KR20140053819A - 방사선요법용 177루테튬-표지 봄베신 유사체 - Google Patents

방사선요법용 177루테튬-표지 봄베신 유사체 Download PDF

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로살바 만시
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피라말 이미징 에스에이
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Abstract

본 발명은 방사선요법에 의한 종양 치료를 위한 신규 루테튬-177-표지 봄베신 유사체에 관한 것이다.

Description

방사선요법용 177루테튬-표지 봄베신 유사체 {177LUTETIUM-LABELED BOMBESIN ANALOGS FOR RADIOTHERAPY}
발명의 분야:
본 발명은 방사선요법에 의한 종양 치료를 위한 신규 루테튬-177-표지 봄베신 유사체에 관한 것이다.
배경 기술:
방사선 요법은 암 치료의 가장 통상적인 양식이다; 세계적으로, 매년 암 환자의 50％가 방사선 투여를 받는다. 일반적으로, 광자 (x선/y선) 또는 전자를 사용하여 입자들의 빔이 악성 조직을 치료하는데 사용되고, 이들은 조직으로의 낮은 선형-에너지 전달을 일으킨다. 이러한 빔은 일반적으로 선형 가속기 또는 방사능 공급원에 의해 생성된다. 진료소 및 병원에서 이러한 유형의 방사선요법 또는 방사선수술 설비가 광범위하게 사용된다. 그러나, 주요 문제는 통상적인 방사선 요법에서 성공적으로 암 세포를 박멸하는 것이 어렵고 종양 재발이 일어나 치료 실패를 야기한다는 것이다.
또한, 정상 조직도 상당히 영향을 받아서, 방사선 독성을 일으킨다. 방사선이 조사된 부위의 염증과 같은 부작용이 통상적이고, 신경종양학에서 방사선요법의 심각한 부작용인 관련 치매 및 인지 악화와 함께, 뇌에서 독성 괴사 및 신경아교증이 있을 수 있다.
방사선요법으로 암을 성공적으로 치료하는 것은 종양 위치에서 정확하게 축적되고 종양을 특이적으로 표적화하기 위한 다량의 방사선 선량을 필요로 한다. 따라서, 분자 표적화 방사선요법이 건강한 조직에 대한 감소된 부작용과 조합된 효과적이고 선택적인 종양 선량인 이러한 목적을 실현하기 위한 전도유망한 접근법인 것으로 생각된다.
펩티드는 신경전달물질, 호르몬 및 항생제로서의 작용이 포함되는 다수의 생리학적 과정에서 결정적인 역할을 하는 생체분자이다. 신경과학, 면역학, 약리학 및 세포 생물학과 같은 분야에서의 이들의 중요성이 연구에서 나타났다. 이들은 표적 세포 표면 상의 수용체에 결합하고, 리간드의 생물학적 효과가 표적 조직으로 전달된다. 종양은 펩티드가 특이적으로 결합할 수 있는 다양한 수용체 유형을 과발현한다. 문헌 [Boerman et al., Seminar in Nuclear Medicine, 30(3) July, 2000; pp 195-208] 및 [Schottelius et al., Methods, 48(2), June 2009; 161-177]에서 종양에서 수반되는 수용체에 결합하는 펩티드의 배타적이지 않고 포괄적인 목록, 즉, 소마토스타틴, 혈관작용성 장 펩티드 (VIP), 가스트린-방출 펩티드 (GRP) 수용체에 결합하는 봄베신, 가스트린, 콜레시스토키닌 (CCK) 및 칼시토닌이 제공된다.
봄베신 펩티드가 전립선 암에서 BB2 수용체에서 과발현되는 것으로 나타났다. 방사성펩티드(radiopeptide) 요법이 방사선표지 (Y-90, Lu-177, 또는 In-111) 소마토스타틴 유사체를 사용하여 신경내분비 종양의 사례에서 효과적인 것으로 주지되어 있다 (문헌 [Bodei L. et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Apr;14(4):347-51]). 또한, 가스트린-방출-펩티드 수용체 (GRPr)를 표적으로 하는 봄베신 유사체는 임상 개발에서 가장 중요한 예로서 Lu-177-AMBA를 이용한 인간 종양의 방사성펩티드 요법을 목표로 하였다 (문헌 [Lantry LE et al., J Nucl Med. 2006 Jul;47(7):1144-52]). 그러나, 이러한 방사선표지 펩티드를 사용하는 가장 중대한 기관은 방사선에 민감한 신장이다. 상승된 신장 흡수 및 유지는 잠재적으로 심각한 부작용 (예를 들어, 구역) 및 급성 또는 만성 신독성을 일으킨다. 따라서, 특히 신장 독성을 방지하고 또한 다음으로 중대한 부작용으로서의 혈관독성을 방지하는 선량-체계로 소마토스타틴-기반 방사성펩티드 요법이 개조되어야 한다.
CB-TE2A는 전립선 암의 시험관내 및 생체내 연구를 위해 봄베신 유사체에 혼입된 64/67Cu에 대한 안정적인 킬레이트화 시스템인 가교 모노아미드이다. PET/CT 영상화 연구는 이것이 비-표적 조직 내의 흡수는 감소되면서 선택적으로 전립선 종양 이종이식편 내로의 흡수를 겪었음을 나타냈다. 문헌 [Parry, Jesse J. "MicroPET imaging of breast cancer using radiolabeled bombesin analogs targeting the gastrin-releasing peptide receptor." Springer 101 (2007): 175-183].
