데스-마틴 페리오디난 (81 mg; 1.91 mmol; 1.5 eq)을 0℃에서 소량씩 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 알콜 13 (1.0 g; 1.28 mmol, 1 eq) 용액에 가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 수산화나트륨 1 N 수용액으로 반응을 중단시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 수산화나트륨 1 N 수용액으로 중단시켰다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 1N의 수산화나트륨 수용액으로 반응을 중단시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 98:2 내지 82:18) 상에서 정제하고, 목표 케톤 14 (783 mg, 79 % 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
화합물 15 의 합성
C50H49ClF2O6 M =　803.37g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ): -100.3 (d, J=254Hz, 1F, C F F); -113.3 (td, J1=254Hz, J2=29Hz, 1F, C F F).
Mass : (ESI+): 820.00 (M+H2O)
Figure pct00062
DAST (2 mL, 16.3 mmol, 30 eq.) 중의 케톤 14 (421 mg, 0.539 mmol, 1 eq) 용액을 12시간 동안 70 ℃, 불활성 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄을 가하였다. 용액을 물과 얼음, 고체 NaHCO3.혼합물에 쏟아 부었다. 실온에 도달할 때까지 30분간 진탕을 유지하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 98:2 내지 80:20)로 정제하여 원하는 화합물 15 를 황색 오일 (182 mg, 42 % 수율)로 얻었다.
화합물 16 의 합성
C22H25ClF2O5 M =　442.88g.mol-1
19 F NMR ( MeOD , 282.5 MHz ): -96.7 (d, J=254Hz, 1F, C F F); -112.2 (td, J1=254Hz, J2=28Hz, 1F, C F F).
Mass : (ESI+): 465.3 (M+Na)
Figure pct00063
o-디클로로벤젠 (0.320 mL, 2.82 mol, 10 eq)과 Pd/C 10% (0.342 g, 0.32 mol, 1.1 eq)을 연속하여 THF 및 MeOH의 혼합물 (2:1, v/v, 160 mL) 중의 15 (228 mg, 0.28 mmol, 1 eq) 용액에 가하였다. 반응을 수소 분위기 하에 위치시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 100:1 내지 90:10)로 정제하여 화합물 16 (105 mg, 83 % 수율)을 얻었다.
화합물 17 의 합성
C35H36O5 M =　536.66 g.mol-1
Mass : (ESI+): 554.13 (M + H2O); 1095 (2M + Na)
Figure pct00064
THF (0.84 mL, 0.84 mmol, 1.5 eq) 중의 L-셀렉트라이드 1M 용액을 교반되고 냉각된 (0 ℃) THF (14 mL) 중의 시클로헥사논 8 (0.300 g, 0.56 mmol, 1 eq) 용액에 불활성 분위기 하에서 적하하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키면서 18시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 다시 15분 동안 교반하였다. 물을 가하고, 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기층을 염수로 세정하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 원하는 화합물 17 (350 mg)을 황색 오일로서 정량적으로 얻었다.
화합물 18 의 합성
C14H12O3 M =　228.24 g.mol-1
Mass : (GC-MS): 228 (M)
Figure pct00065
과정 A.
2-하이드록시벤조산 (13.8 g, 0.1 mol, 1 eq)과 아니솔 (10.9 mL, 0.1 mol, 1 eq)을 80℃까지 가열된 그라파이트 (9.6 g, 0.8 mol, 8 eq)와 메탄술폰산 (25 mL, 0.4 mol, 4 eq)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 12시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 클로로메탄으로 2회 추출하고, 결합된 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 70:30)로 정제하여 화합물 18 (4 g 17 % 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
과정 B.
BBr3.DMSO (10.8 g, 34.42 mmol, 1.1 eq)을 0℃로 냉각된 디클로로메탄쏟아의 20 (7.58 g, 31.29 mmol, 1 eq) 용액에 소량씩 가하였다. 반응을 3시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 물과 얼음의 혼합물 위로 쏟아 부었다. 10 분간 교반 후, 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 화합물 18 (6.78g)을 보라색 오일로서 얻었다.
화합물 19 의 합성
C16H16O3 M =　244.29 g.mol-1
Mass : (ESI+): 227.1 (M + H - H2O)
Figure pct00066
4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 용액 (0.5 M THF 중, 300 mL, 0.150 mol, 1.1 eq)을 불활성 분위기 하에서, 0 ℃로 냉각된 THF (188 mL) 중의 2-메톡시벤즈알데히드 (18.75 g, 0.137 mol, 1 eq) 용액에 적하하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NH4Cl의 포화 수용액 위에 쏟아 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하여 화합물 19 (37.5 g) 를 갈색 오일로서 얻었다.
화합물 20 의 합성
C15H14O3 M =　242.27 g.mol-1
Mass : (GC-MS): 51; 64; 77; 92; 107; 121; 128; 135; 139; 181; 197; 211; 225; 242
Figure pct00067
피리디늄 클로로크로메이트 (34.3 g, 159 mmol, 2 eq)를 분자 체 (molecullar sieve)를 함유하는 디클로로메탄 (210 mL) 중의 알콜 19 (19.4 g, 79.4 mmol, 1 eq) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하여 PCC 잔사와 분자 체를 제거하고, 농축하였다. 조 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 100:0 내지 85:15) 상에서 정제하여 케톤 20 (12.6 g, 38 % 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
화합물 21 의 합성
C14H14O2 M =　214.26 g.mol-1
Mass : (GC-MS): 214
Figure pct00068
과정 A.
10% Pd/C 를 에탄올 중의 18 (1.5 g, 6.6 mmol, 1 eq) 용액에 가하였다. 용액을 반응 종료 시까지 30 bar 미만의 수소 분위기 하에서 교반하였다. 여과에 의해 팔라듐 입자를 제거하고, 용액을 농축하여 화합물 21 (1.32 g, 93 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
과정 B.
불활성 분위기 하에서 아세토니트릴 (130 mL) 중의 18 (8.1 g, 35.5 mmol, 1 eq) 용액을 0℃로 냉각시켰다. TMSCl (20.7 mL, 163.3 mmol, 4.6 eq)에 이어서 NaBH3CN (10.5 g, 1667 mmol, 4.7 eq) 을 서서히 가하였다 (발열 반응). 얻어진 황색 서스펜션을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물 위에 쏟아 부었다. 디클로로메탄을 가하고 유기층을 분리하고, 염수로 세정한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 조 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 83:17) 상에서 정제하여 목표 화합물 21 (80 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
화합물 22 의 합성
C49H48O6 M =　732.90 g.mol-1
Mass : (ESI+): 755.4 (M + Na); 771.4 (M+K)
Figure pct00069
0 ℃로 냉각된 톨루엔 (0.30 mL) 중의 17 (50 mg, 0.093 mmol, 1 eq) 용액에, 불활성 분위기 하에서 21 (30 mg, 0.140 mmol, 1.5 eq), 트리부틸포스핀 (0.35 mL, 0.140 mmol, 1.5 eq) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (35 mg, 0.140 mmol, 1.5 eq)을 연속하여 가하였다. 반응 혼합물을 30분간 0 ℃에서 교반하였다. 진한 침전이 형성되고, 혼합물을 클로로메탄으로 용해시키고 감압 하에 농축하여 백색 잔사를 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 80:20)로 정제하여 목표 화합물 22 (63 mg, 93 % 수율) 을 무색 오일로서 얻었다.
화합물 23 의 합성
C49H50O7 M =　750.92 g.mol-1
Mass : (ESI+): 773.8 (M + Na); 789.7 (M + K)
Figure pct00070
무수 THF (0.8337 mL) 중의 22 (62 mg, 0.085 mmol, 1 eq) 의 냉각 용액 (0 ℃)에, BH3.Me2S (THF 중의 2 M 용액, 0.169 mL, 0.338 mmol, 4 eq)을 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 다시 0 ℃로 냉각시켰다. 물 (0.107 mL, 23.6 mmol, 70 eq), 과산화수소 (30 % 수용액, 0.258 mL, 10.1 mmol, 30 eq)과 수산화나트륨 (2 M 수용액, 0.338 mL, 2.7 mmol, 8 eq)을 연속적으로 가하고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 가하고 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 화합물을 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 100:0 내지 75:25) 상에서 정제하여 알콜 23 (34 mg, 53 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 24 의 합성
C49H48O7 M =　748.90 g.mol-1
Mass : (ESI+): 771.7 (M + Na); 787.7 (M + K)
Figure pct00071
데스마틴 페리오디난 (29 mg, 0.068 mmol, 1.5 eq)을 0 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (0.680 mL) 중의 알콜 23 (34 mg, 0.045 mmol, 1 eq) 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 수산화나트륨 (1 N 수용액)과 디클로로메탄의 용액을 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 원하는 케톤 24 (36 mg, 70 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 25 의 합성
C49H48F2O6 M =　770.90 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ): -109.3 (d, J=252Hz, 1F, C F F); -120.3 (ddd, J1=252Hz, J2=30Hz, J3=19Hz, 1F, C F F).
Mass : (ESI+): 773.4 (M - HF); 793.5 (M + Na)
Figure pct00072
불활성 분위기 하에서, DAST (0.72 mL, 4.96 mmol, 20 eq)를 디클로로메탄 (0.720 mL) 중의 케톤 24 (183 mg, 0.244 mmol, 1 eq) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물에 쏟아 부었다. 디클로로메탄을 가하고 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 90:10)로 정제하고, 예비 HPLC (Kromasil C18, 아세토니트릴 / 물 89:11)하여 32 % 수율로 화합물 25 를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 26 의 합성
C21H24F2O6 M =　410.41 g.mol-1
19 F NMR ( MeOD , 282.5 MHz ): -109.6 (d, J=251Hz, 1F, C F F); -122.4 (ddd, J1=251Hz, J2=28Hz, J3=20Hz, 1F, CF F ).
Mass : (ESI-): 445.2 (M+Cl)
Figure pct00073
화합물 25 (48 mg, 0.06 mmol, 1 eq)를 THF (6.3 mL)와 메탄올 (6.3 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 10 % Pd/C (48 mg, 0.04 mmol, 0.7 eq)와, 2방울의 12 N 염산 수용액을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하고, 여과하고 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메타올 100:0 내지 90:10)로 정제하여 목표 화합물 26 (42 mg, 67 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 27 의 합성
C48H46O6 M =　718.88 g.mol-1
Mass : (ESI+): 741.8 (M + Na), 757.7 (M + K)
Figure pct00074
톨루엔 (0.180 mL) 중의 17 (30 mg, 0.056 mmol, 1 eq)의 용액을 불활성 분위기 하에서 0℃로 냉각시키고, 4-(벤질옥시)페놀 (17 mg, 0.085 mmol, 1.5 eq), 트리부틸포스핀 (0.42 mL, 0.168 mmol, 3 eq) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (42mg, 0.167mmol, 3eq)을 연속 부가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 감압 하에 농축하여 백색 잔사를 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 80:20)로 정제하여 화합물 27 (30 mg, 75 % 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
화합물 28 의 합성
C48H48O7 M =　736.88 g.mol-1
Mass : (ESI+): 759.8 (M + Na), 775.7 (M + K)
Figure pct00075