이론적으로, 수용체에 대한 리간드의 높은 친화도, 리간드의 약동학 및 항원의 접근성이 수용체를 발현하는 조직에서의 방사선표지 리간드의 유지 및 비-표적 기관으로부터의 이의 소거를 용이하게 하고, 이는 화학 반응 동안 변경될 수 있다. 따라서, 최적의 펩티드 구축물이 디자인되어야 한다. 주요 모이어티(moiety)는 생체분자에 대한 방사성핵종의 결합이다. 방사성핵종과 생체분자 사이의 링커의 존재 또는 부재를 초래하는 다양한 방법이 기술되었다. 따라서, 다양한 링커가 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [C.J. Smith et al., Nucl. Med. Bio., 30(2):101-9; 2003]에는 링커가 DOTA-X (여기서 X는 ω-NH2-(CH2)7-COOH (8-Aoc)임)인 방사성표지 봄베신이 개시되어 있다.
본 발명의 목표는 인간 GRPr 발현 종양의 효과적인 방사성펩티드 요법을 위한 영상화제로서의 가능성을 나타낸 봄베신 펩티드 길항제를 기초로 하는 개선된 방사선요법제를 제공하는 것이다.
발명의 개요:
본 발명의 목표는 본원 하기에서 상세하게 해결된다. 본 발명은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법, 및 방사성핵종 요법 (방사선요법)에 의한 종양 치료 방법에 관한 것이다.
도면:
도 1 : 화합물 2 [177/ natLu] 및 화합물 3 [111/ natIn]의 결합 친화도.
도 2: 화합물 2 [177/ natLu]의 혈청 안정성.
도 3: PC-3-보유 마우스에서의 화합물 2의 선량측정.
도 4: 100 pmol/6 MBq의 화합물 2의 방사성핵종 요법 연구.
도 5: 200 pmol/12 MBq의 화합물 2의 방사성핵종 요법 연구.
도 6: 400 pmol/24 MBq의 화합물 2의 방사성핵종 요법 연구.
도 7: 200 pmol의 natLu-화합물 2의 방사성핵종 요법 연구.
도 8: 대조군 + PBS (100 ㎕)의 방사성핵종 요법 연구.
도 9: 단일 주사에 의한 37 MBq의 화합물 2의 방사성핵종 요법 연구.
도 10: 단일 주사에 의한 37 MBq의 화합물 2의 방사성핵종 요법 연구.
발명의 상세한 설명:
첫번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 봄베신 유사체 펩티드 길항제 화합물 또는 접합체 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
[177Lu] - R1 - R2 - R3
상기 식에서,
R1은 [177Lu]를 킬레이팅하는데 적합한 금속 킬레이터이고,
R2는 R3의 N-말단에 연결된 스페이서 또는 공유 결합이고,
R3은 서열 1 내지 4의 서열의 봄베신 유사체 펩티드 길항제이고,
서열 1: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2이고;
서열 2: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leuψ(CHOH-CH2)-(CH2)2-CH3이고;
서열 3: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leuψ(CH2NH)-Phe-NH2이며;
서열 4: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leuψ(CH2NH)-Cys-NH2이다.
Ψ는 아미드 카르보닐 (C=O)이 CH2로 교체되는 것을 가리킨다.
예를 들어:
Figure pct00001
추가로 본 발명은 화학식 I의 화합물의 적합한 무기 또는 유기 산 염, 및 수화물에 관한 것이다.
바람직하게는, [177Lu]를 킬레이팅하는데 적합한 금속 킬레이터 R1은 DOTA-, NODASA-, NODAGA-, NOTA-, DTPA-, EDTA-, TETA-, 또는 TRITA-기반 킬레이터 및 이들의 밀접한 유사체를 포함하는 군으로부터 선택된다.
DOTA는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"' 테트라아세트산을 가리킨다.
DTPA는 디에틸렌트리아민펜타아세트산을 가리킨다.
EDTA는 에틸렌디아민-N,N'-테트라아세트산을 가리킨다.
TETA는 1,4,8,11-테트라아자시클로도데칸-1,4,8,11-테트라아세트산을 가리킨다.
NOTA는 1,4,7-트리아자시클로노난-1,4.7-트리아세트산을 가리킨다.
NODASA는 1,4,7-트리아자시클로노난-1-숙신산-4,7-디아세트산을 가리킨다.
NODAGA는 1,4,7-트리아자시클로노난-N-글루타르산-N',N"-디아세트산을 가리킨다.
TRITA는 1,4,7,10 테트라아자시클로트리데칸-1.4,7,10 N,N',N",N"'-테트라아세트산을 가리킨다.
더욱 바람직하게는, 금속 킬레이터 R1은 DOTA-, NOTA-, DTPA-, 및 TETA-기반 킬레이터를 포함하는 군으로부터 선택된다.
완전히 탈양성자화된 형태의 이러한 킬레이팅 리간드들의 구조가 하기에서 제시된다.
Figure pct00002
더욱 더 바람직하게는, 금속 킬레이터 R1은 DOTA (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"' 테트라아세트산)이다.
바람직하게는, R2는 하기 화학식 II의 R3의 N-말단에 연결된 스페이서이다:
<화학식 II>
Figure pct00003
상기 식에서,
x는 0 내지 3의 정수이고,
z는 0 내지 3의 정수이고,
(*)는 R1에 연결되고,
(**)는 R3에 연결된다.
더욱 바람직하게는,
x는 0이고,
z는 1 (CH2)이다.
x/z = 1은 CH2를 의미한다.
x/z = 2는 CH2-CH2를 의미한다.
x/z = 3은 CH2-CH2-CH2를 의미한다.
바람직하게는, R3은
서열 1: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2이다.
추가적으로, 카르복실산 또는 아민 모이어티와 같은 관능 부위를 차단하거나 보호하는 기를 사용함으로써 봄베신 펩티드 R3의 관능 부위가 보호된다. 임의로는, 본 발명의 화학식 I의 접합체는 봄베신 펩티드의 관능 부위(들)이 보호된, 보호된 접합체이다. 바람직하게는, 서열 1은 보호된 Gln(Trt)-Trp(Boc)-Ala-Val-Gly-His(Trt)-Sta-Leu-NH- (보호기가 트리페닐-메틸 (trt) 또는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)인 보호된 서열 1)이다.
O-보호기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 t-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, O-보호기는 메틸, 에틸 및 t-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, O-보호기는 t-부틸이다.
N-보호기는 카르보벤질옥시 (Cbz), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 및 트리페닐메틸을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, N-보호기는 카르보벤질옥시 (Cbz), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC)을 포함하는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, N-보호기는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC)이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00004
[177Lu]-DOTA-4-아미노-1-카르복시메틸피페리딘-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta- Leu-NH2
Figure pct00005
두 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
당업자는 자신의 전문 지식을 기초로 원하는 제약 제형, 제제 또는 조성물에 적합한 보조제, 비히클, 부형제, 희석제, 담체 또는 아주반트(adjuvant)에 정통하다.
본 발명에 따른 화합물, 제약 조성물 또는 조합물의 투여는 업계에서 이용가능한 일반적으로 허용되는 투여 방식 중 임의의 것으로 수행된다. 정맥내 전달이 바람직하다.
바람직하게는, 조성물은 [177Lu]-DOTA-4-아미노-1-카르복시메틸피페리딘-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
세 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 방사선요법제로 사용하는 암 환자의 방사선요법을 위한 방법에 관한 것이다.
환자는 임의의 포유동물, 예컨대 동물 또는 인간, 바람직하게는 인간이다.
방사선요법제는 화학식 I의 화합물이고, 바람직하게는 [177Lu]-DOTA-4-아미노-1-카르복시메틸피페리딘-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2이다. 암 환자는 증식성 질환으로 진단된 환자이고, 이때 증식성 질환은 종양 및/또는 전이의 존재를 특징으로 하는 암이다. 바람직하게는, 종양 및/또는 전이는 전립선, 폐 또는 유방 내에 위치하거나 또는 이들로부터 유래된다.
또한 본 발명은 암의 방사선요법을 위한 화학식 I의 접합체/화합물 또는 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 암 치료를 위한 방사선요법제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
방사선요법을 위한 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 단계, 및 화학식 I의 화합물 또는 조성물이 원하는 조직 내에 국부화된 후, 이러한 조직에 방사선조사를 적용하여 원하는 치료 효과를 달성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 수용체 가스트린 방출 펩티드 (GRP)가 과발현되는 다양한 암의 영상화에 유용하다.
바람직하게는, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐 (소세포 폐암 포함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부와 같은 암종, 림프 및 골수 계통의 조혈 종양, 중간엽 기원의 종양, 중추 말초 신경계의 종양, 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 소포암 및 카포시 육종이 포함되는 기타 종양이 암에 포함되지만, 암이 이에 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 본 발명은 전립선 암; 폐 또는 유방 암 및 이로부터 초래되는 종양, 더욱 바람직하게는 전립선 암을 영상화하는데 유용할 것이다.
본 발명이 제공하는 화학식 I에 따른 방사성 표지된 화합물은 임의의 제약상 허용되는 담체, 예를 들어, 식염수 매질과 같은 통상적인 매질, 또는 혈장 매질 내에서 정맥내 주사용 제약 조성물로서 정맥 내로 투여될 수 있다. 이같은 매질은 통상적인 제약 물질, 예를 들어, 삼투압을 조정하기 위한 제약상 허용되는 염, 완충제, 보존제 등을 또한 함유할 수 있다. 생리식염수 및 혈장이 바람직한 매질이다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 당업자에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들어, 문헌 [Remington's Practice of Pharmacy, 11th ed.], 및 [J. of. Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, No. 5, Sept-Oct., p. 238-311] (240-311면의 표 참조)을 참조할 수 있고, 양쪽 간행물은 본원에 참고로 포함된다.
화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체의 농도, 예를 들어, 수성 매질 내에서의 농도는 특정 사용 분야에 따라 변한다. 충분한 양이 제약상 허용되는 담체 내에 존재할 때 영상화 표적 (예를 들어, 종양)의 만족스러운 가시화가 달성될 수 있다.