0 ℃로 냉각된 건조 테트라하이드로퓨란 (15 mL) 중의 27 (1.00 g, 1.39 mmol, 1 eq)의 용액에 BH3.Me2S (3.48 mL, 6.96 mmol, 2 eq)를 불활성 분위기 하에서 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 0℃에서 물 (1.75 mL, 97.4 mmol, 70 eq)을 가하고, 이어서 H2O2 (4.73 mL, 41.7 mmol, 30 eq)의 30 % 수용액과 수산화나트륨 (11.1 mL, 11.1 mmol, 8 eq)의 1 M 수용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 다량의 물을 가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 95:5 내지 60:40)로 정제하여 28 (791 mg, 78 % 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
화합물 29 의 합성
C48H46O7 M =　734.87 g.mol-1
Mass : (ESI+): 757.8 (M + Na), 773.7 (M + K)
Figure pct00076
데스-마틴 페리오디난 (17 mg, 0.041 mmol, 1.5 eq)을 실온에서 건조 디클로로메탄 (20 mL)의 알콜 28 (682 mg, 1.61 mmol, 1 eq) (20 mL) 용액에 가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 수산화나트륨의 1 M 수용액으로 반응을 중단시켰다. 디클로로메탄으로 희석한 후, 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 조 케톤 29 (730 mg, 91 % 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
화합물 30 의 합성
C48H46O7 M =　756.87 g.mol-1
19 F NMR (, 282.5 MHz ): -120.6 (ddd, 1F, J1=251Hz, J2=28Hz, J3=20Hz, CFF); -108.7 (d, 1F, J=251Hz, CFF)
Mass : (ESI+): 779.3 [M+Na]+; 795.3 [M+K]+
Figure pct00077
DAST (0.130 mL, 0.276 mmol, 130 eq)의 케톤A 29 (15 mg, 2.04 μmol, 1 eq) 용액을 70 ℃에서 불활성 분위기 하에 밤새 교반하였다. 조 화합물을 디클로로메탄으로 희석하고, H2O 로 반응을 중단시켰다. 유기층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 혼합물을 예비 TLC (시클로헥산/에틸 아세테이트 85:15)로 정제하여 화합물 30 을 황색 오일로서 얻었다.
화합물 31 의 합성
C13H16F2O6 M =　306.26 g.mol-1
19 F NMR ( MeOD , 282.5 MHz ): -109.2 (d, J=253Hz, 1F, CFF); -123.0 (ddd, J1=253Hz, J2=29Hz, J3=20Hz, 1F, CFF).
Mass : (ESI-): 341.0 [M+Cl]-
Figure pct00078
불활성 분위기 하에서 화합물 30 (191 mg, 0.252 mmol, 1 eq)을 THF- 에탄올 (4:1, v/v, 120 mL)에 용해시켰다. 10% Pd/C (191 mg, 0.17 mmol, 0.7 eq)과 9 방울의 12 N 염산 수용액을 H2로 5회 탈기된 혼합물에 가하였다. 얻어진 검은색 현탁액을 실온에서 H2 분위기 하에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 100:0 내지 90:10)로 정제하여 목표 화합물 31 을 73 % 수율로 무색 오일로서 얻었다.
화합물 32 의 합성
C14H12O2 M =　212.24 g.mol-1
Mass : (CI+): 213 (M + H)
Figure pct00079
4-하이드록시벤즈알데하이드 (4 g, 32.8 mmol, 1 eq)과 탄산 칼륨 (4.75 g, 34.4 mmol, 1.05 eq)을 건조 DMF (30 mL)에 용해시켰다. 벤질 브로마이드 (4.1 mL, 34.4 mmol, 1.05 eq)를 천천히 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 불활성 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 얼음 물을 반응 혼합물에 가하여 반응을 중단시키고, 다량의 물로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고, 잔사를 물로 세정하고 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 조 알데하이드 32 를 황색 오일로서 정량적으로 얻고 이를 시간을 두고 천천히 결정화하였다.
화합물 33 의 합성
C14H12O2 M =　214.26 g.mol-1
Mass : (GC-MS): 91; 197; 214 (M).
Figure pct00080
건조 테트라하이드로퓨란 (25 mL) 중의 알데하이드 32 (6.5 g, 30.6 mmol, 1 eq) 의 용액을 무수 테트라하이드로퓨란 (25 mL) 중의 NaBH4 (1.51 g, 39.8 mmol, 1.3 eq)의 현탁액에 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 불활성 분위기 하에서 72시간 동안 교반하고 얼음물을 가하여 반응을 중단시키고, 디에틸에테르로 희석하고, 4 N HCl 수용액으로 산성화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4,상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 조 알콜 33 (97 % 수율)을 백색 무정형 고체로서 얻었다.
화합물 34 의 합성
C14H13BrO M =　277.16 g.mol-1
Mass : (CI+): 107; 197, 277 (M + H)
Figure pct00081
디에틸에테르 (50 mL) 중의 조 알콜 33 (6 g, 28.0 mmol, 2.4 eq.)의 차가운 현탁액에 PBr3 (1.1 mL, 11.67 mmol, 1 eq)를 온도가 8 ℃를 넘지 않는 속도로 가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 실온에서 불활성 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕 내에서 냉각하고 얼음물로 반응을 중단시키고, 디에틸에테르와 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 NaHCO3의 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조한 다음 여과 및 농축하여 조 화합물 34 (99 % 수율)을 백색 무정형 고체로서 얻었다.
화합물 35 의 합성
C20H22O4 M =　326.39 g.mol-1
Mass : (ESI+): 349.1 (M + Na); 365.1 (M + K)
Figure pct00082
불활성 분위기 하에서, 건조 THF (30 mL) 하에서 NaH 95 % (0.61 g, 25.26 mmol, 1 eq) 의 현탁액에 건조 THF (10 mL) 중의 에틸아세토아세테이트 (3.5 mL, 27.79 mmol, 1.1 eq)의 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, THF (13 mL) 중의 34 (7 g, 25.26 mmol, 1 eq)의 용액을 실온에서 적하하였다. 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각한 다음 농축하였다. 잔사를 Et2O (60mL)로 처리하고, H2O 와 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조한 다음 여과 및 농축하였다. 얻어진 조 혼합물을 실리카겔 컬럼 (99/1 내지 85/15 시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 35 (77 % 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
화합물 36 의 합성
C18H18N2O2 M =　294.35 g.mol-1
Mass : (ESI+): 317.1 (M + Na); 333.1 (M + K)
Figure pct00083
실온에서 에탄올 (50 mL) 중의 35 (6.5 g, 19.91 mmol, 1 eq)의 용액을 하이드라진 수화물 55 % (1.25 mL, 22.10 mmol, 1.1 eq)에 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 환류하였다. 반응 매체를 빙욕에서 냉각시키고 여과하였다. 침전물을 차가운 에탄올로 세정하여 화합물 36 (77 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 37 의 합성
C53H52N2O6 M =　812.99 g.mol-1
Mass : (ESI+): 813.5 (M + H); 835 (M + Na); 851.4 (M + K).
Figure pct00084
화합물 36 (328 mg, 1.11 mmol, 1.5 eq)을 건조 THF (6.4 mL) 중의 17 (400 mg, 0.75 mmol, 1 eq) 용액에 불활성 분위기 하에서 가하고, 이어서 트리-n-부틸포스핀 (198 mg, 0.98 mmol, 1.3 eq)과 아조디카르복실산 디피페리딘 (376 mg, 1.49 mmol, 2.0 eq)을 가하였다. 얻어진 황색 현탁액을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 100:0 내지 60:40)로 정제하여 화합물 37 (262 mg, 43 % 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
화합물 38 의 합성
C56H58N2O6 M =　855.07 g.mol-1
Mass ( ESI + ): 854.43 (M + Na); 893.5 (M + K).
Figure pct00085
세슘 카보네이트 (4.1 g, 12.5 mmol, 15 eq)에 이어서 이소프로필 요오드 (0.99 g, 5.83 mmol, 7 eq)를 DMF 중의 37 (0.68 g, 0.83 mmol, 1 eq)의 용액에 불활성 분위기 하에서 가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 황색 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 77:23)로 정제하여 원하는 화합물 38 (549 mg, 77 % 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
화합물 39 의 합성
C56H60N2O7 M =　873.08 g.mol-1
Mass ( ESI + ): 873.6 (M + H); 895.6 (M + Na); 911.5 (M + K)
Figure pct00086
9-BBN (0.5 M THF 중에서, 0.585 mL, 0.29 mmol, 10 eq)의 용액을 건조 THF 중의 38 (25 mg, 0.03 mmol, 1 eq) 용액에 불활성 분위기 하에서 가하였다. 무색 용액을 밤새 환류하고, 0 ℃로 냉각하였다. 물 (0.047 mL), 과산화수소 (30 % w/w, 0.100 mL) 수용액과 수산화 나트륨 (0.117 mL)의 2 N 수용액을 연속하여 가하였다. 얻어진 백색 현탁액을 다시 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 위에 쏟아 부었다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과 및 농축하여 황색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 80:20)로 정제하여 알콜 39 (2 mg, 8 % 수율)을 얻었다.
화합물 40 의 합성
C56H58N2O7 M =　871.07 g.mol-1
Mass ( ESI + ): 871.6 (M + H); 893.6 (M + Na); 909.5 (M + K)
Figure pct00087
데스-마틴 페리오디난 (9 mg, 0.021 mmol, 1.5 eq)을 건조 디클로로메탄 중의 39 (12 mg, 0.014 mmol, 1 eq)의 용액에 불활성 분위기 하에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄과 1 N 수산화나트륨 수용액으로 희석하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 얻어진 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 황색 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 72:28)로 정제하여 케톤 40 (8 mg, 67 % 수율) 을 황색 오일로서 얻었다.
화합물 41 의 합성
C56H58F2N2O6 M =　893.07 g.mol-1
Mass ( ESI + ): 893.4 (M+H); 911.5 (M+H2O)+
Figure pct00088
불활성 분위기 하에서, DAST (0.05 mL, 0.410 mmol, 45 eq)를 건조 디클로로메탄 (0.05 mL) 중의 40 (8 mg, 0.009 mmol, 1 eq)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 35 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 달하게 하고, 디클로로메탄으로 희석한 다음 물 위에 쏟아 부었다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 조 화합물 41 을 오렌지색 잔사로서 얻었다.
화합물 42 의 합성
C10H7FS M =　178.23 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ): -109.8 (m, 1F, Ar-F).
Mass (GC-MS): 133 (41%); 178 (100%)
Figure pct00089
방금 탈기한 EtOH (69 mL) 와 H2O (9 mL)의 혼합물에 Pd2dba3 (534 mg, 0.58 mmol, 0.025 eq), PCy3 (660 mg, 2.35 mmol, 0.1 eq), 2-티오펜 보론산 (3.00 g, 23.4 mmol, 1 eq), K2CO3 (6.48 g, 46.9 mmol, 2 eq), 및 4-브로모플루오로벤젠 (5.17 mL, 47.0 mmol, 2 eq)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온에 달하게 하였다. MgSO4를 가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 95:5)로 여과하여 화합물 42 (3.84 g, 92 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 43 의 합성
C18H12BrFOS M =　375.25 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ) : -111.3 (m, 1F, Ar-F).
Mass ( GC - MS ) : 375.0 (97%); 376.0 (28%); 377.0 (100%); 416.0 (23%); 418.0 (23%)
Figure pct00090
5-브로모-2-메틸벤조산 (725 mg, 3.37 mmol, 1 eq)을 건조 디클로로메탄 (9.7 mL)에 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.32 mL, 3.74 mmol, 1.1 eq) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.013 mL, 0.17 mmol, 0.05 eq)를 실온에서 가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 5-브로모-2-메틸벤조일 클로라이드를 황색 오일로서 얻었다. 이 조 생성물을 건조 디클로로메탄 (19.3 mL)에 용해시키고, AlCl3 (49.5 mg, 3.71 mmol, 1.1 eq) 및 42 (600 mg, 3.37 mmol, 1 eq)을 0 ℃ (내부 온도)에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 이 온도에서 30 분간 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 물 위에 붓고, 유기상을 분리하고 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 n-헥산으로 처리하여 침전을 형성하고, 여과에 의해 수집하여 n-헥산으로 세정한 후 건조하여 화합물 43 (69 % 수율)을 황색 결정으로 얻었다.
화합물 44 의 합성
C18H14BrFS M =　361.27 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ) : -115.0 (m, 1F, Ar-F).
Mass ( ESI + ) : 133 (29%); 177 (49%); 182 (55%); 184 (70%); 191 (72%); 281 (39%); 360 (95%); 362 (100%)
Figure pct00091
Et3SiH (0.99 mL, 6.18 mmol, 2.9 eq)를 무수 디클로로메탄-아세토니트릴 (1:1, v/v, 16 mL) 중의 케톤 43 (800 mg, 2.13 mmol, 1 eq)의 용액에 실온에서 가한다. 얻어진 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, BF3.Et2O (0.75 mL, 5.97 mmol, 2.8 eq)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NaHCO3 의 포화 수용액을 0℃에서 천천히 가하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 얻어진 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 조 혼합물을 MeOH로 재결정화하여 화합물 44 (70 % 수율)을 황색 결정으로 얻었다.
화합물 45 의 합성
C53H49FO5S M =　817.02 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ): -115.2 (m, 1F, Ar-F)
Mass ( ESI + ): 839.5 [M+Na]+; 855.4 [M+K]+
Figure pct00092
n-부틸리튬 (헥산 중에서 1.4 M, 0.30 mL, 0.412 mmol, 1.1 eq)을 냉각된 (-70 ℃)무수 THF-톨루엔 (1:1, v/v, 4.8 mL) 중의 44 (149 mg, 0.412 mmol, 1.1 eq)의 용액에 불활성 분위기 하에서 천천히 가하였다. 얻어진 어두운 청색 용액을 같은 온도에서 5 분간 교반하고, 시클로헥세논 8 의 냉각된 (-70 ℃) 용액을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 15분 동안 교반하고, 물 위에 부었다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과 및 농축하여 조 45 (300 mg, 98 % 수율)를 황색 오일로서 얻고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 46 의 합성
C53H49FO4S M =　801.02 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ): -115.3 (m, 1F, Ar-F)
Mass ( ESI + ): 823.5 [M+Na]+; 839.4 [M+K]+
Figure pct00093
Et3SiH (0.025 mL, 0.157 mmol, 3 eq)와 BF3.Et2O (0.013 mL, 0.105 mmol, 2 eq) 를 무수 디클로로메탄 (0.55 mL) 중의 45 (43 mg, 0.052 mmol, 1 eq)의 냉각된 (-20 ℃) 용액에 불활성 분위기 하에서 연속하여 가하였다. 얻어진 용액을 1시간 45분 동안 -20 ℃에서 교반하고, 염수에 부었다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과 및 농축하여 녹색 오일을 얻었다. 이를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 82:18)로 정제하여 화합물 46 (27 mg, 64 % 수율)을 녹색 오일로서 얻었다.
화합물 47 의 합성
C53H51FO5S M =　819.03 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ): -115.3 (m, 1F, Ar-F)
Mass ( ESI + ): 841.4 [M+Na]+; 857.4 [M+K]+
Figure pct00094
BH3.Me2S (2M THF 중에서, 0.065 mL, 0.130 mmol, 4 eq)를 불활성 분위기 하에서 냉각된 (0℃) 건조 THF (0.335 mL) 중의 46 (26 mg, 0.032 mmol, 1 eq) 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 0 ℃로 냉각하였다. 물 (0.041 mL, 2.27 mmol, 70 eq)을 조심스럽게 가하고, 이어서 과산화수소 (30 % w/v, 0.11 mL, 0.97 mmol, 30 eq)와 2 N 수산화 나트륨 수용액 (0.13 mL, 0.26 mmol, 8 eq)을 가하였다. 백색 현탁액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 위에 쏟아부었다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 여과 및 농축하여 얻어진 무색 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아테세이트 100:0 내지 77:23)로 정제하여 알콜 47 (7 mg, 26 % 수율)을 황색 잔사로서 얻었다.
화합물 48 의 합성
C53H49FO5S M =　817.02 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ) : -115.4 (m, 1F, Ar-F)
Mass ( ESI + ) : 839.4[M+Na]+; 855.4[M+K]+
Figure pct00095
데스 마틴 페리오디난 (5 mg, 0.013 mmol, 1.5 eq)을 디클로로메탄 (0.150 mL) 중의 알콜 47 (7 mg, 0.009 mmol, 1 eq) 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 30분 동안 실온에서 교반하고 1 N 수산화나트륨 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 100:0 내지 0:20)로 정제하여 케톤 48 (6 mg, 86 % 수율)을 황색 잔사로서 얻었다.
화합물 49 의 합성
C53H49F3O4S M =　839.01 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ): -115.3 (m, 1F, Ar- F ); 113.75 (dt, J1=254Hz, J2=29Hz, 1F, C F F); -100.4 (d, J=254Hz, 1F, CF F ).
Mass ( ESI + ): 861.3 [M+Na]+; 877.4 [M+K]+
Figure pct00096
케톤 48 (316 mg, 0.39 mmol, 1 eq)을 DAST (1.4 mL, 11.4 mmol, 30 eq) 에 용해시키고, 반응 혼합물을 70℃, 불활성 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 실온에서 디클로로메탄을 가하고, 반응물을 물에 부었다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 78:12)와 예비 HPLC (Kromasil C18, MeOH/H2O 95:5)로 정제하여 49 (84 mg, 26 % 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
화합물 50 의 합성
C25H25F3O4S M =　478.52 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ) : -100.2 (d, J=254Hz, 1F, C F F); -116.2 (dt, J1=254Hz, J2=28Hz, 1F, C F F); -117.6 (m, 1F, Ar- F ).
Mass ( ESI + ): 501.2 [M+Na]+
Mass ( ESI - ): 513.2 [M+Cl]-
Figure pct00097
불활성 분위기 하에서, 화합물 49 (48 mg, 0.057 mmol, 1 eq)를 THF-MeOH (1:1, v/v, 4.2 mL)에 용해시켰다. 10% Pd/C (96 mg, 0.02 mmol, 0.35 eq)와 5 방울의 12 N 염산 수용액을 H2로 5회 탈기한 혼합물에 가하였다. 얻어진 검은색 현탁액을 실온에서 H2 분위기 하에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 545 패드 상에서 여과하고, 여과물을 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 100:0 내지 91:9)과 예비 HPLC (5-아미드 C18, MeCN/H2O 38:62)로 정제하여 화합물 50 을 27 % 수율로 백색 고체로서 얻었다.
화합물 51 의 합성
C35H36O5 M=536.66 g.mol-1
Mass : (ESI+): 554.13 [M+H2O]+
Figure pct00098
불활성 분위기 하에서, 세륨 클로라이드 7 수화물 (167 mg; 0.449 mmol; 1.2 eq)을 -23 ℃로 냉각된 MeOH-THF (3:1, v/v, 5 mL) 중의 시크로헥세논 8 (200 mg; 0.374 mmol; 1 eq) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하고, 수소화 붕소나트륨 (21 mg; 0.561 mmol; 1.5 eq)을 가하였다. 45분 후, 염화암모늄 (15 mL)과 염화나트륨 (15 mL)의 포화 수용액을 가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산 3/97 내지 35/65)으로 정제하여 알콜 51 (137 mg, 68 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 52 의 합성
C41H50O5Si M=650.92 g.mol-1
Mass (ESI+): 673.5 [M+Na]+; 689.3 [M+K]+
Figure pct00099
불활성 분위기 하에서, 건조 디메틸포름아미드 (25 mL) 중의 51 (3.80 g; 7.09 mmol; 1 eq) 의 용액에, 이미다졸 (1.45 g; 21.3 mmol; 3 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.70 g; 11.3 mmol; 1.6 eq)를 가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 12 시간 동안 가열하고, 물로 반응을 중단시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 염수로 세정한 다음, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 화합물 52 (4.57 g, 99 % 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 53 의 합성
C41H52O6Si M=668.93g.mol-1
Mass (ESI+): 691.4 [M+Na]+; 707.4 [M+K]+
Figure pct00100
0℃, 불활성 분위기 하에서, 건조 THF (60 mL) 중의 52 (4 g; 6.15 mmol; 1 eq) 의 용액을 보란-디메틸설피드 착물 (12.3 mL; 2M THF; 24.6 mmol; 4 eq)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0 ℃에서, 물 (7.8 mL; 0.43 mol; 70 eq), 물 중의 과산화수소 30 % (21.0 mL; 0.19 mol; 30 eq)와 수산화나트륨 3 M 수용액 (16.4 mL; 49.2 mmol; 8 eq)을 연속하여 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 염화암모늄 (300 mL) 포화 수용액으로 반응을 중단시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정한 다음 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 알콜 53 (754 mg, 63 % 수율)을 황색 오일로서 얻었다. (조 53 은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다).
화합물 54 의 합성
C41H50O6Si M=666.92 g.mol-1
Mass (ESI+): 689.5 [M+Na]+; 705.4 [M+K]+
Figure pct00101
0 ℃, 불활성 분위기 하에서, 건조 디클로로메탄 (23 mL) 중의 53 (1.51 g; 2.26 mmol; 1 eq)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.44 g; 3.39 mmol; 1.5 eq)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수산화나트륨 (50 mL) 1 M 수용액을 가하였다. 수층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산 1/99 내지 11/89)로 정제하여 케톤 54 (1.13 g, 75 % 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 또는 케톤 54 은 이 마지막 단계에서 한번의 정제만을 수행하여 51 로부터 3단계를 거쳐 수율 55 %로 얻을 수 있다.
화합물 55 의 합성
C35H36O6 M=552.66 g.mol-1
Mass (ESI+): 575.3 [M+Na]+; 591.3 [M+K]+
Figure pct00102
디클로로메탄 (4 mL) 중의 54 (560 mg; 0.84 mmol)의 용액에 메탄올 중의 12 N HCl 용액 (2% v/v, 4 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 중화될 때까지 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 에탄올 중에서 연마하고, 여과하여 화합물 55 (337 mg, 73 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 56 의 합성
C37H38O7 M=594.69 g.mol-1
Mass (ESI+): 617.6 [M+Na] +; 633.6 [M+K] +
Figure pct00103
0 ℃, 불활성 분위기 하에서, 건조 디클로로메탄 (3 mL) 중의 55 (1.27 g; 2.30 mmol; 1 eq)의 용액에 피리딘 (0.93 mL; 11.5 mmol; 5 eq), 4-디메틸아미노피리딘 (60 mg; 0.46 mmol; 0.2 eq)과 무수아세트산 (0.44 mL; 4.60 mmol; 2 eq)을 연속하여 가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 45분 동안 교반하였다. 물과 1 N 염산 수용액을 가하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 결합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한 다음 여과 및 농축하여 케톤 56 (1.39 g)을 밝은 황색 오일로서 정량적으로 얻었다. 조 56 은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된다.
화합물 57 의 합성
C37H38F2O6 M= 616.69 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ): -110.0 (d, J=250Hz, 1F, CFF); -119.4 (ddd, J1=249Hz, J2=21Hz, J3=29Hz, 1F, CFF).
Mass (ESI+): 603.4 [M-HF+Li]+; 619.3 [M-HF+Li]+; 623.3 [M+Li]+; 639.3 [M+Na]+; 655.3 [M+K]+
Figure pct00104