본 발명에 따르면, 중성 조성물 또는 적합한 반대-이온과의 염으로서의 방사선표지된 화학식 I의 화합물이 단일 단위의 주사가능한 선량으로 투여된다. 당업자에게 공지된 통상적인 담체 중 임의의 것, 예컨대 멸균 염수 용액 또는 혈장을 본 발명에 따른 주사가능한 용액을 제조하기 위해 방사성표지 후에 사용할 수 있다. 소마토스타틴-기반 방사성펩티드 요법과 비교하여, 방사선민감성 선량-결정 기관에 좌우되는 방사선요법제에 대한 투여될 단위 선량 (일반적으로 주기 당 약 4-8 GBq; 3주기)이 본 발명의 화학식 I의 봄베신 길항제에 의해 약 1-50 GBq로 증가하다.
네 번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 봄베신 유사체 펩티드 길항제 접합체를 수득하는 방법이며,
<화학식 I>
[177Lu] - R1 - R2 - R3
(상기 식에서,
R1은 [177Lu]를 킬레이팅하는데 적합한 금속 킬레이터이고,
R2는 R3의 N-말단에 연결된 스페이서 또는 공유 결합이고,
R3은 서열 1 내지 4의 서열의 봄베신 유사체 펩티드 길항제이고,
서열 1: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2이고;
서열 2: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leuψ(CHOH-CH2)-(CH2)2-CH3이고;
서열 3: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leuψ(CH2NH)-Phe-NH2이며;
서열 4: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leuψ(CH2NH)-Cys-NH2이다)
- 임의로 스페이서 R2를 봄베신 유사체 펩티드 길항제 R3에 커플링시켜 R2 - R3을 수득하는 단계 (단계 1),
- R2 - R3을 적합한 킬레이터 R1에 커플링시키는 단계 (단계 2), 및
- 봄베신 유사체 펩티드 길항제 접합체 R1 - R2 - R3을 [177Lu]과 방사성 킬레이팅(radiochelating)시키는 단계 (단계 3)
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00006
바람직하게는, 화학식 I의 봄베신 유사체 펩티드 길항제 접합체를 제조하는 방법은 [177Lu]과 방사성 킬레이팅시키는 단계 (단계 3)를 포함한다.
R1, R2 및 R3은 상기와 같이 정의된다.
임의로는, 수득된 화합물이 보호된 관능 부위(들)에서 탈보호된다.
실시양태 및 바람직한 특색들이 함께 조합될 수 있고, 본 발명의 범주 내에 속한다. 화학식 I의 화합물에 대해 개시된 바람직한 특색이 본원에 포함된다.
다섯 번째 측면에서, 본 발명은 예정량의 화학식 I의 화합물 또는 [177Lu]가 부재하는 화학식 I의 화합물 및 그의 적합한 무기 또는 유기 산 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드 및 용매화물을 함유하는 밀봉된 바이알을 포함하는 키트에 관한 것이다. 임의로, 이러한 키트는 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 아주반트를 포함한다.
정의
[177Lu]는 반감기가 6,7일인 루테튬의 방사성 동위원소이다.
이하 본 발명의 설명 및 청구항에서 사용되는 바와 같이, "무기 또는 유기 산 염", "무기 산" 및 "유기 산"이라는 용어는 탄산, 질산, 인산, 염화수소산, 과염소산 또는 황산과 같은 산 또는 그의 산성 염, 예컨대 황산수소칼륨을 포함하지만 이에 한정되지 않는 미네랄 산, 또는 지방족 산, 시클로지방족 산, 방향족 산, 지환족 산, 헤테로시클릭 산, 카르복실산 및 술폰산 (이의 예는 각각 포름산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 푸마르산, 피루브산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 푸마르산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 트리플루오르메탄술폰산 및 술파닐산이다)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 적절한 유기 산을 지칭한다.
이하 본 발명의 설명 및 청구항에서 사용되는 바와 같이, "아미노산 서열" 및 "펩티드"라는 용어는 본원에서 2개 이상의 아미노산의 (중)축합에 의해 수득가능한 폴리아미드로 정의된다.
이하 본 발명의 설명 및 청구항에서 사용되는 바와 같이, "아미노산"이라는 용어는 1개 이상의 아미노 기 및 1개 이상의 카르복실 기를 포함하지만 분자 내에 펩티드 결합이 없는 임의의 분자를 의미한다. 달리 말하면, 아미노산은 분자 구조 내에 카르복실산 관능기, 및 하나 이상의 유리 수소 (바람직하게는 알파 위치에 있음)가 있는 아민 질소가 있지만, 아미드 결합은 없는 분자이다. 따라서, N-말단의 유리 아미노 기 및 C-말단의 유리 카르복실 기가 있는 디펩티드는 상기 정의에서 단일 "아미노산"으로 간주되지 않아야 한다. 이같은 축합으로부터 수득되는 2개의 인접한 아미노산 잔기 사이의 아미드 결합이 "펩티드 결합"으로 정의된다. 임의로, 폴리아미드 골격의 질소 원자 (상기에서 NH로 지시됨)들이, 예를 들어, C1-C6-알킬, 바람직하게는 CH3으로, 독립적으로 알킬화될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 아미드 결합은 하기 구조의 임의의 공유 결합을 의미한다:
Figure pct00007
상기 식에서, 한 원자가 카르보닐 기를 제공하고, 연결될 다른 분자가 NH-기를 제공한다. 이같은 중축합으로부터 수득되는 2개의 인접한 아미노산 잔기 사이의 아미드 결합이 "펩티드 결합"으로 정의된다. 임의로, 폴리아미드 골격의 질소 원자 (상기에서 NH로 지시됨)들이, 예를 들어, -C1-C6-알킬, 바람직하게는 -CH3으로, 독립적으로 알킬화될 수 있다.