불활성 분위기 하에서, 건조 디클로로메탄 (5.2 mL) 중의 56 (1.30 g; 2.19 mmol; 1 eq)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (5.2 mL; 42.4 mmol; 19 eq)를 가하였다. 반응 매체를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 고체 탄산수소나트륨을 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 다시 30분간 교반하고, 물을 적하하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 결합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산 2/98 내지 12/88)로 정제하여 화합물 57 (471 mg, 35 % 수율)을 밝은 황색 오일의 형태로 얻었다.
화합물 58 의 합성
C37H40O6 M= 580.71 g.mol-1
Mass (ESI+): 603.3 (M+Na)+; 619.3 (M+K)+
Figure pct00105
불활성 분위기 하에서, 조 51 (53.7 g)을 건조 클로로포름 (500 mL)과 디메톡시메탄 (292 mL, 3.3 mol, 33 eq)의 혼합물에 용해시켰다. P2O5 (73.9 g, 521 mmol, 5.2 eq.)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 기계적 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 ® 545 (디클로로메탄으로 용출) 패드 상에서 여과하고, NaHCO3 (700 mL) 포화 수용액으로 세정하였다. 물 (1 L)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 × 300 mL)으로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하여 갈색 오일의 형태로 58 (57.7 g)을 얻었고, 이를 천천히 결정화하였다. 58 은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된다.
화합물 59 의 합성
C37H42O7 M= 598.73 g.mol-1
Mass (ESI+): 621.3 (M+Na)+; 637.3 (M+K)+
Figure pct00106
불활성 분위기 하에서, 0℃로 냉각된 건조 THF (497 mL) 중의 58 (57.7 g) 용액에 보란-디메틸술피드 착물 (2 M THF, 199 mL, 397 mmol, 4 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 0 ℃로 냉각한 다음, 물(125 mL, 6.96 mol, 70 eq.)로 주의깊게 처리하고 이어서 과산화수소 (30 % w/v H2O, 338 mL, 2.98 mol, 30 eq)와 수산화나트륨 (2 M H2O, 397 mL, 0.79 mol, 8 eq)으로 처리하였다. 혼합물을 실온 (~25 ℃)에서 2시간 동안 반응시키고, 염화암모늄 포화 수용액 (700 mL)과 물 (300 mL)을 가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 500 mL)로 추출하고, 결합된 유기층을 물 (600 mL)과 염수 (600 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조 후에 여과 및 농축하여 조 59 (59.5 g)를 황색 오일의 형태로 얻었다. 59 는 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
화합물 60 의 합성
C37H40O7 M= 596.71 g.mol-1
Mass (ESI+): 619.3 (M+Na)+; 635.3 (M+K)+
Figure pct00107
데스-마틴 페리오디난 (84.3 g; 199 mmol; 2 eq)을 0 ℃에서 건조 디클로로메탄 (1 L) 중의 조 59 (59.5 g)의 용액에 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 수산화나트륨 (1 N H2O 중에서, 1 L)과 물 (500 mL)을 가하였다. 수층을 디클로로메탄 (2 × 400 mL)으로 추출하고 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 98:2 내지 86:14, v/v Biotage SNAP 750 g 카트리지 상에서)로 정제하여 목표 케톤 60 (32 g, 4단계에 걸쳐 4 8% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
화합물 61 의 합성
C37H40F2O6 M= 618.71 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ) : -108.5 (d, J=252Hz, 1F, C F F); -121.0 (ddd, J1=252Hz, J2=30Hz, J3=20Hz, 1F, CF F ).
Mass (ESI+): 641.3 (M+Na)+; 657.3 (M+K)+
Figure pct00108
DAST (125 mL, 1.02 mol, 19 eq.)를 냉각된 (0 ℃) 건조 디클로로메탄 (145 mL) 중의 60 (32 g, 53.6 mmol, 1 eq.)의 용액에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에 달하도록 하고, 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 (400 mL)을 가하고, 혼합물을 얼음 (1 L), 디클로로메탄 (300 mL) 및 NaHCO3 (400 g)의 혼합물에 천천히 쏟아 붓는다. 혼합물을 15 분간 격렬하게 교반하였다. 물 (500 mL)을 가하고, 수층을 디클로로메탄 (2 × 300 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과 및 농축하여 조 61 (32.6 g)을 황색 오일의 형태로 얻었다. 61 은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
화합물 62 의 합성
C35H36F2O5 M=574.65 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ) : -110.7 (d, J=249Hz, 1F, CFF); -123.7 (ddd, J1=248Hz, J2=29Hz, J3=19Hz, 1F, CFF).
Mass (ESI+): 577.5 [M-HF+Na]+; 592.5 [M+H2O]+; 597.5 [M+Na]+; 613.5 [M+K]+
Figure pct00109
A. 불활성 분위기 하에서, 건조 메탄올 중의 57 (70 mg; 0.114 mmol; 1 eq)의 용액에 소듐 메탄올레이트 (8 mg; 0.142 mmol; 1.25 eq)를 가하였다. 반응 매체를 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 이어서 1 N 염산 수용액을 pH = 6이 될 때까지 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정한 다음 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 및 농축하여 알콜 62 (65 mg)을 밝은 오렌지색 고체의 형태로 정량적인 수율로 얻었다.
B. 트리플루오로아세트산 (98.0 mL, 1.32 mol, 25 eq.)을 불활성 분위기 하에서 건조 디클로로메탄 (260 mL) 중의 61 (32.6 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 물 (500 mL)을 가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (500 mL)로 세정하였다. 결합된 수층을 결합시키고, 디클로로메탄 (2×100mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 NaHCO3 (250 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 98:2 내지 82:18, v/v Biotage SNAP 750 g 카트리지 상에서)로 정제하여 백색 고체로서 62 (13.6 g, 2단계에 거쳐 30 %)을 얻었다.
화합물 63 의 합성
C35H36F2O6/ C35H34F2O5 M=590.65 g.mol-1/572.64 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ) :
수화물 형태: -117.3 (dd, J1=257Hz, J2=30Hz, 1F, CFF); -125.6 (d, J1=258Hz, 1F, CFF).
케톤 형태: -112.1 (ddd, J1=260Hz, J2=32Hz, J3=6Hz, 1F, CFF);
-119.4 (dd, J1=260Hz, J2=4Hz, 1F, CFF).
Mass (ESI+): 　 608.4 [M+H2O]+; 613.5 [M+Na]+; 619.5 [M+K]+
Figure pct00110
건조 디클로로메탄 중의 62 (200 mg; 0.35 mmol; 1 eq)의 용액에, 불활성 분위기 하에서 데스-마틴 페리오디난 (295 mg; 0.70 mmol; 2 eq)을 가하였다. 반응 매체를 실온에서 3시간 동안 교반하고, 수산화나트륨 (10 mL)의 1 N 수용액을 가하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 다음 여과 및 농축하여 케톤 63 (158 mg, 77 % 수율)을 밝은 오렌지색 고체로서 얻었고, 이는 평형에 도달할 때까지 신속하게 수화물 형태의 형성으로 진행된다.
화합물 64 의 합성
C50H49ClF2O6 M=819.37 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ) : -112.3 (dd, J1=266Hz, J2=27Hz, 1F, C F F);
-113.7 (dd, J1=266Hz, J2=6Hz, 1F, CF F ).
Mass (ESI+): 836.7[M+H2O]+; 841.8[M+Na]+; 857.7[M+K]+
Figure pct00111
불활성 분위기 하에서 마그네슘 조각 (50 mg, 2.04 mmol, 1.2 eq)을 함유하는 슈렝크 관 내에 건조 THF (5 mL) 중의 10 (552 mg, 1.70 mmol, 1 eq)과 1,2-디브로모에탄 (15 μL, 0.17 mmol, 0.1 eq)의 용액 2 mL (5 mL 중)을 가하였다. 혼합물을 5분 동안 75 ℃로 가열하여 반응을 개시하고, 남은 10 과 1,2-디브로모에탄의 용액 3 mL를 실온에서 적하하였다. 이 용액을 1시간 동안 75 ℃에서 교반하였다.
미리 실온으로 냉각된 2.4 mL의 그리냐르 용액을 건조 THF (2 mL) 중의 63 (158 mg, 0.27 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 염화암모늄의 포화 수용액을 가하였다. 수층을 디에틸 에테르로 추출하고, 결합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조 후 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 77:23)로 정제하여 두 가지 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 화합물 64 (152 mg)를 수율 69 %로 얻었다. 이들 부분 입체 이성질체는 반-예비 HPLC로 분리할 수 있다. .
화합물 65 의 합성
C22H25ClF2O6 M=458.88g.mol-1
19 F NMR ( MeOD , 282.5 MHz ) : -114.0 (dd, J1=262Hz, J2=7Hz, 1F, C F F); -115.4 (dd, J1=262Hz, J2=26Hz, 1F, CF F ).
Mass (ESI+): 481.3 [M+Na]+; 497.3 [M+K]+
Figure pct00112
o-디클로로벤젠 (53 μL, 0.47 mmol, 10 eq)와, Pd/C 10 % (56.0 mg, 53.3 μmol, 1.1 eq)을 THF와 MeOH (2:1, v/v, 26 mL)의 혼합물 중의 64 (38.0 mg, 46.4 μmol, 1 eq)의 용액에 가하였다. 반응을 산소 분위기 하에 위치시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축한 다음, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목표 화합물 65 를 얻었다.
화합물 66 의 합성
C50H48BrClF2O5 M=882.27 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ) : 주된 아노머: -97.8 (dd, J1=246Hz, J2=30Hz, C F F); -102.6 (d, J=246Hz, CF F ).
Mass (ESI+): 4881.2 (M+H)+; 898.3 (M+H2O)+.
Figure pct00113
SOBr2 (85 μL, 1.10 mmol, 15 eq)를 -40 ℃에서 건조 디클로로메탄 (0.73 mL) 중의 65 (60 mg, 0.07 mmol, 1 eq)의 용액에 불활성 분위기 하에서 가하였다. 혼합물을 온도가 0 ℃ 위로 서서히 상승할 때까지 5시간 동안 교반하였다. 피리딘 (89 μL, 1.10 mmol, 15 eq)을 가하고 용액을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 1 M HCl의 수용액을 가하고, 용액을 실온에 이르도록 하였다. 유기층을 수집하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage SNAP10g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 92/8)로 정제하여 66 (15 mg, 23 %)을 무색 오일로서 얻었다. 수집된 분획은 하나 이상의 주된 이성질체를 함유한다.
화합물 15 의 합성
C50H49ClF2O6 M =　803.37 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ) : -100.3 (d, J=254Hz, 1F, C F F); -113.3 (td, J1=254Hz, J2=29Hz, 1F, C F F).
Mass : (ESI+): 820.00 (M+H2O)
Figure pct00114
Bu3SnH (7 μL, 25.5 mmol, 1.5 eq)를 3시간 동안 66 (15 mg, 17.0 mmol)의 용액에 가하였다. 이 단계는 TLC 상에 용리가 나타나지 않을 때까지 일회 이상 반복된다. 혼합물을 농축하고 예비 TLC (시클로헥산/에틸 아세테이트 90:10, v/v)로 정제하여 15 (2 mg, 17 %, β-아노머 및 α-아노머를 함유하는 4 mg).
화합물 67 의 합성
C36H35F5O7S M=706.72 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ) : -74.0 (d, J=12Hz, C F 3); -108.2 (dq, J1=252Hz, J2=12Hz, C F F); -119.5 (ddd, J1=253Hz, J2=31Hz, J3=18Hz, CF F ).
Mass (ESI+): 724.3 (M+H2O+); 729.2 (M+Na)+; 745.2 (M+K)+
Figure pct00115
불활성 분위기 하에서, 무수 트리플루오로메탄술폰산 (9.5 mL, 57.4 mmol, 3 eq)과 피리딘 (4.6 mL, 57.4 mmol, 3 eq.)을 냉각된 (0 ℃) 건조 디클로로메탄 (190 mL) 중의 62 (11.0 g, 19.1 mmol, 1 eq.)의 용액에 가하였다. 용액이 실온에 이르도록 하고, 밤새 교반하였다. 물(400 mL)을 냉각된 혼합물 (0 ℃)에 가하고 이를 디클로로메탄 (2 × 150 mL)으로 추출하고, 여과 및 농축하여 조 67 (13.6 g)을 갈색 고체로서 얻었다. 67 은 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용된다.
화합물 68 의 합성
C48H46F2O6 M=756.87 g.mol-1
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5 MHz ) : -107.9 (brd, J1=256Hz, C F F); -110.8 (ddd, J1=257Hz, J2=30Hz, J3=3Hz, CF F ).