이하 본 발명의 설명 및 청구항에서 사용되는 바와 같이, 또 다른 아미노산과 펩티드 결합을 형성함으로써 상응하는 아미노산으로부터 아미노산 잔기가 유래된다.
이하 본 발명의 설명 및 청구항에서 사용되는 바와 같이, 아미노산 서열은 천연 발생 및/또는 합성/인공 아미노산 잔기, 단백질구성(proteinogenic) 및/또는 비-단백질구성 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 비-단백질구성 아미노산 잔기는 (a) 단백질구성 아미노산의 호모(homo) 유사체, (b) 단백질구성 아미노산 잔기의 β-호모 유사체 및 (c) 추가적인 비-단백질구성 아미노산 잔기로 추가로 분류될 수 있다.
이하 본 발명의 설명 및 청구항에서 사용되는 바와 같이, "펩티드 유사체"라는 용어는 구조 및/또는 기능 면에서 천연 발생 펩티드를 닮은 합성 또는 천연 화합물을 자체적으로 지칭한다.
모든 천연 아미노산이 3문자 코드로 표시되었다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 아미노산은 L-형상이다.
이하 본 발명의 설명 및 청구항에서 사용되는 바와 같이, "스타틴 유사체"라는 용어는 하기 일반 구조의 디펩티드성 모방체로 정의된다:
Figure pct00008
스타틴 R2 = OH, R1은 유의하게 변할 수 있지만 전형적으로는 아미노산 측쇄와 동일하다.
스타틴 유사체 R2 = H, R1은 유의하게 변할 수 있지만 전형적으로는 아미노산 측쇄와 동일하다.
Sta = 스타틴
자체적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 바와 같이 "N-보호기" (아민-보호기)라는 용어는 당업자에게 공지되어 있거나 명백하고, 일군의 보호기, 즉 카르바메이트, 아미드, 이미드, N-알킬 아민, N-아릴 아민, 이민, 엔아민, 보란, N-P 보호기, N-술페닐, N-술포닐 및 N-실릴로부터 선택되지만 이에 한정되지는 않고, 교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653] (이에 의해 본원에 참고로 포함됨)에 기술된 것들로부터 선택되지만 이에 한정되지는 않는다.
아미노 보호기는 예를 들어 카르보벤질옥시 (Cbz), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "O-보호기"라는 용어는 화합물의 다른 관능 부위를 수반하는 반응이 수행되는 동안 카르복실산 관능기를 보호 또는 차단하도록 사용되는 카르복실산 보호기를 지칭한다. 문헌 [Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" pp. 152-186 (1981)] (이에 의해 본원에 참고로 포함됨)에 카르복시 보호기가 개시되어 있다. 이같은 카르복시 보호기는 당업자에게 주지되어 있고, 카르복실 기의 보호에서 광범위하게 사용되었다. 대표적인 카르복시 보호기는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 3급 부틸 등); 아릴알킬, 예를 들어, 페네틸 또는 벤질 및 그의 치환 유도체, 예컨대 알콕시벤질 또는 니트로벤질 기 등이다.
바람직한 본 발명의 O-보호 화합물은 보호된 카르복시 기가 저급 알킬, 시클로알킬 또는 아릴알킬 에스테르, 예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, sec-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 아밀 에스테르, 이소아밀 에스테르, 옥틸 에스테르, 시클로헥실 에스테르, 페닐에틸 에스테르 등 또는 알카노일옥시알킬, 시클로알카노일옥시알킬, 아릴옥시알킬 또는 아릴알킬카르보닐옥시알킬 에스테르인 화합물이다.
O-보호기는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸 또는 벤질을 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가적인 정밀함 없이, 선행하는 설명을 사용하여 당업자가 본 발명을 그의 최대 정도로 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 하기의 바람직한 특정 실시양태는 단지 설명적인 것으로, 그리고 나머지 개시내용을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 인용된 모든 출원, 특허 및 간행물의 전체적인 개신내용[들]이 본원에 참고로 포함된다.
선행하는 예들에서 사용된 것들을 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 본 발명의 반응물 및/또는 공정 조건으로 치환함으로써 비슷하게 성공적으로 하기의 예들을 반복할 수 있다.
상기의 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 확인할 수 있고, 이의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시켜 이를 다양한 용법 및 조건에 맞게 할 수 있다.
약어
Figure pct00009
Figure pct00010
1. 실험 화학
DOTA -4-아미노-1- 카르복시메틸피페리딘 -D- Phe - Gln - Trp - Ala - Val - Gly - His - Sta -Leu-NH 2 인 비-방사성 화합물 1의 합성
Figure pct00011
분자 H-R2-R3 (H는 수소이다)의 펩티드 부분을 펩티드 합성 분야에 공지된 일반적으로 확립된 기술, 예컨대 고체상 펩티드 합성 (SPPS)에 따라 편리하게 제조할 수 있다. 이러한 방법은 펩티드 문헌에 잘 문서화되어 있다. (참조문헌: ["Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach", Edited by W.C. Chan and P.D. White, Oxford University Press 2000]) (약어에 대해 상기 참조). 본원에서 인용된 간행물은 본원에 참고로 포함된다.