Mass (ESI+): 779.4 (M+Na)+; 795.3 (M+K)+
Figure pct00116
수산화나트륨 (95 %, 1.38 g, 57.3 mmol, 3 eq.)을 냉각된 (0 ℃) 건조 DMF (95 mL) 중의 4-(벤질옥시)페놀 (13.4 g, 66.9 mmol, 3.5 eq.) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하고 건조 DMF (95 mL) 중의 67 (11.0 g)의 용액을 가하였다,. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하고, 다시 0 ℃로 냉각하였다, 물 (250 mL)과 1 N 수산화나트륨 수용액 (600 mL)을 차례로 가하였다. 혼합물을 디에틸에테르 (300 mL, 2 × 150 mL)로 추출하고, 결합된 유기층을 물 (2 × 600 mL)과 염수 (600 mL)로 세정하고 황산 나트륨 상에서 건조한 다음 여과 및 농축하여 조 68 (13.5 g)을 자주색 오일의 형태로 얻었다. 68 은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용된다.
화합물 69 의 합성
C13H16F2O6 M=306.26 g.mol-1
19 F NMR ( D 2 O , 282.5 MHz ) : -107.6 (brd, J=262Hz, 1F, CFF); -111.6 (brdd, J1=262Hz, J2=31Hz, 1F, CFF).
Mass (ESI-): 285.1 (M-H-HF)-; 305.1 (M-H)-; 341.1 (M+Cl)-; 351.1 (M+HCO2)-
Figure pct00117
조 68 (13.5 g)을 에탄올/12N HCl 4 % (v/v, 117 mL), 테트라하이드로퓨란 (63 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 활성탄 상의 팔라듐 (10 %, 3.8 g, 0.2 eq.)을 이 용액에 현탁시키고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 위치시키고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 매체를 여과하고 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 100:0 내지 85:15, v/v Biotage SNAP 340 g 카트리지)하여 69 (4.92 g, 90 %)를 동결 건조된 백색 고체 형태로 얻었다.
2. 생물 활성
a) 글루코스 배출에 대한 촉진 효과에 대한 평가
실험 동물로서, 암컷 CD1 마우스 (CDM 또는 Charles River)를 사용하였다. 시험 화합물을 1 mg/mL의 농도로 비히클 (5 % N-메틸 피롤리돈, 20 % PEG 400, 75 % 20 mM Na4P2O7 버퍼, v/v/v)에 용해하였다. 마우스의 체중을 측정한 다음 마우스들을 랜덤화하고, 시험 물품을 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 투여량으로 경구 투여하였다. 대조군으로, 비히클 (5 % N-메틸 피롤리돈, 20 % PEG 400, 75 % 20 mM Na4P2O7 버퍼, v/v/v) 만을 경구 투여하였다. 경구 투여는 마우스의 위관을 통해 1mL 실린지로 수행되었다. 한 그룹의 최소 수는 3마리이지만, 일부 그룹의 경우 12마리까지 있을 수 있다. 눈금 피펫을 통해 소변 (3 μL)을 수집하기 위해 복부를 부드럽게 마사지함으로써 손으로 소변 수집을 행한다. 소변은 1, 2, 4, 6, 8 시간에, 그리고, 16, 18, 20, 22, 24, 26 및 28 시간에 수집된다. 소변 글루코스 농도는 다음과 같이 WAKO 글루코스 키트를 통해 측정되었다. 소변 3 μL를 분광 판독을 위해 96-웰 마이크로 플레이트 상에 위치시킨다. 소변의 부분 표본 (aliquot)를 WAKO 작업 용액 350 μL로 희석하였다. WAKO 글루코스 키트의 범위 밖에 있을 수 있는 글루코스 농도에 대해, 최종 용액의 부분 표본 (35 μL)을 다른 96-웰 마이크로 플레이트 상에 위치시키고, WAKO 작업 용액 315 μL로 추가 희석한다 (10 x). 96-웰 마이크로플레이트의 흡광도는 BioTek SynergyMX 플레이트 플루오로미터/흡광도 광도계를 이용하여 505 nm에서 판독되고, 글루코스 농도가 계산되었다. 서로 다른 시점에서의 대조군과 시험 물질에 대한 글루코스 농도의 평균값을 Excel 2007을 이용하여 구하고, GraphPad Prism 5를 이용하여 플로팅하였다.
16 및 50 에 대해 얻어진 결과를 도 1과 도 2에 도시하였다. 16 (3 mg/kg)은 지속적인 당뇨 (glucosuria)를 촉발시키는 것으로 보인다 (26시간까지, 도 2).
b) 글루코스 배출에 대한 촉진 효과 연구에 의한 본 발명에 의한 화합물과 종래 기술의 화합물의 지속 작용의 비교
평가는 a)에서 설명한 바와 같이 수행되었다.
글루코스 부분의 인트라시클릭 산소 원자가 CF2 부분으로 치환될 때의 화합물의 지속 작용, 즉 당뇨의 더 긴 지속 기간의 개선을 분명하게 하기 위해 본 발명에 의한 화합물 16 과 다파글리플로진 (Dapagliflozin)을 비교하였다.
Figure pct00118
이 평가는 3 mg/ kg의 투여량으로 수행되었다. .
얻어진 결과는 도 5에 나타내었다. 16 (3 mg/kg) 이 다파글리플로진에 비해 24시간 이상 지속되는 당뇨를 촉발하는 것으로 보인다.
인트라시클릭 산소 원자 대신 CH-OH 부분을 갖는 글루코스 모의체가 CH-OH 부분 대신 CF2를 갖는 글루코스 모의체로 대체되었을 때, 화합물의 지속 작용의 개선을 확인하기 위해 본 발명에 의한 화합물 16 을 WO 2009/1076550의 화합물 9와 비교하였다.
Figure pct00119
이 평가는 3 mg/ kg의 투여량으로 수행되었다.
얻어진 결과는 도 6에 제시하였다. WO 2009/1076550의 화합물 9 에 대한 동일간 기간 동안 아무것도 검출되지 않은 것에 비하여 화합물 16 (3 mg/kg)은 더 긴 기간 동안 당뇨를 촉발하는 것으로 보인다 (최대 24 시간까지).
c) 글루코스 첼린지 후 혈당 상승 감소에서의 촉진 효과의 평가
실험 동물로서 18 시간 공복 상태의 암컷 CD1 마우스 (CDM 또는 Charles River)를 사용하였다 시험 화합물을 1 mg/mL 농도에서 비히클 (5 % N-메틸 피롤리돈, 20 % PEG 400, 75 % 20 mM Na4P2O7 버퍼, v/v/v)에 용해시켰다. 마우스의 체중 측정 후, 마우스들을 랜덤화하고, 시험 물질을 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 투여량으로 경구 투여하였다. 대조군으로서, 비히클 (5 % N-메틸 피롤리돈, 20 % PEG 400, 75 % 20 mM Na4P2O7 버퍼, v/v/v)만을 경구 투여하였다. 이 경구 투여 후 15 분 경과 후, 탈이온수 중의 20 % 글루코스 용액을 모든 마우스들에게 경구 투여하였다. 경구 투여는 마우스에 대해 위장관과 1 mL 실린지를 통해 수행되었다. 한 그룹의 최소 수는 3 마리지만, 일부 그룹의 경우 5 마리까지 가능하다. 혈액 수집은 복재 정맥을 통해 수행되었다. 혈액은 글루코스 첼린지 후 5, 10, 30, 45, 60 및 120 분에서 수행되었다. 하나의 실험은 글루코스 첼린지 18시간 전에 시험 물질을 투여하는 것으로 구성된다. 혈당 농도는 Johnson and Johnson의 OneTouch® Ultra Blood Glucose Monitoring System으로 측정되었다. 서로 다른 시점에서의 대조군과 시험물질의 혈당의 평균값을 Excel 2007을 이용하여 구하였고, GraphPad Prism 5을 이용하여 플로팅하였다.
16 에 대해 얻어진 결과를 도 3과 4에 도시하였다.
16 은 글루코스 첼린지 후 통상의 마우스에서 투여량 의존적 방식으로 혈당 수준을 감소시키는 것으로 보인다 (도 3). 더욱이 글루코스 첼린지 18시간 전에 경구 투여된 16 (3 mg/kg)은 글루코스 첼린지 후에도 여전히 혈당 상승을 감소시켰다 (도 4).
d) 본 발명에 의한 화합물 26과 종래 기술의 화합물 ( 세르글리플로진 -A)의 글리코시다제에 대한 안정성 비교 및 평가 시험
효소 안정성 시험이 본 발명에 의한 화합물 26 과 β-글루코시다제의 효과를 제어하기 위한 기준 화합물로서 사용된 화합물 A에 대해 수행되었다. 글루코스 부분의 인트라 시클릭 산소 원자의 CF2 부분에 의한 치환을 통해 얻어진 대사 안정성의 개선을 비교하기 위해 평가하기 위해 세르글리플로진-A의 안정성이 평가되었다.
Figure pct00120
모든 화합물들은 β-글루코시다제로 처리되었다. 화합물 26 과 세르글리플로진-A의 안정성이 β-글루코시다제의 배양 후 HPLC 분석에 의해 평가되었다.
수동 주입 시스템 (V=20 μL), 230 nm와 150 mm x 4.6 mm의 파장에 세팅된 다이오드 어레이 검출기 (DAD172) 5 ㎛ HICHROM Kromasil 100-5C18 역상 컬럼을 구비한 Gilson HPLC 시스템이 사용되었다. 선형 HPLC 이진 기울기 (binary gradient)가 다음과 같이 사용되었다. 용매 A는 물이고, 용매 B는 아세토니트릴이다. 20 μL의 샘플을 주사한 후, 용매 B를 3분 동안 20 %로 유지하고, 17분 동안 20 %에서 90 %로 증가시키고, 4분 동안 90 %로 유지하였으며, 용매 B를 5.5분 동안 20 %로 감소시키고, 3.5 분 동안 20 %로 유지하였다.
이 과정은 J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 4918-4924에서 인용한 것이다.
아세토니트릴 중에서 4.5.10-4mol.L-1에서 화합물 26 의 100 μL를 Almonds (10 U, 100μL 포스페이트 버퍼 중의 (G4511sigma 18.7 U per mg) 5.6 mg.mL-1 )로부터의 글루코시다제의 존재 하에 포스페이트 버퍼 (73173 Fluka, pH 7) 800 μL를 함유하는 용액에 가하고, 37℃에서 4시간 동안 유지하였다.
아세토니트릴 중의 4.5.10-4 mol.L-1에서의 세르글리플로진-A의 용액 100 μL를 동일한 공정을 따라 β-글리코시다제의 존재 하에 처리하였다.
동시에, 4.5.10-4 mol.L- 1 에서 포스페이트 버퍼 (73173 Fluka, pH 7) 중의 p-니트로페닐-β-글루코시드 (화합물 A)의 용액 100 μL를, Almonds 로부터의 β-글루코시다제 (10 U, 포스페이트 버퍼 (mg 당 G4511 sigma 18.7 U) 중의 5.6 mg.mL-1 용액 100μL )의 존재 하에, 700 μL의 포스페이트 버퍼와 100 μL의 아세토니트릴 함유 용액에 가하고, 37 ℃에서 4 시간 동안 유지하였다. β-글루코시다제 의 존재 하에서의 공정 중, 황색 착색이 관찰되었으며, 이는 화합물 A의 분해를 나타낸다.
몇 가지 문헌에서 언급된 (Discov . Med . 2011, (58):255-263; Nature Reviews Drug Discovery 2010, 9, 551-559) 세르글리플로진 A는 β-글루코시다제에 의해 분리된다. 화합물 21 (도 7), 화합물 26 (도 8) 및 세르글리플로진-A (도 10)의 HPLC가 실험에서 출발 물질의 분리를 의미하는 화합물 21 (아글리콘 부분)의 형성을 확인하기 위해 행해졌다.
Figure pct00121
β-글루코시다제의 존재 하에 화합물 26 의 HPLC가 수행되었고 (도 9), 화합물 21 의 형성이 관찰되지 않았으므로 분해가 일어나지 않았음이 확인되었다.
분해 비율을 평가하기 위해, 화합물 21 에 대한 보정을 행하여 다음 결과를 얻었다.
Figure pct00122
데이터가 플로팅 되었고 (면적 % vs 농도), 얻어진 선형 회귀는 y = 53629x 및 a R2= 0.994의 식의 특징을 갖는다.
도 11에서, β-글루코시다제의 존재 하에 세르글리플로진-A의 HPLC 스펙트럼은 화합물 21 의 형성에 의해 분해가 일어나고 있음을 의미한다 (면적%=416).
이전의 식에 의해 화합물 21 의 농도를 7.76.10-3 g/L로 결정할 수 있으며 이는 3.6.10-8 mol. 에 해당한다.
이것은 β-글루코시다제에 의해 37 ℃에서 4시간 동안의 배양 후 세르글리플로진-A에 대해 80 %의 분해에 해당하며, 한편 화합물 26 의 경우 같은 조건에서 분해가 일어나지 않았다.
e) 티로신- 티로시나제 반응의 저해에 대한 평가
티로시나제의 저해, 즉 티로신의 DOPA로의 히드록실화의 저해는 가시광 분광에 의해 측정되며, 더욱 구체적으로는, 즉, 티로시나제에 의해 티로신 기질로부터 인 비트로에서 생성된 멜라닌의 양을 나타내는 477 nm에서의 흡광을 측정함으로써 행해진다.
측정된 흡광도가 연구된 농도 범위에서 효소 활성에 비례한다는 것을 확인하기 위해, 5개의 표준 용액이 다음과 같이 제조되었다.
Figure pct00123
흡광도는 Perkin Elmer UV/Vis Spectrometer Lambda 12 상에서 측정되었다
용액 A (1,000 U/mL 티로시나제의 모 용액)은 1 mL 100mM pH 6.5 비스 트리스 버퍼와 milliQ 물과 QS 50 mL에 1,250 U/mg 머쉬룸 티로시나제 40 mg을 용해시킴으로써 제조되었다.
비스 트리스 버퍼 (100 mM pH6.5 비스 트리스 버퍼)는 milliQ 물과 QS 100mL에 비스 트리스 2.09 g을 용해시킴으로써 제조되었다.
용액 B (티로신의 모 용액)은 milliQ 물과 QS 100mL에 티로시나제 100 mg 을 용해시킴으로써 제조되었다.
표준 용액은 37 ℃에서 2시간 동안 배양되고, 4 ℃로 신속하게 냉각된다. 용액
#2-5의 흡광도는 티로시나제가 없는 블랭크 용액 (용액 #1)에 대해 477 nm에서 측정되었다. 데이터를 그래프화하고 (흡광도 vs 티로시나제 농도), 0 내지 0.5의 흡광도 범위에서 얻어진 직선은 y=0.2415x-0.2343 및 R2= 0.9975의 특징을 갖는다.
다음의 시험 용액들이 제조되고, 그 흡광도가 477 nm에서 측정되었다.
Figure pct00124
0.1292의 흡광도에 의해, 화합물 31 (용액 D)은 하이드로퀴논 (용액 E) 정도의 티로시나제 저해를 나타낸다.
f) 본 발명에 의한 화합물 31과 종래 기술의 화합물 (β-알부틴)의 IC50의 평가와 비교 시험
수행된 프로토콜은 시험 e에서와 동일하다.
용액 A (1,000 U/mL 티로시나제의 모 용액)을 1 mL 100 mM pH 6.5 비스 트리스 버퍼와 milliQ 물과 QS 50 mL에 50kU 머쉬룸 티로시나제 전부를 용해시킴으로써 제조되었다.
비스 트리스 버퍼 (100 mM pH 6.5, 비스 트리스 버퍼)는 milliQ 물과 QS 100 mL에 2.09 g의 비스 트리스를 용해시킴으로써 제조되었다. pH 는 염산을 사용하여 6.5로 조정되었다.
용액 B (티로신의 모액)은 milliQ 물과 QS 20 mL에 티로신 20 mg을 용해시킴으로써 제조되었다.
Figure pct00125
화합물 31 의 스톡 용액은 다음과 같이 제조되었다: 10mg의 화합물 31 을 비스 트리스 버퍼에 1 ml가 될 때까지 용해시켰다.
β-알부틴의 스톡 용액을 다음과 같이 제조하였다: 20mg의 β-알부틴 화합물을 비스 트리스 버퍼에 1 ml가 될 때까지 용해시켰다.
용액을 37 ℃에서 1시간 30분 동안 배양하고, 4 ℃로 빠르게 냉각시켰다. 각 용액을 100 μL씩 96-웰 플레이트에 배치하였다. 서로 다른 용액들의 흡광도를 477 nm에서 측정하였다 (분자 장치: Spectra Max 340PC).
다른 용액들은 하기의 표에 기재된 바와 같이 각각 제조되었고, 이들의 흡광도가 보고되었다. 위트니스 용액 (저해제 없음)의 흡광도를 효소 활성 100 %로 설정하고, 각각의 용액들의 효소 활성의 비율을 측정하였다.
Figure pct00126
Figure pct00127
데이터를 플로팅하고 (활성 % vs 저해제 농도), 선형 회귀가 각 화합물의 IC50을 계산하기 위해 사용되었다. 얻어진 결과는 하기의 표에 나타낸다.
Figure pct00128
이 결과는 화합물 31 이 β-알부틴에 비해 티로시나제 저해제로서 더 뛰어나다는 점을 명확하게 나타낸다.