링크(Rink) 아미드 MBHA 수지를 사용하여 표준 Fmoc 화학 (문헌 [Atherton E. Fluorenylmethoxycarbonyl-polyamide solid phase peptide synthesis. General principles and development, 1989])에 따라 화합물 1을 수동으로 합성하였다. 스페이서 및 킬레이터 DOTA(tBu)3을 HATU를 활성화제로 하여 펩티드에 연속적으로 커플링시켰다. 펩티드의 절단 및 측쇄 보호기의 동시 탈보호를 TFA/H2O/TIS (95/2.5/2.5)를 사용하여 수행하였다. 펩티드를 반-분취용 RP-HPLC로 정제하고, ESI-MS로 특성화하였다.
C79H118N20O19; 계산치 (m/z): 1639.9, 실측치 [M+K]+: 1678.1
[ 177 Lu ]- DOTA -4-아미노-1- 카르복시메틸피페리딘 -D- Phe - Gln - Trp - Ala - Val - Gly - His -Sta-Leu-NH 2 인 방사성 화합물 (2)의 합성
Figure pct00012
10 ㎍의 펩티드를 250 ㎕의 아세트산나트륨 완충제 (0.4 mol/L, pH 5.0)에 용해시키고 177LuCl3 (110-220 MBq)와 함께 30분 동안 95℃에서 인큐베이션함으로써 177Lu-DOTA-펩티드 접합체 2를 제조하였다. 구조적으로 특성화된 균질한 리간드를 수득하기 위해, 1 당량의 natLuCl3 × 5H2O를 첨가하고, 최종 용액을 다시 95℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 생체분포 및 혈청 안정성 연구를 위해, 콜드(cold) 금속을 첨가하지 않고 표지화를 그에 따라 수행하였다. 주사를 위해, 0.9％ NaCl (0.1％ 소 혈청 알부민)로의 희석에 의해 방사성 리간드 용액을 제조하였다.
[ 111 In ]- DOTA -4-아미노-1- 카르복시메틸피페리딘 -D- Phe - Gln - Trp - Ala - Val - Gly - His -Sta-Leu-NH 2 인 방사성 화합물 3의 합성
화합물 3의 합성은 화합물 2와 유사하고, 이때 111InCl3 및 natInCl3을 사용하였다.
2. 실험의 생물학적 데이터:
실시예 1: GRPr에 대한 결합 친화도 및 혈청 안정성
결합-친화도 측정
0.1 내지 1,000 nmol/L 범위의 증가하는 농도의 화합물 2 [177/ natLu] 및 화합물 3 [111/ natIn]을 사용하여 결합-포화 실험을 수행하였다. 차단 실험을 위해, 0.8 mmol/L의 차단제를 사용하였다. 각각의 방사성 리간드에 대해, 총 결합 및 비-특이적 결합 양쪽 모두에 대해 모든 농도에서 3중 물질을 제조하였다. 방사성 리간드를 웰에 첨가하기 전에, 플레이트를 30분 동안 얼음 상에 두었다. 특이적 차단제 및 방사성 리간드를 첨가한 후에, 플레이트를 2시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 이러한 시간 간격 후에, 결합 완충제를 흡인하고, 세포를 빙냉 포스페이트-완충 염수 (PBS, pH 7.4)로 2회 세정하였다; 이는 유리 분획을 나타냈다. 그 후, 세포를 1 N NaOH로 수집하였다; 이는 결합 분획에 상응하였다. 각각의 방사성 리간드 농도에서 비-특이적 결합을 총 결합으로부터 차감함으로써 특이적 결합을 계산하였다.
수용체에 대한 방사성 리간드의 친화도 (Kd) 및 결합 부위 밀도 (Bmax)를 오리진(Origin) 7.5 소프트웨어 (마이크로칼 소프트웨어 인코포레이티드(Microcal Software, Inc.), 매사추세츠주 노샘프턴)를 사용하여 데이터의 스캐차드(Scatchard) 플롯으로부터 계산하였다. In-111-표지 펩티드 (화합물 3)와 비교하여, 177Lu-펩티드 (화합물 2)가 펩티드 서열 1의 약간이나마 강화된 결합 친화도를 나타냈다.
도 1 (A+B) 참조.
혈청 안정성
앞서 37℃의 5％ C02 환경에서 평형화된, 신선하게 제조된 인간 혈청 1 ㎖에, 0.03 nmol 177Lu-표지 펩티드의 즉석 사용 용액 (화합물 2)을 첨가하였다. 혼합물을 5％ C02, 37℃ 환경에서 인큐베이션하였다. 여러 시점에, 100 ㎕ 분취량 (3중)을 제거하고, 200 ㎕의 EtOH로 처리하여 혈청 단백질을 침전시켰다. 그 후, 샘플을 15분 동안 500 rpm에서 원심분리하였다. 50 ㎕의 상청액을 마이크로웰 카운터에서의 활성 카운팅을 위해 제거하고, 침강물을 1 ㎖의 EtOH로 2회 세정하고 카운팅하고, 상청액에서의 활성을 펠릿에서의 활성과 비교하여 혈청 단백질로 전달된 방사성 금속 또는 단백질에 결합되지 않은 펩티드의 백분율을 제공하였다. 상청액을 HPLC (용리제: A = 수 중 0.1％ 트리플루오로아세트산 및 B = 아세토니트릴; 구배: 95％의 A 0분; 50％의 A 20)로 분석하여, 혈청 내의 펩티드의 안정성을 결정하였다. 시험관내 화합물 2는 인간 혈청에서 4일의 인큐베이션까지 현저한 안정성을 나타냈다.
도 2 참조
실시예 2: PC-3-보유 마우스에서의 1h, 4h, 24h, 48h 및 72h 시점의 화합물 2의 생체분포
오른쪽 뒷다리에 피하 PC-3 종양을 보유하는 NMRI 누드(nude) 마우스에서 여러 시점에 생체분포를 조사하였다. 수컷 마우스의 체중은 약 30 g이었고, 시점 당 3마리의 동물을 조사하였다. 정맥내 선량을 꼬리 정맥 내로 주사한 후, 마우스를 지시된 시점에 희생시키고, 절단된 기관을 방사능 카운팅에 의해 분석하였다. 86 kBq의 평균 활성으로 동물 당 100 ㎕의 투여 선량을 적용하였다.
지시된 시점에, 소변 및 대변을 정량적으로 수집하였다. 동일한 시점에, 동물들을 희생시키고, 이소플루란 마취 하에 사혈시킨 후, 감마-카운터를 사용하여 [177Lu]을 측정하기 위해 하기 기관 및 조직을 제거하였다: 지라, 간, 담낭, 신장, 폐, 대퇴부, 심장, 뇌, 지방, 갑상선, 근육, 피부, 혈액, 꼬리, 위 (내용물 불포함), 전립선, 소장 (내용물 포함), 췌장, 부신, 및 나머지 신체 (잔해로 표기됨).
방사능에 대해 감마-카운터에서 전체 기관 및 조직 또는 분취량을 칭량 및 측정하였다. 각각의 동물에서 투여된 총 방사능의 양 (=100％)을 얻기 위해, 주사 용액의 3개의 분취량 (각각 100 ㎕)을 항상 병행하여 측정하였다. 생체분포 및 배설의 결과는 각각 주사된 선량의 백분율/조직 그람수 (％ ID/g) 및 주사된 선량의 백분율/기관 (％ID)으로 보고된다. 모든 데이터는 평균값 ± 표준 편차로 제공되고, 이는 시점 및 샘플 당 모든 동물을 사용함으로써 계산되었다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
실시예 3: 선량측정
PC-3-종양 보유 마우스에서의 화합물 2의 생체분포 데이터 (실시예 2 참조)를 MIRD (의학적 내부 방사선 선량측정) 방법에 의한 선량측정 계산에 사용하여 마우스-기관 자가-대-자가 선량을 추정하였다. 시간 활성 (동역학적) 데이터를 모델링하여 화합물 2에 대한 잔류 시간이 생성되었다.
의학적 내부 방사선조사 선량측정 (MIRD) 방법에 의해 계산된 선량측정은 (신장 및 췌장과 관련하여) 마우스에서의 우수한 치료 윈도우를 나타냈다. 동물 당 주사될 450 MBq의 최대 활성을 고려하여 종양에서의 150-200 Gy의 선량이 달성될 수 있었다. 신장은 중요하지 않았고, 대신 췌장이 선량 제한 기관이었다. (설치류 췌장과 달리, 인간 췌장은 매우 소량의 GRPr만 발현한다.)
도 3 참조.
실시예 4: 화합물 2와 177Lu-AMBA의 비교
PC-3 종양을 보유하는 마우스에서의 생체분포는 경시적인 종양 유지 및 종양/신장 비의 관점에서 브라코(Bracco)의 공개된 방사선요법 봄베신 효능제 177Lu-AMBA와 비교하여 봄베신 길항제 화합물 2 (실시예 2, 표 1)의 장점을 나타낸다.
Figure pct00016
실시예 5: 반복 주사에 의한 방사성핵종 요법 연구
PC-3 (106 백만개의 세포)이 피하 이식된 25마리의 누드 마우스 (15-20 g)에서 제1 요법 연구를 수행하였다. 독성 연구를 위해, 동일한 요법 프로토콜을 25마리의 CD1 마우스에 적용하였다. 이식 13일 후, 마우스를 5개의 군으로 무작위로 나누고, 하기 기술된 바와 같이 처치하였다:
1. 100 pmol/6 MBq의 화합물 2
2. 200 pmol/12 MBq의 화합물 2
3. 400 pmol/24 MBq의 화합물 2
4. 200 pmol의 nat 화합물 2
5. PBS
상기에서 합의된 프로토콜에 따라, 주 당 3회의 주사 (제0일, 제2일, 제4일)를 수행하고, 1주 중지한 후 절차를 반복하였다 (제14일, 제16일, 제18일). 화합물 3 + 111In의 생체분포 데이터를 기초로, 본 발명가들은 48시간 후의 주사가 종양에서의 안정적인 흡수를 유지할 수 있음을 관찰하였다. 본 발명가들의 의견으로는, 중지 주간이 동물의 안전성에 중요하다. 종양 크기 및 체중을 측정함으로써 마우스를 주기적으로 모니터링하였다. 원래 체중의 > 20％가 감소되거나 종양 크기가 직경 > 20 ㎜인 동물을 희생시켰다. 2차원의 캘리퍼 측정으로 종양 크기를 결정하였고, 타원 형상을 가정하여 종양 부피를 계산하였다. 종양, 신장 및 췌장을 조직학적 조사용으로 준비하였다 (가능한 경우). 더 높은 선량으로 처치된 동물이 종양 덩어리의 감소를 나타냈고, 다수의 경우에 완전한 경감을 나타냈다.