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 또는 화장품적으로 수용가능한 그 염, 호변체, 입체 이성질체 또는 어떤 비율에서의 입체 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 혼합물 및 특히 라세미체 혼합물.
    Figure pct00129

    여기서,
    - n, m 및 p는 서로 독립적으로 0 또는 1을 나타내고,
    - R은 수소, 불소 원자 또는 CH3, CH2F, CH2OH, CH2OSiRaRbRc, CH2OR11, CH2OCOR11, CH2OCO2R11, CH2OCONR12R13, CH2OP(O)(OR14)2 또는 CH2OSO3R14 기를 나타내고,
    - R1 및 R2는 서로 독립적으로 불소 원자 또는 OH, OSiRdReRf, OR15, OCOR15, OCO2R15 또는 OCONR16R17 기를 나타내고,
    - R3은 수소 또는 불소 원자 또는 OH, OSiRgRhRi, OR18, OCOR18, OCO2R18, OCONR19R20, NR19R20 또는 NR19COR18기를 나타내고,
    - R4는 n = 1일 때 수소 원자를 나타내고, R4는 n = 0일 때, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 OH, OSiRjRkRl, OR21, OCOR21, OCO2R21, 또는 OCONR22R23기를 나타내고,
    또는 R 및 R1 은 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께 다음 식의 시클릭 아세탈을 형성한다:
    Figure pct00130