5번 마우스를 제외하고는, 더 낮은 화합물 2 방사능 선량으로 처치된 동물은 주로 종양 부피 증가를 나타냈다. 이러한 동물들은, 실제로는, 요법을 시작할 때 종양 부피가 작았고, 완전한 경감이 관찰되었다.
제2군 및 제3군에 속하는 동물들은 처치에 대한 양호한 응답을 나타냈다. 거의 모든 동물에 대해 완전한 경감이 관찰되었다. 처리 50일 후, 몇몇 동물 (제2군에서의 2마리 및 제3군에서의 1마리)이 종양의 급속한 재성장을 나타냈고, 이들을 희생시켰다. 제4군 및 제5군에 속하는 마우스들에 대해 급속한 종양 성장이 관찰되었다. 제26일에, 진행된 종양에 대한 높은 방사능 선량의 효과를 연구하기 위해 제1군의 1번 동물 및 제5군의 4번 동물을 단일 선량 주사 (400 pmol/50 MBq)로 처치하였다.
4번 마우스의 경우에는 완전히 경감될 때까지 종양 부피가 급속하게 감소한 반면, 1번 마우스에서는 종양 재발이 관찰되었다.
모든 CD1 동물이 살아 있었고, 건강해 보였다; 체중이 증가하였고, 5-6개월 후에 안정화되었다.
연구 종료 시, 대조군과 비교하여 조직학적 검사를 받은 처치된 마우스에서 화합물 (방사성-펩티드)과 관련된 조직병리학적 변화가 관찰되지 않았다.
도 4-8 참조.
실시예 6: 단일 주사에 의한 방사성핵종 요법 연구
연구 디자인은 실시예 5와 유사하였고, 이때 하기와 같은 변형이 있었다:
ㆍ 5×106개의 PC-3 종양 세포의 접종,
ㆍ 제4일의 37 MBq 화합물 2의 단일 주사.
ㆍ 마우스 5마리 세트를 이용한 2회의 반복 연구.
2개의 후속 연구에서, 화합물 2로의 처치에 의한 PC-3 종양 성장에 대한 효과가 확증되었다.
도 9-10 참조.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 접합체 및 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    [177Lu] - R1 - R2 - R3
    (상기 식에서,
    R1은 [177Lu]를 킬레이팅하는데 적합한 금속 킬레이터이고,
    R2는 R3의 N-말단에 연결된 스페이서 또는 공유 결합이고,
    R3은 서열 1 내지 4의 서열의 봄베신 유사체 펩티드 길항제이고,
    서열 1: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2이고;
    서열 2: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leuψ(CHOH-CH2)-(CH2)2-CH3이고;
    서열 3: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leuψ(CH2NH)-Phe-NH2이며;
    서열 4: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leuψ(CH2NH)-Cys-NH2이다)
  2. 제1항에 있어서, [177Lu]를 킬레이팅하는데 적합한 R1 금속 킬레이터가 DOTA-, NODASA-, NODAGA-, NOTA-, DTPA-, EDTA-, TETA-, 또는 TRITA-기반 킬레이터 또는 이들의 밀접한 유사체인 접합체.
  3. 제1항에 있어서, [177Lu]-DOTA-4-아미노-1-카르복시메틸피페리딘-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2인 접합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  5. 암의 방사선요법을 위한 화학식 I의 접합체 또는 그의 제약 조성물.
  6. 방사선요법을 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 단계, 및 화학식 I의 화합물 또는 조성물이 원하는 조직 내에 국부화된 후, 이러한 조직에 방사선조사를 적용하여 원하는 치료 효과를 달성하는 단계를 포함하는, 방사선요법을 위한 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 암이 전립선, 폐 또는 유방에 위치하거나 또는 이들로부터 유래되는 종양 및/또는 전이인, 접합체 또는 방법.
  8. 하기 화학식 I의 봄베신 유사체 펩티드 길항제 접합체를 수득하는 방법이며,
    <화학식 I>
    [177Lu] - R1 - R2 - R3
    (상기 식에서,
    R1은 [177Lu]를 킬레이팅하는데 적합한 금속 킬레이터이고,
    R2는 R3의 N-말단에 연결된 스페이서 또는 공유 결합이고,
    R3은 서열 1 내지 4의 서열의 봄베신 유사체 펩티드 길항제이고,
    서열 1: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2이고;
    서열 2: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leuψ(CHOH-CH2)-(CH2)2-CH3이고;
    서열 3: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leuψ(CH2NH)-Phe-NH2이며;
    서열 4: D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leuψ(CH2NH)-Cys-NH2이다)
    - 임의로 스페이서 R2를 봄베신 유사체 펩티드 길항제 R3에 커플링시켜 R2 - R3을 수득하는 단계 (단계 1),
    - R2 - R3을 적합한 킬레이터 R1에 커플링시키는 단계 (단계 2), 및
    - 봄베신 유사체 펩티드 길항제 접합체 R1 - R2 - R3을 [177Lu]과 방사성 킬레이팅(radiochelating)시키는 단계 (단계 3)
    를 포함하는 방법.
  9. 예정량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 그의 적합한 무기 또는 유기 산 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 및 용매화물을 함유하는 밀봉된 바이알을 포함하는 키트.
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