    및/또는 (R1 및 R2), (R2 및 R3), 및/또는 (R3 및 R4)는 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께 다음 식의 시클릭 아세탈을 형성하고:
    Figure pct00131

    - X1 은 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 또는 OSO3R24 기를 나타내고,
    - U, V 및 W 는 서로 독립적으로 페닐, 피라졸일, N-(C1-C6)알킬-피라졸일 또는 티에닐환을 나타내고,
    상기 환은 할로겐, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 및 OSO3R24 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    - R11, R15, R18, R21 및 R24 는 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 5 내지 7 원환 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬-아릴기를 나타내고, 이들 기는 할로겐원자, OH, COOH 및 CHO 기 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,
    - R12, R13, R16, R17, R19, R20, R22, R23, R25 및 R26 은 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)-알킬 또는 아릴-(C1-C6)-알킬기를 나타내고,
    - R14 는 수소 원자 또는 (C1-C6)-알킬기를 나타내고,
    - Ra 내지 Ro 는 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬기를 나타내고,
    - Rp 내지 Rs 는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)-알킬기, 또는 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 식의 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)에 대응하는 것인 화합물.

    여기서, R, R1, R2, R3, R4, X1, U, V, W, n, m 및 p는 제1항에서 정의된 것과 같다.
    Figure pct00132
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음 식 (I-1), (I-1a), (I-1b) 또는 (I-1c): 또는 약학적 또는 화장품적으로 수용가능한 그 염, 호변체, 입체 이성질체 또는 어떤 비율에서의 입체 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 혼합물 및 특히 라세미체 혼합물.
    Figure pct00133

    Figure pct00134

    여기서,
    - R, R1, R2 및 R3 는 제1항에서 정의된 것과 같고,
    - X1, X2, X3, X4 및 X5 는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 또는 OSO3R24 기를 나타낸다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음 식 (I-2), (I-2a) 또는 (I-2b), 또는 약학적 또는 화장품적으로 수용가능한 그 염, 호변체, 입체 이성질체 또는 어떤 비율에서의 입체 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 혼합물 및 특히 라세미체 혼합물에 대응하는 것인 화합물.
    Figure pct00135

    여기서,
    - R, R1, R2 및 R3 는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    - X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 또는 OSO3R24 기를 나타낸다.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음 식 (I-3), (I-3a) 또는 (I-3b), 또는 약학적 또는 화장품적으로 수용가능한 그 염, 호변체, 입체 이성질체 또는 어떤 비율에서의 입체 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 혼합물 및 특히 라세미체 혼합물에 대응하는 것인 화합물.
    Figure pct00136

    Figure pct00137

    여기서,
    -R, R1, R2 및 R3 는 청구항 1에서 정의된 바와 같고,
    -X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 또는 OSO3R24 기를 나타내고,
    - X 는 수소 원자 또는 (C1-C6)-알킬기를 나타낸다.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음 식 (I-4), (I-4a) 또는 (I-4b): 또는 약학적 또는 화장품적으로 수용가능한 그 염, 호변체, 입체 이성질체 또는 어떤 비율에서의 입체 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 혼합물 및 특히 라세미체 혼합물에 대응하는 것인 화합물.
    Figure pct00138

    Figure pct00139

    여기서,
    - R, R1, R2, R3 및 R4 는 청구항 1에서 정의된 바와 같고,
    - X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 및 X9 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 또는 OSO3R24 기를 나타낸다.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음 식 (I-5), (I-5a) 또는 (I-5b): 또는 약학적 또는 화장품적으로 수용가능한 그 염, 호변체, 입체 이성질체 또는 어떤 비율에서의 입체 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 혼합물 및 특히 라세미체 혼합물에 대응하는 것인 화합물.
    Figure pct00140


    - R, R1, R2, R3 및 R4 는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    - X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH, SO2, SiRmRnRo, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24, CO2R24, NR25R26, NR25COR24, CONR25R26, SR24, SO2R24, CSR24 또는 OSO3R24 기를 나타낸다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1, R2 및 R3 는 서로 독립적으로 OH, -O-(C1-C6)-알킬, -O-아릴, -O-(C1-C6)-알킬-아릴 및 -OCO-(C1-C6)-알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R 은 CH2OH, -CH2O-(C1-C6)-알킬, -CH2O-아릴, -CH2O-(C1-C6)-알킬-아릴 및 -CH2OCO-(C1-C6)-알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, n = 1일 때 R4 = H이고, n = 0일 때, R4 = H 또는 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, U, V 및 W 는 서로 독립적으로, 페닐, 피라졸일, N-(C1-C6)알킬-피라졸일 또는 티에닐환을 나타내고,
    상기 환은 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24 기 CO2R24 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11 은 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, OR24, COR24, OCOR24 및 CO2R24 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. :
    Figure pct00141

    Figure pct00142
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약물로서, 특히 예컨대 SGLT1, SGLT2 및 SGLT3와 같은 나트륨 의존성 글루코스 공동 수송체의 저해제로서 사용되기 위한 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 당뇨병의 치료 및 예방에서, 특히 II형 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 예컨대 하지동맥염, 심근 경색, 신부전증, 신경 병증 또는 실명, 고혈당증, 고인슐린혈증, 비만, 고중성지방혈증, X 신드롬 및 동맥경화증의 치료 또는 예방, 또한 항암, 항감염, 항바이러스, 항혈전 또는 항염증 약물로 사용되기 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 의한 하나 이상의 화합물의, 피부 미백, 표백, 탈색, 피부의 흠집 제거, 특히 검버섯과 주근깨 제거, 또는 피부의 착색 방지용으로, 또는 항산화제로서의 화장품 용도.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 의한 하나 이상의 화합물과, 하나 이상의 약학적 또는 화장품으로 수용가능한 비히클을 포함하는 약학 또는 화장품 조성물.
  17. R4 = H 인 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물의 제조 방법으로서, 다음 화학식 (II)의 화합물의 플루오르화를 포함하는 방법.
    Figure pct00143

    식에서, R, R1, R2, R3, X1, U, V, W, n, m 및 p 는 청구항 1에서 정의된 것과 같다.
  18. n = 0이고, R4 ≠ H 인 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물의 제조 방법으로서, 제20항에서 정의된 식 (VIII)의 화합물과 다음 식 (XI)의 화합물을 커플링하여 n = 0 이고 R4 = OH 인 제1항에 의한 식 (I)의 화합물을 얻고, 이어서 OH 관능기를 선택적으로 치환하여 n = 0 이고, R4 = 할로겐, OSiRjRkRl, OR21, OCOR21, OCO2R21, 또는 OCONR22R23 인 제1항에 의한 식 (I)의 화합물을 얻는 것을 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00144

    식에서 R, R1, R2 및 R3 는 청구항 1에서 정의된 것과 같다.
  19. R4 = H 인 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물의 제조 방법으로서,
    (a4) R4 = OH 인 식 (I)의 화합물을 브롬화하여 R4 = Br 인 식 (I)의 화합물을 얻는 단계; 및
    (b4) 이전 단계에서 얻은 R4 = Br 인 식 (I)의 화합물을 환원하여 R4 = H 인 식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것인 방법.
  20. 다음 식 (XVI)의 화합물과 다음 식 (V)의 화합물 간의 커플링 반응을 포함하는 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00145

    식에서, R, R1, R2 및 R3 는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, R9 는 이탈기는 나타내고, ,
    Figure pct00146

    식에서, X1, U, V, W, m 및 p 는 제1항에서 정의된 바와 같다.
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